CN108186593B - 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝苯地平缓释片及其制备方法，其中硝苯地平粒径D₉₀为5~10um，片芯中各组分重量百分比为硝苯地平25%，阻滞剂组合物5～10%，吐温80为0.5～1.5%，余量为其它辅料。为保证片芯的储存质量，发明人对素片进行着色包衣，包衣增重为4～5%。本发明采用首创的配方组成，创新缓释方式，制得12h持续释药的硝苯地平缓释片，并通过两次人体预BE（12例，空/饱腹）研究，验证了产品的生物等效性，同时开发出体内外相关的溶出方法。本发明突破了拜耳公司硝苯地平缓释片的释药原理及工艺垄断，采用的配方及制备工艺更加简单可控，易于国内工业化生产，为患者及医生提供更多临床选择，降低患者的用药负担。

Description

一种硝苯地平缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及治疗高血压及心绞痛的缓释制剂技术领域，特别是涉及一种硝苯地平缓释片的组成及其制备方法。

背景技术

硝苯地平(Nifedipine)最早由德国拜耳公司开发上市，是第一代钙离子拮抗剂，其在水中几乎不溶。但因其降压效果明显，副作用小，目前仍是临床治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。Bayer公司将硝苯地平制成缓释片可以有效解决普通硝苯地平片存在的药效持续时间短及副作用大的缺点，在国内市场中占据霸主地位，由于其特殊的制备工艺，其仿制难度非常大。硝苯地平2016年国内生产厂家46家，销售额达到46亿。

Bayer第一代硝苯地平缓释片Adalat-L(10mg和20mg)于1985年日本上市，受当时药用辅料和制剂技术的限制，该品种采用的是常规非缓释骨架辅料技术。其关键在于利用硝苯地平溶解性低的特点，通过处理原料药，使其粒径呈一定分布，从而实现缓释的效果，并申请了专利(US 5264446)。由于本技术对原料药的粒径分布有严格要求，所以对筛分设备的精度要求也很高。

目前国内针对20mg硝苯地平缓释片的开发主要有两种方式，一种是参照Bayer的技术手段，利用粒径控制的方法实现硝苯地平的缓释效果。但是由于国内制剂的生产设备无法达到与国外设备一致的精度，在放大生产中，所得制剂的缓释效果难以与原研制剂保持一致，而且均一性也存在问题。另一种是以亲水凝胶材料(如HPMC、HPC等)为基础，制备骨架型缓释片，国内很多公司均采用这种方式生产硝苯地平缓释片。

为提高仿制药质量，保证仿制药疗效与原研制剂相近，国家药监总局及国务院办公厅从2013年开始推动仿制药质量和疗效一致性评价工作，对仿制药进行严格要求。江苏省药检所在2012年对市售硝苯地平缓释片进行的抽检，结果显示，全国9家拥有该产品生产批号的企业，无一家上市产品能够与原研制剂做到四条溶出曲线相吻合，按新的药品一致性评价要求，其BE也不能通过。

查询国内目前硝苯地平缓释片的授权专利，青岛黄海的CN200810014224采用海藻酸钠作缓释材料制备硝苯地平缓释片，各组分重量百分配比为：硝苯地平10％，海藻酸钠30％～50％，余量是其它药用辅料；浙江泰利森药业CN201110419656缓释剂采用脱乙酰壳多糖，各组分重量百分比为：硝苯地平20％、脱乙酰壳多糖14～24％、填充剂50～60％、粘合剂4％、增溶剂1％、润滑剂1％，制备得24h的硝苯地平缓释片；昂利康制药CN201310278671采用固体分散技术，通过聚维酮与硝苯地平作用，提高硝苯地平溶解度并控制药物释放；德州博诚CN201310321766采用海藻酸钠作为缓释材料，将处方量的原辅料充分混合，再加入适量PVPK30-乙醇溶液后混合制粒，干燥后加入适量的硬脂酸镁总混后压片，制得硝苯地平缓释片；德州德药CN201210380943采用20％左右的羟丙纤维素和羟丙甲纤维素作为缓释材料，并以十二烷基硫酸钠为增溶剂制得缓释片。上述专利制备的硝苯地平缓释片，均未研究多介质条件下的释放行为，而且采用大量的亲水凝胶材料，导致释放现象与Adalat-L不同，并且通过抽检相关专利权公司的上市产品，发现其体外释放行为与Adalat-L不一致，进而难以生物等效。

发明内容

目前，现有专利及上市产品均采用高比例的亲水骨架材料(海藻酸钠、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素及羟丙纤维素中的一种或多种)制备硝苯地平缓释片，这种制备方法所得产品在多种释放介质(pH1.2、4.5、6.8和水介质中)很难做到与Adalat-L释放行为完全一致，并且，在体外释放条件下，缓释片的溶出现象(呈凝胶团状)与Adalat-L(10min内即崩解)明显不同。

针对目前国内上市仿制产品质量参差不齐的现状，满足国家对仿制药质量和疗效一致性评价的高要求，本发明提供一种硝苯地平缓释片及其制备方法。所述缓释片创新了释放机理，在控制硝苯地平粒径的同时，创新性的采用乙基纤维素、羟丙纤维素及羟丙甲纤维素作为阻滞材料复合物，制备出的产品在体外释放条件下10min内崩解，不仅体外研究中各项质量指标与Adalat-L相近，而且生物等效。

本发明采用的技术方案为：

一种硝苯地平缓释片，其组份按重量百分比计：

片芯：

硝苯地平：25％

阻滞剂组合物：5％～10％

表面活性剂：0.5％～1.5％

润滑剂：0.3～1％

稀释剂：余量；

所述缓释片在多种释放条件下10min内崩解，并可提供12h持续释药；

所述阻滞剂组合物由乙基纤维素、羟丙纤维素及羟丙甲纤维素复合而成。

所述阻滞剂组合物各组分按重量百分比计为：乙基纤维素用量为总处方量的1.5～3％，羟丙纤维素用量为总处方量1.5～3％，羟丙甲纤维素用量为总处方量2～4％。

所述硝苯地平的粒径范围需满足D₉₀为5～10μm。

所述乙基纤维素粒径范围D₉₀为200～300μm。

所述稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或几种。

所述的表面活性剂为吐温80、十二烷基硫酸钠中的一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

上述的硝苯地平缓释片为红褐色薄膜包衣片，其包衣增重需介于4～5％之间。在稳定性研究中，特别是光稳定性研究，包衣增重低于4％时，有关物质增长速度快于Adalat-L。

从2013年起，本申请发明人通过多年的大量实验研究，打破了原研制剂的技术壁垒，开发出了不同释药原理但体内药时曲线相似的硝苯地平缓释片，该产品体内外各项质量指标与原研Adalat-L接近，并在2016～2017年完成中试(30万/批，三批)生产及稳定性研究，产品各项指标均符合要求。

Adalat-L的缓释效果是利用硝苯地平的水难溶性，通过不同粒径原料药的组合，达到在不同时间释药的目的。这种生产工艺在国内生产条件下，较难控制和实现。因此，为达到与原研缓释片相同的体内外释放效果，本发明联合采用了原料药粒径控制技术和高分子阻滞材料复配技术，该技术与原研技术的缓释原理不同，无需复配不同粒径的原料药，打破了原研技术壁垒，国内外均未见报道，但释放现象和体内外数据均相似，且更加符合国内的制剂工业化生产条件。

本发明产品与原研产品质量一致，是通过体外研究(含量、含量均匀度、释放度、有关物质及稳定性研究)及体内BE研究(人体空/饱腹药动学参数Cmax、Tmax及AUC对比)共同确定的。

本发明所述的粒径控制技术，是通过超微粉碎等技术手段，将硝苯地平原料药的粒径范围D₉₀控制在5～10μm内，有效提高了原料药的溶出速度(图1)。

乙基纤维素常作为易溶药物的缓释骨架材料或膜控缓释材料，羟丙纤维素及羟丙甲纤维素常作为难溶或易溶药物的缓释骨架材料，为保证批内释放差异小，它们的常用量均在20％以上，但这会导致缓释片在释放过程中形成凝胶物，无法崩解。本发明中未采用其常规用法，利用乙基纤维素的难溶性，采用低剂量来发挥阻滞作用，同时使用低量的羟丙纤维素控制后期释放，达到与复配不同粒径原料药相同的释放结果。而单独使用一种材料，无法保证所制备的缓释片在多种介质中释放一致。

为避免目前上市及发明产品中缓释片释放现象与Adalat-L不同，并保证体内外释放行为一致，本发明通过控制硝苯地平粒径来提高溶出速度，采用1.5～3％乙基纤维素作为主要阻滞材料；同时，为解决低剂量的乙基纤维素带来的释药过快的问题，通过众多实验探索，选择1.5～3％羟丙纤维作为复配阻滞素材料，控制缓释片后期释放；在处方放大过程中，发明人发现湿法制粒过程中产品颗粒大小差异大，通过大量实验，确立引入2～4％羟丙甲纤维素，提高了颗粒的均匀性。

在产品初期开发过程中，发明人选择日本橙皮书中采用的释放度测定方法：桨法，转速为75转/分钟，分别以900ml 0.3％吐温的pH1.2、pH4.0、pH6.8及水四种介质进行体外释放度测定，通过相似度计算f₂因子，均大于70。但通过12例人体生物等效性研究(空/饱腹)研究，发现发明产品与Adalat-L的Cmax和AUC不等效，均较低。因此，说明采用的释放度测定方法不具备体内外关性及预测力。通过采用GastroPlus药代与制剂模拟软件，结合预BE结果并进行方法学研究，我们开发出具备预测力的释放度测定法：900ml 0.25％SDS的pH4.0介质。

本发明的技术方案是通过以下制备方法实现的：

(1)控制硝苯地平原料药在目标粒径范围内；

(2)将硝苯地平、稀释剂与阻滞剂组合物混合，将表面活性剂溶于一定量的乙醇溶液，加入高剪切制粒机中湿法制粒；

(3)将湿颗粒干燥至干燥失重低于3％，整粒；

(4)将干颗粒与润滑剂在三维混合机中总混，压片(片重80mg左右)；

(5)采用欧巴代胃溶型包衣预混物包衣，控制包衣增重。

上述制备方法中使用的乙基纤维素需控制粒径范围为D₉₀为200～300um。制粒使用了的高浓度乙醇(乙醇溶液的体积浓度为90～95％)，由于阻滞剂的粘性较高，导致乙醇残留量容易超限(0.5％)。而采用程序升温法：30℃烘干1h，升温至50℃继续1h，即可解决残留溶剂超限的问题。

有益效果：本发明具有以下优点：

(1)创新的采用与原研不同的释药机理，达到和Adalat-L相同的体内释放行为，打破国内厂家因难以多段控制原料药粒径分布，而无法放大生产的技术壁垒；

(2)采用本发明的释放技术，开发的硝苯地平缓释片与Adalat-L在体外的各项质量指标均一致。通过两次人体预BE(12例，空/饱腹)实验，能够初步确定与Adalat-L生物等效，符合国家对仿制药质量和疗效一致性的要求。

(3)硝苯地平缓释片的制备工艺简单可控，产品稳定性好，采用常规设备即可实现工业化生产。

硝苯地平缓释片作为治疗高血压和心绞痛的首选药物，临床用量大，按目前仿制药一致性评价要求，国内生产企业在2018年底前如未通过评价，将无法进入医保，生产批件届满后将不再注册，国产品种的消失将增加患者的治疗成本。而本发明产品的成功开发，将有益于解决该问题，满足患者的用药需求。

附图说明

图1为硝苯地平原料药粒径分布图谱；

图2为对比例二硝苯地平缓释片(30万片/批)与Adalat-L四条溶出曲线对比；

图3为对比例二预BE(12例)结果：a空腹；b饱腹；

图4为预测力溶出方法下对比例二、对比例三与Adalat-L的溶出曲线对比；

图5为Adalat-L(R)与对比例三(T)预BE(10例)结果：空腹

图6为预测力溶出方法下实施事例一、二、三与Adalat-L的溶出曲线对比；

图7为实施例一硝苯地平缓释片(30万片/批)预BE(12例)结果：fasting空腹；fed饱腹。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干修饰和改进，这些修饰和改进也属于本发明权利要求的保护范围内。

以下实施例中所采用的湿法制粒机为北京航空制造工程研究所生产，型号HLSG220A。

对比例一

20mg硝苯地平缓释片处方(30万片/批)及其制备方法：

制备工艺：

将处方量微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素过80目筛，乙基纤维素粒径控制到D₉₀为200～300um，备用；将羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀作为阻滞剂组合物；将阻滞剂组合物、乳糖及原料(D₉₀ 5～10um)加入湿法制粒机中，Ⅰ速搅拌10min后，将微晶纤维素加入继续搅拌5min；加入溶解表面活性剂的90％的乙醇适量，加液过程Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎4min，出锅；将湿颗粒放入烘箱50℃干燥2h，至水分低于3％，整粒；将干颗粒和硬脂富马酸钠加入三维混合机中混合5分钟；36冲压片机压片，片重按理论80mg/片,片子硬度40-50N；将红褐色欧巴代包衣粉用50％的乙醇水溶液配成8％固含量的包衣液包衣，在包衣增重为2％、3％、4％时取样部分，最终包衣增重为5％。对比例二

20mg硝苯地平缓释片处方(30万片/批)及其制备方法：

制备工艺：

将处方量微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素过80目筛，乙基纤维素粒径控制到D₉₀为200～300um，备用；将羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀作为阻滞剂组合物；将阻滞剂组合物、乳糖及原料(D₉₀ 5～10um)加入湿法制粒机中，Ⅰ速搅拌10min后，将微晶纤维素加入继续搅拌5min；加入90％的乙醇适量，加液过程Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎4min，开锅，再搅拌1min，出锅；30℃烘箱干燥1h后，提高温度至50℃继续干燥1h，至水分低于3％，整粒；将干颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中混合5分钟；36冲压片机压片，片重按理论80mg/片,片子硬度40-50N；将红褐色欧巴代包衣粉用50％的乙醇水溶液配成8％固含量的包衣液包衣，包衣增重为4～5％。

对比例三

20mg硝苯地平缓释片处方(30万片/批)及其制备方法：

制备工艺：

将处方量微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素过80目筛，乙基纤维素粒径控制到D₉₀为200～300um，备用；将羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀作为阻滞剂组合物；将阻滞剂组合物、乳糖及原料(D₉₀ 5～10um)加入湿法制粒机中，Ⅰ速搅拌10min后，将微晶纤维素加入继续搅拌5min；加入90％的乙醇适量，加液过程Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎4min，开锅，再搅拌1min，出锅；30℃烘箱干燥1h后，提高温度至50℃继续干燥1h，至水分低于3％，整粒；将干颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机中混合5分钟；36冲压片机压片，片重按理论80mg/片,片子硬度40-50N；将红褐色欧巴代包衣粉用50％的乙醇水溶液配成8％固含量的包衣液包衣，包衣增重为4～5％。

实施例1

20mg硝苯地平缓释片处方(30万片/批)及其制备方法：

制备工艺：

将处方量微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素过80目筛，乙基纤维素粒径控制到D₉₀为200～300um，备用；将羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀作为阻滞剂组合物；将阻滞剂组合物、无水磷酸氢钙及原料(D₉₀ 5～10um)加入湿法制粒机中，Ⅰ速搅拌10min后，将微晶纤维素加入继续搅拌5min；加入溶解吐温80的95％的乙醇适量，加液过程Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎4min，出锅；30℃烘箱干燥1h后，提高温度至50℃继续干燥1h，至水分低于3％，整粒；将干颗粒和微粉硅胶加入三维混合机中混合5分钟；36冲压片机压片，片重按理论80mg/片,片子硬度40-50N；将红褐色欧巴代包衣粉用50％的乙醇水溶液配成8％固含量的包衣液包衣，包衣增重为4～5％。

实施例2

20mg硝苯地平缓释片处方(30万片/批)及其制备方法：

制备工艺：

将处方量微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素过80目筛，乙基纤维素粒径控制到D₉₀为200～300um，备用；将羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀作为阻滞剂组合物；将阻滞剂组合物、无水磷酸氢钙及原料(D₉₀ 5～10um)加入湿法制粒机中，Ⅰ速搅拌10min后，将微晶纤维素加入继续搅拌5min；加入溶解吐温80的95％的乙醇适量，加液过程Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎4min，出锅；30℃烘箱干燥1h后，提高温度至50℃继续干燥1h，至水分低于3％，整粒；将干颗粒和微粉硅胶加入三维混合机中混合5分钟；36冲压片机压片，片重按理论80mg/片,片子硬度40-50N；将红褐色欧巴代包衣粉用50％的乙醇水溶液配成8％固含量的包衣液包衣，包衣增重为4～5％。

实施例3

20mg硝苯地平缓释片处方(30万片/批)及其制备方法：

制备工艺：

将处方量微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素过80目筛，乙基纤维素粒径控制到D₉₀为200～300um，备用；将羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀作为阻滞剂组合物；将阻滞剂组合物、无水磷酸氢钙及原料(D₉₀ 5～10um)加入湿法制粒机中，Ⅰ速搅拌10min后，将微晶纤维素加入继续搅拌5min；加入溶解吐温80的95％的乙醇适量，加液过程Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎4min，出锅；30℃烘箱干燥1h后，提高温度至50℃继续干燥1h，至水分低于3％，整粒；将干颗粒和微粉硅胶加入三维混合机中混合5分钟；36冲压片机压片，片重按理论80mg/片,片子硬度40-50N；将红褐色欧巴代包衣粉用50％的乙醇水溶液配成8％固含量的包衣液包衣，包衣增重为4～5％。

以上六个实例摘自GMP中试车间内实际放大情况，对比例一主要为了对比不同烘干工艺对残留溶剂的影响及不同包衣增重对稳定性研究中有关物质的影响；对比例二为发明人第一次预BE时采用的处方工艺；对比例三为发明人第二次预BE时采用的处方工艺；实施例1为发明人第三次预BE采用的处方工艺；实施例2和3为在预测力溶出方法下与实施例一体外相似的处方工艺；下面将对以上六个实例的体内外研究情况进行说明：

下表为对比例一在光影响因素研究中不同包衣增重对硝苯地平缓释片的影响，从影响因素实验结果可见，硝苯地平缓释片的包衣增重需达到4％以上。

下表为对比例一和对比例二缓释片在不同干燥条件下的乙醇残留量，在恒温干燥条件下，产品乙醇残留量显著高于程序升温，因此选择程序升温进行干燥。

对比例二，在体外释放度研究中，发明人初期按照日本橙皮书的释放度测定方法：900ml 0.3％吐温80的pH1.2、pH4.0、pH6.8及水四种介质，37℃，桨法75rpm条件进行与Adalat-L的体外释放行为对比，计算相似因子f₂，在各条件下f₂均大于70(图2)。

在完成充分的体外释放度研究后，进行了12例空/饱腹的人体生物等效性实验，以AUC及Cmax为主要药动学指标，研究该产品与Adalat-L是否等效(图3)。研究结果表明，在空/饱腹条件下，由于Cmax较低，导致生物不等效。空腹：

饱腹：

从对比例二的预BE结果可见，开发的体外释放度测定方法还不具备区分力和预测力，通过筛选多种释放度参数，最终筛选出能将对比例二的体内外释放差异表现出的测定方法(900ml 0.25％SDS的pH4.0介质)。为了避免体内血药浓度仍过慢，导致无法确知上限的情况，发明人设计了在区分力介质下(900ml 0.25％SDS的pH4.0介质)释放度接近上限的对比例三(图4)，并以此来判定该介质是否具备体内外相关性。

从对比例三的预BE结果可见(图5)，在区分力介质下，其释放度近上限，从而体内血药浓度过高，导致生物不等效。因此我们得到了处方调整的方向及具有预测力的释放度方法。以预测力释放度方法为指导，通过处方筛选，最终得到在预测力介质下与Adalat-L释放行为一致的处方，即实施例一，并进行了第三次人体预BE实验。从本次BE实验结果可以判定实施例一产品与Adalat-L生物等效(图7)，同时体外释放度方法具备预测力。通过预测力释放度方法，我们开发了实施例二和实施例三的处方，这些处方均与实施例三体外相似(图6)。

Claims (7)

1.一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述缓释片的各组分按重量百分比计，组成如下：

硝苯地平：25%

阻滞剂组合物：5%~10%

表面活性剂：0.5%~1.5%

润滑剂：0.3～1%

稀释剂：余量；

所述缓释片在多种释放条件下10min内崩解，并可提供12h持续释药；

所述阻滞剂组合物由乙基纤维素、羟丙纤维素及羟丙甲纤维素复合而成；所述阻滞剂组合物各组分按重量百分比计为：乙基纤维素用量为总处方量的1.5～3%，羟丙纤维素用量为总处方量1.5～3%，羟丙甲纤维素用量为总处方量2～4%；

所述硝苯地平的粒径范围需满足D₉₀为5～10μm；

所述乙基纤维素粒径范围D₉₀为200～300μm。

2.根据权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，所述的表面活性剂为吐温80、十二烷基硫酸钠中的一种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

4.权利要求1-3中任意一项所述的一种硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）控制硝苯地平原料药粒径在5～10μm范围内；

2）将硝苯地平原料药、稀释剂与阻滞剂组合物混合，将表面活性剂溶于乙醇溶液，加入高剪切制粒机中湿法制粒；

3）将湿颗粒干燥至干燥失重低于3%，整粒；

4）将干颗粒与润滑剂在三维混合机中总混，压片，片重80mg左右；

5）采用欧巴代胃溶型包衣预混物包衣，控制包衣增重。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2）所述湿法制粒工艺中，采用鼓风干燥箱烘干，程序升温，30℃烘干1h，升温至50℃继续烘干 1h。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述乙醇溶液的体积浓度为90～95%。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的硝苯地平缓释片为红褐色包衣片，包衣增重4%～5%。

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