CN113993505B - 一种药物组合物以及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物以及其制备方法。具体而言，提供了一种含有吡啶并嘧啶类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法，其中包含6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑((5‑(哌啶‑4‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮或其药理学上可接受的盐和甘露醇，其中所述甘露醇以重量计，含量不大于20％。该药物组合物具良好的稳定性和溶出度完全，同时，工业化大生产的成片率高，更适合工业化大生产。
Description
本申请要求申请日为2019年6月20日的中国专利申请CN201910536727.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于药物制剂领域，涉及一种含有6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药理学上可接受盐和甘露醇的组合物。
背景技术
6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮是一种CDK抑制剂，具有优异的CDK4/6抑制活性和高度选择性。
CN201780000891.2和CN201710060548.9报道了使用不含有金属元素的崩解剂解决药物组合物溶出度问题，以及发现乳糖不利于药物组合物的稳定，提供了一种前述化合物的药物组合物(制剂)，其处方为：填充剂甘露醇和微晶纤维素，崩解剂聚维酮，粘合剂为预胶化淀粉或羟丙甲纤维素。
片剂是一种常见的固体制剂，是将活性成分与辅料均匀混合后压制而成且具有片状或异形片状的。片剂的生产方法有两种：粉末压片法和颗粒压片法；颗粒制片一般可采用干法制粒，湿法制粒或一步制粒。湿法制粒压片法是将湿法制得的颗粒经干燥、添加适宜辅料后压片的成型工艺。凡药物对热、湿比较稳定，一般可选用湿法制粒压片法。
另一方面，CN201780000891.2报道的制剂处方在工业化生产中会出现如松片、裂片、涩冲、吊冲或片剂偏重差异超限等问题，导致片剂的成片率偏低，制剂的产能供应严重不足。因此，药物研究人员需开发新的工艺或处方以解决前述问题，满足临床研究的需要以及日后市场的供需。
发明内容
本公开(the disclosure)提供一种药物组合物，其含有活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐和甘露醇，其中所述甘露醇以重量计，含量(占药物组合物总重量)不大于20％。研究人员发现，降低药物组合物中甘露醇的含量可获得优异成片率的组合物。相比于CN201780000891.2中处方，该组合物在工业化大生产的成片率高，更适合工业化大生产。
一些实施方案提供的药物组合物中含有甘露醇以重量计，含量小于20％，非限制实施包括：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％或任意两者数之间任意值。
在可选实施方案中，可通过添加预胶化淀粉降低组合物中甘露醇的含量(占药物组合物总重量)，预胶化淀粉的添加一方面可以提供颗粒间的流动性，同时可提高组合物的可压性。
一些实施方案提供的药物组合物中所述预胶化淀粉与甘露醇的重量比为5∶1～1∶5，非限制实施例包括：5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5或任意两者数之间任意值，优选3∶1～1∶3。
在另一实施方案提供的药物组合物中，所述预胶化淀粉的含量占药物组合物总重量15％～40％，非限制实施例包括：15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％或任意两者数之间任意值，优选17％～35％。
进一步地，本公开中所述药物组合物中可还含有微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素以重量计，含量5％～20％，非限制实施例包括：5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或任意两者数之间任意值，优选10％～15％。
在另一些实施方案提供的药物组合物中仅含有预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素作为填充剂。
另一方面，本公开中的药物组合物溶出十分迅速且完全，根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，以纯化水作为溶出介质，优选1000ml的纯化水，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速对本公开中药物组合物进行溶出试验，15分钟溶出度大于等于70％。
进一步地，根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，以纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速的溶出试验中，本公开中的药物组合物15分钟溶出度不高于89％。
进一步地，根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，以纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速的溶出试验中，本公开中的药物组合物45分钟或60分钟溶出度大于或等于95％。
本公开中提供的药物组合物中所述活性成分的可药用盐可以优选自活性成分的羟乙基磺酸盐。在可选实施方案的药物组合物中，所述活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的含量占药物组合物总重量的10～40％，非限制实施例包括：10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％或任意两者数之间任意值，优选15～30％。
本公开中提供的药物组合物中可还含有粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
本公开中所述粘合剂为本领域技术人员所知或可以确认的，可选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素及羟丙基纤维素中的至少一种；优选地，所述粘合剂的用量占药物组合物重量的0.5～10％，非限制实施方案中包括0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％或任意两数间任意值，以药物组合物重量计。
本公开中所述崩解剂为本领域技术人员所知或可以确认的，可选自但不限于低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种；优选地，所述崩解剂的用量占药物组合物重量的8％-15％，非限制实施方案中包括8％、8.5％、9％、9.5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％或任意两数间任意值，以药物组合物重量计。
本公开中所述润滑剂为本领域技术人员所知或可以确认的，可选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的至少一种；优选地，本公开中所述润滑剂的用量占药物组合物重量的0.5～5％，非限制实施方案中包括0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％或任意两数间任意值，以药物组合物重量计。
在另一些实施方案提供的药物组合物中，含有以重量计的如下成分：
a)20～40％的活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐，
b)甘露醇，所述甘露醇含量不大于20％，
c)15％～40％的预胶化淀粉，
d)5％～20％的微晶纤维素，
e)8％-15％的崩解剂，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、聚维酮和交联聚维酮中的至少一种，
f)0.5％-10％的粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉和羟丙甲纤维素中的至少一种，以及任选0.5％-5％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和山嵛酸甘油酯中至少一种。
进一步地，本公开中所述药物组合物可为固体制剂，包括片剂、丸剂或颗粒剂，优选片剂。
本公开中还提供另一种药物组合物，含有活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐和预胶化淀粉，所述预胶化淀粉以重量计，含量优选15％～40％。
一些实施方案提供的药物组合物中还含有甘露醇。
在另一些实施方案中，所述甘露醇的含量不大于20％。非限制实施包括：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％或任意两者数之间任意值。
进一步地，所述药物组合物中可还含有微晶纤维素，所述微晶纤维素的含量占药物组合物总重量5％～20％，非限制实施例包括：5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或任意两者数之间任意值，优选10％～15％。
更进一步地，一些实施方案提供药物组合物中还含有粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。所述粘合剂、崩解剂或润滑剂的用量如前所述。
本公开中还提供另一药物组合物，含有以重量计的如下成分：活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐，15％～40％的预胶化淀粉以及甘露醇。
进一步地，所述药物组合物中所述预胶化淀粉与甘露醇的重量比可为5∶1～1∶5。
一些实施方案提供的药物组合物中还含有微晶纤维素，所述微晶纤维素的含量占药物组合物总重量5％～20％，非限制实施例包括：5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或任意两者数之间任意值，优选10％～15％。
进一步地，一些实施方案提供的药物组合物中还含有粘合剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。所述粘合剂、崩解剂或润滑剂的用量如前所述。
在一些示例方案中，为了保证成片率，保持在造粒期间颗粒最终含水量选自1.0％～6.0％，所述颗粒最终含水量可以为1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.3％、3.6％、3./％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％或任意两数之间的数值。
本公开中“颗粒最终含水量为1～6％”指制得颗粒后、经过干燥、而最终所得/使用颗粒(或称为药物组合物)所含的水分含量。
本公开涉及的颗粒或组合物水分测定的方法为红外快速水分测定仪测定(测定温度105℃)，该方法属于本领域技术人员所熟知的测定水分的常用方法，广泛应用于颗粒剂、片剂、粉剂等中水分含量测定。
制备药物本公开中所述药物组合物如片剂可采用本领域常见的方法，如湿法制粒、干法制粒、一步制粒，优选湿法制粒。
在示例方案中，所述湿法造粒可以选自流化床造粒和高速搅拌造粒，优选流化床造粒。
在流化床造粒的情况下，将活性成分、赋形剂等药用辅料混合，通过将粘合剂水溶液喷在其上可将混合物造粒。本领域技术人员根据所用造粒机可适当设定造粒机的各参数，例如，进气温度、喷洒速度、喷洒气压或进气体积。
另一方面，本公开颗粒或组合物干燥步骤(如果需要)的方式无特殊限制，可为真空干燥或鼓风干燥或烘干或烤干。只要干燥颗粒直至最终含水量(干重法)为1.0～6.0％以下即可。例如，干燥温度是室温至100℃，优选70℃至90℃，干燥时间是几十分钟至几小时，优选在10分钟至30分钟等级。
另一方面，口服150mg本公开药物组合物，在哺乳动物如人体内Cmax(几何平均值)选自50～90ng/ml，包括但不限于50ng/ml、55ng/ml、60ng/ml、65ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml或任意数之间值。在示例方案中，口服125mg药物组合物，在哺乳动物如人体内Cmax为64ng/ml。
另外，口服150mg本公开药物组合物，在哺乳动物如人体内AUC0-∞(几何平均值)选自1500～2500h*ng/ml，包括但不限于1500h*ng/ml、1550h*ng/ml、1600h*ng/ml、1650h*ng/ml、1700h*ng/ml、1750h*ng/ml、1800h*ng/ml、1850h*ng/ml、1900h*ng/ml、1950h*ng/ml、2000h*ng/ml、2050h*ng/ml、2100h*ng/ml、2150h*ng/ml、2200h*ng/ml、2250h*ng/ml、2300h*ng/ml、2350h*ng/ml、2400h*ng/ml、2450h*ng/ml、2500h*ng/ml或任意数之间值。在示例方案中，口服125mg药物组合物，在哺乳动物如人体内AUC0-∞(几何平均值)为2040h*ng/ml。
在可选实施方案中，制备前述药物组合物的方法包括：将活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐任选与前述药用辅料相混合的步骤。
可选实施方案提供的制备前述药物组合物的方法包括：将活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐与预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素相混合的步骤。
为了进一步提高颗粒成片率，在一些实施方案中，在保持颗粒最终含水量选自1.0％～6.0％的条件下压片，所述颗粒最终含水量可以为1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％或任意两数之间的数值。
本公开中数值如水分含量为测定计算的数据，不可避免存在一定程度的误差。一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
本发明所述“药物组合物总重量”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围。
附图说明
图1显示处方1-3的片剂在纯化水中的溶出曲线。
图2显示处方4-6的片剂在纯化水中的溶出曲线。
图3显示处方7-9的片剂在纯化水中的溶出曲线。
图4显示处方10-11的片剂在纯化水中的溶出曲线。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开中的范围。
实施例1
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮羟乙基磺酸盐(以下简称化合物A)、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、按表1中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，以羟丙甲纤维素E5配制的水溶液为润湿剂，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。
表1
溶出实验
根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对处方1～3的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，处方1～3中，化合物A溶出完全。溶出数据见表2，溶出曲线见图1。
表2
实施例2
将6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮羟乙基磺酸盐(以下简称化合物A)、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、按表3中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，以羟丙甲纤维素E5配制的水溶液为润湿剂，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。
表3
溶出实验
根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对处方4～6的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，处方4～6中，化合物A溶出完全，但处方6的溶出速率过快，预计体内生物利用度偏低。溶出数据见表4，溶出曲线见图2。
表4
实施例3
将化合物A、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素按表5中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，以羟丙甲纤维素E5配制的水溶液为润湿剂，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。
表5
压片实验
采用创博佳维单冲压片机对处方7～9的颗粒进行压片，处方7收合格片剂1480片，成片率为1480/3000＝49.3％；而处方8和处方9分别收合格片剂2520片和2550片，成片率分别为84％和85％，说明降低处方中甘露醇的使用量，可以明显提高片剂的成品率。
溶出实验
根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对处方7～9中的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，处方7-9中，化合物A溶出完全；随着预胶化淀粉用量的增加，溶出速率有逐渐上升趋势。溶出数据如下表6所示，溶出曲线见图3。
表6
实施例4
将化合物A、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮按表7中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，以羟丙甲纤维素E5配制成的水溶液为润湿剂，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。
表7
溶出实验
根据中国药典2015版二部附录溶出度测定第二法(桨法)，对处方10和11的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的纯化水作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，处方10和11中，化合物A溶出完全溶出数据如下表8所示，溶出曲线见图4。
表8
实施例5
参照实施例1方法，按照表9中处方量制备相应总混颗粒，采用创博佳维单冲压片机对处方12～15的颗粒进行压片，
表9
备注：a控制总混颗粒的水分小于1.0％，其余水分在1.0～3.0％之间。
表10
结论：单一辅料预胶化淀粉或甘露醇的物料可压性较差，成片率较低，相对地，单一辅料乳糖的物料可压性较好。含有乳糖或金属离子的填充剂会影响片剂的稳定性或溶出度，例如，硫酸钙与本公开活性成分混合，会发生氧化反应，影响物料稳定性，不建议采用乳糖或含金属离子的填充剂。
另一方面，玉米淀粉与预胶化淀粉性质类似，可压性差，且该辅料兼具崩解性能，会导致片剂溶出速率变快。
实施例6：在健康受试者中的药代动力学特征和安全性研究
入组标准：
1.健康的男性和女性受试者年龄在18至45岁；
2.男性体重≥50kg，女性体重≥45kg，BMI在19.0～29.0kg/m2之间；
3.无临床病史；
4.女性受试者同意从研究筛选开始就不怀孕或哺乳，并在试验完成后90天内
试验药品：参数实施例4方法制备获得，150mg规格；
给药方案：12名受试者，单次空腹服用(150mg/片×1片)片，服药剂量为150mg，共服用1次。参照一般药代动力学测试方法，应用LC/MS/MS测定健康人体活性成分含量，几何平均数据如下。
表11
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Claims (5)
1.一种药物组合物，其含有：
活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐，以药物组合物重量计含量选自10%~40%；
甘露醇，其中所述甘露醇以重量计，以药物组合物重量计含量选自7%~10%；
微晶纤维素，以药物组合物重量计含量选自10%~15%；
预胶化淀粉，以药物组合物重量计含量选自25%~30%；
羟丙甲纤维素，以药物组合物重量计含量选自0.5%~2%；
低取代羟丙纤维素，以药物组合物重量计含量选自10%~15%；
硬脂酸镁，以药物组合物重量计含量选自0.5%~2%；
其中所述预胶化淀粉与甘露醇的重量比选自3:1~1:3；
所述组合物的制备方法为湿法制粒，在造粒期间颗粒最终含水量选自1.0~3.0%。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中可药用盐选自羟乙基磺酸盐。
3.一种制备如权利要求1-2任一项所述的药物组合物的方法，所述方法选自湿法制粒。
4. 如权利要求3所述的方法，其包括将活性成分6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可药用盐与填充剂相混合的步骤。
5.如权利要求3或4任一项所述的方法，其还包括在保持颗粒最终含水量选自1.0%~3.0%的条件下压片的步骤。
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