TW202114685A - 藥物組合物以及其製備方法 - Google Patents

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劉宇
張新華
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Abstract

一種藥物組合物以及其製備方法。具體而言，本公開提供了一種含有吡啶并嘧啶類衍生物或其鹽的藥物組合物及其製備方法，其中包含6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其藥理學上可接受的鹽和甘露醇，其中所述甘露醇以重量計，含量不大於20%。該藥物組合物具良好的穩定性和溶出度完全，同時，工業化大生產的成片率高，更適合工業化大生產。

Description

藥物組合物以及其製備方法
本公開屬於藥物製劑領域，涉及一種含有6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其藥理學上可接受鹽和甘露醇的組合物。
本申請要求申請日為2019年6月20日的中國專利申請CN201910536727.4的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮是一種CDK抑制劑，具有優異的CDK4/6抑制活性和高度選擇性。
CN201780000891.2和CN201710060548.9報導了使用不含有金屬元素的崩解劑解決藥物組合物溶出度問題，以及發現乳糖不利於藥物組合物的穩定，提供了一種前述化合物的藥物組合物（製劑），其處方為：填充劑甘露醇和微晶纖維素，崩解劑聚維酮，粘合劑為預膠化澱粉或羥丙甲纖維素。
片劑是一種常見的固體製劑，是將活性成分與輔料均勻混合後壓製而成且具有片狀或異形片狀的。片劑的生產方法有兩種：粉末壓片法和顆粒壓片法；顆粒製片一般可採用乾法製粒，濕法製粒或一步製粒。濕法製粒壓片法是將濕法製得的顆粒經乾燥、添加適宜輔料後壓片的成型工藝。凡藥物對熱、濕比較穩定，一般可選用濕法製粒壓片法。
另一方面，CN201780000891.2報導的製劑處方在工業化生產中會出現如鬆片、裂片、澀沖、吊沖或片劑偏重差異超限等問題，導致片劑的成片率偏低，製劑的產能供應嚴重不足。因此，藥物研究人員需開發新的工藝或處方以解決前述問題，滿足臨床研究的需要以及日後市場的供需。
本公開（the disclosure）提供一種藥物組合物，其含有活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其可藥用鹽和甘露醇，其中所述甘露醇以重量計，含量（佔藥物組合物總重量）不大於20%。研究人員發現，降低藥物組合物中甘露醇的含量可獲得優異成片率的組合物。相比於CN201780000891.2中處方，該組合物在工業化大生產的成片率高，更適合工業化大生產。
一些實施方案提供的藥物組合物中含有甘露醇以重量計，含量小於20%，非限制實施包括：1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%或任意兩者數之間任意值。
在可選實施方案中，可通過添加預膠化澱粉降低組合物中甘露醇的含量（佔藥物組合物總重量），預膠化澱粉的添加一方面可以提供顆粒間的流動性，同時可提高組合物的可壓性。
一些實施方案提供的藥物組合物中所述預膠化澱粉與甘露醇的重量比為5:1~1:5，非限制實施例包括：5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或任意兩者數之間任意值，優選3:1~1:3。
在另一實施方案提供的藥物組合物中，所述預膠化澱粉的含量佔藥物組合物總重量15%~40%，非限制實施例包括：15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%或任意兩者數之間任意值，優選17%~35%。
進一步地，本公開中所述藥物組合物中可還含有微晶纖維素。
在一些實施方案中，所述微晶纖維素以重量計，含量5%~20%，非限制實施例包括：5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或任意兩者數之間任意值，優選10%~15%。
在另一些實施方案提供的藥物組合物中僅含有預膠化澱粉、甘露醇和微晶纖維素作為填充劑。
另一方面，本公開中的藥物組合物溶出十分迅速且完全，根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），以純化水作為溶出介質，優選1000ml的純化水，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速對本公開中藥物組合物進行溶出試驗，15分鐘溶出度大於等於70%。
進一步地，根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），以純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速的溶出試驗中，本公開中的藥物組合物15分鐘溶出度不高於89%。
進一步地，根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），以純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速的溶出試驗中，本公開中的藥物組合物45分鐘或60分鐘溶出度大於或等於95%。
本公開中提供的藥物組合物中所述活性成分的可藥用鹽可以優選自活性成分的羥乙基磺酸鹽。在可選實施方案的藥物組合物中，所述活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮的含量佔藥物組合物總重量的10~40%，非限制實施例包括：10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%或任意兩者數之間任意值，優選15~30%。
本公開中提供的藥物組合物中可還含有粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少一種。
本公開中所述粘合劑為本領域具通常知識者所知或可以確認的，可選自但不限於聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素及羥丙基纖維素中的至少一種；優選地，所述粘合劑的用量佔藥物組合物重量的0.5~10%，非限制實施方案中包括0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%或任意兩數間任意值，以藥物組合物重量計。
本公開中所述崩解劑為本領域具通常知識者所知或可以確認的，可選自但不限於低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮中的至少一種；優選地，所述崩解劑的用量佔藥物組合物重量的8%-15%，非限制實施方案中包括8%、8.5%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%或任意兩數間任意值，以藥物組合物重量計。
本公開中所述潤滑劑為本領域具通常知識者所知或可以確認的，可選自但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的至少一種；優選地，本公開中所述潤滑劑的用量佔藥物組合物重量的0.5~5%，非限制實施方案中包括0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%或任意兩數間任意值，以藥物組合物重量計。
在另一些實施方案提供的藥物組合物中，含有以重量計的如下成分： a）20~40%的活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其可藥用鹽， b）甘露醇，所述甘露醇含量不大於20%， c）15%~40%的預膠化澱粉， d）5%~20%的微晶纖維素， e）8%-15%的崩解劑，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、聚維酮和交聯聚維酮中的至少一種， f）0.5%-10%的粘合劑，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉和羥丙甲纖維素中的至少一種，以及任選0.5%-5%的潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸和山崳酸甘油酯中至少一種。
進一步地，本公開中所述藥物組合物可為固體製劑，包括片劑、丸劑或顆粒劑，優選片劑。
本公開中還提供另一種藥物組合物，含有活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其可藥用鹽和預膠化澱粉，所述預膠化澱粉以重量計，含量優選15%~40%。
一些實施方案提供的藥物組合物中還含有甘露醇。
在另一些實施方案中，所述甘露醇的含量不大於20%。非限制實施包括：1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%或任意兩者數之間任意值。
進一步地，所述藥物組合物中可還含有微晶纖維素，所述微晶纖維素的含量佔藥物組合物總重量5%~20%，非限制實施例包括：5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或任意兩者數之間任意值，優選10%~15%。
更進一步地，一些實施方案提供藥物組合物中還含有粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少一種。所述粘合劑、崩解劑或潤滑劑的用量如前所述。
本公開中還提供另一藥物組合物，含有以重量計的如下成分：活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其可藥用鹽，15%~40%的預膠化澱粉以及甘露醇。
進一步地，所述藥物組合物中所述預膠化澱粉與甘露醇的重量比可為5:1~1:5。
一些實施方案提供的藥物組合物中還含有微晶纖維素，所述微晶纖維素的含量佔藥物組合物總重量5%~20%，非限制實施例包括：5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或任意兩者數之間任意值，優選10%~15%。
進一步地，一些實施方案提供的藥物組合物中還含有粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少一種。所述粘合劑、崩解劑或潤滑劑的用量如前所述。
在一些示例方案中，為了保證成片率，保持在造粒期間顆粒最終含水量選自1.0%~6.0%，所述顆粒最終含水量可以為1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%或任意兩數之間的數值。
本公開中「顆粒最終含水量為1~6%」指製得顆粒後、經過乾燥、而最終所得/使用顆粒（或稱為藥物組合物）所含的水分含量。
本公開涉及的顆粒或組合物水分測定的方法為紅外快速水分測定儀測定（測定溫度105℃），該方法屬於本領域具通常知識者所熟知的測定水分的常用方法，廣泛應用於顆粒劑、片劑、粉劑等中水分含量測定。
製備藥物本公開中所述藥物組合物如片劑可採用本領域常見的方法，如濕法製粒、乾法製粒、一步製粒，優選濕法製粒。
在示例方案中，所述濕法造粒可以選自流化床造粒和高速攪拌造粒，優選流化床造粒。
在流化床造粒的情況下，將活性成分、賦形劑等藥用輔料混合，通過將粘合劑水溶液噴在其上可將混合物造粒。本領域具通常知識者根據所用造粒機可適當設定造粒機的各參數，例如，進氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或進氣體積。
另一方面，本公開顆粒或組合物乾燥步驟(如果需要)的方式無特殊限制，可為真空乾燥或鼓風乾燥或烘乾或烤乾。只要乾燥顆粒直至最終含水量(乾重法)為1.0~6.0%以下即可。例如，乾燥溫度是室溫至100℃，優選70℃至90℃，乾燥時間是幾十分鐘至幾小時，優選在10分鐘至30分鐘等級。
另一方面，口服150mg本公開藥物組合物，在哺乳動物如人體內Cmax （幾何平均值）選自50~90ng/ml，包括但不限於50ng/ml、55ng/ml、60ng/ml、65ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml或任意數之間值。在示例方案中，口服125mg藥物組合物，在哺乳動物如人體內Cmax 為64ng/ml。
另外，口服150mg本公開藥物組合物，在哺乳動物如人體內AUC0-∞ （幾何平均值）選自1500~2500h*ng/ml，包括但不限於1500h*ng/ml、1550h*ng/ml、1600h*ng/ml、1650h*ng/ml、1700h*ng/ml、1750h*ng/ml、1800h*ng/ml、1850h*ng/ml、1900h*ng/ml、1950h*ng/ml、2000h*ng/ml、2050h*ng/ml、2100h*ng/ml、2150h*ng/ml、2200h*ng/ml、2250h*ng/ml、2300h*ng/ml、2350h*ng/ml、2400h*ng/ml、2450h*ng/ml、2500h*ng/ml或任意數之間值。在示例方案中，口服125mg藥物組合物，在哺乳動物如人體內AUC0-∞ （幾何平均值）為2040h*ng/ml。
在可選實施方案中，製備前述藥物組合物的方法包括：將活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其可藥用鹽任選與前述藥用輔料相混合的步驟。
可選實施方案提供的製備前述藥物組合物的方法包括：將活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其可藥用鹽與預膠化澱粉、甘露醇和微晶纖維素相混合的步驟。
為了進一步提高顆粒成片率，在一些實施方案中，在保持顆粒最終含水量選自1.0%~6.0%的條件下壓片，所述顆粒最終含水量可以為1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%或任意兩數之間的數值。
本公開中數值如水分含量為測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，正負10%均屬於合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，優選正負5%。
本發明所述「藥物組合物總重量」為不包含包衣劑的片芯重量計算活性成分或其他種類藥用輔料的使用量數值範圍。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
通過以下實施例和實驗例進一步詳細說明本公開。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本公開中的範圍。
實施例1
將6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽（以下簡稱化合物A）、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、按表1中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以羥丙甲纖維素E5配製的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒（水分小於3%）進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。 表1
成分 處方（mg/片）
1 2 3
處方量 1000片
化合物A 45.6 160.0 190.0
甘露醇 89.4 60.0 53.0
預膠化澱粉 268.1 183.1 160.1
微晶纖維素101 70.0 70.0 70.0
低取代羥丙纖維素 85.5 85.5 85.5
羥丙甲纖維素 E5 5.7 5.7 5.7
純化水 222.3 222.3 222.3
硬脂酸鎂 5.7 5.7 5.7
總計 570 570 570
溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），對處方1～3的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方1～3中，化合物A溶出完全。溶出數據見表2，溶出曲線見圖1。 表2
時間（min） 溶出度（%）
1 2 3
5 34.6 20.5 17.3
15 80.1 79.3 76.4
30 92.3 92.6 93.6
45 95.6 96.7 95.6
實施例2
將6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮羥乙基磺酸鹽（以下簡稱化合物A）、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、按表3中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以羥丙甲纖維素E5配製的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒（水分小於3%）進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。 表3
成分 處方（mg/片）
4 5 6
處方量 1000片
化合物A 161.7 161.7 161.7
甘露醇 71.0 43.0 N/A
預膠化澱粉 71.0 99.0 160.0
微晶纖維素101 65.0 65.0 47.0
低取代羥丙纖維素 72.0 72.0 72.0
羥丙甲纖維素 E5 4.8 4.8 4.8
純化水 187.2 187.2 187.2
硬脂酸鎂 4.5 4.5 4.5
總計 450 450 450
溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），對處方4～6的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方4～6中，化合物A溶出完全，但處方6的溶出速率過快，預計體內生物利用度偏低。溶出數據見表4，溶出曲線見圖2。 表4
時間（min） 溶出度（%）
4 5 6
5 46.4 53.7 66.1
15 78.0 83.2 89.5
45 95.3 98.4 96.0
實施例3
將化合物A、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素按表5中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以羥丙甲纖維素E5配製的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒（水分小於3%）進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。 表5
成分 處方（mg/片）
7 8 9
處方量 3000片
化合物A 160.3 160.3 160.3
甘露醇 86.55 43.3 173.1
預膠化澱粉 86.55 129.8 N/A
微晶纖維素101 65.0 65.0 65.0
低取代羥丙纖維素 72.0 72.0 72.0
羥丙甲纖維素E5 4.8 4.8 4.8
硬脂酸鎂 4.8 4.8 4.8
總計 480 480 480
壓片實驗
採用創博佳維單沖壓片機對處方7~9的顆粒進行壓片，處方7收合格片劑1480片，成片率為1480/3000=49.3%；而處方8和處方9分別收合格片劑2520片和2550片，成片率分別為84%和85%，說明降低處方中甘露醇的使用量，可以明顯提高片劑的成品率。
溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），對處方7~9中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方7-9中，化合物A溶出完全；隨著預膠化澱粉用量的增加，溶出速率有逐漸上升趨勢。溶出數據如下表6所示，溶出曲線見圖3。 表6
時間（min） 溶出度（%）
7 8 9
5 19.4 53.7 34.7
15 78.0 80.3 75.4
30 91.0 92.5 89.5
45 95.3 97.6 92.6
實施例4
將化合物A、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素或交聯聚維酮按表7中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以羥丙甲纖維素E5配製成的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒（水分小於3%）進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。 表7
成分 處方（mg/片）
10 11  
化合物A 160.3 160.3  
甘露醇 101.45 86.55  
預膠化澱粉 110.05 86.55  
微晶纖維素101 65.0 65.0  
低取代羥丙纖維素 — 72.0  
交聯聚維酮XL 38.4 —  
羥丙甲纖維素E5 4.8 4.8  
硬脂酸鎂 4.8 4.8  
總計 480 480  
溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），對處方10和11的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方10和11中，化合物A溶出完全溶出數據如下表8所示，溶出曲線見圖4。 表8
時間（min） 溶出度（%）
10 11
5 30.4 20.3
15 81.4 85.8
30 90.6 89.7
45 96.8 96.9
實施例5
參照實施例1方法，按照表9中處方量製備相應總混顆粒，採用創博佳維單沖壓片機對處方12~15的顆粒進行壓片， 表9
成分 處方（mg/片）
12 13 14 15a
化合物A 160.3 160.3 160.3 160.3
甘露醇 N/A 195 N/A 50
預膠化澱粉 184.9 N/A N/A 145
乳糖 N/A N/A 195 N/A
微晶纖維素101 65.0 65.0 65.0 65
低取代羥丙纖維素 60.0 50 50 50
羥丙甲纖維素E5 5.0 8 9 4.8
純化水* 161.7 154 180 180
硬脂酸鎂 4.8 4.8 4.8 4.8
總計 480 483 484 483
備註：a 控制總混顆粒的水分小於1.0%，其餘水分在1.0~3.0%之間。 表10
  指標 12 13 14 15
潤濕性 稍差 稍差 尚可 尚可
硬度/kg 12.56 12.63 12.57 12.45
壓力/KN 13.12 8.84 7.94 12.67
顆粒卡爾指數 26.9 20.0 22.4 21.4
  無粘沖現象 出現粘沖，壓片收率60% 無粘沖現象 片子易出現頂裂
可壓性 一般 較好 較好 較差
結論：單一輔料預膠化澱粉或甘露醇的物料可壓性較差，成片率較低，相對地，單一輔料乳糖的物料可壓性較好。含有乳糖或金屬離子的填充劑會影響片劑的穩定性或溶出度，例如，硫酸鈣與本公開活性成分混合，會發生氧化反應，影響物料穩定性，不建議採用乳糖或含金屬離子的填充劑。
另一方面，玉米澱粉與預膠化澱粉性質類似，可壓性差，且該輔料兼具崩解性能，會導致片劑溶出速率變快。
實施例6：在健康受試者中的藥代動力學特徵和安全性研究
入組標準： 1. 健康的男性和女性受試者年齡在18至45歲； 2.男性體重≥50kg，女性體重≥45kg，BMI在19.0～29.0kg/m2 之間； 3. 無臨床病史； 4. 女性受試者同意從研究篩選開始就不懷孕或哺乳，並在試驗完成後90天內
試驗藥品：參數實施例4方法製備獲得，150mg規格；
給藥方案：12名受試者，單次空腹服用（150mg/片×1片）片，服藥劑量為150mg，共服用1次。參照一般藥代動力學測試方法，應用LC/MS/MS測定健康人體活性成分含量，幾何平均數據如下。 表11
性別 n Cmax (ng/mL) AUC0-24h (h*ng/mL) AUC0-t (h*ng/mL) AUC0- ∞ (h*ng/mL)
男性 6 53.5(40.4%) 789(38.6%) 1662(37.4%) 1790(35.9%)
女性 6 75.7(26.6%) 1059(19.7%) 2167(26.1%) 2322(27.2%)
12 63.6(37.7%) 914(33.1%) 1898(33.9%) 2039(33.4%)
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1顯示處方1-3的片劑在純化水中的溶出曲線。 圖2顯示處方4-6的片劑在純化水中的溶出曲線。 圖3顯示處方7-9的片劑在純化水中的溶出曲線。 圖4顯示處方10-11的片劑在純化水中的溶出曲線。

Claims (14)

  1. 一種藥物組合物，其含有活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮或其可藥用鹽和甘露醇，其中所述甘露醇以重量計，含量不大於20%。
  2. 如請求項1所述之藥物組合物，其中還含有微晶纖維素，所述微晶纖維素以重量計，含量優選5%~20%，更優選10%~15%。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中所述活性成分以重量計，含量選自10~40%，優選15~30%。
  4. 如請求項1-3任一項所述的藥物組合物，其中還含有預膠化澱粉，所述預膠化澱粉以重量計，含量優選15%~40%，更優17~35%。
  5. 如請求項4所述的藥物組合物，其中所述預膠化澱粉與甘露醇的重量比為5:1~1:5，優選3:1~1:3。
  6. 如請求項1-5任一項所述的藥物組合物，其中還含有粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少一種。
  7. 如請求項6所述的藥物組合物，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素中的至少一種，優選所述粘合劑佔藥物組合物總重量的0.5%-10%；所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素和交聯聚維酮中的至少一種，優選所述崩解劑佔藥物組合物總重量的8%-15%；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的至少一種，優選所述潤滑劑佔藥物組合物總重量的0.5%-5%。
  8. 如請求項1-7任一項所述的藥物組合物，其包括： a）20~40%的活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可藥用鹽，b）甘露醇，所述甘露醇以重量計，含量不大於20%，c）15%~40%的預膠化澱粉，d）5%~20%的微晶纖維素，e）8%-15%的崩解劑，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、聚維酮和交聯聚維酮中的至少一種，f）0.5%-10%的粘合劑，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉和羥丙甲纖維素中的至少一種，以及任選0.5%-5%的潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸和山崳酸甘油酯中至少一種。
  9. 如請求項1-8任一項所述的藥物組合物，其保持在造粒期間顆粒最終含水量選自1.0%~6.0%，優選1.0~3.0%。
  10. 一種藥物組合物，其含有活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可藥用鹽，15%~40%的預膠化澱粉以及甘露醇。
  11. 如請求項1-10任一項所述的藥物組合物，其中可藥用鹽選自羥乙基磺酸鹽。
  12. 一種製備如請求項1-11任一項所述的藥物組合物的方法，所述方法選自濕法製粒、乾法製粒或一步製粒，優選濕法製粒。
  13. 如請求項12所述的方法，其包括將活性成分6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2- ((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其可藥用鹽與填充劑相混合的步驟。
  14. 如請求項12或13所述的方法，其還包括在保持顆粒最終含水量選自1.0%~6.0%的條件下壓片的步驟。
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