KR102046395B1

KR102046395B1 - 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제

Info

Publication number: KR102046395B1
Application number: KR1020170170341A
Authority: KR
Inventors: 장선우; 원동한; 김정수; 차광호; 강승엽
Original assignee: 동아에스티 주식회사
Priority date: 2017-12-12
Filing date: 2017-12-12
Publication date: 2019-11-19
Also published as: KR20190069954A; WO2019117611A1

Abstract

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 수용성 희석제; 서방성 담체; 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하는 서방성 제제를 제공한다. 본 발명의 서방성 제제는 크기를 키우지 않고 위체류 약물 전달 및 서방성 방출 기술을 적용하여 용법을 기존의 1일 2회에서 1일 1회로 감소시켰음에도 대조약인 타리온 정과 동등한 생체이용률을 확보함으로써 환자의 복용 편의도를 개선할 수 있고, 알레르기성 비염 또는 소양증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제 {Sustained-release preparations comprising bepotastine or pharmaceutically acceptable salt thereof}

베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다.

베포타스틴 (Bepotastine)은 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-피리딘-2-일메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 [(S)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]butanoic acid] 인 화합물이다.

[화학식 1]

상기 베포타스틴은 항 알레르기 활성을 가지며, 아나필락시성 기도협착, 천식 또는 알러지성 비염 등의 치료약으로서 우수한 약제이다. (S)-이성질체의 베포타스틴은 (R)-이성질체와 비교해 현저하게 높은 약리 활성을 나타내는 것이 알려져 있다.

현재, 베포타스틴 (베실산염)은 속방성 제제로 개발되어 '타리온 (Talion) ®'이라는 상품명으로 일본 미쯔비시 타나베에 의해 시판되고 있다. 타리온은 투여 후 1 시간 후에 베포타스틴의 평균 혈중 농도가 최고 수준에 이른 후 신속하게 소실되는 경향을 나타내며, 그에 따라 일정 치료 수준의 유지를 위해 용법·용량이 1일 2회 투여로 설정되어 있다. 따라서, 방출 조절 기술을 적용하여 지속적인 약물 방출을 통해 일정한 혈중 농도를 유지함으로써 전신 약물 노출과 관련된 부작용을 감소시키고 베포타스틴의 항 히스타민 효과와 내약성 및 복약순응도를 향상시키기 위하여 서방정의 개발이 필요하다.

그러나, 베포타스틴의 경우 흡수 부위가 소장 상부로 한정된다는 사실이 알려져 있기에 [Effect of P-glycoprotein on intestinal absorption and brain penetration of antiallergic agent bepotastine besilate, Ohashi et al., Drug Metabolism and Disposition, 34(5), 793-799] 일반적인 서방정으로는 원하는 수준의 생체이용률을 확보하는 것이 불가능하다.

대한민국 공개특허공보 제2012-0083276호에는 수불용성 폴리머로 표면 도포되어 있고, 약학적 활성 성분, 방출 제어 기제와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 서방부 및 약학적 활성 성분과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 속방부를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 그러나 이러한 방법을 통해 제조된 약제학적 조성물은 베포타스틴이 소장의 상부 이하에서는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기 어렵다.

대한민국 공개특허공보 제2014-0016260호에는 베포타스틴을 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 제 1 약물층 제조, 생체 접착층 제조, 서방 코팅, 제 2 약물층 제조, 속방 코팅 등 여러 단계의 복잡한 공정을 거쳐야 상기 제제를 완성시킬 수 있다는 문제점을 안고 있기 때문에, 실제 생산 현장에 적용하기가 어렵다. 더불어, 베포타스틴이 소장의 상부 이후에는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기가 어렵고 그에 따라 동등한 생체이용률을 갖기 위해 대조약인 타리온정 대비 과량의 베포타스틴 베실산염을 사용한 사실을 확인할 수 있다.

대한민국 공개특허공보 제2014-0052540호에는 베포타스틴의 약학적으로 허용 가능한 염, 수불용성 염기성 물질 및 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법을 통해 제조된 약제학적 조성물은 베포타스틴이 소장의 상부 이후에는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기 어렵다.

대한민국 등록특허공보 제1731078호에는 베포타스틴의 신속한 방출을 위한 비-팽윤성 매트릭스층과 베포타스틴의 제어 방출을 위한 팽윤성 매트릭스층을 포함하는 이중층 정제가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법을 통해 제조된 약제학적 조성물은 베포타스틴이 소장의 상부 이후는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기가 어렵고, 이중층 제조에 따라 공정이 복잡해져 실제 생산 현장에 적용하기가 어렵다. 또한, 정제의 크기가 커져 복약 순응도가 떨어지는 문제가 있다.

그러므로, 베포타스틴의 처방시 1일 2회에서 1일 1회로 용법을 개선하여 복약 순응도와 내약성 및 항 히스타민 효과를 향상시키고 전신 약물 노출과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있는 서방성 제제의 개발이 필요하다.

대한민국 공개특허공보 제2012-0083276호 대한민국 공개특허공보 제2014-0016260호 대한민국 공개특허공보 제2014-0052540호 대한민국 등록특허공고 제1731078호

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 투여하는 대조약과 동등한 생체이용률을 확보하면서 1일 1회 투여할 수 있는 동시에 광학적·화학적 안정성이 확보된 서방성 제제를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 수용성 희석제; 서방성 담체; 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하는 서방성 제제를 제공한다.

본 발명에 있어서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에 공지되어있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 베포타스틴의 염은 베포타스틴 베실산염일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 "수용성 희석제"는 당알코올일 수 있다. 예를 들어, 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨, 말티톨, 락티톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 바람직하게는 D-만니톨을 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 "서방성 담체"는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 프탈레이트, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 키토산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산나트륨, 히알루론산나트륨, 잔탄검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 메타규산알루민산마그네슘은 본 발명의 서방성 제제가 위액에서 즉시 부유할 수 있는 역할을 한다. 상기 메타규산알루민산 마그네슘은 본 발명의 서방성 제제 내에 10 내지 30 중량%의 범위로 포함되는 것이 바람직하다. 본 발명의 서방성 제제 내에 메타규산알루민산 마그네슘이 10 중량% 미만일 경우 위액에서의 부유능의 저하될 수 있으며, 30 중량%를 초과할 경우 정제의 결합력이 부족하게 될 수 있다.

본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 서방성 제제에 각 성분은 다음과 같이 포함될 수 있다:

베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 5 내지 15 중량%;

수용성 희석제 25 내지 40 중량%;

서방성 담체 30 내지 45 중량%; 및

메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량%.

본 발명에 있어서, 상기 서방성 제제는 고체 경구용 제제, 예컨대 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 바람직하게는 정제일 수 있다.

상기 서방성 제제가 정제인 경우, 정제의 밀도가 37 ℃ 에서 0.870 이상 0.994 g/cm³ 미만이며, 위 범위 내에서 우수한 부유능과 마손도를 동시에 달성할 수 있다.

또한, 상기 정제는 경도가 6 kP 이상인 것이 바람직하다.

본 발명의 서방성 제제의 제조에 있어서, 타정에 사용되는 과립을 제조하기 위한 공정은 직타법, 습식과립법, 유동층 조립법 등 일반적으로 약제학적 공정에서 사용할 수 있는 과립 제조법 중 하나를 선택할 수 있다. 이 때, 타정압이 4.0 내지 5.5 kN 인 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 제조된 서방성 제제는 위 체류의 성질, 즉 위액에서 즉시 부유하고, 제제의 붕해가 종료되거나 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 방출이 종료될 때까지 부유하는 특성을 나타낸다.

본 발명에 따라 제조된 서방성 제제는 pH 1.2 액에 부유한 상태에서 패들법으로 50 rpm의 회전 속도로 시험하였을 때 유효성분이 1 시간에 10 내지 40%, 2 시간에 40 내지 70%, 6 시간에 80% 이상 방출되며 1일 1회 용법으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 서방성 제제는 인간 피실험자에게 1일 1회 용법으로 투여하였을 때 종래의 타리온 정을 1일 2회 투여하였을 때와 실질적으로 생물학적으로 동등하며, 80 내지 125의 상대적인 Cmax와 AUC를 나타낸다.

본 발명에 따라 제조된 서방성 제제는 인간 피실험자에게 1일 1회 용법으로 투여하였을 때 약 50 내지 150 ng/mL 범위의 Cmax를 나타내며 약 400 내지 900 ng·h/mL 범위의 AUC를 나타낸다.

본 발명의 서방성 제제는 크기를 키우지 않고 위체류 약물 전달 및 서방성 방출 기술을 적용하여 용법을 기존의 1일 2회에서 1일 1회로 감소시켰음에도 대조약인 타리온 정과 동등한 생체이용률을 확보함으로써 환자의 복용 편의도를 개선할 수 있고, 알레르기성 비염 또는 소양증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

또한 본 발명의 서방성 제제는 종래의 대조약인 타리온 정 대비 우수한 광학적화학적 안정성을 확보함으로써 (R)-배열로의 라세미화가 일어나 약리 활성이 저하되거나 유연물질의 생성에 따른 순도가 감소하는 문제를 방지할 수 있다.

아울러, 본 발명은 일반적이고 간편한 방법으로 제조가 가능하여 제조자의 작업 편의도를 충족시키며 산업적으로 높은 생산 수율과 비용 감소를 기대할 수 있다.

도 1은 실시예 1에서 제조된 위체류 서방정 및 비교예 1인 시판 제품 타리온 정, 비교예 2에서 제조된 서방정, 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정에서 베포타스틴 베실산염의 용출 시험 결과이다.
도 2는 실시예 1 내지 3에서 제조된 위체류 서방정에서 베포타스틴 베실산염의 용출시험 결과이다.
도 3은 비교예 2에서 제조된 서방정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 비글견에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 4는 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 비글견에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 5는 실시예 1에서 제조된 위체류 서방정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 비글견에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 위체류 서방정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 건강한 성인에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 7은 실시예 2, 4 및 5, 비교예 4 및 5에서 제조된 위체류 서방정의 부유능을 평가한 시험 결과이다.
도 8은 실시예 6 내지 9, 비교예 6 및 7에서 제조된 위체류 서방정의 물성 평가 결과이다.
도 9는 실시예 2, 10 및 11에서 제조된 위체류 서방정에서 베포타스틴 베실산염의 용출시험 결과이다.
도 10은 실시예 2, 비교예 8 및 9에서 제조된 위체류 서방정에서 베포타스틴 베실산염의 용출시험 결과이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당 업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공하는 것이다.

실시예 1. 본 발명에 따른 위체류 서방정의 제조

하기 표 1에 기재된 조성으로 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 히프로멜로오스, 메타규산알루민산 마그네슘을 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물을 하기 표 1에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.

[표 1]

실시예 2. 본 발명에 따른 위체류 서방정의 제조

하기 표 2에 기재된 조성으로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제 한 정당 190 mg에 해당하는 정제수에 녹여 결합액을 제조하였고, 베포타스틴 베실산염과 D-만니톨, 히프로멜로오스를 잘 혼합하였다. 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 분사하여 과립을 제조하고, 제조된 과립은 30호 체로 사과하고 메타규산알루민산 마그네슘을 넣어 혼합하였다. 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 과립물을 활택 후 하기 표 2에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.

[표 2]

실시예 3. 본 발명에 따른 위체류 서방정의 제조

하기 표 3에 기재된 조성으로 오파드라이 화이트를 한 정 당 72 mg에 해당하는 정제수에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 정제를 팬 코팅기에 충전하고 코팅액을 분사하여 필름 코팅정을 제조하였고, 코팅액의 분사 종료 이후에 코팅기의 잔열을 이용하여 카르바우바납 왁스로 시광을 진행하였다.

[표 3]

비교예 1. 타리온 정

현재 시판되고 있는 베포타스틴 베실산염 제제인 타리온 정 10 mg을 비교예 1로 사용하였다

비교예 2. 베포타스틴 베실산염을 함유하는 서방정의 제조

하기 표 4에 기재된 조성으로 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 히프로멜로오스를 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 활택하였다. 이 혼합물을 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.

[표 4]

비교예 3. 베포타스틴 베실산염을 함유하는 속방부 및 서방부로 이뤄진 이층정의 제조

하기 표 5에 기재된 조성으로 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 적색 산화철, 크로스포비돈을 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 활택하여 속방부로 하고, 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 히프로멜로오스를 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 활택하여 서방부로 하였다. 두 혼합물을 이층정 타정기로 타정하여 단위 정제당 260 mg인 흰색과 빨강색 두 층으로 이루어진 원형 이층 정제를 제조하였다.

[표 5]

실시예 4 및 5, 비교예 4 및 5. 위체류 서방정의 제조

하기 표 6에 기재된 조성으로 실시에 2의 방법으로 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.

[표 6]

실시예 6 내지 9, 비교예 6 및 7. 위체류 서방정의 제조

하기 표 7에 기재된 조성으로 실시에 2의 방법으로 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.

[표 7]

실시예 10 및 11. 본 발명에 따른 위체류 서방정의 제조

하기 표 8에 기재된 조성으로 정제 한 정당 20 mg에 해당하는 히프로멜로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하였고, 베포타스틴 베실산염과 D-만니톨, 히프로멜로오스 잔량을 잘 혼합하였다. 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 분사하여 과립을 제조하고, 제조된 과립은 30호 체로 사과하고 메타규산 알루민산 마그네슘을 넣어 혼합하였다. 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 과립물을 활택 후 하기 표 8에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.

[표 8]

비교예 8 및 9. 위체류 서방정의 제조

하기 표 9에 기재된 조성으로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제 한 정당 190 mg에 해당하는 정제수에 녹여 결합액을 제조하였고, 베포타스틴 베실산염과 D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 히프로멜로오스를 잘 혼합하였다. 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 분사하여 과립을 제조하고, 제조된 과립은 30호 체로 사과하고 메타규산알루민산 마그네슘을 넣어 혼합하였다. 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 과립물을 활택 후 하기 표 9에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.

[표 9]

실험예 1. in vitro 용출시험

실시예 1 내지 3에서 제조된 위체류 서방정과 비교예 1의 타리온 정, 비교예 2 에서 제조된 서방정, 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정의 용출시험을 실시하여, 이들 제제로부터의 활성 성분인 베포타스틴 베실산염의 방출 패턴을 측정하였다.

용출 및 분석 조건은 다음과 같다.

<용출 조건>

- 시험법: 대한민국약전 제 2 법 (패들법)

- 시험액: 대한민국약전 용출시험 제 1 액 (pH 1.2)

- 시험액량: 900 mL

- 시험온도: 37±0.5 ℃

- 회전속도: 50 rpm

<분석 조건>

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 260 nm)

- 컬럼: CapcellPAK C18 MG 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L

- 컬럼온도: 40 ℃

- 이동상: pH 3.0의 인산염 완충액 (인산이수소칼륨을 0.05 M이 되도록 정제수에 녹인 후 인산으로 pH 3.0 조정) : 아세토니트릴 = 7:3 혼합액에 소듐펜탄설폰산을 0.1%이 되도록 녹인다.

- 유속: 1.0 mL/min

- 주입량: 20μL

그 결과는 도 1 및 2에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 비교예 1인 타리온 정은 1 시간 이내에 방출이 완료되는 것에 비해, 실시예 1과 비교예 2는 6 시간에 걸쳐 서방출이 이루어지는 것을 확인하였다. 또한, 속방부와 서방부를 포함하는 비교예 3은 초반에 속방부의 방출이 완료되고 그 이후에 6 시간에 걸쳐 서방출이 이루어지는 것을 확인하였다.

또한, 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조된 위체류 서방정은 공정의 차이와 코팅 유무에 관계없이 모두 동등한 양상의 서방출이 이루어지는 것을 확인하였다.

실험예 2. 비글견에서의 in vivo 약물동력학 시험

비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하고, 비교예 2에서 제조된 서방정, 비교예 3에서 제조된 서방부와 속방부를 포함하는 이층정, 실시예 1에서 제조된 위체류 서방정을 시험약으로 하여 12 마리의 수컷 비글견 (약 10 kg)에서 교차로 약물동력학 시험을 수행하였다.

대조약의 경우 12 시간 간격으로 1정을 2회 경구 투여하고 첫 번째 투여 전, 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 6, 9, 12 시간, 두 번째 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12 시간에 채혈하였다. 시험약의 경우 1정을 경구 투여하고 투여 전 및 투여 후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 24 시간에 채혈하였다.

요측 피정맥에서 3 mL씩 채혈한 혈액을 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 혈장 중 베포타스틴의 분석을 위해 LC-MS/MS를 사용하였으며, 내부표준물질로는 Olmesartan RNH-6270을 사용하였다.

분석 및 MS 조건은 다음과 같다.

<분석 조건>

- 기기: Agilent 1200/6430 Triple Quad

- 컬럼: Unison UK C18 (3μm, 2 mm ID X 50 mm L)

- 컬럼온도: 35 ℃

- 이동상: Ammonium formate 5 Mm in distilled water (adjust to pH 3.5 using formic acid) : Acetonitrile = 64 : 36

- 유속: 0.4 mL/min

- 주입량: 2 μL

- 샘플온도: 4 ℃

- 이온화: Positive ion electrospray (ESI+)

- 정량: Multiple Reaction Monitoring, Bepotastine 389.2

202.1, Olmesartan 447.2→207.2

그 결과는 하기 표 10 내지 12, 도 3 내지 5에 나타내었다.

[표 10]

[표 11]

[표 12]

표 10 및 도 3에 나타난 바와 같이, 비교예 2에서 제조된 서방정은 베포타스틴 베실산염의 방출 및 흡수가 전부 이루어지지 않아 생체이용률이 떨어지는 것을 확인하였다.

또한, 표 11 및 도 4에 나타난 바와 같이, 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정의 경우에도, 속방부를 추가함에 따라 초기에는 빠르게 베포타스틴 베실산염의 혈중 농도가 상승하지만 결국 약물의 방출 및 흡수가 전부 이루어지지 않아 생체이용률일 떨어지는 것을 확인하였다. 이를 통해 베포타스틴 베실산염이 소장 상부 이후에는 거의 흡수가 이루어지지 않기 때문에 일반적인 서방정을 이용해서는 베포타스틴 베실산염의 1일 1회 투여가 어렵다는 것을 알 수 있다.

반면에, 표 12 및 도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 위체류 서방정은 오랜 시간 동안 1일 2회 투여한 비교예 1과 동등한 생체이용률을 나타냈음을 확인하였다. 이를 통해 위체류 서방정이 정상적으로 위 내에서 체류하면서 베포타스틴 베실산염을 서방출하였음을 알 수 있다.

실험예 3. 사람에서의 약물동력학 시험

비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하고 실시예 3에서 제조된 위체류 서방정을 시험약으로 하여 건강한 성인 남성 대상자 28 명을 대상으로 약물동력학 시험을 교차 수행하였다.

대조약의 경우 12 시간 간격으로 1정을 2회 경구 투여하고 첫 번째 투여 전, 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 8, 12 시간, 두 번째 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 6, 12 시간에 채혈하였다. 시험약의 경우 1정을 경구 투여하고 투여 전 및 투여 후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12, 24 시간에 채혈하였다.

채혈한 혈액은 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 혈장 중 베포타스틴의 분석을 위해 LC-MS/MS를 사용하였으며, 내부표준물질로는 Bepotastine-d6 Besilate를 사용하였다.

분석 및 MS 조건은 다음과 같다.

<분석 조건>

- 기기: Acquity UPLC system

- 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm ID X 50 mm L)

- 컬럼온도: 30 ℃

- 이동상: 0.1% formic acid in distilled water : 0.1% formic acid in acetonitrile = 75 : 25

- 유속: 0.3 mL/min

- 주입량: 5 μL

- 샘플온도: 15 ℃

- 이온화: Positive ion electrospray (ESI+)

- 정량: Multiple Reaction Monitoring, Bepotastine 389.39→202.15, Bepotastine-d6 395.39→202.15

그 결과는 하기 표 12, 도 6에 나타내었다.

[표 12]

표 12 및 도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 위체류 서방정은 1일 2회 투여한 비교예 1과 동등한 생체이용률을 나타냈음을 확인하였다. 이를 통해 위체류 서방정이 사람에서도 정상적으로 위 내에서 오랜 시간 체류하면서 베포타스틴 베실산염을 서방출하였음을 알 수 있다.

실험예 4. 안정성 시험

실시예 3에서 제조된 위체류 서방정의 안정성 평가를 진행하였다. 안정성 시험은 장기 조건 (HDPE 병포장, 25 ℃, 60 % RH) 및 가속 조건 (HDPE 병포장, 40 ℃, 75 % RH)에서 6개월, 가혹 조건 (비포장, 40 ℃, 75 % RH)에서 2주 보관 후 함량, 유연물질 (에틸에스테르체 및 미지 유연물질)과 광학이성질체 R-배열의 양을 평가하였다. 각 시험과 분석 조건은 다음과 같다.

<함량 시험 조건>

서방성 정제 20정 이상을 취해 분말로 한 후 1정 해당량을 정밀히 달아 희석액 (정제수:메탄올=1:1) 200 mL에 용해시킨 후 여과하여 검액으로 한다.

<함량 분석 조건>

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 260 nm)

- 컬럼: CapcellPAK C18 MG 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L

- 컬럼온도: 40 ℃

- 이동상: 0.1% Sodium pentanesulfonate in pH 3.0 Phosphate buffer (Potassium dihydrogen phosphate 0.05 M in distilled water, adjust to pH 3.0 using Phosphoric acid) : Acetonitrile = 7 : 3

- 유속: 1.0 mL/min

- 주입량: 10 μL

<유연물질 시험 조건>

서방성 정제 20정 이상을 취해 분말로 한 후 1정 해당량을 정밀히 달아 이동상 50 mL에 용해시킨 후 여과하여 검액으로 한다.

<유연물질 분석 조건>

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 220 nm)

- 컬럼: CapcellPAK C18 MG 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L

- 컬럼온도: 40 ℃

- 유속: 1.0 mL/min

- 주입량: 20 μL

<광학이성질체 시험 조건>

서방성 정제 20정 이상을 취해 분말로 한 후 1정 해당량을 정밀히 달아 이동상 100 mL에 용해시킨 후 여과하여 검액으로 한다.

<광학이성질체 분석 조건>

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225 nm)

- 컬럼: Ultron ES-OVM 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L

- 컬럼온도: 40 ℃

- 이동상: 인산이수소칼륨 2.7 g을 물 1 L에 녹이고, 0.2 M 수산화나트륨 시액을 이용하여 pH 5.5로 조정한다. 이 액 500 mL에 아세토니트릴 75 mL를 가한다.

- 유속: 0.5 mL/min

- 주입량: 10 μL

그 결과는 하기 표 13 내지 15에 나타내었다.

[표 13]

[표 14]

[표 15]

표 13 내지 15에서 나타난 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 위체류 서방정은 우수한 광학적 화학적 안정성을 나타낸다는 것을 확인하였다.

실험예 5. 정제 부유능 평가

실시예 2, 4 및 5, 비교예 4 및 5에서 제조된 위체류 서방정의 부유능을 실온에서 평가하였다. 바이알에 정제수 15 mL를 채우고 정제를 투입한 후 개시시, 2, 4, 8, 12, 24 시간 경과 후에 정제의 형태 및 부유 유지 여부를 육안으로 관측하였다. 관측 전, 후에는 정제가 유리면에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 바이알을 진탕하였다.

표 16 및 도 7에 나타난 바와 같이, 실시예 2, 4 및 5의 경우에는 시험 종료시까지 정제의 형태와 부유를 정상적으로 유지하나, 비교예 4의 경우에는 시험 개시 2 시간 후에 부유력을 잃기 시작하여 8 시간 후에는 가라앉고 24 시간 경과 후에 다시 부유하는 등 부유력을 제대로 유지하지 못하며, 비교예 5의 경우에는 부유력을 잃지는 않으나 8 시간 경과 후에는 정제의 형태를 유지하지 못하고 반으로 쪼개지는 것을 확인하였다.

비교예 4의 경우와 같이 부유력을 제대로 유지하지 못하면 일반적으로 2 시간 간격으로 이뤄지는 migrating myoelectric complex (MMC) cycle에 의해 정제가 위에서 배출되고 소장으로 이행되어 흡수 부위가 소장 상부로 한정되는 약물의 특성상 생체이용률 확보에 악영향을 미칠 가능성이 있다.

반대로, 비교예 5의 경우와 같이 정제의 형태를 유지하지 못해 붕해가 일어나는 경우 약물의 방출이 빨라지고 혈중농도의 지속시간이 짧아지면서 부작용이 발생 가능성이 높아진다.

[표 16]

실험예 6. 정제 물성 평가

실시예 6 내지 9, 비교예 6 및 7에서 제조된 위체류 서방정의 물성을 확인하고자 정제의 경도, 마손도, 밀도, 즉시 부유 여부를 측정하였다.

경도 시험기를 이용하여 정제의 경도를 측정하였고, 피크노미터 (Micromeritics, Accupyc)를 이용하여 정제의 밀도를 측정하였으며, 마손도 시험기를 이용하여 정제의 마손도를 평가 하였고, 37 ℃의 정제수에 정제를 투입할 때 정제가 즉시 부유하는지를 육안으로 관찰하였다.

[표 17]

표 17 및 도 8에 나타난 바와 같이, 타정압이 비례하여 경도와 밀도가 증가하는 경향을 확인하였다. 비교예 6의 경우에는 정제의 마손이 나타났으나, 실시예 6 내지 9, 비교예 7의 경우에는 정제의 마손이 발생하지 않았다. 실시예 비교예 6, 실시예 6 내지 9의 경우 정제수에 정제 투입시 정제가 즉시 부유하였으나, 비교예 7의 경우 정제가 가라앉음을 확인하였다.

따라서, 정제의 밀도가 37 ℃에서의 물의 밀도 (약 0.994 g/cm³)보다 낮아야 정제를 정제수에 투입하는 즉시 부유함을 알 수 있으며, 타정시 적정 범위의 타정압을 유지하여 위체류정의 품질을 관리하여야 함을 알 수 있다.

실험예 7. in vitro 용출시험

실시예 2, 10 및 11에서 제조된 위체류 서방정의 용출시험을 실시하여, 이들 제제로부터 활성 성분인 베포타스틴 베실산염의 방출 패턴을 측정하였다. 용출 및 분석 조건은 실험예 1과 같다.

도 9에 나타난 바와 같이, 실시예 10의 경우 실시예 2 대비 빠른 용출 속도를 나타내나 실시예 11의 경우 실시예 2와 유사한 용출 속도로 0차 방출 패턴을 타나내는 것을 확인하였다.

실험예 8. in vitro 용출시험

실시예 2, 비교예 8 및 9에서 제조된 위체류 서방정의 용출시험을 실시하여, 이들 제제로부터 활성 성분인 베포타스틴 베실산염의 방출 패턴을 측정하였다. 용출 및 분석 조건은 실험예 1과 같다.

도 10에 나타난 바와 같이, 비교예 8 내지 9의 경우 초기에는 실시예 2와 유사한 용출 속도를 나타내나 후기에는 용출 속도가 감소하는 경향을 나타내는 것을 확인하였다.

D-만니톨과 미결정셀룰로오스 모두 희석제로 빈번하게 사용되는 것은 유사하지만, 수용성인 D-만니톨과 달리 미결정셀룰로오스의 경우 물에 녹지 않으므로 제제의 붕해를 늦춰 약물의 방출 패턴에 영향을 주는 것으로 판단되며, 후기 용출 속도가 느려져 용출 종료 시점이 지연될 경우 흡수 부위가 소장 상부로 한정되는 약물의 특성상 생체이용률 확보에 악영향을 미칠 가능성이 있다.

Claims

베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
수용성 희석제;
서방성 담체; 및
서방성 제제의 총 중량을 기준으로 메타규산알루민산 마그네슘 10 내지 30 중량%;
을 포함하는 위 체류형인 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 베포타스틴 베실산염인 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 수용성 희석제는 당알코올인 서방성 제제.
제 3 항에 있어서, 상기 당알코올은 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨, 말티톨, 락티톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 제제.
제 3 항에 있어서, 상기 당알코올은 D-만니톨인 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 서방성 담체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 프탈레이트, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 키토산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산나트륨, 히알루론산나트륨, 잔탄검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 서방성 담체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 제제.
삭제
제 1 항에 있어서,
베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 5 내지 15 중량%;
수용성 희석제 25 내지 40 중량%;
서방성 담체 30 내지 45 중량%; 및
메타규산알루민산마그네슘 10 내지 30 중량%;
를 포함하는 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 고체 경구용 제제인 서방성 제제.
제 10 항에 있어서, 정제인 서방성 제제.
제 10 항에 있어서, 정제의 밀도가 37 ℃ 에서 0.870 이상 0.994 g/cm³ 미만인 서방성 제제.
제 10 항에 있어서, 정제의 경도가 6 kP 이상인 서방성 제제.
삭제
제 1 항에 있어서, 위액에서 즉시 부유하고, 제제의 붕해가 종료되거나 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 방출이 종료될 때까지 부유하는 것인 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, pH 1.2 용출액 조건에서 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 1 시간에 10 내지 40%, 2 시간에 40 내지 70%, 6 시간에 80% 이상 방출되는 것인 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 1일 1회 투여되는 것인 서방성 제제.
제 17 항에 있어서, 1일 2회 투여되는 속방성 제제와 비교하여 80 내지 125의 상대적인 Cmax와 AUC를 나타내는 서방성 제제.
제 17 항에 있어서, 1일 1회 용법으로 투여되어 50 내지 150 ng/mL의 Cmax를 나타내고 400 내지 900 ng·h/mL의 AUC를 나타내는 서방성 제제.