CZ20041054A3 - Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu - Google Patents
Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20041054A3 CZ20041054A3 CZ20041054A CZ20041054A CZ20041054A3 CZ 20041054 A3 CZ20041054 A3 CZ 20041054A3 CZ 20041054 A CZ20041054 A CZ 20041054A CZ 20041054 A CZ20041054 A CZ 20041054A CZ 20041054 A3 CZ20041054 A3 CZ 20041054A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- microns
- amount
- calcium phosphate
- controlled release
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims abstract description 11
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- -1 sodium fumaric acid ester Chemical class 0.000 claims description 5
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=CC1CNC(=O)C1 RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- CMJFWZAVQWOMKU-UHFFFAOYSA-H tricalcium diphosphate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Ca++].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O CMJFWZAVQWOMKU-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Vynález je z oblasti farmacie a řeší složení a způsob přípravy lékové formy obsahující jako účinnou látku dihydrokodein a/nebo jeho farmaceuticky akceptované soli ve formě tablet s kontrolovaným uvolňováním této účinné látky, náležející do terapeutické skupiny silně účinných analgetik.
Dosavadní stav techniky
Složení a způsob výroby perorálního přípravku s kontrolovaným uvolňováním vinanu dihydrokodeinu je objasněn v EP 0 249 347, jehož vlastníkem je Euroceltique S.A. Produktem je matricová tableta obsahující kromě účinné látky i vhodné materiály vytvářející matrici a zaručující postupné uvolňování vinanu dihydrokodeinu, hmotnostního ekvivalentu dihydrokodeinu báze nebo jiných dihydrokodeinových solí. S výhodou jsou použity hydroxyethylcelulóza, cetostearylalkohol, bezvodý mléčný cukr, mastek a stearát hořečnatý.
Princip výroby spočívá vgranulaci účinné látky ve směsi s mléčným cukrem a hydroxyethylcelulózou a vodou, vysušení granulátu, ke kterému se za zvýšené teploty přimíchává roztavený cetostearylalkohol. Po promíchání a následném ochlazení směsi vzduchem, regranulování a přesátí granulátu se k němu přidá mastek a stearát hořečnatý. Z této směsi se lisují tablety.
Nevýhodou v uvedeném popisu vynálezu je použití dvou materiálů vytvářejících matrici pro postupné uvolňování účinné látky. Jedná se o hydroxyethylcelulózu a cetostearylalkohol. Hlavní nevýhodou je nutnost provést zásadní technologickou operaci za tepla, což vyžaduje potřebu granulačního zařízení s možností ohřevu zpracovávaného materiálu a potřebu užití roztaveného cetostearylalkoholu, který během intenzivního míchání obalí částice granulátu účinné látky, mléčného cukru a hydroxyethylcelulózy. Po vychladnutí směsi, její patřičné úpravě a slisování na tablety se dosahuje potřebného průběhu uvolňování účinné látky z lékové formy připravené popsaným způsobem ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ·· · ·
• · • 4 · • ·♦·’ • ·
Podstata vynálezu
Popsané nevýhody řeší tento vynález, dle kterého se perorální tablety s kontrolovaným uvolňováním obsahující terapeutickou dávku dihydrokodeinu a/nebo ekvivalentní množství jiných terapeuticky akceptovaných solí dihydrokodeinu připraví novým, jednodušším, nenáročným technologickým procesem, nevyžadujícím speciální výrobní zřízení pro granulaci s přívodem tepelné energie a bez nutnosti zapracovávání pomocných látek ovlivňujících uvolňování léčiva v roztaveném stavu.
Použitím jedné pomocné látky zodpovídající za požadovaný účinek a ve vodě nerozpustného farmaceutického plniva, jejich vzájemnou hmotnostní kombinací a dezintegrováním části výlisků přes síto s otvory vhodné velikosti a smícháním dezintegrátu s primární směsí v experimentálně ověřeném poměru se po ztabletování dosahuje potřebného profilu uvolňování účinné látky.
Perorální tablety připravené způsobem podle vynálezu splňují požadavky na profil uvolňování, není potřebná jejich další úprava, např. pokrytí filmovým obalem. Mohou být děleny rýhou, což umožňuje jejich případné rozdělení ne menší dávky bez vlivu rozdělení tablety na průběh uvolňování použité účinné látky.
Další výhodou dále popsaného vynálezu je možnost zpracování směsi na výlisky s jakýmkoli požadovaným terapeutickým obsahem léčiva a jakéhokoli tvaru, přičemž se zachovává profil uvolňování.
Principem výroby je jednoduché smíchání účinné látky s pomocnými látkami, zvlhčení směsi během míchání do vytvoření potřebné struktury granulo viny, její vysušení a úprava velikosti částic granulátu, přidání kluzné látky usnadňující tabletovací proces a formování výlisků požadované hmotnosti, tvaru a odolnosti proti lomu, které jsou chemicky i fyzikálně stabilní dostatečnou dobu a jsou bez problémů adjustovatelné do běžně používaných farmaceutických obalů.
Analgeticky účinný perorální léčivý přípravek s kontrolovatelným uvolňováním a způsob jeho přípravy podle tohoto vynálezu obsahuje vedle vinanu dihydrokodeinu a/nebo
• · · · • · · · · • · · · ·**· • · · · báze dihydrokodeinu a/nebo farmaceuticky akceptovaných solí dihydrokodeinu další pomocné látky vhodné pro farmaceutické formulace, kterými jsou :
a) Mikronizovaný glycerylester kyseliny behenové, jehož velikost částic jev rozmezí od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou distribuce částic, jejichž 90 % je ve velikosti od 1,5 do 60 mikrometrů. Experimentálně bylo zjištěno a potvrzeno, že nejvýhodnější obsah glycerylesteru kyseliny behenové pro dosažení požadovaných vlastností v léčivém přípravku podle tohoto vynálezu je od 10 do 65 % hmotnostních, s výhodou od 20 do 50 % hmotnostních v tabletě.
b) Farmaceuticky využitelné alkalické soli kyseliny fosforečné, s výhodou dihydrát fosforečnanu vápenatého v množství od 10 do 60 % hmotnostních, s výhodou od 15 do 50 % hmotnostních v tabletě.
c) Kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností 45 000 až 70 000 v množství od 1,0 do 6 % hmotnostních, s výhodou od 1,5 do 4,0 % hmotnostních.
d) Mikronizovaná alkalická sůl esteru kyseliny fumarové a stearylakoholu, s výhodou sodná sůl esteru kyseliny fumarové a stearylalkoholu o velikosti částic do 10 mikrometrů, s výhodou do 8 mikrometrů, v množství od 0,2 do 3 % hmotnostních, s výhodou od 0,8 do
1,5 % hmotnostních.
Překvapivě bylo zjištěno a potvrzeno, že profil uvolňování účinné látky z léčivého přípravku připraveného podle popsaného vynálezu je možno požadovaně nastavit změnou poměru glycerylesteru kyseliny behenové a dihydrátu vápenné soli kyseliny fosforečné v tabletě.
Dále bylo zjištěno a potvrzeno, že se dezintegrováním výlisků přes síto s vhodnou velikostí otvorů a znovu slisováním rozemletého materiálu dosáhne překvapivého poklesu rychlosti uvolňování účinné látky. Kombinace množství primární směsi pro lisování tablet a dezintegrované směsi dovoluje požadovaně ovlivnit průběh uvolňování účinné látky z tablety.
• · • 9 • · ·· · · ··· *· ·· · • 9 9
9 9 9
9 9999
9 9
Podstatou výroby pevné perorální lékové formy podle tohoto vynálezu je, že se v rychloběžném farmaceutickém homogenizátoru pro vlhkou homogenizaci mísí účinná látka spolu s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny behenové s velikostí částic od 1,5 do 60 mikrometrů v množství od 20 do 50 % hmotnostních a s alkalickými solemi kyseliny fosforečné s výhodou použití dihydrátu fosforečnanu vápenatého v množství od 15 do 50 % hmotnostních. Tato směs se postupně zvlhčuje roztokem kopolymeru vinylpyrrolidonu s vinylacetátem v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností 45 000 až 70 000 v množství od
1,5 do 40 % hmotnostních ve směsi ethylalkohol-voda, přičemž ethylalkohol tvoří 10 až 80 % objemových, s výhodou 25 až 70 % objemových. Směs se krátce míchá do vytvoření aglomerátu.
Připravený aglomerát se vysuší komorově nebo ve vznosu nebo vakuově nebo mikrovlnným zářením, výhodně ve vznosu, tak, aby konečná vlhkost byla v rozmezí od 0,1 až 2 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1,5 % hmotnostních. Teplota produktu při sušení musí dosáhnout 35 až 42 °C, s výhodou 39 až 41 °C.
Vysušený aglomerát se podrobí úpravě velikosti částic vyhovující tabletovacímu procesu a homogenizuje se s mikronizovanou sodnou solí esteru stearylalkoholu s kyselinou fumarovou. Po dokonalé homogenizaci je směs použitelná k tabletovacímu procesu.
K dosažení požadovaného profilu uvolňování účinné látky z tablety se 1 až 99 % hmotnostních, s výhodou 65 až 85 % hmotnostních hotové směsi pro tabletování slisuje na výlisky libovolného tvaru a hmotnosti s odolností proti lomu od 40 do 110 N, s výhodou od 60 do 85 N, tyto se dezintegrují oscilačním způsobem přes síto s velikostí otvorů 0,65 až 0,8 mm, s výhodou 0,7 mm, a dezintegrát se dokonale zhomogenizuje s předtím neslisováným a nedezintegrovaným zbytkem připravované šarže.
Směs se tabletuje na rotačních tableto vacích strojích na tablety s požadovaným obsahem účinné látky, přičemž odolnost tablet proti lomu je od 40 do 110 N, s výhodou od 60 do 85 N. Tablety mohou být plochého okrouhlého, čočkovitého okrouhlého, oválného nebo jiného tvaru s možností přítomnosti dělící rýhy na jedné nebo obou plochách tablety. Takto vyrobené tablety je možné adjustovat do univerzálně použitelných obalů určených pro farmaceutické výrobky, s výhodou blistrového obalu tvořeného PVC/PVDC kombinací teplem formovatelné fólie a hliníkové fólie s nánosem adhezívního materiálu.
• · «· ·· • · · • · « · • · ···* 99 • ·· 99 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9999
9 9 9 9 9
999 99 99 9
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu je objasněn na příkladech, aniž by se na ně omezoval.
Přikladl
a) Složení tablety
Vinan dihydrokodeinu 33,33 %
Glycerylester kyseliny behenové 46,66 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát 16,39 %
Kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát 2,51 %
Stearylfulmarát sodný 1,11%
b) Způsob přípravy
Vinan dihydrokodeinu se ve vhodném typu farmaceutického granulátoru míchá s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny behenové s velikostí částic 1 až 60 mikrometrů s dihydrátem vápenaté soli kyseliny fosforečné. Směs se po zamíchání potupně zvlhčuje roztokem kopolymeru vinylpyrrolidon-vinylacetát 6:4 ve směsi 48% ethylalkohol-voda, dokud se nevytvoří aglomerát. Tento se přenese do nádoby zařízení pro sušení ve vznosu a suší se při mírné fluidizaci při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, až dokud teplota produktu nedosáhne 40 °C, což současně indikuje ukončení sušícího procesu.
Vysušený granulát se podrobí úpravě velikosti částic oscilačně přes síto s otvory 0,65 až 0,8 mm a homogenizuje se v homogenizátoru na suchou homogenizaci s kluznou látkou, kterou je mikronizovaný stearylfumarát sodný.
Tím je směs připravena k tabletování na rotačních tabletovacích strojích na výlisky s požadovaným obsahem vinanu dihydrokodeinu s odolností proti lomu.
• · • · · «· ·· • · · • · • 9 • · 9
9999 99 • · • · · • ····
c) Výsledky disolučního testu (USP Paddle Method 900 ml, 100 rpm, aq. Buffer pH 1,6— 7,2)
| 1 h | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h | 7h | 8h |
| 36, 90 % | 64, 60 % | 100 % |
Příklad 2
a) Složení tablety
Vinan dihydrokodeinu 33,33 %
Glycerylester kyseliny behenové 16,39 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát 46,66 %
Kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát 2,51 %
Stearylfulmarát sodný 1,11 %
b) Způsob přípravy: Shodný s příkladem 1
c) Výsledky disolučního testu
| 1 h | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h | 7h | 8h |
| 47,1 % | 62,8 % | 83,7 % | 92,4 % | 93,6 % |
Příklad 3
a) Složení tablety
Vinan dihydrokodeinu 3 0,15 %
Glycerylester kyseliny behenové 28,90 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát 37,69 %
Kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát 2,26 % Stearylfulmarát sodný 1,00 % φ φ
Φ Φ φ φ φ · · • · φφφ φφφφ· • φ φ φφφ φφφ φφ ·· ·
b) Způsob přípravy : Shodný s příkladem 1
c) Výsledky disolučního testu
| 1 h | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h | 7h | 8h |
| 37,99 % | 53,63 % | 64,53 % | 72,92 % | 79,50 % | 84,86 % | 89,09 % | 92,54 % |
Příklad 4
a) Složení tablety : Shodné s příkladem 1
b) Způsob přípravy: Shodný s příkladem 1 až po krok lisování tablet z hotového granulátu, ze kterého se ponechá 25% hmotnostní množství, zbytek 75 % se slisuje na výlisky, které se dezintegrují oscilačním způsobem přes síto s velikostí otvorů 0,65 až 0,80 mm. Po dezintegraci se oba produkty zhomogenizují homogenizátorem pro suchou farmaceutickou homogenizaci a výsledný produkt se podrobí tabletovacímu procesu, získají se výlisky s požadovaným obsahem účinné látky, tvarem a odolností proti lomu.
c) Výsledky disolučního testu
| 1 h | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h | 7h | 8h |
| 32,0 % | 45,9 % | 65,2 % | 79,5 % | 94,8 % |
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě léčivých přípravků obsahujících postupně se uvolňující silně analgeticky účinnou léčivou látku dihydrokodein a/nebo jeho farmaceuticky akceptované soli.
····
·· 9
9 9 • · 9 · • ····· · ♦
Přípravek podle vynálezu je použitelný k tlumení středně silných až silných bolestí, jako jsou bolesti pooperační, poúrazové, chronické bolesti páteře, těžká artróza, akutní osteoporóza, neurogenní bolesti, nemoci při nádorových onemocněních, a jiných bolestí.
4» · ·
4444 44
4 • 4 4
4 4 4 4, 4 4
Claims (6)
1. Analgeticky účinný perorální léčivý přípravek s kontrolovaným uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje dihydrokodein a/nebo jeho farmaceuticky nebo terapeuticky akceptovatelnou sůl jako účinnou látku, mikronizovaný glycerylbehenát zajišťující kontrolované uvolňování, farmaceutické ve vodě nerozpustné plnivo a další pomocné látky, přičemž přípravek je ve formě dvou frakcí, z nichž jedna byla kompaktována a dezintegrována a druhou je přimíšený primární granulát.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustným plnivem je alespoň jedna farmaceuticky akceptovatelná alkalická sůl kyseliny fosforečné.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že obsah účinné látky v něm je od 25 do 40 % hmotnostních, s výhodou od 27 do 35 % hmotnostních.
4. Přípravek podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že plnivem je dihydrát vápenaté soli kyseliny fosforečné.
5. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že pomocnými látkami jsou dihydrát vápenaté soli kyseliny fosforečné v množství od 10 do 60 % hmotnostních, s výhodou od 15 do 50 % hmotnostních, glycerylester kyseliny behenové s velikostí částic od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou, že 90 % částic je ve velikosti od 1,5 do 60 mikrometrů a v množství 10 do 60 % hmotnostních, s výhodou od 20 do 50 % hmotnostních, kopolymer vinylpyrrolidonu s vinylacetátem v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností od 45 000 do 70 000 v množství od 1 do 6 % hmotnostních, s výhodou od 1,5 do 4 % hmotnostních, a mikronizovaná sodná sůl esteru kyseliny fumarové se stearylalkoholem s velikostí částic do 10 mikrometrů, s výhodou do 8 mikrometrů v množství od 0,2 do 3 % hmotnostních, s výhodou do 0,8 do 1, 5 % hmotnostních.
6. Způsob přípravy léčivého přípravku podle nároku 1,vyznačující se tím, že účinná látka se míchá ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny behenové s dihydrátem vápenaté soli kyseliny fosforečné, během míchání se směs vlhčí roztokem kopolymeru vinylpyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 6:4 s relativní molekulovou hmotností 45 000 až 70 000 ve směsi ethylalkoholu a vody, čímž se směs aglomeruje, • w - ·· » • · · • · · · • · ·»·· • ♦ · načež se 1 až 99 % hmotnostních, s výhodou 65 až 85 % hmotnostních aglomerátu slisuje na výlisky libovolného tvaru a hmotnosti s odolností proti lomu od 40 do 110 N, s výhodou od 60 do 85 N, tyto se dezintegrují oscilačním způsobem přes síto s velikostí otvorů 0,65 až 0,8 mm, s výhodou 0,7 mm, a dezintegrát se dokonale zhomogenizuje s dosud neslisovaným a nedezintegrovaným zbytkem připravované šarže.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK501-2002A SK286107B6 (sk) | 2002-04-12 | 2002-04-12 | Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041054A3 true CZ20041054A3 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=29247067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041054A CZ20041054A3 (cs) | 2002-04-12 | 2003-04-10 | Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1494656B1 (cs) |
| AT (1) | ATE398446T1 (cs) |
| AU (1) | AU2003219641A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20041054A3 (cs) |
| DE (1) | DE60321672D1 (cs) |
| EA (1) | EA006846B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20063991B (cs) |
| HU (1) | HUP0500438A3 (cs) |
| NO (1) | NO20044502L (cs) |
| PL (1) | PL372698A1 (cs) |
| SK (1) | SK286107B6 (cs) |
| UA (1) | UA74991C2 (cs) |
| WO (1) | WO2003086365A1 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2058111T3 (es) * | 1986-06-10 | 1994-11-01 | Euro Celtique Sa | Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina. |
| FR2753904B1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication |
| DE19747261A1 (de) * | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
| EP2269587A1 (en) * | 1999-10-29 | 2011-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| SK285128B6 (sk) * | 1999-12-28 | 2006-07-07 | Zentiva, A. S. | Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy |
-
2002
- 2002-04-12 SK SK501-2002A patent/SK286107B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-10 HU HU0500438A patent/HUP0500438A3/hu unknown
- 2003-04-10 GE GEAP8496A patent/GEP20063991B/en unknown
- 2003-04-10 PL PL03372698A patent/PL372698A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-10 WO PCT/SK2003/000008 patent/WO2003086365A1/en not_active Ceased
- 2003-04-10 DE DE60321672T patent/DE60321672D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-10 AT AT03715908T patent/ATE398446T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-10 EA EA200401357A patent/EA006846B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-10 AU AU2003219641A patent/AU2003219641A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-10 EP EP03715908A patent/EP1494656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-10 CZ CZ20041054A patent/CZ20041054A3/cs unknown
- 2003-10-04 UA UA20041109250A patent/UA74991C2/uk unknown
-
2004
- 2004-10-21 NO NO20044502A patent/NO20044502L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1494656A1 (en) | 2005-01-12 |
| WO2003086365A1 (en) | 2003-10-23 |
| AU2003219641A1 (en) | 2003-10-27 |
| NO20044502L (no) | 2004-10-26 |
| HUP0500438A2 (hu) | 2005-08-29 |
| UA74991C2 (en) | 2006-02-15 |
| PL372698A1 (en) | 2005-07-25 |
| ATE398446T1 (de) | 2008-07-15 |
| DE60321672D1 (de) | 2008-07-31 |
| GEP20063991B (en) | 2006-12-11 |
| SK5012002A3 (en) | 2003-11-04 |
| EP1494656B1 (en) | 2008-06-18 |
| SK286107B6 (sk) | 2008-03-05 |
| HUP0500438A3 (en) | 2008-03-28 |
| EA006846B1 (ru) | 2006-04-28 |
| EA200401357A1 (ru) | 2005-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2404775C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие иматиниб и замедлитель высвобождения | |
| ES2255490T3 (es) | Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada. | |
| US20100080847A1 (en) | Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same | |
| US9655851B2 (en) | Granular material for dosage forms | |
| EA030982B1 (ru) | Твердая галеновая форма с высоким содержанием фексофенадина и способ ее получения | |
| CZ20022371A3 (cs) | Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
| JP7428836B2 (ja) | 抗凝固薬の即時放出医薬製剤及びその調製方法 | |
| WO2012107090A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
| WO2016170093A1 (en) | Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix | |
| EP3256105B1 (en) | Method of producing a granulated composition | |
| CZ20041054A3 (cs) | Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu | |
| US20250000802A1 (en) | Solid formulations comprising an inhibitor of the k-ras protein having a g12c mutation, and a process for preparing | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| KR20160140567A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| EP2749271A1 (en) | Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib | |
| JP2021167306A (ja) | 崩壊性粒子の製造方法 | |
| JP2023095091A (ja) | 乾燥水酸化アルミニウムゲル含有錠剤 | |
| SK6002Y1 (sk) | Combined peroral controlled-release formulation of acetylsalicylic acid | |
| CZ304912B6 (cs) | Léčivý přípravek obsahující fexofenadin-hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
| CZ20131028A3 (cs) | Kombinovaný perorální přípravek s řízeným uvolňováním kyseliny acetylsalicylové a způsob přípravy | |
| SK2262003A3 (sk) | Perorálny liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu a spôsob jeho prípravy | |
| WO2011008183A1 (ru) | Лекарственное средство триметазидина дигидрохлорида в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием (варианты) и способы его получения (варианты) |