SK6002Y1 - Combined peroral controlled-release formulation of acetylsalicylic acid - Google Patents

Abstract

Described is a solid peroral medicine controlled-release formulation of acetylsalicylic acid, which contains at least another one active substance chosen from the group of nonnarcotic analgesic and/or natural psychotropic substances and as excipient stearic acid and starch in specific ratio.

Description

Technické riešenie sa týka kombinovaných perorálnych prípravkov s riadeným uvoľňovaním kyseliny acetylsalicylovej, obsahujúcich ako účinnú látku acetylsalicylovú kyselinu, aspoň jednu ďalšiu účinnú látku zo skupiny nenarkotických analgetík a/alebo prírodných psychotropných látok.

Doterajší stav techniky

Perorálna lieková forma obsahujúca účinné látky kyselinu acetylsalicylovú, paracetamol a kofeín a spôsob jej výroby je opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/07082 A [EGIS Gyógyszergyár RT, HU].

Špecifikovaná tableta obsahuje kombináciu uvedených účinných látok v zmesi s farmaceutickými pomocnými látkami, ktorými sú poly(vinylbutyral) ako spojivo a hydroxypropyl celulóza s nízkym stupňom substitúcie ako rozvoľňovadlo. Tablety majú dlhodobú vyhovujúcu stabilitu v záťažových podmienkach.

Princípom opísanej výroby je vlhká granulácia zmesi účinných látok kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu. Zmes účinných látok je fluidné sprejovaná 96 % etanolovým roztokom poly(vinylbutyralu) s kyselinou steárovou vo zvolenom pomere. Pripravený granulát je fluidné vysušený do dosiahnutia vlhkosti granulátu 0,5 %. (Vlhkosť granulátu je meraná pri podmienkach 70 °C/30 minút). K vysušenému a preosievanému (veľkosť ôk sita 1 mm) granulátu sa primieša hydroxypropyl celulóza s nízkym stupňom substitúcie a kyselina steárová. Z pripravenej zmesi sa lisujú tablety.

Hlavnou nevýhodou predmetu uvedenej patentovej prihlášky je použitie neliekopisnej pomocnej látky poly(vinylbutyralu), ktorý sa bežne používa pri výrobe skla a materiálov z plastu. Ďalšími nevýhodami sú nutnosť použitia organického rozpúšťadla (96 % etanol, horľavá kvapalina), technológia vyžaduje zvýšené bezpečnostné úpravy pracovného priestoru a úpravy technologických zariadení.

Podstata technického riešenia

Opísané nevýhody rieši technické riešenie, podľa ktorého stabilné perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním kyseliny acetylsalicylovej, obsahujú aspoň jednu ďalšiu účinnú látku zo skupiny nenarkotických analgetík a/alebo prírodných psychotropných látok, a špecifický pomer pomocných látok, výhodne škrobu a kyseliny steárovej, pričom pomer kyseliny acetylsalicylovej k zmesi kyseliny steárovej a škrobu je výhodne : 1 až 10 : 1.

Ďalšou účinnou látkou zo skupiny nenarkotických analgetík je paracetamol alebo ibuprofén, prírodnou psychotropnou látkou je kofeín.

Ako škrob je vhodný kukuričný, zemiakový alebo ryžový škrob, pričom kukuričný škrob má vlhkosť od % do 20 %, výhodne od 11 % do 18 %. V preferovanom uskutočnení sa použije kyselina steárová s veľkosťou častíc od 1 do 20 /zm, výhodne 90 % kyseliny steárovej má veľkosť častíc od 1 do 20 /zm. Množstvo škrobu v prípravku je od 2 % hmotn. do 10 % hmota., výhodne od 4 % hmota, do 5 % hmota, a množstvo kyseliny steárovej je od 1 % hmotn. do 5 % hmota., výhodne od 1,5 % hmota, do 3 % hmotn.

Kombinovaný perorálny prípravok v preferovanom uskutočnení obsahuje kyselinu acetylsalicylovú v množstve od 25 % do 40 % hmotn., výhodne od 30 % do 40 % hmotn., paracetamol od 25 % do 40 % hmota., výhodne od 30 % do 40 % hmota, a kofeín od 4 % do 15 % hmota., výhodne od 7 % do 8 % hmota.

Kombinovaný perorálny prípravok sa pripraví jednoduchým, nenáročným technologickým procesom, nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia na granuláciu, bez nutnosti zvýšených bezpečnostných úprav prostredia a zariadení.

Použitím kyseliny steárovej, látky zodpovedajúcej za požadovaný účinok, t. j. predĺžené uvoľňovanie kyseliny acetylsalicylovej a farmaceutických pomocných surovín škrobu a laktózy použitých v jednotlivých premixoch, ich vzájomnou hmotaostaou kombináciou a technologickým spracovaním sa po tableta vaní dosahuje potrebný profil uvoľnenia acetylsalicylovej kyseliny a dlhodobo stabilný produkt. Perorálne tablety pripravené spôsobom podľa technického riešenia spĺňajú požiadavku stability prípravku obsahujúceho kombináciu účinných látok kyseliny acetylsalicylovej, aspoň jednej ďalšej účinnej látky zo skupiny nenarkotických analgetík a/alebo prírodných psychotropných látok, požadovaný profil uvoľňovania kyseliny acetylsalicylovej a nie je potrebná ďalšia úprava, napr. pokrytím tabliet filmovým obalom.

Podstatou výroby kombinovaných perorálnych tabliet je príprava premixov jednotlivých účinných látok.

Princípom výroby acetylsalicylového premixu je jednoduché miešanie kyseliny acetylsalicylovej a farmaceutických pomocných látok, kyseliny steárovej a škrobu v špecifickom pomere, zvlhčenie zmesi počas miešania, sušenie, sitovanie a finálne miešanie do vytvorenia vizuálne homogénnej zmesi.

SK 6002 Υ1

Princípom výroby paracetamolového premixu je jednoduché zmiešanie paracetamolu a farmaceutickej pomocnej látky (výhodne kukuričný škrob), zvlhčenie zmesi škrobovou pastou do vytvorenia potrebnej štruktúry granuloviny, jej sušenie a úprava veľkosti častíc granulátu.

Princípom výroby kofeínového triturátu je jednoduché miešanie kofeínu a farmaceutickej pomocnej látky, výhodne laktózy a následné miešanie vzniknutej zmesi so škrobom.

Finálna tabletovacia zmes je pripravená zmiešaním jednotlivých premixov účinných látok s prídavkom klznej látky uľahčujúcej sypnosť tabletovacej zmesi a formovanie výliskov požadovanej hmotnosti, pevnosti a rozpadu, ktoré sú chemicky aj fyzikálne stabilné dostatočne dlhý čas a sú bez problémov adjustovateľné do bežne používaných farmaceutických obalov.

Kombinovaný perorálny prípravok s riadeným uvoľnením kyseliny acetylsalicylovej podľa výhodného uskutočnenia tohto technického riešenia obsahuje okrem troch účinných látok - kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu - farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktorými sú:

a) kyselina steárová

b) kukuričný škrob

c) laktóza

Prekvapivo bolo zistené a potvrdené, že profil uvoľňovania účinnej látky kyseliny acetylsalicylovej z liečivého prípravku, pripraveného podľa technického riešenia, je možné nastaviť podľa požiadaviek pomerom kyseliny steárovej a škrobu v acetylsalicylovom premixe. Ďalej bolo prekvapivo zistené, že kyselinu acetylsalicylovú, ktorá podlieha hydrolýze, je možno granulovať čistenou vodu, bez jej rozkladu a navyše bolo zistené, že kyselinu acetylsalicylovú možno stabilizovať miešaním s kyselinou steárovou.

Podstatou výroby pevnej liekovej formy podľa tohto technického riešenia je, že sa v rýchlobežnom farmaceutickom homogenizátore na vlhkú homogenizáciu mieša paracetamol spolu so škrobom, výhodne so škrobom s vlhkosťou od 3 % do 25 %, v množstve od 5 % do 20 % hmotn. Táto zmes sa postupne zvlhčuje škrobovou pastou, pričom škrob tvorí v tejto paste 10 % až 50 % hmotn. Zmes sa krátko mieša do vytvorenia granulátu. Pripravený granulát sa vysuší komorovo, vo vznose, vákuovo, alebo mikrovlnným žiarením, výhodne vo vznose tak, aby konečná vlhkosť bola medzi 0,1 % až 2,0 % hmotn. Teplota produktu pri sušení musí dosiahnuť 35 °C až 45 °C, výhodne 39 °C až 41 °C. Vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc vyhovujúcej tabletovaciemu procesu a homogenizuje sa. Po dokonalej homogenizácii je zmes použiteľná na tabletovací proces. K vopred pripravenému paracetamolovému granulátu sa primieša kofeínový triturát, k vzniknutej zmesi sa primieša granulát kyseliny acetylsalicylovej a oxid kremičitý a finálna zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch na výlisky, ktorých odolnosť proti lomu je od 20 N do 90 N, výhodne od 35 N do 75 N a rozpad je od 30 sekúnd do 2 minút 30 sekúnd.

Tablety môžu byť plochého okrúhleho, šošovkovitého okrúhleho, oválneho alebo iného tvaru s možnosťou prítomnosti deliacej ryhy alebo loga na jednej, alebo obidvoch plochách tablety.

Takto vyrobené tablety je možné adjustovať do všeobecne použiteľných obalov určených pre farmaceutické výrobky, výhodne blistrového obalu tvoreného PVC/PVdC kombinácie teplom formovateľnej fólie a hliníkovej fólie s nánosom adhezívneho materiálu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Výsledky disolučného testu (acetátový pufer pH 4,5; 500 ml; 50 rpm)

Obrázok 1: Disolučný profil kyseliny acetylsalicylovej spracovanej v granuláte bez kyseliny steárovej (acetátový pufer pH 4,5; 500 ml; 50 rpm).

Obrázok 2: Disolučný profil kyseliny acetylsalicylovej spracovanej v granuláte s kyselinou steárovou (acetátový pufer pH 4,5; 500 ml; 50 rpm).

Príklady uskutočnenia

Predmet technického riešenia je objasnený v nasledujúcom príklade bez toho, aby sa na neho obmedzoval.

SK 6002 Υ1

Príklad 1

a) Zloženie tablety

zloženie acetylsalicylového granulátu	% hmotnostné
kyselina acetylsalicylová	37,30
kukuričný škrob	4,66
kyselina steárová	2,94
zloženie paracetamolového granulátu	% hmotnostné
paracetamol	37,30
kukuričný škrob	4,71
zloženie kofeínového triturátu	% hmotnostné
kofeín	7,46
laktóza	3,26
kukuričný škrob	2,24
pomocné látky	% hmotnostné
oxid kremičitý	0,096
voda čistená	q. s.

b) Spôsob prípravy

Kyselina acetylsalicylová sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s kukuričným škrobom a kyselinou steárovou s veľkosťou častíc do 100 gm. Zmes sa po zamiešaní postupne zvhlčí čistenou vodou, pokiaľ sa nevytvorí granulát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia na sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 41 °C, až pokiaľ teplota granulátu dosiahne 40 °C, čo súčasne indikuje ukončenie sušiaceho procesu. Vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez oscilačné sito s otvormi 1,0 mm a následne sa homogenizuje v homogenizátore.

Paracetamol sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s kukuričným škrobom. Zmes sa po zamiešaní postupne zvhlčí kukuričnou pastou, pokiaľ sa nevytvorí granulát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia na sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 55 - 60 °C, až pokiaľ teplota granulátu dosiahne 42 °C, vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez oscilačné sito s otvormi 1,25 mm a následne sa prenesie do nádoby zariadenia na sušenie vo vznose a suší sa až pokiaľ vlhkosť granulátu dosiahne 1,5 %, meranej pri 90 °C/30 minút.

Kofeín sa vo vhodnom type nízkootáčkového homogenizátora mieša s laktózou. Triturát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez oscilačné sito s otvormi 0,8 mm. K presitovanému triturátu sa pridá kukuričný škrob.

Požadované množstvo premixu jednotlivých účinných látok sa homogenizuje v nízkootáčkovom homogenizátore suchou homogenizáciou s pridaním klznej látky, ktorou je oxid kremičitý.

Týmto je zmes pripravená na tabletovanie na rotačných tabletovacích strojoch na výlisky s požadovaným obsahom troch účinných látok, vyhovujúcou obsahovou rovnorodosťou kofeínu, odolnosťou proti lomu, rozpadom tabliet.

c) Výsledky testu stabilít:

Tabuľka ukazuje namerané hodnoty voľnej kyseliny salicylovej počas skladovania v rôznych záťažových podmienkach. Voľná kyselina salicylová vzniká ako degradačný produkt kyseliny acetylsalicylovej vplyvom hydrolýzy.

Čas skladovania	Kyselina salicylová
Štart	0,06 %
Skladovacie podmienky 25 °C±2 °C; RH 60 % ±5 %
3 mesiace	0,09 %
18 mesiacov	0,24 %

SK 6002 Υ1

Čas skladovania	Kyselina salicylová
Skladovacie podmienky 30 °C ±2 °C; RH 65 %±5 %
3 mesiace	0,12 %
12 mesiacov	0,42 %
Skladovacie podmienky 40 °C ±2 °C; RH 75 % ±5 %
3 mesiace	0,75 %
6 mesiacov	1,98 %

NÁROKY NA OCHRANU

Claims (17)

1. Kombinovaný perorálny prípravok s riadeným uvoľňovaním kyseliny acetylsalicylovej, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu ďalšiu účinnú látku zo skupiny nenarkotických analgetík a/alebo prírodných psychotropných látok a pomocné látky škrob a kyselinu steárovú.

2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa paracetamol a ibuprofén.

3. Prípravok podľa nárokov la 2, vyznačujúci kou je kofeín.

4. Prípravok podľa nárokov laž3, vyznačujúci tým, že nenarkotickými analgetikami sú tým, že prírodnou psychotropnou látže obsahuje kyselinu acetylsalis cylovú a zmes kyseliny steárovej a škrobu v pomere 2 : 1 až 10 : 1.

5. Prípravok podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci s množstve od 1 % do 5 % hmotn. výhodne od 1,5 % do 3 % hmotn. a škrob v množstve od 2 % do 10 % hmotn., výhodne od 4 % do 5 % hmotn.

6. Prípravok podľa nárokov laž5, vyznačujú rovej je v rozsahu 1 až 100 pm.

7. Prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci veľkosť častíc od 1 do 20 pm.

8. Prípravok podľa nárokov laž7, vyznačujú ný, zemiakový alebo ryžový škrob.

9. Prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci škrob.

10. Prípravok podľa nároku 9, škrob s vlhkosťou od 3 % do 20 %, výhodne od 11 % do 18 %.

11. Prípravok podľa nárokov lažlO, vyznačujúci acetylsalicylovú kyselinu a paracetamol.

12. Prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa cylovú kyselinu a paracetamol v samostatných granulách.

13. Prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa vej obsahuje ako pomocné látky škrob a kyselinu steárovú vo vzájomnom pomere asi 1,58 : 1.

s vyznačujúci tým, že obsahuje kyselinu steárovú v sa tým, že veľkosť častíc kyseliny steátým, že až 90 % kyseliny steárovej má a tým, že ako škrob obsahuje kukuričtým, tým, že ako škrob obsahuje kukuričný že ako škrob obsahuje kukuričný

14. Prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci ako pomocnú látku škrob.

15. Prípravok podľa nárokov lažl4, vyznačujú účinnú látku, ktorou je kofeín, vo forme triturátu.

16. Prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že vo finálnej zmesi obsahuje tým, že finálna zmes obsahuje acetylsalit ý m , že granulát kyseliny acetylsalicylotý m , že granulát paracetamolu obsahuje tým, že finálna zmes obsahuje tretiu m , že kofeínový triturát obsahuje ako s

pomocné látky laktózu a škrob vo vzájomnom pomere asi 1,46 : 1.

17. Prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kyselinu acetylsalicylovú od 25 % do 40 % hmotn., výhodne od 30 % do 40 % hmotn., paracetamol od 25 % do 40 % hmotn., výhodne od 30 % do 40 % hmotn, a kofeín od 4 % do 15 % hmotn., výhodne od 7 % do 8 % hmotn.