SK6002Y1

SK6002Y1 - Combined peroral controlled-release formulation of acetylsalicylic acid

Info

Publication number: SK6002Y1
Application number: SK5025-2011U
Authority: SK
Inventors: Olga Sakova; Beata Vladovicova; Anna Kabzanova; Viera Kormanova; Stefan Zoricak
Original assignee: Zentiva Ks
Priority date: 2011-05-25
Filing date: 2011-05-25
Publication date: 2012-01-04
Also published as: SK50252011U1

Abstract

Described is a solid peroral medicine controlled-release formulation of acetylsalicylic acid, which contains at least another one active substance chosen from the group of nonnarcotic analgesic and/or natural psychotropic substances and as excipient stearic acid and starch in specific ratio.

Description

Technické riešenie sa týka kombinovaných perorálnych prípravkov s riadeným uvoľňovaním kyseliny acetylsalicylovej, obsahujúcich ako účinnú látku acetylsalicylovú kyselinu, aspoň jednu ďalšiu účinnú látku zo skupiny nenarkotických analgetík a/alebo prírodných psychotropných látok.The invention relates to controlled release acetylsalicylic acid oral preparations containing, as active substance, acetylsalicylic acid, at least one further active substance from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic substances.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Perorálna lieková forma obsahujúca účinné látky kyselinu acetylsalicylovú, paracetamol a kofeín a spôsob jej výroby je opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/07082 A [EGIS Gyógyszergyár RT, HU].An oral dosage form containing the active ingredients acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine and a process for its preparation is described in International Patent Application WO 95/07082 A [EGIS Gyógyszergyár RT, HU].

Špecifikovaná tableta obsahuje kombináciu uvedených účinných látok v zmesi s farmaceutickými pomocnými látkami, ktorými sú poly(vinylbutyral) ako spojivo a hydroxypropyl celulóza s nízkym stupňom substitúcie ako rozvoľňovadlo. Tablety majú dlhodobú vyhovujúcu stabilitu v záťažových podmienkach.The specified tablet comprises a combination of said active ingredients in admixture with pharmaceutical excipients which are poly (vinylbutyral) as a binder and hydroxypropyl cellulose with a low degree of substitution as a disintegrant. The tablets have a long-term satisfactory stability under load conditions.

Princípom opísanej výroby je vlhká granulácia zmesi účinných látok kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu. Zmes účinných látok je fluidné sprejovaná 96 % etanolovým roztokom poly(vinylbutyralu) s kyselinou steárovou vo zvolenom pomere. Pripravený granulát je fluidné vysušený do dosiahnutia vlhkosti granulátu 0,5 %. (Vlhkosť granulátu je meraná pri podmienkach 70 °C/30 minút). K vysušenému a preosievanému (veľkosť ôk sita 1 mm) granulátu sa primieša hydroxypropyl celulóza s nízkym stupňom substitúcie a kyselina steárová. Z pripravenej zmesi sa lisujú tablety.The principle of the described production is wet granulation of a mixture of the active ingredients acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine. The active ingredient mixture is fluidized by spraying a 96% ethanol solution of poly (vinyl butyral) with stearic acid at a selected ratio. The prepared granulate is fluid-dried until the granulate has a moisture content of 0.5%. (Moisture of the granulate is measured under conditions of 70 ° C / 30 minutes). To the dried and sieved (mesh size 1 mm) granulate is added low-substituted hydroxypropyl cellulose and stearic acid. Tablets are compressed from the prepared mixture.

Hlavnou nevýhodou predmetu uvedenej patentovej prihlášky je použitie neliekopisnej pomocnej látky poly(vinylbutyralu), ktorý sa bežne používa pri výrobe skla a materiálov z plastu. Ďalšími nevýhodami sú nutnosť použitia organického rozpúšťadla (96 % etanol, horľavá kvapalina), technológia vyžaduje zvýšené bezpečnostné úpravy pracovného priestoru a úpravy technologických zariadení.The main disadvantage of the subject-matter of said patent application is the use of the non-pharmacopoeial excipient poly (vinylbutyral), which is commonly used in the manufacture of glass and plastic materials. Other disadvantages are the necessity to use an organic solvent (96% ethanol, flammable liquid), the technology requires increased safety modifications of the working space and modifications of technological equipment.

Podstata technického riešeniaThe essence of the technical solution

Opísané nevýhody rieši technické riešenie, podľa ktorého stabilné perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním kyseliny acetylsalicylovej, obsahujú aspoň jednu ďalšiu účinnú látku zo skupiny nenarkotických analgetík a/alebo prírodných psychotropných látok, a špecifický pomer pomocných látok, výhodne škrobu a kyseliny steárovej, pričom pomer kyseliny acetylsalicylovej k zmesi kyseliny steárovej a škrobu je výhodne : 1 až 10 : 1.The described disadvantages are solved by the technical solution according to which the stable oral controlled-release tablets of acetylsalicylic acid contain at least one additional active substance from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic substances, and a specific ratio of excipients, preferably starch and stearic acid. to the mixture of stearic acid and starch is preferably: 1 to 10: 1.

Ďalšou účinnou látkou zo skupiny nenarkotických analgetík je paracetamol alebo ibuprofén, prírodnou psychotropnou látkou je kofeín.Another active substance from the group of non-narcotic analgesics is paracetamol or ibuprofen, the natural psychotropic substance is caffeine.

Ako škrob je vhodný kukuričný, zemiakový alebo ryžový škrob, pričom kukuričný škrob má vlhkosť od % do 20 %, výhodne od 11 % do 18 %. V preferovanom uskutočnení sa použije kyselina steárová s veľkosťou častíc od 1 do 20 /zm, výhodne 90 % kyseliny steárovej má veľkosť častíc od 1 do 20 /zm. Množstvo škrobu v prípravku je od 2 % hmotn. do 10 % hmota., výhodne od 4 % hmota, do 5 % hmota, a množstvo kyseliny steárovej je od 1 % hmotn. do 5 % hmota., výhodne od 1,5 % hmota, do 3 % hmotn.Suitable starch is corn, potato or rice starch, wherein the corn starch has a moisture content of from% to 20%, preferably from 11% to 18%. In a preferred embodiment, stearic acid with a particle size of from 1 to 20 µm is used, preferably 90% of the stearic acid has a particle size of from 1 to 20 µm. The amount of starch in the formulation is from 2 wt. % to 10 wt.%, preferably from 4 wt.% to 5 wt.%, and the amount of stearic acid is from 1 wt. % to 5 wt.%, preferably from 1.5 wt.% to 3 wt.

Kombinovaný perorálny prípravok v preferovanom uskutočnení obsahuje kyselinu acetylsalicylovú v množstve od 25 % do 40 % hmotn., výhodne od 30 % do 40 % hmotn., paracetamol od 25 % do 40 % hmota., výhodne od 30 % do 40 % hmota, a kofeín od 4 % do 15 % hmota., výhodne od 7 % do 8 % hmota.The combined oral preparation in a preferred embodiment comprises acetylsalicylic acid in an amount of from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight, paracetamol from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight, and caffeine from 4% to 15% by weight, preferably from 7% to 8% by weight.

Kombinovaný perorálny prípravok sa pripraví jednoduchým, nenáročným technologickým procesom, nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia na granuláciu, bez nutnosti zvýšených bezpečnostných úprav prostredia a zariadení.The combined oral preparation is prepared by a simple, undemanding technological process, requiring no special production equipment for granulation, without the need for increased safety adjustments of the environment and equipment.

Použitím kyseliny steárovej, látky zodpovedajúcej za požadovaný účinok, t. j. predĺžené uvoľňovanie kyseliny acetylsalicylovej a farmaceutických pomocných surovín škrobu a laktózy použitých v jednotlivých premixoch, ich vzájomnou hmotaostaou kombináciou a technologickým spracovaním sa po tableta vaní dosahuje potrebný profil uvoľnenia acetylsalicylovej kyseliny a dlhodobo stabilný produkt. Perorálne tablety pripravené spôsobom podľa technického riešenia spĺňajú požiadavku stability prípravku obsahujúceho kombináciu účinných látok kyseliny acetylsalicylovej, aspoň jednej ďalšej účinnej látky zo skupiny nenarkotických analgetík a/alebo prírodných psychotropných látok, požadovaný profil uvoľňovania kyseliny acetylsalicylovej a nie je potrebná ďalšia úprava, napr. pokrytím tabliet filmovým obalom.Using stearic acid, the substance responsible for the desired effect, i. j. prolonged release of acetylsalicylic acid and the pharmaceutical auxiliary raw materials starch and lactose used in the individual premixes, their mutual mass and combination and technological processing, the tableted release profile achieves the necessary acetylsalicylic acid release profile and a long-term stable product. Oral tablets prepared by the method of the invention meet the stability requirement of a formulation comprising a combination of acetylsalicylic acid active ingredients, at least one additional active ingredient from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic substances, a desired acetylsalicylic acid release profile and no further treatment is required. covering the tablets with a film coating.

Podstatou výroby kombinovaných perorálnych tabliet je príprava premixov jednotlivých účinných látok.The essence of the production of combined oral tablets is the preparation of premixes of the individual active substances.

Princípom výroby acetylsalicylového premixu je jednoduché miešanie kyseliny acetylsalicylovej a farmaceutických pomocných látok, kyseliny steárovej a škrobu v špecifickom pomere, zvlhčenie zmesi počas miešania, sušenie, sitovanie a finálne miešanie do vytvorenia vizuálne homogénnej zmesi.The principle of producing an acetylsalicyl premix is to simply mix the acetylsalicylic acid and pharmaceutical excipients, stearic acid and starch in a specific ratio, to wet the mixture during mixing, drying, sieving and final mixing to form a visually homogeneous mixture.

SK 6002 Υ1SK 6002 Υ1

Princípom výroby paracetamolového premixu je jednoduché zmiešanie paracetamolu a farmaceutickej pomocnej látky (výhodne kukuričný škrob), zvlhčenie zmesi škrobovou pastou do vytvorenia potrebnej štruktúry granuloviny, jej sušenie a úprava veľkosti častíc granulátu.The principle of manufacturing a paracetamol premix is to simply mix paracetamol and a pharmaceutical excipient (preferably corn starch), moisten the mixture with a starch paste to form the desired granule structure, dry it, and adjust the particle size of the granulate.

Princípom výroby kofeínového triturátu je jednoduché miešanie kofeínu a farmaceutickej pomocnej látky, výhodne laktózy a následné miešanie vzniknutej zmesi so škrobom.The principle of producing caffeine triturate is simply mixing caffeine and a pharmaceutical excipient, preferably lactose, followed by mixing the resulting mixture with starch.

Finálna tabletovacia zmes je pripravená zmiešaním jednotlivých premixov účinných látok s prídavkom klznej látky uľahčujúcej sypnosť tabletovacej zmesi a formovanie výliskov požadovanej hmotnosti, pevnosti a rozpadu, ktoré sú chemicky aj fyzikálne stabilné dostatočne dlhý čas a sú bez problémov adjustovateľné do bežne používaných farmaceutických obalov.The final tablet formulation is prepared by mixing the individual premixes of the active ingredients with the addition of a glidant to facilitate tablet flowability and forming moldings of the desired weight, strength and disintegration, which are chemically and physically stable for a sufficient period of time and easily adjustable into conventional pharmaceutical packaging.

Kombinovaný perorálny prípravok s riadeným uvoľnením kyseliny acetylsalicylovej podľa výhodného uskutočnenia tohto technického riešenia obsahuje okrem troch účinných látok - kyseliny acetylsalicylovej, paracetamolu a kofeínu - farmaceutický prijateľné pomocné látky, ktorými sú:The controlled release acetylsalicylic acid oral preparation according to a preferred embodiment of the present invention comprises, in addition to three active ingredients - acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine - pharmaceutically acceptable excipients which are:

a) kyselina steárová(a) stearic acid

b) kukuričný škrob(b) maize starch

c) laktóza(c) lactose

Prekvapivo bolo zistené a potvrdené, že profil uvoľňovania účinnej látky kyseliny acetylsalicylovej z liečivého prípravku, pripraveného podľa technického riešenia, je možné nastaviť podľa požiadaviek pomerom kyseliny steárovej a škrobu v acetylsalicylovom premixe. Ďalej bolo prekvapivo zistené, že kyselinu acetylsalicylovú, ktorá podlieha hydrolýze, je možno granulovať čistenou vodu, bez jej rozkladu a navyše bolo zistené, že kyselinu acetylsalicylovú možno stabilizovať miešaním s kyselinou steárovou.Surprisingly, it has been found and confirmed that the release profile of the active substance acetylsalicylic acid from a medicinal product prepared according to the invention can be adjusted as required by the ratio of stearic acid and starch in acetylsalicylic premix. Furthermore, it has surprisingly been found that acetylsalicylic acid, which is subject to hydrolysis, can be granulated with purified water without decomposition, and moreover it has been found that acetylsalicylic acid can be stabilized by mixing with stearic acid.

Podstatou výroby pevnej liekovej formy podľa tohto technického riešenia je, že sa v rýchlobežnom farmaceutickom homogenizátore na vlhkú homogenizáciu mieša paracetamol spolu so škrobom, výhodne so škrobom s vlhkosťou od 3 % do 25 %, v množstve od 5 % do 20 % hmotn. Táto zmes sa postupne zvlhčuje škrobovou pastou, pričom škrob tvorí v tejto paste 10 % až 50 % hmotn. Zmes sa krátko mieša do vytvorenia granulátu. Pripravený granulát sa vysuší komorovo, vo vznose, vákuovo, alebo mikrovlnným žiarením, výhodne vo vznose tak, aby konečná vlhkosť bola medzi 0,1 % až 2,0 % hmotn. Teplota produktu pri sušení musí dosiahnuť 35 °C až 45 °C, výhodne 39 °C až 41 °C. Vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc vyhovujúcej tabletovaciemu procesu a homogenizuje sa. Po dokonalej homogenizácii je zmes použiteľná na tabletovací proces. K vopred pripravenému paracetamolovému granulátu sa primieša kofeínový triturát, k vzniknutej zmesi sa primieša granulát kyseliny acetylsalicylovej a oxid kremičitý a finálna zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch na výlisky, ktorých odolnosť proti lomu je od 20 N do 90 N, výhodne od 35 N do 75 N a rozpad je od 30 sekúnd do 2 minút 30 sekúnd.The essence of the production of the solid dosage form according to this invention is that in a high-speed pharmaceutical homogenizer for wet homogenization, paracetamol is mixed with starch, preferably starch with a moisture content of from 3% to 25%, in an amount of from 5% to 20% by weight. This mixture is gradually moistened with a starch paste, the starch constituting 10% to 50% by weight of the paste. The mixture is stirred briefly to form a granulate. The prepared granulate is dried by chamber, fluid, vacuum, or microwave radiation, preferably fluid, so that the final moisture is between 0.1% and 2.0% by weight. The product temperature on drying must reach 35 ° C to 45 ° C, preferably 39 ° C to 41 ° C. The dried granulate is subjected to a particle size adjustment to suit the tabletting process and homogenized. After complete homogenization, the mixture is applicable to the tabletting process. The preformed paracetamol granulate is admixed with caffeine triturate, the resulting mixture is admixed with acetylsalicylic acid granulate and silica, and the final mixture is tabletted on rotary tabletting machines with a fracture resistance of from 20 N to 90 N, preferably from 35 N to 35 N 75 N and the disintegration is from 30 seconds to 2 minutes 30 seconds.

Tablety môžu byť plochého okrúhleho, šošovkovitého okrúhleho, oválneho alebo iného tvaru s možnosťou prítomnosti deliacej ryhy alebo loga na jednej, alebo obidvoch plochách tablety.The tablets may be a flat round, lenticular round, oval or other shape with the possibility of a score line or logo on one or both faces of the tablet.

Takto vyrobené tablety je možné adjustovať do všeobecne použiteľných obalov určených pre farmaceutické výrobky, výhodne blistrového obalu tvoreného PVC/PVdC kombinácie teplom formovateľnej fólie a hliníkovej fólie s nánosom adhezívneho materiálu.The tablets thus prepared may be formulated into generally applicable containers for pharmaceutical products, preferably a blister pack of PVC / PVdC combination of a thermoformable film and an aluminum foil coated with an adhesive material.

Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Výsledky disolučného testu (acetátový pufer pH 4,5; 500 ml; 50 rpm)Dissolution test results (acetate buffer pH 4.5; 500 ml; 50 rpm)

Obrázok 1: Disolučný profil kyseliny acetylsalicylovej spracovanej v granuláte bez kyseliny steárovej (acetátový pufer pH 4,5; 500 ml; 50 rpm).Figure 1: Dissolution profile of acetylsalicylic acid treated in granules without stearic acid (acetate buffer pH 4.5; 500 ml; 50 rpm).

Obrázok 2: Disolučný profil kyseliny acetylsalicylovej spracovanej v granuláte s kyselinou steárovou (acetátový pufer pH 4,5; 500 ml; 50 rpm).Figure 2: Dissolution profile of acetylsalicylic acid treated in stearic acid granules (acetate buffer pH 4.5; 500 ml; 50 rpm).

Príklady uskutočneniaEXAMPLES

Predmet technického riešenia je objasnený v nasledujúcom príklade bez toho, aby sa na neho obmedzoval.The subject matter of the invention is illustrated in the following example without being limited thereto.

SK 6002 Υ1SK 6002 Υ1

Príklad 1Example 1

a) Zloženie tabletya) Tablet composition

zloženie acetylsalicylového granulátu the composition of the acetylsalicyl granulate % hmotnostné % by weight kyselina acetylsalicylová acetylsalicylic acid 37,30 37.30 kukuričný škrob maize starch 4,66 4.66 kyselina steárová stearic acid 2,94 2.94 zloženie paracetamolového granulátu the composition of the paracetamol granulate % hmotnostné % by weight paracetamol paracetamol 37,30 37.30 kukuričný škrob maize starch 4,71 4.71 zloženie kofeínového triturátu the composition of caffeine triturate % hmotnostné % by weight kofeín caffeine 7,46 7.46 laktóza lactose 3,26 3.26 kukuričný škrob maize starch 2,24 2.24 pomocné látky excipients % hmotnostné % by weight oxid kremičitý silicon dioxide 0,096 0,096 voda čistená purified water q. s. q. with.

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Kyselina acetylsalicylová sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s kukuričným škrobom a kyselinou steárovou s veľkosťou častíc do 100 gm. Zmes sa po zamiešaní postupne zvhlčí čistenou vodou, pokiaľ sa nevytvorí granulát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia na sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 41 °C, až pokiaľ teplota granulátu dosiahne 40 °C, čo súčasne indikuje ukončenie sušiaceho procesu. Vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez oscilačné sito s otvormi 1,0 mm a následne sa homogenizuje v homogenizátore.In a suitable type of pharmaceutical granulator, acetylsalicylic acid is mixed with corn starch and stearic acid with a particle size of up to 100 gm. After mixing, the mixture is gradually moistened with purified water until a granulate is formed. This is transferred to the flask of an air-drying device and dried under gentle fluidization at an inlet air temperature of 41 ° C until the granulate temperature reaches 40 ° C, which also indicates the completion of the drying process. The dried granulate is subjected to a particle size adjustment through an 1.0 mm oscillating sieve and then homogenized in a homogenizer.

Paracetamol sa vo vhodnom type farmaceutického granulátora mieša s kukuričným škrobom. Zmes sa po zamiešaní postupne zvhlčí kukuričnou pastou, pokiaľ sa nevytvorí granulát. Tento sa prenesie do nádoby zariadenia na sušenie vo vznose a suší sa pri miernej fluidizácii pri teplote privádzaného vzduchu 55 - 60 °C, až pokiaľ teplota granulátu dosiahne 42 °C, vysušený granulát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez oscilačné sito s otvormi 1,25 mm a následne sa prenesie do nádoby zariadenia na sušenie vo vznose a suší sa až pokiaľ vlhkosť granulátu dosiahne 1,5 %, meranej pri 90 °C/30 minút.Paracetamol is mixed with corn starch in a suitable type of pharmaceutical granulator. After mixing, the mixture is gradually moistened with corn paste until granulate is formed. This is transferred to the vessel of the air-drying apparatus and dried under gentle fluidization at an inlet air temperature of 55-60 ° C until the granulate temperature reaches 42 ° C, the dried granulate is subjected to a particle size adjustment through an oscillating sieve with 1.25 apertures mm and then transferred to the vessel of the high-pressure drying apparatus and dried until the granulate moisture reached 1.5% measured at 90 ° C / 30 minutes.

Kofeín sa vo vhodnom type nízkootáčkového homogenizátora mieša s laktózou. Triturát sa podrobí úprave veľkosti častíc cez oscilačné sito s otvormi 0,8 mm. K presitovanému triturátu sa pridá kukuričný škrob.Caffeine is mixed with lactose in a suitable type of low speed homogenizer. The triturate is subjected to a particle size adjustment through an 0.8 mm oscillating sieve. Corn starch is added to the sieved triturate.

Požadované množstvo premixu jednotlivých účinných látok sa homogenizuje v nízkootáčkovom homogenizátore suchou homogenizáciou s pridaním klznej látky, ktorou je oxid kremičitý.The required amount of premix of the individual active ingredients is homogenized in a low speed homogenizer by dry homogenization with the addition of a glidant which is silicon dioxide.

Týmto je zmes pripravená na tabletovanie na rotačných tabletovacích strojoch na výlisky s požadovaným obsahom troch účinných látok, vyhovujúcou obsahovou rovnorodosťou kofeínu, odolnosťou proti lomu, rozpadom tabliet.Thereby the mixture is ready for tabletting on rotary tabletting machines for compacts with the required content of three active substances, satisfying the content uniformity of caffeine, resistance to fracture, disintegration of tablets.

c) Výsledky testu stabilít:(c) Stability test results:

Tabuľka ukazuje namerané hodnoty voľnej kyseliny salicylovej počas skladovania v rôznych záťažových podmienkach. Voľná kyselina salicylová vzniká ako degradačný produkt kyseliny acetylsalicylovej vplyvom hydrolýzy.The table shows the measured values of free salicylic acid during storage under different load conditions. Free salicylic acid is formed as a degradation product of acetylsalicylic acid by hydrolysis.

Čas skladovania Storage time Kyselina salicylová Salicylic acid Štart Start 0,06 % 0,06% Skladovacie podmienky 25 °C±2 °C; RH 60 % ±5 % Storage conditions 25 ° C ± 2 ° C; RH 60% ± 5% 3 mesiace 3 months 0,09 % 0.09% 18 mesiacov 18 months 0,24 % 0.24%

SK 6002 Υ1SK 6002 Υ1

Čas skladovania Storage time Kyselina salicylová Salicylic acid Skladovacie podmienky 30 °C ±2 °C; RH 65 %±5 % Storage conditions 30 ° C ± 2 ° C; RH 65% ± 5% 3 mesiace 3 months 0,12 % 0,12% 12 mesiacov 12 months 0,42 % 0.42% Skladovacie podmienky 40 °C ±2 °C; RH 75 % ±5 % Storage conditions 40 ° C ± 2 ° C; RH 75% ± 5% 3 mesiace 3 months 0,75 % 0.75% 6 mesiacov 6 months 1,98 % 1.98%

NÁROKY NA OCHRANUPROTECTION REQUIREMENTS

Claims

A controlled-release oral formulation of acetylsalicylic acid, characterized in that it comprises at least one further active substance from the group of non-narcotic analgesics and / or natural psychotropic substances and the excipients starch and stearic acid.

The formulation according to claim 1, characterized by paracetamol and ibuprofen.

Composition according to claims 1 and 2, characterized in that it is caffeine.

Composition according to claims 1 to 3, characterized in that the non-narcotic analgesics are characterized in that the natural psychotropic substance comprises acetylsalic acid and a mixture of stearic acid and starch in a ratio of 2: 1 to 10: 1.

Composition according to claims 1 to 4, characterized by an amount of from 1% to 5% by weight. %, preferably from 1.5% to 3% by weight; and starch in an amount of from 2% to 10% by weight, preferably from 4% to 5% by weight.

The formulation according to claims 1 to 5, characterized in that it is also in the range of 1 to 100 µm.

The composition of claim 6, wherein the particle size is from 1 to 20 µm.

Composition according to claims 1 to 7, characterized by starch, potato or rice.

Composition according to claim 8, characterized by starch.

Composition according to claim 9, starch with a moisture content of from 3% to 20%, preferably from 11% to 18%.

Composition according to claims 1 to 10, characterized by acetylsalicylic acid and paracetamol.

Composition according to claim 11, characterized in that the acid and paracetamol are in separate granules.

13. The composition of claim 12, wherein the excipient comprises starch and stearic acid in an excipient ratio of about 1.58: 1.

characterized in that it contains stearic acid in which the stearic acid particle size is up to 90% stearic acid and in that it contains corn as starch, in that it contains corn as starch and that it contains corn as starch

Preparation according to claim 12, characterized in that the excipient is starch.

The preparation according to claims 1 to 14, characterized in that the active substance, which is caffeine, is in the form of triturate.

A composition according to claim 15, characterized in that in the final mixture it comprises in that the final mixture comprises acetylsalite, in that the acetylsalicylic acid granulate comprises, in that the final mixture contains a third m, that the caffeine triturate contains as with

excipients lactose and starch in a ratio of about 1.46: 1 to each other.

Composition according to claim 15, characterized in that it contains acetylsalicylic acid from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight, paracetamol from 25% to 40% by weight, preferably from 30% to 40% by weight. and caffeine from 4% to 15% by weight, preferably from 7% to 8% by weight.