PL200645B1 - Trwała kompozycja farmaceutyczna do stosowania doustnego, trwała tabletka farmaceutyczna do stosowania doustnego, sposób wytwarzania trwałej kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie żółtego tlenku żelazowego lub czerwonego tlenku żelazowego do stabilizowania preparatu - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy trwa lej kompozycji far- maceutycznej do stosowania doustnego. Kom- pozycja zapobiega zmianom profilu uwalniania leku w czasie d lugotrwa lego przechowywania, nawet w warunkach wystawienia na dzia lanie swiat la, dzi eki dodaniu do preparatu typu ma- trycowego o przed lu zonym uwalnianiu leku, zawieraj acego lek, no snik hydrofilowy i po- li(tlenek etylenu), zó ltego tlenku zelaza(III) i/lub czerwonego tlenku zelaza(III). Wynalazek doty- czy tak ze trwa lej tabletki farmaceutycznej do stosowania doustnego zawieraj acej lek, pod lo- ze hydrofilowe, poli(tlenek etylenu) oraz war- stw e pow loki. Wynalazek obejmuje tak ze spo- sób wytwarzania trwa lej kompozycji do stoso- wania doustnego oraz zastosowanie zó ltego tlenku zelazowego i/lub czerwonego tlenku zelazowego do stabilizowania doustnego pre- paratu o przed luzonym uwalnianiu. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest trwała kompozycja farmaceutyczna do stosowania doustnego, trwała tabletka farmaceutyczna do stosowania doustnego, sposób wytwarzania trwałej kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie żółtego tlenku żelazowego lub czerwonego tlenku żelazowego do stabilizowania preparatu.

Trwała stała kompozycja farmaceutyczna do stosowania doustnego, zapobiega zmianom profilu uwalniania leku w preparacie typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu zawierającym poli(tlenek etylenu).

W dziedzinie farmaceutyków opracowano rozmaite preparaty o przedłużonym uwalnianiu leku i profil uwalniania leku z takiego preparatu stanowi ważny czynnik brany pod uwagę przy projektowaniu leku w aspekcie in vivo wchłaniania leku przy jego doustnym przyjmowaniu przez chorego. Istotne jest tu stabilne uwalnianie leku z preparatu, w przypadku którego profil uwalniania jest stały, z niewielkimi tylko odchyleniami, od chwili wytworzenia leku, poprzez okres jego transportu i przechowywania, aż do pobrania przez chorego drogą doustną.

Sporadycznie, badacze związani ze zgłaszającym obecne zgłoszenie patentowe otrzymywali różne preparaty o przedłużonym uwalnianiu leku. Rozumie się samo przez się, że, podobnie do głównego czynnika, w preparatach o przedłużonym działaniu (opis patentowy WO 94/06414), zwłaszcza substancja polimeryczna tworząca hydrożel jako zasadnicze podłoże także musi być stabilna dla utrzymania szybkości uwalniania leku.

Jako jedną z substancji polimerycznych tworzących hydrożel wymienić można poli(tlenek etylenu). Substancja ta jest rozpuszczalną w wodzie żywicą termoplastyczną w postaci proszku o barwie białej lub granulek, otrzymywaną przez polimeryzację tlenku etylenu. Jego masa cząsteczkowa mieści się w zakresie od kilkuset tysięcy do kilku milionów. Wiadomo, że z powodu jego nadzwyczajnej kleistości w stanie wilgotnym, preparaty zawierające tę substancję wykazują dobry profil uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Aczkolwiek znany jest fakt, że szybkość erozji substancji polimerycznej, lub matrycy utworzonej z tej substancji, wywiera silny wpływ na szybkość uwalniania leku, to jednak czynniki oddziaływujące na stabilność poli(tlenku etylenu) użytego jako podłoże dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu leku, a w szczególności czynniki wpływające na profil uwalniania leku, nie są znane.

Twórcy obecnego wynalazku przeprowadzili badania nad poli(tlenkiem etylenu) jako podłożem dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu leku i stwierdzili, że erozja matrycy utworzonej z poli(tlenku etylenu) zostaje przyspieszona wtedy, gdy preparat przechowywany jest w warunkach wystawienia na działanie światła. W rezultacie, szybkość uwalniania leku ulega przyspieszeniu z upływem czasu i wystę pują zmiany profilu uwalniania leku. Tak wię c, pożądane staje się zapobież enie temu zjawisku.

Celem obecnego wynalazku jest opracowanie trwałego preparatu typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu leku, zawierającego poli(tlenek etylenu), nie wykazującego zmian profilu uwalniania leku podczas przechowywania w warunkach wystawienia na działanie światła. Następnie, celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania trwałego preparatu o przedłużonym uwalnianiu leku, zawierającego poli(tlenek etylenu), nie wykazującego zmian profilu uwalniania leku. Następnie, celem wynalazku jest opracowanie sposobu zapobiegania zmianom profilu uwalniania leku podczas przechowywania preparatu typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu leku, zawierającego lek i poli(tlenek etylenu), w warunkach wystawienia na działanie światła.

Przy tych uwarunkowaniach, twórcy wynalazku przeprowadzili wyczerpujące badania i stwierdzili, że zmianom profilu uwalniania leku można zapobiec, nawet podczas przechowywania przy wystawieniu na działanie światła, jeżeli żółty tlenek żelaza(III) lub czerwony tlenek żelaza(III) (stosowane, obok innych dodatków farmaceutycznych, jako środki barwiące), zostanie dodany, poprzez ich fizyczne zmieszanie, w ilości wynoszącej 10% wag, co stanowi nadmiar w stosunku do ilości stosowanej dla środków barwiących (która to ilość jest bardzo mała i wynosi mniej niż 0,1% wag), z lekiem i poli(tlenkiem etylenu) w preparacie typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu leku, zawierającym poli(tlenek etylenu) i uformowanym w postać tabletki. Twórcy obecnego wynalazku przeprowadzili dalsze badania i dokonali pełnego opracowania wynalazku wykorzystując swe stwierdzenie, że zmianom profilu uwalniania leku w preparacie można zapobiec poprzez dodanie żółtego tlenku żelaza(III) lub czerwonego tlenku żelaza(III) nie tylko przez fizyczne domieszanie, ale także poprzez powleczenie tabletki. Mechanizm tego działania zapobiegającego, polegającego na dodaniu żółtego tlenku żelaza(III) lub czerwonego tlenku żelaza (III) nie został wyjaśniony, ale uważa się, że mechanizm ten nie polega tylko na zwykłym zabezpieczeniu przed rozkładem poli(tlenku etylenu) zachodzącego w wyniku

PL 200 645 B1 wystawienia na działanie światła. I tak, twórcy wynalazku stwierdzili, że tlenek tytanu absorbujący światło o długości fali mniejszej od 400 nm (UV) i odbijający światło o długości fali nie mniejszej niż 400 nm, albo węgiel medyczny absorbujący światło o wszelkich długościach fali (szeroki zakres) nie mogą zredukować zmian profilu uwalniania leku w przypadku tabletki typu matrycowego złożonej z poli(tlenku etylenu) i glikolu polietylenowego, nawet wtedy, gdy był y dodane przez fizyczne zmieszanie w ilości wynoszącej 10% w przeliczeniu na masę tabletki. Oczekiwano, że stabilność w warunkach działania światła można utrzymać wtedy, gdy zablokowana zostanie długość światła (barwa) wpływająca na trwałość poli(tlenku etylenu). W przeciwieństwie do tego okazało się, że zmian profilu elucji w tabletce nie dało się zmniejszyć nawet wtedy, gdy całe światło widzialne zostało zablokowane, czy to przez odbicie, czy zaabsorbowanie. Sądzi się, że nie istnieje jakaś specjalna długość fali, wpływająca na trwałość w zakresie widzialnym, ponieważ wodny roztwór poli(tlenku etylenu) jest bezbarwny, nie zawierający domieszki jakiejś innej barwy. Tak więc, nie istnieje specjalna, wpływająca na trwałość długość fali w zakresie widzialnym. Jest tak również dlatego, że nawet gdyby w zakresie widzialnym istniała jakaś szczególna długość fali wpływająca na trwałość preparatu, to można by było spodziewać się, że przez dobranie odpowiedniego dodatku odbijającego całe światło widzialne (kolor biały) lub dodatku absorbującego całe światło widzialne (kolor czarny) dałoby się wytworzyć preparat trwały, nie wykazujący zmian profilu uwalniania leku. Ale, w przeciwieństwie do tego, nie otrzymano oczekiwanego wyniku. Stąd też, chociaż istnieje jakiś nieznany czynnik (czynniki) wpływające na zmiany profilu uwalniania leku inne niż światło, otrzymane wyniki nasunęły sugestię, że dodanie określonej ilości żółtego tlenku żelaza(III) lub czerwonego tlenku żelaza(III) do preparatu typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu leku, zawierającego co najmniej poli(tlenek etylenu), przez włączenie przy formułowaniu, za pomocą fizycznego zmieszania lub przez powleczenie tabletek, okaże się skuteczne wobec oddziaływania czynników wpływających na zmianę profilu uwalniania leku.

Tak więc wynalazek obecny dotyczy:

Trwałej kompozycji farmaceutycznej do stosowania doustnego, stanowiącej preparat typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu, zawierającej (a) lek, (b) 5 do 80% wagowych podłoża hydrofilowego mającego rozpuszczalność taką, że ilość wody potrzebna do rozpuszczenia 1 g podłoża hydrofilowego wynosi 5 ml lub mniej w temperaturze 20 ± 5°C, (c) 10 do 95% wagowych poli(tlenku etylenu) (i) mającego lepkość wynoszącą 2000 cP lub więcej jako 2% roztwór wodny w temperaturze 25°C lub (ii) mającego masę cząsteczkową lepkościowo średnią wynoszącą 2000000 lub więcej, i (d) żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy, w którym (i) ilość żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego jest skuteczna dla stabilizowania szybkości uwalniania leku z preparatu, i (ii) żółty tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 1 do 20% wagowych preparatu lub czerwony tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 5 do 20% wagowych preparatu, przy czym (a) lek, (b) baza oraz (d) żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy są zdyspergowane w (c) matrycy z poli(tlenku etylenu).

Do kompozycji według wynalazku, tlenek żelazowy w ilości wynoszącej 3 do 10% lub czerwony tlenek żelazowy w ilości wynoszącej 10 do 15%, w odniesieniu do wagi preparatu, wprowadzany jest przez fizyczne zmieszanie w matrycy;

zawartość poli(tlenku etylenu) wynosi od 15 do 90% wagowych całego preparatu.

Wynalazek dotyczy także trwałej tabletki farmaceutycznej do stosowania doustnego, stanowiącej preparat typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu zawierającej (a) lek, (b) 5 do 80% wagowych podłoża hydrofilowego mającego rozpuszczalność taką, że ilość wody potrzebna do rozpuszczenia 1 g podłoża hydrofilowego wynosi 5 ml lub mniej w temperaturze 20 ± 5°C, (c) 10 do 95% wagowych poli(tlenku etylenu) (i) mającego lepkość wynoszącą 2000 cP lub wyższą jako 2% roztwór wodny w temperaturze 25°C lub (ii) mającego masę cząsteczkową lepkościowo średnią wynoszącą 2000000 lub wyższą, przy czym lek i podłoże hydrofilowe są zdyspergowane w matrycy z poli(tlenku etylenu), i (d) warstwę powłoki tabletki zawierającą żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy w iloś ci, która wynosi 0,3 do 2% wagi tabletki i jest skuteczna dla stabilizowania szybkoś ci uwalniania leku z tabletki

Ilość żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego w warstwie powłoki wynosi 0,5 do 1,5% wagi tabletki;

PL 200 645 B1 stężenie żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego w warstwie powłoki wynosi 5 do 50%;

zawartość poli(tlenku etylenu) wynosi od 15 do 90% wagowych całego preparatu.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania trwałej kompozycji farmaceutycznej do stosowania doustnego, stanowiącej preparat typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu, obejmującego łączenie:

(a) leku, (b) 5 do 80% wagowych podłoża hydrofilowego mającego rozpuszczalność taką, że ilość wody potrzebna do rozpuszczenia 1 g podłoża hydrofilowego h wynosi 5 ml lub mniej w temperaturze 20 ± 5°C, (c) 10 do 95% wagowych poli(tlenku etylenu) (i) mającego lepkość wynoszącą 2000 cP lub więcej jako 2% roztwór wodny w temperaturze 25°C lub (ii) mającego masę cząsteczkową lepkościowo średnią wynoszącą 2000000 lub więcej, i (d) żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego, gdzie (i) ilość żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego jest skuteczna dla stabilizowania szybkości uwalniania leku z preparatu, i (ii) żółty tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 1 do 20% wagowych preparatu lub czerwony tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 5 do 20% wagowych preparatu, przy czym (a) lek, (b) podłoże oraz (d) żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy są zdyspergowane w (c) matrycy z poli(tlenku etylenu), lub tabletkowanie składników (a) do (c) i zaopatrzenie każdej z tabletek w warstewkę powłoki zawierającą żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy w ilości, która wynosi 0,3 do 2% wagi tabletki i jest skuteczna dla stabilizowania szybkości uwalniania leku z tabletki;

żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy jest fizycznie domieszany do matrycy w iloś ci od 1 do 20% wagowych preparatu;

od 3 do 10% żółtego tlenku żelazowego lub od 10 do 15% czerwonego tlenku żelazowego, w odniesieniu do wagi preparatu, jest fizycznie domieszane do matrycy;

stosowana ilość poli(tlenku etylenu) wynosi od 15 do 90% wagowych całego preparatu.

Wynalazek dotyczy także zastosowania żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego do stabilizowania doustnego preparatu o przedłużonym uwalnianiu typu matrycowego zawierającego lek, podłoże hydrofilowe i poli(tlenek etylenu), przeciw wywoływanemu przez przechowywanie przyspieszaniu uwalniania leku;

żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy obecny jest w preparacie w warstewce powłoki albo wprowadzony jest do matrycy na drodze granulacji lub fizycznego domieszania.

Stosowany w opisie termin „preparat matrycowy” oznacza preparat zawierający poli(tlenek etylenu) jako podłoże preparatu o przedłużonym uwalnianiu, przy czym lek i podłoże hydrofilowe są zdyspergowane w poli(tlenku etylenu).

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do rodzaju leku użytego zgodnie z wynalazkiem, jak długo tylko lek ten jest lekiem stosowanym w preparatach o przedłużonym uwalnianiu zawierających poli(tlenek etylenu) jako jeden ze składników podłoża. Jako takie leki można wymienić:

- leki przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, przeciwskurczowe i przeciwbólowe, takie jak indometacyna, diklofenak, sól sodowa diklofenaku, kodeina, ibuprofen, fenylobutazon, oksyfenbutazon, mepiryzol, aspiryna, etenzamid, acetanimofen, aminopiryna, fenacetyna, bromek butyloskopolaminy, morfina, etomidolin, pentazocyna, sól wapniowa fenoprofenu, naproksen, celecxib, valdecoxib i toramadol;

- leki przeciwreumatyczne, takie jak etodolak;

- leki przeciwgruź licze, takie jak izoniazyd i chlorowodorek etambutolu;

- leki sercowo-naczyniowe, takie jak diazotan izosorbidu, nitrogliceryna, nifedypina, chlorowodorek barnidypiny, chlorowodorek nikardypiny, dipirydamol, amrynon, chlorowodorek indenololu, chlorowodorek hydralazyny, metylodopa, furosemid, spironolakton, azotan guanetydyny, rezerpina, chlorowodorek amosulalolu, lizynopryl, metoprolol, pilokarpina i talcetyna;

- leki antypsychotyczne, takie jak chlorowodorek chlorpromazyny, chlorowodorek amitryptyliny, nemonapryd, haloperidol, chlorowodorek moperonu, perfenazyna, diazepam, lorazepam, chlordiazepoksyd, adinazolam, alprazolam, metylfenidat, milnacypran, peroksetyna, rysperidon i sól sodowa kwasu walproinowego;

- leki przeciwymiotne, takie jak metoklopramid, chlorowodorek ramosetronu, chloroworek granisetronu, chlorowodorek ondansetronu i chlorowodorek azasetronu,

- leki przeciwhistaminowe, takie jak maleinian chlorfeniraminy i chlorowodorek difenhydraminy;

PL 200 645 B1

- witaminy, takie jak azotan tiaminy, octan tokoferolu, cykotiamina, fosforan pirydoksalu, kobamamid, kwas askorbinowy i nikotynamid;

- leki przeciwdnawe, takie jak allopurynol, kolchicyna i probenecyd;

- leki przeciw chorobie Parkinsona, takie jak, takie jak lewodopa i selegilina;

- leki uspokajające i nasenne, takie jak amobarbital, bromowalerylomocznik, midazolam i wodzian chloralu;

- leki przeciwnowotworowe, takie jak fluorouracyl, karmofur, chlorowodorek aklarubicyny, cyklofosfamid i tiotepa;

- leki przeciwalergiczne, takie jak pseudoefedryna i terfenadyna;

- leki zmniejszające przekrwienie, takie jak fenylopropanoloamina i efedryna;

- leki przeciwcukrzycowe, takie jak acetoheksamid, insulina, tolbutamid, dezmopresyna i glipizyd;

- leki moczopę dne, takie jak hydrochlorotiazyd, politiazyd i triamteren;

- leki rozszerzają ce oskrzela, takie jak aminofilina, fumaran formoterolu i teofilina;

- leki przeciwkaszlowe, takie jak fosforan kodeiny, noskapina, fosforan dimemorfanu i dekstrometorfan;

- leki antyarytmiczne, takie jak azotan chinidyny, digitoksyna, chlorowodorek propafenonu i prokainamid;

- leki znieczulające miejscowo, takie jak aminobenzoesan etylu, lidokaina i chlorowodorek dibukainy;

- leki przeciwdrgawkowe, takie jak fenytoina, etosuksymid i primidon;

- glukokortykoidy syntetyczne, takie jak hydrokortyzon, prednizolon, triamcynolon i betametazon;

- leki przeciwwrzodowe, takie jak famotydyna, chlorowodorek ranitydyny, cymetydyna, sukralfat, sulpiryd, teprenon, plaunotol, kwas 5-aminosalicylowy, sulfasalazyna, omeprazol i lansoprazol;

- leki dział ają ce na oś rodkowy ukł ad nerwowy, takie jak indeloksazyna, idebenon, chlorowodorek tiaprydu, chlorowodorek bifemelanu i pantotenian wapnia;

- leki antyhiperlipoproteinemiczne (przeciwmiażdżycowe), takie jak sól sodowa prawastatyny, symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna,

- antybiotyki, takie jak chlorowodorek ampicyliny, ftalilosulfacetamid, cefotetan i jozamycyna;

- ś rodki terapeutyczne BPH, takie jak chlorowodorek tamsulozyny, metanosulfonian doksazosyny i chlorowodorek terazosyny;

- leki wpływające na kurczliwość macicy, takie jak pranlukast, zafirlukast, albuterol, ambroksol, budezonit i reproterol;

- środki polepszające krążenie obwodowe typu pochodnych prostaglandyny I, takie jak sól sodowa beraprostu;

- antykoagulanty; środki hipotensyjne; środki do leczenia niewydolności serca; środki do leczenia różnych powikłań cukrzycy;

- środki do leczenia wrzodu trawiennego; środki do leczenia owrzodzeń skóry; środki do leczenia hiperlipemii; tokolityki itd.

Leku można użyć w postaci wolnej lub w postaci jego farmaceutycznie dozwolonej soli. Ponadto, w wynalazku można użyć jednego leku lub kombinacji dwóch, lub większej ilości leków.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do stosunków ilościowych obowiązujących przy dodawaniu stosowanego leku, jak długo tylko ilość ta stanowi ilość normalnie stosowaną farmakologicznie do leczenia lub profilaktycznie. Korzystnie wynosi ona 85% wag, lub mniej, zwłaszcza 80% wag lub mniej w przeliczeniu na masę całego preparatu.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do rodzaju poli(tlenku etylenu) stosowanego w wynalazku, jak długo tylko zdolny jest on do regulowania uwalniania leku z preparatu. Przykłady takiego poli(tlenku etylenu), (oznaczanego niżej także skrótem PEO), obejmują:

POLYOX^® WSR-303 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 7000000, lepkość: 7500 - 10000 mPa.s (dawniej 1 cP = 1 mPa.s obecnie, uwaga tł um.); (milipaskalosekunda: 1% roztwór wodny, temperatura 25°C)], POLYOX^® WSR Coagulant [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 5000000, lepkość: 5500 - 7500 mPa.s (1% roztwór wodny, temperatura 25°C)], POLYOX^® WSR-301 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 4000000, lepkość: 1650 - 5500 mPa.s (1% roztwór wodny, temperatura 25°C)] i POLYOX^® WSR N-60K (masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 2000000, lepkość:

2000 - 4000 mPa.s (2% roztwór wodny, temperatura 25°C)] (wszystkie produkcji firmy Union Carbide);

ALKOX^® E-75 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 2000000 - 2500000, lepkość: 40 - 70 mPa. s (0,5% roztwór wodny, temperatura 25°C)], ALKOX^® E-100 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 2500000 - 3000000, lepkość: 90 - 110 mPa.s (0,5% roztwór wodny, temperatura

PL 200 645 B1

25°C)], ALKOX^® E-130 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 3000000 - 3500000, lepkość: 130 - 140 mPa.s (0,5% roztwór wodny, temperatura 25°C)], ALKOX^® E-160 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 3600000 - 4000000, lepkość: 150 - 160 mPa.s (0,5% roztwór wodny, temperatura 25°C)] i ALKOX^® E-240 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 4000000 - 5000000, lepkość: 200 - 240 mPa. s (0,5% roztwór wodny, temperatura 25°C)] [wszystkie produkcji firmy Meisei Kagaku (Chemical)];

PEO-8 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 1700000 - 2200000, lepkość: 20 - 70 mPa.s (0,5% roztwór wodny, temperatura 25°C)], PEO-15 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 3300000 - 3800000, lepkość: 130 - 250 mPa.s (0,5% roztwór wodny, temperatura 25°C)] i PEO-18 [masa cząsteczkowa lepkościowo średnia: 4300000 - 4800000, lepkość: 250 - 480 mPa.s (0,5 % roztwór wodny, temperatura 25°C)] [wszystkie produkcji firmy Seisetsu Kagaku (Chemical Industry) Co., Ltd.] itd.

Ponadto, PEO stosowany zgodnie z wynalazkiem korzystnie wykazuje wysoką lepkość w czasie żelowania lub ma duży ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni. Korzystnie, takim PEO jest, na przykład, PEO wykazujący w postaci 2% roztworu wodnego (temperatura 25°C) lepkość wynoszącą 2000 mPa.s lub większą, albo PEO o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim wynoszącym 2000000 lub większej. W obecnym wynalazku może znaleźć zastosowanie jeden PEO, albo kombinacja dwu, lub większej ilości PEO o odmiennych masach cząsteczkowych, o różnych stopniach jakości itd.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do ilościowego udziału poli(tlenku etylenu) dodawanego zgodnie z wynalazkiem, jak długo tylko używa się go w ilości, która umożliwia uwalnianie leku z preparatu w sposób kontrolowany. Tym niemniej jednak, korzystnie stosuje się go w ilości mieszczącej się w zakresie od 10 do 95% wag w przeliczeniu na całkowitą masę preparatu lub od 15 do 90% w przeliczeniu na całkowitą masę preparatu. Korzystnie, ilość dodanego PEO wynosi 70 mg lub więcej, a zwłaszcza 100 mg lub więcej na 1 jednostkę preparatu.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do stosowania doustnego stanowi preparat typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu, zawierający lek, podłoże hydrofiIowe i poli(tlenek etylenu), z dodanym żółtym tlenkiem żelaza(III) i/lub czerwonym tlenkiem żelaza(III). Mechanizm działania tego preparatu jest omówiony w broszurowym wydaniu International Publication WO 94/06414. Ponieważ preparat wchłania wodę podczas przebywania w górnym odcinku przewodu pokarmowego, to w wyniku tego ulega prawie cał kowicie zż elowaniu (nie mniej niż w 70%, korzystnie nie mniej niż w 80%) i przesuwa się do niż szego odcinka przewodu pokarmowego w miarę erozji powierzchni preparatu, z uwalnianiem leku w wyniku dalszej erozji. Dzięki temu, lek zostaje w sposób ciągły i w całości uwolniony i wchłonięty. W rezultacie, osiągnięta zostaje efektywność przedłużonego uwalniania leku nawet w okrężnicy, w której woda występuje w niewielkiej tylko ilości.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do rodzaju podłoża hydrofilowego, jak długo tylko może ono ulegać rozpuszczeniu zanim jeszcze zżeluje się poli(tlenek etylenu) użyty zgodnie z wynalazkiem. Korzystnie, ilość wody potrzebna do rozpuszczenia 1 g takiego podłoża hydrofilowego wynosi 5 ml lub mniej (w temperaturze 20 ± 5°C, korzystniej 4 ml lub mniej (w tej samej temperaturze). Do przykładowych tego rodzaju podłoży hydrofilowych należą polimery rozpuszczalne w wodzie, takie jak glikol polioksyetylenowy (na przykład: Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 i Macrogol 20000 (wszystkie produkcji firmy Nihon Yushi), oraz poliwinylopirolidon (na przykł ad PVP^® K30 (BASF), alkohole cukrowe, takie jak D-sorbit i ksylitol, sacharydy, takie jak sacharoza, maltoza, laktuloza, D-fruktoza, dekstran (na przykład Dextran 40) i glukoza, środki powierzchniowo czynne, takie jako polioksyetylenowany uwodorniony olej rącznikowy (na przykład Cremophor^® RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals), polioksyetylenowany glikol polioksypropylenowy [na przykład, Pluronic^® F68 (Asahi Denka) itd.] lub estry wyższych kwasów tłuszczowych i polioksyetylenosorbitanu {takie jak Tween 80 [Kanto Kagaku (Chemical)] itd.}, sole, takie jak chlorek sodu i chlorek magnezu, kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy i kwas winowy, aminokwasy, takie jak glicyna, β-alanina, chlorowodorek lizyny oraz aminosacharydy, takie jak meglumina, itd. Korzystne są: glikol polioksyetylenowy, sacharoza i poliwinylopirolidon, a zwłaszcza glikol polioksyetylenowy (w szczególności Macrogol 6000). Poza tym, w obecnym wynalazku można wykorzystać zarówno jedno podłoże hydrofilowe, jak i kombinację złożoną z dwóch, lub większej ilości takich podłoży.

W przypadku wprowadzenia hydrofilowego podłoża zgodnie z wynalazkiem, korzystnie używa się go w ilości mieszczącej się w zakresie od 5 do 80% wag w przeliczeniu na całkowitą masę preparatu, a zwłaszcza w zakresie od 5 do 60% wag w przeliczeniu na całkowitą masę preparatu.

Żółtego tlenku żelaza(III) i/lub czerwonego tlenku żelaza (III), stosowanych w wynalazku, można używać pojedynczo lub w kombinacji.

PL 200 645 B1

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do ilości dodawanego żółtego tlenku żelaza(III) i/lub czerwonego tlenku żelaza (III), jak tylko ilość ta umożliwia stabilizowanie preparatu typu matrycowego o przedł uż onym uwalnianiu leku i zmniejszenie zmian profilu uwalniania leku. Ten udział iloś ciowy, stosowany w przypadku włączania przy formułowaniu, jest różny w zależności od rodzaju substancji i sposobu wprowadzania, ale, przy fizycznym mieszaniu w matrycy, korzystnie mieś ci się w zakresie od 1 do 20% wag, zwłaszcza w zakresie od 3 do 15% wag, w przeliczeniu na masę preparatu. I tak, na przykład, w przypadku czerwonego tlenku żelaza (III), ilość jego, korzystnie, mieści się w zakresie od 5 do 20% wag, zwłaszcza w zakresie od 10 do 15% wag, a w przypadku żółtego tlenku żelaza(III), ilość ta, korzystnie, mieści się w zakresie od 1 do 20% wag, szczególnie w zakresie od 3 do 10% wag, w przeliczeniu na masę preparatu. W przypadku użycia do powlekania, ilość ta korzystnie mieści się w zakresie od 0,3 do 2%, a zwł aszcza w zakresie od 0,5 do 1,5%, w przeliczeniu na masę tabletki. Zawartość żółtego tlenku żelaza (III) lub czerwonego tlenku żelaza (III) obecnego w powłoce korzystnie mieści się w zakresie od 5 do 50%, korzystniej w zakresie od 10 do 20%.

Stosowany w opisie termin „fizyczne mieszanie w matrycy” oznacza środki, przy pomocy których, na przykład, lek, poli(tlenek etylenu) i żółty tlenek żelaza(III) i/lub czerwony tlenek żelaza(III), zostają równomiernie zdyspergowane, w wyniku czego zarówno lek jak i żółty tlenek żelaza(III) i/lub czerwony tlenek żelaza(III) zostają równomiernie zdyspergowane w PEO jako głównym podłożu preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Następnie, termin „powlekanie” oznacza, że, na przykład, tlenek żelaza(III) zostaje rozpuszczony lub zawieszony w rozpuszczalnym w wodzie polimerze, takim jak hydroksypropylo-metyloceluloza itd., po czym polimer ten zostaje naniesiony na osobno wytworzoną tabletkę w postaci cienkiej warstewki. Żółty tlenek żelaza(III) i/lub czerwony tlenek żelaza(III) mogą występować w dowolnym miejscu preparatu. I tak, na przykład, może on być zawarty w powłoce (w przypadku powlekania), w granulkach (w przypadku granulowania) lub w matrycy (na przykład wokół poli(tlenku etylenu).

Nie ma specjalnych ograniczeń co do sposobu redukowania zmian profilu uwalniania leku z kompozycji farmaceutycznej do stosowania doustnego zawierają cej poli(tlenek etylenu) zgodnie z wynalazkiem, jeż eli tylko dodaje się ż ó ł ty tlenek ż elaza (III) i/lub czerwony tlenek ż elaza (III). I tak, na przykład, wspomnieć tu można o powlekaniu, granulowaniu, mieszaniu itd. Sposoby te można stosować pojedynczo lub jako kombinację dwóch lub więcej niż dwóch sposobów.

W miarę potrzeby, do kompozycji farmaceutycznej według wynalazku można wprowadzić inne dodatki farmaceutycznie dozwolone. I tak, na przykład, jeśli jest to potrzebne, dodać można, następujące substancje, użyte pojedynczo, lub w kombinacji dwu lub więcej niż dwu substancji:

- wypełniacze, takie jak laktoza, mannitol, skrobia ziemniaczana, skrobia pszenna, skrobia ryżowa, skrobia kukurydziana, celuloza krystaliczna itd.

- środki wiążące, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, guma arabska itd.

- ś rodki spęczniające, takie jak karboksymetyloceluloza, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy itd.,

- ś rodki poślizgowe, takie jak kwas stearynowy, stearynian wapnia, stearynian magnezu, talk, metakrzemoglinian magnezu, wodorofosforan wapnia, bezwodny wodorofosforan wapnia itd.,

- środki zwiększające płynność, takie jak hydrat ditlenku krzemu, krzemionka koloidalna, suchy żel wodorotlenku glinu itd.,

- ś rodki barwiące, takie jak ż ółty tlenek żelaza(III), tlenek żelaza(III) itd.,

- środki powierzchniowo czynne, takie jak dodecylosiarczan sodu, estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi itd.,

- środki powlekające, takie jak zeina, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza itd.,

- ś rodki aromatyzujące, takie jak 1-mentol, olejek miętowy, olejek koprowy itd.,

- konserwanty, takie jak sorbat sodu, sorbat potasu, parabenzoesan metylu, parabenzoesan etylu itd.,

- bufory, takie jak kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas askorbinowy, jego sole, kwas glutaminowy, glutamina, glicyna, kwas asparaginowy, alanina, arginina i jej sole, tlenek magnezu, tlenek cynku, wodorotlenek magnezu, kwas fosforowy, kwas borowy, jego sole itd.

Nie ma specjalnych ograniczeń co do sposobu wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających kompozycję farmaceutyczną według wynalazku, jak długo tylko sposób ten jest sposobem zwykle stosowanym przy wytwarzaniu preparatów hydrożelowych. I tak, na przykład, może to być metoda tabletkowania, w przypadku której żółty tlenek żelaza(III) i/lub czerwony tlenek żelaza(III) i róż ne inne, uż yte w razie potrzeby dodatki, takie jak podł oż e hydrofilowe, miesza się z lekiem i PEO,

PL 200 645 B1 po czym utworzoną tak mieszaninę poddaje się formowaniu tłocznemu. Może to być prasowanie z napełnianiem kapsułek, albo wytłaczanie lub formowanie wtryskowe, w przypadku którego mieszaninę topi się i zestala. Oprócz tego, jeżeli jest to potrzebne, można zastosować powlekanie, takie jak typowe powlekanie otoczką cukrową lub powlekanie cienką warstewką po sprasowaniu. Możliwe jest także napełnianie kapsułek sprasowanym produktem.

Najlepszy sposób wykonania wynalazku

Wynalazek zostanie objaśniony bardziej szczegółowo w odniesieniu do przykładu porównawczego, przykładów i przykładu badawczego, nie ograniczających w żaden sposób zakresu wynalazku.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y

Poli(tlenek etylenu) (Polyox^® WSR303) 150 (części wag)

Macrogol 6000 30

Poli(tlenek etylenu) i Macrogol 6000 miesza się ze sobą przy użyciu moździerza i tłuczka, po czym tabletkuje w prasie olejowej pod ciśnieniem 1 tony/stempel, w wyniku czego otrzymuje się tabletki niepowlekane o średnicy 8 mm i masie 180 mg.

P r z y k ł a d 1

Poli(tlenek etylenu) (Polyox^® WSR303) 150 (części wag)

Macrogol 6000 30

Poli (tlenek etylenu) i Macrogol 6000 miesza się ze sobą przy użyciu moździerza i tłuczka, po czym tabletkuje w prasie olejowej pod ciśnieniem 1 tony/stempel, w wyniku czego otrzymuje się tabletki niepowlekane o średnicy 8 mm i masie 180 mg.

W 88,5 g wody oczyszczonej rozpuszcza się 8,0 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 (TC-5R) i 1,5 g Macrogol 6000, po czym w utworzonym tak roztworze dysperguje się 2,0 g żółtego tlenku żelaza(III), w wyniku czego otrzymuje się płyn do powlekania. Wytworzone jak wyżej tabletki niepowlekane pokrywa się tym roztworem użytym w ilości 3% w przeliczeniu na masę jednej tabletki, przy użyciu urządzenia do powlekania cienką warstewką (HCT-mini, Freund Sangyo), w wyniku czego otrzymuje się tabletki według wynalazku.

P r z y k ł a d 2

Niepowlekane tabletki otrzymane sposobem opisanym w przykładzie 1 pokrywa się cienką warstewką z zastosowaniem roztworu do powlekania jak niżej.

W 88,5 g wody oczyszczonej rozpuszcza się 8,0 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 (TC-5R) i 1,5 g Macrogol 6000, po czym w utworzonym tak roztworze dysperguje się 2,0 g czerwonego tlenku żelaza(III), w wyniku czego otrzymuje się płyn do powlekania. Tabletki niepowlekane wytworzone sposobem opisanym w przykładzie 1 pokrywa się tym roztworem użytym w ilości 3% w przeliczeniu na masę jednej tabletki, przy użyciu urządzenia do powlekania cienką warstewką (HCT-mini, Freund Sangyo), w wyniku czego otrzymuje się tabletki według niniejszego wynalazku.

P r z y k ł a d 3

Niepowlekane tabletki otrzymane sposobem opisanym w przykładzie 1 pokrywa się cienką warstewką z zastosowaniem roztworu do powlekania jak niżej.

W 88,5 g wody oczyszczonej rozpuszcza się 8,0 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 (TC-5R) i 1,5 g Macrogol 6000, po czym w utworzonym tak roztworze dysperguje się 2,0 g żółtego tlenku żelaza(III) i 0,5 g tlenku tytanu(IV), w wyniku czego otrzymuje się płyn do powlekania. Wytworzone jak wyżej tabletki niepowlekane pokrywa się tym roztworem użytym w ilości 3% w przeliczeniu na masę jednej tabletki, przy użyciu urządzenia do powlekania cienką warstewką (HCT-mini, Freund Sangyo), w wyniku czego otrzymuje się tabletki wedł ug wynalazku.

P r z y k ł a d 4

Niepowlekane tabletki otrzymane sposobem opisanym w przykładzie 1 pokrywa się cienką warstewką z zastosowaniem roztworu do powlekania jak niżej.

W 88,5 g wody oczyszczonej rozpuszcza się 8,0 g hydroksypropylometylocelulozy 2910 (TC-5R) i 1,5 g Macrogol 6000, po czym w utworzonym tak roztworze dysperguje się 2,0 g czerwonego tlenku żelaza (III) i 0,5 g tlenku tytanu(IV), w wyniku czego otrzymuje się płyn do powlekania. Wytworzone jak wyżej tabletki niepowlekane pokrywa się tym roztworem użytym w ilości 3% w przeliczeniu na masę jednej tabletki, przy użyciu urządzenia do powlekania cienką warstewką (HCT-mini, Freund Sangyo), w wyniku czego otrzymuje się tabletki według wynalazku.

P r z y k ł a d 5

Poli(tlenek etylenu) (Polyox^® WSR303) 150 (części wag)

Macrogol 6000 30

PL 200 645 B1

Czerwony tlenek żelaza(III) 20

Poli(tlenek etylenu), Macrogol 6000 i czerwony tlenek żelaza(III) miesza się ze sobą przy użyciu moździerza i tłuczka, po czym tabletkuje w prasie olejowej pod ciśnieniem 1 tony/stempel, w wyniku czego otrzymuje się tabletki niepowlekane o średnicy 8 mm i masie 200 mg.

P r z y k ł a d 6

Poli(tlenek etylenu) (Polyox® WSR303) 150 (części wag)

Macrogol 6000 30

Żółty tlenek żelaza (III) 20

Poli(tlenek etylenu), Macrogol 6000 i żółty tlenek żelaza(III) miesza się ze sobą przy użyciu moździerza i tłuczka, po czym tabletkuje w prasie olejowej pod ciśnieniem 1 tony/stempel, w wyniku czego otrzymuje się tabletki niepowlekane o średnicy 8 mm i masie 200 mg.

P r z y k ł a d 7

Poli(tlenek etylenu) (Polyox® WSR303) 150 (części wag)

Macrogol 6000 30

Żółty tlenek żelaza(III) 9,5

Poli(tlenek etylenu), Macrogol 6000 i żółty tlenek żelaza(III) miesza się ze sobą przy użyciu moździerza i tłuczka, po czym tabletkuje w prasie olejowej pod ciśnieniem 1 tony/stempel, w wyniku czego otrzymuje się tabletki niepowlekane o średnicy 8 mm i masie 189,5 mg.

P r z y k ł a d b a d a w c z y

Stabilność podczas przechowywania w warunkach ekspozycji na działanie światła

Tabletki wytworzone sposobem opisanym w przykładzie porównawczym i przykładach 1-7 umieszczono w naczyniu z tworzywa sztucznego i poddano ekspozycji na działanie światła. Ekspozycja ta polegała na wystawieniu tabletek na działanie światła w ciągu 8 tygodni z zastosowaniem „Option 1” według wytycznych ICH (D65, międzynarodowy wzorzec światła zewnętrznego zgodnie z ISO10977) tak, że całkowite natężenie oświetlenia wynosiło 1200000 lx.h. Następujące doświadczenie przeprowadzono z udziałem tabletek eksponowanych na działanie światła i tabletek przechowywanych bez dostępu światła.

Badanie erozji matrycy

Doświadczenie wykonano z zastosowaniem metody łopatkowej, przy szybkości 200 obr/min, zgodnie z „Japan Pharmacopoeia Dissolution Experimental Methods, Method No.2 (Paddle Method)”, przy użyciu 500 ml wody oczyszczonej jako roztworu eksperymentalnego. Po upływie 6 godzin od rozpoczęcia doświadczenia, tabletki wyjęto z butelki i suszono w ciągu 4 dni w suszarce, w temperaturze 40°C w celu odparowania wody zawartej w tabletkach matrycowych. Procent erozji matrycy obliczono z różnicy między masą początkową tabletki i suchą masą, z zastosowaniem następującego równania (I) (tabela 1):

(masa początkowa-sucha masa)/masa początkowa x 100 (równanie I)

T a b e l a 1

Wyniki badań nad erozją matrycy

Preparat	Procent erozji (%)
Bez dostępu światła	Ekspozycja na 1200000 lx. h
1	2	3
Przykład porównawczy 1	39,7 ± 0,4	57,4 ± 2,1
Przykład 1	42,0 ± 0,3	42,6 ± 0,0
Przykład 2	42,3 ± 1,0	41,5 ± 0,1
Przykład 3	42,4 ± 0,5	42,8 ± 0,4
Przykład 4	42,4 ± 0,5	42,8 ± 0,1
Przykład 5	42,8 ± 0,5	47,7 ± 0,3
Przykład 6	41,8 ± 0,2	41,6 ± 0,2
Przykład 7	41,5 ± 0,4	42,8 ± 0,2

(n=3, średnia ± SD)

PL 200 645 B1

Wyniki i omówienie

Jak to przedstawiono w tabeli 1, spodziewano się, że szybkość uwalniania leku z tabletek w przykładzie porównawczym, w którym użyto preparatu nie zawierającego żółtego tlenku ż elaza(III) i/lub czerwonego tlenku żelaza(III), ulega przyspieszeniu w wyniku ekspozycji na działanie światła, ponieważ zwiększa się procent erozji matrycy. W przypadku powleczenia cienką warstewką zawierającą żółty tlenek żelaza(III) i/lub czerwony tlenek żelaza(III) procent erozji matrycy był na takim samym poziomie jak przy przechowywaniu bez dostępu światła. Ponadto, dochodzi do zapobieżenia przyspieszania się wzrostu procentu erozji matrycy, a szczególnie dobitne wyniki uzyskano w przypadku dodania żółtego tlenku żelaza(III) wtedy, gdy wprowadzenia żółtego tlenku żelaza(III) lub czerwonego tlenku żelaza(III) dokonano metodą fizycznego zmieszania. Tak więc, wyniki te pokazują, że kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do stosowania doustnego, do której dodano żółty tlenek żelaza(III) lub czerwony tlenek żelaza(III), jest preparatem trwałym, nie wykazującym żadnych zmian profilu uwalniania leku podczas przechowywania, nawet w warunkach ekspozycji na działanie światła.

Zastosowalność przemysłowa

Kompozycja farmaceutyczna do stosowania doustnego i sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku zapewniają możliwość dysponowania trwałym preparatem i sposobem wytwarzania trwałego preparatu, który to sposób zapewnia, że w preparatach typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu zawierających poli(tlenek etylenu) nie wystąpią żadne zmiany profilu uwalniania leku podczas przechowywania, nawet w warunkach wystawienia na działanie światła.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do stosowania doustnego stanowi możliwość dysponowania trwałą kompozycją farmaceutyczną do stosowania doustnego, której stabilność wynika z dodania, za pomocą naniesienia powłoki lub fizycznego zmieszania, żółtego tlenku żelaza (III) lub czerwonego tlenku żelaza (III) i która zapewnia niewystąpienie jakichkolwiek zmian profilu uwalniania leku. Sposób stabilizowania polegający na fizycznym mieszaniu ma na celu uproszczenie danego etapu procesu produkcyjnego, ponieważ wspomnianą substancję można wprowadzić w trakcie operacji granulowania razem z poli(tlenkiem etylenu) i dodatkami.

Oprócz tego, sposób według wynalazku zapewnia możliwość dysponowania metodą zapobiegania zmianom profilu uwalniania leku z preparatu typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu leku, zawierającego lek, nośnik hydrofilowy i poli(tlenek etylenu).

Dlatego też, można spodziewać się, że w wyniku dokonanej stabilizacji preparatów o przedłużonym uwalnianiu, okres zapewniający jakość tych produktów będzie przedłużony, a ich wartość podwyższona.

Claims (13)

1. Trwała kompozycja farmaceutyczna do stosowania doustnego, stanowiąca preparat typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu, znamienna tym, że zawiera:

(a) lek, (b) 5 do 80% wagowych podłoża hydrofilowego mającego rozpuszczalność taką, że ilość wody potrzebna do rozpuszczenia 1 g podłoża hydrofilowego wynosi 5 ml lub mniej w temperaturze 20 ± 5°C, (c) 10 do 95% wagowych poli(tlenku etylenu) (i) mającego lepkość wynoszącą 2000 cP lub więcej jako 2% roztwór wodny w temperaturze 25°C lub (ii) mającego masę cząsteczkową lepkościowo średnią wynoszącą 2000000 lub więcej, i (d) żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy, w którym (i) ilość żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego jest skuteczna dla stabilizowania szybkości uwalniania leku z preparatu, i (ii) żółty tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 1 do 20% wagowych preparatu lub czerwony tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 5 do 20% wagowych preparatu, przy czym (a) lek, (b) podłoże oraz (d) żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy są zdyspergowane w (c) matrycy z poli(tlenku etylenu).

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że żółty tlenek żelazowy w ilości wynoszącej 3 do 10% lub czerwony tlenek ż elazowy w iloś ci wynoszącej 10 do 15%, w odniesieniu do wagi preparatu, jest wprowadzany przez fizyczne zmieszanie w matrycy.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawartość poli(tlenku etylenu) wynosi od 15 do 90% wagowych całego preparatu.

PL 200 645 B1

4. Trwał a tabletka farmaceutyczna do stosowania doustnego, stanowią ca preparat typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu, znamienna tym, że zawiera:

(a) lek, (b) 5 do 80% wagowych podłoża hydrofilowego mającego rozpuszczalność taką, że ilość wody potrzebna do rozpuszczenia 1 g podłoża hydrofilowego wynosi 5 ml lub mniej w temperaturze 20 ± 5°C, (c) 10 do 95% wagowych poli(tlenku etylenu) (i) mającego lepkość wynoszącą 2000 cP lub wyższą jako 2% roztwór wodny w temperaturze 25°C lub (ii) mającego masę cząsteczkową lepkościowo średnią wynoszącą 2000000 lub wyższą, przy czym lek i podłoże hydrofilowe są zdyspergowane w matrycy z poli(tlenku etylenu), i (d) warstwę powłoki tabletki zawierającą żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy w iloś ci, która wynosi 0,3 do 2% wagi tabletki i jest skuteczna dla stabilizowania szybkości uwalniania leku z tabletki.

5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, ż e ilość żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego w warstwie powłoki wynosi 0,5 do 1,5% wagi tabletki.

6. Tabletka według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, ż e stężenie żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego w warstwie powłoki wynosi 5 do 50%.

7. Tabletka wedł ug zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienna tym, ż e zawartość poli(tlenku etylenu) wynosi od 15 do 90% wagowych całego preparatu.

8. Sposób wytwarzania trwałej kompozycji farmaceutycznej do stosowania doustnego, stanowiącej preparat typu matrycowego o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że obejmuje łączenie:

(a) leku, (b) 5 do 80% wagowych podł oż a hydrofilowego mają cego rozpuszczalność taką , ż e ilość wody potrzebna do rozpuszczenia 1 g podłoża hydrofilowego wynosi 5 ml lub mniej w temperaturze 20 ± 5°C, (c) 10 do 95% wagowych poli(tlenku etylenu) (i) mają cego lepkość wynoszą c ą 2000 cP lub więcej jako 2% roztwór wodny w temperaturze 25°C lub (ii) mającego masę cząsteczkową lepkościowe średnią wynoszącą 2000000 lub więcej, i (d) ż ó ł tego tlenku ż elazowego i/lub czerwonego tlenku ż elazowego, gdzie (i) ilość ż ó ł tego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego jest skuteczna dla stabilizowania szybkości uwalniania leku z preparatu, i (ii) żółty tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 1 do 20% wagowych preparatu lub czerwony tlenek żelazowy jest obecny w ilości wynoszącej 5 do 20% wagowych preparatu, przy czym (a) lek, (b) podłoże oraz (d) żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy są zdyspergowane w (c) matrycy z poli(tlenku etylenu), lub tabletkowanie składników (a) do (c) i zaopatrzenie każdej z tabletek w warstewkę powłoki zawierającą żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy w ilości, która wynosi 0,3 do 2% wagi tabletki i jest skuteczna dla stabilizowania szybkości uwalniania leku z tabletki.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ż e ż ółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy jest fizycznie domieszany do matrycy w ilości od 1 do 20% wagowych preparatu.

10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że od 3 do 10% żółtego tlenku żelazowego lub od 10 do 15% czerwonego tlenku żelazowego, w odniesieniu do wagi preparatu, jest fizycznie domieszane do matrycy.

11. Sposób według zastrz. 8 albo 9, albo 10, znamienny tym, że stosowana ilość poli(tlenku etylenu) wynosi od 15 do 90% wagowych całego preparatu.

12. Zastosowanie żółtego tlenku żelazowego i/lub czerwonego tlenku żelazowego do stabilizowania doustnego preparatu o przedłużonym uwalnianiu typu matrycowego zawierającego lek, podłoże hydrofilowe i poli(tlenek etylenu), przeciw wywoływanemu przez przechowywanie przyspieszaniu uwalniania leku.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym żółty tlenek żelazowy i/lub czerwony tlenek żelazowy obecny jest w preparacie w warstewce powłoki albo wprowadzony jest do matrycy na drodze granulacji lub fizycznego domieszania.