ES2262528T3

ES2262528T3 - Composiciones medicinales estables para administracion oral que utilizan oxidos de hierro.

Info

Publication number: ES2262528T3
Application number: ES00948291T
Authority: ES
Inventors: Kazuhiro Sako; Toyohiro Sawada; Keiichi Yoshihara; Tatsunobu Yoshioka; Shunsuke Watanabe
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2020-08-01
Also published as: AU769807B2; RU2220715C2; DE60027728D1; CN1373673A; EP1205190B1; CA2387705C; EP1205190A4; AU6182100A; CA2387705A1; HU229295B1; HUP0202495A3; MXPA02001267A; EP1205190A1; DK1205190T3; DE60027728T2; HUP0202495A2; NO20020516D0; PT1205190E; PL353154A1; WO2001010466A1

Abstract

Una composición farmacéutica estable para uso oral que es una preparación de liberación sostenida de tipo matriz y que comprende: (a) un fármaco; (b) de 5 a 80% en peso de una base hidrófila que tiene una solubilidad suficiente para que la cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de dicha base hidrofila sea 5 ml o menos a 20 ñ 5ºC; (c) de 10 a 95% en peso de óxido de polietileno (i) que tiene una viscosidad de 2.000 cP o más como solución acuosa al 2% a 25ºC o (ii) que tiene un peso molecular de viscosidad media de 2.000.000 o más, dispersándose dicho fármaco y base hidrófila en una matriz de dicho óxido de polietileno, y (d) óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo (i) siendo la cantidad de dicho óxido férrico amarillo y/o dicho óxido férrico rojo efectiva para estabilizar la velocidad de liberación de fármaco de la preparación, (ii) estando presente dicho óxido férrico amarillo en una cantidad comprendida entre 1 y 20% del peso de la preparación o estando presente óxido férrico rojo en una cantidad comprendida entre 5 y 20% en peso de la preparación.

Description

Composiciones medicinales estables para administración oral que utilizan óxidos de hierro.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida estable para uso oral con la que se evitan cambios en la liberación de fármaco en una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene óxido de polietileno. La presente invención se refiere asimismo a un método para producir una composición farmacéutica sólida estable para uso oral con la que se evitan cambios en la liberación de fármaco en una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene óxido de polietileno. Asimismo, la presente invención se refiere a un método para prevenir cambios en la liberación de fármaco en una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene óxido de polietileno.

Antecedentes de la invención

Se han desarrollado diversas preparaciones de liberación sostenida en el campo de los productos farmacéuticos, y la liberación del fármaco desde dicha preparación es un importante factor del diseño de preparación en lo que se refiere a la absorción in vivo del fármaco cuando se administra la preparación por vía oral al paciente. La liberación de fármaco estable desde la preparación, siendo el perfil de liberación constante con pocos cambios, es esencial desde el momento en el que se obtiene la preparación farmacéutica hasta que se transporta, almacena y administra por vía oral al paciente.

A este respecto, los investigadores afiliados con el autor de la presente solicitud han producido diversas preparaciones de liberación sostenida. Ni que decir tiene que, de manera similar al agente principal, en las preparaciones de liberación sostenida (WO 94/06414), la sustancia de polímero que forma un hidrogel como base principal, en particular, debe ser también estable con el fin de mantener la velocidad de liberación del fármaco.

Se puede mencionar óxido de polietileno como sustancia de polímero que forma un higrogel. Esta sustancia es una resina termoplástica hidrosoluble en forma de polvo o gránulos blancos que se obtiene por polimerización de óxido de etileno y que tiene un peso molecular comprendido entre varios 100.000 s y varios 1.000.000 s. Se sabe que, dado que es enormemente pegajosa al estar húmeda, las preparaciones de liberación sostenida que contienen esta sustancia presentan un buen perfil de liberación de fármaco en el tracto digestivo. Si bien se conoce el hecho de que la velocidad de erosión de la sustancia de polímero o una matriz hecha a partir de dicha sustancia tiene un fuerte efecto en la velocidad de liberación de fármaco, no se conocen los factores que afectan a la estabilidad del óxido de polietileno utilizado como base para las preparaciones de liberación sostenida, en particular, los factores que afectan al perfil de liberación de fármaco.

Las publicaciones de patente WO 9632097; DE3520184; US5322698; WO990645; Jap4346929; JP5092918; EP0901787, citados en los informes de investigación internacionales y europeos, no describen ninguna combinación de una base hidrófila dispersada en un óxido de polietileno de alto peso molecular. Por otra parte, el óxido férrico, cuando se utiliza o se sugiere, se emplea como colorante o como agente para proteger un fármaco sensible a la luz de por sí frente a la degradación, pero no para proteger una matriz de liberación sostenida contra la aceleración de la liberación de fármaco inducida por el almacenamiento, tal como se describe en la reivindicación 12 de la presente invención. En US4859470 se describe un dispositivo osmótico que comprende una capa de fármaco y una composición de empuje (push composition) que contiene óxido de polietileno con un pm de 7.000.000, una base hidrófila como NaCl y HPMC y óxido férrico. No obstante, el fármaco no se dispersa en la composición de empuje.

Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios sobre el óxido de polietileno como base para preparaciones de liberación sostenida y han descubierto que la erosión de la matriz hecha de óxido de polietileno se acelera cuando la preparación se almacena expuesta a la luz. En consecuencia, se acelera la velocidad de liberación de fármaco con el tiempo y se producen cambios en el perfil de liberación del fármaco, por lo que es deseable su prevención.

Descripción de la invención

Los objetos de la presente invención consisten en proporcionar una preparación estable que no cambia el perfil de liberación de fármaco en preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz que contienen óxido de polietileno durante el almacenamiento al ser expuestas a la luz, proporcionar un método para producir una preparación estable con la que no se producen cambios en el perfil de liberación de fármaco en preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz que contienen óxido de polietileno; así como prevenir cambios en el perfil de liberación de fármaco en preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz que contienen óxido de polietileno durante el almacenamiento al ser expuestos a la luz.

En estas circunstancias, los autores de la presente invención han realizado un amplio estudio y han descubierto que se pueden prevenir los cambios en el perfil de liberación de fármaco durante el almacenamiento incluso cuando se exponen a la luz, si se mezclan físicamente óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo (aditivos farmacéuticos previamente utilizados como agentes colorantes en una cantidad inferior a 0,1% en peso) en una cantidad de 10% en peso (que excede la ínfima cantidad utilizada como agente colorante) con un fármaco y óxido de polietileno en una tableta de liberación sostenida de tipo matriz. Los autores de la presente invención han realizado otros estudios y han completado la presente invención con el descubrimiento de que los cambios en el perfil de liberación de fármaco de una preparación se pueden prevenir por adición de óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo no solamente por medio de mezclado físico, sino también por medio del recubrimiento de una tableta. El mecanismo del efecto de prevención al añadir óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo no ha sido aún elucidado, pero se considera que el mecanismo no es una mera prevención de la degradación de óxido de polietileno por exposición a la luz. Es decir, los autores de la presente invención han observado que el óxido de titanio que absorbe la luz a una longitud de onda no superior a 400 nm (UV) y refleja la luz a una longitud de onda no inferior a 400 nm, o carbono medicinal que absorbe la luz a todas las longitudes de onda (intervalo amplio) no puede reducir los cambios en la liberación de fármaco en una tableta de tipo matriz que consiste en óxido de polietileno y polietilen glicol, incluso si se añade por mezclado físico en una cantidad de 10% en función del peso de la tableta. Se esperaba que la estabilidad frente a la luz podía mantenerse al bloquear la longitud de onda (color) que influía en la estabilidad del óxido de polietileno. Pero, por el contrario, no se pudieron reducir los cambios en el perfil de elución de la tableta ni siquiera al bloquear toda la luz visible por reflexión o por absorción. Esto es porque se consideró que la longitud de onda especial que afectaba a la influencia en la estabilidad en la región visible no existe ya que el color de la solución acuosa de óxido de polietileno era incoloro y transparente y, por tanto, no había ninguna longitud de onda especial que influyera en la estabilidad en la región visible. Esto también se debe a que, incluso en el caso de que existiera una longitud de onda especial que afectara a la influencia de la estabilidad en la región visible, era de esperar que la selección del aditivo que refleja toda la luz visible (color blanco) o el aditivo que absorbe toda la luz visible (color negro) podía dar lugar a una preparación estable sin cambios en el perfil de liberación de fármaco. Por el contrario, el resultado fue inesperado. Por consiguiente, aunque hay factor(es) desconocido(s) que afectan a los cambios en el perfil de liberación de fármaco distintos a la luz, los resultados sugieren que la adición de una cantidad específica de óxido férrico amarillo, u óxido férrico rojo en una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene al menos óxido de polietileno por composición, por mezclado físico o por recubrimiento de la tableta, son efectivos contra factores que cambian el perfil de liberación de fármaco. Por consiguiente, la presente invención se refiere a 1) una composición farmacéutica estable para uso oral que comprende un fármaco, una base hidrófila y óxido de polietileno y que es una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, caracterizada por comprender un óxido férrico amarillo y/o un óxido férrico rojo en una cantidad efectiva para estabilizar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco, una base hidrofila y óxido de polietileno. Por otra parte, la presente invención se refiere a 2) una composición farmacéutica estable para uso oral con arreglo al punto 1) antes mencionado, en la que la cantidad de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo añadida es no inferior a 0,3% en peso en función del peso de la tableta. La presente invención también se refiere a 3) la composición farmacéutica estable para uso oral según cualquiera de los puntos 1) ó 2) mencionados, en la que la cantidad de óxido férrico amarillo añadida es de 1 a 20% en peso en función del peso de la preparación. Por otra parte, la presente invención se refiere a 4) la composición farmacéutica estable para uso oral con arreglo a los puntos 1) ó 2) antes mencionados, en la que la cantidad de óxido férrico rojo añadida es de 5 a 20% en peso en función del peso de la preparación. La presente invención se refiere a 5) un método para producir una composición farmacéutica estable para uso oral que comprende la adición de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo en una cantidad efectiva para estabilizar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de un fármaco, una base hidrófila, y óxido de polietileno. Por otra parte, la presente invención se refiere a 6) el método para producir una composición farmacéutica estable para uso oral con arreglo al punto 5) antes mencionado, añadiéndose óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo a la preparación a través de al menos por uno de los medios seleccionados del grupo que consiste en recubrimiento de película, granulado y mezclado. Por otra parte, la presente invención se refiere a 7) el método para producir una composición farmacéutica estable para uso oral con arreglo a los puntos 5) ó 6) antes mencionados, siendo la cantidad de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo añadida no inferior a 0,3% en peso en función del peso de la tableta. La presente invención se refiere también a 8) un método para prevenir cambios en el perfil de liberación de fármaco por adición de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo en una cantidad efectiva para estabilizar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco, una base hidrofila y óxido de polietileno. La presente invención se refiere asimismo a 9) uso de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo en una cantidad efectiva para estabilizar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco, una base hidrófila y un óxido de polietileno con el fin de prevenir los cambios en el perfil de liberación de fármaco.

El término preparación de matriz significa que se trata de una preparación que contiene óxido de polietileno como base de una preparación de liberación sostenida, estando el fármaco y una base hidrófila dispersados en dicho óxido de polietileno.

No existe ninguna restricción en especial en cuanto al fármaco utilizado en la presente invención siempre y cuando se trate de un fármaco utilizado para preparaciones de liberación sostenida que contengan óxido de polietileno como uno de sus componentes base. Se pueden mencionar como fármacos, anti-inflamatorios, anti piréticos, anti-espasmódicos o analgésicos como indometacina, diclofenac, diclofenac sódica, codeína, ibuprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, mepirizol, aspirina, etenzamida, acetaminofeno, aminopirina, fenacetina, bromuro de butilscopolamina, morfina, etomidolina, pentazocina, fenoprofeno cálcico, naproxen, celecxib, valdecoxib y toramadol, fármacos antireumáticos como etodolac, fármacos anti-tuberculosis como isoniazid e hidrocloruro de etambutol, fármacos caridovasculares como dinitrato de isosorbida, nitroglicerina, nifedipina, hidrocloruro de barnidipina, hidrocloruro de nicardipina, dipiridamol, amrinona, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de hidralazina, metildopa, furosemida, espironolactona, nitrato de guanetidina, reserpina, hidrocloruro de amosulalol, lisinopril, metoprolol, pilocarpina, y talcetina, fármacos antipsicóticos como hidrocloruro de clorpromazina, hidrocloruro de amitriptilina, nemonaprida, haloperidol, hidrocloruro de moperona, perfenazina, diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, adinazolam, alprazolam, metilfenidato, milnacipran, peroxetina, risperidona y valproato sódico, anti-eméticos como metoclopramida, hidrocloruro de ramosetron, hidrocloruro de granisetron, hidrocloruro de ondansetron, e hidrocloruro de azasetron, antihistaminas como maleato de clorfeniramina e hidrocloruro de difenhidramina, vitaminas como nitrato de tiamina, acetato de tocoferol, cicotiamina, fosfato de piridoxal, cobamamida, ácido ascórbico y nicotinamida, fármacos anti-gota como alopurinol, colchicina, y probenecid, fármacos anti-enfermedad de Parkinson como levodopa y selegilina, sedantes e hipnóticos como amobarbital, bromovaleril urea, midazolam, hidrato cloral, antineoplásticos como fluorouracil, carmofur, hidrocloruro de aclarubicina, ciclofosfamida y tiotepa, fármacos antialérgicos como pseudoefedrina y terfenadina, descongestionantes como fenilpropanolamina y efedorina, fármacos contra la diabetes mellitus como acetohexamida, insulina, tolbutamida, desmopresina y glipizida, diuréticos como hidroclorotiazida, politiazida y triamtereno, broncodilatadores como aminofilina, fumarato de formoterol y teofilina, antitusivos como fosfato de codeína, noscapina, fosfato de dimemorfano y dextrometorfano, antiarritmicos como nitrato de quinidina, digitoxina, hidrocloruro de propafenona y procainamida, anestésicos tópicos como aminobenzoato de etilo, lidocaína e hidrocloruro de dibucaína, anticonvuslvos como fenitoína, etosuximida y primidona, glucocorticoides sintéticos como hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona y betametasona, anti-ulcerativos como famotidina, hidrocloruro de ranitidina, cimetidina, sucralfato, sulpirida, teprenona, plaunotol, ácido 5-aminosalicíclico, sulfasalazina, omeprazol y lansoprazol, fármacos para el sistema nervioso central como indeloxazina, idebenona, hidrocloruro de tiaprida, hidrocloruro de bifemelano, y pantotenato cálcico, fármacos antihiperlipoproteinemia como pravastatina sódica, simvastatina, lovastatina y atorvastatina, antibióticos como hidrocloruro de ampicilina, ftalilsulfacetamida, cefotefan y josamicina, agentes terapéuticos BPH como hidrocloruro de tamsulosina, mesilato de doxazosina e hidrocloruro de terazosina, fármacos que afectan a la motilidad uterina como pranlukast, zafirlukast, albuterol, ambroxol, budesonida y reproterol, agentes para mejorar la circulación periférica de derivados de prostaglandina I como beraprost sódica, anticoagulantes, hipotensivos, agentes para el tratamiento de insuficiencia cardíaca, agentes utilizados para tratar diversas complicaciones de la diabetes, agentes terapéuticos para la úlcera péptica, agentes terapéuticos para úlcera de la piel, agentes utilizados para tratar hiperlipemia, tocolíticos, etc. El fármaco se puede emplear en su forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. Por otra parte, se puede utilizar uno o una combinación de dos o más fármacos en la presente invención.

No existe ninguna restricción en particular en cuanto a la proporción en al que se añade el fármaco en la presente invención siempre y cuando se trate de una cantidad farmacológica utilizada normalmente para el tratamiento o profilaxis, si bien preferiblemente es 85% en peso o menos, en particular 80% en peso o menos, en relación con el total de la preparación.

No existe ninguna restricción especial en cuanto al óxido de polietileno utilizado en la presente invención siempre y cuando pueda controlar la liberación del fármaco desde la preparación. Entre los ejemplos de dicho óxido de polietileno (también denominado más adelante PEO) se incluyen POLYOX® WSR-303 (peso molecular de viscosidad media 7.000.000; viscosidad 7.500-10.000 cP (centipoise: solución acuosa al 1% a 25ºC), POLYOX® WSR Coagulant (peso molecular de viscosidad media: 5.000.000, viscosidad 5.500-7.500 cP (solución acuosa al 1% a 25ºC), POLYOX® WSR 301(peso molecular de viscosidad media: 4.000.000, viscosidad: 1.650-5.500 cP (solución acuosa al 1% a 25ºC), POLYOX® WSR-N-60K (peso molecular de viscosidad media: 2.000.000, viscosidad: 2.000-4.000 cP (solución acuosa al 2% a 25ºC) (todos ellos fabricados por Unión Carbide), ALCOX® E-75 (peso molecular de viscosidad media: 2.000.000 a 2.500.000, viscosidad: 40-70 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)), ALCOX® E-100 (peso molecular de viscosidad media: 2.500.000 a 3.000.000, viscosidad: 90-110 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)), ALCOX® E-130 (peso molecular de viscosidad media: 3.000.000 a 3.500.000, viscosidad: 130-140 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)), ALCOX® E-160 (peso molecular de viscosidad media: 3.600.000 a 4.000.000, viscosidad: 150-160 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)), ALCOX® E-240 (peso molecular de viscosidad media: 4.000.000 a 5.000.000, viscosidad: 200-240 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)) (todos ellos fabricados por Meisei Kagaku Chemical); PEO-8 (peso molecular de viscosidad media: 1.700.000 a 2.200.000, viscosidad: 20-70 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)), PEO-15 (peso molecular de viscosidad media: 3.300.000 a 3.800.000, viscosidad: 130-250 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)), y PEO-18 (peso molecular de viscosidad media: 4.300.000 a 4.800.000, viscosidad: 250-480 cP (solución acuosa al 0,5% a 25ºC)), (todos ellos fabricados por Seitetsu Kagaku (Chemical Industry) Co., Ltd.), etc. Por otra parte, el PEO utilizado en la presente invención tiene preferiblemente una alta viscosidad en el momento de la gelificación o tiene un peso molecular de viscosidad media alto. Este PEO es preferiblemente, por ejemplo, un PEO con una viscosidad de 2.000 cP o superior como una solución acuosa al 2% (25ºC) o un PEO que tiene un peso molecular de viscosidad media de 2.000.000 o superior. Se puede utilizar uno o una combinación de uno o más con distintos pesos moleculares, calidades, etc, como PEO de la presente invención.

No existe ninguna restricción especial en cuanto a la proporción de óxido de polietileno añadida en la presente invención siempre y cuando sea una cantidad con la que se pueda controlar la liberación del fármaco desde la preparación normalmente. No obstante, preferiblemente se emplea de 10 a 95% en peso en función del total de la preparación, o de 15 a 90% en peso en función del total de la preparación. La cantidad de PEO añadida es preferiblemente 70 mg o más, en particular 100 mg o más, por unidad de preparación.

La composición farmacéutica para uso oral según la presente invención es una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco, una base hidrofila y óxido de polietileno, añadiéndose óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo, tal como se describe en la reivindicación 1 ó 4 ó 8. El mecanismo de esta preparación se explica en el documento publicación internacional WO 94/06414. Dado que la preparación absorbe agua cuando se retiene en el tracto digestivo superior y, en virtud de ello, se gelifica prácticamente de forma completa (no menos de 70%, preferiblemente no menos de 80%) y se desplaza hacia abajo del tracto digestivo a media que la superficie de la preparación se erosiona liberándose el fármaco con una mayor erosión, el fármaco se libera de manera continua y completa y se absorbe. En consecuencia, el comportamiento de liberación sostenida, tiene lugar incluso en el colon, donde hay poca agua.

No existe ninguna restricción en particular sobre la base hidrófila siempre y cuando se pueda disolver antes de que se gelifique el óxido de polietileno utilizado en la presente invención. La cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de esta base hidrófila es preferiblemente 5 ml o menos (a 20 \pm5ºC), más preferiblemente 4 ml o menos (a la misma temperatura). Entre los ejemplos de dicha base hidrófila se incluyen polímeros hidrosolubles como polietilen glicol (por ejemplo, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, y Macrogol 20000 (todos de Nihon Yushi)) y polivinil pirrolidona (por ejemplo PVP® K30 (BASF)), alcoholes de azúcar como D-sorbitol y xilitol, sacaridos como sacarosa, maltosa, lactulosa, D-fructosa, dextrano (como por ejemplo Dextrano 40), y glucosa, agentes tensioactivos como aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (por ejemplo, Cremophor® RH40 (BASF) HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals), polioxietilen polioxipropilen glicol (por ejemplo, Pluronic® F68 (Asahi Denka), etc.) o ésteres de ácido graso superiores de polioxietilen sorbitano (como Tween 80 (Kanto Kagaku (Chemical), etc.), sales como cloruro sódico y cloruro de magnesio, ácidos orgánicos como ácido cítrico y ácido tartárico, aminoácidos como glicina, \beta-alanina, hidrocloruro de lisian y amino sacáridos como meglumina, etc. Polietilen glicol, sacarosa y polivinil pirrolidona son preferibles y polietilen glicol (en particular Macrogol 6000) es aún más preferible. Por otra parte, se puede utilizar uno o una combinación de dos o más bases hidrófilas en la presente invención.

La proporción de la base hidrófila utilizada en la presente invención es preferiblemente de 5 a 80% en peso, en particular de 5 a 60% en peso, en función del total de la preparación.

El óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo utilizado en la presente invención se puede utilizar en solitario o en combinación.

No existe ninguna restricción en particular sobre la proporción en la que se añade el óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo de la presente invención siempre y cuando sea una cantidad que pueda estabilizar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz y que reduzca los cambios en el perfil de liberación de fármaco. Esta proporción de composición difiere dependiendo del tipo de sustancia y el método de adición, si bien preferiblemente oscila entre 1 y 20% en peso, en particular entre 3 y 15% en peso, en el caso de mezclado físico en la matriz en función del peso de la preparación. Por ejemplo, en lo que se refiere al óxido férrico rojo, es preferiblemente de 5 a 20% en peso, en particular de 10 a 15% en peso en función del peso de la preparación. En lo que se refiere al óxido férrico amarillo, oscila preferiblemente entre 1 y 20% en peso, en particular entre 3 y 10% en peso en función del peso de la preparación. Cuando se utiliza en el recubrimiento de película, está comprendido preferiblemente entre 0,3 y 2%, en particular entre 0,5 y 1,5% en función del peso de la tableta. La concentración del óxido férrico amarillo y el óxido férrico rojo contenido en la película oscila preferiblemente entre 5 y 50%, más preferiblemente entre 10
y 20%.

El término "mezclado físico de la matriz" tal como se utiliza aquí significa que el fármaco y el óxido férrico amarillo y/o el óxido férrico rojo están dispersados uniformemente en PEO como base principal de la preparación de liberación sostenida. Por otra parte, el término "recubrimiento de película" significa que se disuelve o se suspende óxido férrico, por ejemplo, en una solución de polímero hidrosoluble de hidroxipropilmetil celulosa, etc. y ello sirve de recubrimiento como una película delgada de una tableta que ha sido preparada por separado. El óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo de la presente invención pueden existir en cualquier punto de la preparación. Por ejemplo, pueden estar contenidos en la película por recubrimiento de película, en granulos por granulado o en la matriz (por ejemplo, alrededor del óxido de polietileno).

No existe ninguna restricción en particular sobre la reducción según la presente invención de los cambios en la liberación de fármaco desde una composición farmacéutica para uso oral con contenido en óxido de polietileno, siempre y cuando se añaden óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo. Por ejemplo, se mencionan medios de recubrimiento de película, granulado, mezclado, etc. que pueden llevarse a cabo en solitario o combinando dos o más de ellos.

Se pueden añadir otros aditivos que son farmacéuticamente aceptables, según sea necesario, a la composición farmacéutica de la presente invención. Por ejemplo, se puede añadir según sea necesario uno o una combinación de dos o más cargas como lactosa, manitol, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de maíz, celulosa cristalina, etc. aglutinantes como hidroxipropilmetil ceulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, goma arábiga, etc. agentes de hinchado como carboximetil celulosa, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica de reticulación, etc., lubricantes como ácido esteárico, esterato cálcico, estearato de magnesio, talco, metasilicoaluminato de magnesio, hidrogen fosfato cálcico, hidrogen fosfato cálcico anhidro, etc. agentes de fluidización como hidrato de dióxido de silicio, anhídrido silícico ligero, gel de hidróxido de aluminio deshidratado, etc. agentes colorantes como óxido férrico amarillo, óxido férrico, etc. agentes tensioactivos como lauril sulfato sódico, ésteres de ácido graso de sacarosa, etc. agentes de recubrimiento como zeina, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, etc. agentes aromatizantes como 1-mentol, aceite de menta, aceite de hinojo, etc. conservantes como sorbato sódico, sorbato potásico, parabenzoato de metilo, parabenzoato de etilo, etc. tampones como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico, sales de los mismos, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina y sus sales, óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico, ácido bórico, sus sales, etc.

No existen restricciones en particular sobre el método de la presente invención siempre y cuando sea un método que sea aplicable normalmente para preparaciones de hidrogel, por ejemplo, el método de tableteado según el cual se mezclan óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo y diversos aditivos, según sea necesario, con la base hidrófila de fármaco, y PEO, y se moldea la mezcla por compresión; compresión de cápusla con relleno; moldeo por extrusión, o moldeo por inyección, en virtud de lo cual se funde y se solidifica la mezcla. Por otra parte, se puede llevar a cabo el recubrimiento, como por ejemplo recubrimiento con azúcar convencional y recubrimiento de película tras el moldeo, según sea necesario. Asimismo, es posible rellenar con el producto cápsulas tras el moldeo.

Mejor modo de realización de la invención

A continuación, se explicará la presente invención con mayor detalle haciendo referencia a un ejemplo comparativo, ejemplos y ejemplos de ensayo, si bien no debe interpretarse que la presente invención queda limitada con ellos.

Ejemplo comparativo

Óxido de polietileno (Polyox® WSR303)	150 (partes en peso)
Macrogol 6000	30

Se mezclaron óxido de polietileno y Macrogol 6000 con un mortero y una maza y se formaron tabletas con una prensa de aceite, a una presión de tableteado de 1 ton/troquel para obtener tabletas no recubriertas con un diámetro de 8 mm y un peso de tableta de 180 mg.

Ejemplo 1

Óxido de polietileno (Polyox® WSR303)	150 (partes en peso)
Macrogol 6000	30

Se mezclaron el óxido de polietileno y Macrogol 6000 con un mortero y una maza y se formaron tabletas con una prensa de aceite, a una presión de tableteado de 1 ton/troquel para obtener tabletas con un diámetro de 8 mm y un peso de tableta de 180 mg.

Se disolvieron 8,0 g de hidroxipropil metil celulosa 2910 (TC-5R) y 1,5 g de Macrogol 60000 en 88,5 g de agua purificada y después se dispersaron 2,0 g de óxido férrico amarillo para obtener un líquido de recubrimiento. Se recubrieron las tabletas sin recubrir obtenidas con 3% de esta solución por peso de tableta utilizando un dispositivo de recubrimiento de película (HCT-mini, Freund Sangyo) para obtener las tabletas de la presente invención.

Ejemplo 2

Se recubrieron con película las tabletas sin recubrir obtenidas en el ejemplo 1 con la siguiente solución de recubrimiento:

Se disolvieron 8,0 g de hidroxipropil metil celulosa 2910 (TC-5R) y 1,5 g de Macrogol 6000 en 88,5 g de agua purificada y, a continuación, se dispersaron 2,0 g de óxido férrico rojo para obtener un líquido de recubrimiento. Se recubrieron las tabletas sin recubrir obtenidas en el ejemplo 1 con 3% de esta solución en función del peso de la tableta utilizando un dispositivo de recubrimiento de película (HCT-mini, Freund Sangyo) para obtener las tabletas de la presente invención.

Ejemplo 3

Se disolvieron 8,0 g de hidroxipropil metil celulosa 2910 (TC-5R) y 1,5 g de Macrogol 6000 en 88,5 g de agua purificada y, a continuación, se dispersaron 2,0 g de óxido férrico amarillo y 0,5 g de óxido de titanio para obtener un líquido de recubrimiento. Se recubrieron las tabletas sin recubrir obtenidas con 3% de esta solución en función del peso de la tableta utilizando un dispositivo de recubrimiento de película (HCT-mini, Freund Sangyo) para obtener las tabletas de la presente invención.

Ejemplo 4

Se disolvieron 8,0 g de hidroxipropil metil celulosa 2910 (TC-5R) y 1,5 g de Macrogol 6000 en 88,5 g de agua purificada y, a continuación, se dispersaron 2,0 g de óxido férrico rojo y 0,5 g de óxido de titanio para obtener un líquido de recubrimiento. Se recubrieron las tabletas sin recubrir obtenidas con un 3% de esta solución en función del peso de la tableta utilizando un dispositivo de recubrimiento de película (HCT-mini, Freund Sangyo) para obtener las tabletas de la presente invención.

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Ejemplo 5

Óxido de polietileno (Polyox® WSR303)	150 (partes en peso)
Macrogol 6000	30
Óxido férrico rojo	20

Se mezclaron óxido de polietileno, Macrogol 6000 y óxido férrico rojo con un mortero y una maza y a continuación se formaron tabletas utilizando una prensa de aceite y una presión de tableteado de 1 ton/troquel para obtener las tabletas de la invención con un diámetro de 8 mm y un peso de tableta de 200 mg.

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Ejemplo 6

Óxido de polietileno (Polyox® WSR303)	150 (partes en peso)
Macrogol 6000	30
Óxido férrico amarillo	20

Se mezclaron el óxido de polietileno, Macrogol 6000 y óxido férrico amarillo con un mortero y una maza y después se formaron tabletas utilizando una prensa de aceite a una presión de tableteado de 1 ton/troquel para obtener tabletas según la presente invención con un diámetro de 8 mm y un peso de tableta de 200 mg.

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Ejemplo 7

Óxido de polietileno (Polyox® WSR303)	150 (partes en peso)
Macrogol 6000	30
Óxido férrico amarillo	9,5

Se mezclaron el óxido de polietileno, Macrogol 6000, y óxido férrico amarillo con un mortero y una maza y después se formaron tabletas utilizando una prensa de aceite a una presión de tableteado de 1 ton/troquel para obtener tabletas según la presente invención con un diámetro de 8 mm y un peso de tableta de 189,5 mg.

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Ejemplo de ensayo

Estabilidad durante el almacenamiento con la exposición a la luz

Se introdujeron las tabletas obtenidas en el ejemplo comparativo y los ejemplos 1 a 7, en un plato de plástico y se expusieron a la luz. Se llevó a cabo la exposición a la luz por exposición a luz durante 8 semanas utilizando la Opción 1 con arreglo a las directrices ICH (D65, que es la norma internacional para luz exterior con arreglo a ISO 10977) de manera que la intensidad de iluminación total fuera 1.200.000 Lux- hora. Se llevó a cabo el experimento que se describe a continuación utilizando tabletas que habían sido expuestas a la luz y tabletas que habían sido almacenadas durante el mismo período de tiempo pero en condiciones de sombra.

Experimento de erosión de matriz

Se llevó a cabo el experimento con una velocidad de pala a 200 rpm con arreglo a los métodos experimentales de disolución de la farmacopea japonesa, método Nº 2 (Método de pala) utilizando 500 ml de agua purificada así como la solución experimental. Seis horas tras el arranque del experimento, se extrajeron las tabletas del matraz y se secaron durante 4 días en una secadora a 40ºC para evaporar el contenido de agua de la tableta de matriz. Se calculó el porcentaje de erosión de la matriz a partir de la diferencia entre el peso inicial de la tableta y el peso en seco aplicando la ecuación (I) (tabla 1).

(ecuación I)Porcentaje de erosión de matriz = (peso inicial - peso en seco) / peso inicial x 100

TABLA 1 Resultados del experimento de erosión de matriz

Preparación	Porcentaje de erosión (%)
	En sombra desde la luz	Expuesto a 1.200.000 lux-h
Ejemplo comparativo 1	39,7 \pm 0,4	57,4 \pm 2,1
Ejemplo 1	42,0 \pm 0,3	42,6 \pm 0,0
Ejemplo 2	42,3 \pm 1,0	41,5 \pm 0,1
Ejemplo 3	42,4 \pm 0,5	4,28 \pm 0,4
Ejemplo 4	42,4 \pm 0,5	42,8 \pm 0,1
Ejemplo 5	42,8 \pm 0,5	47,7 \pm 0,3
Ejemplo 6	41,8 \pm 0,2	41,6 \pm 0,2
Ejemplo 7	41,5 \pm 0,4	42,8 \pm 0,2
(n=3, media \pm desviación típica)

Resultados y conclusión

Tal como se puede apreciar en la tabla 1, se esperó que la velocidad de liberación de fármaco del ejemplo comparativo en el que la preparación no contenía óxido férrico amarillo ni/o óxido férrico rojo se acelerara con la exposición a la luz, ya que aumentó el porcentaje de erosión de la matriz. El porcentaje de erosión de la matriz fue al mismo nivel que con el almacenamiento con sombra de la luz utilizando recubrimiento de película con contenido en óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo. Por otra parte, se previno la aceleración del porcentaje de erosión de la matriz, y se obtuvieron resultados particularmente contundentes con la adición de óxido férrico amarillo, cuando se llevó a cabo el mezclado físico con oxido férrico amarillo u óxido férrico rojo. En consecuencia, estos resultados indican que la composición farmacéutica para uso oral de la presente invención a la que se han añadido óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo es una preparación estable que no presenta cambios en el perfil de liberación de fármaco durante el almacenamiento incluso tras la exposición a la luz.

Aplicación industrial

La composición farmacéutica para uso oral y el método para producir dicha composición según la presente invención sirven para proporcionar una preparación estable y un método para producir una preparación estable en la que no se producen cambios en el perfil de liberación de fármaco en preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz que contienen óxido de polietileno durante el almacenamiento, ni siguiera al ser expuestos a la luz.

La composición farmacéutica para uso oral consiste en proporcionar una composición farmacéutica estable para uso oral por adición por medio de un recubrimiento o por mezclado físico de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo, no produciéndose cambios en el perfil de liberación de fármaco. El método de estabilización por medio de mezclado es simplificar la etapa del proceso de producción, ya que la sustancia que se ha mencionado se puede añadir durante el granulado con óxido de polietileno y los aditivos.

Por otra parte, el método de la presente invención hace posible proporcionar un método para prevenir los cambios en el perfil de liberación de fármaco en una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco, una base hidrófila y óxido de polietileno.

Por consiguiente, es de esperar que se prolongue el período de garantía de seguridad del producto y que el valor del producto aumente como consecuencia de la estabilización de preparaciones de liberación sostenida.

Claims

1. Una composición farmacéutica estable para uso oral que es una preparación de liberación sostenida de tipo matriz y que comprende:

(a) un fármaco;

(b) de 5 a 80% en peso de una base hidrófila que tiene una solubilidad suficiente para que la cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de dicha base hidrofila sea 5 ml o menos a 20 \pm 5ºC;

(c) de 10 a 95% en peso de óxido de polietileno (i) que tiene una viscosidad de 2.000 cP o más como solución acuosa al 2% a 25ºC o (ii) que tiene un peso molecular de viscosidad media de 2.000.000 o más, dispersándose dicho fármaco y base hidrófila en una matriz de dicho óxido de polietileno, y

(d) óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo (i) siendo la cantidad de dicho óxido férrico amarillo y/o dicho óxido férrico rojo efectiva para estabilizar la velocidad de liberación de fármaco de la preparación, (ii) estando presente dicho óxido férrico amarillo en una cantidad comprendida entre 1 y 20% del peso de la preparación o estando presente óxido férrico rojo en una cantidad comprendida entre 5 y 20% en peso de la preparación.

2. Una composición con arreglo a la reivindicación 1 en la que están contenido el óxido férrico amarillo en una cantidad comprendida entre 3 y 10% o el óxido férrico rojo en una cantidad comprendida entre 10 y 15%, en función del peso de la preparación, por mezclado físico en la matriz.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el contenido de óxido de polietileno está comprendido entre 15 y 90% en peso del total de la preparación.

4. Una tableta farmacéutica estable para uso oral que es una preparación de liberación sostenida de tipo matriz y que comprende:

(a) un fármaco;

(b) de 5 a 80% en peso de una base hidrófila que tiene una solubilidad suficiente para que la cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de dicha base hidrofila sea 5 ml o menos a 20 \pm 5ºC, (c) de 10 a 95% en peso de óxido de polietileno (i) que tiene una viscosidad de 2.000 cP o superior como solución acuosa al 2% a 25ºC o (ii) que tiene un peso molecular de viscosidad media de 2.000.000 o superior, dispersándose dicho fármaco y base hidrófila en una matriz de dicho óxido de polietileno y (d) un recubrimiento de película de tableta que contiene óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo en una cantidad que es 0,3 a 2% del peso de la tableta y es efectivo para estabilizar la velocidad de liberación de fármaco de la tableta.

5. Una tableta según la reivindicación 4 en la que la cantidad de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo en el recubrimiento de película es de 0,5 a 1,5% del peso de la tableta.

6. Una tableta según la reivindicación 4 ó 5 siendo la concentración de óxido férrico amarillo y/o el óxido férrico rojo en el recubrimiento de película de 5 a 50%.

7. Una tableta con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en la que el contenido de óxido de polietileno está comprendido entre 15 y 90% en función del peso total de la preparación.

8. Un método para producir una composición farmacéutica estable para uso oral que es una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, comprendiendo dicho método la combinación de:

(a) un fármaco;

(b) de 5 a 80% en peso de una base hidrófila, que tiene una solubilidad suficiente para que la cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de dicha base hidrófila sea 5 ml o menos a 20 \pm 5ºC;

(d) óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo, (i) siendo la cantidad de dicho óxido férrico amarillo y/o dicho óxido férrico rojo efectiva para estabilizar la velocidad de liberación de fármaco de la preparación, y (ii) estando presente el óxido férrico amarillo en una cantidad de 1 a 20% del peso de la preparación o estando presente el óxido férrico rojo en una cantidad comprendida entre 5 y 20% del peso de la preparación, o tableteado de dichos ingredientes (a) a (c) y proporcionando a cada una de las tabletas un recubrimiento de película que contiene óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo en una cantidad comprendida entre 0,3 y 2% del peso de la tableta y que es efectivo para estabilizar la velocidad de liberación de fármaco de la tableta.

9. Un método con arreglo a la reivindicación 8 en el que el óxido férrico amarillo y/o el óxido férrico rojo se mezclan físicamente en la matriz en una cantidad comprendida entre 1 y 20% del peso de la preparación.

10. Un método según la reivindicación 8 ó 9 en el que se mezclan físicamente en la matriz de 3 a 10% de óxido férrico amarillo de y 10 a 15% de óxido férrico rojo en función del peso de la preparación.

11. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en el que la cantidad de óxido de polietileno utilizada es de 15 a 90% en peso del total de la preparación.

12. El uso de óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo para estabilzar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco, una base hidrófila y óxido de polietileno frente a la aceleración de la liberación de fármaco inducida por el almacenamiento.

13. Uso según la reivindicación 12 en el que dicho óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo está presente en dicha preparación en un recubrimiento de película o por medio de granulado o mezclado físico en la matriz.