DE20023356U1

DE20023356U1 - Stabile medizinische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung

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Publication number: DE20023356U1
Application number: DE20023356U
Authority: DE
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2010-08-02

Abstract

Stabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, welche ein Depotpräparat vom Matrixtyp ist, umfassend.
(a) einen Wirkstoff,
(b) 5 bis 80 Gew.-% einer hydrophilen Basis mit einer solchen Löslichkeit, dass die Menge an Wasser, die erforderlich ist, um 1 g besagter hydrophiler Basis zu lösen, 5 ml oder weniger bei 20 ± 5°C beträgt,
(c) 10 bis 95 Gew.-% Polyethylenoxid (i) mit einer Viskosität von 2000 cP oder mehr als wässrige 2%ige Lösung bei 25°C oder (ii) mit einem viskositätsgemittelten Molekulargewicht von 2.000.000 oder mehr, und
(d) gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid, worin (i) die Menge an besagtem gelben Eisen(III)oxid und/oder roten Eisen(III)oxid wirksam ist zur Stabilisierung des besagten Präparates, und (ii) gelbes Eisen(III)oxid in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Präparates vorliegt, oder rotes Eisen(III)oxid in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Präparates vorliegt.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die Veränderungen in der Freisetzung des Wirkstoffs in einem Depotpräparat vom Matrix-Typ, enthaltend Polyethylenoxid, verhindert. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen festen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die Veränderungen in der Freisetzung des Wirkstoffs in einem Depotpräparat vom Matrix-Typ, enthaltend Polyethylenoxid, verhindert. Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Verhinderung von Veränderungen in der Freisetzung des Wirkstoffs in einem Depotpräparat vom Matrix-Typ enthaltend Polyethylenoxid.
Hintergrund der Erfindung
Eine Vielzahl von Depotpräparaten wurden auf dem Gebiet der Pharmazeutika entwickelt, und die Freisetzung des Wirkstoffs aus diesem Präparat ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung des Präparats bezüglich der in vivo Absorption des Wirkstoffs, wenn das Präparat vom Patienten oral eingenommen wird. Stabile Wirkstofffreisetzung von dem Präparat, worin das Freisetzungsprofil bei wenigen Veränderungen stabil ist, ist wesentlich, von der Zeit, wenn das pharmazeutische Präparat hergestellt wird, bis es transportiert, gelagert und oral von dem Patienten eingenommen wird.
Im übrigen wurden eine Vielzahl von Depotpräparaten von Forschern entwickelt, die mit der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung in Verbindung stehen. Es ist selbstverständlich, daß in Depotpräparaten (WO 94/06414) die Polymersubstanz, die ein Hydrogel als Hauptbasis bildet, ähnlich dem Hauptwirkstoff, insbesondere auch stabil sein muß, um die Wirkstofffreisetzungsrate aufrechtzuerhalten.
Polyethylenoxid kann als eine Polymersubstanz genannt werden, die ein Hydrogel bildet. Diese Substanz ist ein wasserlösliches thermoplastisches Harz in Form eines weißen Pulvers oder Granulats, welches erhalten wird durch Polymerisation von Ethylenoxid und welches ein Molekulargewicht von mehreren Hunderttausenden bis mehreren Millionen aufweist. Es ist bekannt, daß Depotpräparate enthaltend diese Substanz gute Wirkstofffreisetzungsprofile in dem Verdauungstrakt aufweisen, da sie in nassem Zustand extrem klebrig ist. Obwohl es eine bekannte Tatsache ist, daß die Erosionsgeschwindigkeit der Polymersubstanz oder einer aus der Substanz gebildeten Matrix einen starken Einfluß auf diese Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit ausübt, sind die Faktoren, die die Stabilität des als Basis für Depotpräparate eingesetzten Polyethylenoxids, insbesondere die Faktoren, die das Wirkstofffreisetzungsprofil beeinflussen, nicht bekannt.
Die vorliegenden Erfinder führten Studien an Polyethylenoxid als Basis für Depotpräparate durch und entdeckten, daß die Erosion der aus Polyethylenoxid gebildeten Matrix beschleunigt wird, wenn das Präparat bei der Lagerung Licht ausgesetzt wird. Im Ergebnis wird die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit über die Zeit beschleunigt, und es gibt Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil, deren Verhinderung gewünscht wurde.
Offenbarung der Erfindung
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines stabilen Präparats, welches keine Veränderung in dem Wirkstofffreisetzungsprofil in Depotpräparaten vom Matrix-Typ, enthaltend Polyethylenoxid, während der Lagerung unter Lichteinwirkung aufweist. Überdies ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen Präparats bereitzustellen, mit dem es keine Veränderungen gibt im Wirkstofffreisetzungsprofil in Depotpräparaten vom Matrix-Typ enthaltend Polyethylenoxid. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, mit dem Veränderungen im Wirkstofffreisetzungsprofil in Depotpräparaten vom Matrix-Typ, enthaltend Wirkstoffe und Polyethylenoxid, während der Lagerung unter Lichteinwirkung verhindert werden.
Unter den obigen Umständen führten die vorliegenden Erfinder ausführliche Studien durch und entdeckten, daß Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil während der Lagerung selbst bei Lichteinwirkung verhindert werden können, wenn gelbes Eisen(III)oxid oder rotes Eisen(III)oxid, welche unter den pharmazeutischen Additiven als Färbungsmittel eingesetzt wurden, durch physikalisches Mischen in einer Menge von 10 Gew.% zugegeben wurden, welches die als Färbungsmittel eingesetzte Menge übertrifft (diese Menge ist sehr gering und weniger als 0,1 Gew.%), zu einem Wirkstoff und Polyethylenoxid in einem Depotpräparat vom Matrix-Typ enthaltend Polyethylenoxid, und in eine Tablette verarbeitet wurde. Die vorliegenden Erfinder führten weitere Studien durch und vollendeten die vorliegende Erfindung durch die Entdeckung, daß Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil eines Präparats durch Zugabe von gelbem Eisen(III)oxid oder rotem Eisen(III)oxid nicht nur mittels physikalischem Mischen, sondern auch durch Beschichtung einer Tablette verhindert werden können. Der Mechanismus der Verhinderungswirkung durch die Zugabe von gelbem Eisen(III)oxid oder rotem Eisen(III)oxid wurde nicht aufgeklärt, aber es wird in Betracht gezogen, daß der Mechanismus nicht lediglich die Verhinderung des Abbaus von Polyethylenoxid durch Lichteinwirkung ist. Das heißt, die vorliegenden Erfinder haben gefunden, daß Titanoxid, welches Licht einer Wellenlänge von nicht mehr als 400 nm (UV) absorbiert und Licht einer Wellenlänge von nicht weniger als 400 nm reflektiert, oder medizinischer Kohlenstoff, der Licht aller Wellenlängen (Breitband) absorbiert, Veränderungen in der Wirkstofffreisetzung in einer Tablette vom Matrix-Typ bestehend aus Polyethylenoxid und Polyethylenglycol nicht reduzieren können, selbst wenn sie mittels physikalischem Mischen in einer Menge von 10 %, bezogen auf das Tablettengewicht, zugegeben wurden. Es wurde angenommen, daß die Stabilität gegenüber Licht aufrechterhalten werden kann, wenn die Wellenlänge (Farbe), die die Stabilität von Polyethylenoxid beeinflußt, blockiert wird. Im Gegenteil, Veränderungen in dem Elutionsprofil der Tablette konnten nicht reduziert werden, selbst wenn das gesamte sichtbare Licht durch Reflexion oder durch Absorption abgeblockt wurde. Dies rührt daher, daß es in Bracht gezogen wurde, daß die spezielle Wellenlänge im sichtbaren Bereich, die einen Einfluß auf die Stabilität ausübt, nicht existiert, da die Farbe einer wäßrigen Lösung von Polyethylenoxid farblos und klar ist und daher keine spezielle Wellenlänge existiert, die die Stabilität im sichtbaren Bereich beeinflußt. Dies rührt überdies daher, daß selbst wenn eine spezielle Wellenlänge, die einen Einfluß auf die Stabilität ausübt, im sichtbaren Bereich existiert, es erwartet wurde, daß die Wahl eines Additivs, welches das gesamte sichtbare Licht reflektiert (weiße Farbe), oder eines Additivs, welches das gesamte sichtbare Licht absorbiert (schwarze Farbe), ein stabiles Präparat ohne Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil bilden kann. Im Gegenteil war dies ein unerwartetes Ergebnis. Folglich legten die Ergebnisse nahe, daß, obwohl es unbekannte Faktor (en) neben Licht gibt, die die Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil beeinflussen, die Zugabe einer spezifischen Menge von gelbem Eisen(III)oxid oder rotem Eisen(III)oxid in einem Depotpräparat vom Matrix-Typ, enthaltend zumindest Polyethylenoxid, mittels Vermengen, mittels physikalischem Mischen oder mittels Beschichtung einer Tablette wirksam sind gegen die Faktoren, die das Wirkstofffreisetzungsprofil verändern. Entsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 1) eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, umfassend einen Wirkstoff, eine hydrophile Basis und Polyethylenoxid, welche ein Depotpräparat vom Matrix-Typ ist, gekennzeichnet dadurch, daß sie gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid in einer effektiven Menge zur Stabilisierung des Depotpräparats vom Matrix-Typ, enthaltend einen Wirkstoff, eine hydrophile Basis und Polyethylenoxid, umfaßt. Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 2) die stabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung gemäß oben genanntem 1), worin die Menge an zugegebenem gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid nicht weniger als 0,3 Gew.%, bezogen auf das Tablettengewicht, beträgt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf 3) die stabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung gemäß den oben genannten 1) oder 2), worin die zugegebene Menge an gelbem Eisen(III)oxid von 1 bis 20 Gew.%, bezogen auf das Präparationsgewicht, beträgt. Zudem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 4) die stabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung gemäß den oben genannten 1) oder 2), worin die zugegebene Menge an rotem Eisen(III)oxid von 5 bis 20 Gew.%, bezogen auf das Präparationsgewicht, beträgt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 5) ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung, umfassend die Zugabe von gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid in einer Menge, die effektiv ist zur Stabilisierung des Depotpräparats vom Matrix-Typ, zu einem Wirkstoff, einer hydrophilen Basis und Polyethylenoxid. Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 6) das Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung gemäß dem oben genannten 5), worin gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid zu dem Präparat zugegeben wird durch zumindest ein Mittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Filmbeschichtung, Granulation und Mischen. Überdies bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 7) das Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung gemäß den oben genannten 5) oder 6), worin die zugegebene Menge an gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid nicht weniger als 0,3 Gew.%, bezogen auf das Tablettengewicht, beträgt. Die vorliegende Erfindung bezieht auch auf 8) ein Verfahren zur Verhinderung von Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil durch Zugabe von gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid in einer Menge, die wirksam zur Stabilisierung eines Depotpräparats vom Matrix-Typ ist, enthaltend einen Wirkstoff, eine hydrophile Basis und Polyethylenoxid. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf 9) eine Verwendung von gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid in einer Menge, die wirksam zur Stabilisierung eines Depotpräparats vom Matrix-Typ ist, enthaltend einen Wirkstoff, eine hydrophile Basis und Polyethylenoxid, um Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil zu verhindern.
Der Begriff "ein Matrix-Präparat" deutet an, daß es ein Präparat ist, welches Polyethylenoxid als Basis eines Depotpräparats enthält, wobei ein Wirkstoff und eine hydrophile Basis in besagtem Polyethylenoxid dispergiert sind.
Es gibt keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich des Wirkstoffs, der in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, so lange er ein Wirkstoff ist, der in Depotpräparaten eingesetzt wird, die Polyethylenoxid als eine ihrer Basiskomponenten enthalten. Wirkstoffe gegen Entzündungen, fiebersenkende Mittel, antispasmodische Mittel oder Analgetika, wie etwa Indomethacin, Diclofenac, Natriumdiclofenac, Codein, Ibuprofen, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Mepirizol, Aspirin, Ethenzamid, Acetaminophen, Aminopyrin, Phenacetin, Butylscopolaminbromid, Morphin, Etomidolin, Pentazocin, Calciumfenoprofen, Naproxen, Celecxib, Valdecoxib und Toramadol, Antirheumawirkstoffe, wie etwa Etodolac, Antituberkulosewirkstoffe, wie etwa Isoniazid und Ethambutolhydrochlorid, kardiovaskuläre Wirkstoffe, wie etwa Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Nifedipin, Barnidipinhydrochlorid, Nicardipinhydrochlorid, Dipyridamol, Amrinon, Indenololhydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid, Methyldopa, Furosemid, Spironolacton, Guanethidinnitrat, Reserpin, Amosulalolhydrochlorid, Lisinopril, Metoprolol, Pilocarpin und Talcetin, antipsychotische Wirkstoffe, wie etwa Chlorpromazinhydrochlorid, Amitriptylinhydrochlorid, Nemonaprid, Haloperidol, Moperonhydrochlorid, Perphenazin, Diazepam, Lorazepam, Chlordiazepoxid, Adinazolam, Alprazolam, Methylphenidat, Milnacipran, Peroxetin, Risperidon und Natriumvalproat, Antiemetika, wie etwa Metoclopramid, Ramosetronhydrochlorid, Granisetronhydrochlorid, Ondansetronhydrochlorid und Azasetronhydrochlorid, Antihistaminika, wie etwa Chlorpheniraminmaleat und Diphenhydraminhydrochlorid, Vitamine, wie etwa Thiaminnitrat, Tocopherolacetat, Cycothiamin, Pyridoxalphosphat, Cobamamid, Ascorbinsäure und Nicotinamid, Antigichtwirkstoffe, wie etwa Allopurinol, Colchicin und Probenecid, Anti-Parkinson-Wirkstoffe, wie etwa Levodopa und Selegiline, Beruhigungsmittel und Hypnotika, wie etwa Amobarbital, Bromovalerylharnstoff, Midazolam und Chloralhydrat, Antineoplastika, wie etwa Fluoruracil, Carmofur, Aclarubicinhydrochlorid, Cyclophosphamid und Thiotepa, Antiallergika, wie etwa Pseudoephedrin und Terfenadin, Dekongestionsmittel, wie etwa Phenylpropanolamin und Ephedorin, Diabetes Mellitus-Wirkstoffe, wie etwa Acetohexamid, Insulin, Tolbutamid, Desmopressin und Glipizid, Diuretika, wie etwa Hydrochlorothiazid, Polythiazid und Triameteren, Bronchodilatatoren, wie etwa Aminophyllin, Formoterolfumarat und Theophyllin, Hustenmittel, wie etwa Codeinphosphat, Noscapin, Dimemorfanphosphat und Dextromethorphan, Anti-Arrythmiewirkstoffe, wie etwa Quinidinnitrat, Digitoxin, Propafenonhydrochlorid und Procainamid, topische Anästhetika, wie etwa Ethylaminobenzoat, Lidocain und Dibucainhydrochlorid, Antikonvulsiva, wie etwa Phenytoin, Ethosuximid und Primidon, synthetische Glucocorticoide, wie etwa Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon und Betamethason, Anti-Geschwürbildungsmittel, wie etwa Famotidin, Ranitidinhydrochlorid, Cimetidin, Sucralfat, Sulpirid, Teprenon, Plaunotol, 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin, Omeprazol und Lansoprazol, Wirkstoffe des zentralen Nervensystems, wie etwa Indeloxazin, Idebenon, Tiapridhydrochlorid, Bifemelanhydrochlorid und Calcliumpantothenat, Antihyperlipoproteinämie-Mittel, wie etwa Natriumpravastatin, Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin, Antibiotika, wie etwa Ampicillinhydrochlorid, Phthalylsulfacetamid, Cefotetan und Josamycin, Mittel gegen gutartige Prostatahypertrophie, wie etwa Tamsulosinhydrochlorid, Doxazosinmesylat und Terazosinhydrochlorid, die Gebärmuttermotilität beeinflussende Wirkstoffe, wie etwa Pranlukast, Zafirlukast, Albuterol, Ambroxol, Budesonid und Reproterol, Perpiphärkreislauf-Verbesserungsmittel von Prostaglandin I-Derivaten, wie etwa Natriumberaprost, Antikoagulanzien, blutdrucksenkende Mittel, Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz, zur Behandlung verschiedener Diabeteskomplikationen eingesetzte Mittel, therapeutische Mittel zur Behandlung von Ulcus pepticum, therapeutische Mittel zur Behandlung von Geschwüren der Haut, zur Behandlung von Hyperlipämie verwendete Mittel, Tokolytika usw., können als derartige Wirkstoffe genannt werden. Der Wirkstoff kann in seiner freien Form oder als pharmazeutisch akzeptables Salz eingesetzt werden. Überdies kann in der vorliegenden Erfindung eine Kombination von zwei oder mehreren Wirkstoffen eingesetzt werden.
Es bestehen keine besonderen Beschränkungen bezüglich des Verhältnisses, in dem der in der vorliegenden Erfindung verwendete Wirkstoff zugegeben wird, so lange dies die üblicherweise zur Behandlung oder Prophylaxe pharmakologisch eingesetzte Menge ist, aber es ist vorzugsweise 85 Gew.% oder weniger, insbesondere 80 Gew.% oder weniger, des gesamten Präparats.
Es bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich des in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Polyethylenoxids, so lange es die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Präparat kontrollieren kann. Beispiele dieses Polyethylenoxids (im folgenden auch als PEO bezeichnet) umfassen POLYOX^® WSR-303 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 7.000.000, Viskosität: 7.500-10.000 cP (Centipoise: 1 % wäßrige Lösung bei 25°C)), POLYOX^® WSR Koagulant (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 5.000.000, Viskosität: 5.500-7.500 cP (1 wäßrige Lösung bei 25°C)), POLYOX^® WSR-301 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 4.000.000, Viskosität: 1.650-5.500 cP (1 % wäßrige Lösung bei 25°C)) und POLYOX^® WSR N-60K (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 2.000.000, Viskosität: 2.000-4.000 cP (2 % wäßrige Lösung bei 25°C)) (alle hergestellt durch Union Carbide), ALKOX^® E-75 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 2.000.000-2.500.000, Viskosität: 40-70 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)), ALKOX^® E-100 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 2.500.000-3.000.000, Viskosität: 90-110 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)), ALKOX^® E-130 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 3.000.000-3.500.000, Viskosität: 130-140 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)), ALKOX^® E-160 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 3.600.000-4.000.000, Viskosität: 150-160 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)) und ALKOX^® E-240 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 4.000.000-5.000.000, Viskosität: 200-240 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)) (alle hergestellt durch Meisei Kagaku (Chemical)), PEO-8 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 1.700.000-2.200.000, Viskosität: 20-70 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)), PEO-15 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 3.300.000-3.800.000, Viskosität: 130-250 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)) und PEO-18 (viskositätsgemitteltes Molekulargewicht: 4.300.000-4.800.000, Viskosität: 250-480 cP (0,5 % wäßrige Lösung bei 25°C)) (alle hergestellt durch Seitetsu Kagaku (Chemical Industry) Co., Ltd.) usw.. Überdies hat das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte PEO bevorzugt eine hohe Viskosität zum Zeitpunkt des Gelierens oder es hat ein hohes viskositätsgemitteltes Molekulargewicht. Dieses PEO ist vorzugsweise beispielsweise eines mit einer Viskosität von 2.000 cP oder mehr als wäßrige 2 %ige Lösung (25°C) oder eines, das ein viskositätsgemitteltes Molekulargewicht von 2.000.000 oder mehr aufweist. Als PEO der vorliegenden Erfindung kann eines oder eine Kombination von zweien oder mehreren mit verschiedenen Molekulargewichten, Qualitätsgraden etc. eingesetzt werden.
Es bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich des Verhältnisses von Polyethylenoxid, das in der vorliegenden Erfindung zugegeben wird, so lange es eine Menge ist, mit der üblicherweise die Freisetzung von Wirkstoffen aus dem Präparat kontrolliert werden kann. 10 bis 95 Gew.%, bezogen auf das Gesamtpräparat, oder 15 bis 90 Gew.%, bezogen auf das Gesamtpräparat, werden jedoch bevorzugt eingesetzt. Die Menge an zugegebenem PEO liegt vorzugsweise bei 70 mg oder mehr, insbesondere 100 mg oder mehr, bezogen auf 1 Präparateinheit.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Depotpräparat vom Matrix-Typ, enthaltend einen Wirkstoff, eine hydrophile Basis und Polyethylenoxid, worin gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid zugegeben ist/sind. Der Mechanismus dieses Präparats wird in der internationalen Veröffentlichungsschrift WO 94/06414 diskutiert. Der Wirkstoff wird kontinuierlich und gründlich freigesetzt und absorbiert, da das Präparat Wasser absorbiert, während es im oberen Verdauungstrakt gehalten wird, und dabei nahezu vollständig geliert (nicht weniger als 70 %, vorzugsweise nicht weniger als 80 %) und zu dem unteren Verdauungstrakt wandert, während die Oberfläche des Präparats erodiert wird unter Freisetzung des Wirkstoffs durch weitere Erosion. Im Ergebnis wird eine Langzeit-Freisetzungswirkung erzielt, selbst im Kolon, wo wenig Wasser vorliegt.
Es bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der hydrophilen Basis, so lange sie aufgelöst werden kann bevor das Polyethylenoxid, das in den Gelen der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, geliert. Die Menge an zur Auflösung von 1 g dieser hydrophilen Basis benötigtem Wasser liegt vorzugsweise bei 5 ml oder weniger (bei 20 ± 5°C), stärker bevorzugt 4 ml oder weniger (bei derselben Temperatur). Beispiele dieser hydrophilen Basis umfassen wasserlösliche Polymere, wie etwa Polyethylenglycol (z.B. Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 und Macrogol 20000 (alle hergestellt durch Nihon Yushi) und Polyvinylpyrrolidon (z.B. PVP^® K30 (BASF)), Zuckeralkohole, wie etwa D-Sorbitol und Xylitol, Saccharide, wie etwa Sucrose, Maltose, Lactulose, D-Fructose, Dextran (z.B. Dextran 40), und Glucose, Tenside, wie etwa Polyoxyethylen hydrogeniertes Castoröl (z.B. Cremophor^® RH40 (BASF) HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals), Polyoxyethylenpolyoxypropylenglycol (z.B. Pluronic^® F68 (Asahi Denka) etc.) oder Polyoxyethylensorbitan höhere Fettsäureester (z.B. Tween 80 (Kanto Kagaku (Chemical)) etc., Salze, wie etwa Natriumchlorid und Magnesiumchlorid, organische Säuren, wie etwa Zitronensäure und Weinsäure, Aminosäuren, wie etwa Glycin, β-Alanin, Lysinhydrochlorid, und Aminosaccharide, wie etwa Meglumin, etc.. Polyethylenglycol, Sucrose und Polyvinylpyrrolidon sind bevorzugt und Polyethylenglycol (insbesondere Macrogol 6000) sind stärker bevorzugt. Überdies kann eine Kombination von zwei oder mehreren hydrophilen Basen in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Wenn die hydrophile Basis in der vorliegenden Erfindung zugegeben wird, ist das vorzugsweise eingesetzte Verhältnis 5 bis 80 Gew.%, bezogen auf das Gesamtpräparat, insbesondere 5 bis 60 Gew.%, bezogen auf das Gesamtpräparat.
Das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte gelbe Eisen(III)oxid und/oder rote Eisen(III)oxid kann alleine oder in Kombination eingesetzt werden.
Es bestehen keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich des Verhältnisses, in dem gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid der vorliegenden Erfindung zugegeben wird, so lange dies eine Menge ist, die ein Depotpräparat vom Matrix-Typ stabilisieren kann und die Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil reduzieren kann. Dieses Beimengungsverhältnis variiert in Abhängigkeit von der Art der Substanz und dem Verfahren der Zugabe, aber es liegt vorzugsweise bei 1 bis 20 Gew.%, insbesondere 3 bis 15 Gew.%, im Falle des physikalischen Mischens in der Matrix, bezogen auf das Gewicht des Präparats. Beispielsweise liegt es bei rotem Eisen(III)oxid vorzugsweise bei 5 bis 20 Gew.%, insbesondere 10 bis 15 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Präparats. Hinsichtlich dem gelbem Eisen(III)oxid liegt es vorzugsweise bei 1 bis 20 Gew.%, insbesondere 3 bis 10 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Präparats. Wenn es in einer Filmbeschichtung eingesetzt wird, liegt es vorzugsweise bei 0,3 bis 2 %, insbesondere 0,5 bis 1,5 %, bezogen auf das Gewicht der Tablette. Die Konzentration an gelbem Eisen(III)oxid oder rotem Eisen(III)oxid, welches in dem Film enthalten ist, liegt vorzugsweise bei 5 bis 50 %, stärker bevorzugt bei 10 bis 20 %.
Der hier verwendete Begriff "physikalisches Mischen in der Matrix" bedeutet einen Prozeß, mit dem beispielsweise Wirkstoff, Polyethylenoxid und gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid gleichförmig dispergiert werden und im Ergebnis der Wirkstoff und gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid im PEO als Hauptbasis des Depotpräparats gleichförmig dispergiert vorliegen. Überdies bedeutet der Begriff "Filmbeschichtung", daß beispielsweise das Eisen(III)oxid in einer wasserlöslichen Polymerlösung von Hydroxypropylmethylcellulose etc. gelöst oder suspendiert wird und diese als dünner Film auf eine Tablette, die separat hergestellt wurde, beschichtet wird. Gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid der vorliegenden Erfindung können an jedem Ort in dem Präparat vorliegen. Beispielsweise kann es in dem Film mittels Filmbeschichtung enthalten sein, in Granulaten mittels Granulation oder in der Matrix (beispielsweise um das Polyethylenoxid).
Es bestehen keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich des Verfahrens zur Verringerung von Veränderungen in der Wirkstofffreisetzung aus der pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Anwendung der vorliegenden Erfindung enthaltend Polyethylenoxid, so lange das gelbe Eisen(III)oxid und/oder rote Eisen(III)oxid zugegeben werden. Beispielsweise können Filmbeschichtung, Granulation, Mischen etc. genannt werden. Diese Prozesse können allein oder in einer Kombination von zweien oder mehreren durchgeführt werden.
Andere pharmazeutisch akzeptable Additive können nach Bedarf zu der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zugegeben werden. Beispielsweise kann nach Bedarf einer oder eine Kombination von zweien oder mehreren von Füllstoffen, wie etwa Lactose, Mannitol, Kartoffelstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Maisstärke, kristalline Cellulose etc., Bindemitteln, wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Gum arabica etc., Quellungsmitteln, wie etwa Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, vernetzende Natriumcarboxymethylcellulose etc., Gleitmitteln, wie etwa Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk, Magnesiummetasilicoaluminat, Calciumhydrogenphosphat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat etc., Fließmitteln, wie etwa Siliziumdioxidhydrat, leichtes Kieselsäureanhydrid, trockenes Aluminiumhydroxidgel etc., Färbungsmitteln, wie etwa gelbes Eisen(III)oxid, Eisen(III)oxid etc., Tenside, wie etwa Natriumlaurylsulfat, Sucrosefettsäureester etc., Beschichtungsmittel, wie etwa Zein, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose etc., Geschmacksstoffe, wie etwa 1-Menthol, Minzöl, Fenchelöl etc., Konservierungsstoffe, wie etwa Natriumsorbat, Kaliumsorbat, Methylparabenzoat, Ethylparabenzoat etc., Puffer wie etwa Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Salze davon, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Asparaginsäure, Alanin, Arginin und dessen Salze, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Magnesiumhydroxid, Phosphorsäure, Borsäure, deren Salze etc. zugegeben werden.
Es bestehen keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich des Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer Präparate umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, so lange dies ein Verfahren ist, das üblicherweise einsetzbar ist für Hydrogelpräparate. Beispielsweise kann ein Verfahren zum Tablettenherstellen genannt werden, wobei gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid und verschiedene Additive, wie etwa hydrophile Basis etc., nach Bedarf mit dem Wirkstoff und PEO gemischt werden, und die Mischung formgepresst, nach dem Füllen als Kapsel verpreßt, extrusionsgeformt oder injektionsgeformt wird, worin die Mischung schmilzt und sich verfestigt. Zudem können Beschichtungen, wie etwa übliches Zuckerbeschichten und Filmbeschichten, nach dem Formen nach Bedarf durchgeführt werden. Es ist auch möglich, nach dem Formen das Produkt in Kapseln zu füllen.
Beste Form der Ausführung der vorliegenden Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden detaillierter erläutert unter Bezugnahme auf ein Vergleichsbeispiel, Beispiele und Testbeispiele, aber die vorliegende Erfindung sollte nicht als auf diese Beispiele beschränkt angesehen werden.
Das Polyethylenoxid und Macrogol 6000 wurden mit Hilfe eines Mörsers und Pistills gemischt und mittels einer Ölpresse in Tabletten geformt bei einem Tablettierungsdruck von 1 t/Pressung unter Erhalt von unbeschichteten Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Tablettengewicht von 180 mg.
Das Polyethylenoxid und Macrogol 6000 wurden mittels eines Mörsers und Pistills gemischt und mittels einer Ölpresse bei einem Tablettierungsdruck von 1 t/Pressung in Tabletten überführt unter Erhalt von Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Tablettengewicht von 180 mg.
8,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) und 1,5 g Macrogol 6000 wurden in 88,5 g gereinigtem Wasser gelöst, und anschließend wurden darin 2,0 g gelbes Eisen(III)oxid unter Erhalt einer Beschichtungsflüssigkeit dispergiert. Die erhaltenen unbeschichteten Tabletten wurden mit 3 % dieser Lösung, bezogen auf das Tablettengewicht, unter Verwendung einer Filmbeschichtungsvorrichtung (HCT-mini, Freund Sangyo) unter Erhalt der Tabletten der vorliegenden Erfindung beschichtet.
Beispiel 2
Die in Beispiel 1 erhaltenen unbeschichteten Tabletten wurden mit der folgenden Beschichtungslösung filmbeschichtet: 8,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) und 1,5 g Macrogol 6000 wurden in 88,5 g gereinigtem Wasser gelöst und anschließend wurden darin 2,0 g rotes Eisen(III)oxid unter Erhalt einer Beschichtungsflüssigkeit dispergiert. Diese in Beispiel 1 erhaltenen unbeschichteten Tabletten wurden mit 3 % dieser Lösung, bezogen auf das Tablettengewicht, beschichtet unter Verwendung einer Filmbeschichtungsvorrichtung (HCT-mini, Freund Sangyo) unter Erhalt der Tabletten der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 3
Die in Beispiel 1 erhaltenen unbeschichteten Tabletten wurden filmbeschichtet mit der folgenden Beschichtungslösung: 8,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) und 1,5 g Macrogol 6000 wurden in 88,5 g gereinigtem Wasser gelöst und anschließend wurden darin 2,0 g gelbes Eisen(III)oxid und 0,5 g Titanoxid dispergiert unter Erhalt einer Beschichtungsflüssigkeit. Die erhaltenen unbeschichteten Tabletten wurden mit 3 % dieser Lösung, bezogen auf das Tablettengewicht, beschichtet unter Verwendung einer Filmbeschichtungsvorrichtung (HCT-mini, Freund Sangyo) unter Erhalt der Tabletten der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 4
Die in Beispiel 1 erhaltenen unbeschichteten Tabletten wurden filmbeschichtet mit der folgenden Beschichtungslösung: 8,0 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) und 1,5 g Macrogol 6000 wurden in 88,5 g gereinigtem Wasser gelöst und anschließend wurden darin 2,0 g rotes Eisen(III)oxid und 0,5 g Titanoxid dispergiert unter Erhalt einer Beschichtungsflüssigkeit. Die erhaltenen unbeschichteten Tabletten wurden mit 3 % dieser Lösung, bezogen auf das Tablettengewicht, beschichtet unter Verwendung einer Filmbeschichtungsvorrichtung (HCT-mini, Freund Sangyo) unter Erhalt der Tabletten der vorliegenden Erfindung.
Das Polyethylenoxid, Macrogol 6000 und rotes Eisen(III)oxid wurden mittels eines Mörsers und Pistills gemischt und anschließend unter Verwendung einer Ölpresse bei einem Tablettierungsdruck von 1 t/Pressung in Tabletten geformt unter Erhalt der Tabletten der Erfindung mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Tablettengewicht von 200 mg.
Das Polyethylenoxid, Macrogol 6000 und gelbes Eisen(III)oxid wurden mittels eines Mörsers und Pistills gemischt und anschließend unter Verwendung einer Ölpresse bei einem Tablettierungsdruck von 1 t/Pressung in Tabletten geformt unter Erhalt der Tabletten der vorliegenden Erfindung mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Tablettengewicht von 200 mg.
Das Polyethylenoxid, Macrogol 6000 und gelbes Eisen(III)oxid wurden mittels eines Mörsers und Pistills gemischt und anschließend unter Verwendung einer Ölpresse bei einem Tablettierungsdruck von 1 t/Pressung in Tabletten geformt unter Erhalt der Tabletten der vorliegenden Erfindung mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Tablettengewicht von 189,5 mg.
Testbeispiel (Stabilität während der Lagerung unter Einwirkung von Licht)
Die im Vergleichsbeispiel und in Beispielen 1 bis 7 erhaltenen Tabletten wurden auf einen Plastikteller gelegt und Licht ausgesetzt. Die Lichteinwirkung wurde durchgeführt mittels Einwirkung von Licht über 8 Wochen unter Verwendung von Option 1 gemäß den ICH-Richtlinien (D65, welches der internationale Standard für Außenlicht gemäß ISO10977 ist), so daß die Gesamtbeleuchtungsintensität 1.200.000 Lux·h entspricht. Das folgende Experiment wurde durchgeführt unter Verwendung von Tabletten, die Licht ausgesetzt wurden, und Tabletten, die über dieselbe Zeitdauer unter Lichtausschlußbedingungen gelagert wurden.
Matrixerosions-Experiment
Das Experiment wurde durchgeführt mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 U/min gemäß Japan Pharmacopoeia Dissolution Experimental Methods, Verfahren Nr. 2 (Rührverfahren) unter Verwendung von 500 ml gereinigtem Wasser als experimenteller Lösung. 6 Stunden nach Beginn des Experiments wurden die Tabletten aus dem Kolben entfernt und über 4 Tage in einem Trockner bei 40°C getrocknet unter Verdampfung des Wassergehalts der Matrix-Tablette. Der Matrixerosions-Prozentsatz wurde berechnet auf Grundlage der Differenz zwischen dem ursprünglichen Gewicht der Tablette und dem Trockengewicht unter Verwendung von Gleichung (I) (Tabelle 1).
Matrixerosions-Prozentsatz = (ursprüngliches Gewicht – Trockengewicht)/ursprüngliches Gewicht x 100 (Gleichung I)
Tabelle 1 Ergebnisse des Matrixerosions-Experiments
Ergebnisse und Diskussion
Wie in Tabelle 1 dargestellt, wurde erwartet, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes des Vergleichsbeispiels, in dem das Präparat kein gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid enthielt, beschleunigt sein würde unter Einwirkung von Licht, da der Matrixerosions-Prozentsatz erhöht war. Der Matrixerosions-Prozentsatz lag auf demselben Niveau wie bei der Lagerung unter Ausschluß von Licht bei Verwendung einer Filmbeschichtung enthaltend gelbes Eisen(III)oxid oder rotes Eisen(III)oxid. Überdies wurde eine Beschleunigung des Matrixerosions-Prozentsatzes verhindert, und besonders gute Ergebnisse wurden erzielt durch die Zugabe von gelbem Eisen(III)oxid, wenn physikalisches Mischen mit gelbem Eisen(III)oxid oder rotem Eisen(III)oxid durchgeführt wurde. Folglich zeigen diese Ergebnisse, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung der vorliegenden Erfindung, zu der gelbes Eisen(III)oxid oder rotes Eisen(III)oxid zugegeben worden war, ein stabiles Präparat ist, welches keine Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil unter Lagerung selbst bei Einwirkung von Licht aufweist.
Industrielle Anwendbarkeit
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung und das Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung stellen ein stabiles Präparat und ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen Präparats zur Verfügung, in dem keine Veränderungen in dem Freisetzungsprofil des Wirkstoffs in einem Depotpräparat vom Matrix-Typ, enthaltend Polyethylenoxid, während der Lagerung selbst unter Einwirkung von Licht auftreten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung stellt eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung bereit durch Zugabe mittels Beschichten oder physikalischem Mischen von gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid, bei dem keine Veränderungen in dem Freisetzungsprofil des Wirkstoffs auftreten. Das Verfahren zur Stabilisierung mittels Mischung vereinfacht den Schritt der Herstellungsverfahren, da die oben genannte Substanz während der Granulation mit Polyethylenoxid und Additiven zugegeben werden kann.
Zudem ermöglicht das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verhinderung von Veränderungen in dem Wirkstofffreisetzungsprofil in einem Depotpräparat vom Matrix-Typ enthaltend einen Wirkstoff, eine hydrophile Basis und Polyethylenoxid.
Folglich kann erwartet werden, daß die Haltbarkeitsdauer des Produkts verlängert ist, und der Wert des Produkts kann als Ergebnis der Stabilisierung der Depotpräparate erhöht werden.

Claims

Stabile pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, welche ein Depotpräparat vom Matrixtyp ist, umfassend. (a) einen Wirkstoff, (b) 5 bis 80 Gew.-% einer hydrophilen Basis mit einer solchen Löslichkeit, dass die Menge an Wasser, die erforderlich ist, um 1 g besagter hydrophiler Basis zu lösen, 5 ml oder weniger bei 20 ± 5°C beträgt, (c) 10 bis 95 Gew.-% Polyethylenoxid (i) mit einer Viskosität von 2000 cP oder mehr als wässrige 2%ige Lösung bei 25°C oder (ii) mit einem viskositätsgemittelten Molekulargewicht von 2.000.000 oder mehr, und (d) gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid, worin (i) die Menge an besagtem gelben Eisen(III)oxid und/oder roten Eisen(III)oxid wirksam ist zur Stabilisierung des besagten Präparates, und (ii) gelbes Eisen(III)oxid in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Präparates vorliegt, oder rotes Eisen(III)oxid in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Präparates vorliegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin gelbes Eisen(III)oxid in einer Menge von 3 bis 10 Gew.-% oder rotes Eisen(III)oxid in einer Menge von 10 bis 15 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Präparates durch physikalisches Mischen in der Matrix enthalten ist.
Stabile pharmazeutische Tablette zur oralen Anwendung, welche ein Depotpräparat vom Matrixtyp ist, umfassend (a) einen Wirkstoff, (b) 5 bis 80 Gew.-% einer hydrophilen Basis mit einer solchen Löslichkeit, dass die Menge an Wasser, die erforderlich ist, um ein Gramm der besagten hydrophilen Basis zu lösen, 5 ml oder weniger bei 20 ± 5°C beträgt, (c) 10 bis 95 Gew.-% Polyethylenoxid (i) mit einer Viskosität von 2000 cP oder mehr als wässrige 2%ige Lösung bei 25°C oder (ii) mit einem viskositätsgemittelten Molekulargewicht von 2.000.000 oder mehr, und (d) gelbes Eisen(III)oxid und/oder rotes Eisen(III)oxid, das in einer Filmbeschichtung in einer Menge von 0,3 bis 2 Gew.-% bezogen auf das Tablettengewicht und in einer zur Stabilisierung des besagten Präparates wirksamen Menge enthalten ist.
Tablette gemäß Anspruch 3, worin die Menge an gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid in der Filmbeschichtung 0,5 bis 1,5 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Tablette beträgt.
Tablette gemäß Anspruch 3 oder 4, worin die Konzentration an gelbem Eisen(III)oxid und/oder rotem Eisen(III)oxid in der Filmbeschichtung 5 bis 50 beträgt.