PL186049B1 - Nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, sposób ich wytwarzania orazpreparat farmaceutyczny - Google Patents

Nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, sposób ich wytwarzania orazpreparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL186049B1
PL186049B1 PL96314286A PL31428696A PL186049B1 PL 186049 B1 PL186049 B1 PL 186049B1 PL 96314286 A PL96314286 A PL 96314286A PL 31428696 A PL31428696 A PL 31428696A PL 186049 B1 PL186049 B1 PL 186049B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
group
pyrazolyl
keto
methyl
Prior art date
Application number
PL96314286A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314286A1 (en
Inventor
Michael Arlt
Rochus Jonas
Maria Christadler
Günter Schneider
Michael Klockow
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL314286A1 publication Critical patent/PL314286A1/xx
Publication of PL186049B1 publication Critical patent/PL186049B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki pochodne 4-(aryloaminomety- leno)-2,4-dihydropirazolonów-3, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 ato- mach wegla w czesci alkilowej, fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupa acylowa, chlorowcem, grupa nitrowa grupa CN, grupa AO-, grupa karbok- sylowa suulfonylowa, grupa A-CO-NH-, grupa kar- bamolilowa, N-alkilokarbamoilowa N,N-dialkilokar- bamoilowa(o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej), grupa A-O-CO-NH-, grupa SO2 NHR4 R5 (R4 i R5 moga byc atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach wegla), grupa A-CO-NH-SO2 -, grupa A-CO-NA-SO2 , grupa (A-SO2 -NH-, grupa (A-SO2 -)2 N- lub grupa tetrazolilowa lub pirydyl, R2 oznacza alkil, alkoksy- karbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach wegla w czesci alkilowej, R3 oznacza prostolancu- chowy lub rozgaleziony alkil o 1-5 atomach wegla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorowcem prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkoksylo- wa o 1-5 atomach wegla, A oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony alkil o 1-6 atomach wegla ewentu- alnie podstawiony fluorem lub chlorem, albo ich sole, przy czym wykluczony jest 5-metylo-2-fe-nylo-4-(o-toli- loamino-metyleno)-2,4-dihydropirazolon-3. Wzór 1 Wzór 1a PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3 i ich sole, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny.
Nowe 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolony-3 w wolnej postaci lub w postaci swych soli są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową chlorowcem, grupą, nitrową grupą CN, gruptą AO-, grupą karboksylową sulfonylową grupą A-CO-NH-, grupą karbamoiiową N-alkilokarbamoiiową N,N-dialkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- lub grupą tetrazolilową lub pi186 049 rydyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, prostolańcuchową lub rozgałęziona grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania tych związków, w szczególności nadających się do stosowania jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy (cGMP PDE) właściwej dla cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) a tym samym jako substancje farmakologicznie czynne.
Związki, znane dla innych celów i czynne jako cGMP PDE-inhibitory, można terapeutycznie stosować w różnych działach medycyny. W szczególności można jednakże stosować je do leczenia chorób układu krążenia wieńcowego, niewydolności serca, stwardnienia tętniczek i innych dolegliwości, wywołanych przez upośledzenie czynności naczyń wieńcowych.
Z literatury znane są liczne związki, które wykazują działanie inhibitujące na cGMP PD-esterazy.
I tak w opisie EP-A1-0201 188 omawia się pirazolo [4,3-d]pirymidynony-7 jako substancje antagonistyczne względem receptorów adenozyny i jako PDE-inhibitory, które można stosować do leczenia chorób naczyń wieńcowych w przypadku niedomogi serca i osłabienia serca. Jednakże w tym opisie nie są podane ani przykłady tych związków, ani nie są one szczególnie aktywnymi PDE-inhibitorami, zwłaszcza dla cGMP PDE.
W publikacji WO-A1-93/06104 omawia się podstawione pirazolo [4,3] pirymidynony-7 o wobec ujawnionej w pierwszym z cytowanych opisie klasie związków polepszonej specyficzności inhibitorowej odnośnie cGMP PD-esteraz w porównaniu ze specyficznością odnośnie cAMP PD-esteraz. Selektywność tych związków wobec pozostałych fosfodiesteraz I, II i III pozostaje jednak w tym opisie nieuwzględniona.
Równoczesne inhibitorowe działanie związku na te pozostałe fosfodiesterazy ma jednak duże znaczenie, gdyż w przypadku równoczesnego działania na dalsze esterazy poza cGMPfosfodiesterazą (PDE V) może w przypadku stosowania jako leku spowodować pełny zakres niepożądanych działań ubocznych.
Celem wynalazku jest postawienie do dyspozycji związków, które wykazują szczególnie wyraźne inhibitorowe działanie na cGMP-fosfodiesterazy (PDE V), lecz które równocześnie nie wykazują lub wykazują tak nikłe inhibitowanie pozostałych fosfodies teraz, że nie są wykrywalne działania uboczne, sprowadzające się do inhibitowania PD-esteraz I-IV.
Równocześnie celem wynalazku jest opracowanie sposobu, dzięki któremu odpowiednie związki można byłoby wytwarzać z możliwie wysoką wydajnością i o możliwie wysokim stopniu czystości.
Obecnie stwierdzono, że cel można osiągnąć za pomocą związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie acylową chlorowcem, gr^ip^ą nitrową grupą CN, grupką AO-, grupą karboksylową sulfonylową, grupą A-CO-NH-, grupą karbamoilową, N-alkilokarbamoilową, N,Ndwaalkilokću-bamoiio-wą (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- grupą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla o części alk^^lc^wztjj R3 oznacza prostołańcuchowy' lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem prostolańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem za pomocą ich soli.
W szczególności przedmiotem wynalazku są następujące związki:
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-karbaminian metylowy;
4-(4-(2-etoksyanihnometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1.H-pirazolilo-1 )-N-etylobenzenosulfonamid;
186 049
2-(1-(4-(N,N-dietylosulfam.oilo)-fenylo)-4-(2-etyloamllnometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1Hpirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(1-(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-rH-pirazolilo3)-octan etylowy;
2-(4-(2-etyloamlmometyleno)-4,5-dihydtO-5-keto-1-(4-trójfluoroacetamidofenylo)-1Hpirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1Hpirazolilo-3)-octan etylowy;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-5H-pirazolilo-1)-fenylo)
-acetamid;
N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo~5-keto-1H-pirazolilo-1 )-benzenosulfonamid;
N-etylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid;
4-(2-etoksyanilmometyleno)-2,4-dihydrO-5-metylo-2-(4-(morfolinylosulfonylo-4)-fenylo)-3H-pirazolon-3;
4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(4-metylopiperyzynylosulfonylo1 )-fenylo)-3H-pirazolon-3;
N-(3-(4-(2-etyloan.ilmometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metanosulfonamid;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-trifluoroacetamid;
N-(4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-metylosulfonylometanosulfonamid;
N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-etoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-'1H-pita-zolilo-1)-benzenosulfonamid;
N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-metoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid;
kwas 3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benze· nosulfonowy;
kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-nitrofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5 -dihydro-5 -keto-3-propylo-1 H-pirazolilo-1 )-benzoesowy;
4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-N-heksylobenzamid;
4-(4-(2-etyloamlinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzamid;
N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo1)-benzamid;
4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-pirydylo)-3H-pirazolon-3;
N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilino^et^leno)^'4,5-<!il^;yd]^i^^^^l^(^:ti^^:^^]^i^i^I^;^^^^1H-pirazolilo1)-benzamid;
4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-N-heksylobenzamid;
4-(4-(2-etyloaiilmometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-beiizamid;
4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pirazolon-3;
4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(3-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pil razolon-3;
186 049 kwas 4-(4,5-dihydro-3-met?ylo-5-keto-4-(2-trójfiuorometylomiilinometyleno)-1 H-pirazolilo-1)-benzoesowy;
kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-3-etoksykarbonylometylo-4,5-dihydro-5-keto-1 H-pirazolilo-1 )-benzoesowy;
kwas 4-(4,5-dihydiO-3-metylo-5-keto-4-(2-propoksyanilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)benzoesowy;
kwas 4-(4,5-dihydro-4-(2-izopropyloamilinometyleno)-3-:metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy;
3-(4-(2-etyloanilinometylenoaminometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-p.irazolilo-1 )-benzenosulfonamid;
2-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto1H-pirazolilo-3)-octan etylowy; 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metoksykarbonylo aminofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(4-(2-etyloan.ilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1Hpirazolilo-3)-octan etylowy;
kwas 2-(4-(2-etyloan.ilinometyleno)-4,5-dihydro-1 -(4-metoksykarbonyloaminofenylo)5 -keto-1 H-pirazolilo-3)-octowy;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-fenylo) -metanosulfonamid;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazoiilo-1)-fenylo) -acetamid;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazoliło-1)-fenylo)-karbaminian metylowy;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(3-trójfluoroacetamidofenylo)-1Hpirazolilo-1)-octan etylowy;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(3-metanosułfonamidofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-1)-octan etylowy.
Szczególnie korzystnym jest też kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-anilinometyleno)-1 H-pirazolilo-1 )-benzoesowy.
Przedmiotem wynalazku jest nadto preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą nitrową, grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową, sulfonylową, grupą A-CO-NH-, grupa, karbamoilową, N-alkilokarbamoilową, N,N-dialkilokarbamoilową (o 1 -6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2)2N- lub grupą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, albo jako substancję czynną zawiera kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2(2-propy-nyloksy)-ani 1.inometyłeno)-1 H-pirazolilo-1 )-benzoesowy .
Te substancje czynne stosuje się jako selektywne inhibitory fosfodiesteraz właściwych dla cGMP, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się związki o ogólnym wzorze 1 i/lub odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole albo wyżej wspomniane substancje czynne do wytwarzania preparatów farmaceutycznych dla leczenia chorób, zwłaszcza chorób układu krążenia wieńcowego i niewydolności serca.
Sposób wytwarzania związków o wyżej podanym wzorze 1, w którym R1 R2i R3 mają wyżej podane znaczenia, oraz ich soli, albo kwasu 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-anilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowego oraz jego soli, polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane
186 049 znaczenia, poddaje się reakcji z triazynąlub z ortomrówczanem trój-C1.6 alkilowym, korzystnie z ortomrówczanem trimetylowym, ewentualnie w rozcieńczalniku i ewentualnie w obecności katalizatora, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze 2a, w którym X oznacza grupę aminową lub -O-al.kil»^^'wą_ (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), i ten związek, ewentualnie in situ, poddaje się reakcji z odpowiednią pochodną aniliny o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenia, albo z jej solą, prowadzącej do związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 z po większej części innymi podstawnika mi są ze zgłoszenia EP-B1-0 274 642 znane jako substancje chwastobójcze i grzybobójcze. Przeto też było nieoczekiwanym stwierdzenie, że związki o wzorze 1 działają również jako selektywne inhibitory fosfodiesteraz właściwych dla cGMP i m.in. mogą być stosowane do leczenia chorób układu krążenia wieńcowego i niewydolności serca.
Szczególnie korzystnym w przypadku stosowania związków według wynalazku jako substancji farmakologicznie czynnych jest wysoce specyficzne inhibitowanie cGMP-fosfodiesteraz (PDE V), pod czas gdy dla fosfodiesteraz PDE I, II, III i IV można zmierzyć więcej niż dziesięciotysiąckrotnie mniejsze inhibitowanie, tzn. niewarte wzmianki. Zgodnie z tym w przypadku stosowania tak specyficznie działających związków jako leków nie występują żadne działania uboczne, które zazwyczaj powstają wskutek inhibitowania pozostałych fosfodiesteraz.
Związki o wzorze 2 oraz ich substraty można wytwarzać metodami znanymi fachowcowi z licznych publikacji lub metodami łatwo przekształcalnymi. Odpowiednie metody są opisane też w opisie patentowym EP-B1-0 274 642 lub w publikacjach standardowych, takich jak Houben-Weyl, „Methoden der organischen Chemie”, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, bądź znane z podanej w podręczniku poglądowym „Pyrazolones, Pyrazolidones, and Derivatives”, Wiley, R.H., Wiley, P.; Interscience Publishers, John Wiley & Sons (1964) literatury odsyłaczowej albo są opisane w następujących artykułach: Ringel, C., Mayer, r., J. Prakt. Chem. 26 (1964), strona 333 i następne; Gillespie, J.F.; Price, C. C., J. Org. Chem. 22 (1957) strona 780 i następne; Tabel, K., Kawashima, E., Kato, T., Chem. Pharm. Buli (CPBTAL), 29 (1) (1981), strona 244 i następne; Wilson, J. D., Fulmer, T.D., Dasher, L.P. Beam, C.F., J. Heterocycl. Chem. 17 (2) (1980) 389-391; Neunhoefer, H., Koehler, G., Degen H.-J., Liebigs Ann. Chem. (1985), N 1, 78-79; Ege, S., Adams, A. D., Gess, E. J., Ragone, K. S., Kober, B. J., J. chem. Soc. Perkin Trans. (1983) N 2, 325-321; Pathak, R. B., Bahel, S. C., J. Indian Chenf. Soc. 57 (1980) 1108-1111; Ali, M. I., El-Morsy, M. M. S., Hammouda H. A., Sharaf, M. F., Egypt. J. Chem. 22 (1979) 179-188; Mcevoy F. J., Albright J. D., J. org. Chem. 44 (1979) 4597-4603.
W kolejno następujących etapach reakcji związki o wzorze 2 poddaje się dalszej reakcji do związków o wzorze 1 według wynalazku, które mogą występować jako izomery geometryczne lub mieszaniny izomerów o różnym składzie. Może to następować przez etap pośredni, w którym położenie-4 pierścienia pirazolinowego podstawia się ugrupowaniem metylenowym, i następną reakcję z pochodną anilinową.
Niektóre z wytworzonych związków o wzorze 1 mogą występować w równowadze tautomerycznej, przedstawionej jako schemat na rysunku. Zawsze jednak mówi się o stosowaniu związków o wzorze 1, chociaż myśli się zarówno o czystych związkach jak i ich mieszaninie z różnymi udziałami związków tautomerycznych bądź izomerycznych.
Reakcję związku o wzorze 2 prowadzi się ewentualnie w obecności odpowiedniego rozcieńczalnika w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze podwyższonej.
Związki o wzorze 2a można wytwarzać na drodze reakcji odpowiednich związków o ogólnym wzorze 2 z triazyną lub z ortomrówczanem trialkilowym, zwłaszcza z ortomrówczanem trimetylowym. Reakcja ta ewentualnie zachodzi w środowisku odpowiedniego, w późniejszym stosowaniu nie przeszkadzającego rozcieńczalnika, takiego jak przykładowo kwas octowy lodowaty, i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora. Związki o wzorze 2a można wyodrębniać jako produkt pośredni. Można je jednakże bezpośrednio, drogą reakcji in situ z odpowiednimi aminami o wzorze 3, dalej przekształcać w związki o wzorze 1.
186 049
Związki o ogólnym wzorze 2 zwykle wytwarza się na drodze reakcji β-ketoestrów bądź związków 1,3-dikarbonyłowych o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, z hydrazynami o ogólnym wzorze 5, bądź z ich solami, takimi jak ich chlorowodorki, hydrosiarczany, hydroszczawiany i inne, ewentualnie w obecności odpowiedniego rozcieńczalnika, który w dalszym stosowaniu nie jest zakłócający, taki jak etanol, i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak kwas tolueno-sulfonowy, w temperaturze 0-120°C.
Stosowane związki 1.3-dikarbonylowe o wzorze 4 są ogólnie znanymi związkami chemii organicznej i albo są dostępne w handlu albo mogą być zsyntetyzowane metodami ogólnie znanymi fachowcowi.
Hydrazyny, potrzebne do przeprowadzenia reakcji cyklizacji, są związkami znanymi lub mogą być otrzymane metodami ogólnie znanymi fachowcowi (patrz np. Hoben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom X, 2, strona 203, wyd. Thieme Yerlag Stuttgart 1967).
Jak omówiono wyżej, związki według wynalazku wykazują ponadprzeciętną selektywność jako inhibitory dla cGMP-PD-esteraz. Pod wpływem tych inhibitorów zatem podwyższa się w organizmie stężenie-cGMP. Przejawia się to w korzystnym wzroście zahamowania skupiania się trombocytów oraz we wzroście aktywności granulocytów, skurczu naczyń i w rosnącej aktywności rozszerzającej naczynia, tak samo jak wskutek spotęgowania efektu czynnika rozluźniającego, pochodzącego ze śródbłonka. Zgodnie z tym można związki te stosować do leczenia różnych chorób, włącznie z nad ciśnieniem różnego przejawu, niedomogą serca różnego powodu, stwardnieniem tętniczek, następstwami zwężonych naczyń krwio nośnych, dla przykładu w przypadku udaru, zapalenia oskrzeli, przewlekłej i alergicznej astmy, alergicznego kataru nosa, jaskry i chorób charakteryzujących się zaburzeniami perystaltyki narządów trawiennych.
Biologiczne aktywności związków według wynalazku określano metodami, takimi jak opisane przykładowo w międzynarodowym zgłoszeniu WO-A1-93/06104.
I tak powinowactwa tych związków do fosfodiesteraz cGMP i cAMP oznaczano drogą określenia ich wartości-IC50 (stężenie inhibitora, które jest potrzebne dla osiągnięcia 50% inhibitowania aktywności enzymu). Do przeprowadzenia tych określeń stosowano enzymy wyodrębnione znanymi metodami (np. według: W. J. Thompson i współpracownicy; Biochem, 1971, 10, 311). W celu przeprowadzenia prób stosowano zmodyfikowaną „batch”-metodę W.J. Thompson'a i M. M. Appleman'a (Biochem., 1979, 18, 5228).
Rezultaty tych prób wskazują, że związki o ogólnym wzorze 1 są skutecznymi i selektywnymi inhibitorami fosfodiesteraz cGMP. Obowiązuje to zwłaszcza dla takich związkowo ogólnym wzorze 1, w których R2 oznacza rodnik metylowy, propylowy, hydroksykarbonylometylowy lub alkoksykarbonylometylowy, aR1 oznacza grupę kwasu benzoesowego, kwasu benzenosulfonowego, N-metylo- bądź N,N'-dialkilobenzenosulfonamidu, acyloaminofenylu, N,N-dwietylobenzamidu lub amidu kwasu benzoesowego.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza metyl lub propyl, a R1 oznacza grupę kwasu benzoesowego, benzamidu, N-heksylobenzamidu, N,N-dietylobenzamidu, benzenosulfonamidu lub acyloaminofenylu, wykazują szczególnie wyraźne działanie hamujące skupianie się trombocytów.
Niżej w tabeli podano wartości-IC50 (stężenia w pm/litr; np. 50%-owego inhibitowania fosfodiesterazy V), otrzymane dla niektórych charakterystycznych związków o wzorze la. Podane w tabeli podstawniki R\ R2i R3 dotyczą związku o wzorze 1a.
Związki z n =1 są oznakowane *, dla innych n = 0. W związkach z ** ugrupowanie R1-fenylo-(CH2)n- jest zastąpione przez pirydyl.
186 049
Tabela
R2 R1 IC50 tt. [°C]
1 2 3 4 5
4-NO-- Me 2-Et 0,5 220
4-(n-heksylo-NH-CO-) Me 2-Et 0,03 62,1
3 -(1 H-tetrazolilo-5) Me 2-Et 0,007 261,6
4-(morfolinylo-sulfonylo-) Me 2-Et 0,2 275
3-(CH3 CONH-) Me 2-Et 0,15 263
4-(Et2-SO2-) Me 2-Et 0,05 194
4-(Et-NTI-SO,-) Me 2-Et 0,06 260
4-(morfolmylo-sulfonylo-) Me 2-butoksy 0,1 171
4-(morfolinylo-sulfonylo-) Me 2-etoksy 0,06 265
4-(4-metylopiperazynylo-sulfonylo-1) Me 2-Et 0,05 254
3-(CH3-SO2-NH-) Me 2-Et 0,05 192
3 -(CH3 O-CO-NH-) Me 2-Et 0,06 229
4-(CH 3-CO-NH-) Me 2-Et 0,02 230
4-[(CH 3 SO2 )2N-) Me 2-Et 0,02 268
4-(CH 3 SO2NH-) Me 2-Et 0,3 231
3-(CF3CO-NH-) Me 2-Et 0,03 240
4-[(Et)2N-SO2-] Me 2-etoksy 0,06 170
4-[(Et)2N-SO2-] Me 2-metoksy 0,05 191
4-(EtNH-SO2-) Me 2-etoksy 0,07 238
4-(^H 5O-CO-NH-) Me 2-metoksy 0,4 212
4-(Et-CO-NH-) Me 2-etoksy 0,1 208
4-(piperydylo-sulfonylo-1) Me 2-etoksy 0,2 252
4-(ieri.-butylo-NH-SO2-) Me 2-etoksy 0,1 254
4-(CH3 CO-NH-SO2-) Me 2-etoksy 0,1 282
4-(H 2N-SO2-) Me 2-etoksy 0,3 241
4-metoksy* propyl 2-Et 0,8 olej
2-propoksy* propyl 2-Et 1 75,2
4-bromo propyl 2-Et 0,4 126,9
4-NO2 propyl 2-Et 0,3 211,4
3-SO3H propyl 2-Et 0,006 258,6
4-SO3H propyl 2-Et 0,002 205,2
4-NO2 (A) 2-Et 0,01 224,5
4-COOH Me 2-Et 0,01 291
** 2 -pirydyl propyl 2-Et 0,3 151
** 2-pirydyl Me 2-Et 0,4 182,9
4-COOH propyl 2-Et 0,003 254,5
186 049
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 4 5
4-(H2N-CO-) Me 2-Et 0,02 225,2
4-[(Et)2N-CO-] Me 2-Et 0,02 112,0
** 4-pirydyl propyl 2-Et 0,02 159,2
4-[(Et)2N-CO-) propyl 2-Et 0,06 123
4-(n-heksylo-NH-CO-) propyl 2-Et 0,03 46,7
4-(H 2N-CO-) propyl 2-Et 0,03 170,0
4-CN propyl 2-Et 0,2 196,7
4-( 1H-tetoa?olilo-5) propyl 2-Et 0,002 248,5
4-COOH Me 2-CFj 0,02 289,4
4-COOH (A) 2-Et 0,0006 246
4-COOH Me (B) 0,04 267,9
4-COOH Me 2-propoksy 0,06 259,6
4-COOH Me (C) 0,1 240,4
4-COOH Me 2-metoksy 0,2 >300
4-COOH Me 2-izopropyl 0,03 269,5
3-(H2N-SO2-) Me 2-Et 0,05 229,2
4-CF3CONH- (A) 2-Et 0,005 197
4-(CH3 O-CO-NH-) (A) 2-Et 0,004 145
4-(CH3-SO2-NH-) (A) 2-Et 0,005 165
4-[(Et2 )N-SO2-] (A) 2-Et 0,003 146
4-[(Et2 )N-SO2-] (A) 2-etoksy 0,005 127
4-(CH3-CO-NH-) (A) 2-Et 0,004 194
Me = metyl; Et = etyl (A) = C2H5O-CO-CH2- ; (B) = HOC-CH2-O-; (C) = H2C=CH-CH2-O-.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i lub razem z dalszą substancją czynną przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) albo pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; interesujące są specjalne tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty. Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną. albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego (np. we fluorochlorowęglowodorach). Celowo stosuje się przy tym substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol.
186 049
Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Mogą one zawierać również jedną lub więcej dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin, środków moczopędnych, środków przeciwzapalnych.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych preparatów, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie patentowym US-PS-4 880 804, korzystnie w dawkach 1 mg - 1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie 0,01-50 mg/kg, zwłaszcza 0,1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla danego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
W przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dichlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzeemionkowym i/lub drogą krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I.a) 5 -metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3 (reakcja cyklizacji)
1,63 g chlorowodorku p-nitrofenylohydrazyny i 1,26 g acetooctanu etylowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 30 ml etanolu w ciągu 45 minut. Mieszaninę tę nieco zatęża się pod próżnią. Następnie odsącza się wytrącone kryształy. Otrzymuje się 1,20 g 5-me^lo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolonu-3 (63% wydajności teoretycznej) o tt. 223°C.
b) 4-(2-etylofenyloaminometyleno)-5-metylo-2-(4-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3 (jednoetapowa reakcja: addycja formamidu i aniliny) g 5-meeylo-2-(4-mhOfenylo)-2,4-dihydropir<azolonu-3, 190 mg l,3,5--riazyny i 0,74 ml
2-etyloaniliny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 50 ml etanolu w ciągu 4 dni. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią i tak otrzymany produkt surowy oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalnikowej, składającej się z dichlorometanu i metanolu o stosunku zmieszania 97:3, jako eluenta. Otrzymuje się 1,33 g 4-(2-etylofenyloaminometyleno)-5-metylo-2-(4-mtrofenylo)-2,4-dihydropirazolonu-3 (83% wydajności teoretycznej) o tt. 220°C.
c) 3-metylo-4-aminometyleno-1-fenylo-4,5-dihydropirazolon-5 (addycja formamidu)
Do zawiesiny 52,3 g (0,3 mola) 3-metylo-1-fenylo-2-pirazolinonu-2 w 800 ml etanolu w warunkach mieszania dodaje się 8,11 g (0,1 mola) 1,3,5-triazyny i w ciągu 1 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie roztwór zatęża się w wyparce obrotowej do małej objętości. Wytrącone przy tym kryształy odsącza się na zimno pod zmniejszonym ciśnieniem. Tą drogą otrzymuje się 24,5 g kryształów, z których chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalnikowej dichlorometan/aceton o stosunku 4:1 jako eluenta wyodrębnia się 3-metylo-4-aminometyleno-1-fenylo4,5 -dihydropirazolon- 5.
Przez zatężenie ługu macierzystego w wyparce obrotowej otrzymuje się 36 g żywicy, z której tak samo chromatograficznie wyodrębnia się 14,1 g dimerycznego związku (o tt. 180,6°C). Przekrystalizowuje się go z acetonu.
186 049
d) 3-metylo-4-(2-propoksyfenyloammometyleno)-1-fenylo-4,5-dihydropirazolon-5 (addycja aniliny) g 3-nletylo-4tarnlnonletyl.enc-l-.feoy1o-C,5-dlhydrohirazolonz-5 il,6 g soli kwasu trójfluorooctowego z 2-propoksyaniliną dodaje się do etanolu i w ciągu 1,5 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór reakcyjny zatęża się. Następnie produkt reakcji chromatograficznie wyodrębnia się na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny rozpuszczalnikowej metylobutyloketon/heksan 4:1 jako eluenta i przekrystalizowuje z mieszaniny metylobutyloketon/heksan. Otrzymuje się 1,5 g 3-metylo-4-(2-propoksyfenyloaminometyleno)-1-fenylo-4,5-dihydropirazolonu-5 (45,5% wydajności teoretycznej). Nie można było wykryć produktu dimerycznego.
e) 4-(2-Inetoksyfcnyloammometyleno)-5-metyk--2-fcnylo-2,4ldihydropirazo<on-3 g 5-l^m^Ct^lcΊ-l^-lf^n^ll^--^,,^-l^ii^2^c^I^r—^ii^ra^^ll^i^i^l·^-^, 188 ml ortomrówczanu Ιππ^γ^ν^ο i 1,29 ml o-anizydyny w warunkach mieszania ogrzewa się z 5 ml kwasu octowego lodowatego do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i zadaje za pomocą 10 ml metanolu. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z octanu etylowego. Otrzymuje się 1,1 g 4-(2-metoksyfenyloaminometyleno)-5-metylo-2-fenylo-2,4-dihydropirazolonu-3 (31% wydajności teoretycznej) o tt. 143°C.
W szczególności poza związkami omówionymi w przykładzie wytwarzania I wytwarza się omówionymi sposobami z zastosowaniem triazyny lub ortomrówczanu trój metylowego niżej podane pochodne pirazolonu-3 o ogólnym wzorze 1.
Przykła d Π. Z 4-(4-moffoliyylo)-sułfbyylofenyloyydrzzyyyi aeetooctauu etyoowego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(4-morfolinylo)-sulfoaylofcnylo)-2,4-dihydropirazoloa-3, a w reakcji z 2-ctyloaailίną otrzymuje się 4-(2-etyloanilinomctylcao)-2,4-dihydro-5-metylo-2(4-(4-morfblmylo)-sulfonylofenylo)-3H-pirazoloa-3 o tt. 275°C.
Przykład III. Z fenylohydrazyno-3-acetamidu i aaetooctaau etylowego otrzymuje się Nl(3l(4,5-dihydro-3-metγlo-5-keto-5H-pirazolilo-1)-fcnylo)-accta.mid, a w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-(3-(4-(2-ctyloanilinomctyleno)l4,5-dihydro-3-metylo---keto--H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid o tt. 203°C.
Przykład IV. Z N,N-dietylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się N,N-diuetylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid, a w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N,N-dictylo-4-(4-(2-etyloaailino mctylcno)l4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 194°C.
Przykład V. Z N-etylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się N-etylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-kcto-1H-pirazolilo-1)-bcaLZcnosulfoaamid, a w reakcji z 2-etyloaailiną otrzymuje się N-etylo-4-(4-(2-etyloaailino-metyleao)-4,5-dihydro-3-mctylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzcaosulfoaamid o tt. 200°C.
Przykład VI. Z 4-(4-morfolmylo)-sulfonylofenylohydrazyny i aaetooctaau etylowego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(4-morfolinylo)-sulfoaylofenylo)-2,4-dihydropirazolon-3, a w reakcji z 2-butoksyaniliną otrzymuje się 4-(2-butoksyanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4l(4-morfolinylo)-sulfoaylofcnylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 171°C.
Przykła d VII. Z 4-(4-morfoiinylo)-sulfanylofenylohydraynyy a acetooctauu 61^40wego otrzymuje się --mctylo-2-(4-(4-morfolmylo)-sulfonylofcnylo)-2,4-dihydropirazolon-3, a w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się 4-(2-etoksyaailiaometyleno)-2,4-dihydro-5-mctylo-2l(4l(4lmorfoliaylo)-sulfonylofenylo)l3H-pirazolon-3 o tt. 205°C.
Przykład VIII. Z 4-(4-metylopiperazynylo)-sulfonylofenylo hydrazyny i aaetooatanu etylowego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(4-metylopiperazynylo)-sulfoaylofeaylo)-2,4-dihydropirazolon-3, a w reakcji z 2-etyloaniliaą otrzymuje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-mctylo-2-(4-(4-metylopiperazynylo-1)-sulfonylofcaylo)-3H-pirazoloa-3 o tt. 254°C.
Przykład IX. a) 2-(3-amiaofcnylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazoloa-3 (uwodornianie podstawnika)
Roztwór 15 g 5-metylo-2-(3-metylo-2-(3-nitrofenylo)-2,4-dihydropirazolonu-3 w 400 ml metanolu uwodornia się w obecności 10 g niklu Raneya. Katalizator odsącza się, a pozostałość, otrzymaną po zatężeniu roztworu pod próżnią, przekrystalizowuje się z izopropa14
186 049 nolu. Otrzymuje się 8,0 g 2-(3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 (62% wydajności teoretycznej) o tt. 265°C.
Analogicznie z odpowiednich nitrozwiązków otrzymuje się: 2-(4-aminofenylo)-5-metylo2,4-dihydropirazolon-3 (amorficzny); 2-(2-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolon-3 (amorficzny). b) Reakcja grupy aminowej N-podstawnika pirazolu Roztwór 4,0 g 2-(3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 w 30 ml dwuchlorometanu i 2 ml pirydyny, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 2,2 ml chlorku metanosulfonylu i nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie roztwór przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy i zatęża pod próżnią.
Z otrzymanego N-(3-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metanosulfonamidu i z 2-etyloaniliny otrzymuje się N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5lketo-1H-pirazolilOl1)-fenylo)-metanosulfonamid o tt. 192°C.
Przykład X. Reakcja grupy aminowej N-podstawnika pirazolu z chloromrówczanem metylowym bądź z chlorkiem metanosulfonylu
Roztwór 4,0 g 2-(3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 w 30 ml dwuchlorometanu i 2 ml pirydyny, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 2,2 ml chloromrówczanu metylowego i miesza w ciągu 2 godzin. Następnie roztwór przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy i zatęża pod próżnią. Otrzymuje się 4,2 g N-(3-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylokarbarainianu metylowego (76% wydajności teoretycznej) w postaci oleju.
Na drodze dalszej reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się z niego N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-karbaminian metylowy o tt. 229°C. .
Przykład XI. N-(4-(4,5-dihydro-3-metylOl5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid (reakcja grupy aminowej N-podstawnika pirazolu z pochodnymi kwasu octowego)
1,9 g 2l(4-aminofenyio)-5lmetylo-2,4-dihydropirazolonu-3 w 40 ml tetrahydrofuranu, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 1,0 ml bezwodnika octowego i nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Roztwór zatęża się pod próżmą a pozostałość poddaje się zwykłej obróbce. Otrzymuje się 1,5 g N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamidu (65% wydajności teoretycznej) w postaci oleju.
Analogicznie:
z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 (wytworzonego analogicznie do przykładu IX) i bezwodnika octowego otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1Hpirazolilo-1)-fenylo)-acetamid, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-(4l(4-(2letyloanilinometyleno)-4,5-dihydlΌ-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)lacetamid o tt. 230°C.
Przykład XII. Z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chlorku metanosulfonylu (reakcja zachodzi według przykładu wytwarzania X, przy czym chlorek metanosulfonylu stosuje się w odpowiedniej ilości molowej) otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-metylosulfonylometanosulfonamid, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-(4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metylosulfonylometanosulfonamid o tt. 268°C.
Przykład XIII. Z 2-(2-aminofenylo)-5-metylo-2,4ldihydropirazolonu-3 i chlorku metanosulfonylu (reakcja zachodzi według przykładu wytwarzania X) otrzymuje się N-(2(4,5-dihydro-3-metyio-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-metanosulfonamid, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-(2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metanosulfonamid o tt. 231°C.
Przykład XIV. Z 2- (3-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chlorku trifluoroacetylu (reakcja zachodzi według przykładu wytwarzania XI) otrzymuje się N-(3-(4,5dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-trifluoroacetamid, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się N-(3-(4-(2-etyloanilino metyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-trifluoroacetamid o tt. 240°C.
P r z y k 1 ad XV. Z N,N-dietylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzeno186 049 sulfonamid, i w reakcji i z 2-etoksyaniliną otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-etoksyanilmometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzen.osulfonamid o tt. 170°C.
Przykład XVI. Z N,N-dietylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid, i w reakcji i z 2-metoksyaniliiną otrzymuje się N,N-dwuetylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-metoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 191°C.
Przykład XVII. Z N-etylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się N-etylo-4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid, i w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się N-etylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-etoksyanilinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 238°C.
Przykład XVIII. Z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chloromrówczanu etylowego (według przykładu wytwarzania X) otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-3metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-karbaminian etylowy, i w reakcji z 2-metoksyaniliną. otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-4-(2-metoksyamlinometyleno)-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-karbaminian etylowy o tt. 212°C.
Przykład XIX. Z 2-(4-aminofenylo)-5-metylo-2,4-dihydropirazolonu-3 i chlorku propionylu (według przykładu wytwarzania X) otrzymuje się N-(4-(4,5-dihydro-3-metylo-5keto-1 H-pirazolilo-1)-fenylo)-propionamid, i w reakcji z 2-etoksyaniłiną otrzymuje się N-(4(4,5 -dihydro-4-(2-etoksyanilinometyleno)-3 -metylo-5 -keto-1 H-pirazolilo-1 )-fenylo)-propionamid o tt. 208°C.
Przykład XX. Z 4-(1-piperydylo)-sulfonylofenylohydrazyny i acetooctanu etylowego otrzymuje się 5-metylo-2-(4-(1-piperydylosulfonylo)-fenylo)-3H-p.irazolon-3, i w reakcji z 2-etoksyniliną otrzymuje się 4-(2-etoksynilinometyleno)-2.4-dihydro-5-metylo-2-(4-(1-piperydylosulfonylo)-fenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 252°C.
Przykład XXI. Z N-IH-rz.-butylo-4-hydrazynobenzenosulfonamidu i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się N-IH-rz.-butylo-4-(4,5-dihydro-3-propylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid, i w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się N-III-rz.-butylo-4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-propylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 254°C.
Przykład XXII. N-acetylo-4-(4-(2-etoksyanilmometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid (przeprowadzenie N-podstawnika pirazolu w pochodną po dokondensowaniu pochodnej anilinowej)
Do roztworu 1,0 g 4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1Hpirazolilo-1)-benzenosulfonamidu i 0,9 g dwumetyloaminopirydyny w 30 ml pirydyny, chłodząc w lodzie, wkrapla się 0,17 ml bezwodnika octowego i nadal miesza w ciągu 10 godzin. Pozostałość, otrzymaną po zatężeniu pod próżnią, zadaje się rozcieńczonym kwasem solnym, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozciera z etanolem. Otrzymuje się 0,47 g N-acetylo-4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1Hpirazolilo-1)-benzenosulfonamidu (42,5% wydajności teoretycznej o tt. 282°C.
Przykład XXIII. Z 4-hydrazynobenzenosulfonamidu i acetooctanu etylowego otrzymuje się 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid, i w reakcji z 2-etoksyaniliną otrzymuje się 4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5keto-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 241°C.
Przykład XXIV. Z 2-propoksybenzylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 2,4-dihydro-2-(2-propoksybenzylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(4-propoksybenzylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3 o tt. 75,2°C.
Przykład XXV. Z 4-bromofenylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 2,4-dihydro-2-(4-bromofenylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(4-bromofenylo)-4-(2-etyioanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-3H-pirazolon-3 o tt. 126,9°C.
Pr z y k ł a d XXVI. Z 4-nitrofenylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 2,4-dihydro-2-(4-nitrofenylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etvloanilinąotrzy16
186 049 muje się 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(4-nitroofenylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3 ott. 211°C.
P r z y k i ad XXVII. Z kwasu 3-hydrazynobenzenosulfonowego i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się kwas 3-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy o tt. 258,6°C.
Przykład XXVIII. Z kwasu 4-hydrazynobenzenosulfonowego i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy o tt. 205,2°C.
Przykład XXIX. Z 4-nitrofenylohydrazyny i 3-ketoglutaranu dietylowego otrzymuje się 2-(4,5-dihydro-1-(4-nitrofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-nitroofenylo)5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 224,5°C.
Przykład XXX. Z kwasu 4-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-metylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-metylo-1H-pirazolilo-1)-benz,c>esowy o tt. 291°C.
Przykład XXXI. Z 2-pirydylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się
2.4- dihydrc-2-(2-pirydyl.o)-5-prcpylc-3H-pirazclcn-3, i w reakcji z 2-etyloanili.ną otrzymuje się
4-(2-etylcanilincmetyleno)-2,4-dihydro-2-(2-pirydylo)-5-propylc-3H-pirazclon-3 o tt. 151°C.
Przykład XXXII. Z 2-pirydylohydrazyny i acetooctanu etylowego otrzymuje się
2.4- dihydro-5-metylo-2-(2-pirydylo)-3H-pirazolcn-3, i w reakcji z 2-et^loanili^;ą otrzymuje się
4- (2-etylcanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(2-pirydylc)-3l·I-pirazc)kcn-3 o tt. 182,9°C.
Przykład XXXIII. Z kwasu 4-hydrazynobenzoesowego i butyrylo octanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazoliło-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną. otrzymuje się kwas 4-(4-(2-etylcanilinometylenc)-4,5-dihydro5- ketc-3-propylc-1H-pi.razolilo-1)-benzoesowy o tt. 254,5°C.
Przykład XXXIV. Z kwasu 4-(4-(2-etyloarnlincmetyle;lc)-4,5-dihydrc-3-metylo-5keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowegc i heksyloaminy otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3~metylo-5-keto-1H-pirazclilo-1)-N-heksylcbenzamid o tt. 62,1 °C.
Przykład XXXV. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydr<c-3-metylo-5keto-1 H-pirazolilo-1)-benzoesowego i wodnego roztworu amoniaku otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometylenc)-4,5-dihydro-3-metylc-5-keto-1H-pirazclilo-1)-benzamid o tt. 225,2°C.
Przykład XXXVI. Z kwasu 4-(4-(2-etylcanilinometyleIκc)-4,5-dihydro-3-metylo-5keto-1H-pirazclilc-1)-benzoescwego i wodnego roztworu N,N-dietyloaminy otrzymuje się N,N-dietylo~4-(4-(2-etylcanilinometylenc)-4,5-dihydrc-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzamidott. 112°C.
Przykład XXXVII. Z 4-pirydylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się
2.4- dihydrc-2-(4-pirydylo)-5-prcpylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(2-etylcanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(4-pirydylo)-5-prcpylo-3H-pirazolcn-3 o tt. 159,2°C.
Przykład XXXVIII. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometylenc)-4,5-dihydrc-5-keto-3propylo-1 H-pirazolUo-fy-benzoesowego i wodnego roztworu N,N-dietyloaminy otrzymuje się N,N-dietylo-4-(4-(2-etylcanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzamid o tt. 123°C.
Przykład XXXIX. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilmometylenc)-4,5-dihydro-5-keto-3propylo-1 H-pirazolUo-U-benzoesowego i heksyloaminy otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylc-1H-pirazclilo-1)-N-heksylobenzamid o tt.46,7°C.
Przykład XL. Z kwasu 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1 H-pirazclilo-1)-benzoesowegc i wodnego roztworu amoniaku otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanili:no^e^le^o)-4,5-dihydro-5-keto-3^^ropylo-1H-pirazolilo-1)-benzamid o tt. 170°C.
Przykład XLI. Z 4-hydrazyncbenzcnitrylu i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się 4-(4,5-dihydro-5-keto-3-prcpylo-lH-pirazclilc-1)-benzonitryl, i w reakcji z 2-et^loaniliną
186 049 otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanUinometyleno)A5-dihy&o-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzonitryl o tt. 196,7°C.
Przykład XLII. Z 3-hydrazynobenzonitrylu i acetooctanu etylowego otrzymuje się
3- (4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzonitryl, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 4-(4-(2-e1tyloam^:^no^e1?yleno)-4,5-dihydro-3-me1?yl<^^^^]^i^t^<^^1H-pirazolilo-1)benzonitryl o tt. 210,8°C.
Przykład XLIII. Z kwasu 2-hydrazynobenzoesowego i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się kwas 2-(4,5-dihvdro-5-keto-3-propylo-1.H-pirazob]o-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się kwas 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 126,9°C.
Przykład XLIV. Z 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo1H-pirazolilo-1)-benzonitrylu i azydku trimetylocynowego otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-propylo-2-(4-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 248,5°C.
Przykład XLV. Z 3-pirydylohydrazyny i butyrylooctanu etylowego otrzymuje się
2,4-dihydro-2-(3-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3, i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się
4- (2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-2-(3-pirydylo)-5-propylo-3H-pirazolon-3 o tt. 143,9°C.
Przykład XLVI. Z 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)—4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1Hpirazolilo-1)-benzonitrylu i azydku trimetylocynowego otrzymuje się 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-metylo-2-(3-(1H-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pirazolon-3 o tt. 261,6°C.
Przykład XLVII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo~5-keto-łH-pirazΌlilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-trifluorometyloanilinąotrzymuje się kwas 4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(4-(2-trójfluorOmctyloanilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 289,4°C.
Przykład XLVIII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i 3-ketoglutaranu dwuetylowego otrzymuje się kwas 4-(3-etoksykarbonylome-tylo-4,5-dihydro-5-keto-1H-pira.zolilo-1)benzoesowy i w reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-3etoksykarbo^ylometylo-4,5-di^;ydi^^-^^]^i^^(^^1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 246°C.
Przykład XLIX. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-(2-propynylok.sy)-aniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-aniimometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 267,9°C.
Przykład L. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-propoksyaniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-propoksyanilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 259,6°C.
Przykład LI. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-łH-piraz.olilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-(2-propenyloksy)-aniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propenyloksy)-anilmometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 240,4°C.
Przykład LII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-łH-pirazolilo-ł)-bcnzoesowy, i w reakcji z 2-metoksyaniliną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-metoksyanilinometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. powyżej 300°C.
Przykład LIII. Z kwasu p-hydrazynobenzoesowego i acetooctanu etylowego otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy, i w reakcji z 2-izopropyloaniłiną otrzymuje się kwas 4-(4,5-dihydro-4-(2-izopropyloanilinometyleno)-3-metyló-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy o tt. 269, 5°C.
Przykład LIV. Z będącego w sprzedaży 3-(4.5-dihydro-3-metylo-5-keto-1Hpirazoliló-1)-bcnzcnosulfonamidu i 2-etylóaniliny otrzymuje się 3-(4-(2-etylóanilinomctylcno)-4,5-diłiydro-3-mctyló-5-keto-1H-pirazólilo-1)-benzenosulfonamid o tt. 229,2°C.
Przykład lV. Z 2-(ł-(4-aminofenyló)-4,5-dihydro-5-kcto-1H-pirazolilo-3)-octanu etylowego i bezwodnika trifluorooctowego i po następnej reakcji z etyloaniliną otrzymuje się 2-(4-(2-ctyl(^^InIlin^^)n^t^t/l(^no)-^.^,ί^^(^^i^;^(^l·ro^1-(4-tregf'luoroacc^;^Ini(^l·ófcIn^l<^.)^:5^i^<^^<^^1H-pirazólilo3)-octan etylowy o tt. 197°C.
186 049
Przykład LVI. Z 2-(1-(4-a^inofe:nylo)-4,5-^^hydro-5-ke^^-1H-pirazolilo-3)-octanu etylowego i chloromrówczanu metylowego i po następnej reakcji z 2-etyloaniliną. otrzymuje się 2-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-4-(2-etyloamlinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 145°C.
Przykład LVH. Z 2-(4,--dihydro-1-(4-ammofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)octanu etylowego i chlorku metanosulfonylu i po następnej reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuj e się 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto1H-pira/.olilo-3)-octan etylowy o tt. 165°C.
Przykład LVHI. Z 2-(4,5-dihydro-1-(4-aminofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octanu etylowego i chlorku acetylu i po następnej reakcji z 2-etyloaniliną otrzymuje się 2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 197°C.
W taki sam sposób wytworzono:
2-( 1 -(4-('N,N-dietylosulfamoiio)-fenylo)-4-(2-etyioanilinometyieno)-4,5 -dihydro-5 -keto-1Hpirazolilo-3)-octan etylowy o tt.l46°C
2-(1-(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 127°C;
2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-plra/olilo-3)octan etylowy o tt. 194°C;
2-(4-(2-etyloanilmometyleno)-4,--dihydro-5-keto-(1-(4-trifluoroacetamidofenylo)-1Hpira/olilo-3)-octan etylowy o tt. 197°C;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-5-keto1H-pirazolilo-3)-octan etylowy o tt. 144°C;
2-(4-(2-etyloanili^ometyleno)-4,5-di^yd^o-(1-(4-me^a^^s^j^^^]^<a^^^^^^]^^^^)-5-:^<et^-1Hpira/olilo-3)-octan etylowy o tt. 165°C;
2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pnazolilo-3)octan etylowy o tt. 168°C;
kwas 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)5-ke^^-1H-pirazolilo-3)-octowy o tt. 181°C;
N-(3-(4-(2-etyioan/llnometyieno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-p/ra^^oiilo-3)-f'enyio)metanosulfonamid o tt. 214°C;
N-(3-(4-(2-etyloanilinome1yieno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-p^a/olilo-3)-fenylo)acetamid o tt. 181°C;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,--dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pira/oliio-3)-fenylo)karbaminian metylowy o tt. 203°C;
2-(4-(2-etyloanihnometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(3-trójfluoroacetamidofenylo)-1Hpirazolilo-1)-octan etylowy o tt. 190°C;
2-(4-(2-etyloamlinometyleno)-4,5-dihydro-1-(3-metanosulfonatnidofenylo)-5-keto-1Hpira/olilo-3)-octan etylowy o tt. 174°C.
Podane niżej przykłady dotyczą, preparatów farmaceutycznych.
Przykład LIX. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu disodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka.Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład LX. Czopki
Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład LXI. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g NaĄPPO x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i steryllzuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
186 049
Przykład LXII. Maść 500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład LXIII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład LXIV. Drażetki
Analogicznie do przykładu LXIII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład LXV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład LXVI. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
186 049
Wzór 3
186 049
R1/
I/
Schemat
Wzór 4
ΝΗ ήΖ \
R’ ΝΗ2
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe związki pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą nitrową, grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową suulfonylową grupą A-CO-NH-, grupą karbamolilową, N-alkilokarbanoilową N,N-dialkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i r5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2, grupą (A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- lub grupą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil, alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorowcem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, albo ich sole, przy czym wykluczony jest 5-metylo-2-fenylo-4-(o-toliloamino-metyleno)-2,4-dihydropirazolon-3.
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(3-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-1)-octan etylowy.
2-(4l(2-etyloanilinometyleno)-4,5ldihydro-5-kcto-1l(3-trójfluoroacet.amidofenylo)-1Hpirazolilo-1)-octan etylowy;
186 049
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1Hpirazolilo-3)-octan etylowy;
kwas 2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1 -(4-metoksykarbonyloaminofenylo)5-keto- 1H-pirazolilo-3)-octowy;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo- 1H-pirazolilo-1 )-fenylo)-metanosulfonamid;
N-(3-(4-(2-ctyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazo<ilo-1)-fenylo)-acetamid;
N-(3-(4-(2-etyloanilinomctyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilOl1)lfenylo)-karbaminian metylowy;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-5-keto1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(1-(4-metoksykarbonyloaminofenylo)-4-(2-etylo^l^^ometyleno)-4,5-dihydro-5-keto1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-nitro.fenylo)-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3 -propylo-1 H-pirazolilo-1 ^benzoesowy;
2-(4-(2-etyloani!inometyleno)-4,5-dihydro-1-(4-metanosulfonamidofenylo)-5-keto-1.Hpirazolilo-3)-octan etylowy;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-5H-pirazolilo-1)-fenylo)-acetamid;
N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1 )-benzenosulfonamid;
N-etylo-4-(4-(2-etyloanilmometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keeo-1.H-pirazolilo-1)-benzenosulfonamid;
2-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1-(4-trifluoroacetamidofenylo)-1Hpirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(1-(4-acetamidofenylo)-4-(2-etyloanilmometyłeno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(1-(4-(N,N-dietaetylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-5keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
2-(1-(4-(N,N-dietylosulfamoilo)-fenylo)-4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-3)-octan etylowy;
2. Związek według zastrz. 1, którym jest:
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3 -metylo-5 -keto-1 H-pirazolilo-1 )-fenylo)-karbaminian metylowy;
3. Kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-ket.o-4-(2-(2-propynyloksy)-anilinomety]eno)-1H-pirazolilo-1 )-benzoesowy.
4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą nitrową grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową, sulfonylową grupą A-CO-NH-, grupą karbamoiiową Nalkilokarbamoilową, N,N-dwualkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5 mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2-)2N- tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach węgla w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, albo jako substancję czynną zawiera kwas 4-(4,5dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-amllnometyleno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy.
4-(2-ety<oanilinomctylcno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(3-(1H-tetrazo<ilo-5)-fenylo)l3H-pirazolon-3;
kwas 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-trifluorometyloamlinometyleno)-1 H-pirazolilo-1 )-benzoesowy;
kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-3-etoksykarbonylometylo-4,5-dihydro-5-keto-1H-pirazolilo-1 )-benzoesowy;
kwas 4l(4,5-dihydro-3-mctylo-5-keto-4-(2lpropoksyanilinomctylcno)-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy;
kwas 4-(4,5-dihydro-4-(2-L·-opropyk)iM^lmomctylcno)-3-mctylo-5-kcto-1H-pirazolilo-1)-benzoesowy;
3l(4l(2-etyloaniliπometylenoammom.etyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1 )-benzenosulfonamid;
4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5 -keto-3 -propylo-1 H-pirazolilo-1 )-benzamid; 4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-(iH-tetrazolilo-5)-fenylo)-3H-pirazolon-3;
4-(4-(2-cty<oani<inomctyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1Hlpirazolίlo-1)-N-hcksylobenzamid;
4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-propylo-2-(4-pirydylo)-3H-pirazolon-3;
N,N-dictylOl4-(4l(2-ctyloamlinomctyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-pIΌpylo-1H-pirazolilo1)-benzamid;
4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-benzamid;
N,N-dietylo-4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo1)-benzamid;
4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-N-heksylobenzamid;
4-(2-etyloanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(4-metylopiperyzynylosulfonylo1)-fenylo)-3H-pirazolon-3;
N-(3-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-metanosulfonamid;
N-(3-(4-(2-etyloanilmometyleno)-4,5-dihydiO-3-metylo-5-keto-łH-pii'azolilo-1)-fenylo)-trifluoroacetamid;
N-(4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-fenylo)-N-metylosulfonylometanosulfonamid;
186 049 lo-1 )-benzenosulfonamid;
N,N-dietylo-4-(4,5-dihydro-4-(2-metoksyanilinometyleno)-3-meCylo-5-keto-1H-p.irazolilo-1 )-benzenosulfonamid;
kwas 3-(4-(^-iett/l<^^^Ti^^^n^i^t^1^t^^^e^o)^-4,,^^(^ilih^dr^-^--^^ec^-^-p^rr^p^p^l<l^-l]^^^^I^ii^^^<^llil^^l)-benzenosulfonowy;
kwas 4-(4-(2-etyloanilinometyleno)-4,5-dihydro-5-keto-3-propylo-1H-pirazolilo-1)-benzenosulfonowy;
4-(2-etoksyanilinometyleno)-2,4-dihydro-5-metylo-2-(4-(morfolmylosulfonylo-4)-fenylo)-3H-pirazolon-3;
4-(4-(2-etoksyanilinometyleno)-4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-1H-pirazolilo-1)-N-etylobenzenosulfonamid;
5. Sposób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, alkoksybenzyl o 1-3 atomach węgla w części alkilowej, fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 krotnie grupą acylową, chlorowcem, grupą nitrową grupą CN, grupą AO-, grupą karboksylową sulfonylową, grupą A-CO-NH-, grupą karbamoiiową N-alkilokarbamoiiową N,N-dialkilokarbamoilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), grupą A-O-CO-NH-, grupą SO2NHR4R5 (R4 i R5mogą być atomem H lub rodnikiem alkilowym o 1-6 atomach węgla), grupą A-CO-NH-SO2-, grupą A-CO-NA-SO2-, grupą A-SO2-NH-, grupą (A-SO2.)2N grupą tetrazolilową lub pirydyl, R2 oznacza alkil, alkoksykarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil o 1-5 atomach w części alkilowej, R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawiony fluorem lub chlorem, oraz ich soli, albo kwasu 4-(4,5-dihydro-3-metylo-5-keto-4-(2-(2-propynyloksy)-anilinometyleno)-1Hpirazolilo-1)-benzoesowego oraz jego soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z triazyną lub z ortomrówczanem tri-C,.6-alkilowym, korzystnie z ortomrówczanem trimetylowym, ewentualnie w rozcieńczalniku i ewentualnie w obecności katalizatora, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze 2a, w którym X oznacza grupę aminową, lub -O-alkilową (o 1-6 atomach węgla w części alkilowej), i ten związek, ewentualnie in situ, poddaje się reakcji z odpowiednią pochodną aniliny o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenia, albo z jej solą prowadzącej do związku o wzorze 1.
PL96314286A 1995-05-17 1996-05-16 Nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, sposób ich wytwarzania orazpreparat farmaceutyczny PL186049B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518082A DE19518082A1 (de) 1995-05-17 1995-05-17 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314286A1 PL314286A1 (en) 1996-11-25
PL186049B1 true PL186049B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=7762136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314286A PL186049B1 (pl) 1995-05-17 1996-05-16 Nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, sposób ich wytwarzania orazpreparat farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5869516A (pl)
EP (1) EP0743304B1 (pl)
JP (1) JP3996656B2 (pl)
KR (1) KR100413154B1 (pl)
CN (1) CN1066138C (pl)
AT (1) ATE235469T1 (pl)
AU (1) AU713042B2 (pl)
CA (1) CA2176649C (pl)
CZ (1) CZ291572B6 (pl)
DE (2) DE19518082A1 (pl)
DK (1) DK0743304T3 (pl)
ES (1) ES2192588T3 (pl)
HU (1) HUP9601328A3 (pl)
NO (1) NO306777B1 (pl)
PL (1) PL186049B1 (pl)
PT (1) PT743304E (pl)
RU (1) RU2180659C2 (pl)
SI (1) SI0743304T1 (pl)
SK (1) SK284295B6 (pl)
TW (1) TW349093B (pl)
UA (1) UA59330C2 (pl)
ZA (1) ZA963918B (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one
DE19642284A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
DE19807423A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
AU2004232973A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7432266B2 (en) * 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
TW200730518A (en) * 2005-10-12 2007-08-16 Sicor Inc Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) * 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
KR20090064418A (ko) * 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CA2663347A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2000176A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
EP3105205A4 (en) 2014-02-14 2017-08-02 Inception 2, Inc. Pyrazolone compounds and uses thereof
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905997A (en) * 1974-06-21 1975-09-16 Warner Lambert Co 3-Aryl-5-oxo-2-pyrazoline-4-carboxanilides and process therefor
US4355159A (en) * 1979-05-23 1982-10-19 Ciba-Geigy Corporation Nickel complex pigments of azines
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
DK169672B1 (da) * 1985-05-20 1995-01-09 Mitsubishi Chem Ind Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
US5162528A (en) * 1986-12-17 1992-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal and fungicidal agents based on substituted pyrazolin-5-one derivatives
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4130833A1 (de) * 1991-09-17 1993-03-18 Bayer Ag Diarylpyrazolinone
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

Also Published As

Publication number Publication date
NO961996D0 (no) 1996-05-15
JPH08311035A (ja) 1996-11-26
CN1066138C (zh) 2001-05-23
NO961996L (no) 1996-11-18
DE19518082A1 (de) 1996-11-21
SI0743304T1 (en) 2003-10-31
CA2176649A1 (en) 1996-11-18
EP0743304A1 (de) 1996-11-20
CA2176649C (en) 2008-08-05
DK0743304T3 (da) 2003-07-14
JP3996656B2 (ja) 2007-10-24
ATE235469T1 (de) 2003-04-15
DE59610254D1 (de) 2003-04-30
NO306777B1 (no) 1999-12-20
KR960041166A (ko) 1996-12-19
UA59330C2 (uk) 2003-09-15
TW349093B (en) 1999-01-01
RU2180659C2 (ru) 2002-03-20
KR100413154B1 (ko) 2004-05-12
HUP9601328A3 (en) 1999-04-28
SK58996A3 (en) 1996-12-04
US5869516A (en) 1999-02-09
CZ291572B6 (cs) 2003-04-16
EP0743304B1 (de) 2003-03-26
PL314286A1 (en) 1996-11-25
HUP9601328A2 (en) 1997-02-28
ZA963918B (en) 1996-11-25
ES2192588T3 (es) 2003-10-16
CZ142196A3 (en) 1997-01-15
CN1141291A (zh) 1997-01-29
SK284295B6 (sk) 2005-01-03
AU5225396A (en) 1996-11-28
PT743304E (pt) 2003-08-29
HU9601328D0 (en) 1996-07-29
AU713042B2 (en) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186049B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-(aryloaminometyleno)-2,4-dihydropirazolonów-3, sposób ich wytwarzania orazpreparat farmaceutyczny
US5021443A (en) Noval benzimidazole and azabenzimiazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US4273782A (en) Inhibition of thromboxane synthetase by 3-(1-Imidazolylalkyl) indoles
JP4608480B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
RU2074179C1 (ru) Производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция
JP2002516314A (ja) 複素環式化合物ならびに心不全および他の疾患の処置方法
CS264350B2 (en) Process for preparing new derivatives of tetrahydronaphthalene
IE49318B1 (en) Imidazole derivatives
JP2002543066A (ja) シクロアルキル置換されたベンズイミダゾールおよびｐａｒｐ阻害剤としてのその使用
BRPI0806665A2 (pt) compostos moduladores de receptores de acetilcolina nicotìnicos, composição farmacêutica e uso dos mesmos
EP0117462A2 (en) N-(2-4-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US5128343A (en) Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity
HUT73783A (en) Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
HU204034B (en) Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU2004228121A1 (en) 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-HT receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders
DE60318874T2 (de) Pyrazolderivate
US4568685A (en) N-[(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)alkyl]-arylamides
JP2016539993A (ja) Ｎ−置換ピラゾリルグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤及びその治療用途
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
GB2045244A (en) 3-1-(Imidazolylalkyl) indoles
CZ246495A3 (en) Imidazolequinoline derivative as eaa antagonist
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
JPH10237028A (ja) Ｎｏｓ阻害作用を有する芳香族アミン誘導体
EA007202B1 (ru) Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050516