DE19642284A1 - Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen - Google Patents

Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen

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DE19642284A1
DE19642284A1 DE19642284A DE19642284A DE19642284A1 DE 19642284 A1 DE19642284 A1 DE 19642284A1 DE 19642284 A DE19642284 A DE 19642284A DE 19642284 A DE19642284 A DE 19642284A DE 19642284 A1 DE19642284 A1 DE 19642284A1
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dihydro
pyrazol
ethylanilino
oxo
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Michael Dr Arlt
Jonas Dr Rochus
Pierre Prof Dr Schelling
Maria Christadler
Franz-Werner Dr Kluxen
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R1 unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Benzyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A, Tetra­ zolyl oder PO3H substituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R2 A, Alkoxy-CO-alkylen, HO-CO-alkylen oder HO-alkylen,
R3 H, A, Alkoxy, NH2, NHA, NAA', NH-CO-A oder SO2NR4R5,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R4 und R5 zusammen auch eine gesättigte, ganz oder teilweise unge­ sättigte 4- bis 5-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei 1 bis 7 H-Atome durch F- und/oder Cl-Atome substitu­ iert sein können,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen.
In der DE 195 18 082 sind die hier, gemäß der zweiten medizinischen In­ dikation beanspruchten Pyrazol-3-on-Derivate bereits beschrieben. Die in DE 195 18 082 gemachte Offenbarung wird hiermit, durch Angabe des Aktenzeichens mit ihrem gesamten Inhalt in die vorliegende Erfindung mit einbezogen. Weiterhin wird dort die Verwendung dieser Verbindungen als selektive Inhibitoren der cGMP spezifischen Phosphodiesterase, zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des Herz- Kreislaufsystems, offenbart.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die in dieser Erfindung ge­ nannten Verbindungen zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstö­ rungen (erektile Dysfunktion) verwendet werden können.
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behand­ lung von Impotenz ist z. B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho­ den bestimmt werden, wie sie z.B in der WO 93/06104 beschrieben sind. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC50-Werte (Konzentra­ tion des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibierung der En­ zymaktivität zu erreichen) bestimmt.
Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z. B. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Inhibitoren der Phenylephrin-induzierten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präpara­ tionen von Hasen.
Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, die die Wirksamkeit der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstörun­ gen aufzeigt, wurde für einige repräsentative Verbindungen der Formel I experimentell bewiesen. Die pharmakologischen Testdaten sind in Tabelle zusammengefaßt.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
A und A' bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Iso­ propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo- Pentyl oder Isopentyl.
A bedeutet ferner bevorzugt Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen.
Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Penty­ loxy oder Hexyloxy.
R4 und R5 bedeuten zusammen vorzugsweise -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NA-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- oder -CH=CH-CH=CH-.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf­ treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen­ den Teilformeln Ia bis Id ausgedrückt werden, die der Formel I ent­ sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
R1 unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituier­ tes Benzyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder drei­ fach durch Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A oder Tetrazolyl sub­ stituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R2 A, Alkoxy-CO-alkylen oder HO-alkylen,
R3 A oder Alkoxy,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R4 und R5 zusammen auch eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 4- bis 5-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein kön­ nen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen, wobei 1 bis 7 H-Atome durch F- und/oder Cl- Atome substituiert sein können,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ib
R1 unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituier­ tes Benzyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder drei­ fach durch Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A oder Tetrazolyl sub­ stituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R2 A, Alkoxy-CO-alkylen oder HO-alkylen,
R3 A oder Alkoxy,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen, wobei 1 bis 7 H-Atome durch F- und/oder Cl- Atome substituiert sein können,
Hal, F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Ic
R1 unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituier­ tes Benzyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder drei­ fach durch Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A oder Tetrazolyl sub­ stituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R2 A, Alkoxy-CO-alkylen oder HO-alkylen,
R3 A oder Alkoxy,
R4 und R5 zusammen eine gesättigte, ganz oder teilweise unge­ sättigte 4- bis 5-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen, wobei 1 bis 7 H-Atome durch F- und/oder Cl- Atome substituiert sein können,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten;
in Id
R1 einfach durch Alkoxy substituiertes Benzyl, unsubstitu­ iertes oder ein- oder zweifach durch Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A oder Tetrazolyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R2 A, Alkoxy-CO-alkylen oder HO-alkylen,
R3 A oder Alkoxy,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R4 und R5 zusammen auch -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NA-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- oder
-CH=CH-CH=CH-,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen, wobei 1 bis 7 H-Atome durch F- und/oder Cl- Atome substituiert sein können,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der nachstehenden Ver­ bindungen:
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzamid;
N-(4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-acetamid;
2-(1-(4-Methoxycarbonylaminophenyl)-4-(2-ethylanilino-methylen)- 4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
2-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-1-(4-methansulfonamido­ phenyl)-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
2-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-1-(4-(N,N-diethylsulfon­ amido)-phenyl)-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)essigsäureethylester;
N-(4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-N-methyl-methylsulfonamid;
2-(1-(4-(N,N-Diethylsulfamoyl)-phenyl)-4-(2-ethylanilino-methylen)- 4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
4-[(2-Methoxy-phenylamino)-methylen]-2,4-dihydro-5-methyl-2- phenyl-pyrazol-3-on;
4-[(2-Propoxy-phenylamino)-methylen]-2,4-dihydro-5-methyl-2- phenyl-pyrazol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-methoxy­ benzyl)-pyrazol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl­ pyrazol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-bromphenyl)- pyrazol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-nitrophenyl)- pyrazol-3-on;
3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzolsulfonsäure;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzolsulfonsäure;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-nitrophenyl)- pyrazol-3-on;
2-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-1-(4-nitrophenyl)-5-oxo- 1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(2-pyridyl)-pyra­ zol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(2-pyridyl)-pyra­ zol-3-on;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N-hexylbenzamid;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N,N-diethylbenzamid;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-pyridyl)-pyra­ zol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-chlorphenyl)- pyrazol-3-on;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-N,N-diethylbenzamid;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-N-hexylbenzamid;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzamid;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzonitril;
3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-N,N-diethyl-4-methoxy-benzolsulfonamid;
3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzonitril;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4- morpholinylsulfonyl)-phenyl)-pyrazol-3-on;
3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-ylmethyl)-N-hexyl-4-propoxy-benzolsulfonamid;
3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
N-(3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-acetamid;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N,N-diethyl-benzolsulfonamid;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-(1H-tetrazol-5- yl)-phenyl)-pyrazol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(3-pyridyl)-pyra­ zol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(3-(1H-tetrazol-5- yl)-phenyl)-pyrazol-3-on;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N-ethyl-benzolsulfonamid;
4-(2-Butoxyanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4- morpholinylsulfonyl)-phenyl)-pyrazol-3-on;
4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4- morpholinylsulfonyl)-phenyl)-pyrazol-3-on;
4-(2-Ethylanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4-methyl-1- piperazinylsulfonyl)-phenyl)-pyrazol-3-on;
N-(3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-methansulfonamid;
N-(3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-carbaminsäuremethylester;
N-(2-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-methansulfonamid;
N-(3-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-trifluoracetamid;
4-(4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N,N-diethyl-benzolsulfonamid;
4-(4-(2-Methoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N,N-diethyl-benzolsulfonamid;
4-(4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N-ethyl-benzolsulfonamid;
N-(4-(4-(2-Methoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-carbaminsäureethylester;
4-(4-(2-Trifluormethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-ethoxycarbonyl­ methyl-1H-pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(4-(2-Propoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
N-(4-(4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-propionamid;
4-(4-(2-Methoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(4-(2-Isopropylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(1- piperidylsulfonyl)-phenyl)-pyrazol-3-on;
4-(4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-N-tert.-butyl-benzolsulfonamid;
4-(4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-N-acetyl-benzolsulfonamid;
4-(4-(2-Ethoxyanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzolsulfonamid;
2-(1-(4-(N,N-Diethylsulfamoyl)-phenyl)-4-(2-ethoxyanilino-methylen)- 4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
2-(1-(4-Acetamidophenyl)-4-(2-ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5- oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
2-(1-(4-Trifluoracetamidophenyl)-4-(2-ethylanilino-methylen)-4,5- dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht­ chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Therapie von Po­ tentstörungen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung und/oder Therapie von Potentstörungen, enthaltend minde­ stens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer pharmazeuti­ schen Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder mindestens eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung und zur Therapie von Potenzstörungen.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal­ kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor­ zugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio­ nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte­ nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit­ tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk­ stoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Er­ höhung des cGMP(cyclo-Guanosin-monophosphat)-Spiegels zu Ent­ zündungshemmung oder -verhinderung und Muskelentspannung führt, eingesetzt werden Besondere Verwendung können die erfindungsge­ mäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten des Herz- Kreislaufsystems und zur Behandlung und Therapie von Potenzstörungen finden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei­ spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausschei­ dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Synthese der Verbindungen ist in DE 195 18 082 beschrieben. Es wird in dieser Hinsicht auf die genannte Anmeldung verwiesen und die präpa­ rativen Grundlagen hier nicht mehr wiederholt.
Beispiel 1
Die Testergebnisse der Inhibierung von Phenylephrin-induzierten Kon­ traktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen durch einige repräsentative Verbindungen der Formel I sind in der nachfolgenden Ta­ belle I zusammengefaßt. Für die Relaxationstests sind die IC50-Werte an­ gegeben, d. h. die Konzentrationen in µMol/Liter, die 50% der durch Phenylephrin induzierten Spasmen (Kontraktionen) inhibieren.
IC50-Werte (Konzentrationen in µMol/Liter) repräsentativer Verbindungen der Formel I, die analog der Methode von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, 1310-1315 (1993) erhalten wurden, sowie die gemessenen Schmelz­ punkte der Substanzen.
Tabelle I
Die pharmakologischen Daten beweisen die inhibitorische Aktivität der Verbindungen der Formel I und ihre Wirksamkeit in der Therapie und/oder zur Behandlung von Potenzstörungen.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal­ ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 . 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 . 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (6)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R1 unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituier­ tes Benzyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder drei­ fach durch Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, SO2NH-CO-A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A, Tetrazolyl oder PO3H substituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R2 A, Alkoxy-CO-alkylen, HO-CO-alkylen oder HO-alkylen,
R3 H, A, Alkoxy, NH2, NHA, NAA', NH-CO-A oder SO2NR4R5,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R4 und R5 zusammen auch eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 4- bis 5-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein kön­ nen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen, wobei 1 bis 7 H-Atome durch F- und/oder Cl- Atome ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel I aus­ gewählt aus der Gruppe:
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzoesäure;
4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-benzamid;
N-(4-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)-phenyl)-acetamid;
2-(1-(4-Methoxycarbonylaminophenyl)-4-(2-ethylanilino­ methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
2-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-1-(4-methansulfon­ amidophenyl)-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essigsäureethylester;
2-(4-(2-Ethylanilino-methylen)-4,5-dihydro-1-(4-(N,N- diethylsulfonamido)-phenyl)-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl)-essig­ säureethylester;
zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen zur Be­ handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusam­ men mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Trä­ ger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an min­ destens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ei­ nem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend min­ destens eine Verbindung der Formel I und/oder mindestens eines ih­ rer physiologisch unbedenklichen Salze gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung und/oder Therapie von Potenzstörungen.
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BR9712307-2A BR9712307A (pt) 1996-10-14 1997-10-08 Pirazolinonas para o tratamento de potência enfraquecida
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6875575B1 (en) 1998-11-25 2005-04-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Diagnostic methods for neoplasia
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

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