UA59330C2 - 4-(ариламінометилен)-2,4-дигідропіразол-3-они, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
4-(ариламінометилен)-2,4-дигідропіразол-3-они, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA59330C2 UA59330C2 UA96051861A UA96051861A UA59330C2 UA 59330 C2 UA59330 C2 UA 59330C2 UA 96051861 A UA96051861 A UA 96051861A UA 96051861 A UA96051861 A UA 96051861A UA 59330 C2 UA59330 C2 UA 59330C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrazol
- oxo
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- -1 ethoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 10
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 10
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims description 3
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCISBLOHCPTKJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-5-oxo-4-[(2-prop-2-ynoxyanilino)methylidene]pyrazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(=O)C1=CNC1=CC=CC=C1OCC#C FCISBLOHCPTKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFKFRBFVAXZNIP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-5-oxo-4-[[2-(trifluoromethyl)anilino]methylidene]pyrazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(=O)C1=CNC1=CC=CC=C1C(F)(F)F YFKFRBFVAXZNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- VNXUPEPDMYVBQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-5-methyl-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C(N)C=C1 VNXUPEPDMYVBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- LCYJOUXSUHOSCW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)-5-methyl-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC(N)=C1 LCYJOUXSUHOSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CUGBBQWDGCXWNB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CUGBBQWDGCXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROCFRGFTQAMXID-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethylidene)-5-methyl-2-phenylpyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(=CN)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1 ROCFRGFTQAMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYPAMGFTHVEING-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MYPAMGFTHVEING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQFLPIUEFLJCQI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-acetamidophenyl)-4-[(2-ethylanilino)methylidene]-5-oxopyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC=C1C(CC(O)=O)=NN(C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)C1=O WQFLPIUEFLJCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- KBKKKDRGKPEINH-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCC[S] KBKKKDRGKPEINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQURFXLIZXOCLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylhydrazine Chemical compound COC1=CC=C(CNN)C=C1 AQURFXLIZXOCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWOPRNRBVIDPEO-UHFFFAOYSA-N (4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 TWOPRNRBVIDPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical group OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZHCHCCAJCZXCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethylanilino)methylidene]-1-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-5-oxopyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC=C1C(CC(O)=O)=NN(C=2C=CC(NC(=O)OC)=CC=2)C1=O HZHCHCCAJCZXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTONKUCLPTRNS-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyaniline Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1N IRTONKUCLPTRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGLRUYXGNMDDM-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCC#C DRGLRUYXGNMDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXXYMKMFXNCXGM-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyaniline Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1N AXXYMKMFXNCXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ASVVGQURNHNITH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 ASVVGQURNHNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVLCVKPNBWPZGU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-1-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC(C#N)=C1 CVLCVKPNBWPZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=CC(C#N)=C1 SBOSIWQIJOMACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMZCWUHFGMSEJ-UHFFFAOYSA-N 4-(azaniumylamino)benzenesulfonate Chemical compound NNC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 IOMZCWUHFGMSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKYBROJTAYMKB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methoxyphenyl)iminomethyl]-5-methyl-2-phenyl-1H-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)N(N1)C2=CC=CC=C2)C=NC3=CC=CC=C3OC JFKYBROJTAYMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVTVNOAAAWBXKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-5-oxo-4-[[2-(trifluoromethyl)anilino]methylidene]pyrazol-1-yl]benzoic acid;2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F.CC1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(=O)C1=CNC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GVTVNOAAAWBXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUUSHCOMPROCJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)C=C1 DZUUSHCOMPROCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid Chemical compound OCCC(=O)CC(O)=O ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDWJFKUTXXKFI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-4h-pyrazol-3-one Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(N2C(CC(C)=N2)=O)C=C1 CGDWJFKUTXXKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SEMHRBZFTUGUNA-UHFFFAOYSA-N C1C(=NN(C1=O)C2=CC=C(C=C2)N)CC(=O)O Chemical compound C1C(=NN(C1=O)C2=CC=C(C=C2)N)CC(=O)O SEMHRBZFTUGUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYPNWRBOQCUFU-UHFFFAOYSA-N CC([S])=O Chemical compound CC([S])=O NDYPNWRBOQCUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)CO XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SJPCQNABHNCLPB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OC SJPCQNABHNCLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=C1 RCIGDGBXEMECGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC=C1 KRTLKPFLTASKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до 4-(ариламинометилен)-2,4-дигідропіразол-3-онам загальної формули І: , де R1 означає бензил, алкоксибензил з 1-3 З-атомами в алкільній частині, феніл, незаміщений або заміщений трикратно аміногрупою, ацилом, галогеном, нітрогрупою, CN, АТ-, карбоксилом, карбамоілом, N-алкілкарбамоілом, N,N-діалкілкарбамоілом з 1-6 З-атомами в алкільній частині, A-CO-NH-, A-O-CO-NH-, A-O-CO-NA, SO2NR4R5, (R4 і R5 означають Н або алкіл з 1-6 З-атомами або NR4R5 представляє 5- або 6-членне кільце, на вибір з іншими гетероатомами, як N або О, яке може бути заміщене A), A-CO-NH-SO2-, A-SO2NH-, (A-SO2-)2N або тетразолилом; або піридил; R2 означає алкіл з 1-5 З-атомами, етоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил; R3 означає нерозгалужений або розгалужений алкіл з 1-5 З-атомами, нерозгалужений або розгалужений алкоксил з 1-5 З-атомами або СF3, А означає нерозгалужений або розгалужений алкіл з 1-6 З-атомами або СF3, за винятком 5-метил-2-феніл-4-(о-толіламінометилен)-2,4-дігідропіразол-3 -ону, і їх солям. Частиною винаходу є також спосіб для одержання цих сполук, але особливо їх застосування як вибіркових інгібіторів сСМР специфічної фосфодіестерази (cGMP РДЕ) і як фармацевтично активних сполук.
Description
Опис винаходу
Изобретение относится к производньім л"пиразолинона-5 общей формульі І: 95 2
І яз
І: їх о н «1» где
В обозначаєт бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенньй или замещенньій однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, СМ, АО-, карбоксилом, сульфонилом,
А-0О-СО-, А-СО-МН-, А-СО-МА-. карбамоилом, М-алкилкарбамоилом, М,М-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-0О-СО-МН-, А-О-СО-МА-, 802МВ75 (7 и В? могут представлять Н или алкил с 1-6
С-атомами или МЕ7К5 представляет 5- или б--ленное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М, 5, о, которое может бьть замещено А) А-СО-МН-505-, А-СО-МА-5О»-, А-5О2-МН-, А-505-МА-, (А-5О2-)2М-, тетразолилом или фосфонилом; или пиридил;
В2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил;
ВЗ обозначаєт водород, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами сч р прямой или разветвленной цепью, замещенньй фтором или хлором алкил, аминоалканоил, аминоалкил, карбамоил, 502МВ7В5 (Б? и КК? представляют Н, алкил с 1-6 С-атомами или МЕ 72? представляет 5- или о) б--ленное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М, 5, О, которое может бьіть замещено А);
А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенньй фтором или хлором алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, и к их физиологически приемлемьїм солям. о зо Частью изобретения являются также способь! получения зтих соединений, но особенно их применение в качестве избирательньхх ингибиторов СМР специфической фосфодизстеразьі (СОМР РДЕ) и тем самьм в і качестве фармацевтически активньїх соединений. со
Зти частично известнье для других целей и зффективнье в качестве СОМР РДЕ-ингибиторов соединения можно применять в различньїх областях медицинь. В частности их можно применять для лечения заболеваний ме) сердечно-сосудистой системьі, сердечной недостаточности, артериосклероза и других недугов, вьізванньх ю нарушениями функции венечньїх сосудов сердца
Из литературьї известно большое количество соединений, которье оказьвают тормозящее действие на
СОМР РД-зстеразь..
Так, в европейском патенте ЕР-А1-0 201 188 описаньі пиразоло (|-4,3-4Іпиримидин-7-оньі как антагонисть « 0 анденозинрецептора и ингибиторьї РДЕ, которне можно применять для лечения заболеваний венечньїх сосудов п) с сердца при сердечной недостаточности или при сердечной слабости. Однако в зтом патенте не указань! ни примерь зтих соединений, ни в частности зффективнье РДЕ-ингибиторьї, в частности, для СМР РДЕ. :з» В УМО-А1-93/06104 описаньй замещеннье пиразоло (|-4,3|Ї-пиримидин-/-оньі с о улучшенной в противоположность раскрьітому в виішеназванном патенте классу соединений индивидуальностью ингибиторов
ОотнОоСсИТеЛЬНО СсОМР РД-зстераз по сравнению с САМР РД-зстеразами. Однако в зтом патенте не учитьіваеєтся с избирательность зтих соединений в отношений остальньїх фосфодизстераз І, ІІ и ПІ.
Однако одновременная ингибирующая активность соединения на остальнье фосфодизстеразь! имеет ік большое значение, так как при одновременном ингибирующем действиий на другие зстеразьї кроме оо сОМР-фосфодизстеразьі (РДЕМ) может получаться цельій спектр нежелательньїх побочньїх действий при их применений в качестве лекарственньх средств. о Позтому задачей зтого изобретения является получение соединений, которне оказьвают особенно ярко о вьраженную тормозящую активность на СОМР-фосфодизстеразь! (РДЕМ), однако одновременно на остальнье фосфодизстеразьі не оказьвают никакого тормозящего действия, или имеют такое ничтожное тормозящее действие, что побочнье действия, которне обьясняются торможением РД-зстераз І-ІМ, не обнаруживаются.
Одновременно задачей зтого изобретения является разработка способа, благодаря которому соответствующие соединения можно получать по возможности с вьісокКиМми вьіїходами и по возможности с (Ф. вьісокими чистотами. ка Бьлло найдено, что решают зту задачу соединения формульі (І) 60 б5
М
| Кеш й СІТІ»
І. о где
В обозначаєт бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенньй или замещенньій однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, СМ, АО-, карбоксилом, сульфонилом,
А-0О-СО-, А-СО-МН-, А-СО-МА-, карбамоилом, М-алкилкарбамоилом, М,М-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами 75 в алкильной части), А-0О-СО-МН-, А-0О-СО-МА-, 502МВ"В? (7 и В? могут представлять Н или алкил с 1-6
С-атомами или Б/В? представляет 5- или б--ленное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М, 5, 0, которое может бьіть замещено через А) А-СО-МН-505-, А-СО-МА-505-, А-505-МН-, А-505-МА-, (А-505-)2ІМ-, тетразолилом или фосфонилом фенил; или пиридил,
В2 обозначаєт алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил;
ВЗ обозначаєт Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенньй фтором или хлором алкил, аминоалканоил, алканоиламино, аминоалкил, карбамомл, ЗОМ? (Б? и В? представляют Н или алкил с 1-6 С-атомами или МЕ "В? представляет 5- или б--ленное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М, 5, О, которое может бьїть замещено через А); сч
А обозначает алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенньй фтором или хлором (3 алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, или их соли.
Далее, предметом изобретения являются новьіе соединения общей формульі (1), где
В" может обозначать, кроме того, также фенил, незамещенньй или замещенньй однократно-трехкратно о зр Галогеном, нитро, циано, карбоксилом или амино, и
В2 обозначает гидроксиалкил- й і,
ВЗ обозначаєт Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с со прямой или разветвленной цепью, замещенньй фтором или хлором алкил-, или их соли.
Предпочитают соединения общей формуль! (І), где о
ВЕ" имеет вьішеуказанньсе значения и К2 обозначает НьСо-О-СО-СН»- и Іо)
ВЗ обозначает аминоалканоил, алканоиламино, карбамоил, З02МВ "В (В и 2? обозначают Н или алкил с 1-6 С-атомами или МЕ? представляет 5- или б--ленное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М, 5,
О, которое может бьіть замещено через А); « или их соли.
В частности предметом изобретения являются следующие соединения: З с СлЛОЖНЬІй метиловьй зфир "» М-3(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоть; " 4-(2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-зтилбензолсульфонамид;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1-4--М,М-дизтилсульфамоийл)-фенил)-4-((2-зтиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксус о Ной кКИСлОтТьЬ; со СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1-4--М,М-дизтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-зтоксиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)-укс о усной кислоть; о 70 СЛОЖНЬЙй ЗТИлоОВЬй зфир 2-(14(4-ацетамидофенил)-4-((2-зтил-анилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)-уксусной кислоть; ме, СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4-(2-зтиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4--рифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кКИСлОТЬ; 59 СЛОЖНЬЙй ЗТИлоОВЬй зфир
ГФ) 2-(14(4-зтоксикарбониламинофенил)-4-((2-зтиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кКИСлОТЬ; де СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной 60 кислоти;
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид;
М,М-дизтил-4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
М-зтил-4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид; 4-(2-зтоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4--4-морфолинилсульфонил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он; бо 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульсронил)-фенил)-ЗН-пиразол
-3-он;
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид;
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-трифторацетамид;
ІМ-(4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-М-метилсульфонилмет ансульфонамид;
М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-зтоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонами д;
М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-4--2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонам 70 МА; 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусная кислота; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексилбензамид; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
М,М-дизтил-4-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид; 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он;
М,М-дизтил-4-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексилбензамид; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид; 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он; 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он; сч 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-трифторметиланилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-3-зтоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензойная і) кислота; 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2-пропинилокси)-анилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-пропоксианилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; о зо 4-(4,5-дигидро-4-(-2-изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 3-(4--2-зтиланилинометиленаминометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонам о ид; со
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1(4-метоксикарбониламинофенил)-4-((2-зтиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусно ме) й КИСЛлОТЬ; ю
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1--4--М,М-дизтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3З-ил)-уксусно й КИСЛлОТЬ;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир « 40. 2-(1-44--М,М-дизтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксус з с Ной кКИСлОтТьЬ;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир ; » 2-(1(4-ацетамидофенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)-уксусной кислотьї;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1 Н-пиразол-3-ил)-уксусной с кКИСлОТЬ;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир ік 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной оо кКИСлОТЬ;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир о 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной о кКИСлОТЬ;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1(4-ацетамидофенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)-уксусной кислотьї; 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусн ая кислота;
Ф) ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид; ка ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид;
СлЛОЖНЬЙй метиловьй зфир во М-(3-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-З-пропил-1Н-пиразол-1 -ил)-фенил)-карбаминовой кислоть,
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3-грифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-уксусной кислот,
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 65 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кКИСлОТЬ;
и их физиологически не вьізьиівающие опасений соли.
Предметом изобретения являются, в частности, лекарственнье средства общей формульі (І),
ГДе
В обозначаєт бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенньй или замещенньій однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, СМ, АО-, карбоксилом, сульфонилом,
А-0О-СО-, А-СО-МН-, А-СО-МА-, карбамоилом, М-алкилкарбамоилом, М,М-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-0О-СО-МН-, А-0О-СО-МА-, 502878? (Б? и КО могут представлять Н или алкил с 1-6
С-атомами или МЕ7К5 представляет 5- или б--ленное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М, 5, о, 70 которое может бьть замещено через А), А-СО-МН-5О»-, А-СО-МА-505-, А-505-МН-, А-505-МА-, (А-505-)2М-, тетразолилом или фосфонилом; или пиридил;
В2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил;
ВЗ обозначаєт Н, алкил с 1 -5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенньй фтором или хлором алкил, аминоалкил, аминоалканоийил, т карбамоил, ЗОМ? (Б и КО обозначают Н, алкил с 1-6 С-атомами или МК"? представляєт 5- или б-членное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М, 5, О, которое может бьіть замещено через А) и их физиологически приемлемьсе соли.
Применение лекарственньх средств в качестве избирательньхх ингибиторов сОМР специфических фосфодизстераз также представляет часть изобретения, причем особеннье разработки изобретения представляют применение соединений общей формульї (І) и/или соответствующих физиологически пригмлемьсх солей, или вьішеназванньїх лекарственньїх средств для изготовления рецептур лекарственньїх средств для лечения заболеваний, в частности, сердечно-сосудистой системь и сердечной недостаточности, а также фармацевтических составов, которье содержат, по меньшей мере, одно из вьшеназванньїх соединений формульиьі (І) и/или, по меньшей мере, одну из их физиологических солей, или соответствующих лекарственньїх сч 29 средств. Ге)
Предметом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединениє формуль (І), где остатки В, БК? и З имеют вьішеназваннье значения, и/или, по меньшей мере, одну из их физиологически приемлемьїх солей в зффективном количестве о зр наряду, по меньшей мере, с одним твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньм веществом. со
Фармацевтические композиции могут содержать также лекарственнье средства с ингибирующим действием. с
Часть изобретения представляет также способ для получения соединений по вьішеуказанной формуле (І) с определенньми вьіше заместителями КК", 2 и ВЗ или соответствующих ингибиторов, отличающийся тем, что Ме
Зз5 боединения общей формуль! ІЇ ю їй у «П « - с о в где В! и 22 имеют вьішеуказаннье значения, превращают с соответствующими, дающими формальдегид ни соединениями, как триазин, или с подходящими триалкилортоформиатами, в частности триметилортоформиат, в соединения общей формуль! 2 1 о І- «Па»
ГХ) в" о о х г о где Х обозначаєт амино- или -О-алкил-группу (с 1-6 С-атомами в алкиле), и их, в случаеє необходимости, іп зіш превращают с соответствующими производньіми анилина формульі ЇЇ нн і Я 2 о «11» о где Е? может иметь указанньсе значения или с их солями, при необходимости в подходящих растворителях, в соединения формульі І, и/или тем, что в соединениий формульї | один или несколько остатков К превращают в 60 один или несколько других остатков В.
Соединения формульї (І) большей частью с другими заместителями известньї как гербицидьі и фунгицидь! из европейской заявки на патент ЕР-В1-0 274 642. Позтому оказалось неожиданньїм, что соединения формуль! можно применять также в качестве избирательньїх ингибиторов с-ЗМЕ специфической фосфодизстеразь и, в частности, для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системь! и сердечной недостаточности. б5 Особенно вьігодньім при оприменениий осоединений по о изобретению в качестве фармацевтически действующих веществ является очень специфическое торможение СОМР-фосфодизстераз (РДЕМ), в то время как для фосфодизстераз РДЕ І, ІІ, Ш и ІМ можно измерить торможение, которое более чем в 10000 раз меньше, т.е. недостойное упоминания торможение. В соответствии с зтим при применении таких специфически действующих соединений в качестве лекарственньїх средств не возникают никакие побочнье действия, которье обьічно появляются благодаря торможению других фосфодизстераз.
Соединения формуль І, а также их исходнье вещества можно получать известньми специалисту из многочисленньїх публикаций или слегка измененньми методами. Соответствующие методь! описань! также в европейском патенте ЕР-В1-0 274 642 или в фундаментальньїхх трудах, как Ноширеп-Ууеці, "Методьі органической 7/0 Химии", издательство Георга-Тима, Штуттгарт, или известньь из указанной в обзорном справочнике "Пиразолоньі, пиразолидоньі и производньсе", УМіеу, К.Н., УМіеу, Р.; Іпіегзсіепсе Рибіїзпегв, доп МУйеу б опе (1964) литературьі, или описаньі в следующих статьях: Кіпдеї, С., Мауог, К., уУ. Ргакі. Спет. 26 (1964) 333 и на следующих страницах; МПШевзріє, 9У.Е.; Ргісе, С.С., У. Огд. Спет. 22 (1957) 780 и на следующих страницах;
Табеї, К.,, Камжавзпіта, Е., Кай, Т. , Спет. РІпагпт. Ви. (СРВТАЇ), 29 (1) (1981), 244 и на следующих 7/5 бтраницах; ММівоп, 9У.О0., Риїтег, Т.О., Юазпег, 2.Р., Веат, С.БЕ.). Неїегосисі. Спет. 17 (2) (1980) 389-391;
Мешппоетег, Н., Коепіег. М., ЮОедег Н.-).; Лерідз Апп. Спет. (1985), 1, 78-89 Еде, 5., Адатв, А.О., Мевзв,
Е.3)., Кадопе, К. 5., Корег, В.У., У. Спет. ос. Регкіп Тгапв. (1983) 2, 325-321; РаїШйак, К.В., Вайеї, 5.С.,
У. Іпдіап Спет. бос. 57 (1980) 1108-1111; АЇї, М.І., ЕІ-Могзу, М. М. 5., Наттоцада Н.А., Зпагаї, М.Р., Едурі
У. Спет. 22 (1979) 179-188; Мсемоу Р.., АІбгідні 9.0., У. Ого. Спет. 44 (1979) 4597-4603.
В нижеследующих стадиях реакции соединения формуль |! превращают дальше в соединения по изобретению формуль І!, которье могут существовать как геометрические изомерь или смеси изомеров различного состава. Зто можно осуществлять или через промежуточную стадию, при которой 4-положение пиразолинового кольца замещают метиленовой группой, и последующим превращением с производньм анилина, или замещение можно осуществлять непосредственно через соответствующееє производноє анилина. -((х
Ввібор варианта получения зависит от химических свойств заместителей пиразолинона.
Некоторьне из полученньїх соединений формуль! І могут существовать в таутомерном равновесии: і) ї їх у о поч но» я їй со (в) й (22) днако речь идет всегда о применений соединений формуль І, хотя подразумевают как чистье соединения, таки их смеси с различньіми количествами таутомерньїхх или изомерньїх соединений. ІС)
В частности можно получать как новье, так и уже известнье соединения формуль! | превращением соединений общей формуль! Іа 2 « г - с яї «Па» 2» о х 415 где Б! и БК? имеют вьшеуказаннье значения и Х может обозначать амино- или алкоксифуппу, с с соответствующими производньіми анилина формуль! ПІ
Ге) Н.М о «І11), о 50 й где К" может иметь вьішеуказанньсе значения. 62 Зто превращение осуществляют в случае необходимости в присутствий подходящего разбавителя при температурах от 0 до 1207С, особенно при повьішенньїх температурах. "Соединения формуль! На можно получать превращением подходящих соединений общей формуль! ЇЇ 2
Ф) д-
Ге ві «о 60 о с дающими формальдегид группами из группь! триазина, диметилформамида, диметилформамиддиметилацеталя, реактива Гольда, хлорангидрида муравьиной кислотьї, формамида или алкильньїх производньїх формамида с 1-6 С-атомами в алкиле, или из группьі триалкилортоформиатов, в частности триметилортоформиата. В случае необходимости превращение осуществляют в подходящем, не бо» мешающем при последующем применений разбавителе, как например, ледяная уксусная кислота и возможно в присутствии катализатора. Соединения формуль! Іа можно вьіделять как промежуточнье продуктьі. Но можно также превращать их дальше непосредственно реакцией в месте нахождения с соответствующими аминами формульїі ІЇЇ в соединения формуль! І.
Другой путь синтеза для получения соегдинений формуль! | предпочитают, в частности, в том случає, если соединения формуль || имеют чувствительнье заместители, которше реагируют преимущественно при превращений с дающими формальдегид соединениями или при превращении с производньмми анилина формуль І. В зтих случаях прейимущественно соответствующий арил-изоцианат превращают известньм образом в присутствий основания, особенно бутил- или метиллития, с соответствующим соединением формульї 70.1.
Соединения общей формуль! Ії обьічно получают превращением Д-кетозфиров или 1,3-дикарбонильньх соединений общей формуль ІМ о о
УФО у75 А о где 82 может иметь вьішеуказанньсе значения, с гидразинами обшей формуль! М він сх» 2 или с их солями, как например, их гидрохлоридами, гидросульфатами, гидрооксалатами, в частности, в случає необходимости в присутствий подходящего разбавителя, которьій не мешаєт при дальнейшем применений продукта реакции, как например, зтанола, и в случае необходимости в присутствий подходящего катализатора, как толуолсульфокислотьї, при температурах между 0 и 1207С,
Используемьсе 1,3-дикарбонильнье соединения формуль! ІМ являются общеизвестньми соединениями органической химии, и они или имеются в продаже или их синтезируют общеизвестньми специалисту с методами. о
Необходимьсе для осуществления реакции циклизации гидразиньії являются известньіми соединениями или их можно получать общеизвестньми специалисту методами (см., напр., Ноцреп-У/еу!Ї, методьі органической химии, том Х, 2, стр. 203, издательство Тима Штуттгарт, 1967).
Как уже сказано вьіше, соединения настоящего изобретения проявляют селективность вьіше средней в о качестве ингибиторов для СМР РД-зстераз. Позтому под влиянием зтих ингибиторов концентрация СОМР в со организме повьшается. Зто проявляется в вьгодном увеличений торможения агрегации тромбоцитов, в увеличениий активности гранулоцитов, торможения спазма сосудов и возрастающей сосудорасширяющей і активности, а также в усилений зффекта расслабляющего фактора, вьізванного зндотелием. В соответствий с б зтим соединения применяют для лечения различньїх заболеваний, включая гипертонию различного проявления,
Зо сердечную недостаточность различньїх причин, артериосклероз, последствия сужения кровеносньїх сосудов, що) например, при инсульте, бронхите, при хронической или аллергической астме, при аллергическом насморке, при глаукоме и при заболеваниях, которне характеризуются нарушениями перистальтики органов пищеварения.
Биологические активности соединений по настоящему изобретению определяли методами, которье « описаньї, например, в международной заявке УХМО-А1-93/06104.
Так, химическое сродство соединений для СМР и сАМР-фосфодизстераз определяли установлением их о, с 1С5о-величин (концентрация ингибирования, которая требуется, чтобь! достигнуть 5090-ного торможения "» активности фермента). Для осуществления определения по известньм методам применяли вьіделеннье " ферменть (напр., по М.Ю. Тпотрзгоп и др.; Віоспет., 1971, 10, 311). Для осуществления опьітов применяли модифицированньй "раїсп"-метод М.О. Тротрзоп и М.М. Арріетап (Віоспет., 18, 5228).
Результать! зтих опьітов показьівают, что соединения по общей формуле | представляют зффективнье и о избирательнье ингибиторьї для соМР-фосфодизстераз. Зто относится, в частности, к таким соединениям по
Ге) общей формуле !, в которьіх БК? обозначает остаток метила, пропила, гидроксикарбонилметила и алкоксикарбонилметила, и Б' обозначаєет бензойную кислоту, бензолсульфокислоту, М-метил- или
Мн М,М'-диалкилбензосульфонамид, адиламинофенил, М,М-дизтилбензамид или амидьї бензойной кислоть. (95) 50 Соєдинения по общей формуле І, с заместителями метил- или пропил- в качестве 2 и бензойной кислотой, о бензамидом, М-гексилбензамудом или М,М-дизтилбензамидом, бензолсульфонамидом или адиламинофенилом в качестве К! имеют особенно ярко вьіраженное тормозящее агрегацию тромбоцитов действие.
Позтому соединения общей формуль і! и их физиологически приемлемье соли можно применять для Изготовления ффармацевтических препаратов, причем они вместе, по меньшей мере, с одним веществом-носителем или вспомогательньм веществом и, если желательно, с одним или несколькими другими (Ф) активньіми веществами образуют подходящую форму дозировки. Полученнье таким способом готовье формь! ко можно оприменять в качестве лекарственньїх средств в медицине или оветеринарии. В качестве веществ-носителей используют органические или неорганические вещества, которье пригодньі для кишечного во (напр., орального или ректального), или парентерального применения, или для применения в форме распьілителей для ингаляции, и которье не вступают в реакцию с новьіми соединениями, например, вода, растительньюе масла, бензиловье спиртьі!, полизтиленгликоли, ацетат глицерина и другие глицеридь! жирной кислоть, желатина, соевьій лецитин, углеводь, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза.
Для орального применения служат в частности таблетки, драже, капсуль), сиропьі, соки или капли; д5 представляют интерес специальнье лаковье таблетки и капсуль! с устойчивьіми к действию желудочного сока покрьтиями или оболочками. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворьі, преимущественно маслянистье или воднье растворьії, затем суспензии, змульсиий или имплантать.
Для назначения в качестве распьілителей для ингаляции можно применять распьілители, которніе содержат активное вещество, или растворенное или суспендированное в смеси рабочего газа (напр., фторхлоруглеводородь). При зтом целесообразно применять активное вещество в микронизированной форме, причем могут присутствовать один или несколько дополнительньїх физиологически переносимьх растворителей, напр. зтанол. Растворьі для ингаляций можно вводить при помощи обьічньїх ингаляторов.
Активнье вещества, на которье претендуют по изобретению, можно также подвергать лиофилизации, и полученнье продуктьї лиофилизации применяют, например, для изготовления препаратов для иньекций. 7/0 Указаннье готовье формь! можно стерилизовать и/или они могут содержать вспомогательнье вещества, как консервантьії, стабилизаторьї и/или вещества с вьісокой поверхностной активностью, змульгаторь!, соли для влияния на осмотическое давление, буфернье вещества, красящие вещества и/или ароматические вещества.
Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других активньїх веществ, например один или несколько витаминов, одно или несколько мочегонньїх средств, одно или несколько противовоспалительньмх /5 средств.
Соединения по изобретению по формуле І, как правило, по аналогии с другими известньми, имеющимися в продаже препаратами, но особенно по аналогий с описанньми в патенте США 4 880 804 соединениями назначают прейимущественно при дозировках между приблизительно 1мг и 1г, особенно между 50 и 50Омг на единицу дозировки. Ежедневная дозировка составляет преимущественно между приблизительно 0,1 и 5Омг/кг, 2о особенно между 1 и 10мг/кг веса тела. Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самьїх различньїх факторов, например, от зффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от питания, от времени и способа назначения, от скорости вьіделения, от комбинаций лекарственньїх веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое направлена терапия. Предпочитают оральное применение. с
Ниже приведень примерьї, которье служат для наглядного пояснения изобретения, однако не ограничивают изобретение указанньіми примерами. і)
В нижеследующих примерах "обьічная переработка" означает: добавляют, если требуется, воду, устанавливают, если требуется, в зависимости от структурь! конечного продукта, величинь! рН между 2 и 10, зкстрагируют зтилацетатом или дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, о зо Вьпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.
Все температурь вьіше и ниже указань! в "С. о
Примернь!: с
Та) 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он (реакция циклизации) 1,63г пара-нитрофенилгидразин-гидрохлорида и 1,26г зтилацетоацетата нагревают в ЗОмл зтанола 45 минут ме) з5 при флегме. Смесь немного сгущают в вакууме. Затем отсасьівают осажденньсе кристалль. ю
Вьіход: 1,20г 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (64905 от теории).
Точка плавления: 22370. 18) 4--2-зтилфениламинометилен)-5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он (одноступенчатая реакция: присоединение формамида и анилина). « 1г. 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-З-она, 19Омг 1,3,5-триазина и 0,/4мл 2-зтиланилина ств) с нагревают в 5Омл зтанола 4 дня при флегме. Растворитель вьіпаривают в вакууме и полученньй таким
Й способом сьірой продукт реакциий очищают хроматографией на силикагеле смесью растворителей, состоящей а из дихлорметана и метанола в соотношений компонентов смеси 93:3, в качестве растворителя.
Вьіїход: 1,33г 4-(-2-зтилфениламинометилен)-5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (8390. от теории). с Точка плавления: 22070. 1с) З-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он (присоединение формамида) ік К суспензии 52,3г (0,Змол) З-метил-1-фенил-2-пиразолин-5--она в 80Омл озтанола добавляют при 2) перемешиваний 8,11г (0,Тмол) 1,3,5-триазина и кипятят один час при флегме. Затем раствор упаривают до 5р Меньшего обьема. При зтом осажденнье кристалль! отсасьвают на холоде. Таким образом получают 24,5г о кристаллов, из которьїх вбіделяют З-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он хроматографией о на силикагеле с помощью смеси растворителей из дихлорметана/(ацетона в отношений 4:1 в качестве растворителя.
Упариванием маточного раствора получают Збг смоль, из которой вьделяют таким же образом хроматографией 14,1г димерного соединения (точка плавления: 180,67"С). Производят перекристаллизацию из ацетона.
Ф) 14) З-метил-4--2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он ка (присоединение анилина) 2г З-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-она и 1,6г соли бо 2-пропоксианилино-трифторуксусной кислоть! вносят в зтанол и кипятят 1,5 часа при флегме. Реакционньй раствор сгущают. Затем продукт реакции отделяют хроматографией на силикагеле смесью растворителей из метилбутилкетона/гексана 4:11 в качестве растворителя и перекристаллизовьвают из /смеси метилбутилкетона/гексана.
Вьіход: 1,57 З-метил-4--2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-она (45,595 от 65 теории).
Не обнаруживают никакого димерного продукта.
Те) 4-(-2-метоксифениламинометилен)-5-метил-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-он 27 5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она, 188мл триметилортоформиата и 1,29мл о-анизидина нагревают с 5мл ледяной уксусной кислоть! до 707С 2 часа при перемешиваний. Реакционную смесь охлаждают
М перемешивают с 10мл метанола. Осажденньй осадок отсасьввают и перекристаллизовьвают из зтилацетата.
Вьход: 1,1г 4--2-метоксифениламинометилен)-5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она (3195 от теории).
Точка плавления: 14370. 2а). 4-(4,5-дигидро-4-(-2-зтиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексил-бензамид (дополнительное образование производного заместителя в положении 1). 70 О,5г (1,4Зммол) 4-(4,5-дигидро-4-(2-зтиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоть! и 0,19мл (1,4Зммол) гексиламина и 20мл диметилформамида смешивают друг с другом при комнатной температуре в реакционной колбе и перемешивают около 5 минут. После зтого добавляют последовательно 0,27г (1,4Зммол) М-(З-диметиламинопропил)-М'-зтилкарбодиимидасй НСІ 0, 19г (1,4Зммол) 1-гидрокси-бензотриазола и 0,18мл (1,4Зммол) М-метилморфолина и перемешивают З часа при комнатной /5 температуре. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматофафии (в СН 5Сі/мМеон 91 (нингидрин-обрьізгиватель). Затем реакционную смесь поглощают в 200мл водь (без осадка), дваждь зкстрагируют простьім зтиловьім зфиром, сушат соединеннье зфирнье фазьі над сульфатом натрия, потом фильтруют, отгоняют простой зфир в вакууме, и полученньій таким способом остаток перерабатьвают хроматографией (колонка: силикагель 5і6О, растворитель: простой метилбутиловьй зфир).
Вьіход: 250мг 4-(4,5-дигидро-4-(-2-зтиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексил-бензамида. (41,696 от теории). 28) 4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-1Н-пиразол-5-он (дополнительное образование производного заместителя в положении 1) с 200мг (О,бммол) 3-(4,5-дигидро-4-(2-зтиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрила, 480мг (24ммол) азида триметилолова и 20мл толусола смешивают друг с другом и при перемешиваний і) нагревают два дня при флегме. По прошествий зтого времени реакции хроматографией можно обнаружить еще небольшие количества промежуточного продукта. Переработку осуществляют следующим образом: осадок, которьій образовался во время реакции, отсасьвают. При зтом речь идет о продукте, которьій загрязнен только (су зо болями Зп. Позтому продукт очищают хроматофафнией (колонка: силикагель 5180, растворитель: СНьЬСІ»/Меон 9:1). о
Вьіход: 10Омг с 4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-1-(3-("1Н-тетразол-5-ил)-фенил-1Н-пиразол-5-он (45,590 от теории). ме)
В частности, кроме названньїх в примерах получения 1 и 2 соединений по описанньм способам, при ю применениий триазина или триметилформиата, получали следующие производнье пиразол-3-она общей формуль! І: 3. Из 4--4-морфолинил)-сульфонилфенилгидразина и зтилацетоацетата 5-метил-2-(4-4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он « и из 2-зтиланилина, в с 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-4-морфолинил)-сульфонилфенил)-ЗН-пиразол-З3-он, точка плавления: 27576. ;» 4. Из фенилгидразин-3-ацетамида и зтилацетоацетата
ІМ-(3-(--4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид), и из 2-зтиланилина, с ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид, т. пл. 26370. 5. Из М,М-дизтил-4-гидразинобензолсульфонамида и зтилацетоацетата, се) М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, оо и из 2-зтиланилина,
М,М-дизтил-4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, о т. пл.: 19476. о 6. Из М-зтил-4-гидразинобензолсульфонамида и зтилацетоацетата,
М-зтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-зтиланилина,
М-зтил-4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т. пл.: 26076.
Ф) 7. Из 4--4-морфолинил)-сульфонилфенилгидразина и зтилацетоацетата, ка 5-метил-2-(4-4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он, и из 2-бутоксианилина, во 4-(2-бутоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4--4-морфолинилсульфонил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 17176. 8. Из 4--4-морфолинил)сульфонилфенилгидразина и зтилацетоацетата, 5-метил-2-(4-4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидропиразол-3-он, и из 2-зтоксианилина, 65 4-(2-зтоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4--4-морфолинилсульфонил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 26576.
9. Из 4-4-метилпиперазинил)-сульфонилфенилгидразина и зтилацетоацетата, 5-метил-2-(4-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он, и из 2-зтиланилина, 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил)-ЗН-пиразол-
З-он, т. пл.: 25476. 1ба) 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-он (гидрирование заместителя)
Раствор, состоящий из 15г 5-метил-2-(З-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-осна в 400мл метанола, 7/0 Гидрируют в присутствии 10г никеля Ренея. Катализатор отфильтровьівают и полученньій после сгущения раствора в вакууме остаток перекристаллизовьівают из изопроланола.
Вьіход: 8,0г 2-(З-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она (6290 от теории).
Точка плавления: 26570.
Аналогично получают из соответствующих нитросоединений: 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-он. (аморфньїй), 2-(2-аминосренил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-он. (аморфньїй). 105) Реакция аминогруппьі! М-заместителя пиразола
Раствор 4,0г 2-(З-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-осна в ЗОмл дихлорметана и 2мл пиридина смешивают при охлаждениийи льдом и перемешиваниий с 2,2мл метансульфонилхлорида и дополнительно го перемешивают 2 часа. Затем раствор промьшвают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют в вакууме.
Из полученного ІМ-(3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамида и 2-зтиланилина получают:
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, т. сч ов пл.і19276. 11. Реакция аминогруппь! М-заместителя пиразола со сложньм метиловьм зфиром хлормуравьиной і) кислотьі или с хлорангидридом метансульфокислоть
Раствор 4,0г 2-(З-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-осна в ЗОмл дихлорметана и 2мл пиридина смешивают при охлаждений льдом и перемешиваний с 2,2мл сложного метилового зфира хлормуравьиной (су зр Кислоть! и перемешивают 2 часа. Затем раствор промьівают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют в вакууме. і,
Вьіход: 4,2г сложного метилового зфира с
М-(3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил-карбаминовой кислоть (7695 от теории), масло.
Дальнейшим превращением с 2-зтиланилином получают СлЛОЖНЬІй метиловьй зфир Ме
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил-карбаминовой кислоть, т. ю пл.: 22976.
Аналогично получают из: 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и хлорангидрида метансульфокислоть,
ІМ-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, « и из 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и сложного метилового зфира хлормуравьиной пт») с кислот,
СлЛОЖНЬЙй метиловьй зфир М-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой ;» КисЛлОть. 12... М-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-ацетамид (реакция аминогруппь! М-заместителя пиразола с производньіми уксусной кислоть) с 1,97. 2-(д4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она в 40Омл тетрагидрофурана смешивают при охлаждений льдом и перемешиваний с 1,0мл ацетангидрида и дополнительно перемешивают 2 часа. Раствор і, концентрируют в вакууме, и остаток обрабатьвают обьічньім образом. 2) Вьход: 1,5г М-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-ацетамида (6595 от теории), масло.
Аналогично получают из 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и трифторацетангидрида. о М-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-трифторацетамид; о из 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и трифторацетангидрида,
М-(З-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-трифторацетамид; из 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и ацетангидрида,
М-(З-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-ацетамид; из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (получают по оаналогий с примером 10) и (Ф, ацетангидрида, ка М-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-ацетамид) и превращением с 2-зтиланилином,
ІМ-(4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил )-фенил)-ацетамид, т. пл.: во 230. 13. Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-осна и метансульфонилхлорида (превращение происходит по примеру получения 11, причем метансульфонилхлорид применяют в соответствующем молярном количестве)
ІМ-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метилсульфонилметансульфонамид, и из 65 2-зтиланилина.
ІМ-(4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-М-метилсульфонилмет ансульфонамид, т. пл.: 26870. 14. Из 5-метил-2-(2-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-осна и метансульфонилхлорида (превращение происходит по примеру получения 11).
ІМ-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, и из 2-зтиланилина
ІМ-(2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, т. пл.: 23176. 15. Из 5-метил-2-(З3-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она и трифторацетангидрида (превращение 7/0 происходит по примеру получения 12)
М-(З-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-5-ил))-трифторацетамид, и из 2-зтиланилина
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-5-ил)-фенил)-трифторацетамид, т. пл.: 24076. 16. Из М,М-дизтил-4-гидразинобензолсульфонамида и зтилацетоацетата
М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-зтоксианилина
М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-зтоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонами д, т. пл.: 17026. 17. Из М,М-дизтил-4-гидразинобензолсульфонамида и зтилацетата
М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-метоксианилина
М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-4--2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонам ид, т. пл.: 19176. 18. Из М-зтил-4-гидразинобензолсульфонамида и зтилацетоацетата
М-зтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-зтоксианилина 4-(2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-зтилбензолсульфонамид, т. пл: сч дв 238. 19. Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она и сложного зтилового зфира хлормуравьиной і) кислоть (по примеру получения 11).
Сложньй зтиловьій зфир М-(4-(4,5-дигидро-3-метил-боксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил-карбаминовой кислоть, и из 2-метоксианилина. о зо Сложньй ЗТИлоВЬІй зфир
М-(4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой о
КИСсЛлОтТьЬ, т. пл,: 21276. с 20. Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дитдро-пиразол-3-она и пропионилхлорида (по примеру получения 11).
ІМ-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-пропионамид, и из 2-зтоксианилина. ме)
ІМ-(4-(4--2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-пропионамид, т. пл.: ю 20876. 21. Из 4-(1-пиперидил)-сульфонилфенилгидразина и зтилацетоацетата 5-метил-2-(4--1-пиперидилсульфонил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтоксианилина, 4-(2-зтоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4--1-пиперидилсульфонил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он, т. « плиІ2527С. з с 22. Из М-трет.-бутил-4-гидразинобензолсульфонамида и зтилбутирилацетата
М-трет.-бутил-4-(4,5-дигидро-3-пропил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид и из 2-зтоксианилина ; » М-трет.-бутил-4-(4-(-2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-пропил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфон амид, т. пл.: 25476. 23. с М-ацетил-4-(4-(-2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид (образование производного М-заместителя пиразола при конденсации производного анилина). ік в раствор 1,0г 2) 4-(4--2-зтоксианилинометилена)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамида и ог диметиламинопиридина в ЗОмл пиридина закапьвают при охлаждений льдом 0,17мл ацетангидрида и о дополнительно перемешивают 10 часов. Полученньій после концентрации в вакууме остаток смешивают с о разбавленной соляной кислотой, отсасьівают осажденнье кристалль и растирают с зтанолом.
Вьіход: 0,47г
М-ацетил-4-(4-(-2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамида. (42,5965 от теории).
Точка плавления: 28270.
Ф) 24. Из 4-гидразинобензолсульфонамида и зтилацетоацетата ка 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-2Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-зтоксианилина 4-(4--2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т. пл. во га. 25. Из фенилгидразина и сложного метилового зфира 5-гидрокси-3-оксо-пентановой кислоть! 5-(2-гидроксизтил)-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина, 4-(2-зтиланилинметилен)-2,4-дигидро-5-(2-гидроксизтил)-2-фенил-1Н-пиразол-3-он. 26. Из 4-метоксибензилгидразина и зтилбутирилацетата 65 2,4-дигидро-2-(4-метоксибензил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(4-метоксибензил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, масло.
27. Из 2-лпропоксибензилгидразина и зтилбутирилацетата 2,4-дигидро-2-(2-пропоксибензил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(2-пропоксибензил)-5-пропил-ЗН-пиразол-З-он, т. пл.: 75,27. 28. Из 4-бромфенилгидразина и зтилбутирилацетата 2-(4-бромфенил)-2,4-дигидро-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина 2-(4-бромфенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 126,976. 29. Из 4-нитрофенилгидразина и зтилбутирилацетата 2,4-дигидро-2-(4-нитрофенил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина, 70 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(4-нитрофенил)-5-пропил-ЗН-пиразол-З-он, т. пл.: 21176. 30. Из З-гидразинобензолсульфокислоть! и зтилбутирилацетата 3-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту и из 2-зтиланилина, 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту, т. пл.: 258,66. 31. Из 4-гидразинобензолсульфокислоть! и зтилбутирилацетата 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту и из 2-зтиланилина 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту, т. пл.: 205,26. 32. Из 4-нитрофенилгидразина и дизтил-3З-оксоглутарата СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоть, и из 2-зтиланилина
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)-уксусной кислоть!І, т. пл. 224,576. 33. Из 4-гидразинобензойной кислотьї и зтилацетоацетата сч 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-зтиланилина 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту, т. пл.: 291276. і) 34. Из 2-пиридилгидразина и зтилбутирилацетата 2,4-дигидро-2-(2-пиридил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(2-пиридил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 15176. о зо 35. Из 2-пиридилгидразина и зтилацетоацетата 2,4-дигидро-5-метил-2-(2-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина, і 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(2-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 182,96. с 36. Из 4-гидразинобензойной кислоть! и зтилбутирилацетата 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-зтиланилина ме) 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т. пл.: ю 254,576. 37. из 4-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоть! и гексиламина 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексилбензамид, т. пл.: 62,16. « 38. Из 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3З-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кКислоть! и пт) с водного раствора аммиака . 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т. пл.: 225,276. и?» 39. из 4-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоть! и водного раствора М,М-дизтиламина
М,М-дизтил-4-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т. пл.: с 11276. 40. Из 4-пиридилгидразина и зтилбутирилацетата 2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он и из і, 2-зтиланилина 2) 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 159,276. 41. Из 4-хлорфенилгидразина и зтилацетоацетата 2-(4-хлорфенил)-2,4-дигидро-5--метил-ЗН-пиразол-3-он и о из 2-зтиланилина о 2-(4-хлорфенил)-4-(-2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-ЗН-пиразол-3-он. 42. Мз 4-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоть! и водного раствора дизтиламина
М,М-дизтил-4-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т. пл.: 12376.
Ф) 43. из 4-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоть! и ка гексиламина 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексилбензамид, т. пл.: 46,77. во 44. Мз 4-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоть! и водного раствора аммиака 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т. пл,: 17070. 45. Из 4-гидразинобензонитрила и зтилбутирилацетата 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил и из 2-зтиланилина 65 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил, т. пл.: 196,77. 46. Из М,М-дизтил-3-гидразино-4-метоксибензолсульфонамида и зтилбутирилацетата
М,М-дизтил-3-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксибензолсульфонамид и из 2-зтиланилина
М,М-дизтил-3-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксибензолсул
Бсронамид, масло. 47. Из З-гидразинобензонитрила и зтилацетоацетата 3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил и из 2-зтиланилина 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил, т. пл.: 210,876. 48. Из М-гексил-3-гидразино-4-пропоксибензолсульфонамида и зтилацетоацетата 70 3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-метил)-М-гексил-4-пропоксибензолсульфонамид и из 2-зтиланилина 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил-метил)-М-гексил-4-пропоксибензо лсульфонамид, смола. 49. Из 2-гидразинобензойной кислоть! и зтилбутирилацетата 2-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-зтиланилина 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т. пл.: 126,96. 50. Из 4-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрила и азида триметилолова 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он, - т. пл.: 248,576. 51. Из З-пиридилгидразина и зтилбутирилацетата 2,4-дигидро-5-пропил-2-(З-лиридил)-ЗН-пиразол-3-он и из 2-зтиланилина 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(З-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 143,97. сч 52. Мз 3-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрила и азида триметилолова і) 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он, т. пл.: 261,676. 53. Из гидразинобензойной кислоть! и зтилацетоацетата о зо 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-трифторметиланилина 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(-2-трифторметиланилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т. о пл.: 289,47. с 54. Из р-гидразинобензойной кислоть! и дизтил-3-оксоглутарата 4-(3-зтоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-зтиланилина ме) 4-(4--2-зтиланилинометилен)-3-зтоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную ю кислоту, т. пл.: 24676. 55. Из п-гидразинобензойной кислоть! и зтилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-(2-пропинилокси)анилина 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2-пропинилокси)-анилинометилен)-1Н-лиразол-1-ил)-бензойную кислоту, « 40. т. пл. 267,96. з с 56. Из п-гидразинобензойной кислоть! и зтилацетоацетата . 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-пропоксианилина и?» 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(-2-пропоксианилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т. пл.: 259,676. 57. Из п-гидразинобензойной кислоть! и зтилацетоацетата с 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-метоксианилина, 4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т. ее, пл.: 23002С. оо 58. Из п-гидразинобензойной кислоть! и зтилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-изопропиланилина о 4-(4,5-дигидро-4--2-изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т. пл.: о 269,576. 59. Из имеющегося в продаже 3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамида и 2-зтиланилина 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т. пл.: 229,26.
Ф) 60. Мз осложного озтилового зфира /2-(1--4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной ка кислотьі и трифторацетангидрида и последующим превращением с зтиланилином
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир во 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4--рифторацетамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной
КИслОть, т. пл.: 19776, 61. Мз осложного озтилового зфира 2-(1--4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислотьІ и сложного метилового зфира хлормуравьиной кислоть! и последующим превращением с 2-зтиланилином, 65 СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1(4-метоксикарбониламинофенил)-4-((2-зтиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусно й кислотьї, т. пл.: 14576. 62. Мз сложного озтилового зфира 2-(4,5-дигидро-1--4-аминофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислотьі и хлорангидрида метансульфокислотьі и последующим превращением с 2-зтиланилином,
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной
КИсЛлОтьЬ, т. пл.: 16576. 63. Мз осложного озтилового зфира 2-(4,5-дигидро-1--4-аминофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислотьі и хлорангидрида уксусной кислоть! и последующим превращением с 2-зтиланилином 70 СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1(4-ацетамидофенил)-4-((2-зтиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоть, т. пл,: 19776.
Таким же способом получали:
Сложньй ЗТИлоВЬІй зфир 75. 2-(1-44-(«М,М-дизтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)-уксусно й кислоть, т. пл.: 1467;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1--4--М,М-дизтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксус
Ной кислоть, т. пл.: 12770;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1(4-ацетамидофенил)-4-(2-зтиланилино-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоть, т. пл.: 19476;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидо-фенил)-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной сч орб КИСЛОТЬ, Т. ПЛ.: 19776;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир і) 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной
КИСсЛлОтТЬ, т. пл.: 14475;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир о зо 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной
КИСсЛлОтТьЬ, т. пл.: 16575; і
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир со 2-(1(4-ацетамидофенил)-4-(2-зтиланилино-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоть, т. пл,: 16870; (22) 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусн ю ую кислоту, т. пл.: 18176.
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, т. пл. 214276;
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид, т. пл.: « 40. 1817С; в с СлЛОЖНЬЙй метиловьй зфир
ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоти, з т. пл.: 2032С;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3-грифторацетамидо-фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-уксусной с КИслОть, т. пл.: 190275;
СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир ік 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной 2) КИсЛлОть, т. пл.: 17476,
Нижеследующие примерь! относятся к фармацевтическим готовьім формам: о Пример А: стеклянньюе флаконьї для иньекций о Раствор 100г активного вещества формульй | и бг кислого динатрийфосфата в Зл двукратно дистиллированной водь! доводят при помощи 2н. соляной кислоть! до рН 6,5, стерильно фильтруют, заливают во флаконьй для иньекций, при стерильньїх условиях подвергают лиофилизации и стерильно закрьівают. Каждьй флакон для иньекций содержит 5мг активного вещества.
Пример В: свечи
Ф) Расплавляют смесь из 20г активного вещества формуль | с 100г соевого лецитина и 1400г какао-масла, ка наливают в формьї и охлаждают. Каждая свеча содержит 20мг активного вещества.
Пример С: раствор во Приготавливают раствор из їг активного вещества формульй І, 9,38г МанНоРБРО)02НьЬО, 28,48г
Ма»НРО)/0212Н50О и 0,1г хлористого бензалкона в 940мл двукратно дистиллированной водьі. Устанавливают величину рН 6,8, дополняют до 1л и стерилизуют облучением. Зтот раствор можно применять в форме глазньх капель.
Пример 0: мазь 65 Смешивают 500мг активного вещества формуль | с 99,5мг вазелина при асептических условиях.
Пример Е: таблетки
Смесь кг активного вещества формульі І, 4кг лактозьї, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и О,1кг стеарата магния формуют обьічньіїм образом в таблетки, так, чтобьї каждая таблетка содержала 1Омг активного вещества.
Пример Е: драже
Аналогично примеру Е прессуют таблетки, на которье затем обьічньм образом наносят покрьїтие из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример 0: капсуль! 2кг активного вещества формуль | вводят в капсульйї из твердой желатинь!і, так, чтобьї каждая капсула 7/0 содержала 20мг активного вещества.
Пример Н: ампуль!
Раствор 1кг активного вещества формульї І в бл двукратно дистиллированной водьі! стерильно фильтруют, расфасовьівают в ампуль, в стерильньїх условиях подвергают лиофилизации и стерильно закрьшвают. Каждая ампула содержит 10мг активного вещества.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЄЕ ДАННЬЕ
Изучена биологическая активность некоторьїх характерньїх соединений общей формуль! (І), приведенная в таблице: ве
І
Хосе х н ва 2 п З о сч
Соединения формуль! (І), где п-17 помеченьі ", в остальньїх соединениях п-0. Соединения, в которьйх о
В -фенил-(СН)?п-групла заменень! на пиридильную группу, помечень! "7.
Claims (1)
- Формула винаходу о 30 со1. 4-Ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оньї общей формуль! 2 , со (22) 35 ї- з ю ра Ек з вх он со « 40 - с :з» где В! обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенньй или замещенньій однократно-трехкратно аминогруппой, ацилом, галогеном, нитрогруппой, СМ, АО-, карбоксилом, карбамоилом, М-алкилкарбамоилом, М,М-диалкилкарбамоилом с 1-6 С-атомами в алкильной части, А-СО-МН-, сл А-О-СО-МН-, А-О-СО-МА, 802МВ7В?, (Б? и ВО обозначают Н или алкил с 1-6 С-атомами или МЕ" представляет 5- или б--ленное кольцо, на вьібор с другими гетероатомами, как М или О, которое может бьть іс), замещено А), А-СО-МН-5О»-, А-502МН-, (А-505-)2М или тетразолилом; или пиридил; 2) В2 обозначаєт алкил с 1-5 С-атомами, зтоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил; ВЗ обозначаеєет неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленньй или о разветвленньй алкоксил с 1-5 С-атомами или СЕ», с А обозначает неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-6 С-атомами или СЕз, за исключением 5-метил-2-фенил-4-(о--олиламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3 -она, или их соли.2. Соединение по п.1, вниібираемое из группьі, содержащей СлЛОЖНЬЙй метиловьй зфир о 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)фенил)карбаминовой кислоти, ко 4-(2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-зтилбензол. сульфонамид; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир во 0 2-(1-(4--М,М-дизтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-зтиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)уксусн Ой КкИСЛлОТЬ; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1--4--М,М-дизтилсульфамоил)фенил)-4-((2-зтоксиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)уксу СнНОЙй КИСЛлОТЬ; 65 СлЛОЖНЬІЙ ЗТИлоОВЬІЙ зфир 2-(14(4-ацетамидофенил)-4-((2-зтиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)уксусной кислотьї;СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4-(2-зтиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кКИСлОТЬ; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(14(4-зтоксикарбониламинофенил)-4-((2-зтиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кКИСлОТЬ; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1--4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной и де це ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)ацетамид; М,М-дизтил-4-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1 -ил)-бензолсульфонамид; М-зтил-4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензол сульфонамид; 4-(2-зтоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4--4-морфолинилсульфонил)фенил)-ЗН-пиразол-З3-он; 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил)-ЗН-пиразол- 3-он; ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид; ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)фенил)трифторацетамид; ІМ-(4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)фенил-М-метилсульфонилмета нсульфонамид; М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-зтоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид М,М-дизтил-4-(4,5-дигидро-4--2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонам ид; Га 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфокислота; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфокислота; і) СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)уксусной кислоть; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота; о зо 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексилбензамид; 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензамид; о М,М-дизтил-4-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензамид; с 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он; М,М-дизтил-4-(4-(-2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)бензамид; (22) 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-М-гексилбензамид; ю 4-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)бензамид; 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-ЗН-пиразол-3-он; 4-(2-зтиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он; 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(-2-трифторметиланилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота; « 4-(4--2-зтиланилинометилен)-3-зтоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензойная з с кислота; . 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-пропоксианилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота; и?» 4-(4,5-дигидро-4--2-изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота; 3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир с 2-(14(4-метоксикарбониламинофенил)-4-(2-зтиланилино)метилен)4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)уксусной кКИСлОТЬ; ік СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2) 2-(1-44--М,М-дизтилсульфамоил)фенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной КИСПОТЬІ; о СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир о 2-(1--4--М,М-дизтилсульфамоил)-фенил-4-(2-зтоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)уксусн Ой кислОть; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир дво 2(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1 Н-пиразол-З-ил)уксусной кислотьї; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир Ф) 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4--рифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-З-ил)уксусной ка кКИСлОТЬ; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир бо /2(4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метокси карбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кКИСлОТЬ; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кКИСлОТЬ; 65 СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(1(4-ацетамидофенил)-4-(2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-З-ил)уксусной кислотьї;2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусн ая кислота; ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)метансульфонамид; ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)ацетамид; СлЛОЖНЬЙй метиловьй зфир ІМ-(3-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)карбаминовой кислотьї; СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3-прифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной и де це СлЛОЖНЬЙй ЗТИлоВЬІй зфир 2-(4--2-зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислот.З. Соединения формульи і! по п. 71 в качестве избирательньх ингибиторов с МР специфической 75 фосфодизстеразь.4. 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2-пропинилокси)анилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота.5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая с ОМР специфическую фосфодизстеразу, содержащая в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формульї І по п. 1 и/или одну из их солей в зффективном количестве наряду по меньшей мере с одним твердьмм, жидким или полужидким носителем, или го Вспомогательньм веществом.6. Способ получения 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онов по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что соединения общей формуль! 2 , н с ---- (8) ра СІТІ» І: «в) Зо о со где ВК! и В? имеют значения, указаннье в п. 1, превращают с соответствующими соединениями, дающими формальдегид, такими, как триазин, или с подходящими триалкилортоформиатами, в частности со триметилортоформиатом, в соединения общей формульї о 2 , ІС в) М шк р, сІт2:) « Й змо КЕ -с . о "» где Х обозначаєт амино- или -О-алкильную группу с 1-6 С-атомами в алкиле, и их, в случае необходимости іп зіш, превращают с соответствующими производньмми анилина формульї з , о Ех со 2 сю 70 «ІТІ» (42) где ЕЗ имеет значения, указаннньє в п. 1, или их солями в соединения формуль! І. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19518082A DE19518082A1 (de) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59330C2 true UA59330C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=7762136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96051861A UA59330C2 (uk) | 1995-05-17 | 1996-05-13 | 4-(ариламінометилен)-2,4-дигідропіразол-3-они, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5869516A (uk) |
| EP (1) | EP0743304B1 (uk) |
| JP (1) | JP3996656B2 (uk) |
| KR (1) | KR100413154B1 (uk) |
| CN (1) | CN1066138C (uk) |
| AT (1) | ATE235469T1 (uk) |
| AU (1) | AU713042B2 (uk) |
| CA (1) | CA2176649C (uk) |
| CZ (1) | CZ291572B6 (uk) |
| DE (2) | DE19518082A1 (uk) |
| DK (1) | DK0743304T3 (uk) |
| ES (1) | ES2192588T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9601328A3 (uk) |
| NO (1) | NO306777B1 (uk) |
| PL (1) | PL186049B1 (uk) |
| PT (1) | PT743304E (uk) |
| RU (1) | RU2180659C2 (uk) |
| SI (1) | SI0743304T1 (uk) |
| SK (1) | SK284295B6 (uk) |
| TW (1) | TW349093B (uk) |
| UA (1) | UA59330C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA963918B (uk) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19518082A1 (de) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one |
| DE19642284A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| CA2238283C (en) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| DE19807423A1 (de) | 1998-02-21 | 1999-08-26 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| US6727238B2 (en) * | 1998-06-11 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| US6294558B1 (en) | 1999-05-31 | 2001-09-25 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| TNSN99111A1 (fr) * | 1998-06-11 | 2005-11-10 | Pfizer | Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
| US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
| AU2004232973A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| US7432266B2 (en) * | 2004-10-15 | 2008-10-07 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| TW200730518A (en) * | 2005-10-12 | 2007-08-16 | Sicor Inc | Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| CN101355876B (zh) | 2005-11-09 | 2012-09-05 | 康宾纳特克斯公司 | 一种适用于眼部给药的组合物 |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007223036A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2026813A2 (en) * | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| KR20090064418A (ko) * | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| CA2663347A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| EP2002835A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-17 | GenKyo Tex | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2000176A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-10 | GenKyo Tex | Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| EP2165707A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2166008A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2166010A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors |
| EP2166009A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-03-24 | Genkyo Tex Sa | Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2305679A1 (en) | 2009-09-28 | 2011-04-06 | GenKyoTex SA | Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| EP2903619B1 (en) | 2012-10-05 | 2019-06-05 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| EP3105205A4 (en) | 2014-02-14 | 2017-08-02 | Inception 2, Inc. | Pyrazolone compounds and uses thereof |
| US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3905997A (en) * | 1974-06-21 | 1975-09-16 | Warner Lambert Co | 3-Aryl-5-oxo-2-pyrazoline-4-carboxanilides and process therefor |
| US4355159A (en) * | 1979-05-23 | 1982-10-19 | Ciba-Geigy Corporation | Nickel complex pigments of azines |
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| DK169672B1 (da) * | 1985-05-20 | 1995-01-09 | Mitsubishi Chem Ind | Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater |
| DE3728278A1 (de) * | 1986-12-17 | 1988-06-23 | Bayer Ag | Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten |
| US5162528A (en) * | 1986-12-17 | 1992-11-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal and fungicidal agents based on substituted pyrazolin-5-one derivatives |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| GB9119704D0 (en) * | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4130833A1 (de) * | 1991-09-17 | 1993-03-18 | Bayer Ag | Diarylpyrazolinone |
| DE19518082A1 (de) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one |
-
1995
- 1995-05-17 DE DE19518082A patent/DE19518082A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-03-18 TW TW085103221A patent/TW349093B/zh active
- 1996-05-09 SK SK589-96A patent/SK284295B6/sk unknown
- 1996-05-10 DE DE59610254T patent/DE59610254D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 AT AT96107518T patent/ATE235469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 SI SI9630609T patent/SI0743304T1/xx unknown
- 1996-05-10 ES ES96107518T patent/ES2192588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 PT PT96107518T patent/PT743304E/pt unknown
- 1996-05-10 EP EP96107518A patent/EP0743304B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DK DK96107518T patent/DK0743304T3/da active
- 1996-05-13 UA UA96051861A patent/UA59330C2/uk unknown
- 1996-05-13 AU AU52253/96A patent/AU713042B2/en not_active Ceased
- 1996-05-15 CN CN96107453A patent/CN1066138C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 CA CA002176649A patent/CA2176649C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 NO NO961996A patent/NO306777B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 CZ CZ19961421A patent/CZ291572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 ZA ZA963918A patent/ZA963918B/xx unknown
- 1996-05-16 KR KR1019960016421A patent/KR100413154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 HU HU9601328A patent/HUP9601328A3/hu unknown
- 1996-05-16 PL PL96314286A patent/PL186049B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 RU RU96109192/04A patent/RU2180659C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 US US08/648,951 patent/US5869516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 JP JP14644696A patent/JP3996656B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59330C2 (uk) | 4-(ариламінометилен)-2,4-дигідропіразол-3-они, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі | |
| US5948777A (en) | Cannabinoid receptor agonists | |
| KR101352012B1 (ko) | 시그마 수용체 저해제 | |
| JP4342939B2 (ja) | ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用 | |
| CN107001283A (zh) | Flt3受体拮抗剂 | |
| JP2011528372A (ja) | α７ニコチン性アセチルコリンレセプターインヒビター | |
| JP2003507476A (ja) | Ｎｏｓ阻害剤としてのｎ−複素環式誘導体 | |
| TW200836719A (en) | Chemical compounds | |
| JP2007519686A (ja) | Ｃｂ１拮抗活性を有する１，３，５−三置換４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 | |
| JP2004532234A (ja) | トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用 | |
| BRPI0806665A2 (pt) | compostos moduladores de receptores de acetilcolina nicotìnicos, composição farmacêutica e uso dos mesmos | |
| US3169966A (en) | Aminopyrazoles | |
| CN101395139A (zh) | 西格玛受体化合物 | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| US4990619A (en) | Pyrazoline derivatives | |
| JPH01157979A (ja) | １―アシル―３―［４―（２―ピリミジニル）―１―ピペラジニル］プロパン類 | |
| EP1775293A1 (en) | Antiplatelet agent and process for producing the same | |
| JPS62149617A (ja) | 過酸化脂質生成抑制剤 | |
| CN101602750B (zh) | 萘基、（取代）芳基、哌嗪基脒类化合物 | |
| WO2009001949A1 (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
| JPS59106443A (ja) | フエニルプロパノ−ルアミン、その製造及び使用 | |
| JPH0259575A (ja) | ベンズオキサゾロン誘導体又はその塩類 | |
| JPH0259573A (ja) | ２（１ｈ）−ピリミジノン誘導体又はその塩類 | |
| JPH0378864B2 (uk) |