CZ291572B6 - Derivát 4-(arylaminoethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 4-(arylaminoethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ291572B6
CZ291572B6 CZ19961421A CZ142196A CZ291572B6 CZ 291572 B6 CZ291572 B6 CZ 291572B6 CZ 19961421 A CZ19961421 A CZ 19961421A CZ 142196 A CZ142196 A CZ 142196A CZ 291572 B6 CZ291572 B6 CZ 291572B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
pyrazol
oxo
methyl
ethylanilinomethylene
Prior art date
Application number
CZ19961421A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ142196A3 (en
Inventor
Michael Dr. Arlt
Rochus Dr. Jonas
Maria Chtistadler
Günter Schneider
Michael Dr. Klockow
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ142196A3 publication Critical patent/CZ142196A3/cs
Publication of CZ291572B6 publication Critical patent/CZ291572B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Deriv t 4-(arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. benzyl, C.sub.1-3.n.alkoxybenzyl, fenyl pop° pad substituovan² 1, 2 nebo 3 substituenty ze souboru amino, halogen, NO.sub.2.n., CN, AO-, karboxyl, sulfonyl, A-O-CO-, A-CO-NH-, A-CO-NA-, karbamoyl, N-C.sub.1-6.n.alkylkarbamoyl, N,N-diC.sub.1-6.n.alkylkarbamoyl, A-O-CO-NH-, A-O-CO-NA-, A-SO.sub.2.n.-, SO.sub.2.n.NR.sup.4.n.R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenaj H nebo C.sub.1-6.n.alkyl, nebo NR.sup.4.n.R.sup.5.n. je 5- nebo 6- lenn² kruh pop° pad s 1 a 2 heteroatomy jako N, S, nebo O, substituovan² pop° pad A, d le skupinu A-CO-NH-SO.sub.2.n., A-CO-NA-SO.sub.2.n.-, A-SO.sub.2.n.-NH-, A-SO.sub.2.n.-NA, (A-SO.sub.2.n.).sub.2.n.N, tetrazolyl a fosfonyl; nebo R.sup.1.n. znamen pyridyl, R.sup.2.n. C.sub.1-5.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxykarbonylC.sub.1-4.n.alkyl, hydroxyC.sub.1-4.n.alkyl, hydroxykarbonylC.sub.1-4.n.alkyl, R.sup.3.n. C.sub.1-5.n.alkyl, C.sub.1-5.n.alkoxy, F nebo Cl substituovan² alkyl, A C.sub.1-6.n.alkyl, F nebo Cl substituovan² C.sub.1-6.n.alkyl, a jeho soli, jsou jako to selektivn inhibitory cGMP specifick²ch fosfodiester z (PDE) vhodn pro p° pravu farmaceutick²ch prost°edk , zvl Üt pro oÜet°ov n nemoc srde n ho ob hov ho syst mu a nedostate nosti srdce.\

Description

Derivát 4-(aryIaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 4-(arylaminomethylen)-2,4~dihydropyrazol-3-onu, způsobu jejich přípravy a zvláště jejich použití jakožto selektivních inhibitorů cGMP specifických fosfodiesteráz (cGMP PDE), tedy farmaceuticky účinných sloučenin vhodných pro přípravu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Shora uvedené a zčásti pro jiné účely známé a jakožto cGMP PDE inhibitory účinné sloučeniny jsou terapeuticky použitelné v různých oborech medicíny. Obzvláště jsou však použitelné pro ošetřování nemocí srdečního oběhového systému, nedostatečnosti srdce, arteriosklerózy a jiných potíží vyvolaných narušením funkce srdečních věnčitých cév.
Z literatury jsou známy četné sloučeniny, které vykazují inhibiční působení na cGMP PDesterázy.
Tak jsou popisovány v evropské patentové přihlášce číslo EP-A1-0 201 188 pyrazolo[-4,3-d]pyrimidin-7-ony jakožto adenosinreceptorové antagonisty a PDE-inhibitory, kterých se může používat k ošetřování onemocnění srdečních věnčitých cév při selhání srdce nebo při srdeční slabosti. V tomto patentovém spise nejsou však uvedeny ani příklady této sloučeniny, ani nejsou obzvláště účinnými inhibitory PDE zvláště pro případ cGMP PDE.
V mezinárodní přihlášce číslo WO-A1-93/06 104 jsou popisovány substituované pyrazolo[-4,3Jpyrimidin-7-ony, které na rozdíl od třídy sloučenin podle shora uvedené evropské patentové přihlášky vykazují zlepšenou inhibiční účinnost se zřetelem na cGMP PD-esterázy ve srovnání s cAMP PD-esterázami. Na selektivitu těchto sloučenin oproti ostatním fosfodiesterázám I, Π a ΙΠ se však v tomto patentovém spise nebere zřetel.
V evropském patentovém spise číslo EP-0 020 299 jsou popsány jiné pyrazolony jakožto výchozí látky pro niklové komplexy azinů.
Příprava dalších pyrazolonů je popsána v časopise Monatshefte íur Chemie 11, str. 369 až 383, 1981.
D. Nardi a kol. (Arzneimittel-Forschung 19(10), str. 1721 až 1723, 1969) popisují pyrazolinony s antiflogistickým a s analgetickým působením.
Způsob přípravy derivátů pyrazolonů je popsán i v další literatuře (například Journal fur praktische Chemie 319(6), str. 905 až 910, 1977; Zh. Org. Khim. 10, str. 2210 až 2218, 1974; aZh. Org. Khim. 11, str. 1734 až 1739,1975).
Deriváty pyrazolinonu jsou popsány také v časopise Archiv der Pharmazie 319, str. 865 až 871, 1986.
Současné inhibiční působení sloučeniny na ostatní fosfodiesterázy má však velký význam, jelikož se současným inhibičním působením na další esterázy kromě cGMT-fosfodiesterázy (PDE V) může doházet k celému spektru nežádoucích vedlejších účinků při jejich použití jakožto léčiv.
-1 CZ 291572 B6
Je proto úkolem vynálezu vyvinout sloučeniny, které mají obzvláště výrazné inhibiční působení na cGMP-fosfodiesterázy (PDE V), současně však nemají žádné nebo jen nepatrné působení na ostatní fosfodiesterázy, takže by nebyly doložitelné žádné vedlejší účinky, které souvisejí s inhibicí PD-esterázy I až IV.
Současně je úkolem vynálezu vyvinout sloučeniny, které by byly připravitelné ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotě.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 4-(arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu obecného vzorce I
<I>, kde znamená
R1 benzylovou skupinu, alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu AO-, karboxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, skupinu A-O-CO-, A-CO-NH, A-CO-NA-, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, A-O-CO-NH-, A-O-CO-ŇA-, Α-SOr-, -SO2NR4R5, kde R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NR4R5 znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh popřípadě s jedním až dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, substituovaný popřípadě skupinou A, dále skupinu obecného vzorce A-CO-NH-SO2, ACO-NA-SO2-, A-SO2-NH-, A-SO2-NA, (A-SO2)2N, tetrazolylovou a fosfonylovou skupinu nebo R1 znamená pyridylovou skupinu,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxykarbonylalkylovou skupinu, přičemž alkylový podíl a alkoxypodíl mají vždy 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho soli, s výjimkou
5-methyl-2-fenyl-4-(o-tolylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu.
Podstatou vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 benzylovou skupinu, alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, skupinu A-O-CO-, A-CO-NH-, A-CO-NA-, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, A-SOr-NH, A-SOr-NA, HSO3, SO2NR4R5, kde R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NR4R5 může znamenat pětičlenný nebo šestičlenný kruh popřípadě s dalšími heteroatomy jako s atomem dusíku, síry nebo kyslíku, substituovaný popřípadě skupinou A, dále skupinu obecného vzorce ACO-NH-SO2, Α-CO-NA-SOr-, tetrazolylovou a fosfonylovou skupinu nebo R1 znamená pyridylovou skupinu,
R2 hydroxyalkylovou skupinu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho soli.
Především výhodnými jsou následující sloučeniny obecného vzorce I:
methylester N-3-(4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)fenyl)karbaminové kyseliny,
4- ((2-ethoxyanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-N-ethylbenzensulfonamid, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfainoyl)fenyl}-4-((2-ethoxyanilino)methylen)-4,5-dihydro-
5- oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-acetamidofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-lHpyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(4-trifluoracetamidofenyl)lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-ethoxykarbonylaminofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-((2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-5H-pyrazol-l-yl)-fenyl)acetamid,
N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)4-benzensulfonamid,
N-ethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-4benzensulfonamid,
4-(2-ethoxyanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4—morfolinylsulfonyl)fenyl)-3Hpyrazol-3-on,
-3CZ 291572 B6
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl)-3 H-pyrazol-3-on,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamid,
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-4-(2-ethoxyanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid,
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-4-(2-methoxyanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-fenyl)trifluoracetamid,
N-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-fenyl)-Nmethylsulfonylmethansulfonamid,
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-4—(2-ethoxyanilinomethylen-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid,
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-4-(2-methoxyanilinomethylen-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid, kyselina 3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonová, kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonová, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-nitrofenyl)-5-oxo-lH-pyrazol-3yl)octové kyseliny, kyselina 4-(4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3—propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzoová,
4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-N-hexylbenzamid,
4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-pyridyl)-3H-pyrazol-3-on, N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-l H-pyrazol-1 -yl)benzamid,
4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-N-hexylbenzamid,
4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl-3H-pyrazol-
3- on,
4- (2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl-3H-pyrazol-
3-on, kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylanilinomethylen)-lH-pyrazol-lyl)benzoová, kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-3-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lHpyrazol-l-yl)benzoová, kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo—4—(2-propoxyamlinomethylen)-lH-pyrazol-l-yl)benzoová, kyselina 4-(4,5-dihydro-4-(2-izopropylanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová,
-4CZ 291572 B6
3-(4-(2-ethylanilinomethylenammomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamid, ethylester 2-(1-(4-methoxykarbonylaminofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5oxo-1 H-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-(2-ethoxyanilinomethylen)-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-( 1 -(4-acetamidofeny l)-4-(2-ethylaniIinomethy len-4,5-dihydro-5-oxo-1Hpyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(4-trifluoracetamidofenyl)lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen}-4,5-dihydro-l-(4—methoxykarbonylaminofenyl)-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-( l-(4-acetamidofenyl)-4-(2-ethylanilinomethylen-4,5-dihydro-5-oxo-l Hpyrazol-3-yl)octové kyseliny, kyselina 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methoxykarbonylaminofenyl)-5oxo-1 H-pyrazol-3-yl)octová,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-fenyl)methansulfonamid,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)—4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)acetamid, methylester N-3-(4-(2-ethylanilinomeťhylen)-^4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-lyl)fenyl)karbaminové kyseliny, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(3-trifluoracetamidofenyl}lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(3-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny a jejich fyziologicky vhodné soli.
Podstatou vynálezu jsou obzvláště léčiva obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich fyziologicky nezávadné soli.
Vynález se rovněž týká použití shora uvedených léčiv jakožto selektivních inhibitorů cGMP specifických fosfodiesteráz, přičemž se zvláště týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich odpovídajících fyziologicky vhodných solí nebo uvedených léčiv pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí, zvláště nemocí krevního oběhového systému, jakož také nedostatečnosti srdce a farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo alespoň jednu její fyziologicky vhodnou sůl nebo odpovídající léčivo.
Podstatou vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, a/nebo alespoň jednu její fyziologicky vhodnou sůl nebo odpovídající léčivo působící jako inhibitor spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou ve vhodné dávkovači formě.
-5CZ 291572 B6
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo odpovídajících inhibitorů spočívá podle vynálezu vtom, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce Π
(II), kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, se vhodnou sloučeninou poskytující formaldehyd, jako jsou triazin nebo vhodné trialkylortoformiáty, zvláště trimethylortoformiát, a získaná sloučenina obecného vzorce Ha
(Ila), kde znamená X aminoskupinu nebo -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku se nechává reagovat popřípadě in šitu s vhodným derivátem anilinu obecného vzorce ΙΠ
(III) , kde R3 má shora uvedený význam, nebo sjeho solí ve vhodném rozpouštědle, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jeden nebo několik skupin symbolu R1, R2 a R3 na jiné skupiny symbolu R1, R2 a R3.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají většinou jiné substituenty než shora uvedeno, jsou známy z evropské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo EP-B1-0 274 642 jako herbicidně a fungicidně účinné látky. Proto je velmi překvapivé že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou působit rovněž jakožto selektivní inhibitory c-GMP specifických fosfodiesteráz a jsou vhodné pro ošetřování nemocí srdečního krevního oběhu a nedostatečnosti srdce.
Obzvláště výhodné je při použití sloučenin podle vynálezu jakožto farmaceuticky účinných látek jejich velmi specifické inhibování cGMP-fosfodiesteráz (PDE V), přičemž pro fosfodiesterázy PDE I, Π, ΠΙ a IVY bylo naměřeno více než desetitisíckrát menší inhibiční působení, to znamená prakticky žádné jmenovité inhibiční působení. Proto nedochází při použití takto specificky působících sloučenin jakožto léčiv k žádnému vedlejšímu působení, ke kterému dochází obvykle při inhibici ostatních fosfodiesteráz.
Sloučeniny obecného vzorce Π a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (evropský patentový spis číslo EP-B1-0 274 642; standardní publikace jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgard; sekundární literatura uvedená v přehledné příručce Pyrazolones, Pyrazolidones, and Derivatives, R. H. Wiley, P. Wiley; Interscience Publishers, John Wiley & Sons 1964;
-6CZ 291572 B6 a v následujících článcích: Ringel C, Mayer R., J. Prakt. Chem., 26, str. 333 a další, 1964; Gillespie J. F., Price C. C., J. Org. Chem., 22, str. 780 a další, 1957; Tabel K., Kawashima E., Koto T., Chem. Pharm. Bull. (CPBTAL), 29 (1), str. 244 a další, 1981; Wilson J. D., Fulmer T. D., Dasher L. P., Beam C. F., J. Heterocycl. Chem., 17 (2), str. 389 až 391, 1980; Neunhoefer H., Koehler G., Degen H.-J., Liebigs Ann. Chem., N 1, str. 78 až 89, 1985; Ege S., Adams A. D., Gess E. J., Ragone K. S., Kober B. J., J. chem. Soc. Perkin Trans., N 2, str. 325 až 321, 1983; Pathak R. B., Bahel S. C., J. Indián Chem., Soc. 57, str. 1108 až 1111,1980; Ali Μ. I., El-Morsy Μ. M. S., Hammouda H. A., Sharaf M. F., Egypt. J. Chem., 22, str. 179 až 188, 1979; Mcevoy F. J., Albright J. D., J. org. Chem. 44, str. 4597 až 4603, 1979).
V následujících reakčních krocích se sloučeniny obecného vzorce H nechávají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I, které mohou být ve formě geometrických izomerů nebo ve formě izomemích směsí různého složení. Produkty se mohou získat bud’ přes mezistupeň, u kterého je poloha 4 pyrazolinového jádra substituována methylenovou skupinou, a následující reakcí s derivátem, anilinu, nebo substitucí přímo prostřednictvím odpovídajícího derivátu anilinu. Volba varianty způsobu přípravy se řídí podle chemických vlastností substituentů pyrazolinonu.
Některé připravené sloučeniny obecného vzorce I mohou být v tautomemí rovnováze:
Vždy se uvádí použití sloučenin obecného vzorce I, čímž jsou však vždy míněny jak čisté sloučeniny, tak také jejich směsi s různými podíly tautomemích popřípadě izomemích sloučenin.
Obzvláště se mohou jak nové tak také již známé sloučeniny obecného vzorce I připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce Ha
(Ila), kde R1 a R2 mají shora uvedený význam a X může znamenat aminoskupinu nebo alkoxyskupinu, se vhodnými deriváty anilinu obecného vzorce ΠΙ kde má R3 shora uvedený význam.
(III) ,
-7CZ 291572 B6
Reakce se provádí popřípadě v přítomnosti vhodného ředidla při teplotě 0 až 120 °C, zvláště při zvýšených teplotách.
Sloučeniny obecného vzorce Ha se mohou připravit reakcí vhodných sloučenin obecného vzorce Π
(II) se skupinami dodávajícími formaldehyd ze souboru zahrnujícího triazin, dimethylformamid, dimethylformamiddimethylacetal, Goldovo reakční činidlo, chlorid kyseliny mravenčí, formamid a alkylderiváty formamidu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, například ze souboru zahrnujícího trialkylortoformiáty, zvláště trimethylortoformiát. Popřípadě se reakce provádí v ředidle, které neruší pozdější reakci, jako je například kyselina octová a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Sloučeniny obecného vzorce Ha se mohou izolovat jakožto meziprodukty. Může se jich však také používat přímo in šitu reakcí s odpovídajícími aminy obecného vzorce ΙΠ, za získání sloučenin obecného vzorce I.
Jinému způsobu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se dává přednost zvláště tehdy, když mají sloučeniny obecného vzorce Π citlivé substituenty, které přednostně reagují se sloučeninami poskytujícími formaldehyd nebo při reakci s deriváty anilinu obecného vzorce ΙΠ. V takových případech se s výhodou odpovídající arylizokyanát o sobě známým způsobem v přítomnosti zásady, zvláště butyllithia nebo methyllithia, nechává reagovat s odpovídající sloučeninou obecného vzorce Π.
Sloučeniny obecného vzorce Π se připravují zpravidla reakcí β-ketoesterů popřípadě 1,3dikarbonylových sloučenin obecného vzorce IV
(IV), kde R2 má shora uvedený význam, s hydraziny obecného vzorce V
NH xnh2 (V) popřípadě s jejich solemi, například s jejich hydrochloridy, hydrosulfáty, hydrooxaláty, popřípadě v přítomnosti vhodného ředidla, které při dalším použití reakčního produktu nepůsobí potíže, jako například ethanolu, a popřípadě v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je toluensulfonová kyselina, při teplotě 0 až 120 °C.
Použité 1,2-dikarbonylové sloučeniny obecného vzorce IV jsou obecně známými sloučeninami v organické chemii a jsou buď obchodně dostupné nebo se mohou připravovat pro pracovníka v oboru o sobě známými způsoby.
-8CZ 291572 B6
Pro provedení cyklizační reakce potřebné hydraziny jsou obecně známými sloučeninami v organické chemii a jsou buď obchodně dostupné nebo se mohou připravovat pro pracovníka v oboru o sobě známými způsoby (například standardní publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek X, 2, str. 203, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1967).
Jak shora uvedeno, vykazují sloučeniny podle vynálezu nadprůměrnou selektivitu jakožto inhibitory cGMP PD-esteráz. Působením těchto inhibitorů se proto koncentrace cGMP v organismu zvyšuje. To se projevuje ve výhodném vzrůstu brždění agregace krevních destiček, jakož také ve vzrůstu aktivity granulocytů, vasospasmu a ve zvýšené vasodilatační aktivitě, jakož také potenciací efektu uvolňovacího faktoru odvozeného od endothelia. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné pro ošetřování různých nemocí včetně vysokého krevního tlaku různé výraznosti, selhání srdce z různých příčin, arteriosklerózy, následků zúžených krevních cév, například při mrtvici, bronchitis, při chronickém a alergickém astmatu, při alergické týmě, glaukomu a nemocí, charakterizovaných narušením peristaltiky trávicích orgánů.
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může zjišťovat například způsoby, popsanými ve zveřejněné mezinárodní přihlášce vynálezu číslo WO-A1-93/06 104.
Tak se zjišťují afinity sloučenin podle vynálezu pro cGMP a cAMP fosfodiesterázy stanovením jejich IC50 hodnoty (koncentrace inhibitoru potřebná pro dosažení 50% inhibice enzymové aktivity). Pro provedení stanovení se používá o sobě známými způsoby izolovaných enzymů (například způsobu, který popsal W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provádění pokusů se používá modifikovaného „batch“ způsobu, který popsal W. J. Thompson a Appleman (Biochem., 18, str. 5228,1979).
Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory cGMP fosfodiesteráz. To platí zvláště pro sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu methylovou, propylovou, hydroxykarbonylmethylovou nebo alkoxykarbonylmethylovou a R1 skupinu benzoové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, Nmethylbenzensulfonamidu, popřípadě Ν,Ν'-dialkylbenzensulfonamidu, skupinu acylaminofenylovou, Ν,Ν-diethylbenzamidovou nebo skupinu amidů benzoové kyseliny.
Obzvláště výrazné brždění agregace trombocytů vykazují sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 methylovou nebo propylovou skupinu a R1 skupinu kyseliny benzoové, benzamidovou, N-hexylbenzamidovou nebo Ν,Ν-diethylbenzamidovou, benzensulfonamidovou nebo acylaminofenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků. Za tímto účelem se mohu převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo pro parenterální podání nebo pro podání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sójový lecitin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Zvláště jsou vhodné lakované tablety a kapsle, s povlaky nebo obaly odolnými působení žaludečních šťáv. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro podání jako inhalačních sprejů se mohou používat spreje, které obsahují účinnou látku buď v rozpuštěné formě nebo v suspendované formě ve hnacím plynu (například ve fluorchlorovaných uhlovodících). Účelné je používat účinnou látku obecného vzorce I v mikronizované formě, přičemž se
-9CZ 291572 B6 může používat jednoho nebo několika přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, například ethanolu. Inhalační roztoky se mohou podávat o sobě známými inhalačními přístroji. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy, diuretika, antiflogistika.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat v dávkách podobných jako známé obchodní farmaceutické prostředky, zvláště však podobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu US 4 880 804, s výhodou v dávce přibližně 1 mg až 1 g, zvláště 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,1 až 50 mg a zvláště 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se nastavuje hodnota pHna 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se vždy uvádějí ve °C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
a) 5-Methyl-2-(4-nitrofenyl)_2,4—dihydro-pyrazol-3-on (cyklická reakce)
Zahříváním se na teplotě zpětného toku udržuje po dobu 45 minut 1,63 g p-nitrofenylhydrazinhydrochloridu a 1,26 g ethylacetoacetátu ve 30 ml ethanolu. Směs se poněkud zahustí ve vakuu. Nato se odsají vyloučené krystaly.
Výtěžek: 1,20 g 5-methyl-2-(4—nitrofenyl)-2,4—dihydropyrazol-3—onu (64 % teorie). Teplota tání 223 °C.
lb) 4-(2-Ethylfenylaminomethylen)-5-methyl-2-(4-nitrofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-on (jednostupňová reakce: přísada formamidu a anilinu)
Po dobu 4 dnů se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku 1 g 5-methyl-2-(4-nitrofenyl)-
2,4-dihydropyrazol-3-onu, 190 mg 1-3,5-triazinu a 0,74 ml 2-ethylanilinu v 50 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získaný surový produkt reakce se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormethanu/methanol v poměru 97:3.
Výtěžek: 1,33 g 4-(2-ethylfenylaminomethylen)-5-methyl-2-(4-nitrofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu (83 % teorie) Teplota tání 220 °C.
-10CZ 291572 B6
c) 3-Methyl-4-aminomethylen-l-fenyl-4,5-dihydropyrazol-5-on (přísada formamidu)
Za míchání se do suspenze 52,3 g (0,3 mol) 3-methyl-l-fenyl-2-pyrazolin-5-onu v 800 ml ethanolu přidá 8,11 g (0,1 mol) 1-3,5-triazinu a po dobu jedné hodiny se udržuje na teplotě zpětného toku. Nato se roztok na rotační odparce zahustí. Vyloučené krystaly se za chladu odsají. Získá se tak 24,5 g krystalů, ze kterých se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/aceton v poměru 4:1 oddělí 3-methyl-4-aminomethylen-lfenyl-4,5-dihydropyrazol-5-on.
Z matečného louhu z rotační odparky se získá 36 g piyskyřice, ze které se stejným způsobem chromatograficky oddělí 14,1 g dimemí sloučeniny (teplota tání 180,6 °C). Překrystaluje se z acetonu.
d) 3-Methyl-4-(2-propoxyfenylaminomethylen)-l-fenyl-4,5-dihydropyrazoI-5-on (přísada anilinu)
Do ethanolu se vnesou 2g 3-methyl-4-aminomethylen-l-fenyl-4,5-dihydropyrazol-5-onu a 1,6 g soli 2-propoxyanilinotrifluoroctové kyseliny a pod zpětným chladičem se vaří 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí. Nato se produkt reakce oddělí chromatografií na silikagelu při eluční směsi methylbutylketon/hexan v poměru 4:1 a překrystalizuje se ze směsi methylbutylketon/hexan.
Výtěžek: 1,5 g 3-methyl-4-(2-propoxyfenylaminomethylen)-l-fenyl-4,5-dihydropyrazol-5onu (45,5 % teorie). Nelze prokázat žádný dimemí produkt.
le) 4-(2-Methoxyfenylaminomethylen)-5-methyl-2-fenyl-2,4-dihydropyrazol-3-on
Za míchání se po dobu dvou hodin zahříváním udržuje na teplotě 70 °C směs 2 g 5-methyl-2fenyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu, 188 ml trimethylortoformiátu a 1,29 ml o-anisidinu s 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se ochladí a smísí se s 10 ml methanolu. Vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje se z ethylacetátu.
Výtěžek: 1,1 g 4-(2-methoxyfenylaminomethylen)-5-methyl-2-fenyl-2,4-dihydropyrazol-3onu (31 % teorie). Teplota tání 143 °C.
2a) 4-(4,5-Dihydro-4-(2-ethylanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-Nhexylbenzamid (dodatečná derivatizace 1-substituentu)
V reakční kádince se smísí 0,5 g (1,43 mmol) 4-(4,5-dihydro-4~(2-ethylanilinomethylen)-3methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoové kyseliny a 0,19 ml (1,43 mmol) hexylaminu s 20 ml dimethylformamidu a při teplotě místnosti se míchá přibližně 5 minut. Postupně přidá 0,27 g (1,43 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu HC1, 0,19 g (1,43 mmol)
1-hydroxybenzotriazolu a 0,18 ml (1,43 mmol) N-methylmorfolinu a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Ukončení reakce se zjistí chromatografií v tenké vrstvě [DC v systému dichlormethan/methanol 9:1 (ninhydrin-nástřikové reakční činidlo)]. Reakční směs se pak vyjme do 200 ml vody (bez sraženiny), dvakrát se extrahuje ethyletherem, sdružené etherové fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se, ether se ve vakuu oddestiluje a takto vzniklý zbytek se podrobí chromatografií (sloupec: silikagel Si6O, eluční činidlo: methylbutylether).
-11 CZ 291572 B6
Výtěžek: 250 mg 4-(4,5-dihydro-4-(2-ethylanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-N-hexylbenzamidu (41,6 % teorie).
2b) 4-(2-Ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-l-(3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl)-lHpyrazol-5-on (dodatečná derivatizace 1-substituentu)
Smísí se 200 mg (0,6 mmol) 3-(4,5-dihydro-4-(2-ethylanilmomethylen)-3-methyl-5-oxo-lHpyrazol-l-yl)benzonitrilu, 480 mg (2,4 mmol) trimethylcínazidu a 20 ml toluenu a za míchání se vaří dva dny pod zpětným chladičem. Po této reakční době jsou chromatografícky ještě zjistitelná nepatrná množství eduktů. Zpracování probíhá následovně:
Sraženina, která se vytvoří v průběhu reakce, se odsaje. Jde přitom o produkt znečištěný pouze solemi cínu. Produkt se proto čistí chromatografícky (sloupec: silikagel Si6O, eluční činidlo: dichlormethan/methanol 9:1).
Výtěžek: 100 mg 4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-l-(3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl)-lH-pyrazol-5-onu (45,5 % teorie).
Kromě sloučenin vyjmenovaných v příkladech přípravy 1 a 2 se vyrobí popsanými způsoby za použití triazinu nebo trimethylformiátu následující pyrazol-3-on-deriváty obecného vzorce I:
3. Z 4-(4-morfolinyl)sulfonylfenylhydrazinu a z ethylacetoacetátu 5-methyl-2-(4-(4-morfolinyl)sulfonylfenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4-morfolinyl)sulfonylethyl)-3Hpyrazol-3-on. Teplota tání 275 °C.
4. Z fenylhydrazin-3-acetamidu a z ethylacetoacetátu N-(3-(-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo5H-pyrazol-l-yl)fenyl)acetamid a 2-ethylanilin
N-(3-(4-(2-ethylanilinomethylen}-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-5H-pyrazol-l-yl)fenyl)acetamid. Teplota tání 263 °C.
5. ZN,N-diethyl-4-hydrazinobenzensulfonamidu a z ethylacetoacetátu N,N-diethyl-4-(4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid a 2-ethylanilin
N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol- l-yl)benzensulfonamid. Teplota tání 194 °C.
-12CZ 291572 B6
6. Z N-ethyl-4-hydrazinobenzensulfonamidu a z ethylacetoacetátu N-ethyl-4-(4,5-dihydro-
3- methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid a 2-ethylanilin
N-ethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid. Teplota tání 260 °C.
7. Z 4-(4—morfolinyl)sulfonylfenylhydrazinu a z ethylacetoacetátu 5-methyl-2-(4-(4-morfolinylsulfonylfenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-on a 2-butoxyanilin
4- (2-butoxyanilinomethylen)-2,4—dihydro-5-methyl-2-(4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl)3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 171 °C.
8. Z 4-(4-morfolinyl)sulfonylfenylhydrazinu a z ethylacetoacetátu 5-methyI-2-(4-(4-morfolinylsulfonylfenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-on a 2-ethoxyanilin
4- (2-ethoxyanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4—(4—morfolinylsulfonyl)fenyl)3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 265 °C.
9. Z 4-(4-methylpiperazinyl)sulfonylfenylhydrazinu a z ethylacetoacetátu
5- methyl-2-(4-(4-methylpiperazmylsulfonyl)fenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4—(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl)-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 254 °C.
10a) 2-(3-Aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-on (hydrogenace jednoho substituentu)
Hydrogenaci se podrobí roztok sestávající z 15 g 5-methyl-2-(3-nitrofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu ve 400 ml methanolu v přítomnosti 10 g Raneyova niklu. Katalyzátor se odfiltruje a zbytek po zahuštění roztoku ve vakuu se překrystaluje z izopropanolu.
Výtěžek: 8,0 g 2-(3-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu (62 % teorie). Teplota tání 265 °C.
Obdobně se získají z příslušných nitrosloučenin:
2-(4-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-on (amorfní),
2-(2-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-on (amorfní).
-13CZ 291572 B6
10b) Reakce aminoskupiny N-substituentu pyrazolu
Za chlazení ledem a míchání se smísí roztok 4,0 g 2-(3-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu ve 30 ml dichlormethanu a 2 ml pyridinu se 2,2 ml methansulfonylchloridu 5 a míchá se dodatečně po dobu 2 hodin. Nato se roztok promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a ve vakuu se zahustí. Ze získaného N-(3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxolH-pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamidu a 2-ethylanilinu se získá N-(3-(4-(2-ethylanilinomethyIen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamid. Teplota tání 192 °C.
11. Reakce aminoskupiny N-substituentu pyrazolu s methylesterem kyseliny chlormravenčí případně s chloridem kyseliny methansulfonové.
Za chlazení ledem a míchání se smísí roztok 4,0 g 2-(3-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu ve 30 ml dichlormethanu a 2 ml pyridinu se 2,2 ml methylesteru chlormravenčí kyseliny a míchá se dodatečně po dobu dvou hodin. Nato se roztok promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a ve vakuu se zahustí. Výtěžek: 4,2 g methylesteru N-(3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yI)fenyl)karbaminové kyseliny (76 % teorie), olej.
Další reakcí s 2-ethylanilinem se získá methylester N-(3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)karbaminové kyseliny. Teplota tání 229 °C.
Obdobně se získá z 2-(4-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z chloridu methansulfonové kyseliny
N-(4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamid a z 2-(4-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z methylesteru kyseliny chlormravenčí methylester N-(4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yI)fenyl)karbaminové kyseliny.
12. N-(4—Fenyl-(4,5-dihydr0-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)acetamid (Reakce aminoskupiny N-substituentu pyrazolu s deriváty kyseliny octové)
Za chlazení ledem a míchání se smísí roztok 1,9 g 2-(4-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydro40 pyrazol-3-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu s 1,0 ml acetanhydridu a míchá se dodatečně po dobu dvou hodin. Roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem.
Výtěžek: 1,5 gN-(4—fenyl-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)acetamidu (65 % teorie), olej.
Obdobně se získá z 2-(4-aminofenyl)-5-methyI-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z trifluoracetanhydridu
N-(4—fenyl-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-trifluoracetamid, z 2-(3-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z trifluoracetanhydridu
N-(3-fenyl-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)trifluoracetamid,
-14CZ 291572 B6 z 2-(3-aminofenyl)-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z acetanhydridu
N-(3-fenyl-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-acetamid, z 5-methyl-2-(4-aminofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu (připraveného obdobně jako podle příkladu 10) a z acetanhydridu N-(4-fenyl-(4,5-dihydro-3methyl-5-oxo-5H-pyrazol-l-yl)-acetamid) jakož i reakcí s 2-ethylanilinem
N-(4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)acetamid. Teplota tání 230 °C.
13. Z 5-methyl-2-(4-aminofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z methansulfonylchloridu (reakce probíhá podle příkladu 11, přičemž se použije methansulfonylchlorid v odpovídajícím molámím množství) N-(4-(4,5-dihydro-3-niethyl-5-oxo-l H-pyrazol-l-yl)fenyl)-N-methylsulfonylmethansulfonamid a 2-ethylanilin
N-(4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)-Nmethylsulfonylmethansulfonamid. Teplota tání 268 °C.
14. Z 5-methyI-2-(2-aminofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z methansulfonylchloridu (reakce probíhá podle příkladu 11),
N-(4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH_pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamid a 2-ethylanilin
N-(2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamid. Teplota tání 231 °C.
15. Z 5-methyl-2-(3-aminofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu a z trifluoracetanhydridu (reakce probíhá podle příkladu 12),
N-(3-fenyl-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-5-yl)-trifluoracetamid a 2-ethylanilin
N-(3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-5-yl)fenyl)trifluoracetamid. Teplota tání 240 °C.
16. Z N,N-diethyl-4-hydrazinobenzensulfonamidu a z ethylacetoacetátu
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid a 2-ethoxyanilin
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-4-(2-ethoxyaiiilinomethylen-3-methyI-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl> benzensulfonamid. Teplota tání 170 °C.
-15CZ 291572 B6
17. Z N,N-diethyl-4—hydrazinobenzensulfonamidu a z ethylacetoacetátu
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid a 2-methoxyanilin
Ν,Ν-diethy 1-4-(4,5-dihydro-4-(2-methoxyanilinomethylen-3-methyl-5-oxo-l H-pyrazol-1 yl)benzensulfonamid. Teplota tání 191 °C.
18. Z N-ethyl-4-hydrazinobenzensulfonamidu a z ethylacetoacetátu
N-ethyl-4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid a 2-ethoxyanilin
4- ((2-ethoxyanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-N-ethylbenzensulfonamid. Teplota tání 238 °C.
19. Z 5-methyl-2-(4-aminofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu a zethylesteru kyseliny chlormravenčí (podle příkladu 11) ethylester N-(4-(4,5-<lihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenylkarbaminové kyseliny a 2-methoxyanilin ethylester N-(4~(4,5-dihydro-4-(2-methoxyanilinomethylen-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)fenylkarbaminové kyseliny. Teplota tání 212 °C.
20. Z 5-methyl-2-(4-aminofenyl)-2,4-dihydropyrazoI-3-onu a z propionylchloridu (podle příkladu 11)
N-(4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenylpropionamid a 2-ethoxyanilin
N-(4-(4-(2-ethoxyanilinomethylen-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenylpropionamid. Teplota tání 208 °C.
21. Ze 4-( l-piperidyl)sulfonylfenylhydrazinu a z ethylacetoacetátu
5- methyl-2-(4-(l-piperidylsulfonyl)fenyl-3H-pyrazol-3-on a 2-ethoxyanilin
4-(2-ethoxyanilinomethylen-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(l-piperidylsulfonyl)fenyl)-3Hpyrazol-3-on.
Teplota tání 252 °C.
-16CZ 291572 B6
22. Z N-terc.-butyl-4-hydrazinobenzensulfonamidu a z ethylbutyrylacetátu
N-terc.-butyl-4-(4,5-dihydro-3-propyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid a 2-ethoxyanilin
N-terc.butyI-4-(4-(2-ethoxyaniIinomethylen)_4,5-dihydro-3-propyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamid. Teplota tání 254 °C.
23. N-Acetyl-4-(4-(2-ethoxyanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamid (Derivatizace N-substituentu pyrazolu po nakondenzování derivátu anilinu)
Do roztoku 1,0 g 4-(4-(2-ethoxyanilinomethylen-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol- l-yl)benzensulfonamidu a 0,9 g dimethylaminopyridinu ve 30 ml pyridinu se přikape při chlazení ledem 0,17 ml acetanhydridu a směs se pak míchá 10 hodin. Zbytek získaný zahuštěním ve vakuu se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysrážené krystaly se odsají a rozetřou se s ethanolem.
Výtěžek: 0,47 g N-acetyl-4-(4-(2-ethoxyanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamidu (42,5 % teorie). Teplota tání 282 °C.
24. Ze 4-hydrazinobenzensulfonamidu a z ethylacetoacetátu
4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid a 2-ethoxyanilin
4- (4-(2-ethoxyaniiinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazoI-l-yl)benzensulfonamid. Teplota tání 241 °C.
25. Z fenylhydrazinu a z methylesteru 5-hydroxy-3-oxo-pentanové kyseliny
5- (2-hydroxyethyl)-2-fenyl-2,4-dihydropyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-(2-hydroxyethyl)-2-fenyl-lH-pyrazol-3-on.
26. Ze 4-methoxybenzylhydrazinu a z ethylbutyrylacetátu
2,4-dihydro-2-(4-methoxybenzyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-<lihydro-2-(4-methoxybenzyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on, olej.
-17CZ 291572 B6
27. Ž 2-propoxybenzylhydrazinti a ž ethylbutyrylacetátu
2.4- dihydro-2-(2-propoxybenzyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-2-(2-propoxybenzyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 75,2 °C.
28. Ze 4-bromfenylhydrazinu a z ethylbutyrylacetátu
2-(4-bromfenyl)-2,4-dihydro-5-propyl-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
2-(4—bromfenyl)-4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-propyl-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 126,9 °C.
29. Ze 4-nitrofenylhydrazinu a z ethylbutyrylacetátu
2.4- dihydro-2-(4-nitrofenyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-2-(4-nitrofenyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 211 °C.
30. Z 3-hydrazinobenzensulfonové kyseliny a z ethylbutyrylacetátu kyselina 2-(4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonová a 2-ethylanilin kyselina 3-(4—(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonová. Teplota tání 258,6 °C.
31. Z 4-hydrazinobenzensulfonové kyseliny a z ethylbutyrylacetátu kyselina 4-(4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonová a 2-ethylanilin kyselina 4-(4-(2-ethylaniIinoinethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-1 H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonová. Teplota tání 205,2 °C.
32. Ze 4-nitrofenylhydrazinu a z diethyl-3-oxoglutarátu ethylester kyseliny 2-(4,5-dihydro-l-(4-nitrofenyl)-5-oxo-lH-pyrazol-3-yl)-octové a 2-ethylanilin
-18CZ 291572 B6 ethylester kyseliny 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-nitrofenyl)-5-oxo-l Hpyrazol-3-yl)octové. Teplota tání 224,5 °C.
33. Ze 4-hydrazinobenzoové kyseliny a z ethylacetoacetátu
4-(4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-l H-pyrazol-l-yl)benzoová kyselina a 2-ethylanilin kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethyIen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl)benzoová. Teplota tání 291 °C.
34. Z 2-pyridylhydrazinu a z ethylbutyrylacetátu
2.4- dihydro-2-(2-pyridyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-2-(2-pyridyl)-5-propyl-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 151 °C.
35. Z 2-pyridylhydrazinu a z ethylacetoacetátu
2.4- dihydro-5-methyl-2-(2-pyridyl)-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen}-2,4-dihydro-5-methyl-2-(2-pyridyl)-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 182,9 °C.
36. Ze 4-hydrazinobenzoové kyseliny a z ethylbutyrylacetátu
4-(4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-benzoová kyselina a 2-ethylanilin kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzoová. Teplota tání 254,5 °C.
37. Z kyseliny 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyI-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzoové a z hexylaminu
4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-N-hexylbenzamid. Teplota tání 62,1 °C.
38. Z kyseliny 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzoové a z vodného roztoku amoniaku 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzamid. Teplota tání 225,2 °C.
-19CZ 291572 B6
39. Z kyseliny 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-1yl)benzoové a z vodného roztoku N,N-diethylaminu
N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzamid. Teplota tání 112 °C.
40. Ze 4-pyridylhydrazinu a z ethylbutyrylacetátu
2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-pyridyl)-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilmomethylen)-2,4~dihydro-5-propyl-2-(4-pyridyl)-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 159,2 °C.
41. Ze 4-chlorfenylhydrazinu a z ethylacetoacetátu
2-(4-chlorfenyl)-2,4—dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
2-(4-chlorfenyl)-4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on.
42. Ze 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-ylbenzoové kyseliny a z vodného roztoku diethylaminu
N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzamid. Teplota tání 123 °C.
43. Ze 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-ylbenzoové kyseliny a z hexylaminu
4- (4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-N-hexylbenzamid. Teplota tání 46,7 °C.
44. Ze 4-(4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dÍhydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl benzoové kyseliny a z vodného roztoku amoniaku 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-
5- oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzamid. Teplota tání 170 °C.
45. Ze 4-hydrazinobenzonitrilu a z ethylbutyrylacetátu
4-(4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-ylbenzonitril a 2-ethylanilin
4-(4-(2-ethylanilinomethylen}-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzonitril. Teplota tání 196,7 °C.
-20CZ 291572 B6
46. Z N,N-diethyl-3-hydrazino—4-methoxybenzensulfonamidu a z ethylbutyrylacetátu
N,N-diethyl-3-(4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-4-methoxybenzensulfonamid a 2-ethylanilin
N,N-diethyl-3-(4—(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)4-methoxybenzensulfonamid, olej.
47. Ze 3-hydrazinobenzonitrilu a z ethylacetoacetátu
3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzonitril a 2-ethylanilin
3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzonitriL
Teplota tání 210,8 °C.
48. Z N-hexyl-3-hydrazino-4-propoxybenzensulfonamidu a z ethylacetoacetátu
3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl-methyl)-N-hexyl-4-propoxybenzensulfon- amid a 2-ethylanilin
3- (4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l—ylmethyl)-Nhexyl—4-propoxybenzensulfonamid, pryskyřice.
49. Z kyseliny 2-hydrazinobenzoové a z ethylbutyrylacetátu kyselina 2-(4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-benzoová a 2-ethylanilin kyselina 2-(4—(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzoová. Teplota tání 126,9 °C.
50. Ze 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl}benzonitrilu a z trimethylcínazidu
4- (2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl)-3Hpyrazol-3-on. Teplota tání 248,5 °C.
-21 CZ 291572 B6
51. Z pyridylhydrazinu a z ethylbutyrylacetátu
2-(4-dihydro-5-propyl-2-(3-pyridyl)-3H-pyrazol-3-on a 2-ethylanilin
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(3-pyridyl-3H-pyrazol-3-on. Teplota tání 143,9 °C.
52. Ze 3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzonitrilu a z trimethylcínazidu
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl)-3Hpyrazol-3-on. Teplota tání 261,6 °C.
53. Z kyseliny hydrazinobenzoové a z ethylacetoacetátu kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-l H-pyrazol-l-yl)benzoová a 2-trifluormethylanilin kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylanilinomethylen)-lH-pyrazol-lyl)benzoová. Teplota tání 289,4 °C.
54. Z p-hydrazinobenzoové kyseliny a z diethyl-3-oxoglutarátu kyselina 4-(3-ethoxykarbonylmethyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová a 2-ethylanilin kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-3-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-5-oxo-l Hpyrazol-l-yl)benzoová. Teplota tání 246 °C.
55. Z p-hydrazinobenzoové kyseliny a z ethylacetoacetátu kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyI-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová a 2-(2-propinyloxy)anilin kyselina 4-(4,5-<iihydro-3-niethyl-5-oxo-4-(2-(2-propinyloxy)anilinomethylen)-lH-pyrazoll-yl)benzoová. Teplota tání 267,9 °C.
56. Z p-hydrazinobenzoové kyseliny a z ethylacetoacetátu kyselina 4-(4,5-<iihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová a 2-propoxyanilin
-22CZ 291572 B6 kyselina 4-(4,5-dihydro-3-méthyÍ-5-oxo-4-(2-propoxyanilinomethylen>-lH-pyrazol-l-yl)benzoová. Teplota tání 259,6 °C.
57. Z p-hydrazinobenzoové kyseliny a z ethylacetoacetátu kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-pyrazol-1 -yl)benzoová a 2-(2-propenyloxy)anilin kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4-(2-(2-propenyloxy)anilinomethylen)-1 H-pyrazoll-yl)benzoová. Teplota tání 240,4 °C.
58. Z p-hydrazinobenzoové kyseliny a z ethylacetoacetátu kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová a 2-methoxyanilin kyselina 4-(4,5-dihydro-4-(2-methoxyanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová. Teplota tání >300 °C.
59. Z p-hydrazinobenzoové kyseliny a z ethylacetoacetátu kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yI)benzoová a 2-izopropylanilin kyselina 4-(4,5-dihydro-4-(2-(izopropylanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová. Teplota tání 269,5 °C.
60. Z obchodně dostupného 3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu a z 2-ethylanilinu
3-(4-(2-ethylanilinomethylenaminomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamid. Teplota tání 229,2 °C.
61. Z ethylesteru (2-(l-(4-aminofenyl)-(4,5-dihydro-5-oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny a z trifluoracetanhydridu a následnou reakcí s ethylanilinem ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-trifluoracetamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny. Teplota tání 197 °C.
62. Z ethylesteru (2-(l-(4~aminofenyl)-(4,5-dihydro-5-oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny a z methylesteru kyseliny chlormravenčí a následnou reakcí s 2-ethylanilinem ethylester 2-(l-(4-methoxykarbonylaminofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny. Teplota tání 145 °C.
-23CZ 291572 B6
63. Z ethylesteru (2-(4,5-dihydró-l-(4-aminofenyl)-5-oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny a z chloridu kyseliny methansulfonové a následnou reakcí s 2-ethylanilinem ethylester 2-(4-((2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny. Teplota tání 165 °C.
64. Z ethylesteru (2-(4,5-dihydro-l-(4-ammofenyl)-5-oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny a z chloridu kyseliny octové a následnou reakcí s 2-ethylanilinem ethylester 2-( 1 -(4-acetamidofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen-4,5-dihydro-5-oxo-l Hpyrazol-3-yl)octové kyseliny. Teplota tání 197 °C.
Stejným způsobem se připraví:
ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-^4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 146 °C, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-(2-ethoxyanilinomethylen}-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 127 °C, ethylester 2-(l-(4-acetamidofenyl)-4-(2-ethylanilinomethyIen)-4,5-dihydro-5-oxo-lHpyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 194 °C, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(4-trifluoracetamidofenyl)lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 197 °C, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methoxykarbonylaminofenyl)-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 144 °C, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 165 °C, ethylester 2-( l-(4-acetamidofenyl)-4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-lHpyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 168 °C, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methoxykarbonylaminofenyl)-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 181 °C,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamid, teplota tání 214 °C,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)acetamid, teplota tání 181 °C, methylester N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-lyl)fenyl)karbaminové kyseliny, teplota tání 203 °C.
ethylester 2-(4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(3-trifluoracetamidofenyl}lH-pyrazol-l-yl)octové kyseliny, teplota tání 190 °C, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(3-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, teplota tání 174 °C.
-24CZ 291572 B6
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A Injekční ampulky
Roztok 160 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
-25 CZ 291572 B6
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Δ2 Pyrazolinon-5-deriváty a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto selektivní inhibitor cGMP specifických fosfodiesteráz vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, zvláště pro ošetřování nemocí srdečního oběhového systému a nedostatečnosti srdce.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Derivát 4-(aiylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu obecného vzorce I <I>, kde znamená
R1 benzylovou skupinu, alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu AO-, karboxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, skupinu A-O-CO-, A-CO-NH-, A-CO-NA-, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, A-O-CO-NHA-O-CO-NA-, A-SO2-, SO2NR4R5, kde R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NR4R5 znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh popřípadě s jedním až dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, substituovaný popřípadě skupinou A, dále skupinu obecného vzorce A-CO-NH-SO2, ACO-NA-SO2-, A-SO2-NH-, A-SO2-NA, (A-SC^N, tetrazolylovou a fosfonylovou skupinu; nebo R1 znamená pyridylovou skupinu,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxykarbonylalkylovou skupinu, přičemž alkylový podíl a alkoxypodíl mají vždy 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu,
-26CZ 291572 B6
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho soli, s výjimkou
5-methyI-2-fenyl-4-(o-tolylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu.
2. Derivát 4-(aiylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
R1 benzylovou skupinu, alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, skupinu A-O-CO-, A-CO-NH, A-CO-NA-, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, A-SOr-NH, A-SO2-NA, skupinu karbamoylovou, sulfonylovou, SO2NR4R5, kde R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo NR4R5 znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh popřípadě s jedním až dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, substituovaný popřípadě skupinou A, dále skupinu obecného vzorce A-CO-NH-SO2, A-CO-NA-SO2-, tetrazolylovou a fosfonylovou skupinu; nebo R1 znamená pyridylovou skupinu,
R2 hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, atomem fluoru nebo chloru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho soli.
3. Derivát 4-(arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího methylesterN-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)fenyl)karbaminové kyseliny,
4- ((2-ethoxyanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-N-ethylbenzensulfonamid, ethylester 2-{l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-((2-ethylanilmo)methylen)-4,5-dihydro-5oxo-1 H-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-((2-ethoxyanilino)methylen)-4,5-dihydro-
5- oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-( l-(4-acetamidofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l Hpyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(4-trifluoracetamidofenyl)lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny,
-27CZ 291572 B6 ethylester 2-( 1 -(4-ethoxykarbonýlaminofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen-4,5-dihydro-5oxo-1 H-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-((2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-5H-pyrazol-l-yl)-fenyl)acetamid,
N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-
4-benzensulfonamid,
N-ethyl-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-4benzensulfonamid,
4-(2-ethoxyamlinomethylen)-2,4-dihydro-5-methyl-2-(4-(4-morfolmylsulfonyl)fenyl)-3Hpyrazol-3-on,
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-<lihydro-5-methyl-2-(4-(4—methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl)-3H-pyrazol-3-on,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-<iihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)methansulfonamid,
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-4-(2-ethoxyanilinoinethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid,
N,N-diethyl-4-(4,5-<iihydro-4-(2-methoxyanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-fenyl)trifluoracetamid,
N-4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-fenyl)-Nmethylsulfonyhnethansulfonamid,
N,N-diethyl-4-(4,5-dihydro-4-(2-ethoxyanilinomethylen-3-niethyl-5-oxo-lH-pyrazol-lylj-benzensulfonamid,
Ν,Ν-diethy 1-4-(4,5-dihydro-4-(2-niethoxyanilinomethylen-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)-benzensulfonamid, kyselina 3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonová, kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonová, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-nitrofenyl)-5-oxo-lH-pyrazol-3yl)octové kyseliny, kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzoová,
-28CZ 291572 B6
4-ý4-(2-ethylanÍlinomethylen)-4,5-“dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)-N-hexylbenzamid,
4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
N,N-diethyl-4—(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-pyridyl)-3H-pyrazol-3-on,
N,N-diethyl-4-(4-(2-ethylanilinomeťhylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-N-hexylbenzamid,
4-(4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
4-(2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-propyl-2-(4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl-3H-pyrazol-
3- on,
4- (2-ethylanilinomethylen)-2,4-dihydro-5-methy 1-2-(3-( 1 H-tetrazol-5-yl)fenyl-3 H-pyrazol-
3-on, kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylanilinomethylen)-lH-pyrazol-lyl)benzoová, kyselina 4-(4-(2-ethylanilinomethylen)-3-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lHpyrazol-l-yl)benzoová, kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyI-5-oxo-4-(2-propoxyanilinomethylen)-lH-pyrazol-l-yl)benzoová, kyselina 4-(4,5-dihydro-4-(2-izopropylanilinomethylen)-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-l-yl)benzoová,
3-(4-(2-ethylanilinomethylenaminomethylen}-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-pyrazol-lyl)benzensulfonamid, ethylester 2-( 1 -(4-methoxykarbonylaminofenyl)-4-((2-ethylanilino)methylen)-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yI)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-(2-ethylanilinomethylen}-4,5-dihydro-5oxo-1 H-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-(N,N-diethylsulfamoyl)fenyl)-4-(2-ethoxyanilinomethylen)-4,5-dihydro-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(l-(4-acetamidofenyl)-4-(2-ethylanilinomethylen-4,5-<iihydro-5-oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(4-trifluoracetamidofenyl)lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny,
-29CZ 291572 B6 ěthylesíer 2-(4-(2-ethylanilinométhylen)-4,5-dihydro-l-(4-methoxykarbonylaminofenyl)-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-(4—(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methansulfonamidofenyl)-5-oxo5 lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny, ethylester 2-( l-(4-acetamidofenyI)-4-(2-ethylanilinomethylen-4,5-dihydro-5-oxo-lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny,
10 kyselina 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(4-methoxykarbonylaminofenyl)-5oxo-lH-pyrazol-3-yl)octová,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)-fenyl)methansulfonamid,
N-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl)acetamid, methylesterN-3-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-3-propyl-lH-pyrazol-l20 yl)fenyl)karbaminové kyseliny, ethylester 2-(4-(2-ethylanilmomethylen)-4,5-dihydro-5-oxo-l-(3-trifluoracetamidofenyl)lH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny,
25 ethylester 2-(4-(2-ethylanilinomethylen)-4,5-dihydro-l-(3-methansulfonamidofenyl)-5-oxolH-pyrazol-3-yl)octové kyseliny a jejich fyziologicky vhodné soli.
30 4. Kyselina 4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4-(2-(2-propmyloxy)anilinomethylen)-lHpyrazol-l-yl)benzoová.
5. Derivát 4-(arylaininomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou 5-methyl-2-fenyl-4-(o-tolylaminomethylen)-
35 2,4-dihydropyrazol-3-onu pro použití jako léčivo.
6. Použití derivátu 4—(aiylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou 5-methyl-2-fenyl—4-(o-tolylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu pro výrobu farmaceutických prostředků k selektivní inhi-
40 biči cGMP specifické fosfodiesterázy.
7. Použití derivátu 4-(arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou 5-methyl-2-fenyl-4-(o-tolylammomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu pro výrobu farmaceutických prostředků.
8. Použití derivátu 4-(arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou 5-methyl-2-fenyl—4-(o-tolylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí srdečního krevního oběhu a nedostatečnosti srdce.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo alespoň jednu její fyziologicky vhodnou sůl.
-30CZ 291572 B6
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 a/nebo alespoň jednu její fyziologicky vhodnou sůl spolu s alespoň jednou látkou ze souboru zahrnujícího pevný, kapalný a polokapalný nosič nebo pomocnou látku ve vhodné dávkovači formě.
11. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 až 4 nebo podle nároku 5, vyznačující se t í m, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce Π (II) , kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a 2 se sloučeninou poskytující formaldehyd ze souboru zahrnujícího triazin, dimethylformamid, dimethylformamiddimethylacetal, Goldovo reakční činidlo, chlorid kyseliny mravenčí, formamid a alkylové deriváty formamidu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo trialkylortoformiáty, zvláště trimethylortoformiát, a získaná sloučenina obecného vzorce Ha (Ila), kde znamená X aminoskupinu nebo -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku se nechává reagovat popřípadě in šitu s derivátem anilinu obecného vzorce ΙΠ ( III) , kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a 2, nebo sjeho solí a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jedna nebo několik skupin ve významu symbolu R1, R2 a R3 na jiné skupiny ve významu R1, R2 a R3, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Π, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti zásady ze souboru zahrnujícího butyllithium a methyllithium s příslušným arylizokyanátem.
CZ19961421A 1995-05-17 1996-05-16 Derivát 4-(arylaminoethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ291572B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518082A DE19518082A1 (de) 1995-05-17 1995-05-17 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ142196A3 CZ142196A3 (en) 1997-01-15
CZ291572B6 true CZ291572B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=7762136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961421A CZ291572B6 (cs) 1995-05-17 1996-05-16 Derivát 4-(arylaminoethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5869516A (cs)
EP (1) EP0743304B1 (cs)
JP (1) JP3996656B2 (cs)
KR (1) KR100413154B1 (cs)
CN (1) CN1066138C (cs)
AT (1) ATE235469T1 (cs)
AU (1) AU713042B2 (cs)
CA (1) CA2176649C (cs)
CZ (1) CZ291572B6 (cs)
DE (2) DE19518082A1 (cs)
DK (1) DK0743304T3 (cs)
ES (1) ES2192588T3 (cs)
HU (1) HUP9601328A3 (cs)
NO (1) NO306777B1 (cs)
PL (1) PL186049B1 (cs)
PT (1) PT743304E (cs)
RU (1) RU2180659C2 (cs)
SI (1) SI0743304T1 (cs)
SK (1) SK284295B6 (cs)
TW (1) TW349093B (cs)
UA (1) UA59330C2 (cs)
ZA (1) ZA963918B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one
DE19642284A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
DE19807423A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US7226930B2 (en) * 2003-04-18 2007-06-05 Memory Pharmaceutical Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1799673A1 (en) 2004-10-15 2007-06-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1819688A2 (en) * 2005-10-12 2007-08-22 Sicor, Inc. Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
AU2006311577B2 (en) 2005-11-09 2013-02-07 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) * 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
KR20090064418A (ko) * 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
WO2008036678A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
EP2002835A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2000176A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
EP2165707A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
KR20160115996A (ko) 2014-02-14 2016-10-06 인셉션 2 인코퍼레이티드 피라졸론 화합물 및 이의 용도
WO2015126944A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Henkin Robert I Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
EP3479843A1 (en) 2017-11-01 2019-05-08 GenKyoTex Suisse SA Use of nox inhibitors for treatment of cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905997A (en) * 1974-06-21 1975-09-16 Warner Lambert Co 3-Aryl-5-oxo-2-pyrazoline-4-carboxanilides and process therefor
US4355159A (en) * 1979-05-23 1982-10-19 Ciba-Geigy Corporation Nickel complex pigments of azines
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
DK169672B1 (da) * 1985-05-20 1995-01-09 Mitsubishi Chem Ind Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
US5162528A (en) * 1986-12-17 1992-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal and fungicidal agents based on substituted pyrazolin-5-one derivatives
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4130833A1 (de) * 1991-09-17 1993-03-18 Bayer Ag Diarylpyrazolinone
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

Also Published As

Publication number Publication date
NO961996D0 (no) 1996-05-15
KR960041166A (ko) 1996-12-19
NO306777B1 (no) 1999-12-20
EP0743304B1 (de) 2003-03-26
HU9601328D0 (en) 1996-07-29
CN1141291A (zh) 1997-01-29
EP0743304A1 (de) 1996-11-20
CN1066138C (zh) 2001-05-23
ZA963918B (en) 1996-11-25
ES2192588T3 (es) 2003-10-16
HUP9601328A2 (en) 1997-02-28
CA2176649C (en) 2008-08-05
US5869516A (en) 1999-02-09
TW349093B (en) 1999-01-01
SK58996A3 (en) 1996-12-04
SI0743304T1 (en) 2003-10-31
AU713042B2 (en) 1999-11-25
DE19518082A1 (de) 1996-11-21
JPH08311035A (ja) 1996-11-26
AU5225396A (en) 1996-11-28
DK0743304T3 (da) 2003-07-14
NO961996L (no) 1996-11-18
DE59610254D1 (de) 2003-04-30
PL186049B1 (pl) 2003-09-30
CA2176649A1 (en) 1996-11-18
CZ142196A3 (en) 1997-01-15
SK284295B6 (sk) 2005-01-03
ATE235469T1 (de) 2003-04-15
KR100413154B1 (ko) 2004-05-12
PL314286A1 (en) 1996-11-25
JP3996656B2 (ja) 2007-10-24
HUP9601328A3 (en) 1999-04-28
RU2180659C2 (ru) 2002-03-20
PT743304E (pt) 2003-08-29
UA59330C2 (uk) 2003-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291572B6 (cs) Derivát 4-(arylaminoethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
US6699887B2 (en) Anti-HIV pyrazole derivatives
AU755498B2 (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
DE60219292T2 (de) Pyrazolderivate zur behandlung von hiv
WO2006071940A2 (en) Enzyme modulators and treatments
SK15962001A3 (sk) Heterocyklicky substituované benzimidazoly, ich príprava a použitie
SK12342000A3 (sk) Deriváty n-[(substituovaný päťčlenný di-alebo triáza-di- -nenasýtený kruh)karbonyl] guanidínu pre liečenie ischémie
JP2001526268A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
CN101848909A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶
WO2005094805A1 (ja) イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2003513091A (ja) 複素環で置換されたピラゾロン
JPH11217383A (ja) 化合物
CZ45699A3 (cs) Substituované deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP2014513078A (ja) パーキンソン病の治療方法及び治療用組成物
CZ20021591A3 (cs) 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny
PT885212E (pt) Quinoxalinodionas
CZ279506B6 (cs) Nová antihistaminika bez sedativních účinků, od vozená od benzimidazolů
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
CZ364698A3 (cs) 2,4-diaminopyrimidinové deriváty
US3169966A (en) Aminopyrazoles
US4990619A (en) Pyrazoline derivatives
AU2004200420A1 (en) Inhibitor of cyclooxygenase
KR20080053950A (ko) 오르토 치환 아닐린 유도체 및 항산화약
US4753944A (en) Pharmaceutical methods of using 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050516