JP2016500085A - 含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環ピペラジン又はピペリジン誘導体の用途 - Google Patents

含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環ピペラジン又はピペリジン誘導体の用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、以下の式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途に関する。【化１】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂの定義は詳細な説明による。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の作製方法、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬剤組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環基ピペラジン誘導体又は含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環基ピペリジン誘導体の、血管拡張薬剤の作製における用途に関する。
現在臨床上では多くの血管拡張薬剤が使用されている。例えば、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシンのようなα1受容体遮断薬類薬剤は、顕著な初回投与量反応又は起立性低血圧があるので臨床上での幅広い使用の制限となっており、また、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピンのようなＣａ2+チャンネル遮断薬は、臨床上で幅広く使用されているが、心臓を抑制する危険性を伴っている。
よって、薬効を高めるとともに、薬剤耐性又は中毒性副作用の軽減を図り、臨床上の異なる患者の需要を満たすために、新規な血管拡張薬剤を開発し続けることが求められている。
本発明は、以下の式（Ｉ）に示される化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1は、Ｒ3で単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ3が多置換基である場合には、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ2が多置換基である場合には、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ｙは、一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよい飽和又は不飽和の１−８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子に置換されていてもよい。
図１は、化合物ＩＩ−２（１０-8−１０-4ｍｏｌ・Ｌ-1）のアドレナリン（１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図２は、化合物ＩＩ−２（１０-8−１０-4ｍｏｌ・Ｌ-1）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図３は、化合物ＩＩ−２（３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ）のノルアドレナリンＮＡ（１０-8−１０-4ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図４は、陽性対照であるドキサゾシン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）のノルアドレナリンＮＡ（１０-8−６×１０-5ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図５は、化合物ＩＩ−２（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図６は、アムロジピン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図７は、化合物ＩＩ−２（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）の５−セロトニン（１０-7−３×１０-4ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図８は、化合物ＩＩ−３（１０-8−３×１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）のアドレナリン（１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図９は、化合物ＩＩ−３（１０-8−３×１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図１０は、化合物ＩＩ−３１（１０-8−１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）のアドレナリンＡＤ（１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮拡張作用を示す累積濃度反応曲線である。 図１１は、化合物ＩＩ−３１（３×１０-7−３×１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図１２は、化合物ＩＩ−３１（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）陽性対照ドキサゾシン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）のノルアドレナリンＮＡ（３×１０-7−１０-4ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図１３は、化合物ＩＩ−３１（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）、アムロジピン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ2（１０-5−３×１０-1ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図１４は、化合物ＩＩ−３１（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）の５−セロトニン（１０-8−３×１０-4ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図１５は、化合物ＩＩ−２９（１０-8−３×１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）のアドレナリンＡＤ（１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図１６は、化合物ＩＩ−２９（１０-7−３×１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図１７は、化合物ＩＩ−８５（１０-10−１０-2ｍｏｌ・Ｌ-1）のアドレナリン（１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図１８は、化合物ＩＩ−８５（１０-10−１０-2ｍｏｌ・Ｌ-1）のノルアドレナリン（１０-5ｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図１９は、化合物ＩＩ−８５（１０-10−１０-2ｍｏｌ・Ｌ-1）の高カリウム液（６０ｍｍｏｌ・Ｌ-1）によるウサギ摘出血管収縮に対する拡張を示す累積濃度反応曲線である。 図２０は、化合物ＩＩ−８５（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）のフェニレフリン（１０-8−６×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図２１は、ドキサゾシンメシル酸塩（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）のフェニレフリン（１０-8−３×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図２２は、化合物ＩＩ−８５（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ2（１０-5−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図２３は、アムロジピン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）のＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。 図２４は、化合物ＩＩ−８５（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）の５−セロトニン（１０-8−１０-3ｍｏｌ／Ｌ）によるウサギ摘出血管収縮に対する拮抗を示す累積濃度反応曲線である。
本発明は、以下の式（Ｉ）に示される化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1は、Ｒ3で単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ3が多置換基である場合には、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ2が多置換基である場合には、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
Ｙは、一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよい飽和又は不飽和の１−８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子に置換されていてもよい。
好ましくは、本発明の式（Ｉ）のＲ2は記載の含窒素ベンゾ複素五員環上の単置換又は多置換基で、例えばＲ2は単置換、２置換、３置換基などであり、Ｒ2は含窒素ベンゾ複素五員環の任意の炭素原子と結合される基で、例えば、Ａ（又はＢ）がＣＨ原子である場合に、Ｒ2はそれと結合できること。
本文で使用される用語である「芳香族基」とは、少なくとも一つの環が芳香環であるＣ5-12単環式炭化水素又は２環式炭化水素で、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換されることを意味する。芳香族基の実例には、例えばフェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピリジニル基、キノキサリニル基、フラニル基、ピリジニル基又はピリミジニル基のようなアリール基及びヘテロアリール基を含む。
本文で使用される用語である「脂環式基」とは、Ｃ3-12単環式飽和シクロアルキル基又は２環式飽和シクロアルキル基のことを意味し、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換される。脂環式基の実例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はピペラジン基などを含む。
本文で使用される用語である「ハロゲン」とは、特に指定がない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のことを意味する。
本文で使用される用語である「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖アルキル基のことを意味する。記載の「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」の実例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などを含む。
本文で使用される用語である「アルコキシ基」とは、Ｏ−アルキル基で、そのアルキル基には直鎖又は分枝鎖アルキル基を含むことを意味する。記載の「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」の実例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基などを含む。
本文において、通常、好ましい、より好ましい、さらに好ましい、特に好ましい、最も好ましいという定義は、その都度組み合わせて使用することがある。
本発明は、一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1は、Ｒ3に単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
前記芳香族基は、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、又は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択されたベンゾ五員複素環若しくは六員複素環、若しくは五員若しくは六員不飽和複素環であり；より好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピリジニル基、キノキサリニル基、フラニル基、ピリジニル基又はピリミジニル基であり；さらに好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ナフチル基、フラニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はキノキサリニル基であり；また、好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、キノキサリニル基又はピリミジニル基であり；さらに特に好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基であり；最も好ましくは、前記芳香族基がフェニル基である場合には、ＸはＮであり；最も好ましくは、前記芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合には、ＸはＣＨであり；さらに好ましくは、前記芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合には、ＡはＮであり；
前記脂環式基は、好ましくは、五員又は六員飽和シクロアルキル基、又はヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択された五員若しくは六員飽和複素環基であり；より好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり；さらに好ましくは、シクロヘキシル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり；特に好ましくは、シクロヘキシル基であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）又はＣＯＯＨであり、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば１−３個）ハロゲン原子に置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ3、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＣＯＣＨ3であり；さらに好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；最も好ましくは，該ＸがＮである場合には、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ3であり；特に好ましくは、該ＸがＣＨである場合には、Ｒ3はＨ、Ｆ又はＣＦ3であり；より好ましくは、Ｒ3はＦであり；該Ｒ3が多置換基である場合には、Ｒ3は、独立して上述の基から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；好ましくは、Ａ、Ｂは両方ともＮを示し；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ又はＮＯ2であり、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば１−３個）ハロゲン原子に置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；特に好ましくは、該ＸがＮである場合には、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；より好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり；特に好ましくは、該ＸがＣＨである場合には、Ｒ2は又はＯＣＨ3であり、最も好ましくは、Ｒ2はＨであり；該Ｒ2が多置換基である場合には、Ｒ2は、独立して上述の基から選択され；
Ｙは、１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよい１−８個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｙは、置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基、又は、その中の１個の炭素原子が酸素又は硫黄と取り換えられた置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基（例えば、−Ｃ1-7アルキレン基−Ｏ−）であって；より好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基、オキシヘプチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；さらに好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；特に好ましくは、Ｙは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、エチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基であり；さらに特に好ましくは、Ｙは、プロピレン基、ブチレン基又はプロピレンオキシ基であり、又特に好ましくは、Ｙは、プロピレン基又はブチレン基であり、最も好ましくは、該Ｙがブチレン基である場合には、ＸはＮであり、最も好ましくは、該Ｙがプロピレン基である場合には、ＸはＣＨである。
本発明は、もう一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1はＲ3に単置換又は２置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
記載の芳香族基は、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラゾール基又はピリミジニル基であり、記載の脂環式基は、シクロヘキシル基である。
好ましくは、ＸがＮである場合に、Ｒ1はＲ3に単置換又は２置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、記載の芳香族基は、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾフラニル基又はピリミジニル基であり、記載の脂環式基は、シクロヘキシル基である。
好ましくは、ＸがＣＨである場合に、Ｒ1はＲ3に単置換又は多置換されたフェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾール基、ベンゾフラニル基又はベンゾピラゾール基であり、より好ましくは、Ｒ1はＲ3に単置換された芳香族基であり、式中、記載の芳香族基は、好ましくは、フェニル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、より好ましくは、記載の芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合に、ＡはＮである。
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が任意の選択で１−３個のハロゲン原子に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3を示し、好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、置換されていないＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり、より好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＯＣＨ3又はＣＦ3であり、より好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり、特に好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり、さらに好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ又はＣＦ3であり、最も好ましくは、Ｒ3はＦであり、Ｒ3は多置換基である場合に、Ｒ3は独立して上述の基から選択されること。
Ａ、Ｂ、Ｘはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3、アルキル基の部分が任意の選択で１−３個のハロゲン原子に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基を示し、好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり、より好ましくは、ＸがＮである場合に、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3を示し、特に好ましくは、ＸがＣＨである場合に、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＣＨＯを示し、より好ましくは、Ｒ2は又はＯＣＨ3であり、最も好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ2は多置換基である場合に、Ｒ2は独立して上述の基から選択されること。
Ｙは、任意の選択で１−３個のハロゲン原子に置換された飽和又は不飽和の２−８個の炭素を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換される。好ましくは、Ｙは置換されていない２−８個の炭素を含有する飽和アルキル基、又は、その中１個の炭素原子が酸素又は硫黄に置換されていない２−８個の炭素を含有する飽和アルキル基であり、例えば−Ｃ1-7アルキレン基−Ｏ−であり、より好ましくは、Ｙはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基又はブチレンオキシ基を示し、特に好ましくは、Ｙはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基又はプロピレンオキシ基を示し、より好ましくは、Ｙはプロピレン基、ブチレン基又はプロピレンオキシ基を示し、さらに好ましくは、Ｙはプロピレン基又はブチレン基であり、最も好ましくは、Ｙはプロピレン基である。
本発明は、もう一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1はＲ3に単置換又は２置換された芳香族基を示し、式中、記載の芳香族基は、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピラゾール基又はベンゾイソチアゾリル基であり、好ましくは、ＸがＮである場合に、記載の芳香族基は、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基又はベンゾイソチアゾリル基であり、より好ましくは、ＸがＣＨである場合に、記載の芳香族基は、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾール基、ベンゾフラニル基又はベンゾピラゾール基である
より好ましくは、ＸがＣＨである場合に、Ｒ1はＲ3に単置換された芳香族基を示し、式中、記載の芳香族基は、好ましくは、フェニル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、好ましくは、記載の芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合に、ＡはＮである。
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が任意の選択で１−３個のハロゲン原子に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、置換されていないＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり、より好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＣＦ3であり、特に好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ又はＣＦ3であり、最も好ましくは、Ｒ3はＦであり、Ｒ3は多置換基である場合に、Ｒ3は独立して上述の基から選択されること。
Ａ、Ｂ、Ｘはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、アルキル基の部分が任意の選択で１−３個のハロゲン原子に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基を示し、より好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＣＯＣＨ3であり、特に好ましくは、Ｒ2は又はＯＣＨ3であり、最も好ましくは、Ｒ2はＨである。
Ｙは置換されていない飽和又は不飽和の２−８個の炭素を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換される。好ましくは、Ｙは置換されていない２−８個の炭素を含有する飽和アルキル基、又は、その中１個の炭素原子が酸素又は硫黄に置換されていない２−８個の炭素を含有する飽和アルキル基であり、例えば−Ｃ1-7アルキレン基−Ｏ−であり、より好ましくは、Ｙはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基又はエチレンオキシ基であり、特に好ましくは、Ｙはプロピレン基又はブチレン基であり、最も好ましくは、Ｙはプロピレン基である。
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1はＲ3に単置換又は２置換された芳香族基を示し、式中、
記載の芳香族基は、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基又はベンゾイソチアゾリル基であり、より好ましくは、ＸがＮである場合に、記載の芳香族基は、フェニル基又はベンゾイソチアゾリル基であり、さらに好ましくは、ＸがＣＨである場合に、記載の芳香族基は、フェニル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、より好ましくはベンゾイソオキサゾリル基である。
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ3又はＣＦ3であり、特に好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ3であり、より好ましくは、ＸがＮである場合に、Ｒ3はＨ、Ｃｌ又はＣＦ3であり、さらに好ましくは、ＸがＣＨである場合に、Ｒ3はＨ、Ｆ又はＣＦ3であり、より好ましくはＦであり、Ｒ3は多置換基である場合に、Ｒ3は独立して上述の基から選択されること。
Ａ、Ｂ、Ｘはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示す。
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり、特に好ましくは、Ｒ2はＨ又はＯＣＨ3であり、最も好ましくは、Ｒ2はＨである。
Ｙは２−８個の炭素を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換され、例えば−Ｃ1-7アルキレン基−Ｏ−であり、好ましくは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基又はエチレンオキシ基であり、より好ましくはプロピレン基又はブチレン基であり、さらに好ましくは、Ｙがブチレン基を示す場合に、ＸはＮであり、さらに好ましくは、Ｙがプロピレン基を示す場合に、ＸはＣＨである。
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、Ａ、Ｂ、ＸともＮである場合に、
Ｒ1はＨ又はＯＣＨ3に単置換されたフェニル基でなく、かつ
Ｒ2はＨ又はＯＣＨ3でなく、式中、ＯＣＨ3は記載の含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環上で２置換され、かつ
Ｙはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基又はペンチレン基でない。
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2016500085
 式中、Ａ、ＢともＮであり、かつＸがＣＨである場合に、
Ｒ1は６−フルオロに置換されたベンゾイソオキサゾリル基でなく、
Ｒ2はＨ又はＣｌでなく、かつ
Ｙはエチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基でない。
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2016500085
 式中、Ａ、Ｂ、ＸともＣＨである場合に、
Ｒ1は６−フルオロに置換されたベンゾイソオキサゾリル基でなく、
Ｒ2はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ3又はＣｌでなく、かつ
Ｙはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、エチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基でない。
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2016500085
 式中、Ａ、Ｂのうち一つのみがＣＨで、もう一つがＮで、かつＸがＣＨである場合に、
Ｒ1は６−フルオロに置換されたベンゾイソオキサゾリル基でなく、
Ｒ2はＨ、Ｆ又はＣＮでなく、かつ
Ｙはプロピレン基又はブチレン基でない。
本発明のまた一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1はＲ3に単置換又は２置換されたフェニル基又はベンゾチアゾリル基を示し、式中、
Ｒ3は又はＣｌであり、Ｒ3は多置換基である場合に、Ｒ3は独立して上述の基から選択されること。
Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＣＨを示し、
ＸはＮを示し、
Ｒ2はＨ又はＣＮを示し、
Ｙはブチレン基を示す。
また一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1はＲ3に単置換されたベンゾイソオキサゾリル基であり、式中、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ3又はＣＦ3であり、好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ又はＣＦ3であり、より好ましくは、Ｒ3はＦであり、
Ａ、Ｂ、Ｘはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを示し、好ましくは、Ａ、ＢともＮを示し、ＸはＣＨを示し、
Ｒ2はＨ、ＯＣＨ3を示し、好ましくは、Ｒ2はＨであり、
Ｙは２−８個の炭素を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換され、例えば−Ｃ1-7アルキレン基−Ｏ−であり、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基であり、より好ましくはプロピレン基又はブチレン基であり、最も好ましくはプロピレン基である。
また一つの詳細な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途を提供する。
Figure 2016500085
 式中、
Ｒ1はＲ3に単置換されたベンゾイソオキサゾリル基を示し、式中、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ3であり、好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆであり、
Ａ、ＸはＣＨを示し、ＢはＣＨ又はＮを示し、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ3を示し、
Ｙは２−８個の炭素を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は任意の選択で酸素、硫黄及び窒素のヘテロ原子に置換され、例えば−Ｃ1-7アルキレン基−Ｏ−であり、好ましくはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基又はブチレンオキシ基であり、特に好ましくはプロピレン基又はブチレン基であり、最も好ましくはプロピレン基である。
記載の含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環基ピペラジン又はピペリジン類化合物には、以下のものを含む。
Ｉ−１ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４ １−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５ ２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−７ １−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−８ １−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−９ ２−メチル−１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１０ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１１ １−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１２ １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１３ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１４ １−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１５ １−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１６ １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１７ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１８ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１９ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２０ １−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２１ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２２ １−（３−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２３ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２４ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２５ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２６ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２７ ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２８ ２−クロロ−１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３０ １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３２ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３３ ５，６−ジメチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−３５ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３６ ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３７ ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３８ １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３９ １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４０ １−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４１ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４２ １−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４３ １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４４ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４５ １−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４６ １−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４７ １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４８ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４９ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５０ １−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５１ １−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５３ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５４ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５５ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５６ ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５７ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール、
Ｉ−５８ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール、
Ｉ−５９ １−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール、
Ｉ−６０ ６−シアノ−１−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール、
Ｉ−６１ １−［４−（４−（４−フルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６２ １−［４−シクロヘキシルピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６３ １−［４−（４−（４−フルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−アセチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６４ １−［４−シクロヘキシルピペラジン］ブチル−５−アセチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６５ １−［３−（４−（２，４−ジフルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−アセチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６６ １−［３−（４−（４−メチル）フェニル）ピペラジン］プロピル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６７ １−［４−（４−（４−クロロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６８ １−［４−（４−（２−メチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−６９ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７０ １−［３−（４−（４−メチル）フェニル）ピペラジン］プロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７１ １−［４−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７２ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７３ １−［３−（４−（２−メチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７４ １−［３−（４−（２，４−ジフルオロ）フェニル）ピペラジン］プロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７５ １−［４−（４−（４−クロロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７６ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７７ １−［４−（４−（２−メトキシ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７８ １−［４−（４−（２−メトキシ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−７９ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−８０ １−［４−（４−（２，４−ジフルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−８１ １−［２−（４−（２，４−ジ−トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン］エチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−８２ １−［２−（４−（２，４−ジメトキシ）フェニル）ピペラジン］エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−８３ １−［２−（４−（２，４−ジクロロ）フェニル）ピペラジン］エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール、
Ｉ−８４ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−８５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８６ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８７ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８８ Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８９ Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９０ Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９１ Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９２ Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９３ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−９４ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９５ Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９６ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９７ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９８ Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９９ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１００ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペリジン、
Ｉ−１０１ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾピラゾール）ピペリジン、
Ｉ−１０２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾフラン）ピペリジン、
Ｉ−１０３ Ｎ−（３−（１−ベンゾピラゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０４ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾピラゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０５ Ｎ−（２−（６−クロロベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０６ Ｎ−（３−（６−クロロベンゾトリアゾリル）プロポキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１０８ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１０９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１１ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１２ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１３ Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１４ Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１５ Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１８ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン、
Ｉ−１１９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン、
Ｉ−１２０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン、
Ｉ−１２１ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−シクロヘキシル）ピペリジン、
Ｉ−１２２ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン、
Ｉ−１２３ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン、
Ｉ−１２４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２５ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２８ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３０ Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３１ Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３２ Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３３ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３６ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３７ Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３８ Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３９ Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４０ Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４１ Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−１４３ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４４ Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４５ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４６ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４７ Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−１４８ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−フルオロベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−１４９ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１５０ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾピラゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１５１ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペリジン、
Ｉ−１５２ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン、
Ｉ−１５３ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン、
Ｉ−１５４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン、
Ｉ−１５５ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン、
Ｉ−１５６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン、
Ｉ−１５７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン。
詳細な構造式は次の表に示す。
Figure 2016500085
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本発明の詳細な実施形態において、より好ましくは、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｉ−１ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４ １−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５ ２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−７ １−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−８ １−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−９ ２−メチル−１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１０ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１１ １−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１２ １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１３ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１４ １−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１５ １−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１６ １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１７ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１８ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１９ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２０ １−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２１ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２３ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２４ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２５ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２６ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２７ ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２８ ２−クロロ−１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３０ １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３２ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３３ ５，６−ジメチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−３５ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３６ ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３７ ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３８ １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３９ １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４０ １−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４１ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４２ １−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４３ １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４４ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４５ １−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４６ １−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４７ １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４８ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４９ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５０ １−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５１ １−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５３ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５４ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５５ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５６ ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５７ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール、
Ｉ−５８ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール、
Ｉ−５９ １−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール、
Ｉ−６０ ６−シアノ−１−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール、
Ｉ−８４ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−８５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８６ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８７ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８８ Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−８９ Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９０ Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９１Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９２Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９３ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−９４ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９５ Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９６ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９７ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０３ Ｎ−（３−（１−ベンゾピラゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０４ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾピラゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０５ Ｎ−（２−（６−クロロベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０６ Ｎ−（３−（６−クロロベンゾトリアゾリル）プロポキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１０７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１０８ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１０９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１３ Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２５ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３０ Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３３ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１３５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３６ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３７ Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３８ Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１３９ Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４０ Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４１ Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−１４３ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４４ Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４５ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−１４６ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン
本発明の詳細な実施形態において、もっとより好ましくは、以下の含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環基ピペラジン類化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｉ−１ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−４ １−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−５ ２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−６ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−８ １−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１３ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１５ １−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１７ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−１８ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２３ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２４ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２５ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３０ １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３２ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−３５ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３６ ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３７ ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３８ １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３９ １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４０ １−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４１ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５１ １−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５４ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−５９ １−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール。
本発明の詳細な実施形態において、特に好ましくは、以下の含窒素ベンゾ複素五員環基ピペラジン類化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｉ−１ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３０ １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−３６ ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３７ ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
Ｉ−３８ １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３９ １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−４０ １−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール。
本発明の詳細な実施形態において、特に好ましくは、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
Ｉ−８４ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−８５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
Ｉ−９３ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
Ｉ−１０９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１１０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１２７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
Ｉ−１４２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン。
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ醋酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、オキサロ酢酸塩、エタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はヒドロキシエタンスルホン酸塩である。本発明記載の薬学的に許容される塩は、好ましくは結晶水を含有し、より好ましく０．５−３分子量の結晶水を含有する。
本発明の用途の詳細な実施形態において、特に好ましくは化合物Ｉ−２又はその薬学的に許容される塩で、例えばその塩酸塩であり、即ちＩＩ−２に示す構造式を有する化合物ＩＩ−２である。
Figure 2016500085
 化合物Ｉ−３は、好ましくはその塩は塩酸塩であり、即ちＩＩ−３に示す構造式を有する化合物ＩＩ−３である。
Figure 2016500085
 式中、化合物Ｉ−２９は、好ましくはその塩は塩酸塩であり、即ちＩＩ−２９に示す構造式を有する化合物ＩＩ−２９である。
Figure 2016500085
 化合物Ｉ−３１は、好ましくはその塩は塩酸塩であり、即即ちＩＩ−３１に示す構造式を有する化合物ＩＩ−３１である。
Figure 2016500085
 化合物Ｉ−３４は、好ましくはその塩は塩酸塩であり、即ちＩＩ−３４に示す構造式を有する化合物ＩＩ−３４である。
Figure 2016500085
 本発明の用途の詳細な実施形態において、特に好ましくは化合物Ｉ−８５又はその薬学的に許容される塩で、例えばその塩酸塩であり、即ち以下の構造式を有する化合物ＩＩ−８５である。
Figure 2016500085
動物摘出試験の結果、化合物ＩＩ−２はアドレナリンや高カリウム液によって収縮された血管平滑筋を拡張させたことが判明し、それぞれの拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は５．７３±０．０３と５．３４±０．０２であった（図１、図２に示す）。また、化合物ＩＩ−３のアドレナリンや高カリウム液による血管平滑筋収縮に対する拡張作用のそれぞれの−ｌｏｇＥＣ50値は６．０１±０．０５と５．４９±０．０５であった（図８、図９に示す）。
化合物ＩＩ−２の血管平滑筋に対する拡張作用の仕組みを検討した結果、かかる化合物は、ノルアドレナリン、カルシウムイオンや５−セロトニンによる血管収縮に対して競合的拮抗作用があり、前記作動薬の用量反応曲線を右へシフトさせるとともに、その最大な反応を低減させない競合的拮抗であることが判明し、ノルアドレナリン（ＮＡ）、カルシウムイオンや５−セロトニン（５−ＨＴ）による血管収縮に対する拮抗のそれぞれのＰＡ2値は７．３７±０．０８（ドキサゾシンの場合は７．５２±０．０４）、５．６１±０．０４（アムロジピンの場合は６．９９±０．０５）と５．７１±０．０８（図３、図４、図５、図６及び図７に示す）であった。これらの結果から、化合物ＩＩ−２はα1受容体、Ｃａ2+イオンチャンネルと血管５−ＨＴ2A受容体を遮断させることによって、その血管拡張作用を発揮させることが判明している。
動物摘出試験の結果、化合物ＩＩ−２９はアドレナリンや高カリウム液によって収縮された血管平滑筋を拡張させたことが判明し、それぞれの拡張−ｌｏｇＥＣ50値は６．０１±０．０２と５．６４±０．０１であった（図１５、図１６いに示す）。また、化合物ＩＩ−３１のアドレナリンや高カリウム液による血管平滑筋収縮に対する拡張作用のそれぞれの−ｌｏｇＥＣ50値は６．１９±０．０３と５．５５±０．０３であった（図１０、図１１に示す）。
化合物ＩＩ−３１の血管平滑筋に対する拡張作用の仕組みを検討した結果、この化合物は、ノルアドレナリン、カルシウムイオンや５−セロトニンによる血管収縮に対して競合的拮抗作用があり、前記作動薬の用量反応曲線を右へシフトさせるとともに、その最大な反応を低減させない競合的拮抗であることが判明し、ノルアドレナリン、カルシウムイオンや５−セロトニンによる血管収縮に対するそれぞれの拮抗作用のＰＡ2値は６．０２±０．１３（ドキサゾシンの場合は７．７６±０．２４）、６．５６±０．０３２（アムロジピンの場合は７．５１±０．２８８）と６．７２６±０．０８９であった（図１２、図１３と図１４に示す）。これらの結果から、化合物ＩＩ−３１もα1受容体、Ｃａ2+イオンチャンネルと血管５−ＨＴ2A受容体を遮断させることによって、その血管拡張作用を発揮させることが判明している。
化合物ＩＩ−２のラット体内全身試験においては顕著な降圧作用を示しており、経口投与の吸収が良好で、毒性が少なく、治療指数が大きく、骨髄小核試験の結果が陰性なので、新型な多標的血管拡張薬剤の開発として潜在的な価値があることを示している。
ラット全身降圧試験の結果、化合物ＩＩ−８５は顕著な降圧作用があり、経口投与の吸収が良好で、毒性が相対的に少なく、治療指数が大きく、骨髄小核試験の結果が陰性なので、血管拡張薬剤を作製するために、特に新型降圧薬剤の開発として潜在的な価値があることを示している。
本発明者は、本発明記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、被験者の血管平滑筋に対する顕著な拡張作用を発見した。本発明記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えばα受容体に対する拮抗作用（特にα1受容体に対する拮抗作用）を通じて血管平滑筋に対する拡張作用が実現できる。また、本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えばＣａ2+チャンネルに対する遮断作用又は５−ＨＴ2A受容体に対する拮抗作用など、その他標的又は経路に働かせて血管平滑筋に対する拡張作用が実現できる。特に好ましくは多標的作用を有する本発明の化合物で、例えば化合物Ｉ−２又は化合物ＩＩ−２、化合物Ｉ−８５又は化合物ＩＩ−８５である。本発明の化合物はこの多標的作用を持つので血管の連続性病理的な収縮又は血管平滑筋の攣縮に関する疾患の治療に特に有効で、単一の単標的薬剤又は多種の単標的薬剤の組み合わせより、前記の疾患に対してより高い薬効が実現でき、又は薬剤耐性や望ましくな副作用を有効に低減させ、安全性を高めることができる。具体的には、多標的作用で例えば血管平滑筋のα1受容体を完全に遮断させないままで、Ｃａ2+チャンネル及び／又は５−ＨＴ2A受容体を遮断させ、複合効果で良好な降圧薬効が得られ、よって残存するα1受容体は昇圧反射できるので起立性低血圧の発生を防止でき、及び／又はＣａ2+チャンネルを遮断させる作用によって、共同降圧が働くとともに、心臓肥大化の防止、血管内皮細胞の保護、アテローム性動脈硬化の防止、血管平滑筋増殖の抑制、脳循環の改善などの効果があり、また、心拍数を下げ、頻脈や動悸を効果的に防止することによって、初回量反応の発生を防止し、及び／又は５−ＨＴ2A受容体を遮断させる作用によって、共同降圧が働くとともに、閉塞性血管疾患の患者の血流供給を有効に改善できるので、アテローム性動脈硬化や内皮損傷を伴う高血圧患者に適用される。
よって、本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、被験者の血管の連続性病理的な収縮又は血管攣縮に関する疾患又は症状の予防、緩和又は治療に使用できる。記載式（Ｉ）の化合物及その薬学的に許容される塩は、特に高血圧・心不全・狭心症・冠状動脈疾患など、血管攣縮による虚血性脳疾患・虚血性心疾患・ショックなど、腎虚血や腎血管攣縮による腎機能低下や末梢血管攣縮性疾患の予防、寛解又は治療に使用できる。
本文記載の被験者は、好ましくは哺乳動物であり、特に好ましくは人である。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、特に好ましくは高血圧、狭心症、心不全、冠状動脈疾患、虚血性脳疾患、及び閉塞性血栓性血管炎、レイノー病などの末梢血管攣縮性疾患の予防、緩和又は治療に使用できる。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は適切な薬剤の組成物を作製して経口投与、非経口投与、噴霧吸引投与、直腸投与、経鼻投与、舌下投与、頬内投与、経皮投与又は埋込投与に使用できる。記載の非経口投与には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病巣内和頭蓋内注射投与又は滴注技術を含む。本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは経口投与、舌下投与、静脈内、筋内、皮下注射投与に使用する。記載の薬剤の組成物には、１種又は多種の一般的に薬用可能な担体、助剤又は媒質を含み、例えば、希釈剤や賦形剤としては水など、粘着剤としてはセルロース誘導体やゼラチンやポリビニルピロリドンなど、充てん剤としてはデンプンなど、崩剤としては炭酸カルシウムや炭酸水素ナトリウム、潤滑剤としてはステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなど、その他補助剤として着香剤や甘味剤を使用できる。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する記載の薬剤の組成物は、例えば無菌の水性又は油脂性懸濁液のような無菌注射剤を使用できる。かかる懸濁液は、かかる分野において既知の技術で適切な分散剤又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ ８０）や懸濁剤を使用して調製することができる。無菌注射剤はまた、非経口投与用無毒希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として使用できる。使用可能な媒質や溶媒には、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。また、溶媒や懸濁媒質として一般的に無菌不揮発油を使用できる。そのために、合成モノアシルグリセロールやジアシルグリセロールが含まれるあらゆる温和な不揮発油を使用できる。また、脂肪酸としてはオレイン酸やそのグリセロール誘導体など、あるいはオリーブ油やヒマシ油のような天然で薬用可能な油、特にそのポリオキシエチレンを使用できる。記載の油溶液又は懸濁液には、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えばＰｈ． Ｈｅｌｖにあるもの）又は同様なアルコールを含むことができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物は、カプセル剤、錠剤、粉剤、顆粒剤、水性懸濁剤、溶液剤を含むがこれに限らないあらゆる経口可能な剤形で経口投与できる。記載の剤形は、制剤分野のにおてよく知られている技術で作製される。経口で使用する錠剤として一般的に使用される担体には乳糖やコーンスターチが含まれており、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）も添加されている。カプセル形の経口投与につていは、使用可能な希釈剤には乳糖や乾燥したコーンスターチを含む。水性懸濁剤が経口投与されたとき、活性成分は乳化剤や懸濁剤と結合できる。必要があれば甘味剤及び／又は調味剤及び／又は着色剤も添加できる。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物は、鼻用エアロゾル剤又は吸入で投与できる。これらの組成物は、制剤分野においてよく知られている技術で作製でき、また、ベンジルアルコール又はその他適切な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は本分野において既知のその他溶解補助剤又は分散剤を使用して食塩水中の溶液として作製できる。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤組成物はまた、直腸投与を行う坐剤の形で投与できる。記載の組成物は、本発明の化合物と適切な無刺激の賦形剤を混合して作製でき、記載の賦形剤は室温では固形であるが直腸温度において液体となるので、直腸の中で溶解して活性成分を放出させる。これらの物質にはカカオバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含むがこれに限らない。
ラット麻酔試験の結果、本発明の式（Ｉ）の化合物の１日投与量はアムロジピンの１日投与量より少ないと推定される。血管拡張又は高血圧に使用されるアムロジピンの１日投与量は本分野において１０ｍｇ／日などと知られている。本発明の式（Ｉ）の化合物の詳細な投与量は臨床試験の結果及び患者の病状や年齢などよって決定される。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の薬剤組成物は、医学分野において一般的な方法で作製でき、その活性成分の含有率は、治療又は予防対象となる病症や記載の化合物が投与される被験者の特性によって０．１重量％−９９．５重量％とする。化合物の投与量は、かかる分野の技術者が本文で開示された内容で容易に決定できる。
本発明の一つの詳細な実施形態において、化合物の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は１種又は多種のその他活性薬剤成分と組み合わせて使用できる。この組み合わせ薬剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と１種又は多種のその他活性薬剤成分の単一組成物であり、又は２種又は多種の単独組成物の組み合わせで、本発明の化合物が１種の組成物に含まれており、１種又は多種のその他活性薬剤成分が１種又は多種の単独組成物に含まれることができる。本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することによって被験者の血管の連続性病理的な収縮又は血管攣縮に関する疾患又は病症の予防、寛解又は治療が図れるその他活性薬剤の成分としては、例えば、その他抗平滑筋攣縮薬、好ましくはセルトラリン、カプトプリル、ベバントロール、バルサルタン、プロプラノロール、利尿薬がある。
本出願記載の各実施形態又は各種の好ましい形態は、特に指定がないかぎり、任意で組み合わせることができる。
本発明の化合物は、以下の方法で成合成できる。
合成経路１：
Figure 2016500085
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｘは上記の定義による。ｎ＝０−７。ＭはＨＣｌ、２ＨＣｌ、ＨＢｒ、２ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＨ3ＳＯ3Ｈなど、薬用可能な塩を示す。
置換１Ｈ−含窒素ベンゾ複素五員環を原料とし、水酸化ナトリウム水溶液の中で臭化塩化アルキルと縮合反応を行ってＮ−クロロアルキル基−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物を作製し、置換ピペラジン又はピペリジンと縮合反応を行って式（Ｉ）に示す化合物を作製し、最後に酸化し塩となってかかる塩を作製し、式（ＩＩ）の化合物を得る。前記の方法で化合物Ｉ−１からＩ−２１まで、Ｉ−２５からＩ−５１まで、Ｉ−５４からＩ−６０まで、Ｉ−８４からＩ−８７まで、Ｉ−１００からＩ−１０２まで、Ｉ−１２４からＩ−１３２まで、Ｉ−１３５からＩ−１４６まで、Ｉ−１４９からＩ−１５７まで及びそれらの塩を作製できる。
合成経路２：
Figure 2016500085
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｘは上記の定義による。ｎ＝０−７。ＭはＨＣｌ、２ＨＣｌ、ＨＢｒ、２ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＨ3ＳＯ3Ｈなど、薬用可能な塩を示す。
置換含窒素ベンゾ複素五員環−１アルコールを原料とし、水素化ナトリウムと活性水素を交換してかかるナトリウム塩を得て、臭化塩化アルキルと反応を行ってかかる塩化物を得て、置換ピペラジン又はピペリジンと縮合反応を行って式（Ｉ）に示す化合物を作製し、最後に酸化し塩となってかかる塩を作製し、式（ＩＩ）の化合物を得る。前記の方法で化合物Ｉ−２２からＩ−２４まで、Ｉ−５２からＩ−５３まで、Ｉ−９８からＩ−９９まで、Ｉ−１３３からＩ−１３４まで、Ｉ−１４７からＩ−１４８まで及びそれらの塩を作製できる。
合成通法１：Ｎ−（４−クロロブチル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物の作製
１Ｈ−置換含窒素ベンゾ複素五員環（０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、Ｎ−（４−クロロブチル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物を収率３０．０−８５．０％で得る。
合成通法２：Ｎ−（３−クロロプロピル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物の作製
１Ｈ−置換含窒素ベンゾ複素五員環（０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、Ｎ−（３−クロロプロピル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物を収率３０．０−８５．０％で得る。
合成通法３：Ｎ−（３−（置換含窒素ベンゾ複素五員環）プロピル）−４−置換ピペリジンの作製
Ｎ−（３−クロロプロピル）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−置換ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って式（Ｉ）化合物を収率６５．０−７２．０％で得る。
合成通法４：Ｎ−（２−クロロエトキシ）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物の作製
置換Ｎ−ヒドロキシ含窒素ベンゾ複素五員環化合物（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）５０重量％の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（２−クロロエトキシ）−置換含窒素ベンゾ複素五員環化合物を収率７５．０−８５．０％で得る。
以下に詳細な実施例を挙げて本発明の説明を行う。
実施例１
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１）の作製
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．５ｇを収率６０．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリクロロフェニルピペラジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１）６．８ｇを収率６１．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６９．２。
実施例２
１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２）及び１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩（ＩＩ−２）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−２）７．６ｇを収率６２．８％で得る。
化合物（Ｉ−２）（６．０４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル８０ｍｌとエタノール８ｍｌに溶解する。氷浴冷却下，３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下して溶液をｐＨ＝３に調整し、５０℃に昇温させて２０ｍｉｎ撹拌し、冷却晶析を行い、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−２）固形分５．９ｇを収率８９．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０３．２。
実施例３
１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−３）及び１−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩（ＩＩ−３）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロフェニルピペラジン（６．９３ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１０−２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−３）７．５ｇを収率６２．０％で得る。
化合物（Ｉ−３）（６．０５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル８０ｍｌとエタノール８ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下して溶液をｐＨ＝３に調整し、５０℃に昇温させて２０ｍｉｎ撹拌し、冷却晶析を行い、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−３）固形分６．０ｇを収率９０．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０３．１。
実施例４
１−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−４）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２−メトキシフェニルピペラジン（５．７７ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−４）７．７ｇを収率７０．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６５．２。
実施例５
２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−５）の作製
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３．７ｇを収率６１．５％で得る。
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５）８．１ｇを収率６４．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１７．２。
実施例６
６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−６）の作製
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４．２ｇを収率６２．６％で得る。
１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．１６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−６）８．５ｇを収率６７．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２１．２。
実施例７
１−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−７）の作製
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．０ｇを収率６２．０％で得る。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．９８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、フェニルピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−７）６．１ｇを収率６３．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３２１．２。
実施例８
１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−８）の作製
実施例７記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．９８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−フルオロフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−８）６．４ｇを収率６３．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３９．２。
実施例９
２−メチル−１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−９）の作製
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．９ｇを収率６２．１％で得る。
１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．４９ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロフェニルピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−９）６．６７ｇを収率６３．１％。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３５３．２。
実施例１０
１−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１０）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−シアノフェニルピペラジン（５．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１０）６．７ｇを収率６２．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６０．２。
実施例１１
１−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１１）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−メチルフェニルピペラジン（５．３ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１１）６．４ｇを収率６０．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３４９．２。
実施例１２
１−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１２）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−フラニル）ピペラジン（４．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１２）６．０ｇを収率６１．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３２５．２。
実施例１３
１−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１３）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（４−ピリジル）ピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１３）６．３ｇを収率６２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３６．２。
実施例１４
１−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１４）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−ピリミジル）ピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１４）６．１ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３７．２。
実施例１５
１−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１５）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１５）６．４ｇを収率６２．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３４１．３。
実施例１６
１−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１６）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−ナフチル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１６）６．８ｇを収率５９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８５．２。
実施例１７
１−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１７）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−キノキサリニル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１７）６．９ｇを収率５９．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８７．２。
実施例１８
１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１８）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１８）７．７ｇを収率６５．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９４．２。
実施例１９
１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１９）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾイソチアゾール（７．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１９）７．９ｇを収率６４．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１０．２。
実施例２０
１−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２０）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾピラゾール（６．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−２０）６．９ｇを収率６１．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７５．２。
実施例２１
１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２１）の作製
実施例１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾフラン（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−２１）７．５ｇを収率６３．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９３．２。
実施例２２
１−（３−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２２）の作製
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾイミダゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを収率７５．０％で得る。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（３−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２２）１３．７ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９６．２。
実施例２３
１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２３）の作製
実施例２２記載の方法で１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２３）１３．７ｇを収率６７．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０５．２。
実施例２４
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２４）の作製
実施例２２記載の方法で１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２４）１２．２ｇを収率６６．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７１．２。
実施例２５
６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２５）の作製
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１５．１ｇを収率６２．３％で得る。
１−（４−クロロブチル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．７１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−２５）８．６ｇを収率６５．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４３７．２。
実施例２６
６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２６）の作製
６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４．７ｇを収率６３．１％で得る。
１−（４−クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．３９ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−２６）８．６ｇを収率６６．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２８．２。
実施例２７
６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２７）の作製
６−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１７．６ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６．９ｇを収率６３．４％で得る。
１−（４−クロロブチル）−６−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９．５８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−２７）８．８ｇを収率６３．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４６１．２。
実施例２８
２−クロロ−１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−２８）の作製
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−５−クロロペンタン（３６．８ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（５−クロロペンチル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６．０ｇを収率６２．５％で得る。
１−（５−クロロペンチル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９．２２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−２８）８．８ｇを収率６５．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４５１．２。
実施例２９
１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−２９）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率８１．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルピペラジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−２９）７．８ｇを収率７０．３％で得る。
化合物（Ｉ−２９）（５．５５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−２９）固形分５．４ｇを収率８８．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７０．１。
実施例３０
１−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−３０）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−フルオロフェニルピペラジン（５．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３０）７．３ｇを収率６８．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３５４．２。
実施例３１
１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−３１）及び１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール塩酸塩（ＩＩ−３１）の作製
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）それぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３１）７．８ｇを収率６４．５％で得る。
化合物（Ｉ−３１）（６．０５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−３１）固形分５．６ｇを収率８４．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０４．２。
実施例３２
６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−３２）の作製
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１記載の方法で象行後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール８．９ｇを収率３９．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３２）８．３ｇを収率６５．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２２．２。
実施例３３
５，６−ジメチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−３３）の作製
５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１４．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１記載の方法で後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．４ｇを収率７３．２％で得る。
１−（４−クロロブチル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．５６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３３）９．１ｇを収率７０．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４３２．２。
実施例３４
３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール（Ｉ−３４）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール（６．５８ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３４）８．２ｇを収率６９．６％で得る。
化合物（Ｉ−３４）（５．８９ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌとエタノール５ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−３４）固形分５．５ｇを収率８５．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９３．２。
実施例３５
３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（Ｉ−３５）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３５）８．０ｇを収率７０．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７７．２。
実施例３６
６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（Ｉ−３６）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３６）８．３ｇを収率７０．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９５．２。
実施例３７
６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（Ｉ−３７）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０．２ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１５．６ｇを収率８０．０％で得る。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール（６．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３７）７．９ｇを収率６９．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８０．２。
実施例３８
１−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−３８）の作製
実施例３７記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３８）８．２ｇを収率７０．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８９．１。
実施例３９
１−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−３９）の作製
実施例３７記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．０２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−メチルフェニルピペラジン（５．３ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−３９）７．５ｇを収率７４．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３５．２。
実施例４０
１−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４０）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−メトキシフェニルピペラジン（５．８ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４０）７．６ｇを収率６９．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６５．２。
実施例４１
１−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４１）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−シアノフェニルピペラジン（５．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４１）７．６ｇを収率７０．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６０．２。
実施例４２
１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４２）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−５−クロロペンタン（３６．８ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１５．８ｇを収率７１．０％で得る。
１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．０ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４２）７．７ｇを収率６１．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１７．２。
実施例４３
１−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４３）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−フラニル）ピペラジン（４．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４３）７．０ｇを収率７１．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３２５．２。
実施例４４
１−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４４）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（４−ピリジル）ピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４４）６．６ｇを収率６５．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３６．２。
実施例４５
１−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４５）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−ピリミジル）ピペラジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４５）６．８ｇを収率６７．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３７．２。
実施例４６
１−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４６）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４６）６．５ｇを収率６３．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３４１．２。
実施例４７
１−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４７）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−ナフチル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４７）６．９ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８５．２。
実施例４８
１−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４８）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−キノキサリニル）ピペラジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４８）７．３ｇを収率６２．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８７．２。
実施例４９
１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−４９）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾイソチアゾール（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−４９）８．２ｇを収率６６．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１０．２。
実施例５０
１−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５０）の作製
実施例２９記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾピラゾール（６．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５０）７．７ｇを収率６８．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７５．２。
実施例５１
１−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５１）の作製
実施例３７記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペラジン−４−イル）ベンゾフラン（６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５１）７．９ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７９．２。
実施例５２
１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５２）の作製
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールを収率７５．０％で得る。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５２）１３．４ｇを収率６７．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９６．２。
実施例５３
６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５３）の作製
６−フルオロ−１−（２−クロロプロポキシ）−ベンゾトリアゾールの作製
６−フルオロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、６−フルオロ−１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールを収率７５．０％で得る。
６−フルオロ−１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５３）１４．１ｇを収率６５．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４３０．１。
実施例５４
６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５４）の作製
６−クロロ−ベンゾトリアゾール（１５．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１９．２ｇを収率７９．０％で得る。
６−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．７５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５４）８．５ｇを収率６４．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４３７．２。
実施例５５
６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５５）の作製
６−シアノ−ベンゾトリアゾール（１４．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．８ｇを収率７６．０％で得る。
６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８．４２ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５５）８．５ｇを収率６６．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２８．２。
実施例５６
６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−５６）の作製
６−メトキシカルボニル−ベンゾトリアゾール（１７．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−メトキシカルボニル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１９．５ｇを収率７３．０％で得る。
６−メトキシカルボニル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９．６１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）それぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−５６）８．８ｇを収率６３．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４６１．２。
実施例５７
１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−５７）の作製
１Ｈ−インドール（１１．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−インドール１２．５ｇを収率６０．１％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−インドール（７．４５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５７）７．３ｇを収率６０．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０２．２。
実施例５８
６−シアノ−１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−５８）の作製
６−シアノ−１Ｈ−インドール（１４．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−インドール１３．９ｇを収率６０．３％で得る。
６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−インドール（８．３５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリクロロフェニルピペラジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５８）６．９ｇを収率６２．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９３．２。
実施例５９
１−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール（Ｉ−５９）の作製
１Ｈ−ベンゾピラゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．２ｇ，０．２０ ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール１１．５ｇを収率５９．３％で得る。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール（６．９８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−５９）７．６ｇを収率６３．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８９．２。
実施例６０
６−シアノ−１−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール（Ｉ−６０）の作製
６−シアノ−１Ｈ−ベンゾピラゾール（１４．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．２ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、６−シアノ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール１３．９ｇを収率６３．８％で得る。
６−シアノ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール（７．８８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロフェニルピペラジン（６．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−６０）７．６ｇを収率６１．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１４．１。
実施例６１
特許出願ＵＳ２０１００３２９９７８Ａ１記載の方法で、本発明記載の化合物（Ｉ−６１からＩ−６５まで）を作製する。
実施例６２
中国特許出願２００６１００９７２６９．１記載の方法で、本発明記載の化合物（Ｉ−６６からＩ−８３まで）を作製する。
実施例６３
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−８４）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌ に溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3）による分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出分離を行って１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１６．０ｇを収率８２％で得る。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１０．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3）クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−８４）１２．６ｇを収率６９．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６２．２。
実施例６４
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−８５）の作製
実施例６３記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１１．０ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィー分離（中性Ａｌ2Ｏ3），ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って３−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾイソオキサゾール（Ｉ−８５）１３．４７ｇを収率７１．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８０．２。
実施例６５
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−８６）の作製
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１０．８ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−８６）１２．４ｇを収率６６．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７６．２。
実施例６６
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−８７）の作製
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１１．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−８７）１３．３ｇを収率６７．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９２．２。
実施例６７
Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−８８）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６．９ｇを収率３２．３％で得る。
Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−８８）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．４１ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−８８）８．３ｇを収率６９．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９８．２。
実施例６８
Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−８９）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１５．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．３ｇを収率３１．７％で得る。
Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−８９））の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．９０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−８９）８．１ｇを収率６５．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１４．１。
実施例６９
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９０）の作製
１−（３−クロロプロピル）− ６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．２ｇを収率３４．３％で得る。
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９０）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．２９ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−９０）８．５ｇを収率７１．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９４．２。
実施例７０
Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９１）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１４．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．７ｇを収率３４．１％で得る。
Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９１）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．７７ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−９１）８．６ｇを収率７０．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１０．２。
実施例７１
Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９２）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．９ｇを収率３３．２％で得る。
Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９２）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．１３ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−９２）７．５ｇを収率７３．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０８．２。
実施例７２
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン塩酸塩（ＩＩ−８５）の作製
化合物（Ｉ−８５）（１１．３８ｇ，０．０３ｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌと無水エタノール１０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−８５）固形分１１．４ｇを収率９１．２％で得る。
実施例７３
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−９３）の作製
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールの作製
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１４．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール７．７ｇを収率３４．１％で得る。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−９３）１３．１４ｇを収率６７．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９１．２。
実施例７４
Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９４）の作製
実施例６３記載の方法で１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９４）１２．６７ｇを収率６９．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６５．２。
実施例７５
Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９５）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率８１．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９５）１３．９６ｇを収率７１．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９３．２。
実施例７６
Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９６）の作製
１−（３クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１５．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロブタン（３２．６ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール９．１ｇを収率３２．６％で得る。
Ｎ−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９６）１５．０７ｇを収率７２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１８．２。
実施例７７
Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９７）の作製
実施例７６記載の方法でＮ−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９７）１５．０１ｇを収率６９．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４３０．２。
実施例７８
Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９８）の作製
合成通法４記載の方法でＮ−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾトリアゾールを原料とし、合成通法２記載の合成及び後処理の方法で作成したＮ−（２−クロロエトキシ−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９８）１４．２１ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１１．２。
実施例７９
Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９９）の作製
合成通法４記載の方法でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを原料とし、合成通法２記載の合成及び後処理の方法で作製したＮ−（２−クロロエトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−９９）１２．８８ｇを収率６７．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８１．２。
実施例８０
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペリジン（Ｉ−１００）の作製
実施例７３記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペリジン（Ｉ−１００）１３．１７ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２６．２。
実施例８１
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾピラゾール）ピペリジン（Ｉ−１０１）の作製
実施例７３記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾピラゾール）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾピラゾール）ピペリジン（Ｉ−１０１）１２．１１ｇを収率６６．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０９．２。
実施例８２
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾフラン）ピペリジン（Ｉ−１０２）の作製
実施例７３記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾフラン）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾフラン）ピペリジン（Ｉ−１０２）１２．４０ｇを収率６８．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０９．２。
また、既存技術で知られている合成経路を参照してかかる化合物を作製し、例えば中国特許出願２００８１０２０７６０６．７記載の方法を参照して化合物（Ｉ−１０３至Ｉ−１０６）を作製することができる。
実施例８３
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン（Ｉ−１０７）の作製
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．５ｇを収率６０．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリクロロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１０７）７．３ｇを収率６６．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６８．２。
実施例８４
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン（Ｉ−１０８）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率８１．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１０８）７．８ｇを収率７０．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６９．２。
化合物（Ｉ−１０８）（５．５５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−１０８）固形分５．４ｇを収率８８．０％で得る。
実施例８５
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１０９）の作製
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１０９）１１．０ｇを収率６４．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０２．２。
化合物（Ｉ−１０９）（６．０２ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−１０９）固形分５．４ｇを収率８９．０％で得る。
実施例８６
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１０）の作製
実施例６４記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１０）１３．６ｇを収率６７．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０３．２。
実施例８７
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１１）の作製
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−トリフルオロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１１１）７．１ｇを収率６７．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３５２．２。
実施例８８
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１２）の作製
実施例６３記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２−メトキシフェニルピペリジン（５．７ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１１２）６．７ｇを収率６１．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６４．２。
実施例８９
Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１３）の作製
６−フルオロ−ベンゾトリアゾール（１５．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−フルオロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率７７．０％で得る。
６−フルオロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１３）１３．５ｇを収率６４．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２１．２。
実施例９０
Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１４）の作製
６−メトキシ−ベンゾトリアゾール（１４．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−メトキシ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．９ｇを収率７５．０％で得る。
６−メトキシ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１４）１４．０ｇを収率６４．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ｍ／ｚ ４３３．２。
実施例９１
Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１５）の作製
６−シアノ−ベンゾトリアゾール（１４．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．３ｇを収率７４．０％で得る。
６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１５）１３．５ｇを収率６３．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２７．２。
実施例９２
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１６）の作製
Ｎ−（２−クロロプロポキシ）−ベンゾトリアゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールを収率７５．０−８５．０％で得る。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１６）１３．２ｇを収率６５．３％。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０５．２。
実施例９３
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１１７）の作製
Ｎ−（２−クロロプロポキシ）−ベンゾイミダゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾイミダゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを収率７５．０％で得る。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って１−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１１７）１３．６ｇを収率６７．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０４．２。
実施例９４
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン（Ｉ−１１８）の作製
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．５ｇを収率６０．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−フラニル）ピペリジン（４．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１１８）６．０ｇを収率６１．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３２４．２。
実施例９５
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン（Ｉ−１１９）の作製
実施例９４記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（４−ピリジル）ピペリジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１１９）６．３ｇを収率６２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３５．２。
実施例９６
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン（Ｉ−１２０）の作製
実施例９４記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−ピリミジル）ピペリジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１２０）６．１ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３６．２。
実施例９７
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−シクロヘキシル）ピペリジン（Ｉ−１２１）の作製
実施例６４記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−シクロヘキシル）ピペリジン（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１２１）６．５ｇを収率６３．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３４１．３。
実施例９８
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン（Ｉ−１２２）の作製
実施例６４記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−ナフチル）ピペリジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１２２）６．９ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８５．３。
実施例９９
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン（Ｉ−１２３）の作製
実施例６４記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−キノキサリニル）ピペリジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１２３）７．３ｇを収率６２．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８７．２。
実施例１００
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２４）の作製
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１１．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム１．０ｇを添加し、５分間混合・撹拌し、６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２．５ｇを収率６０．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１２４）７．３ｇを収率６６．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６８．２。
実施例１０１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２５）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率８１．０％で得る。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１２５）７．８ｇを収率７０．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６９．２。
化合物（Ｉ−１２５）（５．５５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−１２５）固形分５．４ｇを収率８８．０％で得る。
実施例１０２
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２６）の作製
実施例１００記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２６）１１．０ｇを収率６４．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０２．２。
化合物（Ｉ−１２６）（６．０２ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。氷浴冷却下、濃度３ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、反応溶液ｐＨ＝２にして１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過・乾燥して化合物（ＩＩ−１２６）固形分５．４ｇを収率８９．０％で得る。
実施例１０３
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２７）の作製
実施例１０１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２７）１３．６ｇを収率６７．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０３．２。
実施例１０４
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２８）の作製
実施例１００記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、３−フルオロフェニルピペリジン（５．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１２８）７．１ｇを収率６７．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３５２．２。
実施例１０５
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（Ｉ−１２９）の作製
実施例１００記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、２−メトキシフェニルピペリジン（５．７ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、１５時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１２９）６．７ｇを収率６１．３％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６４．２。
実施例１０６
Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３０）の作製
６−フルオロ−ベンゾトリアゾール（１５．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−フルオロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．０ｇを収率７７．０％で得る。
６−フルオロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３０）１３．５ｇを収率６４．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２１．２。
実施例１０７
Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３１）の作製
６−メトキシ−ベンゾトリアゾール（１４．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−メトキシ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．９ｇを収率７５．０％で得る。
６−メトキシ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３１）１４．０ｇを収率６４．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４３３．２。
実施例１０８
Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３２）の作製
６−シアノ−ベンゾトリアゾール（１４．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン（３４．３ｇ，０．２０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１７．３ｇを収率７４．０％で得る。
６−シアノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）それぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３２）１３．５ｇを収率６３．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２７．２。
実施例１０９
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３３）の作製
Ｎ−（２−クロロプロポキシ）−ベンゾトリアゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾールを収率７５．０−８５．０％で得る。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３３）１３．２ｇを収率６５．３％。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０５．２。
実施例１１０
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３４）の作製
Ｎ−（２−クロロプロポキシ）−ベンゾイミダゾールの作製
１−ヒドロキシベンゾイミダゾール（０．０１ｍｏｌ）をＮＭＰ １０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５０％重量分（０．０１ｍｏｌ）の固形パラフィン混合物を数回に分けて添加し、０．５ｈ撹拌して反応させるとともに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．０１５ｍｏｌ）をＮＭＰ ５ｍｌに溶解し、前記溶液に添加し、室温において１２ｈ撹拌して反応させる。反応液を水５０ｍｌに移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出を行い、有機相を合併し、水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して有機相を乾燥させ、溶媒をろ過・蒸発乾固し、油状物は中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾールを収率７５．０％で得る。
１−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイミダゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（Ｉ−１３４）１３．６ｇを収率６７．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０４．２。
実施例１１１
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３５）の作製
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１０．８ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−１３５）１２．４ｇを収率６６．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３７６．２。
実施例１１２
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３６）の作製
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１１．７ｇ，０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（１１．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）を添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−１３６）１３．３ｇを収率６７．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９２．２。
実施例１１３
Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３７）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６．９ｇを収率３２．３％で得る。
Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３７）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．４１ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−１３７）８．３ｇを収率６９．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９８．２。
実施例１１４
Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３８）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１５．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．３ｇを収率３１．７％で得る。
Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３８））の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．９０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−１３８）８．１ｇを収率６５．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１４．１。
実施例１１５
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３９）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１３．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．２ｇを収率３４．３％で得る。
Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１３９）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．２９ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−１３９）８．５ｇを収率７１．９％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９４．２。
実施例１１６
Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４０）の作製
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールの作製
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１４．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール７．７ｇを収率３４．１％で得る。
Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４０）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６．７７ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１６ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−１４０）８．６ｇを収率７０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１０．２。
実施例１１７
Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４１）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法２に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール７．９ｇを収率３３．２％で得る。
Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４１）の作製
１−（３−クロロプロピル）−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．１３ｇ，０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾイソオキサゾール（５．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。合成通法３に従って後処理を行い、（Ｉ−１４１）７．５ｇを収率７３．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０８．２。
実施例１１８
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１４２）の作製
実施例１１６記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１４２）１３．１４ｇを収率６７．２％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９１．２。
実施例１１９
Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４３）の作製
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３１．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。室温まで放冷後、ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出・分離を行い、水相には再度ジクロロメタン１００ｍｌを添加して抽出を行い、有機相を合併し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄・分離を行い、有機相を蒸発乾固して油状物を得る。油状物カラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3）による分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出分離を行って１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１６．０ｇを収率８２．０％で得る。
１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４３）１２．６７ｇを収率６９．４％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６５．２。
実施例１２０
Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４４）の作製
実施例１０１記載の方法を参照して１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４４）１３．９６ｇを収率７１．０％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９３．２。
実施例１２１
Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４５）の作製
１−（３クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの作製
６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１５．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３−クロロブタン（３２．６ｇ，０．１０ｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム０．８ｇを添加し、５分間混合・撹拌する。反応液を緩やかに６０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させる。合成通法１に従って後処理を行い、分取ＨＰＬＣによる分離・精製を行い、１−（３クロロブチル）−６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール９．１ｇを収率３２．６％で得る。
１−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４５）１５．０７ｇを収率７２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４１８．２。
実施例１２２
Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４６）の作製
実施例１２１記載の方法で１−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾールを作製する。
１−（３−クロロブチル）−６−シアノベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４６）１５．０１ｇを収率６９．８％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４３０．２。
実施例１２３
Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１４７）の作製
合成通法４記載の方法でＮ−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾトリアゾールを原料とし、合成通法２記載の合成及び後処理の方法で作成したＮ−（２−クロロエトキシ−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１４７）１４．２１ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３９４．２。
実施例１２４
Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−フルオロベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１４８）の作製
合成通法４記載の方法でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを原料とし、合成通法２記載の合成及び後処理の方法で作製したＮ−（２−クロロエトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−フルオロベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン（Ｉ−１４８）１２．８８ｇを収率６７．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３６４．２。
実施例１２５
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４９）の作製
実施例１１６記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン（Ｉ−１４９）１３．１７ｇを収率６９．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４２６．１。
実施例１２６
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾピラゾリル））ピペリジン（Ｉ−１５０）の作製
実施例１１６記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾピラゾリル））ピペリジン（Ｉ−１５０）１２．１１ｇを収率６６．５％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０９．２。
実施例１２７
Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペリジン（Ｉ−１５１）の作製
実施例１１６記載の方法でＮ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾールを作製する。
Ｎ−（３−クロロプロピル）−６−メトキシベンゾトリアゾール（０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））（０．０５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．０５ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間混合・撹拌後、１５ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行ってＮ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペリジン（Ｉ−１５１）１２．４０ｇを収率６８．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ４０９．２。
実施例１２８
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン（Ｉ−１５２）の作製
実施例１００記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−フラニル）ピペリジン（４．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１５２）６．０ｇを収率６１．６％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３２４．２。
実施例１２９
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン（Ｉ−１５３）の作製
実施例１００記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（４−ピリジル）ピペリジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１５３）６．３ｇを収率６２．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３５．２。
実施例１３０
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン（Ｉ−１５４）の作製
実施例１００記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．５１ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−ピリミジル）ピペリジン（４．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、室温において１０分間撹拌後、２０時間昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒で溶出を行って化合物（Ｉ−１５４）６．１ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３３６．２。
実施例１３１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン（Ｉ−１５５）の作製
実施例１０１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−シクロヘキシル）ピペリジン（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１５５）６．５ｇを収率６３．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３４１．３。
実施例１３２
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン（Ｉ−１５６）の作製
実施例１０１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（１−ナフチル）ピペリジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１５６）６．９ｇを収率６０．１％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８５．３。
実施例１３３
Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン（Ｉ−１５７）の作製
実施例１０１記載の方法で１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを作製する。
１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．５５ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、４−（２−キノキサリニル）ピペリジン（６．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をそれぞれ添加し、撹拌・混合後、２０ｈ昇温・逆流・反応を行う。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過液を濃縮して油状物を得て、中性Ａｌ2Ｏ3クロマトグラフィーによる分離・精製を行い、ジクロロメタン溶出を行って化合物（Ｉ−１５７）７．３ｇを収率６２．７％で得る。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ ： ｍ／ｚ ３８７．２。
実施例１３４
化合物ＩＩ−１からＩＩ−６０まで及びＩＩ−８４からＩＩ−１５７までの、攣縮促進剤によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
１． 試験用動物：
ウサギ、雌雄兼用、体重２．０−３．０ ｋｇ、中国医科大学試験動物中心より供給される。
２． 薬剤及び試薬
化合物ＩＩ−１−ＩＩ−６０及びＩＩ−８４からＩＩ−１５７まで、前記化合物の塩酸塩は、実施例記載の方法に従って作成し後記の試験に使用する。
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０４１３。
塩化カリウム（ＫＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１１１２３。
無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１０１０２９。
無水塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０３１４。
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５０７。
グルコース（Glucose）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５１２。
リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０９２８。
塩化ナトリウム注射液（ＮａＣｌ）：瀋陽志鷹製薬廠から購入。ロットＮｏ．１２０２１００１。
アドレナリン塩酸塩注射液（Epinephrine Hydrochloride Injection）規格：１ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０１０５。
ノルアドレナリン酒石酸塩（Norepinephrine Bitartrate Injection）規格２ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０３０４。
３． 試験用機器
ＨＳＳ−１（Ｂ）型恒温槽：成都儀器廠
ＲＭ６２４０Ｂ型多チャネルテレメータシステム：成都儀器廠
ＪＺＪ０１型筋張力変換器：成都儀器廠
ＹＰＪ０１型圧力変換器：成都儀器廠
ＴＧ−３２８Ａ分析用精密天びん：上海天秤儀器廠
Ｔ−５００型電子天びん：常熟双傑測試儀器廠
マイクロピペット：上海栄泰生化工程有限公司
電気加熱恒温水槽：天津市泰斯特儀器有限公司
４． 栄養液の調製
Krebs-Henseleit（Ｋ−Ｈ）生理的塩類溶液：ＮａＣｌ ６．９２（濃度単位），ＫＣｌ ０．３５，ＭｇＳＯ4 ０．２９，ＫＨ2ＰＯ4 ０．１６，ＣａＣｌ2 ０．２８，ＮａＨＣＯ3 ２．１，Ｇｌｕｃｏｓｅ ２．０（ｇ／Ｌ），ｐＨ ７．２。
高カリウム液：Ｋ−Ｈ液から等モル量のＮａＣｌを除去した後、ＫＣｌを添加してＫ+６０ｍｍｏｌ／Ｌ含有の改良Ｋ−Ｈ液を調製する。
無カルシウムＫ−Ｈ液：Ｋ−Ｈ液からＣａＣｌ2を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ-2Ｎａ+ ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
無カルシウム高カリウム液：高カリウム液からＣａＣｌ2を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ-2Ｎａ+ ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
化合物ＩＩ−１からＩＩ−６０まで及びＩＩ−８４からＩＩ−１５７までの溶液の調製：一定質量の化合物を見本として計り取り、蒸留水を溶媒としてそれぞれの濃度（１０-10−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）に希釈しておく。
５． ウサギ摘出血管平滑筋標本の作製
ウサギを気絶させた後速やかに胸腔を開き、下行大動脈を剥離し、結合組織及び周りの脂肪組織を除去した後（５−セロトニン受容体拮抗試験の場合は、さらに滑らかなステンレス棒で内皮細胞を除去すること）、３−５ｍｍの血管輪に切り取り、鋼線フックを血管輪に刺入し、一端は通気フックに固定し、もう一端は張力変換器に繋げ、栄養液２０ｍｌの入ったチューブに入れ、記録計で張力の変動を記録する。チューブ内温度は３７±０．５℃に維持し、１秒で気泡が１−２個発生するスピードで混合ガス（９５％ Ｏ2＋５％ ＣＯ2）を入れる。標本の初期負荷は１．５ｇとし、２０ｍｉｎごとに栄養液を交換し、２時間バランスを整え、ベースラインの安定後、試験を開始する。
６． 詳細な試験操作及び試験の結果
６．１ 化合物ＩＩ−１からＩＩ−６０まで及びＩＩ−８４からＩＩ−１５７までの、攣縮促進剤であるアドレナリン塩酸塩（ＡＤ）によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに攣縮促進剤であるアドレナリン塩酸塩（ＡＤ）（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮を促進させ、最大収縮になった標本を十分に洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインが安定した後、再度同一濃度の攣縮促進剤で収縮を促進させる。今回の収縮最大反応が前回とほぼ一致したときに、事前に調製した化合物ＩＩ−１からＩＩ−６０までの溶液（１×１０-8−１×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）、化合物ＩＩ−８４からＩＩ−１２３までの溶液（１×１０-10−１×１０-2ｍｏｌ／Ｌ）及び化合物ＩＩ−１２４からＩＩ−１５７までの溶液（１×１０-10−１×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）を累積添加し、波形を記録する。また、最大拡張反応を１００％とした拡張％を縦軸とし、各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成した数値は平均値±ＳＥＭで示す，ｎ＝５）結果、ＩＩ−２、ＩＩ−３の拡張作用が最も顕著であることが分かった（図１と図８に示す）。
図１と図８から分かるように、化合物ＩＩ−２、ＩＩ−３は、ＡＤ攣縮促進剤による標本収縮に対して拡張作用があり、アドレナリンに対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−２のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は５．７３±０．０３であり、化合物ＩＩ−３のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は６．０１±０．０５であった。
化合物ＩＩ−３１も比較的に顕著な拡張作用を示しており、各濃度の負対数を横軸として作成した用量反応曲線は図１０に示す。うちＩＩ−２９も顕著な拡張作用があり、その用量反応曲線は図１５に示す。図１０から分かるように、化合物ＩＩ−３１はＡＤ攣縮促進剤による標本収縮に対して拡張作用があり、アドレナリンに対する拡張作用は一定の用量依存性を示し、化合物ＩＩ−３１のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する−ｌｏｇＥＣ50値は６．１９±０．０３であり、化合物ＩＩ−２９のアドレナリンに対する拡張作用も同様に一定の用量依存性を示しており、ＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は６．０１±０．０２であった。
図１７から分かるように、化合物ＩＩ−８５はＡＤによる血管標本収縮に対して拡張作用があり、ＡＤによる血管標本収縮に対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−８５のＡＤによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は７．３０±０．０５であった。
化合物ＩＩ−１からＩＩ−６０まで、ＩＩ−８４からＩＩ−１２３まで及びＩＩ−１２４からＩＩ−１５７までの、ＡＤによるたウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用は表１に示す。
Figure 2016500085
Figure 2016500085
６．２ 化合物ＩＩ−８４からＩＩ−１５７までの、ノルアドレナリン（ＮＡ）によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにアドレナリン塩酸塩（ＡＤ）（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮を促進させ、最大収縮になった標本を十分に洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、ノルアドレナリン酒石酸塩（ＮＡ）（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）で収縮を促進させる。今回の収縮最大反応が前回とほぼ一致したときに、事前に調製した化合物ＩＩ−８４からＩＩ−１２３までの溶液（１×１０-10−１×１０-2 ｍｏｌ／Ｌ）、化合物ＩＩ−１２４からＩＩ−１５７までの溶液（１×１０-10−１×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）を累積添加し、波形を記録する。最大拡張反応を１００％とした拡張％を縦軸とし、化合物の各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する（数値は平均値±ＳＥＭで示す，ｎ＝５）。
図１８から分かるように、化合物ＩＩ−８５はＮＡによる血管標本収縮に対して拡張作用があり、ＮＡによる血管標本収縮に対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、薬剤化合物ＩＩ−８５のＮＡによるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は７．５１±０．０５であった。
化合物ＩＩ−８４からＩＩ−１５７までの、ＮＡによるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用は表２に示す。
Figure 2016500085
６．３ 化合物ＩＩ−１からＩＩ−６０まで及びＩＩ−８４からＩＩ−１５７までの、攣縮促進剤である高カリウム液によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに攣縮促進剤であるアドレナリン塩酸塩（ＡＤ）（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）を添加して収縮を促進させ、最大収縮になった標本を十分に洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、チューブ内のＫ−Ｈ液を高カリウム液に交換して収縮を促進させる。今回の収縮最大反応が前回とほぼ一致したときに、事前に調製した化合物ＩＩ−１−ＩＩ−６０溶液（１×１０-8−１×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）、化合物ＩＩ−８４からＩＩ−１２３までの溶液（１×１０-10−１×１０-2ｍｏｌ／Ｌ）及び化合物ＩＩ−１２４からＩＩ−１５７までの溶液（１×１０-10−１×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）を累積添加し、波形を記録する。最大拡張反応を１００％とした拡張％を縦軸とし、各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成した（数値は平均値±ＳＥＭで示す，ｎ＝５）結果、ＩＩ−２、ＩＩ−３の拡張作用が最も顕著であることが分かった（図２と図９に示す）。
図２と図９から分かるように、化合物ＩＩ−２とＩＩ−３の高カリウム液による標本収縮に対して顕著な拡張作用があり、アドレナリンに対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−２の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は５．３４±０．０２であり、化合物ＩＩ−３の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する−ｌｏｇＥＣ50値は５．４９±０．０５であった。うち化合物ＩＩ−３１は比較的に顕著な拡張作用を示しており、各濃度の負対数を横軸として作成した用量反応曲線は図１１に示す。うちＩＩ−２９も顕著な拡張作用があり、その用量反応曲線は図１６に示す。図１１から分かるように、化合物ＩＩ−３１は攣縮促進剤である高カリウム液による標本収縮に対して拡張作用があり、高カリウム液に対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−３１の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は５．５５±０．０３であった。化合物ＩＩ−２９の高カリウム液に対する拡張作用も同様に一定の用量依存性を示しており、高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は５．６４±０．０１であった。
図１９から分かるように、化合物ＩＩ−８５の高カリウム液による血管標本収縮対する拡張作用が最も強く、高カリウム液による血管収縮に対する拡張作用は一定の用量依存性を示しており、化合物ＩＩ−８５の高カリウム液によるウサギ大動脈収縮に対する拡張の−ｌｏｇＥＣ50値は６．２１±０．０３であった。
化合物ＩＩ−１からＩＩ−６０まで及びＩＩ−８４からＩＩ−１５７までの、攣縮促進剤である高カリウム液によるウサギ摘出血管平滑筋収縮に対する拡張作用は表３に示す。
Figure 2016500085
Figure 2016500085
実施例１３５
化合物ＩＩ−２とＩＩ−８５のウサギ摘出血管平滑筋に対する拡張作用の仕組みの検討
１． 試験用動物：
ウサギ、雌雄兼用、体重２．０−３．０ｋｇ、中国医科大学試験動物中心より供給される。
２． 薬剤及び試薬
化合物ＩＩ−２とＩＩ−８５は、それぞれに実施例２と実施例７２記載の方法で作製する。
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０４１３。
塩化カリウム（ＫＣｌ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１１１２３。
無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１０１０２９。
無水塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０３１４。
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５０７。
グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１２０５１２。
リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）：天津市大茂化学試剤廠から購入。ロットＮｏ．２０１１０９２８。
塩化ナトリウム注射液（ＮａＣｌ）：瀋陽志鷹製薬廠から購入。ロットＮｏ．１２０２１００１。
アドレナリン塩酸塩注射液（Epinephrine Hydrochloride Injection）規格：１ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０１０５。
ノルアドレナリン酒石酸塩（Norepinephrine Bitartrate Injection）規格２ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０３０４。
ドキサゾシンメシル酸塩（Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ Ｍｅｓｙｌａｔｅ）：随州佳科医薬化工有限公司から購入。ロットＮｏ．２０１１０３０５。
アムロジピンベシル酸塩錠（Amlodipine Besylate Tablets）：輝瑞製薬有限公司から購入。規格：５ｍｇ／錠 ロットＮｏ．１２０５０１８。
アドレナリン塩酸塩注射液（Epinephrine Hydrochloride Injection）規格：１ｍｇ／１ｍｌ、遠大医薬（中国）有限公司から購入。ロットＮｏ．１２０１０５。
（Ｒ）−フェニレフリン塩酸塩（(R)-Phenylephrine Hydrochloride），ＴＣＩ（上海）化成工業発展有限公司、ロットＮｏ．ＧＪ０１−ＴＥＳＰ。
Serotonin Creatinine Sulfate Monohydrate （５−ＨＴ），東京化成工業株式会社、ロットＮｏ．ＡＺ０１−ＴＢＫＤ。
ヘパリンナトリウム注射液（Heparin sodium）：万邦製薬規格：２ｍｌ／１２５００単位、ロットＮｏ．１０１１１５。
ウレタン（Urethane）：中国医薬（集団）上海化学試剤公司、ロットＮｏ．Ｃ３０１９１２２８。
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ），天津市大茂化学試剤廠、ロットＮｏ．２００５０８０９。
３． 試験用機器
ＨＳＳ−１（Ｂ）型恒温槽：成都儀器廠
ＲＭ６２４０Ｂ型多チャネルテレメータシステム：成都儀器廠
ＪＺＪ０１型筋張力変換器：成都儀器廠
ＹＰＪ０１型圧力変換器：成都儀器廠
ＴＧ−３２８Ａ分析用精密天びん：上海天秤儀器廠
Ｔ−５００型電子天びん：常熟双傑測試儀器廠
マイクロピペット：上海栄泰生化工程有限公司
電気加熱恒温水槽：天津市泰斯特儀器有限公司
４． 栄養液もの調製
Krebs-Henseleit（Ｋ−Ｈ）生理的塩類溶液：ＮａＣｌ ６．９２（濃度単位），ＫＣｌ ０．３５，ＭｇＳＯ4 ０．２９，ＫＨ2ＰＯ4 ０．１６，ＣａＣｌ2 ０．２８，ＮａＨＣＯ3 ２．１，グルコース ２．０（ｇ／Ｌ），ｐＨ ７．２。
高カリウム液：Ｋ−Ｈ液から等モル量のＮａＣｌを除去した後、ＫＣｌを添加してＫ＋６０ｍｍｏｌ／Ｌ含有の改良Ｋ−Ｈ液を調製する。
無カルシウムＫ−Ｈ液：Ｋ−Ｈ液からＣａＣｌ2を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ-2Ｎａ+ ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
無カルシウム高カリウム液：高カリウム液からＣａＣｌ2を除去し、等モル量のＫＣｌを添加し、ＥＤＴＡ-2Ｎａ+ ０．１ｍｍｏｌ／Ｌを添加する。それ以外の成分は変更しない。
化合物ＩＩ−２とＩＩ−８５の溶液の調製：一定質量の化合物ＩＩ−２とＩＩ−８５の見本をそれぞれ計り取り、蒸留水を溶媒としてそれぞれの濃度（１０-10−１０-4ｍｏｌ／Ｌ）に希釈しておく。
５． ウサギ摘出血管平滑筋標本の作製
ウサギを気絶させた後速やかに胸腔を開き、下行大動脈を剥離し、結合組織及び周りの脂肪組織を除去した後（５−セロトニン受容体拮抗試験の場合は、さらに滑らかなステンレス棒で内皮細胞を除去すること）、３−５ｍｍの血管輪に切り取り、鋼線フックを血管輪に刺入し、一端は通気フックに固定し、もう一端は張力変換器に繋げ、栄養液２０ｍｌの入ったチューブに入れ、記録計で張力の変動を記録する。チューブ内温度は３７±０．５℃に維持し、１秒で気泡が１−２個発生するスピードで混合ガス（９５％ Ｏ2＋５％ ＣＯ2）を入れる。標本の初期負荷は１．５ｇとし、２０ｍｉｎごとに栄養液を交換し、２時間バランスを整え、ベースラインの安定後、試験を開始する。
６． 試験操作及び試験の結果
６．１ 化合物ＩＩ−２とＩＩ−８５のウサギ血管平滑筋α受容体作動薬に対する拮抗作用
６．１．１ 化合物ＩＩ−２のノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにノルアドレナリン（ＮＡ）（１０-8−１０-4ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後Ｋ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−２（３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、培養した後、再度同様な方法でＮＡを添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−２（３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図３に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−２のＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は７．３７±０．０８であった。
６．１．２陽性対照薬ドキサゾシンのノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにノルアドレナリン（ＮＡ）（１０-8−１０-4ｍｏｌ／Ｌ）（１０-8−３×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで添加し、波形を記録する。その後Ｋ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、ドキサゾシン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５ｍｉｎ後に再度同様な同法でノルアドレナリン（ＮＡ）（１０-8−６×１０-5ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。ドキサゾシン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図４に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。53性薬ドキサゾシンのＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は７．５２±０．０４であった。
統計的ｔ検定の結果、化合物ＩＩ−２と陽性対照薬ドキサゾシンのＮＡに対するＰＡ2値の比較はＰ＞０．０５であり、有意差が認められないので、化合物ＩＩ−２のα受容体作動薬に対する拮抗作用はドキサゾシンに近いことを示している。
６．１．３化合物ＩＩ−８５のフェニレフリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに（Ｒ）−フェニレフリン塩酸塩 （ＰＥ）（１０-8−６×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後Ｋ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−８５（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、培養した後、再度同様な方法でＰＥを添加する。最大反応を１００％としたＰＥ収縮％を縦軸とし、ＰＥ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線（数値は平均値±ＳＥＭで示す。ｎ＝５）を作成する。薬剤化合物ＩＩ−８５（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図２０に示す。
図２０から分かるように、ＰＥ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値は０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−８５のＰＥによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は８．６２±０．１１であった。
６．１．４陽性対照薬ドキサゾシンメシル酸塩のフェニレフリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに（Ｒ）−フェニレフリン塩酸塩（ＰＥ）（１０-8−３×１０-3ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後Ｋ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、ドキサゾシンメシル酸塩（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５ｍｉｎ後に再度同様な方法でＰＥを添加する。最大反応を１００％としたＰＥ収縮％を縦軸とし、ＰＥ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線（数値は平均値±ＳＥＭで示す。＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，ｎ＝７）を作成する。陽性対照薬ドキサゾシンメシル酸塩（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図２１に示す。
図２１から分かるように、ＰＥ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。薬剤ドキサゾシンのＰＥによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は７．４３±０．１２であった。
統計的ｔ検定の結果、化合物ＩＩ−８５と陽性対照薬ドキサゾシンのＰＥに対するＰＡ2値の比較はＰ＜０．０１であり、顕著な有意差が認められるので、化合物ＩＩ−８５のα受容体に対する拮抗作用はドキサゾシンより強いことを示している。
６．２ 化合物ＩＩ−２とＩＩ−８５のウサギ血管平滑筋カルシウムチャンネル（Ｃａ2+）に対する拮抗作用
６．２．１ 化合物ＩＩ−２のＣａＣｌ2累積的投与によるウサギ血管収縮を示す濃度反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させた後、チューブにＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後Ｋ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させるとともに、チューブに化合物ＩＩ−２（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２０ｍｉｎ培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ2各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ2各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−２（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）添加した結果は図５に示すように、ＣａＣｌ2用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−２のＣａＣｌ2によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は５．６１±０．０４であった。
６．２．２ 陽性対照薬アムロジピンのＣａＣｌ2累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させた後、チューブにＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後Ｋ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させるとともに、チューブにアムロジピン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５ｍｉｎ培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ2各濃度おにける収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ2各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。アムロジピン（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図６に示すように、ＣａＣｌ2用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、数くのＰ値は０．０１未満で有意差が認められる。アムロジピンのＣａＣｌ2によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は６．９９±０．０５であった。
６．２．３ 化合物ＩＩ−８５のＣａＣｌ2によるウサギ血管収縮を示す累積濃度反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させた後、チューブにしＣａＣｌ2（１０-5−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させるとともに、チューブに化合物ＩＩ−８５（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、培養培養した後、再度同様な方法で累積添加しＣａＣｌ2（１０-5−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ2各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ2各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。（数値は平均値±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，ｎ＝７），化合物ＩＩ−８５（１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図２２に示す。
図２２から分かるように、ＣａＣｌ2用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−８５のＣａＣｌ2によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は６．１０±０．１３であった。
６．２．４ アムロジピンのＣａＣｌ2によるウサギ血管収縮を示す累積濃度反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させた後、チューブにＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させるとともに、チューブにアムロジピン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５ｍｉｎ培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ2（１０-6−１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ2各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ2各濃度の負対数を横軸として作成した用量反応曲線（数値は平均値±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，ｎ＝５）は図２３に示す。
図２３から分かるように、ＣａＣｌ2用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。アムロジピンのＣａＣｌ2によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は６．９９±０．０５であった。
６．３ 化合物ＩＩ−２のウサギ血管平滑筋５−セロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬に対する拮抗作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに５−ＨＴ（１０-7−３×１０-4ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１．５ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−２（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、培養した後、再度同様な方法で５−ＨＴを添加する。最大反応を１００％とした５−ＨＴ収縮％を縦軸とし、５−ＨＴ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−２（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図７に示すように、５−ＨＴ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値は０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−２の５−ＨＴによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は５．７１±０．０８であった。
６．４ 化合物ＩＩ−８５のウサギ血管平滑筋５−セロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬に対する拮抗作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに５−ＨＴ（１０-8−１０-3ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１．５ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−８５（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、培養した後、再度同様な方法で５−ＨＴを添加しする。最大反応を１００％とした５−ＨＴ収縮％を縦軸とし、５−ＨＴ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する（数値は平均値±ＳＥＭで示す，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，ｎ＝７）。薬剤化合物ＩＩ−８５（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図８に示す。
図２４から分かるように、５−ＨＴ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値は０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−８５の５−ＨＴによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は９．０６±０．０７であった。
実施例１３６
化合物ＩＩ−３１のウサギ摘出血管平滑筋に対する拡張作用の仕組みの検討
１．１ 化合物ＩＩ−３１のウサギ血管平滑筋α受容体作動薬に対する拮抗作用
１．１．１ 化合物ＩＩ−３１のノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブにノルアドレナリン（ＮＡ）（３×１０-7−６×１０-5ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−３１（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）添加し、培養した後、再度同様な方法でＮＡ（３×１０-7−３×１０-4ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−３１（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１０に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−３１のＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は６．０２±０．１３であった。
１．１．２ 陽性対照薬ドキサゾシンのノルアドレナリン累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
前記ステップに続いてＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１ｈバランスを整えた後、ドキサゾシン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５ｍｉｎ後に再度同様な方法でＮＡを添加する。最大反応を１００％としたＮＡ収縮％を縦軸とし、ＮＡ（３×１０-7−３×１０-4ｍｏｌ／Ｌ）各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。薬剤ドキサゾシン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１２に示すように、ＮＡ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的ｔ検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。薬剤ドキサゾシンのＮＡによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は７．７６±０．２４であった。
統計的ｔ検定を行った結果、化合物ＩＩ−３１と陽性対照薬ドキサゾシンのＮＡに対するＰＡ2値の比較はＰ＜０．０１で、顕著な有意差が認められるので、化合物ＩＩ−３１のα受容体作動薬に対する拮抗作用はドキサゾシンより弱いことを示している。
１．２ 化合物ＩＩ−３１のウサギ血管平滑筋カルシウムチャンネル（Ｃａ2+）に対する拮抗作用
１．２．１ 化合物ＩＩ−３１のＣａＣｌ2累積的投与によるウサギ血管収縮を示す濃度反応曲線に対する影響
標本張力が安定した後、無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させた後、チューブにＣａＣｌ2（１０-5−３×１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させるとともに、チューブに化合物ＩＩ−３１（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）添加し、培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ2（１０-5−３×１０-1ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ2各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ2各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−３１（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１３に示すように、ＣａＣｌ2用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−３１のＣａＣｌ2によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は６．５６±０．０３２であった。
１．２．２ 陽性対照薬アムロジピンのＣａＣｌ2累積的投与による収縮を示す用量反応曲線に対する影響
前記ステップに続いてＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、２０ｍｉｎごとにＫ−Ｈ液を交換し、６０ｍｉｎバランスを整え、ベースラインがほぼ安定した後、再度無カルシウムＫ−Ｈ液で標本を３回洗浄し、無カルシウムＫ−Ｈ液で４０ｍｉｎ培養し、無カルシウム高カリウム液を添加して標本を２０ｍｉｎ脱分極させるとともに、チューブにアムロジピン（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５ｍｉｎ培養した後、再度同様な方法でＣａＣｌ2（１０-5−３×１０-2ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。最大反応を１００％としたＣａＣｌ2各濃度における収縮％を縦軸とし、ＣａＣｌ2各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。アムロジピン（１０-5ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１３に示すように、ＣａＣｌ2用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値はほとんど０．０１未満で有意差が認められる。アムロジピンのＣａＣｌ2によるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は７．５１±０．２８８であった。
１．３ 化合物ＩＩ−３１のウサギ血管平滑筋５−セロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬に対する拮抗作用
標本張力が安定した後、波形の一部を記録し、チューブに５−ＨＴ（１０-8−３×１０-4ｍｏｌ／Ｌ）を最大反応になるまで累積添加し、波形を記録する。その後はＫ−Ｈ液で標本を繰り返して洗浄し、１．５ｈバランスを整えた後、化合物ＩＩ−３１（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、培養した後、再度同様な方法で５−ＨＴを添加する。最大反応を１００％とした５−ＨＴ収縮％を縦軸とし、５−ＨＴ各濃度の負対数を横軸として用量反応曲線を作成する。化合物ＩＩ−３１（３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ）を添加した結果は図１４に示すように、５−ＨＴ用量反応曲線は明らかに右へシフトしているが、最大反応はほぼ変動がなかった。各濃度における反応％の統計的検定を行った結果、Ｐ値は０．０１未満で有意差が認められる。化合物ＩＩ−３１の５−ＨＴによるウサギ大動脈収縮に拮抗するＰＡ2値は６．７２６±０．０８９であった。
実施例１３７
化合物ＩＩ−２による急性毒性試験
雌雄半分ずつで体重１８−２２ｇの昆明マウス（中国医科大学試験動物中心より供給される），を使用し、簡約化プロビット法で化合物による急性毒性試験を行った結果、胃内投与ＬＤ50３は６１．８８ｍｇ／ｋｇであった（９５％信頼区間は３０２．９６−４２０．８０ｍｇ／ｋｇ）。
化合物ＩＩ−８５による急性毒性試験
雌雄半分ずつで体重１８−２２ｇの昆明マウスを１０匹（中国医科大学試験動物中心より供給される）使用し、簡約化プロビット法で化合物による急性毒性試験を行った結果、胃内投与ＬＤ50は２２１．７２ ｍｇ／ｋｇであった（９５％信頼区間は２０４．１１−２３９．３３ｍｇ／ｋｇ）、腹腔内注射投与ＬＤ50は１０８．３２ ｍｇ／ｋｇで（９５％信頼区間は１０２．４１−１１４．２３ ｍｇ／ｋｇ）。
実施例１３８
化合物ＩＩ−２とＩＩ−８５によるマウス骨髄小核試験
雌雄半分ずつの昆明マウス（中国医科大学試験動物中心より供給される）１０匹に、化合物ＩＩ−２を１２０ｍｇ／ｋｇ／日・体重の用量で胃内投与し、化合物ＩＩ−８５を７４ｍｇ／ｋｇ／日・体重の用量で胃内投与し、４日間連続投与し、５日目でマウス骨髄小核試験を行う。
陽性対照群には、シクロホスファミドを６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、陰性対照群には生理食塩水を０．１ｍｌ／１０ｇ／日の用量で４日間連続投与し、５日目でマウス骨髄小核試験を行う。
マウスを頸椎脱臼で殺し，速やかに大腿骨と胸骨を剥離し、血痕や筋肉、骨端を除去し、止血鉗子から胸骨から骨髓を採取し、予めウシ胎児血清を滴下した清浄なに載せ、又はウシ胎児血清で直接大腿骨にある骨髓を清浄なスライドガラスに洗い出し、均一に混合した後に展開し、干した骨髓試験片をメタノールの入った染色槽を入れ、１５ｍｉｎ固定した後、取り出して干した後、調製したてのＧｉｅｍｓａ適用液（Ｇｉｅｍｓａ予備液１部にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９部を加える）で１０ｍｉｎ染色を行い、細い流れ水でスライドガラスにある染色液を洗い取り、干した後に顕微鏡で観察する。
試験の結果、化合物ＩＩ−２群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は２．０±０．３３３‰を占めており、ブランク群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は１‰を占めており、シクロホスファミド群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は１２‰を占めているので、化合物ＩＩ−２による骨髄小核試験の結果は陰性であることを示している。
化合物ＩＩ−８５群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は２．５±０．３７３‰を占めており、ブランク群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は１‰を占めており、シクロホスファミド群にある１０００個の多染性赤血球のうちに小核含有の多染性赤血球は１２‰を占めているので、化合物ＩＩ−８５による骨髄小核試験の結果は陰性であることを示している。
実施例１３９
化合物ＩＩ−２のＳＤラット血圧に対する影響
ＳＤラット４匹をウレタンで（１．２５ｍｇ／ｋｇ）麻酔し、ラットバイタルサインが安定した後、総頚動脈挿入法で血圧を測定する。血圧が安定した後、化合物ＩＩ−２を４．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で胃内投与し、投与後の血圧の経時変化の観察・記録を行った。試験の結果は表４、表５と表６に示す。
Figure 2016500085
Figure 2016500085
Figure 2016500085
試験を行った結果、化合物ＩＩ−２はウレタン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔されたＳＤラットに対して顕著な降圧作用が認められ、投与後３．５時間で投与前のレベルに回復できた。
前記の結果を総合すると、動物摘出試験において、化合物ＩＩ−２は顕著な血管平滑筋拡張作用があった。化合物ＩＩ−２のアドレナリンα受容体に対する拮抗作用はドキサゾシンと同等で、ノルアドレナリンのＮＡに拮抗するＰＡ2値は７．３７±０．０８で、ドキサゾシンのＮＡに拮抗するＰＡ2値は７．５２±０．０４であった。化合物ＩＩ−２のＣａＣｌ2に拮抗するＰＡ2値は５．６１±０．０４で、５−ＨＴに拮抗するＰＡ2値は５．７１±０．０８であった。ラット体内全身試験において、化合物ＩＩ−２は顕著な降圧作用を示しており、経口吸収が良好で、毒性が少なく、治療指数が大きく、骨髄小核試験の結果が陰性なので、新型多標的血管拡張薬剤、特に新型降圧薬剤の開発として潜在的な価値があることを示している。
実施例１４０
化合物ＩＩ−８５のＳＤラット血圧に対する影響
ＳＤラット５匹（中国医科大学試験用動物中心より供給される）をウレタン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、ラットバイタルサインが安定した後、総頚動脈挿入法で血圧を測定する。血圧が安定した後、化合物ＩＩ−８５を１．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で胃内投与し、投与後の血圧の経時変化の観察・記録を行った。試験の結果は表７、表８と表９に示す。
Figure 2016500085
Figure 2016500085
Figure 2016500085
試験を行った結果、化合物ＩＩ−８５はウレタン（１．２５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔されたＳＤラットに対して顕著な降圧作用があり、投与後６時間で投与前のレベルに回復できた。
前記の結果を総合すると、動物摘出試験において、化合物ＩＩ−８５は顕著な血管平滑筋拡張作用があった。化合物ＩＩ−８５のアドレナリンα受容体に対する拮抗作用はドキサゾシンより強く、ＰＥに拮抗するＰＡ2値は８．６２±０．１１であった。化合物ＩＩ−８５のＣａＣｌ2に拮抗するＰＡ2値は６．１０±０．１３であった。化合物ＩＩ−８５は５−ＨＴ2A受容体より強い拮抗作用があり、５−ＨＴに拮抗するＰＡ2値は９．０６±０．０７であったので、化合物ＩＩ−８５は顕著なα1受容体拮抗、Ｃａ2+チャンネル遮断、５−ＨＴ2A受容体拮抗三重作用、単標的薬剤の単一投与又は組み合わせ投与よりも高い薬効又は低い副作用が実現できる。ラット体内全身試験において、化合物ＩＩ−８５は顕著な降圧作用を示しており、経口吸収が良好で、毒性が少なく、治療指数が大きく、骨髄小核試験の結果が陰性であった。
前記の結果を総合すると、動物摘出試験において、化合物ＩＩ−２は顕著な血管平滑筋拡張作用があった。化合物ＩＩ−２のアドレナリンα受容体に対する拮抗作用はドキサゾシンと同等で、ノルアドレナリンのＮＡに拮抗するＰＡ2値は７．３７±０．０８であり、ドキサゾシンのＮＡに拮抗するＰＡ2値は７．５２±０．０４であった。化合物ＩＩ−２のＣａＣｌ2に拮抗するＰＡ2値は５．６１±０．０４で、５−ＨＴに拮抗するＰＡ2値は５．７１±０．０８であった。ラット体内全身試験において、化合物ＩＩ−２は顕著な降圧作用を示しており、経口吸収が良好で、毒性が少なく、治療指数が大きく、骨髄小核試験の結果が陰性なので、新型多標的血管拡張薬剤、特に新型降圧薬剤の開発として潜在的な価値があることを示している。
参考文献
１．［内科学］ 葉任高 陸再英 監修，人民衛生出版，２００７年４月第６版。
２．［薬理学］ 李端 監修 人民衛生出版，２００７年８月第６版。
３．Sanders-Bush E,Mayer SE.5-Hydroxytryptamine(serotonin):Receptor agonists and antagonists.
In:Brunton LL.Lazo JS,Parker KL(eds).Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(11th ed),Philadelphia:The McGraw-Hill Companies,2006:158
４．Hoyer D,Clarke DE,Fozard JR,et al.Pharmacol Rev,1994,46(2):158
５．Martin GR.5-Hydroxytryptamine receptors.In:The IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (ed),The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification-,London: IUPHAR Media,1998:p167.

Claims (10)

  1. 以下の式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩の、血管拡張薬剤の作製における用途：
    Figure 2016500085
     式中、
    Ｒ1は、Ｒ3で単置換又は多置換された芳香族基又は脂環式基を示し、式中、
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ3が多置換基である場合には、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
    Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
    Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；該Ｒ2が多置換基である場合には、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）2、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）から独立して選択され、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよく；
    Ｙは、一つ又は複数のハロゲン原子に置換されていてもよい飽和又は不飽和の１−８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、その一つ又は複数の炭素は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子に置換されていてもよい。
  2. 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、オキサロ酢酸塩、エタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はヒドロキシエタンスルホン酸塩であり；好ましくは、前記塩は、結晶水を含有し、好ましくは０．５−３分子量の結晶水を含有し；より好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又はメタンスルホン酸塩であり、最も好ましくは、記載の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である、請求項１に記載の用途。
  3. 前記芳香族基は、フェニル基、ナフチル基、又は、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択されたベンゾ五員複素環若しくは六員複素環、若しくは五員若しくは六員不飽和複素環であり；より好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピリジニル基、キノキサリニル基、フラニル基、ピリジニル基又はピリミジニル基であり；さらに好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ナフチル基、フラニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はキノキサリニル基であり；特に好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、キノキサリニル基又はピリミジニル基であり；さらに特に好ましくは、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基であり；最も好ましくは、前記芳香族基がフェニル基である場合には、ＸはＮであり；最も好ましくは、前記芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合には、ＸはＣＨであり；さらに好ましくは、前記芳香族基がベンゾイソオキサゾリル基である場合には、ＡはＮである；又は、
    前記脂環式基は、五員又は六員飽和シクロアルキル基、又はヘテロ原子がＮ、Ｓ、Ｏから選択された五員若しくは六員飽和複素環基であり；より好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり；さらに好ましくは、シクロヘキシル基、ピペリジニル基又はピペラジン基であり；特に好ましくは、シクロヘキシル基である、
    請求項１に記載の用途。
  4. Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）又はＣＯＯＨであり、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば、１−３個）のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯＣＨ3、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基又はＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＣＯＣＨ3であり；さらに好ましくは、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；最も好ましくは，該ＸがＮである場合には、Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ3であり；特に好ましくは、該ＸがＣＨである場合には、Ｒ3はＨ、Ｆ又はＣＦ3であり；より好ましくは、Ｒ3はＦであり；該Ｒ3が多置換基である場合には、Ｒ3は、独立して上述の基から選択される、請求項１に記載の用途。
  5. Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル基）、ＣＯＯＨ又はＮＯ2を示し、これらの基に含まれるアルキル基の部分が一つ又は複数（例えば１−３個）のハロゲン原子に置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3、又は、アルキル基の部分が１−３個のハロゲン原子に置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり；さらに好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；特に好ましくは、該ＸがＮである場合には、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3であり；より好ましくは、Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり；特に好ましくは、該ＸがＣＨである場合には、Ｒ2は又はＯＣＨ3であり、最も好ましくは、Ｒ2はＨであり；該Ｒ2が多置換基である場合には、Ｒ2は、独立して上述の基から選択される、請求項１に記載の用途。
  6. Ｙは、置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基、又は、その中の１個の炭素原子が酸素又は硫黄と取り換えられた置換されていない１−８個の炭素を含有する飽和アルキル基（例えば、−Ｃ1-7アルキレン基−Ｏ−）であって；より好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基、オキシヘプチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；さらに好ましくは、Ｙは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、ブチレンオキシ基、ペンチレンオキシ基、ヘキシレンオキシ基又はヘプチレンオキシ基であり；特に好ましくは、Ｙは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、エチレンオキシ基又はプロピレンオキシ基であり；さらに特に好ましくは、Ｙは、プロピレン基、ブチレン基又はプロピレンオキシ基であり、又特に好ましくは、Ｙは、プロピレン基又はブチレン基であり、最も好ましくは、該Ｙがブチレン基である場合には、ＸはＮであり、最も好ましくは、該Ｙがプロピレン基である場合には、ＸはＣＨである、請求項１に記載の用途。
  7. Ａ及びＢが共にＮを示す、請求項１に記載の用途。
  8. Ｒ1は、Ｒ3に単置換又は２置換された芳香族基を示し、式中、
    前記芳香族基は、フェニル基、ベンゾイソオキサゾリル基又はベンゾイソチアゾリル基であり；より好ましくは、ＸがＮである場合には、前記芳香族基はフェニル基又はベンゾイソチアゾリル基であり；さらに好ましくは、該ＸがＣＨである場合には、前記芳香族基はフェニル基又はベンゾイソオキサゾリル基であり、より好ましくはベンゾイソオキサゾリル基であり；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ3又はＣＦ3であり；特に好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ3であり；より好ましくは、該ＸがＮである場合には、Ｒ3はＨ、Ｃｌ又はＣＦ3であり；さらに好ましくは、該ＸがＣＨである場合には、Ｒ3はＨ、Ｆ又はＣＦ3であり、より好ましくはＦであり；該Ｒ3が多置換基である場合には、Ｒ3は上記基から独立して選択され；
    Ａ、Ｂ、Ｘは、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；好ましくは、Ａ、ＢはいずれもＮを示し；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ3又はＯＣＨ3を示し；好ましくは、Ｒ2は、Ｈ又はＯＣＨ3であり、；最も好ましくは、Ｒ2はＨであり；
    Ｙは、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基又はエチレンオキシ基を示し；好ましくは、プロピレン基又はブチレン基であり；さらに好ましくは、Ｙがブチレン基を示す場合には、ＸはＮであり、さらに好ましくは、Ｙがプロピレン基を示す場合には、ＸはＣＨである、請求項１に記載の用途。
  9. 前記化合物が以下のものを含んでいる、請求項１に記載の用途。
    Ｉ−１ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−４ １−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−５ ２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−６ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−７ １−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−８ １−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−９ ２−メチル−１−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１０ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１１ １−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１２ １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１３ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１４ １−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１５ １−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１６ １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１７ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１８ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１９ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２０ １−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２１ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２２ １−（３−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２３ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２４ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２５ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２６ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２７ ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２８ ２−クロロ−１−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３０ １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３２ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３３ ５，６−ジメチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
    Ｉ−３５ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３６ ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３７ ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３８ １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３９ １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４０ １−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４１ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４２ １−（５−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４３ １−（４−（４−（２−フラニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４４ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４５ １−（４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４６ １−（４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４７ １−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４８ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４９ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５０ １−（４−（４−（３−ベンゾピラゾリル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５１ １−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル））ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５３ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソチアゾリル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５４ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５５ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５６ ６−メトキシカルボニル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５７ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−５８ ６−シアノ−１−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−５９ １−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール、
    Ｉ−６０ ６−シアノ−１−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール、
    Ｉ−６１ １−［４−（４−（４−フルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６２ １−［４−シクロヘキシルピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６３ １−［４−（４−（４−フルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−アセチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６４ １−［４−シクロヘキシルピペラジン］ブチル−５−アセチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６５ １−［３−（４−（２，４−ジフルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−アセチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６６ １−［３−（４−（４−メチル）フェニル）ピペラジン］プロピル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６７ １−［４−（４−（４−クロロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６８ １−［４−（４−（２−メチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−６９ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７０ １−［３−（４−（４−メチル）フェニル）ピペラジン］プロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７１ １−［４−（４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７２ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７３ １−［３−（４−（２−メチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７４ １−［３−（４−（２，４−ジフルオロ）フェニル）ピペラジン］プロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７５ １−［４−（４−（４−クロロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７６ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７７ １−［４−（４−（２−メトキシ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７８ １−［４−（４−（２−メトキシ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−７９ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−８０ １−［４−（４−（２，４−ジフルオロ）フェニル）ピペラジン］ブチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−８１ １−［２−（４−（２，４−ジ−トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン］エチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−８２ １−［２−（４−（２，４−ジメトキシ）フェニル）ピペラジン］エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−８３ １−［２−（４−（２，４−ジクロロ）フェニル）ピペラジン］エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール、
    Ｉ−８４ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−８５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−８６ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−８７ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−８８ Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−８９ Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９０ Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９１ Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９２ Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９３ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−９４ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９５ Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９６ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９７ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９８ Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９９ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１００Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−１０１ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾピラゾール）ピペリジン、
    Ｉ−１０２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾフラン）ピペリジン、
    Ｉ−１０３ Ｎ−（３−（１−ベンゾピラゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１０４ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾピラゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１０５ Ｎ−（２−（６−クロロベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１０６ Ｎ−（３−（６−クロロベンゾトリアゾリル）プロポキシ）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１０７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１０８ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１０９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１１ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１２ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１３ Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１４ Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１５ Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１８ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン、
    Ｉ−１２０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン、
    Ｉ−１２１ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−シクロヘキシル）ピペリジン、
    Ｉ−１２２ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン、
    Ｉ−１２３ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２５ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２８ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１３０ Ｎ−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１３１ Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１３２ Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１３３ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１３４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロポキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１３５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メチルベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１３６ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１３７ Ｎ−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１３８ Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１３９ Ｎ−（３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１４０ Ｎ−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１４１ Ｎ−（３−（６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１４２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−１４３ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１４４ Ｎ−（４−（１−ベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１４５ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１４６ Ｎ−（４−（６−シアノベンゾトリアゾリル）ブチル）−４−（３−（６−メトキシベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１４７ Ｎ−（２−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−１４８ Ｎ−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エトキシ）−４−（３−フルオロベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−１４９ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソチアゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１５０ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾピラゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−１５１ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾフラニル））ピペリジン、
    Ｉ−１５２ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−フラニル）ピペリジン、
    Ｉ−１５３ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（４−ピリジル）ピペリジン、
    Ｉ−１５４ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−ピリミジル）ピペリジン、
    Ｉ−１５５ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン、
    Ｉ−１５６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（１−ナフチル）ピペリジン、
    Ｉ−１５７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（２−キノキサリニル）ピペリジン；
    好ましくは、前記化合物は、以下のものを含んでいる：
    Ｉ−１ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−４ １−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−５ ２−メチル−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−６ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−８ １−（３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１３ １−（４−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１５ １−（４−（４−（１−シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１７ １−（４−（４−（２−キノキサリニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−１８ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２３ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２４ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２５ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３０ １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３２ ６−フルオロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
    Ｉ−３５ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３６ ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３７ ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３８ １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３９ １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４０ １−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４１ １−（４−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５１ １−（３−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾフラニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５２ １−（４−（４−（３−（６−フルオロ−ベンゾイソオキサゾリル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５４ ６−クロロ−１−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−５９ １−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾピラゾール、
    Ｉ−８４ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−８５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９３ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−１０９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１４２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン；
    より好ましくは、前記化合物は、以下のものを含んでいる：
    Ｉ−１ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３０ １−（４−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
    Ｉ−３６ ６−フルオロ−３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３７ ６−フルオロ−３−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソオキサゾール、
    Ｉ−３８ １−（３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３９ １−（３−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−４０ １−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−８４ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−８５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９３ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−１０９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１４２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    さらに好ましくは、前記化合物は、以下のものを含んでいる：
    Ｉ−３ １−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    Ｉ−２９ １−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３１ １−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
    Ｉ−３４ ３−（４−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイソチアゾール、
    Ｉ−８４ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−８５ Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−（６−フルオロベンゾイソオキサゾリル））ピペリジン、
    Ｉ−９３ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン、
    Ｉ−１０９ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１１０ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２６ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１２７ Ｎ−（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン、
    Ｉ−１４２ Ｎ−（３−（６−メトキシベンゾトリアゾリル）プロピル）−４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）ピペリジン。
  10. 前記式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩の、必要に応じて１種又は多種の薬用可能な賦形剤、及び必要に応じて血管平滑筋の攣縮を和らげる効果を有する他の活性成分と組み合わせての、血管拡張薬剤の作製における用途であり、好ましくは、被験者の血管の連続性病理的な収縮又は血管攣縮に関する疾患又は病症の予防、寛解又は治療用薬剤の作製における用途であり、より好ましくは、高血圧・心不全・狭心症・冠状動脈疾患、血管攣縮による虚血性脳疾患・虚血性心疾患・ショック、腎虚血や腎血管攣縮による腎機能低下及び末梢血管攣縮性疾患の治療用薬剤の作製における用途であり、さらに好ましくは、１種のα受容体拮抗（特に選択的α1受容体拮抗）、Ｃａ2+チャンネル遮断、５−ＨＴ2A受容体拮抗という三重作用の薬剤の作製における用途である、請求項１に記載の用途。
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