CN114075186A - 化合物x7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用 - Google Patents
化合物x7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114075186A CN114075186A CN202010831132.4A CN202010831132A CN114075186A CN 114075186 A CN114075186 A CN 114075186A CN 202010831132 A CN202010831132 A CN 202010831132A CN 114075186 A CN114075186 A CN 114075186A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- compound
- hydrochloride
- degrees
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 298
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 124
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 124
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 50
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 41
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 30
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 18
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 17
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 16
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 13
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 12
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 67
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- -1 saturated water vapor (saturated water vapor Chemical class 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 4
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UFMLXCNESJKXFY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(benzotriazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1,2-benzothiazole hydrochloride Chemical compound C1CN(CCN1CCCCN2C3=CC=CC=C3N=N2)C4=NSC5=CC=CC=C54.Cl UFMLXCNESJKXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- VPFYIPYZATXSPZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O.CC(C)=O VPFYIPYZATXSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol Chemical compound CCO.C1COCCO1 SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMQHYGCIZNUNW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCl)N=NC2=C1 HXMQHYGCIZNUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOALZWVIJQGFQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(benzotriazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCN3C4=CC=CC=C4N=N3)=NSC2=C1 GOALZWVIJQGFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038381 Renal atrophy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJEBWTCEUYPZOW-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 QJEBWTCEUYPZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004220 fundus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003021 heart conduction system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- MPKNPWYCNYLGSC-UHFFFAOYSA-N heptane;4-methylpentan-2-one Chemical compound CCCCCCC.CC(C)CC(C)=O MPKNPWYCNYLGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)化合物X7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用，该化合物X7盐酸盐的晶体的X射线粉末衍射图2θ衍射角在5°～35°处具有特征衍射峰。该化合物X7盐酸盐的晶体具有较优的理化性质。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及化合物X7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用。
背景技术
化合物X7盐酸盐具有强效的舒张血管的作用，其降压效果确切、起效快、降压伴有轻度心率减慢、不影响心脏传导系统、对血流动力学产生有利的影响、长期用药对高血压引起的器官损伤有保护作用的优点。作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。因此，需要深入研究找到理化性质较优的晶体。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提出化合物X7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用，该化合物X7盐酸盐的晶体具有较优的理化性质。
基于上述目的，本发明的一个方面提供了化合物X7盐酸盐的晶体，所述化合物X7盐酸盐的晶体的X射线粉末衍射图2θ衍射角在5°～35°处具有特征衍射峰；
其中，所述化合物X7盐酸盐的结构式如式(I)所示：
在本发明的优选的实施方案中，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图2θ衍射角在15.12±0.2°、11.57±0.2°和21.03±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在26.01±0.2°、17.92±0.2°和27.89±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在25.34±0.2°、19.96±0.2°、12.49±0.2°、30.64±0.2°、7.57±0.2°、31.11±0.2°和9.99±0.2°处还具有特征衍射峰。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A的热重分析图在30.0～155.0℃范围内具有0.8±0.5％的失重；
和/或，晶型A的差示扫描量热图在210.0～220.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型A为无水晶型。
在本发明的优选的实施方案中，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图2θ衍射角在7.38±0.2°、13.19±0.2°和16.99±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在25.57±0.2°、14.48±0.2°和25.05±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在19.86±0.2°、23.08±0.2°和21.38±0.2°处还具有特征衍射峰。
在本发明的优选的实施方案中，晶型B的热重分析图在29.0～72.0℃范围内具有8.0～12.0％的失重；
和/或，晶型B的差示扫描量热图同时在60.0～80.0℃范围内和195.0～215.0℃范围内具有吸热峰，以及在125.0～145.0℃范围内具有放热峰；
和/或，晶型B为水合物。
在本发明的优选的实施方案中，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图2θ衍射角在8.26±0.2°、15.68±0.2°和14.03±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在21.25±0.2°、25.30±0.2°和13.43±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在15.91±0.2°、20.59±0.2°、23.64±0.2°、28.70±0.2°、16.59±0.2°、21.73±0.2°、19.28±0.2°、27.13±0.2°、38.46±0.2°、33.57±0.2°、25.78±0.2°、30.31±0.2°和34.30±0.2°处还具有特征衍射峰。
在本发明的优选的实施方案中，晶型C的热重分析图在27.0～190.0℃范围内具有1.5～2.5％的失重；
和/或，晶型C的差示扫描量热图同时在128.0～160.0℃范围内具有放热峰和201.0～210.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型C为无水晶型。
在本发明的优选的实施方案中，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型D，所述晶型D的X射线粉末衍射图2θ衍射角在15.69±0.2°、24.98±0.2°和8.69±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在15.12±0.2°、12.67±0.2°和22.11±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在21.40±0.2°、25.62±0.2°、27.89±0.2°、19.39±0.2°、18.38±0.2°、6.28±0.2°、13.85±0.2°、27.39±0.2°、28.94±0.2°、18.88±0.2°、35.84±0.2°、33.36±0.2°、31.68±0.2°和30.65±0.2°处还具有特征衍射峰。
在本发明的优选的实施方案中，晶型D的热重分析图在30.0～190.0℃范围内具有2.0～2.5％的失重；
和/或，晶型D的差示扫描量热图在200.0～210.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型D为无水晶型。
在本发明的优选的实施方案中，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角在23.08±0.2°、19.05±0.2°和13.01±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在26.12±0.2°、21.56±0.2°和11.81±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在15.36±0.2°、23.83±0.2°和24.75±0.2°处还具有特征衍射峰；
再进一步优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在18.75±0.2°、9.57±0.2°、9.81±0.2°、22.71±0.2°、24.28±0.2°、16.76±0.2°、28.19±0.2°、19.72±0.2°、20.77±0.2°和16.40±0.2°处还具有特征衍射峰。
在本发明的优选的实施方案中，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型F，所述晶型F的X射线粉末衍射图2θ衍射角在11.74±0.2°、5.77±0.2°和15.66±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型F的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在23.79±0.2°、26.51±0.2°、13.81±0.2°、28.49±0.2°、30.11±0.2°、20.25±0.2°、17.74±0.2°、8.82±0.2°、18.79±0.2°和33.04±0.2°处还具有特征衍射峰。
在本发明的优选的实施方案中，晶型F的热重分析图在25.0～90.0℃范围内具有8.0～8.5％的失重；
和/或，晶型F的差示扫描量热图同时在50.0～80.0℃、190.0～205.0℃和206.0～215.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型F为水合物。
基于相同的发明构思，本发明的另一个方面提供了制备上述化合物X7盐酸盐的晶体的方法，(a)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第一良溶剂中，再逐滴滴加第一反溶剂，收集析出固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第一良溶剂选自甲醇、三氯甲烷、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
和/或，优选地，所述第一反溶剂选自丙酮、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲苯、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙腈或乙酸乙酯中的至少一种；
或者，(b)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将装有化合物X7盐酸盐的敞口容器放置在装有第一溶剂的密封容器中，静置，收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第一溶剂选自水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或异丙醇中的至少一种；
优选地，所述静置为在室温下静置6～10天；
或者，(c)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐置于容器中，并加入第二溶剂使化合物X7盐酸盐溶解在第二溶剂中，配制成澄清溶液，随后缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇与丙酮体积比为(0.5～1.5)：1的的混合溶剂、乙醇与乙腈的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂或二氯甲烷与四氢呋喃的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
或者，(d)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第三溶剂中，加热使溶液变澄清后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第三溶剂选自甲醇、三氯甲烷、乙腈、甲醇与乙酸异丙酯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂或三氯甲烷与乙腈的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，所述加热为在40～60℃下加热1.5～2.5h；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃；
或者，(e)晶型A的制备方法包括以下步骤：
在化合物X7盐酸盐中加入第四溶剂得到浑浊液，搅拌浑浊液，离心收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第四溶剂选自乙醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、乙醇与1,4-二氧六环的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙酸异丙酯与二氯甲烷的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、四氢呋喃与乙腈的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、丙酮与N-甲基吡咯烷酮的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、异丙醇与乙酸乙酯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、甲醇与甲基叔丁基醚的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、2-甲基四氢呋喃与三氯甲烷的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、甲基异丁基酮与二甲基亚砜的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂或乙醇与水的体积比为(70～97)：(3～30)的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，室温下搅拌浑浊液3～5天；
或者，(f)晶型A的制备方法包括以下步骤：
在化合物X7盐酸盐中加入第五溶剂得到浑浊液，45～55℃下搅拌浑浊液，离心收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第五溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、乙腈、正庚烷、异丙醇与2-甲基四氢呋喃的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、甲基异丁基酮与乙酸乙酯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、三氯甲烷与正庚烷的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、乙醇与丙酮的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙腈与水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙酸异丙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为(8.5～9.5)：1的混合溶剂、甲基叔丁基醚与N-甲基吡咯烷酮的体积比为(8.5～9.5)：1的混合溶剂、丙酮与乙腈的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂或2-甲基四氢呋喃与甲苯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，45～55℃下搅拌浑浊液3～5天；
或者，(g)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第二良溶剂中，制成澄清溶液，并将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有第二反溶剂的密封容器中静置，收集析出固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第二良溶剂选自甲醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一种；
和/或，优选地，所述第二反溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙酸异丙酯、甲苯、甲基异丁基酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的至少一种；
或者，(h)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第六溶剂中，并加入高聚物，缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第六溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈与三氯甲烷的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、三氯甲烷、丙酮与二氯甲烷的体积比为1：(1～3)的混合溶剂或乙醇与水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，所述高聚物包括混合高聚物A和混合高聚物B，所述混合高聚物包括等质量混合的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；所述混合高聚物B包括等质量混合的聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠或羟乙基纤维素。
基于相同的发明构思，本发明的另一个方面提供了制备上述化合物X7盐酸盐的晶体的方法，(1)晶型B的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐置于容器中，并加入乙腈与水的体积比为(0.5～1.5)：1的的混合溶剂使化合物X7盐酸盐溶解在混合溶剂中，配制成澄清溶液，随后缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型B；
或者，(2)晶型B的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水或乙醇中，搅拌后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，室温室湿下干燥，得到所述晶型B；
优选地，所述搅拌为在40～60℃下搅拌0.5～1.5天；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃；
或者，(3)晶型B的制备方法包括以下步骤：
在化合物X7盐酸盐中加入水得到浑浊液，搅拌浑浊液，离心收集固体，得到所述晶型B；
优选地，在室温下搅拌浑浊液3～5天。
基于相同的发明构思，本发明的另一个方面提供了制备上述化合物X7盐酸盐的晶体的方法，晶型C的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水中，搅拌后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，室温下真空干燥，得到所述晶型C；
优选地，所述搅拌为在40～60℃下搅拌2～4h；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃；
和/或，优选地，所述真空干燥的时间为0.5～1.5天。
基于相同的发明构思，本发明的另一个方面提供了制备上述化合物X7盐酸盐的晶体的方法，(i)晶型D的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐置于容器中，并加入三氯甲烷与正庚烷的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂使化合物X7盐酸盐溶解在混合溶剂中，配制成澄清溶液，随后缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型D；
或者，(ii)晶型D的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水中，制成澄清溶液，并将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有丙酮的密封容器中静置，收集析出固体，得到所述晶型D。
基于相同的发明构思，本发明的另一个方面提供了制备上述化合物X7盐酸盐的晶体的方法，晶型E的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水中，加热使溶液变澄清后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，得到所述晶型E；
优选地，所述加热为在40～60℃下加热1.5～2.5h；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃。
基于相同的发明构思，本发明的另一个方面提供了制备上述化合物X7盐酸盐的晶体的方法，晶型F的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在乙醇与水的体积比为(4～6)：2的混合溶剂中，超声后过滤，将滤液室温下挥发，得到所述晶型F；
优选地，所述超声的时间为20～40s。
在本发明的优选的实施方案中，晶型F溶解在水中，室温搅拌后转变为晶型B；
或者，晶型C加热至155～165℃并冷却至室温后转变为晶型D；
或者，晶型D或晶型C在选自乙醇或三氯甲烷的至少一种溶剂中搅拌2～4天转变为晶型A；优选地，所述搅拌的温度为室温或45～55℃；
或者，晶型B或晶型F在室温下在丙酮或丙酮与水的混合溶剂中搅拌转变为晶型A，优选地，所述丙酮与水的混合溶剂的水活度aw≤0.8。
基于相同的发明构思，本发明的再一个方面提供了一种药物组合物，包括上述化合物X7盐酸盐的晶体和药学上可接受的载体或赋形剂。
基于相同的发明构思，本发明的又一个方面提供了上述化合物X7盐酸盐的晶体或上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损伤及高血压相关疾病的药物中的应用。
附图说明
图1为本发明的化合物X7盐酸盐多晶型转化关系图；
图2a为本发明的晶型A的XRPD图；
图2b为本发明的晶型A的TGA/DSC图；其中，A曲线代表晶型A的TGA图，B曲线代表晶型A的DSC图；
图2c为本发明的晶型A的1HNMR图；
图3a为本发明的晶型B的XRPD图；
图3b为本发明的晶型B的TGA/DSC图；其中，A曲线代表晶型B的TGA图，B曲线代表晶型B的DSC图；
图3c为本发明的晶型B的1H NMR图；
图4a为本发明的晶型C的XRPD图；
图4b为本发明的晶型C的TGA/DSC图；其中，A曲线代表晶型C的TGA图，B曲线代表晶型C的DSC图；
图5a为本发明的晶型D的XRPD图；
图5b为本发明的晶型D的TGA/DSC图；其中，A曲线代表晶型D的TGA图，B曲线代表晶型D的DSC图；
图6为本发明的晶型E的XRPD图；
图7a为本发明的晶型F的XRPD图；
图7b为本发明的晶型F的TGA/DSC图；其中，A曲线代表晶型F的TGA图，B曲线代表晶型F的DSC图；
图7c为本发明的晶型F的1H NMR图；
图8a为本发明的晶型A的DVS图；其中，
代表周期1吸附，
代表周期1脱附；
图8b为本发明的晶型B的DVS图；其中，
代表周期1吸附，
代表周期1脱附，
代表周期2吸附；
图9a为本发明的晶型A的PLM图；
图9b为本发明的晶型B的PLM图。
具体实施方式
需要说明的是，除非另外定义，本说明书一个或多个实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
在本发明中，如无相反说明，则所有操作在室温、常压条件实施。
在本发明中，“室温”指的是(25±2)℃，“室湿”指的是30～80％的相对空气湿度。
在本发明中，相对湿度用RH表示，表示气体中(通常为空气中)所含水蒸气量(水蒸气压)与其空气相同情况下饱和水蒸气量(饱和水蒸气压)的百分比。
在本发明中，水活度用aw表示，定义是样品中当前可被利用的游离水体积，其范围在0(绝对干燥)到1(相对湿度100％)之间。
以下实施例中涉及的溶剂的缩写与相应中文名称对照见下表1。
表1溶剂名称对应表
| 英文 | 中文 | 英文 | 中文 |
| MeOH | 甲醇 | 1,4-dioxane | 1,4-二氧六环 |
| EtOH | 乙醇 | ACN | 乙腈 |
| IPA | 异丙醇 | DCM | 二氯甲烷 |
| acetone | 丙酮 | CHCl<sub>3</sub> | 三氯甲烷/氯仿 |
| MIBK | 甲基异丁基酮 | n-heptane | 正庚烷 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 | toluene | 甲苯 |
| IPAc | 乙酸异丙酯 | DMSO | 二甲基亚砜 |
| MTBE | 甲基叔丁基醚 | DMAc | N,N-二甲基乙酰胺 |
| THF | 四氢呋喃 | NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
| 2-MeTHF | 2-甲基四氢呋喃 | H<sub>2</sub>O | 水 |
表1中的试剂可购自国药集团化学试剂有限公司。
如背景技术部分所述，作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。因此，需要深入研究找到理化性质较优的晶体。本发明旨在对化合物X7盐酸盐展开多晶型筛选，通过对发现的多晶型进行鉴定和评估，推荐理化性质较优的晶型以供后续的研究开发。
本发明进行了多晶型筛选试验，多晶型筛选以起始样品化合物X7盐酸盐为原料，采用反溶剂添加、气固渗透、气液渗透、室温/50℃悬浮搅拌、缓慢挥发、缓慢降温、高聚物诱导的方法设置了100多个晶型筛选试验，共发现6种盐酸盐新晶型，分别命名为晶型A、B、C、D、E和F。具体试验方法及结果汇总于表2中。
表2多晶型筛选试验总结
然后使用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)和高效液相色谱/离子色谱(HPLC/IC)等方法对所得新晶型的代表性样品进行了表征。具体表征结果汇总于表3中。
表3化合物X7盐酸盐多晶型表征结果汇总
#：峰值温度。*：放热峰。
N/A：由于所得样品量较少且重复制备困难，没有进行表征和鉴定。
本发明中，化合物X7盐酸盐的结构式如式(I)所示：
化合物X7盐酸盐的化学名称：3-(4-(4-(1H-苯并三唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并异噻唑盐酸盐，分子式：C21H24SN6·HCl，分子量：428.98，外观呈白色粉末状。
在本发明中，对筛选试验中获得的各晶型进行了相互转化关系研究，所得结果总结于图1中。为确定无水晶型及水合物之间的稳定性关系，对相关晶型进行了混悬竞争试验。结果显示，1)室温(25±2℃)及50℃下，无水晶型A、C和D的物理混合物在EtOH和CHCl3中悬浮搅拌3天后均转变为晶型A。2)室温下，无水晶型A和水合物晶型B、F的物理混合物在acetone/H2O中(aw≤0.8)悬浮搅拌后转变为晶型A，在H2O中(aw＝1)悬浮搅拌后转变为晶型B。综合上述结果，在室温至50℃和室温下水活度aw≤0.8时，晶型A为热力学稳定的无水晶型；在室温下水活度aw＝1时，晶型B为更稳定的水合物。混悬竞争试验结果汇总于表4中。
表4混悬竞争试验结果汇总
根据上述表征结果，选择无水晶型A和水合物晶型B展开引湿性、固态稳定性、H2O中平衡溶解度和晶体形貌的测试评估。1)动态水分吸附(DVS)试验结果显示在25℃/80％RH(相对湿度)条件下，晶型A吸水0.08％，表明其无引湿性(参考中国药典2015年版(药物引湿性试验指导原则))；晶型B在吸附过程中80％-95％RH及脱附过程中50％-30％RH时吸水量迅速变化，表明存在无水晶型和水合物间的转变。2)晶型A和B在80℃条件下闭口放置1天以及25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下敞口放置1周后测定物理和化学稳定性。试验结果显示晶型A在三种条件下均未发生晶型转变和化学纯度降低；晶型B在三种条件下化学纯度未降低，在25℃/60％RH下放置1周后晶型不变。3)晶型A和B在H2O中24小时的平衡溶解度分别为3.8、3.4mg/mL，溶解度测试后晶型均不变。4)PLM结果显示，晶型A为针状晶体，晶型B为粒径<20μm的颗粒状晶体。稳定性试验表明晶型A具有较好的物理和化学稳定性。
综合晶型间的稳定性关系以及固态性质的评估结果，推荐无水晶型A为进一步开发的优选晶型。
本发明涉及的聚合物分子量以重均分子量计，其测定采用凝胶渗透色谱(GPC)法，按照《中华人民共和国国家标准GB/T 21863-2008》测定(等同于德国标准DIN55672-1:2007《凝胶渗透色谱法(GPC)第1部分：用四氢呋喃(THF)作洗脱溶剂》)。具体的，聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量为8,000～700,000，聚乙烯醇的重均分子量为16,000～20,000，聚氯乙烯的重均分子量为50,000～110,000，聚醋酸乙烯酯的重均分子量为20,000～30,000，羟丙基甲基纤维素的重均分子量为400,000～675,000，甲基纤维素的重均分子量为18,000～200,000，聚己酸内酯的重均分子量为50,000～70,000，聚乙二醇的重均分子量为200～600，聚甲基丙烯酸甲酯的重均分子量为80,000～200,000，海藻酸的重均分子量为300,000～400,000，羟乙基纤维素的重均分子量为700,000～800,000，均可购自亚什兰化工(南京)有限公司。
需要说明的一点，除了表2中列出的晶型C的制备方法，晶型C还可采用以下方法制备得到：
将化合物X7盐酸盐溶解在水中，搅拌后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，室温下真空干燥，得到所述晶型C；优选地，所述搅拌为在40～60℃下搅拌2～4h；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃；
和/或，优选地，所述真空干燥的时间为0.5～1.5天。
同样地，晶型F还可采用以下方法制备得到：
将化合物X7盐酸盐溶解在乙醇与水的体积比为(4～6)：2的混合溶剂中，超声后过滤，将滤液室温下挥发，得到所述晶型F；优选地，所述超声的时间为20～40s。
在本发明的优选的实施方案中，如图1所示，各晶型之间可以相互转变，具体的，所述晶型F溶解在水中，室温搅拌后转变为晶型B；
或者，晶型C加热至155～165℃并冷却至室温后转变为晶型D；优选地，晶型C加热至160℃并冷却至室温后转变为晶型D；
或者，晶型D或所述晶型C在选自EtOH或CHCl3的至少一种溶剂中搅拌2～4天转变为晶型A；优选地，搅拌的温度为室温或45～55℃；更优选地，搅拌的温度为室温或50℃；
或者，晶型B或晶型F在室温下在丙酮或丙酮与H2O的混合溶剂中搅拌转变为晶型A，优选地，丙酮与H2O的混合溶剂的水活度aw≤0.8。
基于相同的发明构思，本发明的再一个方面提供了一种药物组合物，包括上述化合物X7盐酸盐的晶体和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明中，“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或膜剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉和碳酸钠；(e)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁或其混合物。
基于相同的发明构思，本发明的又一个方面提供了上述化合物X7盐酸盐的晶体或上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损伤及高血压相关疾病的药物中的应用。
在本发明的优选的实施方案中，所述的靶器官损伤是高血压引起的心、脑、肾或血管的损伤；所述高血压相关疾病，包括动脉粥样硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主动脉夹层和高血糖、糖耐量异常、代谢综合征、糖尿病。
在本发明的优选的实施方案中，所述的靶器官损伤是左心室肥厚、脑卒中、肾皮质萎缩或主动脉增厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变。
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试方法如下：
1.X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD图在PANalytacal Empyrean和X'Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表5所示。
表5 XRPD测试参数
2.热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图分别在TA Q500/5000热重分析仪和TA Q200/2000差示扫描量热仪上采集，表6列出了测试参数。
表6 TGA和DSC测试参数
| 参数 | TGA | DSC |
| 方法 | 线性升温 | 线性升温 |
| 样品盘 | 铝盘，敞开 | 铝盘 |
| 温度范围 | 室温－设置终点温度 | 25℃-设置终点温度 |
| 扫描速率(℃/分钟) | 10 | 10 |
| 保护气体 | 氮气 | 氮气 |
3.氢谱液态核磁(1H Solution NMR)
氢谱液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
4.动态水分吸附(DVS)
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表7中。
表7 DVS测试参数
5.偏光显微镜(PLM)
偏光显微镜数据通过Axio Lab.Al正置式显微镜在室温下进行采集。
下面结合具体的实施例对本发明提供的技术方案做进一步的描述。下述实施例仅用于对本发明进行说明，并不会对本发明的保护范围进行限制。
实施例1化合物X7的制备方法：
步骤1：4-氯丁基-取代苯并三氮唑(I)的制备
在100mL反应瓶中加入24.0g纯化水，加入4.8g氢氧化钠溶解。称取3.0g苯并三氮唑、3.9g的1-溴-4-氯丁烷、四丁基溴化铵0.18g，混合搅拌。升至60℃，搅拌反应6小时。加入24.0g纯化水，搅拌降至室温；加入二氯甲烷31.8g，搅拌15分钟，静置15分钟，分液，水层弃去，得有机相(保留)；水相加入二氯甲烷31.8g，搅拌15分钟，静置15分钟，分液，水层弃去，得有机相(保留)，合并有机相；水层另行处理。将有机相减压浓缩得油状液体产物(I)。
步骤2：3-(4-(4-(1H-苯并三唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并异噻唑游离碱(II)制备
在100mL反应釜中加入15g乙腈、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑1.9g、二异丙基乙胺3.3g、碘化钾1.4g、1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑1.8g。回流反应24小时。反应液降至室温，过滤，反应液浓缩得油状物，加入30mL乙酸乙酯溶解，纯化水萃取，有机相减压浓缩得油状产物(II)。
步骤3：3-(4-(4-(1H-苯并三唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并异噻唑盐酸盐(III)制备
步骤二油状物(II)用15g无水乙醇溶解，转移至100mL反应瓶，滴加浓盐酸(约3mL)到反应瓶中，调pH＝1～2，析出黄白色固体，过滤得固体加入35g 95％乙醇混合均匀，加热溶解完全后过滤、析晶。将析出的晶体过滤，干燥得到X7盐酸盐2.23g。白色至类似白色固体，质谱测试[M+H]+＝393.2。
实施例2反溶剂添加法制备化合物X7盐酸盐的晶型A和F
采用不同的溶剂共设置了16个反溶剂添加试验。分别称取约15mg/每份的起始样品(814802-05-A，实施例1制备)加至20mL的小瓶内，用0.8～4.0mL的良溶剂(见表8)溶解后，向该澄清溶液中加入表8中的反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出，若加入约10mL反溶剂后仍无固体析出则停止。离心分离析出固体并进行XRPD测试，结果如表8所示，反溶剂添加试验中得到晶型A、F和成胶。
表8反溶剂添加试验小结
*：滴加10mL反溶剂后无固体析出，转移至5℃下搅拌。
#：滴加10mL反溶剂后无固体析出，转移至5℃下搅拌后澄清，转移至室温下挥发。
实施例3气固渗透法制备化合物X7盐酸盐的晶型A
采用不同的溶剂共设置了12个气固扩散试验。称取约10mg每份的起始样品(814802-05-A，实施例1制备)于3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入约4mL溶剂，将3mL小瓶敞口置于20mL小瓶中后，将20mL小瓶密封。室温下静置8天后收集固体并进行XRPD测试。试验结果如表9所示，气固渗透试验中得到晶型A。
表9气固渗透试验小结
| 试验编号 | 溶剂 | 固体晶型 |
| 814802-08-A1 | H<sub>2</sub>O | 晶型A |
| 8-l4802-08-A2 | DCM | 晶型A |
| 814802-08-A3 | EtOH | 晶型A |
| 814802-08-A4 | MeOH | 晶型A |
| 814802-08-A5 | ACN | 晶型A |
| 814802-08-A6 | THF | 晶型A |
| 814802-08-A7 | CHCl<sub>3</sub> | 晶型A |
| 814802-08-A8 | acetone | 晶型A |
| 814802-08-A9 | DMSO | 晶型A |
| 814802-08-A10 | EtOAc | 晶型A |
| 814802-08-A11 | 1,4-dioxane | 晶型A |
| 814802-08-A12 | IPA | 晶型A |
实施例4缓慢挥发法制备化合物X7盐酸盐的晶型A、B和D
采用不同的溶剂体系共设置了9个缓慢挥发试验。分别称取约15mg样品(814802-05-A，实施例1制备)至3mL小瓶中，分别加入1.0-3.0mL的表10中的溶剂，经震荡过滤后取其上清液，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小孔，放置在室温下缓慢挥发。当溶剂完全挥干后，收集所得固体并进行XRPD测试。试验结果如表10所示，缓慢挥发试验中得到晶型A、B和D。
表10缓慢挥发试验小结
| 试验编号 | 溶剂(v/v) | 固体晶型 |
| 814802-09-A1 | MeOH | 晶型A |
| 814802-09-A2 | EtOH | 晶型A |
| 8l4802-09-A3 | DCM | 晶型A |
| 814802-09-A4 | CHCl<sub>3</sub> | 晶型A |
| 814802-09-A5 | MeOH/acetone(1:1) | 晶型A |
| 814802-09-A6 | EtOH/ACN(4:1) | 晶型A |
| 814802-09-A7 | DCM/THF(4:1) | 晶型A |
| 814802-09-A8 | CHCl<sub>3</sub>/n-heptane(1:1) | 晶型D |
| 814802-09-A9 | ACN/H<sub>2</sub>O(1:1) | 晶型B |
实施例5缓慢降温法制备化合物X7盐酸盐的晶型A、B和E
称取约15mg每份的样品(814802-05-A，实施例1制备)于5mL小瓶中，加入0.6～4.0mL表11所示的溶剂，在50℃下搅拌约2小时后过滤取滤液，将所得滤液放置在生化培养箱中，以0.1℃/分钟的降温速度从50℃降温至5℃，收集析出的固体并进行XRPD测试。试验结果见表11。缓慢降温试验得到晶型A、B、E和成胶。
表11缓慢降温试验小结
| 试验编号 | 溶剂(v/v) | 固体晶型 |
| 814802-10-Al<sup>&</sup> | MeOH | 晶型A<sup>#</sup> |
| 814802-l0-A2 | EtOH | 晶型B<sup>#</sup> |
| 814802-10-A3 | CHCl<sub>3</sub> | 晶型A<sup>#</sup> |
| 814802-10-A4 | ACN | 晶型A |
| 814802-10-A5 | H<sub>2</sub>O | 晶型E<sup>#</sup> |
| 814802-10-A6 | MeOH/IPAc(1:1) | 晶型A<sup>*</sup> |
| 814802-10-A7 | EtOH/MTBE(4:1) | 晶型A<sup>*</sup> |
| 814802-1O-A8 | CHCl<sub>3</sub>/ACN(1:1) | 晶型A |
| 814802-10-A9 | DMAc/toluene(1:1) | 成胶<sup>#</sup> |
*：缓慢降温后澄清，转移至-20℃下析出固体。
#：缓慢降温后澄清，转移至-20℃下未析出固体，转移至室温下挥发。
&：加入34.3mg样品(814802-05-A)。
实施例6室温悬浮搅拌法制备化合物X7盐酸盐的晶型A和B
称量约15mg每份的起始样品(814802-05-A，实施例1制备)至HPLC小瓶中，分别加入0.3mL表12中所列的溶剂，得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(～1000rpm)约4天后，离心分离固体并进行XRPD测试。试验结果见表12。室温悬浮搅拌试验得到晶型A和B。
表12室温悬浮搅拌试验小结
| 试验编号 | 溶剂(v/v) | 固体晶型 |
| 814802-11-A1 | EtOH | 晶型A |
| 814802-11-A2 | MIBK | 晶型A |
| 814802-11-A3 | EtOAc | 晶型A |
| 814802-11-A4 | MTBE | 晶型A |
| 814802-11-A5 | ACN | 晶型A |
| 814802-11-A6 | toluene | 晶型A |
| 814802-11-A7 | H<sub>2</sub>O | 晶型B |
| 814802-11-A8 | EtOH/1,4-dioxane(1:1) | 晶型A |
| 814802-11-A9 | MIBK/n-heptane(1:1) | 晶型A |
| 814802-11-Al0 | IPAc/DCM(4:1) | 晶型A |
| 814802-11-A11 | THF/ACN(1:1) | 晶型A |
| 814802-11-A12 | acetone/NMP(4:1) | 晶型A |
| 814802-11-A13 | IPA/EtOAc(1:1) | 晶型A |
| 814802-11-A14 | MeOH/MTBE(1:1) | 晶型A |
| 814802-11-A15 | 2-MeTHF/CHCl<sub>3</sub>(4:1) | 晶型A |
| 814802-11-A16 | MIBK/DMSO(4:1) | 晶型A |
| 814802-11-A17 | EtOH/H<sub>2</sub>O(aw～0.2,97:3) | 晶型A |
| 814802-11-A18 | EtOH/H<sub>2</sub>O(aw～0.4,93:7) | 晶型A |
| 814802-11-A19 | EtOH/H<sub>2</sub>O(aw～0.6,86:14) | 晶型A |
| 814802-11-A20 | EtOH/H<sub>2</sub>O(aw～0.8,70:30) | 晶型A<sup>*</sup> |
＊：搅拌4天后澄清，加入20.3mg样品(814802-05-A)继续搅拌2天后测XRPD。
实施例7 50℃悬浮搅拌法制备化合物X7盐酸盐的晶型A
称量约20mg每份的起始样品(814802-05-A，实施例1制备)至HPLC小瓶中，分别加入0.3mL表13中所列的溶剂，得到的浑浊液置于50℃下磁力搅拌(～1000rpm)约4天后，离心分离固体并进行XRPD测试。试验结果见表13。悬浮搅拌试验得到晶型A。
表13 50℃悬浮搅拌试验小结
| 试验编号 | 溶剂(v/v) | 固体晶型 |
| 814802-12-A1 | EtOH | 晶型A |
| 814802-12-A2 | IPA | 晶型A |
| 814802-12-A3 | acetone | 晶型A |
| 814802-12-A4 | IPAc | 晶型A |
| 814802-12-A5 | 1,4-dioxane | 晶型A |
| 814802-12-A6 | ACN | 晶型A |
| 814802-12-A7 | n-heptane | 晶型A |
| 814802-12-A8 | IPA/2-MeTHF(1:1) | 晶型A |
| 814802-12-A9 | MIBK/EtOAc(1:1) | 晶型A |
| 814802-12-A10 | CHCl<sub>3</sub>/n-heptane(1:4) | 晶型A |
| 814802-12-A11 | EtOH/acetone(1:1) | 晶型A |
| 814802-12-A12 | ACN/H<sub>2</sub>O(1:1) | 晶型A<sup>*</sup> |
| 814802-12-A13 | IPAc/DMAc(9:1) | 晶型A |
| 814802-12-A14 | MTBE/NMP(9:1) | 晶型A |
| 814802-12-A15 | acetone/ACN(1:1) | 晶型A |
| 814802-12-A16 | 2-MeTHF/toluene(1:1) | 晶型A |
＊：搅拌4天后澄清，加入40.3mg样品(814802-05-A)搅拌后仍澄清，转移至室温下挥发得到。
实施例8气液渗透法制备化合物X7盐酸盐的晶型A和D
称取约15mg每份的起始样品(814802-05-A，实施例1制备)溶于1.2～2.4mL良溶剂中，过滤得滤液转移至3mL小瓶，另取20mL的小瓶向其中加入约4mL的反溶剂，将装有滤液的3mL小瓶敞口置于20mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则分离固体测XRPD，收集得到的固体并进行XRPD测试。试验结果如表14所示，气液渗透试验得到晶型A和D。
表14气液渗透试验小结
*:6天后无固体析出，转移至室温下挥发。
实施例9高聚物诱导法制备化合物X7盐酸盐的晶型A
称取约15mg每份的起始样品(814802-05-A，实施例1制备)溶于1.0～3.0mL表15中所列溶剂，过滤取得滤液转移至装有～2mg混合聚合物的3mL小瓶中，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小孔，放置在室温下缓慢挥发，收集所得固体并进行XRPD测试。试验结果如表15所示，聚合物诱导析晶试验中得到的均为晶型A。
表15高聚物诱导试验小结
混合高聚物A:聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素(等质量混合)
混合高聚物B:聚己酸内酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸钠和羟乙基纤维素(等质量混合)
实施例10制备化合物X7盐酸盐的晶型B
本实施例中，化合物X7盐酸盐的晶型B的制备方法包括以下步骤：
1.称取199.8mg起始样品(814802-05-A，实施例1制备)至20mL小瓶中，加入18.0mL水，50℃下磁力搅拌(～800rpm)约1天。
2.过滤(0.45m的PTFE滤头)，滤液以0.1℃/min的速率缓慢降温至5℃。
3.分离出固体室温室湿下干燥。
实施例11制备化合物X7盐酸盐的晶型C
本实施例中，化合物X7盐酸盐的晶型C的制备方法包括以下步骤：
1.称取202.1mg起始样品(814802-05-A，实施例1制备)至20mL小瓶中，加入18.0mL水，50℃下磁力搅拌(～800rpm)约3小时。
2.过滤(0.45m的PTFE滤头)，滤液以0.1℃/min的速率缓慢降温至5℃。
3.分离出固体室温下真空干燥干燥1天。
实施例12制备化合物X7盐酸盐的晶型D
本实施例中，化合物X7盐酸盐的晶型D通过加热晶型C得到，包括以下步骤：
1.称取100.4mg晶型C样品(8l4802-32-A2，实施例11制备)至20mL小瓶中。
2.在160℃烘箱中加热约5min。
3.室温下冷却。
实施例13制备化合物X7盐酸盐的晶型F
本实施例中，化合物X7盐酸盐的晶型F的制备方法包括以下步骤：
1.称取102.4mg起始样品(814802-05-A，实施例1制备)至20mL小瓶中，加入14.0mL的EtOH/H2O(5:2,v/v)。
2.超声约30s后过滤(0.45m的PTFE滤头)，滤液转移至新的20mL小瓶中。
3.室温下敞口挥发。
将制备得到的化合物X7的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和晶型F分别用XRPD、TGA、DSC和1H NMR进行表征。
(1)晶型A的表征结果
晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)的XRPD表征结果如图2a所示，其余实施例制备得到的晶型A的XRPD表征结果经检测与图2a一致，晶型A的XRPD衍射峰数据如表16所示。
表16晶型A的XRPD衍射峰数据
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 7.57 | 11.69 | 1.98 |
| 9.99 | 8.85 | 0.99 |
| 11.57 | 7.65 | 48.37 |
| 12.49 | 7.09 | 2.66 |
| 15.12 | 5.86 | 100.00 |
| 17.92 | 4.95 | 8.12 |
| 19.96 | 4.45 | 3.32 |
| 21.03 | 4.22 | 13.00 |
| 25.34 | 3.51 | 3.97 |
| 26.01 | 3.43 | 9.83 |
| 27.89 | 3.20 | 5.94 |
| 30.64 | 2.92 | 2.02 |
| 31.11 | 2.87 | 1.75 |
晶型A的特征峰选择中，主要特征峰：15.12±0.2°、11.57±0.2°和21.03±0.2°；次要特征峰：26.01±0.2°、17.92±0.2°和27.89±0.2°。
晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)的TGA/DSC表征结果如图2b所示，其余实施例制备得到的晶型A的TGA/DSC表征结果经检测与图2b一致，晶型A样品加热至150℃失重0.8％，在211.7℃(起始温度)处有一个尖锐的吸热峰。晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)的1HNMR表征结果如图2c所示，其余实施例制备得到的晶型A的1HNMR表征结果经检测与图2c一致。根据较小的TGA失重和单一的吸热峰，推测晶型A为无水晶型。
(2)晶型B的表征结果
晶型B(814802-09-A9，实施例4制备)的XRPD表征结果如图3a所示，其余实施例制备得到的晶型B的XRPD表征结果经检测与图3a一致，晶型B的XRPD衍射峰数据如表17所示。
表17晶型B的XRPD衍射峰数据
晶型B的特征峰选择中，主要特征峰：7.38±0.2°、13.19±0.2°和16.99±0.2°；次要特征峰：25.57±0.2°、14.48±0.2°和25.05±0.2°。
晶型B(814802-09-A9，实施例4制备)的TGA/DSC表征结果如图3b所示，其余实施例制备得到的晶型B的TGA/DSC表征结果经检测与图3b一致。TGA结果显示样品加热至70℃失重8.3％，DSC结果显示在68.3℃(峰值)和201.3℃(起始)处有两个吸热峰，在126.9℃(起始)处有一个微弱的放热峰。晶型B(814802-09-A9，实施例4制备)的1HNMR表征结果(如图3c所示)显示晶型B样品中无溶剂ACN残留，其余实施例制备得到的晶型B的1HNMR表征结果经检测与图3c一致。结合1HNMR结果推测，晶型B为水合物，加热后脱水转变为无水晶型。
(3)晶型C的表征结果
晶型C(实施例11制备)的XRPD表征结果如图4a所示，其余实施例制备得到的晶型C的XRPD表征结果经检测与图4a一致，晶型C的XRPD衍射峰数据如表18所示。
表18晶型C的XRPD衍射峰数据
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 8.26 | 10.71 | 100.00 |
| 13.43 | 6.59 | 11.43 |
| 14.03 | 6.31 | 33.63 |
| 15.68 | 5.65 | 90.14 |
| 15.91 | 5.57 | 25.61 |
| 16.59 | 5.34 | 5.72 |
| 19.28 | 4.60 | 4.57 |
| 20.59 | 4.31 | 8.64 |
| 21.25 | 4.18 | 28.11 |
| 21.73 | 4.09 | 4.77 |
| 23.64 | 3.76 | 6.87 |
| 25.30 | 3.52 | 14.35 |
| 25.78 | 3.46 | 3.39 |
| 27.13 | 3.29 | 4.22 |
| 28.70 | 3.11 | 6.84 |
| 30.31 | 2.95 | 1.69 |
| 33.57 | 2.67 | 3.45 |
| 34.30 | 2.61 | 1.31 |
| 38.46 | 2.34 | 3.91 |
晶型C的特征峰选择中，主要特征峰：8.26±0.2°、15.68±0.2°和14.03±0.2°；次要特征峰：21.25±0.2°、25.30±0.2°和13.43±0.2°。
晶型C(实施例11制备)的TGA/DSC表征结果如图4b所示，其余实施例制备得到的晶型C的TGA/DSC表征结果经检测与图4b一致，加热至180℃失重1.8％，在134.8℃(起始)处有一个放热峰，在204.6℃(起始)处有一个尖锐的吸热峰。晶型C失重较平缓且具有单一尖锐的吸热峰，推测晶型C为无水晶型。
(4)晶型D的表征结果
晶型D(实施例12制备)的XRPD表征结果如图5a所示，其余实施例制备得到的晶型D的TGA/DSC表征结果经检测与图5a一致，晶型D的XRPD衍射峰数据如表19所示。
表19晶型D的XRPD衍射峰数据
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 6.28 | 14.08 | 5.12 |
| 8.69 | 10.17 | 49.97 |
| 12.67 | 6.99 | 16.49 |
| 13.85 | 6.39 | 4.99 |
| 15.12 | 5.86 | 25.63 |
| 15.69 | 5.65 | 100.00 |
| 18.38 | 4.83 | 6.07 |
| 18.88 | 4.70 | 3.60 |
| 19.39 | 4.58 | 6.83 |
| 21.40 | 4.15 | 11.14 |
| 22.11 | 4.02 | 15.40 |
| 24.98 | 3.56 | 63.49 |
| 25.62 | 3.48 | 8.36 |
| 27.39 | 3.26 | 4.96 |
| 27.89 | 3.20 | 6.90 |
| 28.94 | 3.08 | 3.90 |
| 30.65 | 2.92 | 1.77 |
| 31.68 | 2.82 | 2.18 |
| 33.36 | 2.69 | 2.32 |
| 35.84 | 2.51 | 3.22 |
晶型D的特征峰选择中，主要特征峰：15.69±0.2°、24.98±0.2°和8.69±0.2°；次要特征峰：15.12±0.2°、12.67±0.2°和22.11±0.2°。
晶型D(实施例12制备)的TGA/DSC表征结果如图5b所示，其余实施例制备得到的晶型D的TGA/DSC表征结果经检测与图5b一致。晶型D样品加热至180℃失重2.4％，在204.5℃(起始)处有一个尖锐的吸热峰。根据较平缓的TGA失重和单一的DSC吸热峰，推测晶型D为无水晶型。
(5)晶型E的表征结果
晶型E(814802-10-A5，实施例5制备)的XRPD表征结果如图6所示，其余实施例制备得到的晶型E的TGA/DSC表征结果经检测与图6一致，晶型E的XRPD衍射峰数据如表20所示。
表20晶型E的XRPD衍射峰数据
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 9.57 | 9.24 | 40.00 |
| 9.81 | 9.02 | 33.15 |
| 11.81 | 7.50 | 35.10 |
| 13.01 | 6.80 | 83.29 |
| 15.36 | 5.77 | 29.03 |
| 16.40 | 5.41 | 7.38 |
| 16.76 | 5.29 | 19.14 |
| 18.75 | 4.73 | 60.18 |
| 19.05 | 4.66 | 87.86 |
| 19.72 | 4.50 | 11.93 |
| 20.77 | 4.28 | 9.96 |
| 21.56 | 4.12 | 35.94 |
| 22.71 | 3.92 | 26.29 |
| 23.08 | 3.85 | 100.00 |
| 23.83 | 3.73 | 24.60 |
| 24.28 | 3.67 | 19.51 |
| 24.75 | 3.60 | 21.74 |
| 26.12 | 3.41 | 52.84 |
| 28.19 | 3.17 | 12.12 |
晶型E的特征峰选择中，主要特征峰：23.08±0.2°、19.05±0.2°和13.01±0.2°；次要特征峰：26.12±0.2°、21.56±0.2°和11.81±0.2°；再次特征峰：15.36±0.2°、23.83±0.2°、24.75±0.2°。
(6)晶型F的表征结果
晶型F(实施例13制备)的XRPD表征结果如图7a所示，其余实施例制备得到的晶型F的TGA/DSC表征结果经检测与图7a一致，晶型F的XRPD衍射峰数据如表21所示。
表21晶型F的XRPD衍射峰数据
晶型F的特征峰选择中，主要特征峰：11.74±0.2°、5.77±0.2°和15.66±0.2°。
晶型F(实施例13制备)的TGA/DSC结果如图7b所示，其余实施例制备得到的晶型F的TGA/DSC表征结果经检测与图7b一致。晶型F样品加热至80℃失重8.3％，在71.2℃、203.4℃和208.9℃(峰值)处有三个吸热峰。晶型F(实施例13制备)的1HNMR结果(如图7c所示)表明样品中无溶剂EtOH残留，其余实施例制备得到的晶型F的1HNMR表征结果经检测与图7c一致。结合1HNMR结果和TGA台阶失重，推测晶型F为水合物。
试验例1晶型间的转变关系研究
为了进一步研究无水晶型A、C、D和水合物晶型B、F的稳定性关系，设置了各晶型间的混悬竞争试验，包括室温和50℃下晶型A、C、D在EtOH和CHCl3中的混悬竞争，以及室温下晶型A、B、F在acetone/H2O(aw＝0～1)中的混悬试验。
1.1无水晶型A/C/D的混悬竞争
为了研究无水晶型A、C和D在不同温度及不同溶剂条件下的稳定性关系，设置了室温和50℃下在EtOH和CHCl3中的混悬竞争试验。具体步骤如下：1)配制特定温度下起始样品(814802-05-A，实施例1制备)在不同溶剂中的饱和溶液；2)将等质量的晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)、C(实施例11制备)和D样品(实施例12制备)(各约4mg)分别加入到0.5mL的饱和溶液中形成悬浊液；3)分别在室温和50℃条件下悬浮搅拌约2天(～800转/分)；4)分离出剩余固体(湿样)，测试XRPD(透射)。在所有试验中起始混合晶型最终均转变为无水晶型A，表明晶型A在室温至50℃范围内比晶型C和D更稳定。
1.2无水晶型A和水合物B/F的混悬竞争
为了研究无水晶型A与水合物晶型B/F在不同水活度条件下的稳定性关系，在室温下设置了不同水活度acetone/H2O溶剂体系中的混悬竞争试验。具体步骤如下：1)配制室温下起始样品(814802-05-A，实施例1制备)在不同溶剂中的饱和溶液各0.5mL；2)将等质量的晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)、B(814802-09-A9，实施例4制备)和F样品(实施例13制备)(各约5mg)分别加入到饱和溶液中形成悬浊液，在室温下磁力搅拌约2天(～800转/分)2；3)分离出剩余固体，测试XRPD(透射)。结果显示当水活度aw≤0.8时，起始混合晶型最终均转变为无水晶型A；在H2O中(aw＝1)悬浮搅拌后，起始混合晶型最终转变为水合物晶型B。上述结果表明，室温下无水晶型A在水活度aw＝0～0.8范围内更稳定，水合物晶型B在aw＝1时更稳定。
试验例2晶型评估
结合试验例1中的混悬竞争的试验结果，晶型A在3种无水晶型中具有最高的热力学稳定性；水合物晶型B在aw＝1的条件下比其他晶型具有更好的稳定性。因此，选择晶型A和晶型B进行了进一步的评估，包括水中平衡溶解度、固态稳定性、引湿性和PLM形貌。
2.1水中平衡溶解度
室温下对晶型A样品(814802-11-A17，实施例6制备)和晶型B样品(814802-09-A9，实施例4制备)在水中的平衡溶解度进行了测试。作为对比，在相同条件下也测试了晶型C样品(实施例11制备)、晶型D样品(实施例12制备)和晶型F样品(实施例13制备)的平衡溶解度。试验中配置了各晶型的悬浊液(～10mg/mL)，室温下磁力搅拌24小时(转速～800rpm)后离心(10000rpm，5min)，上清液过滤(0.22μm的PTFE滤膜)后测溶解度和pH，固体测XRPD(透射)，试验结果汇总于下表22中。晶型A和晶型B在测试前后的晶型不变，水中24小时溶解度分别为3.8和3.4mg/mL；晶型C、D和F在水中平衡24小时后均转变为晶型B。
表22晶型A/B/C/D/F的水中平衡溶解度结果汇总
2.2固态稳定性
为了评估无水晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)和水合物晶型B(814802-09-A9，实施例4制备)的固态稳定性，分别称取适量样品在80℃下闭口放置1天以及25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下敞口放置一周。将不同条件下分离出的固体样品，分别通过HPLC测试纯度评估化学稳定性，XRPD测试晶型评估物理稳定性。评估结果汇总于表23中：在三种测试条件下，晶型A均未发生晶型转变和HPLC纯度降低，表明晶型A具有较好的物理和化学稳定性；晶型B在25℃/60％RH下放置一周后晶型和HPLC纯度不变。
2.3引湿性
通过在25℃下的动态水分吸附试验对晶型A样品(814802-11-A17，实施例6制备)和晶型B样品(814802-09-A9，实施例4制备)的引湿性进行了评估，结果如图8a和图8b所示。
晶型A样品在25℃/80％RH时吸水0.08％，表明晶型A无引湿性，DVS测试后晶型未发生转变。
晶型B样品在脱附过程中，相对湿度50％RH时吸水12.3％，相对湿度降低至30％RH过程中吸水量迅速减少，30％RH时吸水0.4％，推测该过程发生了水合物向无水晶型的转变；吸附过程中，相对湿度增加至80％RH时吸水迅速增加，95％RH时吸水12.5％，推测该过程中由无水晶型向水合物转变。2.4PLM
对晶型A样品(814802-11-A17，实施例6制备)和晶型B样品(814802-09-A9，实施例4制备)进行了PLM测试以评估晶体形貌，结果如图9a和图9b所示。晶型A为针状晶体，晶型B为粒径＜20μm的颗粒状晶体。
试验例3晶型A作为血管舒张药物的活性试验
(1)家兔离体血管平滑肌标本的制备
将家兔击晕后迅速剖开胸腔，剥离出降主动脉，将结缔组织及周围脂肪组织去除后(若进行五羟色胺受体拮抗实验，还应使用光滑的不锈钢钢棒去除内皮细胞)，切成3-5mm血管环，然后钢丝钩穿过血管环，一端固定在通气钩上，另一端连于张力换能器上，置于盛有20ml营养液的浴管中，通过记录仪记录张力变化。浴管内保持温度37±0.5℃，并以每秒1～2个气泡的速度通入混合气体(95％O2+5％CO2)。标本初始负荷1.5g，每20min换一次营养液，平衡2小时，待基线稳定后开始实验。
(2)晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)对致痉剂AD引起收缩家兔离体血管平滑肌舒张作用
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入致痉剂盐酸肾上腺素(AD)(10- 5mol/L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次K-H液，平衡60min，待基线恢复平稳后，再次用同浓度致痉剂诱导收缩。当后一次收缩最大反应与前一次基本一致时，累积加入配制好的X7溶液(1×10-9～1×10-6mol/L)，记录波形。以X7最大舒张反应为100％,分别计算各浓度X7舒张百分数,以此为纵坐标，各浓度对数为横坐标绘制量效曲线。X7对AD致痉剂引起的标本收缩有舒张作用，它对肾上腺素的舒张作用呈现一定的剂量依赖性，药物舒张AD收缩的家兔主动脉的-logEC50值为8.07±0.09。
(3)晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)对家兔血管平滑肌五羟色胺(5-HT)受体的拮抗作用
标本张力稳定之后，记录一段波形，向浴管内累积加入5-HT(10-7～3×10-4mol/L)直至达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，平衡1.5h后，加入(10-7mol/L)，20min后再以同法加入5-HT。以最大反应为100％，5-HT收缩百分数为纵坐标，5-HT各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入药物X7(10-7mol/L)后，5-HT量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学检验后，P值<0.01，存在显著性差异。药物拮抗5-HT收缩家兔主动脉的PA2值8.86±0.14。
(4)阳性对照药沙格雷酯对5-HT累积收缩量效曲线的影响标本张力稳定之后，记录一段波形，向浴管内累积加入5-HT(10-7～3×10-4mol/L)直至达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，平衡1.5h后，加入沙格雷酯(10-6mol/L)，20min后再以同法加入5-HT。以最大反应为100％，5-HT收缩百分数为纵坐标，5-HT各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入药物沙格雷酯(10-6mol/L)后，5-HT量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学检验后，P值<0.01，存在显著性差异。药物拮抗5-HT收缩家兔主动脉的PA2值7.21±0.08。
(5)晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)对家兔血管平滑肌α受体的拮抗作用
标本张力稳定之后，记录一段波形，向浴管内累积加入去甲肾上腺素(10-8～6×10-5mol/L)直至达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，平衡1h后，加入(3×10-8mol/L)，20min后再以同法加入苯肾上腺素。以最大反应为100％，苯肾上腺素收缩百分数为纵坐标，苯肾上腺素各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入药物X7(3×10-8mol/L)后，去甲肾上腺素量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学t检验后，多数P值<0.01，存在显著性差异。药物拮抗去甲肾上腺素收缩家兔主动脉的PA2值为7.98±0.04；
(6)阳性对照药多沙唑嗪对去甲肾上腺素累积收缩量效曲线的影响
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入去甲肾上腺素(10-8～3×10-3mol/L)直到达到最大反应，记录波形。然后用K-H液反复冲洗标本，每20min换一次K-H液，平衡60min，待基线恢复平稳后，加入多沙唑嗪(10-7mol/L)，15min后再以同法加入去甲上腺素(10-6～10-2mol/L)。以最大反应为100％，去甲上腺素收缩百分数为纵坐标，苯肾上腺素各浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，加入多沙唑嗪(10-7mol/L)后，苯肾上腺素量效曲线明显平行右移，最大反应几乎不变，对各浓度反应百分数进行统计学检验后，多数P值<0.01，存在显著性差异。阳性药多沙唑嗪拮抗NA收缩家兔主动脉的PA2值为7.83±0.05。
试验例4晶型A用于固体制剂的溶出试验数据
X7在各pH条件下稳定，在高温条件下稳定，适宜开发成胃溶型制剂；本试验例晶型A(814802-11-A17，实施例6制备)采用常规制剂方法制备片剂的溶出试验数据如下。
(1)溶出条件：
溶出介质：分别以1000ml水、pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质
方法：中国药典2015年版第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法。
转速：50r/min
温度：37℃
取样点：在5、10、15、20、30、45、60min取溶出液，过0.45μm有机滤膜，取续滤液直接进高效液相检测。
测定方法：中国药典2015年版第四部通则0512高效液相色谱法。
(2)检测结果：
表23 pH1.0盐酸溶液中X7的溶出曲线检测结果(n＝12)
表24水中X7的溶出曲线检测结果(n＝12)
表25 pH6.8磷酸盐缓冲液X7的溶出曲线检测结果(n＝12)
表26 pH4.5醋酸盐缓冲液中X7的溶出曲线检测结果(n＝12)
从四种介质的溶出曲线中可以看出，本试验例中晶型A研制的X7制剂片剂三批批间的溶出行为基本一致，自制样品批间重复性好，质量均一。
Claims (21)
1.化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，所述化合物X7盐酸盐的晶体的X射线粉末衍射图2θ衍射角在5°～35°处具有特征衍射峰；
其中，所述化合物X7盐酸盐的结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图2θ衍射角在15.12±0.2°、11.57±0.2°和21.03±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在26.01±0.2°、17.92±0.2°和27.89±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在25.34±0.2°、19.96±0.2°、12.49±0.2°、30.64±0.2°、7.57±0.2°、31.11±0.2°和9.99±0.2°处还具有特征衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，晶型A的热重分析图在30.0～155.0℃范围内具有0.8±0.5％的失重；
和/或，晶型A的差示扫描量热图在210.0～220.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型A为无水晶型。
4.根据权利要求1-3之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图2θ衍射角在7.38±0.2°、13.19±0.2°和16.99±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在25.57±0.2°、14.48±0.2°和25.05±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型B的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在19.86±0.2°、23.08±0.2°和21.38±0.2°处还具有特征衍射峰。
5.根据权利要求1-4之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，晶型B的热重分析图在29.0～72.0℃范围内具有8.0～12.0％的失重；
和/或，晶型B的差示扫描量热图同时在60.0～80.0℃范围内和195.0～215.0℃范围内具有吸热峰，以及在125.0～145.0℃范围内具有放热峰；
和/或，晶型B为水合物。
6.根据权利要求1-5之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图2θ衍射角在8.26±0.2°、15.68±0.2°和14.03±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在21.25±0.2°、25.30±0.2°和13.43±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型C的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在15.91±0.2°、20.59±0.2°、23.64±0.2°、28.70±0.2°、16.59±0.2°、21.73±0.2°、19.28±0.2°、27.13±0.2°、38.46±0.2°、33.57±0.2°、25.78±0.2°、30.31±0.2°和34.30±0.2°处还具有特征衍射峰。
7.根据权利要求1-6之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，晶型C的热重分析图在27.0～190.0℃范围内具有1.5～2.5％的失重；
和/或，晶型C的差示扫描量热图同时在128.0～160.0℃范围内具有放热峰和201.0～210.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型C为无水晶型。
8.根据权利要求1-7之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型D，所述晶型D的X射线粉末衍射图2θ衍射角在15.69±0.2°、24.98±0.2°和8.69±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在15.12±0.2°、12.67±0.2°和22.11±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在21.40±0.2°、25.62±0.2°、27.89±0.2°、19.39±0.2°、18.38±0.2°、6.28±0.2°、13.85±0.2°、27.39±0.2°、28.94±0.2°、18.88±0.2°、35.84±0.2°、33.36±0.2°、31.68±0.2°和30.65±0.2°处还具有特征衍射峰。
9.根据权利要求1-8之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，晶型D的热重分析图在30.0～190.0℃范围内具有2.0～2.5％的失重；
和/或，晶型D的差示扫描量热图在200.0～210.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型D为无水晶型。
10.根据权利要求1-9之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角在23.08±0.2°、19.05±0.2°和13.01±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在26.12±0.2°、21.56±0.2°和11.81±0.2°处还具有特征衍射峰；
进一步优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在15.36±0.2°、23.83±0.2°和24.75±0.2°处还具有特征衍射峰；
再进一步优选地，所述晶型E的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在18.75±0.2°、9.57±0.2°、9.81±0.2°、22.71±0.2°、24.28±0.2°、16.76±0.2°、28.19±0.2°、19.72±0.2°、20.77±0.2°和16.40±0.2°处还具有特征衍射峰。
11.根据权利要求1-10之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，所述化合物X7盐酸盐的晶体包括晶型F，所述晶型F的X射线粉末衍射图2θ衍射角在11.74±0.2°、5.77±0.2°和15.66±0.2°处具有特征衍射峰；
更优选地，所述晶型F的X射线粉末衍射图2θ衍射角同时在23.79±0.2°、26.51±0.2°、13.81±0.2°、28.49±0.2°、30.11±0.2°、20.25±0.2°、17.74±0.2°、8.82±0.2°、18.79±0.2°和33.04±0.2°处还具有特征衍射峰。
12.根据权利要求1-11之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体，其特征在于，晶型F的热重分析图在25.0～90.0℃范围内具有8.0～8.5％的失重；
和/或，晶型F的差示扫描量热图同时在50.0～80.0℃、190.0～205.0℃和206.0～215.0℃范围内具有吸热峰；
和/或，晶型F为水合物。
13.一种制备如权利要求1-3任一项所述的化合物X7盐酸盐的晶体的方法，其特征在于，(a)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第一良溶剂中，再逐滴滴加第一反溶剂，收集析出固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第一良溶剂选自甲醇、三氯甲烷、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
和/或，优选地，所述第一反溶剂选自丙酮、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲苯、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙腈或乙酸乙酯中的至少一种；
或者，(b)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将装有化合物X7盐酸盐的敞口容器放置在装有第一溶剂的密封容器中，静置，收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第一溶剂选自水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或异丙醇中的至少一种；
优选地，所述静置为在室温下静置6～10天；
或者，(c)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐置于容器中，并加入第二溶剂使化合物X7盐酸盐溶解在第二溶剂中，配制成澄清溶液，随后缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇与丙酮的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙醇与乙腈的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂或二氯甲烷与四氢呋喃的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
或者，(d)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第三溶剂中，加热使溶液变澄清后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第三溶剂选自甲醇、三氯甲烷、乙腈、甲醇与乙酸异丙酯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂或三氯甲烷与乙腈的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，所述加热为在40～60℃下加热1.5～2.5h；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃；
或者，(e)晶型A的制备方法包括以下步骤：
在化合物X7盐酸盐中加入第四溶剂得到浑浊液，室温下搅拌浑浊液，离心收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第四溶剂选自乙醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、乙醇与1,4-二氧六环的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙酸异丙酯与二氯甲烷的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、四氢呋喃与乙腈的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、丙酮与N-甲基吡咯烷酮的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、异丙醇与乙酸乙酯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、甲醇与甲基叔丁基醚的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、2-甲基四氢呋喃与三氯甲烷的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、甲基异丁基酮与二甲基亚砜的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂或乙醇与水的体积比为(70～97)：(3～30)的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，室温下搅拌浑浊液3～5天；
或者，(f)晶型A的制备方法包括以下步骤：
在化合物X7盐酸盐中加入第五溶剂得到浑浊液，45～55℃下搅拌浑浊液，离心收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第五溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、乙腈、正庚烷、异丙醇与2-甲基四氢呋喃的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、甲基异丁基酮与乙酸乙酯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、三氯甲烷与正庚烷的体积比为(3.5～4.5)：1的混合溶剂、乙醇与丙酮的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙腈与水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、乙酸异丙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为(8.5～9.5)：1的混合溶剂、甲基叔丁基醚与N-甲基吡咯烷酮的体积比为(8.5～9.5)：1的混合溶剂、丙酮与乙腈的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂或2-甲基四氢呋喃与甲苯的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，45～55℃下搅拌浑浊液3～5天；
或者，(g)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第二良溶剂中，制成澄清溶液，并将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有第二反溶剂的密封容器中静置，收集析出固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第二良溶剂选自甲醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一种；
和/或，优选地，所述第二反溶剂选自乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙酸异丙酯、甲苯、甲基异丁基酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的至少一种；
或者，(h)晶型A的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在第六溶剂中，并加入高聚物，缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型A；
优选地，所述第六溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈与三氯甲烷的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂、三氯甲烷、丙酮与二氯甲烷的体积比为1：(1～3)的混合溶剂或乙醇与水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂中的至少一种；
和/或，优选地，所述高聚物包括混合高聚物A和混合高聚物B，所述混合高聚物包括等质量混合的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；所述混合高聚物B包括等质量混合的聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠或羟乙基纤维素。
14.一种制备如权利要求1和4-5任一项所述的化合物X7盐酸盐的晶体的方法，其特征在于，(1)晶型B的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐置于容器中，并加入乙腈与水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂使化合物X7盐酸盐溶解在混合溶剂中，配制成澄清溶液，随后缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型B；
或者，(2)晶型B的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水或乙醇中，搅拌后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，室温室湿下干燥，得到所述晶型B；
优选地，所述搅拌为在40～60℃下搅拌0.5～1.5天；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃；
或者，(3)晶型B的制备方法包括以下步骤：
在化合物X7盐酸盐中加入水得到浑浊液，搅拌浑浊液，离心收集固体，得到所述晶型B；
优选地，在室温下搅拌浑浊液3～5天。
15.一种制备如权利要求1和6-7任一项所述的化合物X7盐酸盐的晶体的方法，其特征在于，晶型C的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水中，搅拌后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，室温下真空干燥，得到所述晶型C；
优选地，所述搅拌为在40～60℃下搅拌2～4h；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃；
和/或，优选地，所述真空干燥的时间为0.5～1.5天。
16.一种制备如权利要求1和8-9任一项所述的化合物X7盐酸盐的晶体的方法，其特征在于，(i)晶型D的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐置于容器中，并加入三氯甲烷与正庚烷的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂使化合物X7盐酸盐溶解在混合溶剂中，配制成澄清溶液，随后缓慢挥发，收集固体，得到所述晶型D；
或者，(ii)晶型D的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水中，制成澄清溶液，并将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有丙酮的密封容器中静置，收集析出固体，得到所述晶型D。
17.一种制备如权利要求1或10所述的化合物X7盐酸盐的晶体的方法，其特征在于，晶型E的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在水中，加热使溶液变澄清后过滤，将滤液缓慢降温，收集析出固体，得到所述晶型E；
优选地，所述加热为在40～60℃下加热1.5～2.5h；
和/或，优选地，所述缓慢降温为以0.05～0.1℃/分钟的降温速度将滤液从40～60℃降温至3～8℃。
18.一种制备如权利要求1和11-12任一项所述的化合物X7盐酸盐的晶体的方法，其特征在于，晶型F的制备方法包括以下步骤：
将化合物X7盐酸盐溶解在乙醇与水的体积比为(4～6)：2的混合溶剂中，超声后过滤，将滤液室温下挥发，得到所述晶型F；
优选地，所述超声的时间为20～40s。
19.根据权利要求13-18之一所述的化合物X7盐酸盐的晶体的方法，其特征在于，晶型F溶解在水中，室温搅拌后转变为晶型B；
或者，晶型C加热至155～165℃并冷却至室温后转变为晶型D；
或者，晶型D或所述晶型C在选自乙醇或三氯甲烷的至少一种溶剂中搅拌2～4天转变为晶型A；优选地，所述搅拌的温度为室温或45～55℃；
或者，晶型B或晶型F在室温下在丙酮或丙酮与水的混合溶剂中搅拌转变为晶型A，优选地，所述丙酮与水的混合溶剂的水活度aw≤0.8。
20.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-12任一项所述的化合物X7盐酸盐的晶体和药学上可接受的载体或赋形剂。
21.权利要求1-12任一项所述的化合物X7盐酸盐的晶体或权利要求20所述的药物组合物在制备预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损伤及高血压相关疾病的药物中的应用。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010831132.4A CN114075186A (zh) | 2020-08-18 | 2020-08-18 | 化合物x7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用 |
| US18/042,108 US20230322755A1 (en) | 2020-08-18 | 2021-08-17 | Crystal of compound x7 hydrochloride and its preparation method and application |
| JP2023512347A JP2023542816A (ja) | 2020-08-18 | 2021-08-17 | 化合物ｘ７塩酸塩の結晶及びその調製方法と用途 |
| EP21857672.6A EP4201935A4 (en) | 2020-08-18 | 2021-08-17 | COMPOUND X7 HYDROCHLORIDE CRYSTAL, ITS PREPARATION METHOD AND ITS USE |
| PCT/CN2021/113018 WO2022037580A1 (zh) | 2020-08-18 | 2021-08-17 | 化合物x7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010831132.4A CN114075186A (zh) | 2020-08-18 | 2020-08-18 | 化合物x7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114075186A true CN114075186A (zh) | 2022-02-22 |
Family
ID=80281392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010831132.4A Pending CN114075186A (zh) | 2020-08-18 | 2020-08-18 | 化合物x7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230322755A1 (zh) |
| EP (1) | EP4201935A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023542816A (zh) |
| CN (1) | CN114075186A (zh) |
| WO (1) | WO2022037580A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110478351A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-11-22 | 沈阳海王生物技术有限公司 | 多靶标作用化合物x7的新用途 |
| CN115381827A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-11-25 | 皮摩尔新药(辽宁)有限公司 | 苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103833658A (zh) * | 2012-11-26 | 2014-06-04 | 辽宁贝雷生物制药有限公司 | 苯并三唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物 |
| CN103833642A (zh) * | 2012-11-26 | 2014-06-04 | 辽宁贝雷生物制药有限公司 | 苯并五元氮杂环基哌嗪衍生物的用途 |
| CN110478351A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-11-22 | 沈阳海王生物技术有限公司 | 多靶标作用化合物x7的新用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6350535B2 (ja) * | 2012-11-26 | 2018-07-04 | シェンヤン ハイワン バイオテクノロジー カンパニー リミテッドＳｈｅｎｙａｎｇ Ｈａｉｗａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | 含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環ピペラジン又はピペリジン誘導体の用途 |
| EP2924032B1 (en) * | 2012-11-26 | 2019-03-06 | Shenyang Haiwang Biotechnology Co., Ltd | Benzo five-membered nitrogen heterocyclic piperidine or piperazine derivatives and preparation methods and pharmaceutical compositions thereof |
-
2020
- 2020-08-18 CN CN202010831132.4A patent/CN114075186A/zh active Pending
-
2021
- 2021-08-17 EP EP21857672.6A patent/EP4201935A4/en active Pending
- 2021-08-17 WO PCT/CN2021/113018 patent/WO2022037580A1/zh active Search and Examination
- 2021-08-17 JP JP2023512347A patent/JP2023542816A/ja active Pending
- 2021-08-17 US US18/042,108 patent/US20230322755A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103833658A (zh) * | 2012-11-26 | 2014-06-04 | 辽宁贝雷生物制药有限公司 | 苯并三唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物 |
| CN103833642A (zh) * | 2012-11-26 | 2014-06-04 | 辽宁贝雷生物制药有限公司 | 苯并五元氮杂环基哌嗪衍生物的用途 |
| CN110478351A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-11-22 | 沈阳海王生物技术有限公司 | 多靶标作用化合物x7的新用途 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110478351A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-11-22 | 沈阳海王生物技术有限公司 | 多靶标作用化合物x7的新用途 |
| CN115381827A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-11-25 | 皮摩尔新药(辽宁)有限公司 | 苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用 |
| CN115381827B (zh) * | 2022-09-19 | 2024-02-06 | 皮摩尔新药(辽宁)有限公司 | 苯骈三氮唑烷基衍生物在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023542816A (ja) | 2023-10-12 |
| US20230322755A1 (en) | 2023-10-12 |
| EP4201935A4 (en) | 2024-09-18 |
| WO2022037580A1 (zh) | 2022-02-24 |
| EP4201935A1 (en) | 2023-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110494423B (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| US20170073366A1 (en) | Crystal forms of sialic acid or salt or solvate thereof | |
| NZ564182A (en) | Salts of 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| CN114075186A (zh) | 化合物x7盐酸盐的晶体及其制备方法与应用 | |
| US11420942B2 (en) | Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine | |
| DK2930169T3 (en) | CRYSTAL FORM OF CHIDAMIDE, METHOD OF PREPARATION AND APPLICATION OF IT | |
| US10927142B2 (en) | Salts and polymorphs of SCY-078 | |
| US11767319B2 (en) | Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor | |
| CN110283131A (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
| US20240208931A1 (en) | Solid state forms of (s)-n-(3-(2-(((r)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof | |
| TWI702211B (zh) | 鉀離子競爭性酸阻滯劑的晶型及其製備方法 | |
| CN103936726A (zh) | 晶体、制备方法及其用途 | |
| EP3630069A1 (en) | Amorphous forms of obeticholic acid | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| WO2016169534A1 (en) | Solid forms of amorphous empagliflozin | |
| CN113754660A (zh) | 一种β-内酰胺酶抑制剂的晶型 | |
| WO2024153228A1 (zh) | Alk抑制剂或其盐、溶剂合物的结晶形式及其制备方法和应用 | |
| CN110655516B (zh) | 一种抗凝血药物的晶型 | |
| WO2023025271A1 (zh) | 吡嗪类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| US20240270733A1 (en) | Hydrate form of lazertinib mesylate, preparation method thereof and use thereof | |
| WO2022012587A1 (zh) | 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法 | |
| CN114685435A (zh) | 阿昔替尼马来酸盐晶型及其制备 | |
| CN114685438A (zh) | 一种阿昔替尼苹果酸新盐 | |
| CN118561761A (zh) | 一种恩杂鲁胺-糖精共晶及其制备方法 | |
| CN113087656A (zh) | 一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: No. 8-4, Qixing Street, Shenbei New District, Shenyang, Liaoning Province, 110000 (1-16-1) Applicant after: Original Pharmaceutical Port Life Science Research (Liaoning) Co.,Ltd. Applicant after: Wang Peng Address before: 110004 Room 403, 87 Sanhao Street, Heping District, Shenyang City, Liaoning Province Applicant before: SHENYANG HAIWANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Applicant before: Wang Peng |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |