NO180539B - Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger - Google Patents

Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger Download PDF

Info

Publication number
NO180539B
NO180539B NO920348A NO920348A NO180539B NO 180539 B NO180539 B NO 180539B NO 920348 A NO920348 A NO 920348A NO 920348 A NO920348 A NO 920348A NO 180539 B NO180539 B NO 180539B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazinyl
butyl
group
denotes
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
NO920348A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920348L (no
NO180539C (no
NO920348D0 (no
Inventor
Ramon Merce Vidal
Jordi Frigola Constansa
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO920348D0 publication Critical patent/NO920348D0/no
Publication of NO920348L publication Critical patent/NO920348L/no
Publication of NO180539B publication Critical patent/NO180539B/no
Publication of NO180539C publication Critical patent/NO180539C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye l-{4-[4-(2-aryl(eller heteroaryl))-l-piperazinyl]-alkyl}-lH-azolderivater, og deres anvendelse som medikamenter.
Forbindelsene som er den foreliggende oppfinnelses gjenstand kan anvendes i farmasøytisk industri som mellomprodukter og for fremstilling av medikamenter. l-{4-[4-(aryl(eller heteroaryl))-l-piperazinyl]-alkyl}-N-heterocyklyldioner er allerede kjent, f.eks.: Wu Y. H. et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 876; Wu Y. H. et al., J. Med. Chem. 1972, 15, 477; Temple D. L. et al., US-PS 4 456 756; Yevich J. P. et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 194; men på den annen side, når det gjelder azolene, er bare søkernes egne publikasjoner funnet (fransk patent, A. Colombo et al., FR 2 642 759) .
Det er nå oppdaget at de nye l-{4-[4-(2-aryl(eller hetero-aryl) )-l-piperazinyl]-alkyl}-lH-azolderivater og deres fysiologisk akseptable salter, som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, har en farmakologisk virkning på sentralnervesystemet; spesielt har de anxiolytisk og beroligende virkning såvel som anti-depressiv virkning, ved for-hindring av abstinenssyndromet og ved lidelser assosiert med kognisjon, såsom senil demens, hukommelsessvikt, bevissthets-forstyrrelser og lignende, og spesielt på det kardiovaskulære system, en antihypertensiv virkning. De nye forbindelser, som er den foreliggende oppfinnelses gjenstand, kan anvendes i medisinsk virksomhet ved behandling av engstelse, depresjon, abstinenssyndromet, sykdommer vedrørende kognisjon og hypertensjon.
Forbindelsene som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse har den generelle formel I
i hvilken
Ar betegner et aromatisk radikal, valgt fra gruppen fenyl, fenyl substituert med et metoksyradikal, 2-pyrimidin, 2-N-metylimidazol og 3-(1,2-benzisotiazol),
n kan ha verdiene 2 til 7,
Z± betegner et nitrogenatom eller en gruppe C-R^,
Z2 betegner et nitrogenatom eller en gruppe C-R2,
Z4 betegner et nitrogenatom eller en gruppe C-R4 og
Ri, R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en C^-Cg alkylgruppe, en C1-Cg alkoksykarbonylgruppe eller en fenylgruppe, eller
R^, R2, R3 og R4 danner en del av en ring som sammen med det heteroaromatiske radikalet
utgjør en gruppe valgt fra carbazol, indol, benzimidazol, imidazopyridin og benzotriazol, under forutsetning av at dersom Ar betegner gruppen 2-pyrimidin, er det heteroaromatiske radikal
valgt fra gruppen som består av trisubstitutert imidazolylradikaler, for hvilke
Zl betegner en gruppe C-Rl,
Z2 betegner en nitrogenatom,
Z4 betegner en gruppe C-R4 og
RI, R3 og R4, like eller forskjellige, er forskjellig fra et hydrogenatom, og de substituerte eller ikke-substituerte benzimidazolylradikaler, for hvilke Zl betegner en gruppe C-Rl,
Z2 betegner et nitrogenatom,
Z4 betegner en gruppe C-R4 og
R3 og R4 betegner et radikal -CH=CH-CH=CH-, og deres syre-addisjonssalter som er farmasøytisk akseptable,
med unntak av forbindelser for hvilke Ar betegner en substituert eller ikke-substituert fenylgruppe, Z± betegner en gruppe C-R^ Z2 betegner et nitrogenatom, Z4 betegner en gruppe C-R4 og R3-R4 danner en del av en annen aromatisk ring.
De nye derivater med generell formel I kan fremstilles ved en av de følgende fremgangsmåter.
FREMGANGSMÅTE A
Ved omsetning av en forbindelse med generell formel II
i hvilken
Ar og n har de ovennevnte betydninger og X betegner et halogenatom eller en avspaltningsgruppe valgt fra tosyloksy eller mesyloksy, med en forbindelse med generell formel III
i hvilken
Z]_, Z2, Z4 og R3 har de ovennevnte betydninger.
Reaksjonen foregår i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, en alkohol, et aromatisk eller ikke-aromatisk hydrokarbon, en eter, såsom dioksan eller difenyleter, eller en blanding av disse opp-løsningsmidler. Denne reaksjon er fordelaktig utført i nærvær av en base såsom alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater eller en blanding av disse baser.
De mest egnede temperaturer varierer mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet, og reaksjonstiden er mellom 1 h og 24 h.
FREMGANGSMÅTE B
Fremgangsmåte A blir fulgt, men siden reaksjonen fører til en blanding av isomerer, separeres komponentene ved slutten av reaksjonen ved hjelp av fysikalske fremgangsmåter, såsom destillasjon, krystallisering eller konvensjonelle kromato-grafiske fremgangsmåter.
FREMGANGSMÅTE C
Ved omsetning av en forbindelse med generell formel IV
i hvilken
Z1# Z2, <Z>4, R3, n og X har de ovennevnte betydninger, og Z5 er H eller N og Z6 er CH2
med en forbindelse med generell formel V
i hvilken
Ar har de ovennevnte betydninger.
Reaksjonen foregår i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, en alkohol, et aromatisk eller ikke-aromatisk hydrokarbon, en eter såsom dioksan eller difenyleter, eller en blanding av disse opp-løsningsmidler. Denne reaksjon er fordelaktig utført i nærvær av en base såsom alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater, eller en blanding av disse baser.
De mest egnede temperaturer varierer mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet, og reaksjonstiden er mellom 1 h og 24 h.
FREMGANGSMÅTE D
Ved omsetning av en forbindelse med generell formel VI
i hvilken
Z^, Z2, Z4, Z5, Zg, R3 og n har de ovennevnte betydninger, med en forbindelse med generell formel VII
i hvilken
Ar og X har ovennevnte betydninger.
Reaksjonen foregår i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, en alkohol, et aromatisk eller ikke-aromatisk hydrokarbon, en eter såsom dioksan eller difenyleter, eller en blanding av disse opp-løsningsmidler. Denne reaksjon er fordelaktig utført i nærvær av en base såsom alkalimetallhydroksider, karbonatomer eller bikarbonater eller en blanding av disse baser.
De mest egnede temperaturer varierer mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet, og reaksjonstiden er mellom 1 h og 24 h.
FREMGANGSMÅTE E
Ved omsetning av en forbindelse med generell formel VIII
i hvilken
Ar og n har de ovennevnte betydninger, med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran.
Reaksjonen foregår i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller eddiksyre.
De mest egnede temperaturer varier mellom 60°C og 120°C, og reaksjonstiden er mellom 5 min og 3 h.
FREMGANGSMÅTE F
Ved hydrolyse av en forbindelse med generell formel I hvor Ar, n, Zlf Z2, Z4, Z5, Z6 og R3 har de ovennevnte betydninger, og hvor minst én av substituentene Rlf R2, R3 og R4 betegner en alkylkarboksylatgruppe.
Denne reaksjon kan foregå enten i et basisk medium, fortrinnsvis i samvirkning med en alkalimetallbase såsom natrium-hydroksid eller kaliumhydroksid, ved temperaturer mellom 40°C og 100°C, eller i et surt medium, fortrinnsvis med saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.
FREMGANGSMÅTE G
Ved omsetning av en forbindelse med generell formel I hvor Ar, n, Z±, Z2, Z4, Z5, Zg og R3 har ovennevnte betydninger, men hvor minst én av substituentene R^, R2, R3 og R4 betegner et karboksylradikal, med et aminoradikal eller et alkylamino-radikal, mer spesielt ammoniakk. Denne reaksjon kan foregå ved fremgangsmåter allerede kjent fra litteraturen, såsom blandet anhydrid eller syrehalogenid, blant andre.
Den avsluttende kondensasjonsreaksjon med aminet foregår uten et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen eller toluen, en klorinert forbindelse såsom metylenklorid eller kloroform, et keton, en eter eller et amid såsom dimetylformamid, eller i blandinger av disse oppløsningsmidler. I tillegg er nærværet av en uorganisk base såsom natriumkarbonat, eller en organisk base såsom pyridin eller trietylamin, ønskelig.
De egnede temperaturer varierer mellom -10°C og kokepunktet til oppløsningsmiddelet og reaksjonstiden er mellom 1 h og 24 h.
FREMGANGSMÅTE H
Ved reduksjon av en forbindelse med generell formel IX, fremstilt ved en fremgangsmåte fullstendig lik den i fremgangsmåte C,
i hvilken
Ar, Z]_, Z2, Z4, Z5, Z6, R3 og n har de ovennevnte betydninger.
Reaksjonen foregår fortrinnsvis under medvirkning av et metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, i et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. en eter såsom dietyleter eller tetra-hydrofuran. Temperaturen opprettholdes mellom 25°C og 40°C under tilsetningen, og mellom omgivelsestemperatur og opp-løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur under reaksjonen. Reaksjonstiden er mellom 1 h og 24 h.
FREMGANGSMÅTE I
Ved omsetning av en basisk forbindelse med generell formel I med en ikke-toksisk uorganisk eller organisk syre i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. kan være en alkohol såsom metanol, etanol eller hvilken som helst av propanolene eller butanolene, en ester såsom etylacetat, eller et nitril såsom acetonitril, og etter de vanlige teknikker for presipitering, krystallisering etc. oppnås det tilsvarende salt.
Den uorganiske syre er bl.a. valgt fra saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og de sure metallsalter såsom kaliumhydrogensulfat, og den organiske syre er valgt fra mono-, di- eller tri-karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre og salisylsyre og sulfonsyrer. Det er mulig å danne mono- eller di-syresalter og disse salter kan eller kan ikke være i form av et hydrat.
Fremstillingen av de nye derivater i henhold til oppfinnelsen er angitt i de følgende eksempler. Noen anvendelsesformer vil også bli beskrevet.
De følgende eksempler er bare presentert som illustrasjon. Forbindelsen i eksempel 6 er tatt med fordi den representerer startmateriale for forbindelsen i eksempel 5.
FREMGANGSMÅTE A
Eksempel 16
Fremstillin<g> av 1-- T4- T4- f2- pyrimidinyl) - l- piperazinvll - butyl>-lH- benzimidazol
En blanding av 6 g (20 mmol) 2-[4-(4-brombutyl)-l-piperazinyl]-pyrimidin, 2,36 g (20 mmol) benzimidazol og 4,1 g (30 mmol) kaliumkarbonat i 60 ml dimetylformamid underkastes tilbakeløp i 14 h. Reaksjonsblandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes, blandingen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og det oppnås 4,8 g l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-benzimidazol, som kan rekrystalliseres fra etyleter, med et smeltepunkt på 85-88°C.
Forbindelsene identifisert ved eksempler 2-16, 20, 23, 25-31, 36, 40 og 41, 43 og 44 blir oppnådd ved samme fremgangsmåte, og data for deres identifikasjon er gitt i tabell I, II og III.
FREMGANGSMÅTE B
Eksempel 17 og 18
Fremstilling av l-- f4- r4- f2- pvrimidinyl) - l- piperazinvll- butvi>-3H- imidazor5. 4- b] pyridin og l-- f4- T4-( 2- pyrimidinyl)- 1- pjperazi-nvl1- butvl>- lH- imidazo[ 4, 5- b] pvridin
Fremgangsmåte A følges, bortsett fra at lH-imidazo[4,5-b]pyridin blir anvendt som utgangsmateriale.
Det oppnås således en blanding av disse to komponenter, som separeres ved høytrykk-preparativ-kromatografi.
Forbindelsene identifisert ved eksempler 17-19 og 24 oppnås ved en tilsvarende fremgangsmåte og data for deres identifikasjon er gitt i tabell 1.
FREMGANGSMÅTE C
Eksempel 35
Fremstilling av 4- klor- l- T4- f4- fenyl- l- piperazinyl)- butvll- 1H-pyrazol
En blanding av 3,56 g (15 mmol) N-(4-brombutyl)-4-klorpyrazol, 2,43 g (15 mmol) 1-fenyl-piperazin og 2,76 g (20 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid blir underkastet tilbakeløp i 24 h. Reaksjonsblandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes, blandingen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum, og det oppnås 3,1 g 4-klor-l-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-lH-pyrazol, som kan rekrystalliseres fra etyleter, med et smeltepunkt på 58-61°C.
De spektroskopiske data for dette produkts identifikasjon er gitt i tabell II.
FREMGANGSMÅTE D
Eksempel 1
Fremstilling av 1- 14- T4-( 2- pyrimidinyl) - l- piperazinyl]- butvl>-<py>rroi
En blanding av 4,14 g (20 mmol) 1-[4-(piperazinyl)-butyl]-pyrrol, 2,29 g (20 mmol) 2-klorpyrimidin og 4,1 g (30 mmol) kaliumkarbonat i 60 ml dimetylformamid underkastes tilbakeløp i 5 h. Reaksjonsblandingen inndampes under vakuum, kloroform tilsettes og blandingen vaskes med vann, tørkes over natrium-sulf at og inndampes under vakuum, og det oppnås 3,3 g l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}pyrrol i form av en væske.
De spektroskopiske data for dette produkts identifikasjon er gitt i tabell I.
FREMGANGSMÅTE E
Eksempel 1
Fremstilling av i- l4- f4-( 2- pyrimidinyl)- 1- pjperazinyll- butvl\-pyrrol
En blanding av 4 g (17 mmol) 2-[4(4-aminobutyl)-l-piperazinyl]-pyrimidin og 3,3 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 10 ml eddiksyre blir underkastet tilbakeløp i 1 h. Reaksjonsblandingen helles i kaldt vann, nøytraliseres med 10% natrium-hydroksidoppløsning og ekstraheres med kloroform, ekstraktet tørkes og inndampes, og det oppnås 2,2 g l-{4-[4-(2-pyrimidinyl) -1-piperaz iny1]-butyl}-pyrrol.
Produktene fra eksemplene 32-34 blir oppnådd ved samme fremgangsmåte.
De spektroskopiske data for identifikasjon av disse produkter er gitt i tabell I og II.
FREMGANGSMÅTE F
Eksempel 6
Fremstilling av 4- karboksy- l-- f 4- T4-( 2- pvrimidinvl) - 1- piper-az invl]- butyl>-! H- pyrazol
En blanding av 4,4 g (12,2 mmol) etyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-pyrazol-4-karboksylat i 50 ml 2N HC1 blir underkastet tilbakeløp i 4 h. Blandingen avkjøles på et isbad, nøytraliseres med ammoniakk og ekstraheres med kloroform. Det oppnås således 3,4 g 4-karboksy-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl) -l-piperazinyl]-butyl}-lH-pyrazol med et smeltepunkt på 104-105°C.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er gitt i tabell I.
FREMGANGSMÅTE G
Eksempel 5
Fremstilling av 4- karboksamid- l-- f4- T4-( 2- pyrimidinyl) - l- piper-azinyl] - butyl}- lH- pvrazol
1,1 g (10,3 mmol) etylklorformiat blir langsomt tilsatt en oppløsning, avkjølt til 0°C, av 3,4 g (10,3 mmol) 4-karboksy-l-{4-[4-(2-pyrimidiny1)-l-p iperaz iny1]-butyl}-lH-pyra z o1, eksempel 6, og 1,04 g (10,3 mmol) trietylamin i 90 ml dimetylformamid. Etter 30 min føres en strøm av tørr ammoniakk inn, omrøring fortsettes i 1 h ved 0°C og blandingen blir hensatt ved omgivelsestemperatur i 2 h og filtrert, produktet vaskes med dimetylformamid, tørkes og inndampes og det oppnås 1,5 g 4-karboksamid-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-pyrazol, som kan rekrystalliseres fra aceton, med et meltepunkt på 124°C.
De spektroskopiske data for identifikasjonen av dette produkt er gitt i tabell I.
FREMGANGSMÅTE I
Eksempel 42
Fremstilling av 4. 5- diklor- 2- metyl- l- r4 — r4- f2- pyrimidinyl)- l-piperazinyl]- butyl>- lH- imidazolsitrat 5 g 4,5-diklor-2-metyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-imidazol (eksempel 11) oppløses i 50 ml etylalkohol og det tilsettes en oppløsning av 3,15 g sitronsyremonohydrat i 20 ml etanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 h og tillates å krystallisere ved omgivelsestemperatur. Det oppnås 7,1 g krystaller som har et smeltepunkt på 137-138°C, som tilsvarer 4,5-diklor-2-metyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-imidazolsitrat.
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er gitt i tabell III.
BIOLOGISK VIRKNING
ANXIOLYTTSK OG/ ELLER BEROLIGENDE VIRKNING
For noen av eksemplene er virkningen på sentralnervesystemet, og mer presist deres anxiolytiske og beroligende virkning, demonstrert ved hjelp av den betingede awergingsresponstest under anvendelse av fremgangsmåten til J. S. New et al.
(J. S. New, J. P. Yevich, M. S. Eison, D. P. Taylor,
A. S. Eison, L. A. Riblet, C. P. Van der Maelen, D. L. Temple, J. Med. Chem. 1986, 29, 1476).
I denne test anvendes hannrotter (Wistar) som veier 200 g og som er blitt trenet til å hoppe over en barriere i en av-vergings- og unnslippingsboks (shuttle box) (Letica, referanse LI 910 og LI 2700) innen 30 sekunder etter at de er blitt satt inn i boksen.
Produktene som har en anxiolytisk eller beroligende virkning undertrykker den betingende awergingsrespons.
Trening: dag en: 11 forsøk med 3 min's intervaller. Elektrisk sjokk på potene etter 30 s (5 mA, 0,1 s, 10 s).
Dag to og tre: 2 forsøk pr. dag, bare med utvalgte rotter [sum av skårene for første dag (med unntak av første forsøk) > 14].
Testdag: grupper dannet av utvalgte rotter. Oral administrering av produktet eller vehikkelen 45 min før undersøkelsens igangsetting.
Resultatene oppnådd for noen produkter er oppsummert i tabell
IV.
Under hensyntagen til deres farmakodynamiske egenskaper kan 1-{4-[4-(2-aryl(eller heteroaryl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-azolderivater i henhold til oppfinnelsen tilfredsstillende anvendes i medisinsk praksis for mennesker og dyr, spesielt ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, og mer spesielt for behandling av engstelse eller som beroligende midler.
I medisinsk praksis vedrørende mennesker avhenger den administrerte dose selvfølgelig av hvor alvorlig sykdommen er. Den vil generelt være mellom tilnærmet 5 og tilnærmet
100 mg/dag. Oppfinnelsens derivater vil f.eks. kunne administreres i form av tabletter, oppløsninger eller suspen-sjoner eller kapsler.
INHIBISJON AV ABSTINENSSYNDROMET
Belyst boks/mørk boks-testen beskrevet av B. Costall et al. (J. Phar. Pharmacol., 1988, 40: 494-500) anvendes. Musen plasseres i den opplyste sone i en boks som er delt i to avdelinger, en sterkt opplyst, den belyste boks, og den andre med svak belysning, den mørke boks. 1) Antall ganger musen står opp på bakpotene i hver avdeling i løpet av en 5 minutters periode blir registrert (se kolonne
1 i tabell V).
2) Aktiviteten i hver avdeling gis ved å telle antall kryssinger gjennom kvadratene som danner oppdelingene i hver
avdeling (se kolonne 2 i tabell V).
3) Tiden tilbragt i den mørke boks i løpet av telleperioden på
5 min blir bestemt (se kolonne 3 i tabell V).
4) Den initielle latensperiode blir bestemt, dvs. den tid som går etter at dyret plasseres i den belyste boks, ved igangsetting av testen, før den går inn i den mørke boks (se kolonne 4 i tabell V).
Den anxiolytiske eller anxiogene adferd til musene blir bestemt i løpet av forskjellige perioder med behandling, og den er i hver tilfelle sammenlignet med adferden til en gruppe med kontrolldyr som ikke er blitt gitt noen behandling.
Behandling og eksperimentell design
1) Avhengig av behandlingen (diazepam, kokain, alkohol eller nikotin) anvendes daglig administrering over en periode på 7-14 dager. Denne behandling forårsaker en anxiolytisk respons (aktiviteten og tiden til stede i den belyste boks øker).
Doser:
Diazepam: 10 mg/kg i.p. to ganger pr. dag over en periode på
7 dager.
Kokain: 1 mg/kg i.p. over en periode på 14 dager.
Alkohol: Administrert som 8% vekt/volum i drikkevannet over
en periode på 14 dager.
Nikotin: 0,1 mg/kg i.p. to ganger pr. dag over en periode på 7 dager.
2) Avslutning av behandlingen, som innen 24 h gir opphav til et abstinenssyndrom, som manifesterer seg som en anxiogen respons (økning av aktiviteten og tilstedeværelse i den
mørke boks).
3) Andre forskjellige grupper mottar, i tillegg til diazepam, kokain, alkohol eller nikotin, en sammenfallende behandling med produkter som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, og for sammenligning, med buspiron eller ipsapiron. Diazepam-, kokain-, alkohol- eller nikotin-behandlingen blir også seponert i disse grupper og responsen etter 24 h blir også observert.
Det produkt som ble beskrevet og de doser som ble testet var: 4,5-diklor-2-mety1-1-{4-[4-(2-pyrimidiny1)-1-piperaz iny1]-butyl}-lH-imidazols itrat.
(Eksempel 42): 1 ngfkg p.o. to ganger pr. dag.
De observerte resultater er vist i de følgende tabeller (V).
Responsene oppnådd med produktet som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, var som følger: Derivatet i eksempel 42 inhiberer abstinenssyndromet, som manifesterer seg som en anxiogen respons, indusert av diazepam, kokain, alkohol og nikotin, og i tillegg opprettholdes en signifikant anxiolytisk respons når administrering av diazepam, kokain, alkohol eller nikotin stoppes.
Buspiron opprettholder abstinenssyndromet, som manifesterer seg som en anxiogen respons indusert av diazepam og kokain. Når imidlertid behandlingen med alkohol og nikotin stoppes, eksisterer ikke lenger abstinenssyndromet, dvs. anxiogenesen. Buspiron inhiberer signifikant bare noen få anxiogene respons-parametre etter at behandlingen med alkohol er stoppet. Ipsapiron opprettholder abstinenssyndromet, som manifesterer seg ved en anxiogen respons, indusert av diazepam, kokain og nikotin. Ipsapiron inhiberer abstinenssyndromet som manifesterer seg i form av en anxiogen respons indusert av alkohol.
Derivatene med generell formel I i henhold til oppfinnelsen er derfor nyttige som aktive stoffer i medikamenter tilsiktet behandling av sykdommer assosiert med abstinenssyndromet, som spesielt manifesterer seg i form av en anxiogen respons, indusert ved plutselig opphør av en langtidsbehandling med benzodiazepiner, såsom diazepam, kokain, alkohol og/eller nikotin.
I medisinsk praksis på mennesker avhenger den administrerte dose selvfølgelig av syndromets alvorlighet.
Den vil generelt være mellom tilnærmet 5 og tilnærmet
100 mg/dag.
ANTIHYPERTENSIV VIRKNING
For noen eksempler er virkningen på det kardiovaskulære system, spesielt en antihypertensiv virkning, demonstrert. Denne virkning manifesteres ved beskyttelse av dyr mot død indusert med en intravenøs injeksjon av noradrenalin, som frembringer nypertensjonsfall hos rotter.
Noradrenalin- antaaonist hos rotter
Den antihypertensive virkning blir vist ved hjelp av testen beskrevet av P. A. J. Janssen et al. (P. A. J. Janssen, C. J. E. Niemegeers, K. H. L. Schellevens, F. J. Verbruggen og J. M. Van Nueten, Arzneim, Forsch., 1963, 13, 205).
Hannrotter (Wistar), som veier 200 g, anvendes i denne test. Produktet som skal studeres administreres intraperitonealt og 1,25 mg/kg (i.v.) noradrenalin administreres etter 2 h. Denne behandling forårsaker at kontroUdyrene dør.
Den initielle dose som administreres i disse undersøkelser er 4 0 mg/kg (i.p.).
ED5o f°r de mest virkningsfulle produkter bestemmes og de oppnådde resultater er oppsummert i tabell VI.
VIRKNING MED HENSYN PÅ FORBEDRING AV KOGNISJON
Virkningen med hensyn på forbedring av kognisjon er vist for eksempel 42.
Dette produkts innflytelse på hvordan musen gjør seg kjent med testsituasjonen i den belyste boks/mørke boks, beskrevet av J. M. Barnes et al. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1990, 35, 955-962) undersøkes. På den ene side undersøkes virkningen på læring (hvor hurtig den gjør seg fortrolig) og på den annen side kapasiteten for blokkering av kontrære virkninger frembragt av escopolamin.
Musen plasseres i den lyse sone i en boks som er delt i to avdelinger, en kraftig belyst, den belyste boks, og den andre med liten belysning, den mørke boks.
1) Antall ganger som musen står opp på bakpotene i hver avdeling i løpet av en 5 min's periode blir registrert (se
kolonne 1 i tabellen nedenfor).
2) Aktiviteten i hver avdeling er gitt ved å telle antall kryssinger gjennom kvadratene som danner oppdelingene i hver
avdeling (se kolonne 2 i tabellen nedenfor).
3) Tiden tilbragt i den mørke boksen i løpet av registrerings-perioden på 5 min blir bestemt (kolonne 3 i tabellen
nedenfor).
4) Den initielle latensperiode blir bestemt, dvs. den tiden det tar etter at dyret er plassert i den belyste boksen ved starten av testen, før den går inn i den mørke boksen (se kolonne 4 i tabellen nedenfor).
To behandlinger med vehikkelen blir gitt til kontroUdyrene hver dag. To doser på 0,00001 ng/kg p.o. av forbindelse 42 blir administrert hver dag til dyrene som behandles med dette produkt. Samme protokoll blir gjentatt daglig i 5 dager.
Dyrene lærer å forbli i den mørke boksen i en lenger periode og å gå hurtigere inn i boksen.
På dag seks blir escopolamin (2 x 0,25 mg/kg, i.p.) administrert. Ved denne behandling "glemmer" dyrene i kontrollgruppen den tillærte adferd som består av å forbli i den mørke boksen i en lenger periode.
De gjenvinner den tillærte adferd på dag 7.
Behandlingen med et produkt som forbedrer kognisjon har følgende virkninger: 1) Den tillærte adferd blir forbedret, læringen skjer hurtigere og oppholdstiden i den mørke boksen øker. 2) Reversering av læringen, frembragt ved escopolamin, blir fullstendig blokkert.
De oppnådde data er oppsummert i tabell VII. De viser at forbindelse 42 har en forbedrende virkning på kognisjon, gitt at denne forbindelse forbedrer læringsprosessen og blokkerer effektene av escopolamin.
Piracetam testet under de samme betingelser har ingen virkning.
ANTIDEPRESSIV VIRKNING
Den antidepressive virkning demonstreres for eksmpel 42. Desperat-adferd-test hos mus, beskrevet av R. D. Porsolt et al.
(Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229, 327-336), anvendes.
Dyrene holdes i 6 min i en sylinder som inneholder vann, fra hvilken de ikke er i stand til å unnslippe. Perioden av ubevegelighet mellom 2. og 5. min blir bestemt for grupper på 10 mus pr. testet dose.
Det undersøkte produkt administreres i.p. 1 h før testen. I denne test forklares ubevegeligheten til dyrene med at den blir frembragt av deres depressive tilstand som er et resultat av å stå overfor en kritisk og uløselig situasjon i uvennlige omgivelser såsom vann.
Antidepressive midler reduserer denne ubevegelighet.
In foreliggende test ble imipramin (30 mg/kg, i.p.) anvendt som referanseprodukt.
Resultatene viser at forbindelse 42 har en antidepressiv virkning siden det signifikant reduserer ubevegelighetsperioden til kontrollgruppen.
Avslutningsvis er forbindelsen i henhold til eksempel 42 sammenlignet med Lesopitron (E-4424) som angitt i Costall et al; J. Pharmacol.Exp.Therapaut. 252, 90-98, 1992. Testene bestod av lys/mørke eksplorasj<q>n hos mus, sosial interaksjon hos rotte, inhibering av abstinenssyndrom (anxiogenese etter tilbaketrekning av behandling med kokain, alkohol, diazepam og nikotin), i tillegg til aktivitet med hensyn på forbedring av kognitiv funksjon. Det ble benyttet samme tester som beskrevet i Costall et al. og resultatene er uttrykt som minimumsdoser med anxiolyttisk virkning (lys/mørke eksplorasjon hos mus, sosial interaksjon hos rotte, inhibisjon av abstinenssyndrom og som forbedrer læring og antagoniserer skopolaminvirkninger).
Resultatene er vist i tabell VIII.
Resultatene viser en betydelig forbedring av virkningen av forbindelsen i eksempel 42 sammenlignet med Lesopitron (E-4424) som testet av Costall et al.
To spesielle farmasøytiske doseformer av derivatene som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, vil bli angitt nedenfor ved hjelp av eksempler.
Eksempel på tablettformulering
Eksempel på en kapselformulerina

Claims (4)

1. Heterocykliske forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel I i hvilken Ar betegner et aromatisk radikal, valgt fra gruppen fenyl, fenyl substituert med et metoksyradikal, 2-pyrimidin, 2-N-metylimidazol og 3-(1,2-benzisotiazol), n kan ha verdiene 2 til 7, Zi betegner et nitrogenatom eller en gruppe C-Rlf Z2 betegner et nitrogenatom eller en gruppe C-R2, Z4 betegner et nitrogenatom eller en gruppe C-R4 og R1# R2, R3 og R4 er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en C^-Cg alkylgruppe, en Cx-Cg alkoksykarbonylgruppe eller en fenylgruppe, eller Rlf R2, R3 og R4 danner en del av en ring som sammen med det heteroaromatiske radikalet utgjør en gruppe valgt fra carbazol, indol, benzimidazol, imidazopyridin og benzotriazol, under forutsetning av at dersom Ar betegner gruppen 2-pyrimidin, er det heteroaromatiske radikal valgt fra gruppen som består av trisubstitutert imidazolylradikaler, for hvilke Zl betegner en gruppe C-Rl, Z2 betegner en nitrogenatom, Z4 betegner en gruppe C-R4 og RI, R3 og R4, like eller forskjellige, er forskjellig fra et hydrogenatom, og de substituerte eller ikke-substituerte benzimidazolylradikaler, for hvilke Zl betegner en gruppe C-Rl, Z2 betegner et nitrogenatom, Z4 betegner en gruppe C-R4 og R3 og R4 betegner et radikal -CH=CH-CH=CH-, og deres syre-addisjonssalter som er farmasøytisk akseptable, med unntak av forbindelser for hvilke Ar betegner en substituert eller ikke-substituert fenylgruppe, Z^ betegner en gruppe C-Ri, Z2 betegner et nitrogenatom, Z4 betegner en gruppe C-R4 og R3-R4 danner en del av en annen aromatisk ring.
2. Forbindelser med generell formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at de er utvalgt fra følgende gruppe: 2,4,5-trifenyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]- butyl}-lH-imidazol, - 4,5-difenyl-2-metyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-imidazol, - 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]- butyl}-lH-imidazol, l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-ben- zimidazol, - 2-klor-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-benzimidazol, - 2-metyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-benzimidazol, - 4-klor-l-{4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-1H-pyrazol, - 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH-imidazol, - 4-klor-l-{4-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH- pyrazol, 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-1H-imidaz o1, 4-klor-l-{4-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-1H- pyrazol, l-{4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperaz iny1]-butyl}-pyrrol, l-{4-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperaz iny1]-butyl}-pyrrol, l-{4-[4-f eny1-1-piperazinyl]-butyl}-pyrro1, 4-klor-l-{4-[4-fenyl-l-piperaziny1]-butyl}-lH-pyrazol, - 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-fenyl-l-piperaz iny1]-buty1}-1H-imidazol, - 4-klor-1-{4-[4-(2-klorfeny1-1-piperaz iny1]-butyl}-1H- pyrazol, 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(2-klorfenyl-l-piperazinyl]- butyl}-lH-imidazol, 4-klor-l-{4-[4-(3-klorfeny1-1-piperazinyl]-butyl}-lH- pyrazol, - 4-klor-1-{2-[4-(2-metoksyfenyl-l-piperaz inyl]-etyl}-1H- pyrazol, 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl-l-piperazinyl]- butyl}-lH-imidazolsitratsalt, 4-klor-l-{4-[4-(3-(l/2-benzisotiazol))-l-piperazinyl]- buty1}-lH-pyraz o1, - 4,5-diklor-2-metyl-l-{4-[4-(3-l/2-benzisotiazol))-1- piperaz iny1]-butyl}-lH-imidazol, l-{4-[4-(2-N-metylimidazolyl)-l-piperazinyl]-butyl}-lH- pyrazol
3. Anvendelse av derivatene med generell formel I og av deres fysiologisk akseptable salter, i henhold til et av kravene 1-2, for fremstilling av medikamenter tilsiktet behandling av engstelse, spesielt for fremstilling av beroligende midler og/eller anxiolytiske midler, og av medikamenter tilsiktet behandling av depresjon, abstinenssyndromet, kognisjons-sykdommer og hypertensjon.
4. Farmasøytiske sammensetninger, karakterisert ved at de inneholder, i tillegg til en farmasøytisk akseptabel eksipient, minst ett derivat med generell formel I eller en av dens fysiologisk akseptable salter, i henhold til et av kravene 1-2.
NO920348A 1991-01-28 1992-01-27 Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger NO180539C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9100923A FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1991-01-28 Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920348D0 NO920348D0 (no) 1992-01-27
NO920348L NO920348L (no) 1992-07-29
NO180539B true NO180539B (no) 1997-01-27
NO180539C NO180539C (no) 1997-05-07

Family

ID=9409103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920348A NO180539C (no) 1991-01-28 1992-01-27 Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5292739A (no)
EP (1) EP0497659B1 (no)
JP (1) JPH0745496B2 (no)
KR (1) KR0135969B1 (no)
AT (1) ATE136547T1 (no)
AU (1) AU658389B2 (no)
CA (1) CA2060090A1 (no)
DE (1) DE69209679T2 (no)
DK (1) DK0497659T3 (no)
ES (1) ES2042385B1 (no)
FR (1) FR2672052B1 (no)
GR (1) GR3020437T3 (no)
HU (1) HU219909B (no)
NO (1) NO180539C (no)
RU (1) RU2088582C1 (no)
YU (1) YU48180B (no)
ZA (1) ZA92534B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
AU7195694A (en) * 1993-07-19 1995-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives useful as dopamine receptor antagonist, 5-ht receptor agonist or alpha1 receptor antagonist
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
US5418236A (en) * 1993-12-23 1995-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
ES2117934B1 (es) * 1994-07-29 1999-04-01 Esteve Labor Dr Tetrahidropiridinas (0 4-hidroxipiperidinas) alquilazoles.
US6355659B1 (en) 1994-07-29 2002-03-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-(4-Chlorophenyl)-1236-tetrahydro-1(1H-124-triazol-1-yl)butty)pyrideine and salts thereof; pharmaceutical compositions and method of treating psychoses utilizing same
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
FR2742052B1 (fr) * 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
FR2763950B1 (fr) 1997-06-02 2002-09-20 Esteve Labor Dr 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
ES2167276B1 (es) 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JP4723242B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2558211C (en) 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
KR100654328B1 (ko) * 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
GB2435827A (en) * 2006-03-09 2007-09-12 Del Dr Esteve S A Spain Lab Use of substituted piperazine compounds for the treatment of food related disorders
KR100882925B1 (ko) * 2007-06-14 2009-02-10 한국과학기술연구원 세로토닌 5-ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 피라졸 유도체함유 약제 조성물
JP6350535B2 (ja) * 2012-11-26 2018-07-04 シェンヤン ハイワン バイオテクノロジー カンパニー リミテッドＳｈｅｎｙａｎｇ Ｈａｉｗａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ 含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環ピペラジン又はピペリジン誘導体の用途
EP2924032B1 (en) * 2012-11-26 2019-03-06 Shenyang Haiwang Biotechnology Co., Ltd Benzo five-membered nitrogen heterocyclic piperidine or piperazine derivatives and preparation methods and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1117068A (en) * 1965-12-15 1968-06-12 Acraf S-triazole-[4,3-a]-pyridine derivatives and processes for their preparation
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB1189064A (en) * 1967-05-01 1970-04-22 Sterling Drug Inc Indole Derivatives
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
US3472855A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((benz(g)-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3101502A1 (de) * 1981-01-19 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4547499A (en) * 1984-05-10 1985-10-15 The Upjohn Company 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE69209679T2 (de) 1996-10-10
ZA92534B (en) 1992-10-28
ATE136547T1 (de) 1996-04-15
US5292739A (en) 1994-03-08
CA2060090A1 (fr) 1992-07-29
NO920348L (no) 1992-07-29
NO180539C (no) 1997-05-07
US5382586A (en) 1995-01-17
HU219909B (hu) 2001-09-28
YU48180B (sh) 1997-07-31
FR2672052B1 (fr) 1995-05-24
FR2672052A1 (fr) 1992-07-31
KR0135969B1 (ko) 1998-04-25
HUT60265A (en) 1992-08-28
GR3020437T3 (en) 1996-10-31
EP0497659A1 (fr) 1992-08-05
JPH0745496B2 (ja) 1995-05-17
DE69209679D1 (de) 1996-05-15
NO920348D0 (no) 1992-01-27
DK0497659T3 (da) 1996-07-15
HU9200262D0 (en) 1992-04-28
JPH04312584A (ja) 1992-11-04
EP0497659B1 (fr) 1996-04-10
ES2042385A1 (es) 1993-12-01
ES2042385B1 (es) 1994-08-01
YU8292A (sh) 1995-03-27
RU2088582C1 (ru) 1997-08-27
AU1047992A (en) 1992-07-30
KR920014804A (ko) 1992-08-25
AU658389B2 (en) 1995-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180539B (no) Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger
DE69728673T2 (de) Substituierte biphenylisoxazolsulfonamide
US7709480B2 (en) Pyrimidine derivatives
KR100736012B1 (ko) 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도
DE69831238T2 (de) GUANIDINE IMITATOREN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN
NO317180B1 (no) Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
EP1487821A1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
NO175978B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser
EP0156191B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
MX2011003533A (es) Compuestos novedosos como bloqueadores del canal de calcio.
NO179552B (no) Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger
NO176880B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinylpiperazinylalkylazol-derivater
DE4036645A1 (de) Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
US11981668B2 (en) Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-HT2A and 5-HT6 receptor antagonists
US20080318973A1 (en) Urotensin II receptor antagonists
CN107614498A (zh) 二氮杂‑苯并荧蒽类化合物
HUT58319A (en) Process for producing new 1-(diphenyl-methyl)-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE60002395T2 (de) Metalloproteaseinhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DD237509A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(1h)-chinolonen
JPH03220189A (ja) キノリン化合物
JPS59148782A (ja) ５−アミノメチル−イミダゾ−ル−１−イル−１，３−ジアルキル−１ｈ−ピラゾ−ル−４−イルアロイルメタノン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JULY 2002