NO176880B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinylpiperazinylalkylazol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinylpiperazinylalkylazol-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO176880B
NO176880B NO900411A NO900411A NO176880B NO 176880 B NO176880 B NO 176880B NO 900411 A NO900411 A NO 900411A NO 900411 A NO900411 A NO 900411A NO 176880 B NO176880 B NO 176880B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
general formula
pyrazole
piperazinyl
butyl
Prior art date
Application number
NO900411A
Other languages
English (en)
Other versions
NO176880C (no
NO900411D0 (no
NO900411L (no
Inventor
Augusto Colombo Pinol
Jordi Frigola Constansa
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO900411D0 publication Critical patent/NO900411D0/no
Publication of NO900411L publication Critical patent/NO900411L/no
Publication of NO176880B publication Critical patent/NO176880B/no
Publication of NO176880C publication Critical patent/NO176880C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Heterocykliske forbindelser, svarende til den generelle formel I:hvor

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av lH-azol- (co- (4-(2-pyrimidinyl) - 1-piperazinyl)-alkyl).
Forbindelsene som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i farmasøytisk industri for til-virkning av medikamenter.
1-4-(2-pyrimidinyl-l-piperazinyl)-butyl-N-heterocyklyl-dioner er allerede kjent, f.eks.: Wu Y. H. et al J. Med. Chem. 1969, 12, 876, Wu Y. H. et al. J. Med. Chem. 1972, 15, 477; Temple D. L. et al US-PS 4 456 756; Yevich J. P. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 194, men på den annen side er eksempler med azoler ikke blitt funnet.
Det er derfor en hensikt med oppfinnelsen å fremstille slike azoler.
Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjenne-tegnet ved det som fremgår av kravene.
Det er nå funnet at de nye derivater av lH-azol-1-(co-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)-alkyl), hvis fremstilling utgjør oppfinnelsens gjenstand, oppviser biologisk aktivitet på sentralnervesystemet, spesielt oppviser de angstnedsettende og beroligende virkning, hvilket muliggjør deres bruk i behandlingen av angst.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen svarer til den generelle formel I: hvor Ri representerer et hydrogenatom eller et halogen, n kan ha verdiene 1-6 og Het representerer imidazol, indazol, tetrahydroindazol, pyrazol og pyrazolin som kan representeres ved den generelle formel II:hvor A og B, alltid forskjellige, representerer et karbonatom eller et nitrogenatom, den stiplede linje indikerer det mulige nærvær av en dobbeltbinding mellom posisjon 4 og 5, unntagen når R3 eller R4 er et oksoradikal, og R2, R3 og R4, identiske eller forskjellige, som også kan danne en del av en annen ring, nærmere bestemt indazol; 4,5,6,7-tetrahydroindazol eller 3,4,5,6-tetrahydroindazol, representerer et hydrogenatom, et halogen, et C^-Cg-alkylradikal, et nitroradikal, et hydroksyradikal, et oksoradikal, et C- ± - C6-alkoksyradikal, et cyanoradikal, et karboksylradikal, et karboksamidradikal, et C1-C6-alkylkarboksylatradikal, et fenylradikal, en pyrrol-l-yl gruppe, et sulfonradikal, et sulfonamidradikal med 1 til 2 metylsubstituenter på aminogruppen, eller et aminoradikal med den generelle formel III:hvor R5 og Rg, identiske eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et C1-Cg-alkylradikal, et C^-Cg-alkenylradikal, et C^-Cg-alkylkarboksyradikal, eller et C1-C6-alkylsulfonylradikal; eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
De nye derivater med den generelle formel I kan fremstilles i henhold til hvilke som helst av de følgende metoder.
METODE A
Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV: hvor Ri har de tidligere angitte betydninger og X representerer et halogenatom, eller en utgangsgruppe valgt blant tosyloksy eller mesyloksy, med en forbindelse med den generelle formel V:hvor A, B, R2, R3 og R4 har de tidligere angitte betydninger.
Reaksjonen utføres i nærvær av et passende oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, en alkohol, et hydrokarbon, aromatisk eller ikke, en eter såsom dioksan eller difenyleter, eller en blanding av disse oppløsningsmidler. Denne reaksjon blir mest fordelaktig utført i nærvær av en base såsom hydroksider, karbonater eller bikarbonater av alkalimetaller, eller en blanding av disse baser.
De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsetemperatur og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden vil være mellom 1 time og 24 timer.
METODE B
Metode A følges, men da reaksjonen fører til en blanding av isomerer, er det nødvendig med en adskillelse av komponentene ved slutten av reaksjonen, og denne må utføres ved fysiske metoder slik som destillasjon, krystallisering eller kromato-grafiske metoder.
METODE C
Ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R^, n og Het har de tidligere angitte betydninger, og hvor i det minste én av substituentene R2, R3 eller R4 representerer en nitrogruppe.
Blant de mange reduksjonsmidler som kan brukes for å redusere en nitrogruppe til en aminogruppe, kan de følgende nevnes: katalytisk hydrogenering, ved bruk av nikkel, palladium eller platina, zinkamalgam med saltsyre, borhydrid av alkalimetaller osv. som katalysator.
Reaksjonen utføres i en alkohol såsom metanol, etanol eller en hvilken som helst av propanolene eller av butanolene, eller en blanding av en alkohol med vann. De mest passende temperaturer er mellom -10°C og tilbakeløpstemperaturen til oppløsnings-middelet, og reaksjonstiden vil være mellom 1 time og 24 timer.
METODE D
Ved acylering av en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri, n og Het har de tidligere angitte betydninger, og hvor en av substituentene R2, R3 eller R4 representerer en aminogruppe, med et surt halogenid eller et anhydrid.
Reaksjonen utføres uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av et passende oppløsningsmiddel såsom et hydrokarbon, et keton eller en eter, og i nærvær av en base såsom pyridin eller trialkylaminer.
De mest egnede temperaturer varierer mellom -10°C og opp-løsningsmiddelets kokepunkt og reaksjonstiden vil være mellom 1 time og 24 timer.
METODE E
Ved alkylativ reduksjon av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R^, n og Het har de tidligere angitte betydninger, og hvor i det minste én av substituentene R2, R3 eller R4 representerer en nitrogruppe, kan denne alkylative reduksjon utføres med et alkalimetallborhydrid i nærvær av nikkel-(II)klorid og en forbindelse som inneholder en keton- eller aldehydgruppe. Denne reaksjon utføres i en alkohol eller en blanding av alkohol og vann.
De mest egnede temperaturer varierer mellom -15"C og til-bakeløpstemperaturen til oppløsningsmiddelet, og reaksjonstiden vil være fra noen minutter til 24 timer.
METODE F
Ved omsetning av en forbindelse av den generelle formel I, hvor Ri, n og Het har de tidligere angitte betydninger, men hvor i det minste én av subst ituentene R^ og R3 representerer hydrogen, med et halogen, nærmere bestemt med klor eller brom. Denne reaksjon kan finne sted i et passende oppløsningsmiddel såsom eter, et hydrokarbon eller et halogenert hydrokarbon såsom karbontetraklorid eller metylenklorid. Denne reaksjon foregår fortrinnsvis ved temperaturer mellom -15°C og koke-punktet til oppløsningsmiddelet, og reaksjonstiden vil være mellom 1 time og 24 timer.
METODE G
Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI:
hvor A, B, R3/ R4/ x og n har de tidligere angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel VII:
hvor Ri har de tidligere angitte betydninger.
METODE H
Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel I med en uorganisk eller organisk syre i et egnet oppløsningsmiddel, fås det tilsvarende salt.
I de følgende eksempler er fremstillingen av de nye derivater i henhold til oppfinnelsen angitt. Dessuten skal noen bruksom-råder beskrives.
Eksemplene nedenfor er angitt for å belyse anvendelsen av oppf innelsen.
METODE A
Eksempel 1
Fremstilling av lH- pvrazol- 1-( 4-( 4- f 2- pyrimidinvl)- 1- piperaz invl) butyl)
Ved tilbakestrømning i 14 timer blir en blanding av 4 g (13,3 mmol) av 2-pyrimidin-l-(4-brombutyl)-4-piperazin, 1,02 g (15 mmol) av pyrazol og 2,76 g (20 mmol) av kaliumkarbonat varmet i 50 ml dimetylformamid. Blandingen fordampes under vakuum, kloroform tilsettes, den vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, fordampes under vakuum, og 3,5 g av en olje oppnås, som er lH-pyrazol-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piper-azinyl)-butyl).
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 1-15, 31-37 og 43-48 fås ved den samme metode, og dataene for deres identifisering er vist i tabellene I, IV, VI og VII.
METODE B
Eksempel 25 oa 26
Fremstillin<g> av lH- pyrazol- 4- brom- 5- metyl- l-( 4-( 4-( 2-pyrimidinyl)- 1- piperazinyl)- butvl) og lH- pyrazol- 4- brom- 3-metvl- l- f4-( 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinvl)- butvl
Metode A følges, men med 4-brom-3-(5)-metylpyrazol.
På denne måte oppnår man en blanding.av disse to komponenter som separeres ved høytrykks preparativ kromatografi.
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 23-30, 49 og 50 oppnås ved en tilsvarende metode og dataene for deres identifikasjon er vist i tabellene III og VII.
METODE C
Eksempel 16
Fremstilling av 4- amino-1-( 4-( A -( 2- pvrimidinyl)- 1- piperazinyl) butyl)- lH- pyrazol
10,2 g (43,2 mmol) av nikkel(II)-kloridheksahydrat settes til en oppløsning av 7,2 g (21 mmol) av 4-nitro-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)lH-pyrazol, eksempel nr. 7, i 60 ml etanol, med kraftig omrøring. Det avkjøles i et isbad, og 10,2 g (81 mmol) av natriumborhydrid blir langsomt tilsatt. Blandingen underekastes omrøring i 1 h, og etter 1 h ved værelsetemperatur blir vann tilsatt, blandingen fordampes under vakuum, surgjøres med konsentrert saltsyre, filtreres, gjøres basisk med ammoniakk og ekstraheres med etyleter. På denne måte oppnås 4,4 g 4-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)lH-pyrazol i væskeform.
De spektroskopiske data for produktets identifisering er gitt i tabell II.
METODE D
Eksempel 17
Fremstilling av lH- pvrazol- 4- metylsulfonamid-1- f4- f4- f2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl)- butyl)
1,8 g (16 mmol) av metansulfonylklorid blir langsomt satt til en avkjølt oppløsning av 4,4 g (14,6 mmol) av lH-pyrazol-4-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl), eksempel 16, i 30 ml pyridin. Dette får henstå ved 0°C i 1 h, deretter ved værelsetemperatur i 4 h, for så å bli helt på isvann, ekstrahert med kloroform og 3,7 g lH-pyrazol-4-metylsulfonamid-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl) oppnås. Dette kan rekrystalliseres i etyleter, og har et smeltepunkt på 132°C.
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 18, 19 og 38-42 blir oppnådd ved den samme metode og dataene for deres identifikasjon er vist i tabellene II og V.
METODE E
Eksempel 20
Fremstilling av lH- pyrazol- 4-( 2- butyl) amino-1- f 4- f 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl) butyl)
0,9 g (24 mmol) natriumborhydrid settes til en suspensjon av 2,8 g (12 mmol) av nikkeldikloridheksahydrat, i en oppløsning av 2 g (6 mmol) av en lH-pyrazol-4-nitro-l-(4-(4-(2-pyrimidi-nyl) -1-piperazinyl) -butyl) , eksempel 7, og 10 ml av metyletyl-keton i 50 ml etanol, avkjølt til CC. Denne temperatur blir opprettholdt i 30 min, temperaturen tillates deretter å stige til værelsetemperatur og omrøringen fortsettes i 2 h; blandingen fordampes under vakuum, opptas igjen med etylacetat og 1,22 g av lH-pyrazol-4-(2-butyl)amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl) oppnås i væskeform.
De spektroskopiske data for dette produkt er vist i tabell II.
METODE F
Eksempel 21
Fremstilling av lH- pyrazol- 4- brom-1-( 4-( 4-( 5- brom- pyrimidin- 2- yl)- 1- piperazinyl)- butvl)
En oppløsning av 1,84 g (11,5 mmol) brom i 15 ml kloroform settes langsomt til en oppløsning av 3 g (10,5 mmol) av 1H-pyrazol-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl) (eksempel 1). Omrøringen opprettholdes i 18 h, blandingen fordampes, tas opp igjen med en blanding av etyleter og benzen, gjøres basisk med 10% natriumhydroksid, vaskes med vann, tørkes, fordampes, og 3,1 g lH-pyrazol-4-brom-l-(4-(4-(5-brompyrimidin-2-yl)-l-piperazinyl)-butyl) fås.
Produktene i eksemplene 22, 25 og 26 oppnås ved den samme fremgangsmåte.
De spektroskopiske data for identifikasjon av disse produkter er vist i tabellene II og III.
METODE G
Eksempel 8
Fremstillin<g> av lH- pyrazol- 4- klor- l-( 4 -( 4-( 2- pvrimidinyl)- 1- piperazinyl)- butyl)
En blanding av 3,56 g (15 mmol) av N-(4-brombutyl)-4-klor-pyrazol, 2,46 g (15 mmol) av 2-(1-piperazinyl)-pyrimidin og 2,76 g (20 mmol) av kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid blir varmet under tilbakestrømning i 24 timer. Man fordamper under vakuum, kloroform tilsettes, man vasker med vann, tørker over natriumsulfat, og fordamper under vakuum, og 3,2 g av en olje oppnås som er lH-pyrazol-4-klor-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl).
De spektroskopiske data for identifikasjon av dette produkt er vist i tabell I.
METODE H
Eksempel 52
Fremstillin<g> av lH- pyrazol- 4- klor- l-( 4-( 4- f 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl)- butvldihydrokloridhydrat
5 g lH-pyrazol-4-klor-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl) løses opp i 100 ml etylalkohol og varmes til 60<*>C. Ved hjelp av etanol mettet med saltsyre blir oppløsningen bragt på pH 4,5-5. Den resulterende oppløsning blir konsentrert til halve volumet og får henstå for krystallisering ved 5°C i 12 h. 5,5 g krystaller med smeltepunkt 194-197,5"C fås, og dette svarer til lH-pyrazol-4-klor-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)dihydroklorid.
Produktet i eksempel 51 blir oppnådd ved samme prosess.
De spektroskopiske data for identifikasjon av disse produkter er vist i tabell VIII.
BIOLOGISK AKTIVITET
Aktiviteten på sentralnervesystemet er demonstrert for noen eksempler, nærmere bestemt deres angstsdempende og beroligende effekt, ved hjelp av en betinget unngåelsesrespons-test, iht. metodene til J. S. New et al. (J. S. New, J. P. Yevich, M. S. Eison, D. P. Taylor, A. S. Eison, L. A. Riblet, C. P. Van der Maelen, D. L. Temple, J. Med. Chem. 1986, 29., 1476) .
I denne test blir det brukt Wistar-hanrotter, 200 g vekt, som er trenet til å hoppe over et hinder i en unngåelses- og unnslipningsboks (avoidance and exit cage, shuttle box) (Letica, referanse LI 910 og LI 2700) i de etterfølgende 30 s etter at de er sluppet inn i boksen.
Produktene med angstdempende eller beroligende effekt nedsetter den betingede unngåelsesrespons.
Trening: første dag: 11 tester med intervaller på 3 min. Elektrosjokk på potene i 30 sekunder (5 mA, 0,1 s, 10 s).
Annen og tredje dag: 2 tester pr. dag, bare med utvalgte rotter [summen av poeng første dagen (unntagen første test) skal være større enn 14].
Testdag: Grupper ble dannet av utvalgte rotter. Oral tilførsel av produktet eller av bærerforbindelsen 45 min før under-søkelsen ble startet.
I tabell IX er resultatene som ble oppnådd for noen produkter oppsummert.
I betraktning av deres gode farmakodynamiske egenskaper kan 1H-azol-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)derivatene fremstilt iht. oppfinnelsen brukes på tilfredsstillende måte i human- og dyre-behandling, spesielt i behandling av lidelser i sentralnervesystemet, og nærmere bestemt i behandling av angst eller som beroligende midler.
I humanbehandling vil den tilførte dose selvfølgelig være en funksjon av hvor alvorlig sykdommen er. Generelt vil den bestå av mellom 5 og 100 mg pr. dag. Derivatene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. gis i form av tabletter, oppløsninger eller suspensjoner eller som kapsler.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I: hvor Ri representerer et hydrogenatom eller et halogen, n kan ha verdiene 1-6 og Het representerer imidazol, indazol, tetrahydroindazol, pyrazol eller pyrazolin, og som kan representeres ved den generelle formel II: hvor A og B, alltid forskjellige, representerer et karbonatom eller et nitrogenatom, den stiplede linje indikerer det mulige nærvær av en dobbeltbinding mellom posisjon 4 og 5, unntagen når R3 eller R4 er et oksoradikal, og R2, R3 og R4, identiske eller forskjellige, som også kan danne en del av en annen ring, nærmere bestemt indazol; 4,5,6,7-tetrahydroindazol eller 3,4,5,6-tetrahydroindazol, representerer et hydrogenatom, et halogen, et C1-C6-alkylradikal, et nitroradikal, et hydroksyradikal, et oksoradikal, et C^ - Cg-alkoksyradikal, et cyanoradikal, et karboksylradikal, et karboksamidradikal, et Ci-Cg-alkylkarboksylatradikal, et fenylradikal, en pyrrol-l-yl gruppe, et sulfonradikal, et sulfonamidradikal med 1 til 2 metylsubstituenter på aminogruppen, eller et aminoradikal med den generelle formel III: hvor R5 og Rg, identiske eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et Ci-Cg-alkylradikal, et C^-Cg-alkenylradikal, et Ci-Cg-alkylkarboksyradikal, eller et Ci-Cg-alkylsulfonylradikal, og fysiologisk akseptable salter derav,karakterisert ved anvendelse av minst én av de følgende operasjoner: (a) en forbindelse med den generelle formel IV hvor R-L og n har de tidligere angitte betydninger og x representerer et halogenatom, eller en avspaltbar gruppe valgt fra mesyloksy eller tosyloksy, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V hvor A, B, R2, R3/ R4 og bindingen i den stiplede linje har de tidligere angitte betydninger, (b) en forbindelse med den generelle formel VI hvor A, B, R2, R3, R4, x og n har de tidligere angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VII hvor R! har de tidligere angitte betydninger, (c) en forbindelse med den generelle formel I, hvor Rlf R2, R3, R4, Het og n har de tidligere angitte betydninger, og hvor i det minste én av substituentene R^ eller R3 representerer et hydrogenatom, omsettes med et halogen, for derved å oppnå forbindelser med formel (I) hvor R^ eller R3 representerer et halogenatom, (d) en forbindelse med den generelle formel I, hvor R^, Het og n har de tidligere angitte betydninger og R2, R3 eller R4 representerer en nitrogruppe, omsettes med reduserende midler for å oppnå en forbindelse med den samme generelle formel, men i hvilken R2, R3 eller R4 representerer en aminogruppe, (e) en forbindelse med den generelle formel I, hvor Het, R1# og n har de tidligere angitte betydninger og R2, R3, R4 representerer en amino- eller alkylaminogruppe, omsettes med anhydrider av alkyl- eller arylkarboksylsyrer, eller med halogenider av aryl- eller alkylsulfonsyrer, for å danne forbindelser hvor R3 er et sulfonamidradikal eller et karboksamidradikal. (f) reaksjonsproduktet i (a) som er en blanding av isomerer blir utsatt for fysiske fremgangsmåter, såsom destillasjon, krystallisering eller kromatografi for å adskille komponentene, (g) en forbindelse med den generelle formel I, hvor R1# n og Het har de tidligere angitte betydninger og hvor i det minste en av substituentene R2, R3 eller R4 representerer en nitrogruppe blir alkylativt redusert med et alkalimetallborhydrid i nærvær av nikkel(II)klorid og en forbindelse som inneholder en keton- eller aldehydgruppe, hvor reaksjonen utføres i alkohol eller en blanding av alkohol og vann, (h) en forbindelse med den generelle formel I, hvor R^, n og Het har de tidligere angitte betydninger blir omsatt med en uorganisk eller organisk syre i et egnet oppløsnings-middel for å oppnå det tilsvarende salt.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4-klor-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl) -bytyl)-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4-metyl-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl) -butyl)-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4-nitro-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-pipera-zinyl) -butyl)-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4-brom-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl) -butyl)-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4-(pyrrolyl)-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4-fenyl-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl) -butyl)-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4,5-diklor-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-lH-imidazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
10. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, til fremstilling av 4-klor-l-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl) -butyl)dihydroklorid-lH-pyrazol, karakterisert ved at der anvendes passende utgangsmaterialer.
NO900411A 1989-02-09 1990-01-29 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinylpiperazinylalkylazol-derivater NO176880C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8901700A FR2642759B1 (fr) 1989-02-09 1989-02-09 Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900411D0 NO900411D0 (no) 1990-01-29
NO900411L NO900411L (no) 1990-08-10
NO176880B true NO176880B (no) 1995-03-06
NO176880C NO176880C (no) 1995-06-14

Family

ID=9378642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900411A NO176880C (no) 1989-02-09 1990-01-29 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinylpiperazinylalkylazol-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5128343A (no)
EP (1) EP0382637B1 (no)
JP (1) JP2521170B2 (no)
KR (1) KR950000779B1 (no)
AT (1) ATE92059T1 (no)
AU (1) AU623734B2 (no)
CA (1) CA2009480A1 (no)
DD (1) DD292000A5 (no)
DE (1) DE69002341T2 (no)
DK (1) DK0382637T3 (no)
ES (1) ES2021941A6 (no)
FR (1) FR2642759B1 (no)
HU (1) HU204817B (no)
NO (1) NO176880C (no)
PT (1) PT93095B (no)
RU (1) RU2071474C1 (no)
YU (1) YU48071B (no)
ZA (1) ZA90929B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5646281A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
FR2763950B1 (fr) 1997-06-02 2002-09-20 Esteve Labor Dr 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
ES2261463T3 (es) 2000-08-14 2006-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pirazoles sustituidos.
ATE324372T1 (de) 2000-08-14 2006-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte pyrazole
EP1309591B1 (en) 2000-08-14 2007-01-24 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US6369032B1 (en) 2000-09-06 2002-04-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating allergies
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4547499A (en) * 1984-05-10 1985-10-15 The Upjohn Company 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
DK0382637T3 (da) 1993-09-20
DE69002341T2 (de) 1993-12-02
PT93095A (pt) 1990-08-31
RU2071474C1 (ru) 1997-01-10
HUT53100A (en) 1990-09-28
YU25790A (en) 1991-08-31
JP2521170B2 (ja) 1996-07-31
PT93095B (pt) 1995-12-29
AU4919290A (en) 1990-08-16
YU48071B (sh) 1997-01-08
DD292000A5 (de) 1991-07-18
CA2009480A1 (fr) 1990-08-09
KR900012929A (ko) 1990-09-03
NO176880C (no) 1995-06-14
US5128343A (en) 1992-07-07
ES2021941A6 (es) 1991-11-16
HU204817B (en) 1992-02-28
HU900716D0 (en) 1990-04-28
KR950000779B1 (ko) 1995-02-02
FR2642759B1 (fr) 1991-05-17
NO900411D0 (no) 1990-01-29
EP0382637B1 (en) 1993-07-28
ZA90929B (en) 1990-11-28
FR2642759A1 (fr) 1990-08-10
AU623734B2 (en) 1992-05-21
NO900411L (no) 1990-08-10
DE69002341D1 (de) 1993-09-02
ATE92059T1 (de) 1993-08-15
EP0382637A1 (fr) 1990-08-16
JPH032179A (ja) 1991-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176880B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinylpiperazinylalkylazol-derivater
KR101352012B1 (ko) 시그마 수용체 저해제
NO180539B (no) Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger
JP5504252B2 (ja) ５−ｈｔ６アンタゴニストとしてのアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体
RU2417987C2 (ru) Ингибиторы сигма-рецептора
EP1996580B1 (en) Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
WO2008125014A1 (fr) Composés d&#39;urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
CZ291576B6 (cs) Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití
JPH11217383A (ja) 化合物
JP2001516361A (ja) 新規カンナビノイド受容体作動薬
CA2641144A1 (en) Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
AU2007228778A1 (en) Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine
AU2005207835A1 (en) Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
JPH07121865B2 (ja) ｛ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルアルキル｝−１Ｈ−アゾール誘導体を含む認識機能の障害の治療剤
MX2008011018A (es) Inhibidores de receptor sigma.
NO179552B (no) Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger
WO2017212414A1 (en) Modulators of soce, compositions, and uses thereof
EP1829875A1 (en) Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
DE102004047272A1 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
JP2005528384A (ja) 増殖性細胞においてアポトーシスを誘導するための化合物および方法
JPH0699309B2 (ja) 離脱症候群関連障害治療用医薬製品
JP2017518378A (ja) 小分子ｌｆａ−１阻害薬
EP1786801B1 (en) 2-arylcarbamoyl-indoles as cytokine inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JULY 2002