PT93095B - Processo para a preparacao de derivados de pirimidinil-piperazinil-alquil-azois com actividade ansiolitica e/ou tranquilizante e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de pirimidinil-piperazinil-alquil-azois com actividade ansiolitica e/ou tranquilizante e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparaçao de novos derivados de ΙΗ-azol-£ - [4-(2-pirimidinil)-1 piperazinil] - alquilo j , e de composições farmacêuticas que os contêm.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados na indústria farmacêutica como intermediários e para a preparaçao de medicamentos.
Conhecem-se já as 1-4-(2-pirimidinil-l-piperazinil)-butil-N heterociclil-dionas,por exemplo: Wu Y.H. e colab. J. Med. Chem. 1969, 12, 876, Wu Y.H. e colab. J. Med. Chem. 1972, jL5, 477; Temple D.L. e colab. patente de invenção norte-americana NQ.
456 756; Yevich J.P. e colab. J. Med. Chem. 1983, 26 , 194, mas pelo contrário nao se encontraram exemplos com azóis.
Descobriu-se agora que os novos derivados de lH-azol-l-| [4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-alquilo i , que constituem o
-2objecto da presente invenção, apresentam uma actividade biológica sobre o sistema nervoso central, apresentando em particular actividades ansiolítica e tranquilizante, permitindo a sua utilização em terapêutica no tratamento da ansiedade.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral
(I) na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, n representa um número compreendido entre 1 e 6 e Het representa um azol ou um dos seus derivados, escolhido entre o imidazol, o indazol, os tetra-hidroindazóis, o pira zol e a pirazolina que se pode representar pela fórmula geral
na qual
A e B, sempre diferentes, representam, cada um, um átomo de carbono ou um átomo de azoto, a linha ponteada indica a presença eventual de uma dupla ligação entre as posições
-34 e 5, e
R2, e R^, iguais ou diferentes, que podem igualmente formar uma parte de um outro ciclo, aromático ou não, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alquilo inferior, nitro, hidroxi, oxo, alcoxi, ciano carboxílico, carboxamido, carboxilato de alquilo, arilo ou arilo substituído, sulfónico, sulfonamido, substituído ou não sobre o grupo amino, amino ou amino substituído, de fórmula geral
(III) na qual
R^ e Rg, iguais ou diferentes, represemtam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radicai alquilo, arilo, heteroarilo, alcenilo alquilcarboxi, arilcarboxi, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo.
Os novos derivados de fórmula gerai I podem preparar-se, segundo a presente invenção, de acordo com um qualquer dos seguintes métodos.
MÉTODO A
Mediante reacção de um composto de fómula gerai
( IV)
na qual tem os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável escolhido entre o tosiloxi ou o mesiloxi, com um composto de fórmula geral
(V) na qual
A, B, R2, R3 e R^ tém os significados definidos antes.
A reacção efectua-se no seio de um dissolvente adequado, por exemplo o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, um álcool, um hidrocarboneto, aromático ou não, um éter, tal como o dioxano ou o éter difenílico, ou uma mistura destes dissolventes. Esta reacção realiza-se, com vantagem, na presença de uma base tal como os hidróxidos, os carbonatos ou os hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, ou então uma mistura destas bases.
As temperâturas mais adequadas estão compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo da reacçao está compreendido entre 1 hora e 24 horas.
/ ί
I
Procede-se de acordo com o processo descrito no método A mas como a reacção conduz a uma mistura de isómeros, uma vez terminada a reacção realiza-se uma separação dos componentes por métodos físicos, tais como a destilação, as cristalizações ou os métodos cromatograficos.
MÉTODO C
-5MÉTODO Β
Mediante redução de um composto de fórmula gerai I, na qual os símbolos R-^, n e Het têm os significados definidos antes e em que pelo menos um dos substiuíntes representados pelos símbolos R2, R^ ou R^, representa um grupo nitro.
Entre os numerosos agentes redutores susceptíveis de serem utilizados para reduzir um grupo nitro para se obter um grupo amino, pode-se citar os seguintes : a hidrogenação catalítica, utilizando como catalisadores o níquel, o paládio ou a platina, a amalgama de zinco com ácido clorídrico, os borohidretos de metais alcalinos, etc.
A reacção efectua-se no seio de um álcool, tal como o metanol, o etanol ou um qualquer dos propanóis ou butanóis, ou então uma mistura de um álcool com água. As temperaturas mais apropriadas estão compreendidas entre —10°C e a de refluxo do dissolvente e o tempo de reacçao está compreendido entre 1 hora e 24 horas / ζ
Κ / ·*
MÉTODO D
Mediante acilação de um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos Rp n e Het têm os significados definidos antes e um dos substituintes designados pelos símbolos , R3 ou representa um grupo amino, com um halogeneto de ácido ou anidrido
A reacção efectua-se sem dissolvente ou na presença de um dissolvente adequado, tal como um hidrocarboneto, uma cetona ou um éter e na presença de uma base, como a piridina ou as trialquilaminas.
As temperaturas mais apropriadas estão compreendidas entre - 10°C e a temperatura de ebulição do dissolvente e o tempo de reacção está compreendido entre 1 hora e 24 horas.
MÉTODO É
Mediante redução com alquilação de um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos R^, n e Het têm os significados definidos antes e pelo menos um dos substituintes designados pelos símbolos R2, R3 ou representa um grupo nitro, realizando-se esta redução com alquilação com um borohidreto de metal alcalino na presença de cloreto de níquel II e de um composto que comporta um grupo cetona ou aldeído. Esta reacçao efectua-se no seio de um álcool ou de uma mistura de álcool e água.
As temperaturas mais convenientes estão compreendidas entre
- 15°C e a temperatura de refluxo do dissolvente e o tempo de reacção está compreendido entre alguns minutos e 24 horas.
MÉTODO F
Mediante reacção de um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos Rp n e Het têm os significados definidos antes mas em que pelo menos um dos substituintes designados pelos símbolos R^ e representa um átomo de hidrogénio, com um halogéneo, mais particularmente cloro ou bromo. Esta reacçao pode realizar-se no seio de um dissolvente apropriado, tal como um éter, um hidrocar boneto ou um hidrocarboneto halogenado, como o tetracloreto de carbono ou o cloreto de metileno. Esta reacção realiza-se de pre ferência a uma temperatura compreendida entre - 15°C e a tempera tura de ebulição do dissolvente e o tempo de reacção está compre endido entre 1 hora e 24 horas.
MÉTODO G
Mediante reacção de um composto de fórmula geral
na qual
A, B, Rp, R-β, , X e n têm os significados definidos antes,
com um composto de fórmula geral
R
(VXD na qual tem os significados definidos antes.
MÉTODO H
Mediante reacção de um composto de fórmula geral I com um ácido inorgânico ou orgânico no seio de um dissolvente apropriado, obtém-se o sal correspondente.
Nos exemplos seguintes, indica-se o processo para a preparação dos novos derivados de acordo com a presente invenção. Dejs crevem-se igualmente algumas formas de utilização.
Os exemplos a seguir, dados a título meramente ilustrativo, não devem contudo, de modo algum, limitar o alcance da presente invenção.
MÉTODO A
Exemplo 1
Preparação do lH-pirazol-l-(4-[4-(2-piridiminil)-l-pipera-zinil]-butilo}.
-9f /
·· . s
Aquece-se a refluxo durante 14 horas uma mistura de 4 g (13,3 mmoles) de 2-pirimidina-l-(4-bromobutil)-4-piperazina,
1,02 g (15 mmoles) de pirazol e 2,76 g (20 mmoles) de carbonato de potássio, em 50 ml de dimetilformamida. Evapora-se sob vazio, adiciona-se clorofórmio, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se sob vazio e obtêm-se, deste modo, 3,5 g de um óleo que é o iH-pirazol-i-|4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] -butilo J .
Os compostos identificados pelos exemplos 1 a 15, 31 a 37 e 43 a 48 são obtidos de acordo com o mesmo processo e os dados para a sua identificação estão reunidos nos quadros I, IV, VI e VII.
MÉTODO B
Exemplos 25 e 26
Preparação do lH-pirazol^-bromo-S-metil-l-f4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo ) e lH-pirazol-4-bromo-3-metil-1-^4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo } .
Procede-se de acordo com o processo descrito para o método A mas com 4-bromo-3-(5)-metilpirazol.
Obtém-se, deste modo, uma mistura destes dois componentes, que se separam mediante cromatografia de alta pressão.
Os compostos identificados pelos exemplos 23 a 30, 49 e 50 são obtidos por um método semelhante e os dados para a sua identificação estão reunidos nos quadros III e VII.
-10MÉTODO C
Exemplo 16
Preparação do lH-pirazol-4-amino-l-{4-[4-(2-pirimidinil)
-1-piperazinil]-butilo}
Adicionam-se 10,2 g (43,2 mmoles) de cloreto de níquel II hexahidratado a uma solução de 7,2 g (21 mmoles) de lH-pirazol -4-nitro-1-^4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butiloJ exemplo ηθ 7, em 60 ml de etanol, sob forte agitação. Arrefece-se com um banho de gelo e adicionam-se lentamente 10,2 g (81 mmoles) de borohidreto de sódio. Deixa-se sob agitaçao durante 1 hora e após 1 hora à temperatura ambiente adiciona-se água, evapora-se sob vazio, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, filtra-se, alcaliniza-se com amoníaco e extrai-se com éter etílico. Obtêm-se deste modo 4,4 g de lH-pirazol-4-amino-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-1piperazinil]-butilosob forma líquida.
Os dados espectroscópicos para a sua identificação estão reunidos no quadro II.
ί y
-11MÉTODO D
Exemplo 17
Preparação do 1Η-ρίΓ3ζο1-4-π6ϋίΐ5υ1ίοη3ΐηίάο-1-·| 4-[ 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil]-butilo|
Adiciona-se lentamente 1,8 g (16 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo a uma solução arrefecida de 4,4 g (14,6 mmoles) de lH-pirazol-4-amino-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo J, exemplo 16, em 30 ml de piridina. Deixa-se durante uma hora a 0°C, abandona-se à temperatura ambiente durante 4 horas, despeja-se sobre água gelada, extrai-se com clorofórmio e obtêm-se 3,7 g de lH-pirazol-4-metil-sulfonamido-l-^4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo que se pode recristalizar em éter etílico, com um ponto de fusão de 132°C.
Os compostos identificados pelos exemplos 18,19 e 38 a 42 são obtidos de acordo com o mesmo método e os dados para a sua identificação estão reunidos nos quadros II e V.
MÉTODO E
Exemplo 20
Preparaçao de lH-pirazol-4-(2-butil)-amino-1-f4-[4-(2 pirimidinil)-l-piperazinil]-butiloJ.
Adiciona-se 0,9 g (24 mmoles) de borohidreto de sódio a uma suspensão de 2,8 g (12 mmoles) de dicloreto de níquel hexahidratado, em uma solução de 2 g (6 mmoles) de lH-pirazol-4-nitro-l-£4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo J , exemplo 7, e 10 ml de metiletilacetona em 50 ml de etanol^ arrefecida a 0°C. Mantém-se esta temperatura durante 30 minutos, deixa-se voltar à temperatura ambiente, prossegue-se a agitação durante 2 horas, evapora-se sob vazio, retoma-se com acetato de etilo e obtém-se deste modo 1,22 g de lH-pirazol-4-(2-butil)-amino-1-^4-[4-(2- pi. rimidinil)-1-piperazinil]-butilo J , sob uma forma líquida.
Os dados espectroscópicos deste composto estão reunidos no quadro II.
MÉTODO F
Exemplo 21
Preparaçao de lH-pirazol-4-bromo-l-f4-[4-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo |.
Adiciona-se lentamente uma solução de 1,84 g (11,5 mmoles) de bromo em 15 ml de clorofórmio, a uma solução de 3 g (10,5 mmoles) de lH-pirazol-1 -£ 4- [ 4- (2-pirimidinil) -1 -piperazinil] -butilo J (exemplo 1). Mantém-se a agitaçao durante 18 horas, evapora-se, retoma-se com uma mistura de éter etílico/benzeno, alcaliniza-se com hidróxido de sódio a 10Z, lava-se com água, seca-se, evapora-se e obtêm-se deste modo 3,1 g de lH-pirazol-4-bromo-l-Í4-[4-13-
-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo j .
Os compostos dos exemplos 22, 25 e 26 são obtidos de acordo com o mesmo processo.
Os dados espectroscópicos para a identificação destes compostos estão reunidos nos quadros II e III.
MÉTODO G
Exemplo 8
Preparação do lH-pirazol-4-cloro-1-f4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo}.
Aquece-se a refluxo durante 24 horas uma mistura de 3,56 g (15 mmoles) de N-(4-bromo-butil)-4-cloropirazol, 2,46 g (15 mmoles) de 2-(1-piperazinil)-pirimidina e 2,76 g (20 mmoles) de car bonato de potássio em 50 ml de dimetilformamida. Evapora-se sob vazio, adiciona-se clorofórmio, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se sob vazio e obtêm-se deste modo 3,2 g de um óleo que é o lH-pirazol-4-cloro-l-|4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butiloj . Os dados espectroscópicos para a identificação deste composto estão reunidos no quadro I.
/
-14* «f ι
MÉTODO Η
Exemplo 52
Preparação do dicloridrato de lH-pirazol-4-cloro-l-l 4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo } .
Dissolvem-se 5 g de lH-pirazol-4-cloro-l-^4-[4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil] -butilo em 100 ml de álcool etílico e aquece-se a 60°C. Mediante adição de etanol saturado de ácido clorídrico leva-se a solução a pH 4,5-5. Concentra-se a solução resultante até metade do volume e deixa-se cristalizar a 5°C durante 12 horas. Obtêm-se deste modo 5,5 g de cristais de ponto de fusão 194-197,5°C que correspondem ao dicloridrato de lH-pirazol-4-cloro-l-|4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo j .
Obtém-se o composto do exemplo 51 de acordo com o processo descrito.
Os dados espectroscópicos para a identificação destes compostos estão reunidos no quadro VIII.
ACTIVIDADE BIOLÕGICA
Demonstra-se com alguns exemplos a actividade sobre o sistema nervoso central e, mais precisamente, a sua actividade ansi olítica etranquilizante, por meio de um ensaio da resposta de evitação condicionada, segundo o método de J.S. New e colab.
-15V
I ι
(J.S. New, J.P. Yevich, M.S. Eison, D.P. Taylor, A.S. Eison,
L.A. Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L. Temple, J, Med. Chem. 1986, 29, 1476) .
Neste ensaio, utilizam-se ratos Wistar, machos, com 200 gramas de peso, treinados para saltar uma barreira numa gaiola de evitação e de saída (Shuttle box) (Letica, referência LI 910 e LI 2700) nos 30 segundos seguintes ã sua introdução na gaiola.
Os compostos com aetividade ansiolítica ou tranquilizante suprimem a resposta de evitação condicionada.
Protocolo: primeiro dia: 11 ensaios, com intervalos de 3 minutos. Electrochoquesobre as patas, de 30 segundos. (5 mA,
0,1 s, 10 s) .
Segundo e terceiro dias: 2 ensaios por dia, unicamente com os ratos seleccionados [soma das pontuações do primeiro dia (excepto o primeiro ensaio) > 14].
Dia do ensaio: Grupos formados por ratos seleccionados. Administraçao oral do composto preparado pelo processo de acordo com a presente invenção ou do veículo 45 minutos antes do inicio do estudo.
No quadro IX resumem-se os resultados obtidos para alguns compostos.
Tendo em conta as boas propriedades farmacêuticas, podem-se utilizar os derivados lH-azol-^t-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butilo|, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, de modo satisfatório em terapêutica humana e animal, em particular no tratamento das perturbações do sistema nervoso central e mais particularmente para o tratamento da ansiedade como tranquilizantes.
Em terapêutica humana, a dose de administraçao é evidentemente função da gravidade da doença. Estará geralmente compreendida entre cerca de 5 e cerca de 100 mg/dia. Os derivados de acordo com a presente invenção serão, por exemplo, administrados sob a forma de comprimidos, de soluçoes ou suspensões, ou então de gélulas.
Indica-se a seguir, a titulo de exemplos, duas formas galé nicas particulares dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
Exemplo de fórmula para Comprimido.
Composto 1 mg
Lactose
Celulose microcristalina mg 25 mg
Povidona mg
Amido pré-gelatinizado Dióxido de sílica coloidal mg 1 mg
Estearato de magnésio mg
Peso comprimido 100 mg
-17Exemplo de fórmula para gélula
Composto 8 10 mg Glicérido polioxietilenado 135 mg Behenato de glicerina 5 mg
Excipiente : gelatina mole q.b.p.
150 mg
-18Quadro I
| Exemplo | *2 | *3 | *4 | n | IV ca'1 | |
| 2942, | 2915, | |||||
| H | •-Í | H | 4 | 1586, | 1547, | |
| 983 | ||||||
| 1590, | 1550, | |||||
| *» | Me | H | Me | 4 | 1360, | 1210, |
| 980 | ||||||
| 1590, | 1550, | |||||
| 3 | Me | N° | Me | 4 | 1350, | 1260, |
| 980 | ||||||
| 1590, | 1550, | |||||
| 4 | H | Me | 8 | 4 | 1500, | 1360, |
| 1260, | 980 | |||||
| 2930, | 1590, | |||||
| 5 | H | -CH«C8-CH^8- | 4 | 1550, | 1500, | |
| 1360, | 1310, | |||||
| 1260, | 980 | |||||
| 2930, | 1590, | |||||
| 6 | Me | at | Me | 4 | 1550, | 1500, |
| 1360, | 1310, | |||||
| 1260, | 980 | |||||
| — — —— ———— — — | “ | |||||
| 1584, | 1524, | |||||
| H | NO | H | 4 | 1480, | 1444, | |
| 2 | 1406, | 1359, | ||||
| 1305, | 819 | |||||
| 2843, | 1586, | |||||
| 8 | H | ci | H | 4 | 1547, | 1358, |
| 983 | ||||||
| 1715, | 1586, | |||||
| 9 | 8 | EtOOC- | 8 | 4 | 1222, | 983 |
1,50(π,2Η); ly90(m,2H); 2,40(m,6H), 3,a0(m,4k); 4,12(ί,2Η,σ=ό,9), 6,20 (t,18,J-l,6):6,40(t,lH,J-4,7); 7,42(dd,2H,J-4,7; J'=U,6); 8,25 (d,28,J-4,7)
1,58(b,2B), lrB5(a,2H); 2,20(a.3H), 2,2S(a,3H); 2,44(m,6H); 3,81(a.4H), 3,97(t,2H J-7,2); 5,78(a.lH), 6,43 (t,18,J-4,7); 8,27(d,2H,J-4,7)
1,60(b,28), l,90(a,2H); 2,49(a,9B), 2,63(s,3B); 3,82{a,4H), 4,09(t,2H,J7)6,48(t,LH,J-4,7) 8,29(d,28,J- 4,7)
1, 52(a,2H); lf95(a,2H), 2,05 (a”, 38), 2,37(a,6H), 3,81(a,48); 4,05(t,2H;j6,8), 6,41(t,18;J-4,7)7,13(S,18) , 7,27(3,18); 8,25(d,2B,
J-4,7) .
l,51(a,28}; 1,98(b,2H), 2,36(b,6H), 3,77(b,4H), 4,39(t,2H,J-6,9), 6,40 (t,18,J-4,7), 7,0-7,7 (a,48), 7,95 («,18), 8,25(d,28,J-4,7) l,55(a,2H), 1,81(a,28); 2,18(«,3H), 2,20(a,3H); 2,38(a,4H), 3,80<a,4H), 3,99{t,2B,J»6,9), 6^42(t,lH,J-4,7), 8,25(d,28,J-4,7)
1,5(8,28); l,93(a,2H); 2,38(a,68), 3,76(a.4H), 4,15(t,2B,J»6,7), 6,42 (t,18,J-4,7), 8,01(3,18)9,12(a,18), 8,24(d,2H,J-4,7) l,52(a,2H); l,90(a,2H); 2,43(a,68), 3,80(a.48), 4T0(t,2B,J»6,8); 6,44 (t,18,J-4,7); 7,35(3,18) 7,39 (3,18), 8,25(d,28,J-4,7) l,34(t,38,J-7,l)ι l,S4(a,2H), 1,90 (a,28), 2,46 (a,68), 3,81(0,481,4,25 (a,48), 6,47(t,lfl,J-4,7), 7,90 (3,28), 8,29(d,2H,J-4,7)
-19Qoadro I (continuação)
| Exemplo | □ | ί ,=ϊ'' | R, | IV ca1 | 1H BMN.S ,C1 C0, J= Hz | |
| 10 | u | Me | =0 | 4 | 1537, 1543, 1447, 1360, 1260, 934 | l,72(a,4H); 1,90(5,3«); 2,48(m,6H) ; 3j3O(n,4H); 4,18(t,2H,J=7,0); 6,43 (t,lH,J=4,7); 7,09(5,13); 8,26(d,2H, J-4,7) |
| II | Me | Π a | Ph | 4 | 1536, 1547, 1360, 933 | l,54(m,2H); l,8S(m,2H); 2,28(s,3H); 2,45(m,6H); 3,81(m,4H); 4,07(t,2H, J-7) ; 6,28(s,lH); 6,43(t,1H,J= 4,7) ; 7,33(n,4H); 7,75(m,2H); 8,26(d,2H, J-4,7) |
| 12 | H | 3r | H | 4 | 1586, 1547, 1360, 984 | 1,52(»,2H); l,89(n,2H); 2,44(m,6H); 3,62(o,4H); 4,ll(t,2H,J-6,7); 6,46 (t,!H,J-4,6); 7,42(s,1H);7,45 (s,lH); 8,29(d,2H,J=4,6) |
| 13 | H | CsN | H | 4 | 3076, 2231, 1587, 1551, 1258, 982 | l,54(a,2H); l,96(m.2H); 2,40(n,6H); 3,81(a,4H); 4,20(t,2H,J=6,9); 6,48 (t,lH,J-4,7) ; 7,80{s,lH) .-7,83 (s,lH); 8,29(d,2H,J-4,7) |
| 14 | H | c | H | 4 | 2944, 1584, 1546, 1507, 1359, 1260, 983 | l,45(m,2H); l,96(m,2H); 2,36(a,6H); 3,77{a,4H); 4,0(t.2H.J-6,9); 6,47 (t,lH,J-4,7) ; 7,27 (πι, 2H, J-4,8) ,· 8,29(d,2H,J-4,8) |
| 15 | H | Me-0- | H | 4 | 2940, 1535, 1547, 1470, 1359, 1122, 983 | l,54(m,2H); l,89(m,2H); 2,42(a,6H); 3,77(m,7H); 4,06(m,2H); 6,42 (t,lH, J-4,7) ; 7,02{s,lH)7,26<n,2H); 8,25 (d,2H,J=4,ó) |
Quadro II
_(C8
2Jn
| Exemplo J ?·, | R1 | j P.F. | n | IV cm 1 | 18 RHN,CÍ,C1 CD, J- Hz | |
| 1 ô | H,N- í. | H | õleo | 4 | 1586, 1548 1360, 984 | l.S0(n,2H); l,35(a,2K); 2,43(a,6H) ,· ' 3,4 ( 28) ; 3,8(a,6H) ; 4,0 (t,2^,J=6,4); 6, 46 (t, 18, J-4Z7); 6,98(3,18); 7,10<s,1K); 8z27(d,28, J-4,7) |
| 17 | Ke-SO.-NH- | H | 132°C | 4 | 1582, 1482 1360, 1150 983 | 1,58(a,2H); 1,93(a,28); 2,45 (a,6H); 2,94(s,3H); 3, 8(a,48);4,11 (t,2H,J=6z9) ; 6Z45(t,18,J-4,7) , 7,4(e,lH); 7,5(3,1H) 3,28(d,2H, J-4,7) |
| 18 | Ph-CO-NH- | H | 134-6°C | 4 | 1646, 1586 1542, 1369 | l,55(a,2H); l,79(s,3H); 1,88 (a,28); 2z42(a,6H); 3,80(m,4H); 4f13(t,28,J-6,8); 6,51 (t,lfl,J-4,7), 7,49 (n, 48); 7,83 (a,2HJ (β,ΙΗ’· , 8,11(3,18) ; 9.2S(d,2H^X- |
| 19 | He-CO-NH- | H | SO-2°C | 4 | 1650, 1586 1454, 1364 1261, 983 | 1,50(a,28); l,88(a,2H); 2,11(s,3H); 2,43(a,6H); 3,79(a,4H), 4,08(t,2B,J-6z8); 6,47(t,18,J- 4,7); 7,36 (s.lH) 7,93(s, 18) ; 8,28 (d,28,J-4,6); 9,25(3,18) |
| 20 | Ke \ CH-NH- X V Et | H | Õleo | 4 | 2960, 1585 1547, 1359 1260, 983 | l/00(t,38,J-7,0); 1,19(d,38,J— 6,3); 1.6(m,4H); l,90(a,2H); 2,50 (a,68); 3,0(a,3H); 3,9(m,4B); 4,1 (t,28,2-6,3); 6,52(t,18,J-4,7) , 6,99(3,18); 7,17(3,18); 3,37 (d,2H,J-4,7) |
| 21 | Sr | Br | 34.6 | 4 | 2952, 1583 1526, 1365 1311, 950 | 1,57(a,28); lz90(a,2H); 2.4S(m,6H) ; 3,30(t,4H, J-6,3) ; 7,44(d,2B, J-4), 8,29(3,28) |
| 22 | Cl | 3r | 85-6°C | 4 | isas, 1525 1495, 1364 | l,S0(a,28); l,86(a,2H); 2,40(b,6H) ; 3,76(a,4H); 4,08(n,2H); 7,4 (t,2H,J-6,9) ; 8^,25(3,28) |
| Exemplo | □ “2 | *3 | % |
| 23 | Η | Η | Me |
| 24 | He | Η | H |
| — | — | — | — |
| 25 | Η | Br | Me |
| 26 | Me | Br | H |
| — | — | — | — |
| 27 | Η | - (CH ) 2;4 | |
| — | — | — | |
| 28 | - (CH2^ | H | |
| 29 | Η | Ph | Me |
| 30 | Me | Ph | H |
| n | IV ca”1 | 1H RMN,cÇ , Cl CO, J= Hz |
| 1585, 1550, | l,S0(a,2H); 1,80(01,2.4); 2,29(s,3H); 2,39(m,6H); 3,82(m,4H); 4,04(t,2H, | |
| 4 | 1500, 1450, | |
| 1360, 980 | J-6,9); 5,97(s,lH); 6,40(t,lH,J= 4.7); 7,34(d,lH,J=2,l); 8,24(d,2H, J-4,7) | |
| 1585, 1550, | 1,52(01,2H); l,81(a,2H); 2,25<s,3H); | |
| 4 | 1500, 1450, | 2,44(m.6H); 3,81(m,4H); 4,03(t,2H, |
| 1360, 980 | S,95(S,1H) 6,42(t,1H,J=4,7); 7,23 | |
| (d,lH,J-2,l); 8,27 (d, 2H, J-4,7) | ||
| 1590, 1550, | lzS2(n,2H); 1,83(a,2H); 2,26(a,3H)r | |
| 4 | 1500, 1450, | 2,45(a.6H)j 3,80{a,4H); 6,45(t,lH, |
| 1360, 1260, 980 | J-4,7); 7,38 (d,lH, J=l,8) ; 8,27 (d,2H,J-4,7) | |
| 1590, 1550, | 1,53 (a, 2H); 1,84(a,2H)j 2,22(a,3HJ; | |
| 4 | 1500, 1450, | 2,45(a.6H)> 3,80(a,4H); 6,46(t,lH,“ |
| 1360, 1260, 980 | J-4,7); 7,31(d,lH,J»l,7); 8,29 (d, 2H, J-4,7) | |
| 2930, 1590, | l,70(ffl,8H); 2,45(m,10H); 3,8(m,4H); | |
| 4 | 1550, 1500, | 4,04(t,2H,J-6,9); 6,43(t,lH,J-4,7); |
| 1450, 1360, 1310, 1260, 980 | 7,23(d,1H,J-1,8); 8,26(d,2H,J-4,7) | |
| 2930, 1590, | l,70(a,8H); 2,45(a,10H); 3z8(m/4H)> | |
| 4 | 1550, 1500, | 3Z97(t,2H,J-6,9); 6,45(t,lH,J-4,7), |
| 1450, 1360, | 7,05(d,1H,J-1,8); 8,27 (d,2H,J«4,7) | |
| 1310, 1260, 980 | ||
| 4 | 1590, 1550, | l,50(m,2H); l,90(m,2H); 2,39(a,3H); |
| 1500, 1450, | 2,50(a,6H)> 3,80(a,4H); 4,l(t,2H, | |
| 1360, 1310, | J-6,9); 6}44(t,lH,J-4,7); 7,35 | |
| 1260, 980 | (a,6H)t 8,27(d,2H,J-4,7) | |
| 4 | 1590, 1550, | l,50(a,2H); l,90(a,2H); 2,40(s,3H); |
| 1500, 1450, | 2,51(a,6H); 3,81(a,4H); 4,09(t,2H, | |
| 1360, 1310, | J-6,9); 6,44(t,1H,J-4^7); 7,34 | |
| 1260, 980 | (a,6H); 8,28(d,2H,J-4,7) |
-22Exemplo
Cl
Cl
H
H
Quadro
IV
Me-O
IV cm
2944,
1547,
1360,
984 r~\
Ν N — (CH ) \ / 2 4
1585,
1507,
1260,
2940, 1586, 1470, 1360, 1121, 983
2390, 1545, H 1360, 983, 799
1589
1495
1247
835,
2946, 1549, H 1395, 982, 830
1H RMN, S,C13 CD, J= Hz lf52(m,2H); 1,90(m,2H); 2,40(m,6H); 3,80(m,4H); 4,0(t,2H,J=4,8); 6,45 (t,lH,J=4,7); 7,30(d,lH,J=4,8); 8,29 d,2H,J=4,8) l,53(m,2H); l,90(m,2H); 2,4(m,6H); 3,8(m,7H); 4,0(m,2H); 6,4(t,lH, J=4,8); 7,0(s,lH); 7,25 (s,lH);
8,2(d,2H,J=4,8) , l,62(m,2H); l,88(m,2H); 2,45(m,6H);
, 3,81(m,7H); 4,16(t,2H,J=6,8); 6,46 , (t,lH,J=4.7); 6,9(d,2H,J=4,4); 7,4 (d,2H,J=4,4); 7,55(s,lH); 7,7 (s,lH) 8,28(d,2H,J=2,4)
1586
1485
1257
951, , l,6(m,2H); l,9(m,2H); 2,46(m,6H);
, 3,8(m,4H); 4,16(t,2H,J=6,8); 6,4 , (t,lH,J=4,7); 7,36(d,4H,J=l,3);
7,7(d,2H,J»6,2); 8,28(d,2H,J=2,3)
| 2943, | 1586, |
| 1487, | 1359, |
| 1260, | 984, |
| 726 |
2942, 1585, 1493, 1446, 1359, 1258, 983, 760
2942, 1585,
l,55(m,2H); l,80(m,2H); 2,45(m,6H); 3,81(t,4H,J=5); 4,12(t,2H,J=7);
6,25(2H,t,J=2); 6,44(lH,t,J=4,7); 6,84(m,2H); 7,5(d,2H,J=5); 8,27 (d,2H,J=4,7) l,6(m,2H); l,9(m,2H); 2,5(m,4H); 3,8(m,6H); 4,2(t,2H,J=6,8) 6,7(t,lH, J=4,7) ; 7,2-7,7 (abs. compl. 5H) ; 8,0 (s,lH); 8,2(s,lH); 8,4(d,2H,J=2,3) l,6(m,2H); l,9(m,2H); 2,35(m,6H); 3,8(m,4H); 4,2(t,2H,J=6,8,; 6,4 (t,1H,J=4,7); 6,6(s,lH); 7,2-7,4 (abs. compl. 8H) ; 7,8(m,2H); 8,25 (d,2H,J=2,4)
697
-23Quadro V
| Exemplo | R3 | IV cm1 | 1H RMN, 6,C1 CD, J= Hz |
| 38 | <g>-SO2-NH- | 2931, 1584, 1548, 1490, 1358, 1167, 983 | 1,45(m,2H); 1,85 (m,2H);2,40(o,6H); 3,80(m,4H); 4,0(t,2H,J=6,7); 6,47 (t,lH,J=4,6); 7,0(s,lH);7,5(o,6H); 8,3(d,2H,J=4z6) |
| 39 | Me-<(O/502_NH | 2943, 1585, 1548, 1446, 1360, 1161, 984 | l,5(m,2H); l,85(m,2H); 2,28(m,9H); 3,8(m,4H); 4,0(m,2H); 6,45(t,lH, J=4,7); 7-7,65 (m,6H); 8,27(d,2H, J=4,7) |
| 40 | n-Bu-SO2-NH- | 2941, 1586, 1548, 1448, 1360, 1146, 984, 755 | 0,91(t,3H,J=6,8); 1,45(0,4H); 1,85 (m,4H); 2,40(o,6H); 3,0(o,2H); 3,80(m,4H); 4,ll(t,2H,J-6,5); 6,5(t,lH,J=4,7); 7,4(o,2H); 7,5 (s,lH); 8,3 (d,2H,J=4, 7) |
| 41 | n-Pr-SO,-NH- z | 2940, 1586, 1548, 1447, 1360, 1146, 984, 755 | 1,0(t,3H,J=7,l); l,55(m,2H); 1,9 (m,4H); 2,45(m,6H); 3,0(t,2H,J= 7,4) ; 3,8(o,4H); 4,l(t,2H,J=6,4) ; 6,46(t,lH,J=4,7); 7,35(o,2H); 7,5 (s,lH); 8,3(d,2H,J-4,7) |
| 42 | Et-SO2~NH- | 2943, 1586, 1548, 1447, 1360, 1146, 984, 754 | l,36(m,5H); l,9(o,2H); 2,45(o,6H); 3.0(m,2H); 3,6(o,4H); 4,l(t,2H, J=6r4); 6,45(t,lH,J=4,7); 7,39 (S,1H) ; 7,51 (s,lH) ;8,3 (d,2H,J=4,7) |
Quadro VI
/ Ν
Ν
| Exemplo | *2 | *3 | % | -1 IV cn | 1H RMN, 6/Cl CD, J= Hz |
| 4 3 | Me | -SO2~N-Me | Me | 2939, 1586, 1547, 1448, 1360, 1290, 983, 951, 788 | l,7(m,4H); 2j3-3?0(abs. compl. 18H); 3,8<ra,4K); 4, 0 (t, 2K, J=6,8) ; 6,5 (t,1H,J=4,7); 8.2(d,2H,J=2,35) |
| 44 | H | -SO -N-Me p.f. 100-2®C | H | 3135, 2943, 1586, 1512, 1357, 1328, 1156, 982, 728 | l,6(m,2H); l,9(m,2H); 2,3-2,7(abs. compl. 13H); 3,8(m,4H); 4T2(t,2H, J=6,8); 6, 4 (t, 1H, J=4,7) ; 7z75(d,lH, J=4,4); 8,28(d,2H,J=2,4) |
| 4 5 | H | -SO -H p.f. 235°C | H | 3330, 1590, 1556, 1449, 1220, 1178, 1049, 971, 656 | l,95(m,2H); 3,3(m,6H); 4,0(s,5H); 4,27(t,2H,J=6,1); 6,8(t,1H,J=4,8) ; 7,8(s,lH); 8,O(S,1H); 8,43 (d,2H, J=2,4) |
Quadro VII
| Exemplo | ?'2 | '3 | Ο *’4 | η | IV cm'1 | 1Η RMN, 6, Cl CD, j= Hz |
| 46 | Η | Η | Η | 4 | 2940, 1585, 1500, 1360, 1260, 975, | l,6(m,2H); l,8(m,2H); 2,5(m,6H); 3,80(m,6H); 6,5(t,1H,J=4,7); 6,9 (S,1H); 7,l(s,lH); 7,5(S,1H); 8,4 (d,2H,J=4,7) |
| 47 | Me | Η | Η | 4 | 2941, 1586, 1547, 1499, 1359, 1259 983 | l,72(m,4H); 2,37(s,3H); 2,44{m.6H); 3,80(m.6H); 6.45(t,lH,J=4,7); 6,85 d,2H,J=4,5); 8,27(d,2H,J=4,7) |
| 48 | Η | C1 | C1 | 4 | 2946, 1584, 1543, 1492, 1359, 1254, 983, 797 | 1,4-2,1(303. compl. 4H); 2,46(m,6H); 3,86{m,6H); 6,47(t,1H,J=4,7); 7,38 (S,1H); 8,29 (d,2H,J=4,7) |
| 49 | Η | Me | Η | 4 | 2942, 1585, 1548, 1447, 1359, 1260, 984, 735 | 1,4-2.0(abs. compl. 4H); 2^21(s,3H); 2,45(m.6H); 3,82(m,6H); 6,.47(t,lH, J=4,7); 6,62(s,lH); 7,35{s,lH); 8,28 (d,2H,J=4,7) |
| 50 | Η | Η | Me | 4 | 2942, 1585, 1548, 1446, 1359, 1260, 984, 736 | l,4-2,0(abs. compl. 4H); 2,20(s,3H); 2,45(m.6H); 3,82(m,6H); 6,47(t,lH, J=4,7); 6779(s,1H) ; 7,40(s,lH); 8,28 (d,2H,J=4,7) |
-26Quadro VIII
| Exemplo | X | P.F. °C | -1 | |
| IV | cm | |||
| 51 | 1 KC1 | 156-8 | 3490, 1592, 1386, 970 | 1556, 1481, 1438, |
| 52 | 2 HCI.H 0 | 194-197^5 | 3429, 2688, 1218, 971 | 1636, 1620, 1346, |
Quadro IX
-27X
| Exemplo | Aetividade % | D.E5Q (mg/kg) |
| I | 98 | 26,2 |
| 50 | 80,0 | |
| 3 | 61 | 58,3 |
| 4 | 98 | < 20,0 |
| 5 | 45 | 80,0 |
| 6 | 51 | O o 00 |
| 7 | 98 | S2 |
| 8 | 95 | 17,9 |
| 9 | 14 | |
| 10 | 94 | 25,7 |
| 11 | 24 | - |
| 12 | 95 | 28,9 |
| 13 | 100 | - |
| 14 | 85 | - |
| 16 | 79 | 27,7 |
-28Quadro IX (continuação) .
| Exemplo | Actividade % | D.E5q (mg/kg) |
| 17 | 64 | 40,0 |
| 18 | 62 | 65,9 |
| 19 | 89 | 28,8 |
| 20 | 80 | 29,7 |
| 21 | 59 | 76,8 |
| 22 | 48 | 51,7 |
| 23 | 47 | - |
| 25 | 53 | 60,6 |
| 26 | 59 | 58,3 |
| 27 | 97 | 19,5 |
| 28 | 98 | 18,9 |
| 29 | 75 | 32,2 |
| 30 | 78 | 31,9 |
| 31 | 85 | 53,9 |
| 33 | 60 | 22,5 |
-29t
Quadro IX (continuação)
| Exemplo | Actividade % | D.H (mg/kg) |
| 34 | 90 | 15,7 |
| 35 | 100 | 5 |
| 3 5 | 100 | 27,4 |
| 37 | 31 | 122 |
| 33 | 4 o | 85 |
| 39 | 37 | 102 |
| 40 | 57 | 73 |
| 41 | 57 | 73 |
| 42 | 77 | 29,3 |
| 43 | 45 | 82 |
| 44 | 63 | 72 |
| 45 | 15 | - |
| 46 | 35 | 93 |
| 47 | 35 | 107 |
| 48 | 99 | - |
| 49 | 50 | 80 |
| 50 | 52 | 75 |
| 51 | 100 | 14,5 |
| 52 | 99 | 4,9 |
| 3uspirona | 99 | 17,2 |
| losapirona | 98 | 26,1 |
Claims (3)
- -1-piperazinil __7~butiloJ ,11 - lH-pirazol-3-metil-5-penil-l-4-/“ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ ,12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 lH-pirazol-4-bromo-l-£ 4-/ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7“hutiloJ , lH-pirazol-4-ciano-l-£ 4-^7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil __7-butiloJ , lH-pirazol-4-fluoro-1-£ 4-/” 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-4-metoxi-l-£ 4-/” 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _y-butiloj , lH-pirazol-4-amino-l-J 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-4-metilsulfonamido-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-4-benzamido-l-4-£/ 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil _7-butiloJ , lH-pirazol-4-acetamido-l-4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7-butiloJ , lH-pirazol-4-(2-butil)-amino-1-£ 4-/ 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil _7“butiloJ , lH-pirazol-4-bromo-l-£ 4-/7 4-(5-bromopirimidin-2-il)-1-piperazinil _J7-butiloJ , lH-pirazol-4-bromo-l-£ 4-/7 4-(5-cloropirimidin-2-il)-1-piperazinil _7-butiloJ , lH-pirazol-5-metil-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _J7-butiloJ , lH-pirazol-3-metil-l-^ 4-£ 4-(2-pirimidinil)-1-pipe22 23 24 -36- razinil J7~butiloJ , lH-pirazol-4-bromo-5-metil-l-·^ 4-£ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-4-bromo-3-metil-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7-butiloJ ,1H-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-l-£ 4-/” 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil _7~butiloJ ,2H-3,4,5,6-tetrahidroindazol-2-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-5-metil-4-fenil-1-£ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-3-metil-4-fenil-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-3-cloro-4-fluoro-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-3-cloro-4-metoxi-l-í 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-4-(4-metoxifenil)-1-4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-4-(4-clorofenil)-1-£ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7-butiloJ , lH-pirazol-4-(1-pirrolil)-1-^ 4-,/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7“butiloJ , lH-pirazol-4-fenil-l-^ 4-/ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butilol , lH-pirazol-3,5-difenil-l-£ 4-/“ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ lH-pirazol-4-fenilsulfonamido-l-£ 4-/?-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _J7-butiloJ , lH-pirazol-4-(4-metilbenzeno-sulfonamido-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-pirazol-4-butilsulfonamido-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _76utiloJ , lH-pirazol-4-propilsulfonamido-l-£ 4-^/- 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7-butiloJ. , lH-pirazol-4-etilsulfonamido-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil T7butilo^ , lH-pirazol-3, 5-dimetil-4-(Ν,Ν-dimetilsulfonamido)-1-£4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7_butiloJ , lH-pirazol-4-N-metilsulfonamido-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-píperazinil _7“butiloJ , lH-pirazol-4-sulfõnico-1-£ 4-/7” 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butilo^ , lH-imidazol-1-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ , lH-imidazol-2-metil-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7-butiloJ , lH-imidazol-4,5-dicloro-l-.£4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7-butiloJ , lH-imidazol-4-metil-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-pipe-38- razinil _7~butiloJ ,-piperazinil _J7-butiloJ ,51 - cloridrato de lH-pirazol-4-cloro-l-í 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _J7-butiloJ ,52 - dicloridrato de lH-pirazol-4-cloro-l-5 4-/7 4— (2 —-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloj , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.1 - lH-pirazol-1- £ 4-/” 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil J-butiloj ,1.5. - Reacção de um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos Het, R^, um dos substituintes e n têm os significados definidos antes e os símbolos R2, R^, n e representam, cada um, um grupo amino ou alquilamino, com anidridos de ácidos alquil ou arilcarboxílicos, ou com halogenetos de ácidos aril ou alquilsulfõnicos.1.4. - Reacção de um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos R^, Het e n têm os significados definidos antes e os símbolos R^, Rg ou R^ representam, cada um, um grupo nitro, com' agentes redutores, para se obter um composto com a mesma fórmula geral mas em que os símbolos Rg, Rg ou R^ representam, cada!um, um grupo amino;1.3. - Reacção de um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos R^, R^, Rg, R^, Het e n têm os significados definidos antes e pelo menos um dos substituintes designados pelos símbolos R^ ou Rg representa um ãtomo de hidrogénio, com um haiogéneo ;1.2.- Reacção de um composto de fórmula geral (VI) na qualA, B, R2, R^, R^, X e n têm os significados defi-33 nidos antes, com um composto de fórmula geralIIH (VII) na qualR^ tem o significado definido antes;1.- Processo para a preparação de novos compostos heteroclclicos de fórmula geral (I) na qualR^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, n representa um numero compreendido entre 1 e 6 eHet representa um radical azol ou um dos seus derivados, escolhido entre o imidazol, indazol, tetrahidroindazois, pirazol e a pirazolina que se pode representar pela fórmula geral-31/R na qualA e B, sempre diferentes, representam, cada um, um átomo de carbono ou de azoto, a linha ponteada indica a presença eventual de uma ligação dupla entre as posições 4 e 5, e R^, e R^, iguais ou diferentes, que podem igualmente formar uma parte de um outro ciclo, aromático ou não, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alquilo inferior, nitro, hidroxi, oxo, alcoxi, ciano, carboxílico, carboxamido, carboxilato de alquilo, arilo ou arilo substituído, sulfónico, sulfonamido, substituído ou não no grupo amino, ou um radical amino ou amino substituído, de fórmula geral (III) na qualRç. e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, arilo, heteroarilo, alcenilo, alquilcarboxi, arilcarboxi, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo,-32/ϊ ϊι caracterizado pelo facto de se realizar pelo menos uma das seguintes operações:.(CH,) - X
- 2 - lH-pirazol-3,5-dimetil-l-1 4-/” 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ ,3 - lH-pirazol-3,5-dimetil-4-nitro-l-£4-/~ 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil _7~butilo^ ,4 - lH-pirazol-4-metil-l-£ 4-/“ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ ,5 - lH-indazol-1- £ 4-/~ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil-butiloj ,6 - lH-pirazol-3,5-dimetil-4-bromo-l-£ 4-/7 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil /7-butiloJ ,7 - lH-pirazol-4-nitro-l- £4-/“ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7-butiloJ ,8 - lH-pirazol-4-cloro-l-£ 4-/ 4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil _7~butiloJ ,9 - lH-pirazol-4-carboxilato de etilo-l-£ 4-/ 4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil _7~butiloJ ,10 - lH-pirazolina-4-metil-5-ona-l-£4-/~ 4-(2-pirimidinil)2./-342.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, seleccionados entre o seguinte grupo2 n (IV) na qualR^ e n têm os significados definidos antes e X representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo eliminãvel escolhido entre o mesiloxi ou o tosiloxi, com um composto de fórmula geral (V) na qualA, B, R2, R^, R^ e a linha ponteada têm os significados definidos antes;
- 3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de estados de ansiedade, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, ou de um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, preparados pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo com um excipiente apropriado, aceitável em farmácia.
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