ES2257103T3 - 4-amino-2-aril-ciclopenta(d)pirimidinas sustituidas, su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen. - Google Patents
4-amino-2-aril-ciclopenta(d)pirimidinas sustituidas, su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en la que R1 y R2, que son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, o representan un alquilo (C1-C8), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)- S(O)m-, fenilo, naftilo y piridilo, o representan un cicloalquilo (C3-C9), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C1-C4), hidroxi, amino y bencilo, o representan el radical de un anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que contiene uno o dos hetero-miembros de anillo, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por O, NR10 y S(O)m, y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C1-C4), hidroxi y aril-alquilo (C1- C4), pudiendo los radicales fenilo, naftilo, piridilo y benciloen todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
Description
4-amino-2-aril-ciclopenta[d]pirimidinas
sustituídas, su preparación, su uso y preparados farmacéuticos que
las contienen.
El presente invento se refiere a compuestos de la
fórmula I,
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados indicados más adelante, los cuales
son sustancias activas medicamentosas valiosas para la terapia y la
profilaxis de enfermedades, por ejemplo de enfermedades
cardiocirculatorias, tales como hipertensión sanguínea, angina de
pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis o aterosclerosis. Los
compuestos de la fórmula I tienen la capacidad para la modulación de
la producción propia del cuerpo del guanosina - monofosfato -
cíclico (cGMP), y son apropiados en general para la terapia y la
profilaxis de estados morbosos, que están vinculados con un
equilibrio perturbado del cGMP. El invento se refiere además a
procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a
su utilización para la terapia y la profilaxis de los estados
morbosos señalados, y para la preparación de medicamentos destinados
a ellos, así como a formulaciones farmacéuticas, que contienen
compuestos de la fórmula
I.
El cGMP es una importante sustancia mensajera
intracelular, que provoca una serie de efectos farmacológicos a
través de la modulación de proteína - cinasas, fosfodiesterasas y
canales de iones, dependientes del cGMP. Ejemplos de estos efectos
son la relajación de los músculos lisos, la inhibición de la
activación de trombocitos y la inhibición de la proliferación de
células de músculos lisos y de la adhesión de leucocitos. El cGMP es
producido por guanilato - ciclasas en forma de partículas y
solubles, como respuesta a una serie de estímulos extracelulares e
intracelulares. En el caso de las guanilato - ciclasas en forma de
partículas, la estimulación se efectúa en lo esencial mediante
sustancias señalizadoras peptídicas, tales como el péptido
natriurético atrial o el péptido natriurético cerebral. Las
guanilato - ciclasas solubles (sGC), en cuyo caso se trata de
proteínas de hemo heterodímeras citosólicas, son reguladas por el
contrario en lo esencial por una familia de factores de bajo peso
molecular, formados por vía enzimática. Un importante estimulante es
el monóxido de nitrógeno (NO) o una especie cercanamente afín. La
importancia de otros factores tales como monóxido de carbono o el
radical hidroxilo está todavía ampliamente sin explicar. Como
mecanismo activador de la activación mediante NO se discute la
fijación de NO al hemo mediando formación de un complejo de hemo y
nitrosilo pentacoordinado. La liberación, vinculada con esto, de la
histidina fijada en el estado basal al hierro, transforma a la
enzima en la conformación activada.
Las guanilato - ciclasas solubles activas se
componen en cada caso de una subunidad \alpha y de una subunidad
\beta. De las subunidades se describieron varios subtipos, que se
diferencian unos de otros en lo que se refiere a la secuencia, a la
distribución específica para tejidos y a la expresión en diferentes
estadios de desarrollo. Los subtipos \alpha_{1} y \beta_{1}
son expresados principalmente en el cerebro y en los pulmones,
mientras que el subtipo \beta_{2} es encontrado sobre todo en el
hígado y en los riñones. En un cerebro fetal humano se pudo detectar
el subtipo \alpha_{2}. Las subunidades designadas como
\alpha_{3} y \beta_{3} fueron aislados a partir de un
cerebro humano y son homólogas con respecto \alpha_{1} y
\beta_{1}. Unos más recientes trabajos apuntan a la existencia
de una subunidad \alpha_{2l} que contiene un inserto en el
dominio catalítico. Todas las subunidades muestran grandes
homologías en el ámbito de los dominios catalíticos. Las enzimas
contienen presumiblemente un hemo por cada heterodímero, que está
unido a través de
\beta_{1}-Cys-78 y/o
\beta_{1}-His-105 y es parte del
centro regulador.
En condiciones patológicas, puede haberse
disminuido la formación de factores activadores de la guanilato -
ciclasa, o mediante la aparición acrecentada de radicales libres
puede efectuarse una degradación aumentada de los mismos. La
activación disminuida de las sGC, que resulta de esto, conduce, a
través de la debilitación de la respectiva respuesta celular mediada
por el cGMP, por ejemplo al aumento de la presión sanguínea, a la
activación de las plaquetas o a una proliferación celular y una
adhesión celular aumentadas. Como consecuencia, se llega a la
formación de disfunción endotelial, aterosclerosis, hipertensión
sanguínea, anginas de pecho estables e inestables, trombosis,
infarto de miocardio, ictus o disfunción eréctil. La estimulación
farmacológica de las sGC ofrece una posibilidad para normalizar la
producción del cGMP y permite por consiguiente el tratamiento y
respectivamente la prevención de tales enfermedades.
Para la estimulación farmacológica de las sGC se
utilizaron hasta ahora casi exclusivamente ciertos compuestos, cuyo
efecto se basa en una liberación intermedia de NO, por ejemplo
nitratos orgánicos. La desventaja de este modo de tratamiento se
encuentra en el desarrollo de tolerancias y en la debilitación del
efecto, y en la dosificación más elevada que se hace necesaria por
lo tanto.
Diferentes agentes estimuladores de las sGC, que
no actúan a través de una liberación de NO, fueron descritos por
Vesely en un gran número de trabajos. Los compuestos, en cuyo caso
se trata la mayor parte de las veces de hormonas, hormonas
vegetales, vitaminas o, por ejemplo, sustancias naturales tales como
venenos de lagarto, muestran sin embargo por regla general solamente
unos débiles efectos sobre la formación de cGMP en materiales Usados
celulares (D. L.Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L.
Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Una
estimulación de una guanilato - ciclasa exenta de hemo mediante la
protoporfirina IX fue detectada por Ignarro y colaboradores (Adv.
Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone y colaboradores (Eur J.
Pharmacol. 116 (1985) 307 describen para el hexafluorofosfato de
difenil-yodonio un efecto hipotensor y atribuían
éste a una estimulación de las sGC. La isoliquiritiginina, que
muestra un efecto relajador en aortas aisladas de ratas, activa
según Yu y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 187)
asimismo a las sGC. Ko y colaboradores (Blood 84 (1994) 4226), Yu y
colaboradores (Biochem. J. 306 (1995) 787) y Wu y colaboradores
(Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) detectaron una actividad
estimuladora de las sGC por el
1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol
y demostraron un efecto antiproliferativo e inhibidor de
trombocitos. Para diferentes indazoles se describe en el documento
de solicitud de patente europea
EP-A-667.345 un efecto inhibidor
sobre la agregación de plaquetas; se describen además pirazoles
sustituidos con heterociclil-metilo y sustituidos
con bencilo, en los documentos de solicitudes de patentes
internacionales WO-A-98/16.507 y
WO-A-98/16.223. En la solicitud de
patente internacional PCT/EP99/05636 se describen ciertas
pirimidinas, que muestran una actividad estimuladora de las sGC.
Ya se conocen determinadas
cicloalcano[d]pirimidinas y
ciclopenta[d]-pirimidinas. Así, en el
documento de solicitud de patente alemana
DE-A-40.29.654 se describen
2-fenil-cicloalcano-pirimidinas,
que actúan como fungicidas, las cuales llevan en la posición 4
sustituyentes amino especiales, que contienen grupos alquinilo. En
los documentos de patentes de los EE.UU.
US-A-3.346.452 y
US-A-3.322.759 se describen
cicloalcano-pirimidinas, que llevan en la posición 4
un grupo amino-alquil-amino y que
presentan efectos analgésicos. En el documento
WO-A-97/47.601 se describen
pirimidinas bicíclicas especiales, que actúan como antagonistas de
receptores de dopamina y se pueden emplear, por ejemplo, para el
tratamiento de la esquizofrenia, y que llevan un sustituyente
heterociclil-alquil-amino, en el que
el heterociclo está unido a través de un átomo de nitrógeno de
anillo. En el documento de solicitud de patente japonesa
JP-A-07/228.573 se describen
2-fenil-cicloalcano-pirimidinas,
que son antagonistas de receptores de serotonina y se adecuan como
psicofármacos, y que en la posición 4 llevan un sustituyente
piperazino o sustituyente homopiperazino. En el documento
EP-A-826.673 se describen
2-fenil-cicloalcano-pirimidinas,
que actúan sobre receptores de benzodiazepina y tienen por ejemplo
un efecto ansiolítico, y que en la posición 4 llevan sustituyentes
amino especiales, los cuales contienen grupos
amino-carbonilo.
Sorprendentemente, se encontró por fin que las
pirimidinas de la fórmula I, conformes al invento, producen una
fuerte activación de las guanilato - ciclasas, a causa de la cual
son apropiados para la terapia y la profilaxis de enfermedades, que
están vinculadas con un bajo nivel de cGMP.
El presente invento concierne por consiguiente a
compuestos de la fórmula I,
en la
que
R^{1} y R^{2}, que son independientes uno de
otro y pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, o
representan un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-,
fenilo, naftilo y piridilo, o representan un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo, o representan el radical de un anillo
heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que
contiene uno o dos hetero-miembros de anillo,
iguales o diferentes, tomados de la serie formada por O, NR^{10}
y S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie
formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}),
pudiendo los radicales fenilo, naftilo, piridilo
y bencilo, contenidos en los radicales R^{1} ó R^{2}, estar sin
sustituir o estar sustituidos en el anillo aromático con uno o
varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie
formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquil
(C_{2}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2},
-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2},
-NH-CHO,
-NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CN,
-CO-NH_{2},
-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CO-N-(alquilo
(C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH,
-CO-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CHO y
-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), pero
no pudiendo R^{1} y R^{2} representar ambos hidrógeno al mismo
tiempo;
o
el radical R^{1}R^{2}N- representa un
radical, unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo, de un
anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros,
que junto al átomo de nitrógeno que lleva los radicales R^{1} y
R^{2} puede contener otro hetero-miembro de
anillo tomado de la serie formada por O y S(O)_{m} y
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales
o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N;
R^{3} representa arilo, pero no puede
representar fenilo sin sustituir;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), aril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
hidroxi-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{4}), (alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonil)-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
R^{11}R^{12}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
R^{13}-SO_{2}- o arilo;
R^{11} y R^{12} representan radicales iguales
o diferentes, tomados de la serie formada por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{13} representa alquilo
(C_{1}-C_{4}), arilo o R^{11}R^{12}N;
arilo representa fenilo, naftilo o heteroarilo,
todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o varios
sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo,
CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquil
(C_{2}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2},
-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2},
-NH-CHO,
-NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CN,
-CO-NH_{2},
-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CO-N-(alquilo
(C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH,
-CO-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CHO y
-CO-alquilo (C_{1}-C_{4});
heteroarilo representa el radical de un
heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, o de
un heterociclo aromático bicíclico de 8 miembros hasta 10 miembros,
los cuales en cada caso contienen uno o varios heteroátomos de
anillo, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por N, O
y S;
m representa 0, 1 ó 2;
pudiendo apropiados átomos de nitrógeno en los
compuestos de la fórmula I presentarse también como N-óxidos;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
Si ciertos grupos o sustituyentes pueden
presentarse múltiples veces en los compuestos de la fórmula I,
éstos pueden tener, todos ellos, independientemente unos de otros,
los significados indicados, y en cada caso pueden ser iguales o
diferentes.
Los radicales alquilo pueden ser lineales o
ramificados. Esto es válido también cuando éstos están contenidos
en otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi, grupos
alcoxi-carbonilo o grupos amino, o cuando están
sustituidos. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, los isómeros n de estos
radicales, isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec.-butilo,
terc.-butilo, neopentilo y
3,3-dimetil-butilo. Si ciertos
radicales alquilo están sustituidos con uno o varios sustituyentes,
éstos están sustituidos preferiblemente con uno, dos o tres, en
particular con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes. Los
sustituyentes pueden encontrarse en átomos de carbono arbitrarios
del radical alquilo.
Un cicloalquilo es por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o
ciclononilo, todos los cuales pueden también estar sustituidos tal
como se indica, por lo tanto por ejemplo con uno o varios radicales
alquilo (C_{1}-C_{4}) iguales o diferentes, en
particular con metilo, y/o con hidroxi. Si ciertos radicales
cicloalquilo están sustituidos con uno o varios sustituyentes,
entonces éstos están sustituidos preferentemente con uno, dos, tres
o cuatro, en particular con uno o dos, sustituyente(s)
iguales o diferentes. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo
sustituidos son
4-metil-ciclohexilo,
4-terc.-butil-ciclohexilo,
4-hidroxi-ciclohexilo,
4-amino-ciclohexilo o
2,3-dimetil-ciclopentilo. Los
sustituyentes pueden encontrarse junto a átomos de carbono
arbitrarios del radical cicloalquilo.
Radicales arilo carbocíclicos, tales como
radicales fenilo y radicales naftilo y radicales heteroarilo,
pueden, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta,
estar sin sustituir o llevar uno o varios, por ejemplo uno, dos,
tres o cuatro, sustituyentes, iguales o diferentes, que pueden
encontrarse en posiciones arbitrarias. Siempre y cuando que no se
indique otra cosa distinta, en estos radicales pueden aparecer como
sustituyentes, por ejemplo, los sustituyentes indicados en la
definición del grupo arilo. Si en los compuestos de la fórmula I
están presentes como sustituyentes grupos nitro, entonces
preferentemente están presentes en total solamente hasta dos grupos
nitro en la molécula. Si un radical arilo, tal como un radical
fenilo, lleva a su vez un radical fenilo como sustituyente, en este
último el anillo de benceno puede estar a su vez también sin
sustituir o sustituido con uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres
o cuatro, radicales iguales o diferentes, por ejemplo con radicales
tomados de la serie formada por alquilo
(C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, ciano,
hidroxi-carbonilo, (alcoxi
(C_{1}-C_{4}))-carbonilo,
amino-carbonilo, nitro, amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, di-(alquil
(C_{1}-C_{4}))-amino y (alquil
(C_{1}-C_{4}))-carbonil-amino.
En radicales fenilo monosustituidos el
sustituyente puede encontrarse en la posición 2, la posición 3 o la
posición 4, en radicales fenilo disustituidos los sustituyentes
pueden encontrarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5,
posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En radicales fenilo
trisustituidos los sustituyentes pueden encontrarse en la posición
2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición
2,4,6 o posición 3,4,5. Un naftilo puede ser
1-naftilo o 2-naftilo. En radicales
1-naftilo monosustituidos el sustituyente puede
encontrarse en la posición 2, la posición 3, la posición 4, la
posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8, en
radicales 2-naftilo monosustituidos éste puede
encontrarse en la posición 1, posición 3, posición 4, posición 5,
posición 6, posición 7 o posición 8. También en radicales naftilo
sustituidos múltiples veces, por ejemplo en ciertos radicales
naftilo sustituidos dos veces o tres veces, los sustituyentes
pueden encontrarse en todas las posiciones posibles.
Siempre y cuando que no se indique otra cosa
distinta, los radicales heteroarilo, los radicales de anillos
heterocíclicos y los radicales de anillos, que son formados por dos
grupos unidos a un átomo de nitrógeno juntamente con este átomo de
nitrógeno, se derivan preferiblemente de heterociclos, que contienen
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo, iguales o
diferentes, de modo especialmente preferido de heterociclos, que
contienen uno o dos o tres, en particular uno o dos, heteroátomos
iguales o diferentes. Siempre y cuando que no se indique otra cosa
distinta, los heterociclos pueden ser monocíclicos o bicíclicos.
Preferiblemente, éstos son monociclicos. Los anillos contienen
preferentemente 5, 6 6 7 miembros de anillo. Ejemplos de sistemas
heterocíclicos monociclicos y bicíclicos, de los que se pueden
derivar ciertos radicales presentes en los compuestos de la fórmula
I, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
1,3-dioxol, 1,3-oxazol,
1,2-oxazol, 1,3-tiazol,
1,2-tiazol, tetrazol, piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano,
1,4-dioxina, 1,2-oxazina,
1,3-oxazina, 1,4-oxazina,
1,2-tiazina, 1,3-tiazina,
1,4-tiazina, 1,2,3-triazina,
1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina,
1,2,4,5-tetrazina, azepina,
1,2-diazepina, 1,3-diazepina,
1,4-diazepina, 1,3-oxazepina,
1,3-tiazepina, indol, benzotiofeno, benzofurano,
benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina,
quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos,
1,8-naftiridina y otras naftiridinas, pteridina o
fenotiazina, todos ellos respectivamente en una forma saturada
(forma perhidro) o en una forma parcialmente insaturada (por ejemplo
una forma dihidro y una forma tetrahidro) o en una forma
máximamente insaturada, siempre y cuando que se conozcan las
correspondientes formas y éstas sean estables. A los heterociclos
que entran en consideración, pertenecen, por ejemplo, también los
heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, perhidroazepina
(hexametilenimina), piperazina, morfolina,
1,3-tiazolidina y tiomorfolina, los cuales - siempre
y cuando que esto esté en consonancia con la respectiva definición
- son ejemplos de radicales de anillos heterocíclicos saturados y
de radicales de anillos, que son formados por dos grupos unidos a un
átomo de nitrógeno, en común con este átomo de nitrógeno. El grado
de saturación de grupos heterociclicos se indica en las
definiciones individuales. Los heterociclos insaturados pueden
contener, por ejemplo, uno, dos o tres dobles enlaces en el anillo,
y los anillos de 5 miembros y anillos de 6 miembros en heterociclos
monocíclicos y bicíclicos pueden en particular ser también
aromáticos.
Los radicales heterociclicos pueden estar unidos
a través de cualquier apropiado átomo de carbono de anillo. Los
heterociclos nitrogenados, por ejemplo pirrol, imidazol,
pirrolidina, piperidina, hexametilenimina,
1,3-tiazolidina, morfolina, tiomorfolina,
piperazina, etc., pueden también estar unidos a través de cualquier
apropiado átomo de nitrógeno de anillo, en particular cuando el
heterociclo nitrogenado está unido a un átomo de carbono. Por
ejemplo, un radical tienilo puede presentarse como radical
2-tienilo o radical 3-tienilo, un
radical furilo puede presentarse como radical
2-furilo o radical 3-furilo, un
radical de piperidina puede presentarse como radical
1-piperidinilo (= radical piperidino), radical
2-piperidinilo, radical
3-piperidinilo o radical
4-piperidinilo, un radical de (tio)morfolina
puede presentarse como radical 2-(tio)morfolinilo, radical
3-(tio)morfolinilo o radical 4-(tio)morfolinilo (=
radical (tio)morfolino). Un radical, que se deriva del
1,3-tiazol, puede estar unido a través de la
posición 2, la posición 3, la posición 4 o la posición 5; un
radical, que se deriva del imidazol, puede estar unido a través de
la posición 1, la posición 2, la posición 4 o la posición 5. Un
radical piridilo puede ser un radical 2-piridilo,
radical 3-piridilo o radical
4-piridilo.
Siempre y cuando que no se indique otra cosa
distinta, los grupos heterocíclicos pueden estar sin sustituir o
pueden llevar uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, en
particular uno o dos, sustituyentes, iguales o diferentes. Los
sustituyentes en heterociclos pueden encontrarse en posiciones
arbitrarias, por ejemplo en un radical 2-tienilo o
2-furilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o
en la posición 5, en un radical 3-tienilo o
3-furilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o
en la posición 5, en un radical 2-piridilo en la
posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la
posición 6, en un radical 3-piridilo en la posición
2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6,
en un radical 4-piridilo en la posición 2 y/o en la
posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6. Siempre y
cuando que no se indique otra cosa distinta, como sustituyentes
pueden aparecer por ejemplo los sustituyentes indicados en la
definición del grupo arilo. Siempre y cuando que no se indique otra
cosa distinta, entran en consideración como sustituyentes junto a
un átomo de nitrógeno sustituible de un heterociclo, por ejemplo,
radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) o radicales
arilo, sin sustituir y sustituidos, o los radicales
-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4})
o -SO_{2}-arilo. Heterociclos sulfurados
apropiados pueden presentarse también como S-óxidos o
S,S-dióxidos, es decir que pueden contener, en lugar
de un átomo de azufre, el grupo S(=O) o el grupo S(=O)_{2}.
Apropiados átomos de nitrógeno en los compuestos de la fórmula I
pueden presentarse también como N-óxidos. Los radicales piridilo
pueden presentarse como piridina-N-óxidos.
Un halógeno significa fluoro, cloro, bromo o
yodo, preferiblemente fluoro o cloro.
El presente invento comprende todas las formas
estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I. Los centros de
asimetría, contenidos en los compuestos de la fórmula I, pueden
tener, todos ellos independientemente unos de otros, la
configuración S o la configuración R. Pertenecen al invento todos
los posibles enantiómeros y diastereoisómeros, y asimismo mezclas
de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de
enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las relaciones. Son
objeto del invento enantiómeros, por lo tanto en una forma pura en
cuanto a enantiómeros, como antípodas tanto levógiros como también
dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de ambos
enantiómeros en todas las relaciones. En el caso de presentarse una
isomería cis/trans, por ejemplo en grupos cicloalquilo, son objeto
del invento tanto la forma cis como también la forma trans y
mezclas de estas formas en todas las relaciones. La preparación de
estereoisómeros individuales puede efectuarse, en caso deseado,
mediante separación de una mezcla de acuerdo con métodos usuales,
por ejemplo por cromatografía o cristalización, mediante
utilización de sustancias de partida estereoquímicamente uniformes
en el caso de la síntesis o mediante una síntesis selectiva
estéreamente. Eventualmente, antes de una separación de
estereoisómeros, puede efectuarse una derivatización. La separación
de una mezcla de estereoisómeros puede efectuarse en la etapa de
los compuestos de la fórmula I o en la etapa de un producto
intermedio en el transcurso de la síntesis. En el caso de
presentarse átomos de hidrógeno móviles, el presente invento abarca
también todas las formas tautómeras de los compuestos de la
fórmula I.
fórmula I.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o
varios grupos de carácter ácido o básico, entonces son objeto del
invento también las correspondientes sales compatibles fisiológica o
toxicológicamente, en particular las sales utilizables
farmacéuticamente. Así, los compuestos de la fórmula I, que
contienen grupos de carácter ácido, pueden presentarse junto a estos
grupos por ejemplo como sales de metales alcalinos, sales de metales
alcalino-térreos o como sales de amonio, y se pueden
utilizar conforme al invento. Ejemplos de tales sales son sales de
sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, sales
con amoníaco o con aminas orgánicas, tales como por ejemplo
etil-amina, etanol-amina,
trietanol-amina o aminoácidos, o sales, que
contienen como catión iones de amonio orgánicos cuaternarios.
Compuestos de la fórmula I, que contienen uno o varios grupos de
carácter básico, es decir protonables, pueden presentarse en forma
de sus sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u
orgánicos fisiológicamente compatibles y se pueden utilizar conforme
al invento, por ejemplo como sales con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
metano-sulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácidos
naftaleno-disulfónicos, ácido oxálico, ácido
acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido
benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido
dietil-acético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido
sulfámico, ácido fenil-propiónico, ácido glucónico,
ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico,
etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen en la molécula al
mismo tiempo grupos de carácter ácido y grupos de carácter básico,
entonces, junto a las formas de sales expuestas, pertenecen al
invento también sales internas o betaínas (iones híbridos). Se
pueden obtener sales a partir de los compuestos de la fórmula I de
acuerdo con procedimientos usuales, conocidos para un experto en la
especialidad, por ejemplo mediante reunión con un ácido o una base
de carácter orgánico o inorgánico, en el seno de un agente
disolvente o agente dispersante, o también por intercambio de
aniones o intercambio de cationes a partir de otras sales. El
presente invento abarca también todas las sales de los compuestos de
la fórmula I, que, a causa de una pequeña compatibilidad
fisiológica, no son adecuadas directamente para una utilización en
medicamentos, pero que entran en consideración por ejemplo como
productos intermedios para reacciones químicas o para la
preparación de sales fisiológicamente
compatibles.
compatibles.
El presente invento abarca además todos los
solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o
aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la
fórmula I, tales como por ejemplo ésteres, y
pro-fármacos y metabolitos activos.
De modo preferido, uno de los radicales R^{1} y
R^{2} representa un alquilo (C_{1}-C_{8}), que
puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S-(O)_{m},
fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o
sustituido, o representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido. De modo
especialmente preferido, el otro de los radicales R^{1} y R^{2}
representa hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{8}),
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-,
fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o
sustituido, o representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido. Es muy
especialmente preferido que uno de los radicales R^{1} y R^{2}
represente un alquilo (C_{1}-C_{8}) o
cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), y el otro de los
radicales R^{1} y R^{2} represente hidrógeno, o que los
radicales R^{1} y R^{2} representen cada uno un alquilo
(C_{1}-C_{8}) igual o diferente, pudiendo todos
los radicales alquilo y radicales cicloalquilo estar sin sustituir o
sustituidos tal como se indica. Se prefiere especialmente que uno de
los radicales R^{1} y R^{2} represente un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido, y que el otro
de los radicales R^{1} y R^{2} represente hidrógeno. Cuando uno
de los radicales R^{1} y R^{2} representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido, o representa el
radical de un anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros
hasta 7 miembros, que contiene uno o dos
hetero-miembros de anillo, iguales o diferentes,
tomados de la serie formada por O, NR^{10} y
S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie
formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}),
entonces el otro de los radicales R^{1} y R^{2} representa
preferentemente hidrógeno.
Un radical alquilo que se presenta por R^{1} o
R^{2} es preferiblemente un radical alquilo
(C_{1}-C_{4}) sin sustituir o sustituido. Un
radical cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que se
presenta por R^{1} o R^{2} es preferentemente un radical sin
sustituir o sustituido, tomado de la serie formada por ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, en particular
ciclopentilo o ciclohexilo sin sustituir o sustituido. De modo
preferido, un radical cicloalquilo sustituido que se presenta por
R^{1} o R^{2} está sustituido con uno o varios radicales tomados
de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi y amino, de modo especialmente preferido con uno o varios
radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) o con un grupo
hidroxi, o con un grupo amino, en particular con un grupo hidroxi.
Un radical de un anillo heterocíclico con desde 5 miembros hasta 7
miembros, que se presenta por R^{1} o R^{2}, contiene de modo
preferido un hetero-miembro de anillo tomado de la
serie formada por O, NR^{70} y S(O)_{m}, de modo
especialmente preferido un grupo NR^{10} como
hetero-miembro de anillo. Preferiblemente, uno de
tales anillos heterocíclicos está unido a través de un átomo de
carbono del anillo, que no está unido directamente a un
hetero-miembro de anillo. Ejemplos de tales
radicales de anillos heterociclicos son pirrolidinilo eventualmente
sustituido, por ejemplo 3-pirrolidinilo,
piperidinilo eventualmente sustituido, por ejemplo
3-piperidinilo o 4-piperidinilo,
tetrahidrofurilo, por ejemplo 3-tetrahidrofurilo,
tetrahidrotienilo y sus S-óxidos y 6,S-dióxidos, por
ejemplo 3-tetrahidrotienilo, o
tetrahidro(tio)piranilo.
Junto a los significados de R^{1} y R^{2}
preferidos, precedentemente mencionados, se prefiere además que el
grupo R^{1}R^{2}N represente un radical de un anillo
heterocíclico saturado de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que
está unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo, cuyo anillo
heterocíclico puede contener, junto al átomo de nitrógeno que lleva
los radicales R^{1} y R^{2}, como otro
hetero-miembro de anillo, todavía un átomo de
oxígeno o un grupo S(O)_{m}, y puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes,
tomados de la serie formada por alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N. Un radical de
un anillo heterocíclico que se presenta por R^{1}R^{2}N se
deriva preferiblemente de un anillo heterocíclico saturado de 5
miembros o 6 miembros, de modo especialmente preferido de la
piperidina, morfolina o tiomorfolina (y de sus S-óxido y
S,S-dióxido) que pueden estar sustituidos/as tal
como se indica, y de modo muy especialmente preferido se deriva de
piperidina, morfolina o tiomorfolina sin sustituir (y de sus
S-óxido y 6,S-dióxido).
El grupo arilo que se presenta por R^{3},
representa preferiblemente un fenilo sustituido, de modo muy
especialmente preferido representa un fenilo, que está sustituido
con uno o dos de los sustituyentes antes indicados en la definición
de arilo. De modo especialmente preferido, R^{3} representa un
fenilo, que está sustituido con uno o dos sustituyentes tomados de
la serie formada por halógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}), y de modo más aún preferido
representa un fenilo, que está sustituido con cloro o metilo. El
sustituyente del grupo fenilo sustituido una vez, que se presenta
por R^{3}, está situado preferentemente en la posición para.
Un arilo representa preferentemente fenilo o un
heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros con uno o dos
heteroátomos, en particular un heteroátomo, tomado(s) de la
serie formada por N, O y S, que puede(n) estar
sustituido(s) tal como se indica, de modo especialmente
preferido representa un fenilo sin sustituir o sustituido, o un
piridilo, tienilo o furilo sin sustituir, y de modo muy
especialmente preferido representa un fenilo sin sustituir o
sustituido o un piridilo sin sustituir.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que uno o varios de los radicales allí contenidos
tienen significados preferidos, siendo objeto del presente invento
todas las combinaciones de definiciones preferidas de sustituyentes
y de significados especialmente preferidos de sustituyentes.
También de todos los compuestos preferidos de la fórmula I el
presente invento abarca todas sus formas estereoisómeras y mezclas
de ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
Son objeto del presente invento también
procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I,
que se explican a continuación, y de acuerdo con los cuales son
obtenibles los compuestos conformes al invento. La preparación de
los compuestos de la fórmula I puede efectuarse haciendo reaccionar
primeramente, de una manera de por si conocida, una amidina de la
fórmula II con un éster de ácido
2-oxo-ciclopentano-carboxílico
de la fórmula III para dar una
4-hidroxi-ciclopenta-pirimidina
de la fórmula IV. R en la fórmula III representa por ejemplo un
alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo.
La hidroxi-ciclopenta-pirimidina de
la fórmula IV es activada a continuación, por ejemplo mediante
transformación en una
4-halógeno-ciclopenta-pirimidina.
Por ejemplo, el compuesto de la fórmula IV se puede transformar por
reacción con un halogenuro de fósforo, tal como oxicloruro de
fósforo, en la
4-cloro-ciclopenta-pirimidina
de la fórmula V. Por reacción del compuesto de la fórmula V (o de
otro derivado reactivo de la
hidroxi-ciclopenta-pirimidina) con
la amina deseada de la fórmula VI, se obtiene entonces, mediando
intercambio del cloro por el grupo amino, el compuesto de la fórmula
I conforme al invento. Apropiados disolventes para esta reacción de
intercambio son, por ejemplo, agua, alcoholes tales como metanol,
etanol o isopropanol, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano,
amidas tales como dimetil-formamida (DMF) o
N-metil-pirrolidona (NMP), o
hidrocarburos o bien hidrocarburos halogenados tales como benceno,
tolueno, xileno, clorobenceno o
diclorobenceno.
diclorobenceno.
Estas reacciones se pueden llevar a cabo dentro
de un amplio intervalo de temperaturas. Se prefieren unas
temperaturas de reacción de 20ºC a 150ºC. Ellas se pueden acelerar
mediante adición de bases apropiadas, tales como por ejemplo
bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
alcoholatos de sodio, trietil-amina o piridina, en
la primera y en la última etapa adicionalmente también mediante una
amidina y respectivamente una amina en exceso. En lugar de las
amidinas libres de la fórmula II, se pueden emplear también las
correspondientes sales de amidinio. En este caso, es especialmente
favorable llevar a cabo la primera etapa mediando adición de bases.
Los compuestos intermedios de las fórmulas IV y V y los compuestos
finales de la fórmula I se pueden separar, y en caso deseado
purificar, a partir de la mezcla de reacción respectiva de acuerdo
con procedimientos corrientes, tales como cristalización,
sublimación, cromatografía o destilación, pero según sean las
circunstancias de cada caso individual, sin embargo, los compuestos
intermedios se pueden hacer reaccionar ulteriormente también sin
aislamiento. En los compuestos de la fórmula I, así obtenidos, se
pueden transformar además grupos funcionales. Por ejemplo,
agrupaciones de tioéter se pueden transformar por oxidación con un
peroxi - compuesto tal como ácido
3-cloro-perbenzoico o ácido
mono-peroxi-ftálico o peróxido de
hidrógeno, en sulfonas o sulfóxidos, o se pueden saponificar grupos
de ésteres de ácidos carboxílicos para dar los ácidos
carboxílicos.
Todas las reacciones para la síntesis de los
compuestos de la fórmula I son de por sí bien conocidas para un
experto en la especialidad y se pueden llevar a cabo en condiciones
normalizadas de acuerdo con, o análogamente a, prescripciones de la
bibliografía, tal como se describen por ejemplo en las obras de
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie
(Métodos de la química orgánica), editorial Thieme, Stuttgart, o de
Organic Reactions (Reacciones orgánicas), John Wiley & Sons,
Nueva York. Según sean las circunstancias de cada caso individual,
al realizar la síntesis de los compuestos de la fórmula I, con el
fin de evitar reacciones secundarias, puede ser también ventajoso o
necesario bloquear determinados grupos funcionales de una manera
transitoria mediante la introducción de grupos protectores, y más
tarde ponerlos luego en libertad de nuevo, o emplear grupos
funcionales primeramente en forma de compuestos precursores, a
partir de los cuales, en una posterior etapa, se produce luego el
deseado grupo funcional. Tales estrategias de síntesis, y los
grupos protectores o compuestos precursores apropiados para cada
caso individual, se conocen por un experto en la especialidad. Las
amidinas de partida de la fórmula II o sus sales, los oxo-ésteres
de la fórmula III y las aminas de la fórmula VI son obtenibles
comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con, o análogamente
a, procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula I conformes al
invento producen, a través de la activación de la guanilato -
ciclasa soluble (sGC), una elevación de la concentración del cGMP,
y por lo tanto son valiosos agentes para la terapia y la profilaxis
de enfermedades, que están vinculadas con un nivel bajo o
disminuido del cGMP o se pueden causar por tal nivel, o para cuya
terapia o profilaxis se pretende una elevación del nivel presente
de cGMP. La activación de la sGC mediante los compuestos de la
fórmula I se puede investigar, por ejemplo, en el ensayo de
actividad que seguidamente se describe. Sustancias preferidas de la
fórmula I son las que en este ensayo muestran una activación por lo
menos triple.
Las enfermedades y los estados patológicos, que
se vinculan con un bajo nivel del cGMP, o en cuyos casos se
pretende una elevación del nivel del cGMP, y para cuyas terapia y
profilaxis se pueden emplear compuestos de la fórmula I, son por
ejemplo enfermedades cardiocirculatorias tales como disfunción
endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión
sanguínea, anginas de pecho estables e inestables, trombosis,
reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca o
hipertonia pulmonar, o por ejemplo disfunción eréctil, asma
bronquial, insuficiencia renal crónica y diabetes. Compuestos de la
fórmula I se pueden emplear, además de ello, en la terapia de la
cirrosis hepática, así como para el mejoramiento de una capacidad
restringida de aprendizaje o de un rendimiento restringido de la
memoria.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles se pueden utilizar por consiguiente en
un animal, preferiblemente en un animal mamífero, y en particular
en un ser humano, como medicamentos por sí solos, en mezclas unos
con otros o en forma de formulaciones farmacéuticas. Son objeto del
presente invento, por lo tanto, también los compuestos de la
fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles, que se destinan
a su utilización como medicamentos, a su utilización para la
normalización de un equilibrio perturbado del cGMP, y en particular
a su utilización en la terapia y la profilaxis de los cuadros
morbosos antes mencionados, así como a su utilización para la
preparación de medicamentos destinados a éstos. Además, son objeto
del presente invento formulaciones farmacéuticas, que contienen una
dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o de una
sal fisiológicamente compatible de ésta, como componente activo, y
un vehículo farmacéuticamente compatible, es decir una o varias
sustancias de vehículo y/o sustancias aditivas (o sustancias
auxiliares) farmacéuticamente
compatibles.
compatibles.
Los medicamentos conformes al invento se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras,
tabletas, tabletas con películas, grageas, granulados, cápsulas de
gelatina dura y de gelatina blanda, soluciones, jarabes, emulsiones
o suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o por vía rectal,
por ejemplo en forma de supositorios. Sin embargo, la
administración se puede efectuar también por vía parenteral, por
ejemplo por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, en forma de
soluciones para inyección o de soluciones para infusión. Otras
formas de aplicación, que entran en consideración, son por ejemplo
la aplicación por vía percutánea o tópica, por ejemplo en forma de
pomadas, tinturas, proyecciones (sprays) o sistemas terapéuticos
transdérmicos, o la aplicación por inhalación en forma de
proyecciones nasales o mezclas de aerosoles, o por ejemplo de
microcápsulas, implantes o varillas (rods). La forma preferida de
aplicación depende por ejemplo de la enfermedad que se tenga que
tratar y de su
gravedad.
gravedad.
Las formulaciones farmacéuticas contienen
normalmente desde alrededor de 0,1 a 1.000 mg, de manera preferida
de 0,2 a 500 mg, en particular de 1 a 200 mg, de una sustancia
activa de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles, y una o varias sustancias de vehículo y/o sustancias
aditivas correctas farmacéuticamente. Dependiendo del tipo de la
formulación farmacéutica, puede estar contenida sin embargo también
una mayor cantidad de sustancias activas. La preparación de las
formulaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera de por
sí conocida. Para esto, uno o varios compuestos de la fórmula I y/o
sus sales fisiológicamente compatibles, en común con una o varias
sustancias de vehículo y/o sustancias aditivas galénicas sólidas o
líquidas y, cuando se desea, en combinación con otras sustancias
activas medicamentosas con efecto terapéutico o profiláctico, se
llevan a una apropiada forma de administración y respectivamente
forma de dosificación, que entonces se puede utilizar como
medicamento en la medicina humana o en la medicina veterinaria. Las
formulaciones farmacéuticas contienen normalmente de 0,5 a 90 por
ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales
fisiológicamente
compatibles.
compatibles.
Para la preparación, por ejemplo, de píldoras,
tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura, se pueden utilizar
lactosa, almidón, por ejemplo almidón de maíz, o derivados de
almidones, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Sustancias de
vehículo para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por
ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites
naturales o endurecidos, etc. Como sustancias de vehículo para la
preparación de soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o
de emulsiones o jarabes, se adecuan por ejemplo agua, una solución
fisiológica de cloruro de sodio, alcoholes tales como etanol,
glicerol, polioles, sacarosa, un azúcar invertido, glucosa, manita,
aceites vegetales, etc. Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles pueden también ser liofilizados y los
materiales liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo,
para la producción de formulaciones para inyección o formulaciones
para infusión. Como sustancias de vehículo para microcápsulas,
implantes o varillas son adecuados por ejemplo copolímeros de ácido
glicólico y ácido láctico.
Las formulaciones farmacéuticas pueden contener,
junto a las sustancias activas y las sustancias de vehículo,
todavía usuales sustancias aditivas, por ejemplo materiales de
carga y relleno, agentes disgregantes, aglutinantes, de
deslizamiento, humectantes, de estabilización, emulsionantes,
dispersantes, conservantes, edulcorantes, de tinción, saboreantes,
aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras,
disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de
liberación retardada, sales para modificar la presión osmótica,
agentes de revestimiento o antioxidantes.
La dosificación de la sustancia activa de la
fórmula I, que se ha de administrar, y/o de una de sus sales
fisiológicamente compatibles, depende de cada caso individual y se
ha de adaptar, tal como es usual, para obtener un efecto óptimo, a
las circunstancias individuales. Así, depende del tipo y de la
gravedad de la enfermedad que se tenga que tratar, así como del
sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del
ser humano o animal que se tenga que tratar, de la intensidad del
efecto y de la duración del efecto de los compuestos empleados, de
si se efectúa una terapia aguda o crónica o de si se realiza una
profilaxis, o de si junto a compuestos de la fórmula I se
administran otras sustancias activas. Por lo general, es
conveniente una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, de
modo preferido de 0,1 a 10 mg/kg, en particular de 0,3 a 5 mg/kg
(en cada caso mg por kg de peso corporal) al realizar la
administración a un adulto con un peso de aproximadamente 75 kg,
con el fin de conseguir el efecto pretendido. La dosis diaria se
puede administrar en una dosis individual o, en particular en el
caso de la aplicación de mayores cantidades, se puede subdividir en
varias, por ejemplo dos, tres o cuatro, dosis individuales.
Eventualmente, dependiendo del comportamiento individual, puede ser
necesario desviarse hacia valores superiores o hacia valores
inferiores de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la fórmula I activan a la
guanilato - ciclasa soluble. A causa de esta propiedad, se pueden
emplear, aparte de como sustancias activas medicamentosas en la
medicina humana y en la medicina veterinaria, también como
herramienta (tool) económica o como agente auxiliar para
investigaciones bioquímicas en las que se considera tal influencia
sobre la guanilato - ciclasa, así como para finalidades de
diagnóstico, por ejemplo en el diagnóstico in vitro de
muestras de células o muestras de tejidos. Además, los compuestos
de la fórmula I y sus sales, tal como ya se ha mencionado más
arriba, pueden servir como productos intermedios para la
preparación de otras sustancias activas medicamentosas.
Los siguientes Ejemplos explican el invento, pero
sin limitarlo.
Ejemplo
1
7,1 g del éster metílico de ácido
2-oxo-ciclopentano-1-carboxílico
y 9,6 g del hidrocloruro de
4-cloro-benzamidina se dispusieron
previamente en 50 ml de metanol. Mediando agitación, se añadieron
5,6 g de terc.-butilato de potasio. La mezcla de reacción se agitó
a reflujo durante 4 horas y después de ello se vertió sobre una
mezcla de hielo y agua. El producto cristalino se filtró con
succión, se lavó posteriormente con agua y se recristalizó en
dimetil-formamida. Rendimiento 8,8 g. P.f. punto de
fusión): 282ºC.
De manera análoga se prepararon:
Ejemplo
2
Ejemplo
3
Ejemplo
4
Ejemplo
5
Ejemplo
6
Ejemplo
7
Ejemplo
8
8,0 g de
2-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
se calientan a 100ºC en 10 ml de oxicloruro de fósforo. Después de
3 horas, la solución enfriada se vertió cuidadosamente sobre una
mezcla de hielo y agua. El producto cristalino se filtró con
succión, se lavó posteriormente bien con agua y se secó en vacío a
la temperatura ambiente.
Rendimiento: 6,5 g. P.f.: 145ºC.
\newpage
De una manera análoga, se prepararon:
Ejemplo
9
Ejemplo
10
Ejemplo
11
Ejemplo
12
Ejemplo
13
Ejemplo
14
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la
del Ejemplo 8, partiendo de
2-(4-aminocarbonil-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina.
P.f.: 201ºC.
Ejemplo
15
0,265 g de
2-(4-cloro-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina,
0,4 g de ciclopentil-amina y 1 ml de
N-metil-pirrolidona se calentaron a
130ºC en un baño de aceite. Después de 5 horas, se diluyó con 20 ml
de agua y se agitó a la temperatura ambiente. El producto
precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en
vacío a 40ºC. Rendimiento: 0,26 g. P.f.: 167ºC.
Ejemplo
16
0,15 g de
2-(3,5-dicloro-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina,
0,39 g de hidrocloruro de
trans-4-amino-ciclohexanol,
0,18 g de terc.-butilato de potasio y 1,5 ml de
N-metil-pirrolidona se calentaron a
130ºC durante 2 horas en un baño de aceite. A la solución enfriada
se le añadieron 15 ml de agua y el producto precipitado se filtró
con succión. El material sólido secado se recogió en 8 ml de acetato
de etilo y 2 ml de isopropanol y se mezcló con ácido
metano-sulfónico. El producto precipitado se filtró
con succión, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío a
40ºC.
Rendimiento: 0,12 g. P.f.: 218ºC.
De una manera análoga a la de los Ejemplos 15 y
16, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I:
Ejemplo
17
Ejemplo
18
Ejemplo
19
\newpage
Ejemplo
20
Ejemplo
21
Ejemplo
22
Ejemplo
23
Ejemplo
24
Ejemplo
25
Ejemplo
26
Ejemplo
27
Ejemplo
28
Ejemplo
29
Ejemplo
30
Ejemplo
31
Ejemplo
32
Ejemplo
33
Ejemplo
34
Ejemplo
35
\newpage
Ejemplo
36
Ejemplo
37
Ejemplo
38
Ejemplo
39
Ejemplo
40
Ejemplo
41
Ejemplo
42
Ejemplo
43
Ejemplo
44
Ejemplo
45
Ejemplo
46
Ejemplo
47
Ejemplo
48
Ejemplo
49
Ejemplo
50
Ejemplo
51
\newpage
Ejemplo
52
Ejemplo
53
Ejemplo
54
Ejemplo
55
Ejemplo
56
Ejemplo
57
Ejemplo
58
Ejemplo
59
Ejemplo
60
Ejemplo
61
Ejemplo
62
Ejemplo
63
Ejemplo
64
Ejemplo
65
Ejemplo
66
Ejemplo
67
\newpage
Ejemplo
68
Ejemplo
69
Ejemplo
70
Ejemplo
71
Ejemplo
72
Ejemplo
73
Ejemplo
74
\vskip1.000000\baselineskip
La activación de la guanilato - ciclasa soluble
(sGC), que cataliza la transformación de guanosina - trifosfato
(GTP) en guanosina - monofosfato cíclico (cGMP) y pirofosfato,
mediante los compuestos conformes al invento, se cuantificó con
ayuda de un inmuno-ensayo enzimático (EIA) de la
entidad Amersham. Para esto, las sustancias de ensayo se incubaron
primeramente con una sGC en placas de microtitulación y luego se
determinó la cantidad del cGMP resultante.
La sGC empleada se había aislado a partir de un
pulmón de bovino (véase Methods in Enzymology [Métodos en
enzimología], tomo 195, página 377). Las soluciones de ensayo (100
\mul por cada pocillo) contenían 50 mM de un tampón de
trietanol-amina (TEA) (de pH 7,5), 3 mM de
MgCl_{2}, 3 mM de glutatión reducido (GSH), 0,1 mM de GTP, 1 mM
de
3-isobutil-1-metil-xantina
(IBMX), una solución de enzima apropiadamente diluida, así como la
sustancia de ensayo o bien, en el caso de los ensayos testigos, un
disolvente. Las sustancias de ensayo se disolvieron en
dimetil-sulfóxido (DMSO) y la solución se diluyó con
una mezcla de DMSO y agua, de manera tal que la concentración final
c de la sustancia de ensayo en la tanda de ensayo fue de 50 \muM.
La concentración de DMSO en la tanda de ensayo fue de 5% (v/v =
volumen/volumen).
La reacción se inició por adición de la sGC. La
mezcla de reacción se incubó a 37ºC durante 15 a 20 minutos y luego
se detuvo por enfriamiento con hielo y adición del reactivo de
detención (50 mM de EDTA, pH 8,0). Se retiró una parte alícuota de
50 \mul y se empleó para la determinación del contenido del cGMP
con el protocolo de acetilación del estuche para EIA con cGMP de
Amersham. La absorción de las muestras se midió a 450 nm (longitud
de onda de referencia 620 nm) en un aparato lector de placas de
microtitulación. La concentración del cGMP se determinó a través de
una curva de calibración, que se había obtenido en las mismas
condiciones de ensayo. La activación de la sGC mediante una
sustancia de ensayo se indica como estimulación en un múltiplo n de
la actividad enzimática basal, que se había encontrado en los
ensayos testigos (con un disolvente en lugar de sustancia de
ensayo), calculada con la fórmula
estimulación en
un múltiplo n = [cGMP]_{sustancia \ de \
ensayo}/[cGMP]_{testigo}
\newpage
Se obtuvieron los siguientes resultados:
| Compuesto del Ejemplo nº | Estimulación en un múltiplo n |
| con c = 50 \muM | |
| 15 | 7 |
| 16 | 34 |
| 25 | 6 |
| 26 | 5 |
| 30 | 6 |
| 32 | 15 |
| 33 | 5 |
| 34 | 35 |
| 35 | 7 |
| 40 | 8 |
| 41 | 9 |
| 42 | 10 |
| 43 | 23 |
| 44 | 7 |
| 45 | 7 |
| 48 | 9 |
| 49 | 5 |
| 50 | 8 |
Claims (21)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la
que
R^{1} y R^{2}, que son independientes uno de
otro y pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, o
representan un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-,
fenilo, naftilo y piridilo, o representan un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo, o representan el radical de un anillo
heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que
contiene uno o dos hetero-miembros de anillo,
iguales o diferentes, tomados de la serie formada por O, NR^{10}
y S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie
formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}),
pudiendo los radicales fenilo, naftilo, piridilo
y bencilo, contenidos en los radicales R^{1} ó R^{2}, estar sin
sustituir o estar sustituidos en el anillo aromático con uno o
varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie
formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquil
(C_{2}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2},
-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2},
-NH-CHO,
-NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CN,
-CO-NH_{2},
-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CO-N-(alquilo
(C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH,
-CO-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CHO y
-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), pero
no pudiendo R^{1} y R^{2} representar ambos hidrógeno al mismo
tiempo;
o
el radical R^{1}R^{2}N- representa un
radical, unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo, de un
anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros,
que junto al átomo de nitrógeno que lleva los radicales R^{1} y
R^{2} puede contener otro hetero-miembro de
anillo tomado de la serie formada por O y S(O)_{m} y
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N;
R^{3} representa arilo, pero no puede
representar fenilo sin sustituir;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), aril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
hidroxi-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{4}), (alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonil)-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
R^{11}R^{12}N-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
R^{13}-SO_{2}- o arilo;
R^{11} y R^{12} representan radicales iguales
o diferentes, tomados de la serie formada por hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{13} representa alquilo
(C_{1}-C_{4}), arilo o R^{11}R^{12}N;
arilo representa fenilo, naftilo o heteroarilo,
todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o varios
sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo,
CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquil
(C_{2}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilen
(C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2},
-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2},
-NH-CHO,
-NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CN,
-CO-NH_{2},
-CO-NH-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CO-N- (alquilo
(C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH,
-CO-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -CHO y
-CO-alquilo (C_{1}-C_{4});
heteroarilo representa el radical de un
heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, o de
un heterociclo aromático bicíclico de 8 miembros hasta 10 miembros,
los cuales en cada caso contienen uno o varios heteroátomos de
anillo, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por N, O
y S;
m representa 0, 1 ó 2;
pudiendo átomos de nitrógeno apropiados en los
compuestos de la fórmula I presentarse también como N-óxidos;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1,
en la que uno de los radicales R^{1} y R^{2}
representa un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S-(O)_{m},
fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o
sustituido, o representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido, y el otro de
los radicales R^{1} y R^{2} representa hidrógeno, o representa
un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes,
tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-,
fenilo sin sustituir o sustituido o naftilo sin sustituir o
sustituido, o representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido;
o
R^{1}R^{2}N representa un radical de un
anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, 6 miembros o 7
miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo, que
junto al átomo de nitrógeno que lleva los radicales R^{1} y
R^{2} puede contener como hetero-miembro de anillo
todavía un átomo de oxígeno o un grupo S(O)_{m} y
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y/o 2, en la que uno de los radicales R^{1} y
R^{2} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}), que
puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-,
fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o
sustituido, o representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir, y el otro de los radicales
R^{1} y R^{2} representa hidrógeno, o los radicales R^{1} y
R^{2} representan cada uno un alquilo
(C_{1}-C_{4}), igual o diferente, que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-,
fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o
sustituido;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y/o 2, en la que uno de los radicales R^{1} y
R^{2} representa un alquilo (C_{1}-C_{8}), que
puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o
diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m},
fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o
sustituido, o representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido; y el otro de
los radicales R^{1} y ^{R}2 representa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que uno de los
radicales R^{1} y R^{2} representa un cicloalquilo
(C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la
serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxi, amino y bencilo; y el otro de los radicales R^{1} y
R^{2} representa hidrógeno;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en la que un radical
cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que se presenta por
R^{1} o R^{2} es un radical sin sustituir o sustituido tomado de
la serie formada por ciclopentilo y ciclohexilo;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en la que un radical
cicloalquilo sustituido que se presenta por R^{1} o R^{2} está
sustituido con uno o varios radicales tomados de la serie formada
por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y amino;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
\newpage
8. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en la que un radical
cicloalquilo sustituido está sustituido con uno o dos
sustituyentes, iguales o diferentes;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
9. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en la que un radical
cicloalquilo sustituido que se presenta por R^{1} o R^{2} está
sustituido con un grupo hidroxi;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
10. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en la que un radical
cicloalquilo sustituido es un radical 4-
hidroxi-ciclohexilo;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
11. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados
porque se seleccionan entre los siguientes compuestos:
2-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,
5-dicloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3-cloro-fenil)-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-cloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metil-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metil-fenil)-4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metil-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,5-dicloro-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metoxi-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metoxi-fenil)-4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciclohexilamino-6,
7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
y sus sales fisiológicamente
compatibles.
12. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados
porque se seleccionan entre los siguientes compuestos:
2-(3,
5-dicloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-cloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metil-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
y sus sales fisiológicamente
compatibles.
13. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque se seleccionan entre los siguientes compuestos:
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-cloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3-cloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3-cloro-fenil)-4-(2-(3-metoxi-fenil)-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-(3-metoxi-fenil)-etilamino)-6,
7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-cloro-fenil)-4-(2-metoxi-etilam
ino)-6,
7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-cloro-fenil)-4-isobutilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-cloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[djpirimidina;
2-(3-cloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metil-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[djpirimidina;
2-(4-metil-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metil-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,5-dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-butilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,
5-dicloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,5-dicloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metoxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metoxi-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-metoxi-fenil)-4-(2-(2-cloro-fenil)-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-metoxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[djpirimidina;
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-ciano-fenil)-4-(3-metoxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-ciano-fenil)-4-bencilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
2-(4-ciano-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;
y sus sales fisiológicamente
compatibles.
14. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que R^{1}R^{2}N representa
un radical tomado de la serie formada por piperidino, morfolino y
tiomorfolino (y sus S-óxido y S,S-dióxido);
en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales
fisiológicamente
compatibles.
15. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, en la que R^{3}
representa un fenilo sustituido; en todas sus formas estereoisómeras
y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales
fisiológicamente compatibles.
16. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una varias de las reivindicaciones 1 a 15, en la que R^{3}
representa un fenilo, que está sustituido con uno o dos
sustituyentes tomados de la serie formada por alquilo
(C_{1}-C_{4}) y halógeno;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
17. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se activa una
4-hidroxi-pirimidina de la fórmula
IV y luego se hace reaccionar con una amina de la fórmula VI
teniendo R^{1}, R^{2} y R^{3}
los significados indicados en las reivindicaciones 1 a
16.
18. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales
fisiológicamente compatibles, que se destinan a su utilización como
medicamentos.
19. Formulación farmacéutica,
caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de la
fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a
16, y/o sus sales fisiológicamente compatibles y un vehículo
farmacéuticamente compatible.
20. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales
fisiológicamente compatibles, que se destinan a su utilización como
activadores de la guanilato - ciclasa soluble.
21. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales
fisiológicamente compatibles, que se destinan a su utilización en
la terapia o profilaxis de enfermedades cardiocirculatorias,
disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis,
hipertensión sanguínea, angina de pecho, trombosis, reestenosis,
infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, hipertonía
pulmonar, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal
crónica, diabetes o cirrosis hepática, o se destinan a mejorar una
capacidad restringida de aprendizaje o un rendimiento restringido
de la memoria.
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