BRPI0312464B1

BRPI0312464B1 - Compositions for inhibitors of tyrosine kinases, pharmaceutical compositions understanding themselves, processes for manufacturing and use thereof

Info

Publication number: BRPI0312464B1
Application number: BRPI0312464-9A
Authority: BR
Inventors: Breitenstein Werner; Furet Pascal; Jacob Sandra; William Manley Paul
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-07-05
Filing date: 2003-07-04
Publication date: 2017-07-04
Also published as: NZ537396A; PT2357182E; AU2003249962B2; IL198996A0; US7169791B2; PT1532138E; JP4110140B2; EP2100891A1; HK1077811A1; IL198996A; CA2677315C; WO2004005281A8; CO5680432A2; CA2677313A1; CA2677315A1; KR20060126847A; PL219723B1; NO20050636L; CA2491632C; CY1108813T1

Abstract

"inibidores de tirosina quinases". a invenção refere-se a compostos de fórmula em que os substituintes r~ 1~, r~ 2~ e r~ 4~ têm os significados precedentes, como descritos na invenção, a processos para preparação desses compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, ao uso destes, opcionalmente em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos, na terapia de uma doença que responde a uma inibição da atividade de proteína quinase, especialmente uma doença neoplástica, em particular, leucemia, e um método para tratamento de tal doença.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INIBIDORES DE TIROSINA QUINASES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, PROCESSOS PARA FABRICAÇÃO E USOS DOS MESMOS". A invenção refere-se a novas pirimidinil aminobenzamidas substituídas, processos para preparação destas, composições farmacêuticas contendo as mesmas, ao uso destas, opcionalmente, em combinação com um ou mais compostos farmaceuticamente ativos para terapia de uma doença que respem que a uma inibição da atividade de proteína quinase, especialmente uma doença neo-plásica, em particular, leucemia, e a um método para tratamento de tal doença. Antecedentes da invenção Proteína quinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforila-ção de resíduos específicos de serina, treonina ou tirosina em proteínas celulares. Essas modificações pós-traducionais de proteínas de substrato a-gem como comutadores moleculares regulando a proliferação, ativação e/ou diferenciação celular. A atividade de PK aberrante ou excessiva foi observada em muitos estados doentios, incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos. Em uma série de casos, foi possível tratar doenças tais como distúrbios proliferativos, fazendo uso de inibidores de PK in vitro e in vivo.

Em virtude do grande número de inibidores de proteína quinase e da profusão de doenças proliferativas e outras relacionadas a PK, há uma necessidade sempre crescente de providenciar novas classes de compostos que sejam de utilidade como inibidores de PK e assim, no tratamento dessas doenças relacionadas a PTK. São necessárias então novas classes de compostos inibidores de PK farmaceuticamente vantajosos. O Cromossomo Filadélfia é uma marca opcional para leucemia mielogênica crônica (CML) e porta um gene híbrido que contém éxons N-ter-minais do gene bcr e a parte c-terminal principal (éxons 2-11) do gene c-abl. O produto genético é uma proteína de 210 kD (p210 Bcr-Abl).A parte Abl da proteína Bcr-Abl contém a abl-tirosina quinase que é estreitamente regulada no c-abl do tipo selvagem, mas essencialmente ativada na proteína de fusão Bcr-Abi. Esta tirosina quinase desregulada interage com passos de sinalização celulares múltiplos levando à transformação e proliferação desregulada das células (Lugo et a!., Science 247,1079 [1990]).

Descrição Geral da Invenção Foi agora descoberto que, vários compostos da classe de pirimi-dinilaminobenzamida mostram inibição da atividade de proteína quinase. Os compostos de fórmula I descritos abaixo em maiores detalhes, mostram, de modo especial, inibição de uma ou mais tirosina quinases, tais como c-Abl, Bcr-Abl, os receptores PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R e c-kit de tirosinaqui-nases bem como combinações de dois ou mais destes, no caso de novas pirimidinilaminobenzamidas de acordo com a invenção, os compostos são apropriado para inibição dessas e de outras proteína quinases, especialmente aquelas mencionada acima e/ou para inibição de mutante dessas enzimas, especialmente de Bcr-Abl, por exemplo, o mutante Glu255-> Valina. Em virtude dessas atividades, os compostos podem ser usados para o tratamento de doenças relacionadas com atividade especialmente aberrantes ou excessivas de tais tipos de quinases, especiaimente aquelas mencionadas.

Descrição Detalhada da invenção A invenção refere-se a um composto de fórmula I N.T.: copiar a fórmula da página 2 em que Ri representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, ou fenil-alquila inferior; R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituída com um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, benzi-cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso, não são substituídos ou são mono- ou polissubstituídos, e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído, ami- no, amino mono- ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos, ou em que;

Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco, ou seis átomos de carbono, opcionalmente substituídos mono- ou dissubstituídos com alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono- ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila, benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono, oxalquileno com um oxigênio e três ou quatro átomos de carbono, ou azalquileno com um nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono em que o nitrogênio é não-substituído ou substituído com alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, carbóxi,s fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila ou pirazinila, R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio, e um N-óxi-do ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

Os termos gerais empregados anteriormente e a seguir, de preferência, têm, dentro do contexto da apresentação os seguintes significados, a menos que, de outro modo indicado; O prefixo "inferior" indica um radical com até e incluindo, um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão ou lineares ou ramificados com ramificação simples ou múltiplas.

Onde a forma plural for usada para os compostos, sais e similar, se quer significar também um único composto, sal ou similar.

Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R)-, (S)-, ou (R,S), de preferência na configuração (R)- ou (S). Os compostos podem assim, estar presentes como misturas de isômeros, ou como isômeros puros, de preferência como diasteresômeros enantiomericamente puros. A invenção refere-se também a possíveis tautômeros dos compostos de fórmula I.

Alquila inferior é preferivelmente alquila com e incluindo 1 até e incluindo 7, de preferência de até e inclusive 4, e é linear ou ramificado, de preferência alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila, ou isopropila, etila ou metila, De preferência, alquila inferior é metila, propila, ou terc-butila.

Acila inferior é preferivelmente formila ou alquilcarbonila inferior, em particular acetila.

Um grupo arila é um radical aromático que é ligado à molécula via uma ligação localizada em um átomo de carbono no anel aromático do radical. Em uma modalidade preferida, arila é um radical aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono, especialmente, fenila, naftila, tetraidronaftila, fluore-nila ou fenantenila é não-substituído ou substituído com um ou mais, de preferência até três, especialmente um ou dois substituintes, especialmente selecionados dentre amino, mono- ou dissubstituído, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquinila inferior, fenila, hi-dróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, carbóxi, carbóxi esterifi-cado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N-dissubstituída, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinila inferior, fe-nilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila inferior, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, fenil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogênio-alquilsulfonila inferior, tal como e especialmente trifluormetanossulfonila, diidroxibora (-B(OH)2), heterociclila, um grupo heteroarila mono- ou bicíclico ou alquileno dióxi inferior ligado nos átomos de carbono adjacentes do anel, tal com metilenodióxi. Arila é mais preferivelmente fenila, naftila ou tetraidronaftila, que, em cada caso é ou não-substituído ou independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que compreende halogênio, especialmente flúor, cloro ou bromo, hidróxi, hidróxi eterificado com alquila inferior , por exemplo metila, por halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluormetila, ou por fenila, alquilenodióxi inferior ligado a dois átomos de carbono adjacentes, por exemplo, metilenodióxi, alquila inferior, por exemplo metila ou propila, halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluormetila, hidróxi-alquila inferior, por exemplo, hidroximetila ou 2-hidróxi-2-propila, alcóxi inferior-alquila inferior, por exemplo, metoximetila, ou 2-metoxietila, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, por exemplo, metóxi-carbonilmetila, alquinila inferior, tal como 1-propinila, carbóxi esterificado, especialmente alcoxicarbonila inferior, por exemplo, metoxicarbonila, n-propóxi carbonila ou isopropóxi carbonila, car-bamoíla N-monossubstituída, particularmente, carbamoíla monossubstituída com alquila inferior, por exemplo, metila, n-propila, ou isopropila, amino, al-quilamino inferior, por exemplo, metilamino, diaquilamino inferior, por exemplo, dimetilamino ou dietilamino, alquilenoamino inferior, por exemplo, pirroli-dino ou piperidino, oxalquileno amino inferior, por exemplo, morfolino, azal-quileno-amino inferior por exemplo, piperazino, acilamino, por exemplo, ace-tilamino ou benzoilamino, alquilsulfonila inferior por exemplo, metilsulfonila, sulfamoíla ou feriilsulfonila.

Um grupo cicloalquila é preferivelmente ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila, e pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais, especialmente um ou dois, substituintes selecionados dentre o grupo indicado acíma como substituintes para arila, mais preferivelmente alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi ou hidróxi, e ainda por oxo ou fundido a um anel benzo tal como benzciclopentila ou ben-zciclohexila.

Alquila substituída é alquila como ulteriormente indicado, especialmente alquila inferior, de preferência metila, onde um ou mais especialmente até três substituintes podem estar presentes, principalmente do grupo selecionado dentre halogênio, especialmente flúor, amino-N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, e fenil-alcoxicarbonila inferior. Trifluormetila é especialmente preferido.

Amino mono- ou dissubstituído é especialmente amino substituído com um ou dois radicais selecionados, independentemente entre si de alquila inferior, tal como metila, hidroxialquila inferior, como 2-hidroxietila, alcóxi inferior-alquila inferior, tal como metoxietila, fenil-alquila inferior, como benzila ou 2-feniletila, alcanoíla inferior, como acetila, benzoíla, benzoíla substituída, em que o radical fenila é especialmente substituído com um ou mais de preferência um ou dois, substituintes selecionados dentre nitro, ami-no, halogênio, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, cia-no, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla, e fenil-alcoxicarbonila inferior, em que o radical fenila é não-substituído ou especialmente substituído com um ou mais de preferência um ou dois, substituintes selecionados dentre nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior e carbamoíla, e é preferivelmente N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidroxialquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino ou 2-hidro-xipropila, alcóxi inferior-alquila inferior, tal como metoxietila, fenil-alquilamino inferior, tal como benzilamino, Ν,Ν-dialquilamino inferior, N-fenila inferior-alquil-N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, ou um substituinte selecionado do grupo compreendendo benzoilamino e fenil-alcoxicarbonilamino inferior, em que o radical fenila em cada caso é não-substituído ou especialmente substituído com nitro ou amino, ou ainda com halogênio, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-dialquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, carbamoíla ou aminocarbonilamino.

Amino dissubstituído é também alquileno-amino inferior, por exemplo, pirrrolidino, 2-oxopirrolidino ou piperidino, oxalquileno-amino inferior, por exemplo, morfolino ou azalquileno-amino inferior, por exemplo, pipe-razino, ou piperazino N-substituído, tal como N-metilpiperazino ou N-metoxi-carbonilpiperazino.

Halogênio é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.

Hidróxi eterificado é especialmente Ce-2o alquilóxi, tal como n-decilóxi, alcóxi inferior (preferido), tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi ou terc-butilóxi, fenilalcóxi inferior, tal como benzilóxi, fenilóxi, halogenoalcóxi inferi- or, tal como trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, ou al-cóxi inferior, que é substituído com heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio, preferivelmente alcóxi inferior, que é substituído com imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, pirrolila, benzimida-zolila, tal como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.

Hidróxi esterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, benzoi-lóxi, alcoxicarbonilóxi inferior tal como terc-butoxicarbonilóxi, ou fenil-alcoxi-carbonilóxi inferior, tal como benziloxicarbonilóxi.

Carbóxi esterificado é especialmente alcoxicarbonila inferior tal como terc-butoxicarbonila, isopropoxicarbonila, metoxicarboniila ou etoxicar-bonila, fenil-alcoxicarbonila inferior, ou feniloxicarbonila.

Alcanoíla é principalmente alquilcarbonila, especialmente alca-noíla inferior por exemplo, acetila.

Carbamoíla N-mono ou Ν,Ν-dissubstituída é especialmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila inferior, fenil-alquila inferior, e hidroxialquila inferior, ou alquileno inferior, oxa-alquileno inferior, ou aza-alquileno inferior, opcionalmente substituído no átomo dé nitrogênio terminal.

Um grupo heteroarila mono- ou bicíclico compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos, em cada caso são não-substi-tuídos ou mono- ou polissubstituídos, refere-se a uma porção heterocíclica que é insaturada no anel que liga o radical heteroarila ao restante da molécula na fórmula I e é de preferência um anel, onde no anel de ligação, mas opcionalmente, também em qualquer anel anelado, pelo menos um átomo de carbono é substituído com um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o anel de ligação de preferência tem 5 a 12, mais preferivelmente, 5 ou 6 átomos no anel, e que pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais, especialmente um ou dois, substituintes selecionados do grupo indicado acima como substituintes para arila, mais preferivelmente com alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi. De preferência, o grupo heteroarila mono- ou bicíclico é selecionado dentre 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinolinila, pteridinila, indolizinila, 3H-indolila, indo-lila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Mais preferivelmente o grupo heteroarila mono- ou bicíclico é selecionado dentre o grupo que consiste em pirrolila, imidazolila, tal como 1 H-imidazol-1-ila, benzimidazolila, tal como 1-ben-zimidazolila, indazolila, especialmente 5-indazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquino-linila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, especialmente 4-, ou 8-quino-linila, indolila, especialmente 3-indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Em uma modalidade preferida da invenção o radical piridila é substituído com hidróxi na posição -orto em relação ao átomo de nitrogênio e portanto, existe pelo menos parcialmente, na forma do correspondente tau-tômero que é piridin-(1H)2-ona. Uma outra modalidade preferida, o radical pirimidinila é substituído com hidróxi, tanto na posição 2 e 4 e portanto, existe em várias formas tautoméricas, por exemplo, como pirimidina-(1H,3H) -2,4-diona.

Heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico de cinco, seis ou sete membros com um ou dois heteroátomos selecionados dentre o grupo compreendendo nitrogênio, oxigênio e enxofre, que pode ser insatura-do ou total ou parcialmente saturado, e é não-substituído ou substituído especialmente com alquila inferior, tal como metila, fenil-alquila inferior, tal como benzila, oxo ou heteroarila, tal como 2-piperazinila, heterociclila é especialmente 2-, ou 3-pirrolidinila, 2-oxo-5-pirrolidinila, piperidinila, N-benzil-4-piperidinila, N-alquila inferior -4-piperidinila, N-alquila inferior -piperazinila, morfolinila, por exemplo, 2- ou 3-morfolinila, 2-oxo-1H-azepin-3-ila, 2-tetrai-drofuranila, ou 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.

Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.

Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farma-ceuticamente aceitáveis. Ácidos orgânicos adequados, são por exemplo, ácidos halogenados, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico, Ácidos orgânicos adequados, são por exemplo, ácido carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiôni-co, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidos amino, tais como ácido glutâmico, ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicí-lico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dis-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-nafta-leno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfú-rico, ácido etisulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil-, ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácido protônicos orgânicos, como por exemplo, ácido ascórbico.

Na presença de radicais negativamente carregados, tais como carbóxi ou sulfo, os sais também podem ser formados com bases, por exemplo, sais metálicos ou de amônio, como sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil) amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N’-dime-tilpiperazina.

Onde um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I também pode formar sais internos.

Para fins de isolamento ou de purificação, é também possível usar-se sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou per-cloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas) e, portanto, estes são preferidos.

Em virtude da relação estreita entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos qualquer referência aos compostos livres até aqui e a seguir, deve ser entendida como referência também aos correspondentes sais, conforme apropriado e expediente.

Os compostos de fórmula I e seus N-óxidos têm valiosas propriedades farmacológicas, conforme descrito até aqui e a seguir. A eficácia dos compostos da invenção como inibidores de c-Abl, Bcr-Abl, e do receptor da atividade de tirosina quinase VEGF, pode ser demonstrada a seguir: Teste para atividade contra proteína tirosina quinase c-ABI. O teste é realizado como um ensaio de ligação de filtro como segue: O domínio quinase His-rotulado de c-Abl é clonado e expresso no sistema baculovírus/Sf9 conforme descrito por Bhat et al., J. Biol Chem. 272. 16170-5 (1997). Uma proteína de 37 kD (c-Abl quinase) é purificada por um procedimento de duas etapas sobre uma coluna de metal de Cobalto seguido por uma coluna de troca aniônica com um rendimento de 1-2 mg/L de células Sf9. A pureza da c-Abl quinase é >90% como verificado por SDS-PAGE após manchamento com azul de Coomassie. O ensaio contém: c-Abl quinase (50 ng), 20 mM de Tris HCI, pH 7,5, 10 mM de MgCh, 10 μΜ Na3V04, 1 mM DTT e 0,06 pCi/ensaio [Y33 P]-ATP (5 μΜ ATP) usando 30 pg/ml poli-Ala, Glu, Lys, Tyr-6:2:5:1(Poly-AEKY, Sigma P1152) na presença de DMSO a 1 %, volume total de 30 μΙ. As reações são terminadas adicionando-se 10 μΙ de EDTA 250 mM, e 30 μΙ da mistura de reação é transferida sobre uma membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente encharcada por 5 minutos com metanol, enxaguada com água, a seguir embebida por 5 minutos com H3PO4 0,5% e montada em um tubo de distribuição de vácuo com fonte de vácuo desligada. Após marcação de todas as amostras, vácuo é ligado e cada cavidade enxaguada com 200 pl de H3PO4 0,5%. As membranas são removidas e lavada em um agitador com 0,5% de H3P04(4 vezes) e uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem à temperatura ambiente, montadas em uma armação de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 pL/cavidade de Microscint® (Packard).

Teste para atividade contra Bcr-Abl A linhagem de célula progenitora mielóide de murídeo 32Dcl3 transfectada com o vetor de expressão p210 Bcr-Abl, pGDp210Bcr/Abl 32D-bcr/abl) foi obtido de J. Griffin (Dana Faber Câncer Institue, Boston, MA, EUA). AS células expressam a proteína de fusão Bcr-abl com uma abl qui-nase constitutivamente ativa e proliferam independentemente do fator de crescimento. As células são expandidas em meio RPMI 1640 (AMIMED), soro bovino fetal a 10%, 2 mM de glutamina (Gibco) (meio completo) e um estoque funcional é preparado congelando-se alíquotas de células 2 x 106 por frasco em meio de congelamento (FCS a 95%, DMSO 5% (SIGMA)). Após descongelamento as células são usadas durante o máximo de 10-12 passagens parà os experimentos.

Para ensaios celulares, os compostos são dissolvidos em DMSO e diluídos com meio completo até render uma concentração inicial de 10 μΜ, seguido por preparação de diluições seriais de 3 vezes em meio completo. Células Bcr/Abl 200Ό00 32D em 50 μΙ_ de meio completo são semeadas por cavidade em placas de cultura de tecido de fundo redondo de 96 cavidades. 50 μΙ por cavidade de diluições seriais em 3 vezes do composto de testes são adicionadas para as células em triplicata. As células não-tratadas são usadas como controle. O composto é incubado juntamente com as células durante 90 minutos a 37°C, 5% de CO2 seguido por centrifugação das placas de cultura de tecido a 1300 rpm (centrífuga GPR Beckmann) e remoção dos sobrenadantes por cuidadosa aspiração, tomando-se cuidado para não remover quaisquer células peletizadas. Os péletes de células são lisados por adição de 150 μΙ de tampão de lise (Tris/HCI 50 mM, pH 7,4, 150 mm de cloreto de sódio, 5 mM EDTA, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 2 mM ortovanadato de sódio, 1 mM PMSF, 50 pg/ml de aprotinina e 80 pg/ml de leupeptina) e ou usado imediatamente para o ensaio ELISA ou armazenado congelado nas placas a -20°C até utilização.

Placas ELISA pretas (placas pretas Packard HTRF-96) são pré-revestidas durante a noite a 4°C com 50 ng/cavidade de anti-abl-SH3 domínio Ab 06-466 policlonal de coelho oriundo de Upstate em 50 μΙ de PBS. Após lavar 3X com 200 μΙ/cavidade de PBS contendo Tween 20 a 0,05% (PBST) e 0,5% de TopBlock (Juro), sítios de ligação à proteína residual são bloqueados com 200 μΙ/reservatório de PBST, 3% de TopBlock por 4 horas à temperatura ambiente seguido por incubação com 50 μΙ de lisados de células não-tratadas ou tratadas com o composto (20 pg de proteína total por reservatório) por 3-4 horas a 4°C. Após 3 lavagens 50 μΙ/cavidade antifosfoti-rosina Ab PY20(AP) rotulada com fosfatase alcalina (Zymed) diluído a 0,2 pg/ml em tampão de bloqueio é adicionado e incubado durante a noite (4°C). Para todas as etapas de incubação as placas são cobertas com selantes de placa (Costar). Finalmente, as placas são lavadas mais três vezes com tampão de lavagem e uma vez com água desionizada antes da adição de 90 μΙ/cavidade de AP-substrato CDPStar RTU com Emerald II. As placas, agora vedadas com vedantes de placa TopSeal®-A (Packard) são incubadas por 45 minutos à temperatura ambiente no escuro e a luminescência é quantificada medindo-se contagens por segundo (CPS) com um Top Count Microplate Scintillation Counterda Packard (Topcount). A diferença entre a leitura ELISA (CPS) obtida com os lisados de células 32D-Bcr/Abl não-tratadas e a leitura para o ensaio estrutural (todos os componentes, porém sem lisado de célula) é calculada e tida como 100% refletindo a proteína Bcr-Abl essencialmente fosforilada presente nessas células. A atividade do composto na atividade Bcr-Abl quinase é expressa como redução percentual da fosforila-ção Bcr-Abl. Os valores para IC50 e IC90 são determinados das curvas dose-resposta por extrapolação gráfica.

Teste para atividade contra o receptor VEGF de tirosina quinase. O teste é realizado usando o receptor Fit-1 VEGF de tirosina quinase. O procedimento detalhado é como a seguir: 30 pl de solução qui-nase (10 ng do domínio quinase de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]) em 20 mM de Tris.HCI pH 7,5, 3 mM de dicloreto de manganês (MnCk), 3 mM de cloreto de magnésio (MgCfe), 10 μΜ de vanadato de sódio, 0,25 mg/ml de polietilenoglicol (PEG) 20000, 1 mM de ditiotreitol e 3 pg/μΙ de poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiça), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2 pCi), DMSO a 1%, e 0 a 100 μΜ do composto em teste são incubados juntos, por 10 minutos à temperatura ambiente. A reação é a seguir terminada por adição de 10 μΙ 0,25M de tetraacetato de etilenodiamina (EDTA) pH 7. Usando um manipulador de canais múltiplos (LAB SYSTEMS, EUA) uma alíquota de 20 μΙ é aplicada a PVDF (=difluoreto de polivinila) membrana Immobilon P (Millipore, Bedford, EUA) através de uma tubulação de filtro de microtítulo Gibco-BRL e ligado a um vácuo. Seguinte à eliminação completa do líquido a membrana é lavada 4 vezes sucessivamente em um banho contendo 0,5% de ácido fos-fórico (H3PO4) e uma vez com etanol, incubado por 10 minutos cada vez com agitação, a seguir montada em uma Tubulação Hewlett Packard TopCount e medindo-se a radioatividade após adição de 10 μΙ de Micros-cint® (líquido contador de cintilaçãoP) Os valores IC50 são determinados por análise de regressão linear das percentagens para inibição de cada composto em pelo menos quatro concentrações (como uma regra 0,01,0,1 1,0 e 10 pmoles) Os valores IC50 que podem ser encontrados com os compostos de fórmula I estão na faixa de 1 a 10.000 nM, de preferência na faixa de 1 a 100 nM. A inibição da autofosforilação do receptor KDR induzido por VEGF pode ser confirmada com um experimento ulterior in vitro em células: Células CHO transfectadas, que expressam permanentemente receptor VEGF humano (KDR) são semeadas em meio de cultura completo com 10% de soro bovino fetal (FCS) em placas de cultura de 6 cavidades e incubadas a 37°C sob CO2 a 5% até que demonstrem cerca de 80% de confluência. Os compostos para teste são a seguir diluídos em meio de cultura (sem FCS, com 0,1% de albumina de soro bovino) e adicionada para as células. (Os controles compreende meio sem os compostos de teste). Após duas horas de incubação a 37°C, adiciona-se VEGF recombinante, a concentração de VEGF final é 20 ng/ml). Após mais cinco minutos de incubação a 37°C, as células são lavadas duas vezes com PBS (solução salina tamponada com fosfato) resfriado em gelo e imediatamente lisadas em 100 μΙ de tampão de lise por cavidade. Os lisados são a seguir centrifugados para remoção dos núcleos das células e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas usando um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os lisados podem então ser imediatamente usados, ou, caso necessário, armazenados a -20°C.

Um ensaio ELISA ensanduichado é realizado para medir a fosfo-rilação do receptor KDR: um anticorpo monoclonal para KDR (por exemplo, Mab 1495.12.14) é imobilizado em placas ELISA pretas (OptiPlate® HTRF-96 da Packard). As placas são a seguir lavadas e os sítios de ligação à proteína livres restantes são saturados com BSA 1% em PBS. Os lisados de células (20 pg de proteína por cavidade) são a seguir incubados nessas placas durante a noite a 4°C juntamente com um anticorpo antifosfotirosina acoplado com fosfatase alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratories). As placas são lavadas novamente e a ligação do anticorpo antifosfotirosina para o receptor fosforilado capturado é a seguir demonstrada usando-se um substrato AP luminescente (CDP-Star, pronto-para-uso, com Emerald II; TROPIX). A luminescência é medida em um TopCount Microplate Scintillation Counter de Packard (Top Count). A diferença ente o sinal do controle positivo (estimulado com VEGF) e aquele do controle negativo (não-estimulado com VEGF) corresponde à fosforilação do receptor KDR induzido por VEGF (= 100%). A atividade das substâncias testadas é calculada como % de inibição da fosforilação do receptor KDR induzida por VEGF, em que a concentração da substância que induz metade da inibição máxima é definida como ED50 (dose eficaz para 50% de inibição). Os compostos de fórmula I presentes, de preferência demonstram valores ED50 na faixa de 0,25 nM a 1000 nM, de preferência 0,25 a 250 nM.

Um composto de fórmula I ou um seu N-óxido inibe a graus vari- ados também outras tirosina quinases envolvidas na transdução de sinal que são mediadas por fatores tráficos, por exemplo, Bcr-Abi e Abl quinase, Arg, quinases da família Src, especialmente c-Src quinase, Lck, e Fyn, também quinases da família VEGF, por exemplo, c-erbB2 quinase (HER-2), c-erbB3 quinase, c-erbB4 quinase, quinase de receptor do fator de crescimento similar à insulina (IGF-1 quinase), especialmente membros da família de tiro-sina quinase receptora dé PDGF, tais como quinase do receptor de PDGF, quinase do receptor CSF-1, quinase do receptor Kit e quinase do receptor VEGF; e também quinases serina/treonina, todos os quais desempenham um papel na regulação e transformação do crescimento em células de mamífero, incluindo células humanas. A inibição de tirosina quinase c-erbB2 (HER-2) pode ser medida, por exemplo, do mesmo modo como a inibição de proteína quinase EGF-R usando procedimentos conhecidos.

Com base nesses testes, um composto de fórmula I de acordo com a invenção demonstra eficácia terapêutica especialmente, contra distúrbios dependentes de proteína quinase, especialmente doenças proliferati-vas.

Com base em sua eficácia como inibidores da atividade de tiro-sina quinase dó receptor de VEGF, os compostos de fórmula I inibem principalmente o crescimento de vasos sangüíneos e são assim, por exemplo, eficazes contra uma série de doenças associadas com angiogênese desre-gulada, especialmente doenças ocasionadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias, tais como retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada à idade, psoríase, hemangioblastoma, tal como heman-gioma, distúrbios proliferativos de célula mesangial, tal como doenças renais crônicas ou agudas, por exemplo, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombóticas ou rejeição de transplante, ou em especial, doença renal inflamatória, tal como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa, síndrome hemolítica-urêmica, nefropatia diabética, nefrosclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças auto-imune, diabetes, endometriose, asma crônica, e especialmente doença neoplásticas (tumores sólidos, mas também leucemias e outros "tumores líquidos" especialmente os que expressam c-kit, KDR, Flt-1 ou Flt-3) tais como, em especial, câncer de mama, câncer do cólon, câncer do pulmão, (especialmente câncer de pulmão ou de célula pequena), câncer da próstata ou sarcoma de Kaposi. Um composto de fórmula I (ou um seu N-óxido) inibe o crescimento de tumores e é especialmente adequado na prevenção da disseminação metastásica de tumores e do crescimento de micrometásta-ses. , Um composto de fórmula I também pode ser administrado sozi- nho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, em que a terapia de combinação possível pode ter a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais agentes terapêuticos graduados ou dados independentemente entre si, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais agentes terapêuticos. Um composto de fórmula I, pode ainda, ou adicionalmente, ser administrado em especial para terapia de tumor, tal como leucemia, em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. A terapia a longo prazo é igualmente possível, como também a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manutenção do estado do paciente após regressão tumoral ou mesmo terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.

Agentes terapêuticos para possível combinação são especialmente um ou mais compostos citostáticos ou citotóxicos, por exemplo, um agente quimioterapêutico ou vários selecionados dentre o grupo compreendendo indarrubicina, citarabina, inferferon, hidroxiuréia, bisulfam, ou um inibidor da biossíntese de poliaminas, um inibidor de proteína quinase, especialmente de serina/treonina, proteína quinase tal, como proteína quinase C ou tirosina proteína quinase, como o receptor de crescimento epidérmico de tirosina quinase, uma citocina.um regulador de crescimento negativo, tal como TGF-β ou IFN-β, um inibidor de aromatase, um citostático clássico e um inibidor da interação de um domínio SH2 com uma proteína fosforilada.

Um composto de acordo com a invenção não é apenas para gerenciamento dos seres humanos (profilático e, preferivelmente, terapêutico), mas também para o tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo, de animais comercialmente úteis, por exemplo, roedores, como camundongos, coelhos ou ratos, ou porquinhos-da-índia. Um tal composto também pode ser usado como uma referência padrão nos sistemas de teste descritos acima para permitir uma comparação com outros compostos.

Em geral, a invenção refere-se ainda ao uso de um composto de fórmula I ou um seu N-óxido para inibição da atividade de tirosina quinase, seja in vitro ou in vivo.

Com os grupos de compostos preferidos de fórmula I e seus N-óxidos mencionados a seguir, as definições de substituintes das definições gerais mencionados anteriormente podem ser usadas de modo razoável, por exemplo para substituir definições mais genéricas com definições mais específicas, ou especialmente com definições caracterizadas como preferidas.

Particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula I, em que: Ri representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, ou fenil-alquila inferior; R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituída com um ou dois radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, benzi-cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio ou um átomo de enxofre, cujos grupos arila e heteroarila em cada caso, não são substituídos ou são mono- ou polissubstituídos, e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, ami-no, aminomono- ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, furanoíla, tienoíla ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, compreendendo um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel, zero ou um átomo de oxi- gênio no anel e zero ou um átomo de enxofre no anel, cujos grupos arila e heteroarila em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituí-dos, ou em que; R! e R2 juntos representam alquileno com quatro ou cinco, átomos de carbono, opcionalmente, mono ou dissubstituídos com alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino-mono- ou dissubstituído, piridila, pirazinila ou pirimidinila, benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono no grupo alquileno, oxalquileno com um oxigênio e três ou quatro átomos de carbono, ou azalquileno com um nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono em que o nitrogênio é não-substituído ou substituído com alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicar-bonila inferior-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, cicloalquila, al-coxicarbonila inferior, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila ou pirazinila, R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio, e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula I, em que: R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, ou fenil-alquila inferior; R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituída com um ou dois radicais R3 idênticos ou diferentes, ciclopentila, benziciclopen-tila, ciclohexila, pirrolidinila, oxazolinila, piperidinila, piperidinila N-substituída, morfolinila, azepinila, oxo-azepinila, oxazepinila, fenila, naftalinila, tetraidro-naftalinila ou um grupo heteroarila mono ou bicíclico compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio, cujos grupos fenila, naftalinila e heteroarila em cada caso, são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos, tienila ou alquiltienila inferior-alcoxicarbonila inferior, e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, fenilamino, N-alquila inferior-N- fenilamino, pirrolidino, oxopirrolidinno, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, cicloalquila, heterociclila, furila, fenila, naftalinila, tetraidro-naftalinila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico, compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio no anel cujos grupos fenila, naftalinila e heteroarila são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos, ou em que R-ι e R2 juntos representam alquileno com quatro, ou cinco átomos de carbono, opcionalmente mono- ou dissubstituídos com alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono- ou dissubstituído, piridila, pirazinila ou pirimidinila, benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono no grupo alquileno, oxalquileno com um oxigênio e quatro átomos de carbono, ou azalquileno com um nitrogênio e quatro átomos de carbono em que o nitrogênio é não-substituído ou substituído com alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila ou pirazinila, R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio, e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula I em que R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, ou fenil-alquila inferior; R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituída com um radical R3 com dois grupos fenila, com dois grupos alcoxicarbonila inferior, com fenila e alcoxicarbonila inferior, ou com hidroxifenila e alcoxicarbonila inferior, ciclopentila, benzciclopentila, ciclohexila, pirrolidinila oxazolinila, piperidinila, N-alquilpiperidinil inferior, N-benzilpiperidinila, N-pirimidinilpiperidinila, morfolinila, azepinila, oxo-azepinila, oxazepinila, fenila, naftalinila, tetraidronaftalinila ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio cujos grupos fenila, naftalinila e heteroarila em cada caso, são não-substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em al- quila inferior, triflúor-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, dial-quilamino inferior-alquila inferior, N-ciclohexil-N-alquilamino inferior-alquila inferior, alcoxicarbonilpiperidino inferior-alquila inferior, N-alquilpiperazino inferior-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, triflúor-alcóxi inferior, 1H-imidazolil-alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, earbamoíla, carbamoil-alquila inferior, amino, alcanoilamino inferior, benzoilamino, amino mono- ou dis-, substituído com alquila inferior, com hidróxi-alquila inferior ou com alcóxi inferior-alquila inferior, 1H-imidazolila, mono- ou dialquila inferior-1 H-imidazo-lila, pirrolidino, piperidino, piperazino, N-alquilpiperazino inferior, morfolino, sulfamoíla, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, alquilsulfinila inferior, fenilsuk finila, alquiltio inferior, feniltio, fenila, piridila, halogenila ou benzoíla, tienila, ou alcoxicarbonila inferior-alquiltienila inferior, e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, earbamoíla, earbamoíla mono- ou dissubstituída com alquila inferior, fenila ou alquileno inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, fenilamino, N-alquila inferior-N-fenilamino, pirrolidino, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, cicloalquila, heterociclila, furila, fenila, naftalinila, tetraidronaftalinila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclico compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio cujo grupo fenila, naftalinila e heteroarila é não-substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em alquila inferior, triflúor-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, triflúor-alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, carbóxi, alcoxi-carbonila inferior, earbamoíla, amino, alcanoilamino inferior, benzoilamino, amino mono- ou dissubstituído com alquila inferior, com hidróxi-alquila inferior ou com alcóxi inferior-alquila inferior, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino inferior, N-alcoxicarbonilpiperazino inferior, fenila, piridila, 1H-imidazolila, alquila inferior -1 H-imidazolila, sulfamoíla, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, alquilsulfinila inferior, fenilsulfinila, alquiltio inferior, feniltio, halogenila, ou benzoíla; ou em que R-ι e R2 juntos representam alquileno com quatro ou cinco átomos de carbono, opcionalmente, mono- ou dissubstituídos com alquila inferior, cicloalquila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, benzoilamino, piperidino, piridila, pirazinila ou pirimidinila, benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono, no grupo alquileno, oxalquileno com um oxigênio e quatro átomos de carbono, ou azalquileno com um nitrogênio e quatro átomos de carbono, em que o nitrogênio é não-substituído ou substituído com alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior, carbamoil-alquila inferior N-mono ou Ν,Ν-dissubstituída com alquila inferior, fenila, alquileno inferior, ou oxa-alquileno inferior, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, fenila, metoxifenila, trifluormetilfenila, trifluormetoxifenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila, R4 representa hidrogênio, ou alquila inferior, e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

Em um grupo preferido de compostos de fórmula 1, R1 representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, ou benzila, R2 representa alquila inferior, opcionalmente substituído com um radical R3 com dois grupos fenila, com dois grupos alcoxicarbonila inferior, com fenila e alcoxicarbonila inferior, ou com hidroxifenila e alcoxicarbonila inferior, ciclopentila, benzciclopentila, ciclohexila, pirrolidinila, piperidinila, N-alquilpiperidinila inferior, N-benzilpiperidinila, N-pirimidinilpiperidinila, morfoli-nila, azepinila, oxo-azepinila, fenila, naftalinila, tetraidronaftalinila, piridila, alquila inferior-piridila, quinolinila, tienila, alcoxicarbonil metiltienila inferior, ou fenila substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em alquila inferior, triflúor-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, amino-alquila inferior, alquilamino inferior-alquila inferior, dialquilamino inferior-alquila inferior, N-ciclohexil-N-alquilamino inferior-alquila inferior, alcoxi-carbonilpiperidino inferior-alquila inferior, N-alquilpiperazino inferior-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, triflúor-alcóxi inferior, 1H-imidazolil-alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior, amino, alcanoilamino inferior, benzoilamino, amino mono- ou dissubstituído com alquila inferior, com hidróxi-alquila inferior ou com alcóxi inferior-alquila inferior, 1 H-imidazolila, 1 H-imidazolila, alquila inferior-IH-imidazolila, pirrolidino, piperidino, piperazino, N-alquilpiperazino inferior, morfolino, sulfamoíla, al-quilsulfonila inferior, fenila, piridila, halogenila ou benzoíla, e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoi-lóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, fenilamino, N-alquila inferior-N-fenilamino, pirrolidino, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, tetraidrofuranila, fenila, naftalinila, tetraidronaftalinila, furila, um grupo heteroarila mono- ou bicíclico compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio cujo grupo heteroarila é não-substituído ou mono- ou dissubstituído com alquila inferior, hidróxi e alcóxi inferior, ou fenila substituída com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, triflúor-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, triflúor-alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, amino, alcanoilamino inferior, benzoilamino, amino mono- ou dissubstituído com alquila inferior, com hidróxi-alquila inferior ou com alcóxi inferior-alquila inferior, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino inferior, N-alcoxicarbonilpiperazino inferior, fenila, piridila, 1 H-imidazolila, alquila inferior-1 H-imidazolila, sulfamoíla, alquilsulfonila inferior, halogenila, ou benzoíla; ou em que R-ι e R2 juntos representam alquileno com quatro ou cinco átomos de carbono, opcionalmente, mono- ou dissubstituídos com fenila, hidró-xi, amino, benzoilamino ou piperidino, benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono no grupo alquileno, oxalquileno com um oxigênio e quatro átomos de carbono, ou azalquileno com um nitrogênio e quatro átomos de carbono, em que o nitrogênio é não-substituído ou substituído com alquila inferior, fenil-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carba-moil-alquila inferior, pirrolidinocarbonil-alquila inferior, morfolinocarbonil-alquila inferior, ciclopentila, alcoxicarbonila inferior, fenila, metoxifenila, triflu- ormetilfenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila, R4 representa hidrogênio, ou metila, e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

Um grupo especialmente preferido de composto compreende composto de fórmula I em que: R1 representa hidrogênio e R2 representa fenila substituída com trifluormetila, em especial 3- trifluormetilfenila e, opcionalmente, um outro substituinte selecionado do grupo que consiste em hidróxi-alquila inferior, por exemplo, 1-hidróxi-1-me-tiletila, alquilamino inferior, por exemplo, metil- ou etilamino, hidróxi-alquila-mino inferior, por exemplo, 2-hidróxi-1-propilamino ou 2-hidróxi-2-propila-mino, dialquilamino inferior, por exemplo, dietilamino, 1H-imidazolila, alquila inferior-1H-imidazolila, por exemplo 2- ou 4-metil-1 H-imidazolila, carbamoíla, alquilcarbamoila inferior, por exemplo metilcarbamoíla, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilpiperazino inferior, por exemplo, 4-metilpiperazino, morfoli-no, alcóxi inferior, por exemplo metóxi, triflúor-alcóxi inferior, por exemplo, trifluormetóxi ou 2,2,2-trifluoretóxi, fenila, piridila, por exemplo, 2-, 3- ou 4- piridila e halogenila, por exemplo, cloro ou flúor. R4 representa metila, e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

Uma modalidade preferida da invenção refere-se a compostos de fórmula I, em que: R1 representa hidrogênio, R2 representa fenila que é mono- ou dissubstituída com imida-zol-alcóxi inferior, alquilamino inferior, trifluormetila, hidroxialquilamino inferior, bis-(alcóxi inferior-alquila inferior)amino, alquil piperazinila inferior, piperi-dinila, pirrolidinila, morfolinila, fenila, piridila, imidazolila que é não-substi-tuída ou mono- ou dissubstituída com alquila inferior ou N-alquil carbamoíla inferior, R4 é alquila inferior, e aos N-óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. São particularmente preferidos compostos dos Exemplos.

Outros compostos que são particularmente preferidos: 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzanilida, 4-Metil-A/-(3-piridinil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida, A/-(4-Clorofenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida, ácido 2(R)- e 2(S)-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoilamino] propanóico , 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-(8-quinolinil)benzamida, ,4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-(3-[trifluomnetóxi]fenil) benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-(2-pirrolidinoetil)benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-(3-pirrolidinofenil)benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino3-/V-(1-[2-pirimidinil]-4-piperidinil) benzamida, A/-(4-di-[2-metoxietil]amino-3-trifluormetilfeníl)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-piri- midinil]amino]benzamida, A/-(4-[1H-imidazolil]-3-trifluormetilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-(2-pirrolidino-5-trifluormetilfenil) benzamida, /V-(3,4-difluorfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-(3-trifluormetilbenzil) benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-(3-trifluormetilfenil)benzamida, /V-(3-cloro-5-trifluormetilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida, /V-(4-dimetilaminobutil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida, 4-Metil-A/-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-trifluormetilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-piri-midinil]amino]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[4-(2,2,2-trifIuoretóxi)-3-trifluor- metilfenil]benzamida, 4-Metil-A/-[4-(2-metil-1H-imidazolil)-3-trifIuormetilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-piri- midinil]amino]benzamida, 4-Metil-/V-(4-fenil-3-trifluormetilfenil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] ben- zamida, 4-Metil-A/-[4-(4-metil-1H-imidazolil)-3-trifluormetilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-piri- midinil]amino]benzamida, 2(R)- e 2(S)-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoilamino]-3-[4-hidroxifenil]propanoato de metila, /V-[2-(A/-Cic!ohexil-A/-metilaminometil)fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida, A/-[3-[2-(1H-imidazolil)etóxi]fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-Metn-A/-[3-morfolino-5-trifluormetilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-(4-pirrolidino-3-trifluormetilfenil) benzamida, 4-Metn-3-[[4-(3-piridinil)-2-pinmidinil]amino]-A/-(4-piperidino-3-trifluormetilfenil) benzamida, 4-Metil-/V-[4-morfolino-3-trifluormetilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida, A/-(4-etillamino-3-trifluonmetilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-(3-trifluormetoxifenil) benzamida, A/-[4-(2-hidroxipropilamino)-3-trifluormetilfenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]amino]benzamida, A/-(4-Dietilamino-3-trifluormetilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[3-(3-piridinil)-5-trifluorfenil] benzamida, /V-[3-[3-(1 H-imidazolil)propóxi]fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[4-(3-piridinil)-3-trifluorfenil] benzamida, 4-Metil-/N/-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-trifluorfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida, 4-Metil-A/-[3-metilcarbamoil-5-trifluorfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no]benzamida, 4-Metil-/V-[3-metilcarbamoil-5-morfolino]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida.

Outros compostos particularmente preferidos são: 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/\/-[3-[3-(1H-imidazol-1-il)propóxi]-fenil]benzamida, , 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[3-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etóxi] feniljbenzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[4-(etilamino)-3-(trifluormetil) feniljbenzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[4-(dietilamino)-3-(trifluormetil) feniljbenzamida, (±)-4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[4-[(2-hidroxipropil)aminoJ- 3- (trifluormetil)fenil]benzamida, 4- Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[4-[bis(2-metoxietil)amino]-3-(trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3- (trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[4-(1-piperidinil)-3-(trifluormetil) feniljbenzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil) feniljbenzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[4-(4-morfolinil)-3-(trifluormetil) feniljbenzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[4-fenil-3-(trifluormetil) fenil] benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-[4-(3-piridinil)-3-(trifluormetil) fenil] metil] benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/\/-[4-(1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluor-metil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[4-(2,4-dimetil-1 H-imidazol-1- il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/\/-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-A/-[3-(4-morfolinil)-5-[(metilamino) carbonil]fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/\/-[3-[(metilamino)carbonil]-5-(tri- fluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(3-piridinil)-3-(trifluormetil) fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(4-morfolinil)-3-(trifluormetil) fenil] benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridintl)-2-pirimidinil]amino]-/V-[5-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida, 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[3-(4-metil-1 -piperazinil)-5-(tri-fIuormetil)fenil]benzamida, e 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluormetil) fenil] benzamida. A invenção refere-se ainda a ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]benzóico e ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzóico, os intermediários para formação das amidas preferidas da invenção.

Especialmente, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um possível tautômero deste ou de um sal far-maceuticamente aceitável de um tal composto para preparação de uma composição farmacêutica no tratamento de uma doença que responde a uma inibição da atividade de proteína quinase, em que a doença é uma doença neoplásica.

Mais particularmente, invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou de um N-óxido ou um possível tautômero deste,ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da leucemia que responde a uma inibição da atividade Abl de tirosina quinase.

Além disso, a invenção providencia um método para o tratamento de uma doença que responde a uma inibição da atividade de proteína quinase, que compreende a administração de um composto de fórmula I ou de um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que os radicais e símbolos têm os significados conforme dados acima, em uma quantidade eficaz contra tal doença a um animal de sangue quente necessitando de tal tratamento.

Um composto da invenção pode ser preparado por processos que, embora não aplicados até o presente, para os novos compostos da presente invenção, são conhecidos de per se, especialmente um processo caracterizado pelo fato de que para a síntese de um composto de fórmula I em que os símbolos R2 e R4 são como indicados para um composto de fórmula I, um ácido 4-R4-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzóico de fórmula II (II) em que R4 é como definido para um composto de fórmula I, ou um seu derivado em que o grupo carbóxi-COOH está na forma ativada, é reagido com uma amina de fórmula III (III) em que R1 e R2 são como indicados para um composto de fórmula I, opcionalmente na presença de um agente de desidratação e uma base inerte e/ou um catalisador adequado, e, opcionalmente na presença de um solvente inerte, em que os compostos de partida supra II e III podem também estar presentes com grupos funcionais na forma protegida, caso necessário e/ou na forma de sais, contanto que um grupo formador de sal esteja presente e a reação na forma de sal seja possível, quaisquer grupos de proteção em um derivado protegido de um composto de fórmula I são removidos, e, caso desejado, um composto obtenível de fórmula I é convertido em um outro composto de fórmula I ou um seu N-óxido, um composto livre de fórmula I é convertido em um sal, um sal obtenível de um composto de fórmula I é convertido no composto livre ou um outro sal, e/ou uma mistura de compostos isoméricos de fórmula I é separada nos isômeros individuais.

Descrição Detalhada do processo: Um derivado do composto de fórmula II em que o grupo carbóxi está na forma ativada é especialmente um éster reativo, um anidrido reativo ou uma amida cíclica reativa.

Esteres reativos do ácido de fórmula II são especialmente éste-res insaturados no átomo de carbono de ligação do radical de esterificação, por exemplo, ésteres do tipo éster vinílico, tal como ésteres vinílico reais (obteníveis, por exemplo, por transesterificação de um éster correspondente com acetato de vinila, método éster vinílico ativado), ésteres carbamoilviníli-cos (obteníveis por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com um reagente isoxazólio, 1,2-oxazólio ou método Woodward), ou ésteres 1-alcoxivinílico inferiores (obteníveis por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com um alcoxiacetileno inferior, método etoxiacetileno), ou ésteres do tipo amidino, tais como ésteres amidino Ν,Ν’-dissubstituídos (obtenível, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com uma car-bodiimida Ν,Ν-dissubstituída, por exemplo, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, método carbodiimida), ou ésteres amidino Ν,Ν-dissubstituídos (obteníveis, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com uma cianamida Ν,Ν’-dissubstituída, método cianamida), ésteres arílicos adequados especi- almente ésteres fenílicos adequadamente substituídos com substituintes atraentes de elétron (obteníveis por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com um fenol adequadamente substituído, por exemplo, 4-nitro-fenol, 4-metilsulfonol-fenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,6-pentacloro-fenol ou 4-fenildiazofenol, na presença de um agente de condensação, tal como N,N’-diciclohexil-carbodiimida, método ésteres arílicos ativados), ésteres ciano-metílicos (obteníveis, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com cloroacetonitrila na presença de uma base; método ésteres cianometíli-cos, tioésteres, especialmente não-substituídos ou substituídos, por exemplo, nitrossubstituídos, ésteres feniltio (obteníveis, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com não-substituídos ou substituídos por exemplo, nitrossubstituído, tiofenóis, inter alia, pelo anidrido ou método carbo-diimida, método ésteres tiol ativados), ésteres amino ou amido (obteníveis, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com um N-hidróxi-amino ou composto N-hidróxi amido, por exemplo, N-hidróxi-succinimida, N-hidróxi-piperidina, N-hidróxi-ftalimida ou 1-hidróxi benzotriazol, por exemplo, pelo método anidrido ou carbodiimida,; método ésteres N-hidróxi ativados) ou ésteres sílílicos (que são obteníveis, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com um agente de sililação, por exemplo, hexametil dissila-zano, e reagir prontamente com grupos hidróxi, mas não com grupos amino).

Anidridos de ácido de fórmula II podem ser simétricos, ou, preferivelmente anidridos mistos, daquele ácido, por exemplo, anidridos com ácidos inorgânicos, tais como halogenetos de ácido, especialmente cloretos de ácido (obteníveis por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo ou cloreto de oxalila, método cloreto de ácido), azidas (obteníveis, por exemplo, de um éster de ácido correspondente via a correspondente hidrazida e tratamento desta com ácido nitroso, método azida), anidridos com semiderivados do ácido carbônico, tais como ésteres correspondentes, por exemplo, semiésteres de alquila inferior do ácido carbônico (obteníveis, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com halofórmico, tal como clorofórmico, ésteres alquila inferior de ácido ou com um 1-alcoxicarbonila inferior-2-alcóxi inferior-1,2-diidroquinolina, por exemplo, 1-alcoxicarbonil inferior-2-etóxi-1,2-diidroquinolina; método de anidridos do ácido O-alquilcarbônico misturados) ou anidridos com dihalogenados, especialmente ácido fosfônico diclorado (obtenível por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com oxicloreto de fósforo, método oxicloreto de fósforo) ou anidridos com ácidos orgânicos, tais como anidridos mistos com ácidos carboxílicos orgânicos (obteníveis, por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com um alcano não-substituído ou substituído inferior ou halogeneto de ácido fenilalcano-carboxílico, por exemplo, cloreto de ácido fenilacético, cloreto de ácido pivá-lico, ou cloreto de ácido trifluoracético, método anidridos de ácido carboxílico mistos) com ácidos sulfônicos orgânicos (obteníveis por exemplo, por tratamento de um sal, como um sal de metal alcalino, do correspondente ácido, com um halogeneto de ácido sulfônico orgânico como alcano- ou arila inferior por exemplo, metano- ou cloreto de ácido para-toluenossulfônico, método anidridos de ácido sulfônico mistos) ou com ácidos fosfônicos orgânicos (obtenível por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com um anidrido fosfônico orgânico adequado ou cianeto fosfônico, método de anidridos de ácido fosfônico misto), e anidridos simétricos (obteníveis, por exemplo, por condensação do correspondente ácido, na presença de uma carbodiimida ou de 1-dietilaminopropina; método anidridos simétricos) Amidas cíclicas adequadas são especialmente amidas com dia-zaciclos de cinco membros de caráter aromático, tais como amidas com imi-dazóis, por exemplo, imidazol (obtenível por exemplo, por tratamento do correspondente ácido com Ν,Ν’-carbonildiimidazol, método imidazolida), ou pi-razóis, por exemplo, 3,5-dimetil-pirazol (obtenível, por exemplo, por meio da hidrazida de ácido por tratamento com acetilacetona; método pirazolida).

Derivados de ácido de fórmula II em que o grupo carbóxi está na forma ativada são preferivelmente formados in situ. Por exemplo, ésteres amidino Ν,Ν’-dissubstituídos podem ser formados in situ por reação de uma mistura do ácido de fórmula II e a amina de fórmula III na presença de uma carbodiimida Ν,Ν’-dissubstituída adequada, por exemplo, N,N’-dicic!ohexil-carbodiimida. Anidridos mistos reativos do ácido de fórmula II com um ácido fosfônico orgânico podem ser formados in situ por reação com por exemplo, anidrido propilfosfônico ou cianofosfonato de dietila na presença da base adequada, preferivelmente, uma amina terciária, por exemplo, trietilamina ou dimetilaminopiridina. A reação pode ser realizada em um modo conhecido per se. sendo as condições de reação dependentes, em especial de, se, e, em caso positivo, como o grupo carbóxi do ácido carboxílico de fórmula II foi ativado, normalmente na presença de um solvente adequado ou diluente ou de uma mistura destes, e, caso necessário, na presença de um agente de condensação , que, por exemplo, quando o grupo carbóxi que participa na reação está na forma de um anidrido, também pode ser um agente de ligação a ácido, com resfriamento ou aquecimento, por exemplo, na faixa de temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente +150°C, especialmente, aproximadamente de 0°C a 100°C, preferivelmente de temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) até 70°C, em um vaso de reação aberto ou fechado, e/ou na atmosfera de um gás inerte, por exemplo, nitrogênio. Agentes de condensação costumeiros, são, por exemplo, carbodiimidas, por exemplo, Ν,Ν’-dietil-, N,N’-dipropil-, Ν,Ν’-diciclohexil- ou N-etil-N’-(3-dimetilaminopro-pil)-carbodiimida, compostos carbonila adequados, por exemplo, carbonildii-midazol, ou compostos 1,2-oxazólio, por exemplo, 3’-sulfonato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio, e perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio ou um composto acilamino adequado, por exemplo, 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidro-quinolina. Agentes de condensação de ligação a ácido costumeiros, são por exemplo, carbonatos de metal alcalino ou carbonatas de hidrogênio, por exemplo, carbonato de sódio ou potássio ou carbonato de hidrogênio (de costume junto com um sulfato) ou bases orgânicas, tais como normalmente, pirídina ou trietilamina, ou trialquilaminas inferiores estericamente impedidas, por exemplo, N,N-diisopropil-N-etilamina.

Em uma variante preferida, o ácido carboxílico de fórmula II é reagido com uma amina de fórmula III em um solvente adequado, tal como por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de anidrido propil-fosfônico ou cianofosfonato de dietila e trietilamina, entre 1 e 48 horas entre 0°C e em torno de 50°C, de preferência à temperatura ambiente.

Grupos de Proteção Caso um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carbó-xi, hidróxi, amino ou mercapto, sejam ou necessitem ser protegidos em um composto de fórmula III, devido a não tomarem parte na reação, estes são os grupos que normalmente, são usados na síntese de amidas, em particular compostos peptídicos e também de cefalosporinas e penicilinas, bem como derivados de ácido nucléico e açúcares.

Os grupos de proteção já podem estar presentes nos precursores e devem proteger os grupos funcionais em questão contra reações secundárias indesejadas, tais como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise e reações similares. É uma característica dos grupos de proteção que eles ajam por si próprios, ou seja, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas e que não estejam presentes nos produtos finais. O técnico conhece, ou pode estabelecer facilmente, quais grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas anteriormente e a seguir. A proteção de tais grupos funcionais portais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção e suas reações de remoção estão descritos por exemplo, na literatura de referência padrão para síntese de peptídeos conforme citado anteriormente, e na literatura especial sobre grupos protetores tais como J. F. W. McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, London, New York 1973 e em "Methoden der organischen Chemie", (Métodos de Química Orgânica), Houben-Weyl, 4a edição, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 e em T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York.

Etapas Adicionais do Processo Nas etapas adicionais do processo realizado conforme desejado, os grupos funcionais dos compostos de partida que não tomariam parte na reação podem estar presentes na forma não-protegida ou podem ser protegidos por exemplo, por um ou mais grupos protetores mencionados acima como "grupos de proteção". Os grupos protetores são então total ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos aqui descritos.

Sais de um composto de fórmula I com um grupo formador de sal podem ser preparados de um modo conhecido per se. Sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I podem assim, ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de troca aniônica adequada.

Sais podem riormalmente ser convertidos nos compostos livres, por exemplo, por tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo, com carbonatos de metila alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, ou hidróxidos de metal alcalino, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.

Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere-oisômeros, podem ser separadas em seus correspondentes isômeros de um modo conhecido per se por meio de métodos de separação. Misturas diaste-reoisoméricas por exemplo, podem ser separadas em seus diastereoisôme-ros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer, seja ao nível de um composto de partida ou no próprio composto de fórmula I. Enantiômeros podem ser separados pela formação de sais diastereoiso-méricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral enantiomeri-camente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com ligantes quirais.

Um composto de fórmula I em que Ri é hidrogênio pode ser convertido no respectivo composto em que Ri é alquila inferior por reação por exemplo, com um composto diazo-alquila inferior, especialmente diazo-metano, em um solvente inerte, de preferência na presença de um catalisador de metal nobre, especialmente na forma dispersa, por exemplo, cobre ou um sal de metal nobre, por exemplo, cloreto de cobre(l)- ou sulfato de cobre (II). Ainda a reação com halogenetos de alquila inferior é possível, ou com outro grupo de saída com alcanos inferiores, por exemplo, álcoois de alquila inferior esterificados por um ácido sulfônico orgânico forte, tal como ácido alcanossulfônico inferior (opcionalmente substituído com halogênio, como flúor), um ácido sulfônico aromático, por exemplo, ácido benzenossulfônico não-substituído ou substituído, sendo os substituintes preferivelmente selecionados dentre alquila inferior, tal como metila, halogênio, tal como bromo e/ou nitro, por exemplo, esterificado com ácido metanossulfônico ou ácido para-tolueno sulfônico. A alquilação ocorre sob condições normais para al-quilação de amidas, especialmente em solução aquosa, e/ou na presença de solventes polares, tipicamente, álcoois, por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol, ou etileno glicol, ou solventes apróticos dipolares, por exemplo, , tetraidrofurano, dioxano ou dimetilformamida, onde aplicável na presença de catalisadores ácidos ou básicos, geralmente a temperaturas desde cerca de , 0°C até a temperatura de ebulição da mistura de reação correspondente, de preferência entre 20°C e temperatura de refluxo, caso necessário sob pressão aumentada, por exemplo, em um tubo vedado, e/ou sob gás inerte, tipicamente nitrogênio ou argônio.

Deve-se enfatizar que, reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo, também podem ocorrer a nível dos intermediários apropriados.

Condições Gerais do processo Todas as etapas do processo aqui descritas podem ser realizadas sob condições de reação conhecidas, de preferência sob aquelas especificamente mencionadas, na ausência de, ou normalmente na presença de solventes ou diluentes, de preferência os que são inertes aos reagentes usados e capazes de dissolvê-los, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação, ou agentes de neutralização, por exemplo, trocadores de íon, tipicamente trocadores de cátion, por exemplo, na forma H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, na faixa desde -100°C até cerca de 190°C, de preferência de cerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemplo, a -80 a -60°C à temperatura ambiente, a -20 até 40°C, a 0 até 100°C ou no ponto de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, caso seja necessário estar sob pressão e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, atmosfera de argônio ou nitrogênio.

Sais podem estar presentes em todos os compostos de partida e passageiros, caso estes contenham grupos formadores de sal. Os sais também podem estar presentes durante a reação de tais compostos contanto que a reação não seja impedida por eles.

Em todos os estágios de reação, misturas isoméricas que ocorrem podem ser separadas em seus isômeros individuais, por exemplo, di-astereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas diastereoisoméricas. A invenção refere-se ainda a modalidades do processo em que se inicia a partir de um composto obtenível em qualquer estágio como um intermediário e realiza as etapas que faltam, ou rompe o processo em qualquer estágio, ou forma um material de partida sob as condições de reação ou utiliza tais materiais de partida na forma de um derivado ou sal reativo, ou produza um composto obtenível por meio do processo de acordo com a invenção sob as condições de processo, e adicionalmente, processe o composto in situ. Em uma modalidade preferida, começa-se daqueles materiais de partida que levam aos compostos escritos anteriormente como preferidos, particularmente como especialmente preferidos, principalmente preferidos, e/ou acima de todos, preferidos.

Na modalidade preferida, um composto de fórmula I ou II é preparado de acordo ou em analogia com processos e etapas de processo definidos nos Exemplos.

Os compostos de fórmula I ou II incluindo seus sais também são obteníveis na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente usado para cristalização (presente como solvatos).

Preparações farmacêuticas, métodos e usos A presente invenção refere-se ainda a um método para o tratamento de uma doença neoplásica que responde a uma inibição de uma atividade de proteína quinase compreendendo a administração de um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que os radicais e símbolos têm os significados conforme acima para fórmula I, em uma quantidade eficaz contra tal doença a um animal de sangue quente necessitando de tal tratamento.

Em particular, a invenção refere-se a um método para o tratamento da leucemia que responde a uma inibição da atividade Abl tirosina quinase, que compreende a administração de um composto de fórmula I ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que os radicais e símbolos têm os significados dados acima para fórmula I, em uma quantidade eficaz contra leucemia, a um animal de sangue quente necessitando de tal tratamento. , A presente invenção refere-se também a composições farma- cêuticas que compreendem um composto de fórmula I ou um seu N-óxido como um ingrediente ativo e que podem ser usadas especialmente no tratamento das doenças mencionadas no início. As composições para administração enteral, tal como nasal, bucal, retal, o especialmente administração oral, e para administração parenteral, tal como administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, a animais de sangue quente, especialmente seres humanos são especialmente preferidas. As composições compreendem o ingrediente ativo sozinho, ou preferivelmente, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente ativo depende da doença em tratamento e das espécies, idade, peso e condição individual, dos dados farmacocinéticos individuais e do modo de administração. A presente invenção refere-se especialmente a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I, um tautômero, um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato ou solvato deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas para uso em um método para profilaxia ou em especial, gerenciamento terapêutico, do corpo humano ou do animal, a um processo para preparação destas (especialmente na forma de composições para tratamento de tumores) e a um método de tratamento de doenças tumorais, especialmente aquelas já mencionadas. A invenção refere-se ainda a processos e ao uso de compostos de fórmula I ou N-óxidos destes para preparação de preparações farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula I ou seus N-óxidos como componente ativo (ingrediente ativo).

Na modalidade preferida, uma preparação farmacêutica é adequada para administração a um animal de sangue quente especialmente seres humanos ou mamíferos comercialmente úteis sofrendo de uma doença sensível a uma inibição de Abl tirosina quinase, por exemplo, leucemia mielogênica crônica (CML) e compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou seus N-óxidos para inibição da proteína de fusão Bcr-Abl, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caso estejam presentes grupos formadores de sal, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Uma composição farmacêutica para gerenciamento profilático ou especialmente terapêutico das doenças neoplásicas e outras doenças proli-ferativas de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano ou mamífero comercialmente útil necessitando de tal tratamento, especialmente sofrendo de tal doença, compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade que seja profilátíca, ou em especial, terapêutica mente ativa contra tais doenças um novo composto de fórmula I ou seus N-óxidos é, do mesmo modo preferido.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% do ingrediente ativo, formas de administração de dose única compreendendo na modalidade preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% do ingrediente ativo e formas que não são do tipo dose única compreendendo na modalidade preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% do ingrediente ativo. Formas de dose unitária são, por exemplo, comprimidos revestidos e não-revestidos, ampolas, frascos, supositórios ou cápsulas. Outras formas de dosagem são, por exemplo, ungüentos, cremes, pastas, espumas, tinturas, pulverização, etc. Exemplos são cápsulas contendo de cerca de 0,05 g a cerca de 1,0 g do ingrediente ativo.

As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa- radas em um modo conhecido per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de misturação, granulação, revestimetno, dissolução ou liofili-zação. É dada preferência ao uso de soluções do ingrediente ativo, e também suspensões ou dispersões, especialmente soluções aquosa isotôni-cas, dispersões ou suspensões, que, por exemplo, no caso de composições liofilizadas compreendendo o ingrediente ativo sozinho ou juntamente com um veículo pode ser elaborado antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizantes agentes umectantes, e/ou emulsificantes, solu-bilizantes, sais para regulação da pressão osmótica, e/ou tampões e sendo preparados de um modo conhecido per se, por exemplo, por meio de dissolução convencional e processos de liofilização. As ditas soluções ou suspensões podem compreender agentes incrementadores da viscosidade ou solu-bilizantes.

Suspensões em óleo compreendem como o componente oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos costumeiros para fins injetáveis. Com relação a isto deve ser feito menção especial aos ésteres de ácido graxo líquidos que contém como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa com de 8 a 22 átomos de carbono. O componente álcool desses ésteres de ácido graxo possui um máximo de 6 átomos de carbono e é um álcool monovalente ou polivalentes, por exemplo, um álcool mono-, di-ou trivalente, especialmente glicol e glicerol.

Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, por combinação do ingrediente ativo com um ou mais veículos sólidos, caso desejado granulação de uma mistura resultante, e processamento da mistura ou grânulos, caso desejado ou necessário, por inclusão de excipientes adicionais, formando comprimidos ou núcleos de comprimidos.

Veículos adequados são especialmente cargas, tais como açúcares, preparações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, e também agluti-nantes, tais como amidos, e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, caso desejado, desintegrantes. Excipientes adicionais são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes. Núcleos de comprimido podem ser providenciados com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, revestimentos com o uso de, inter alia, soluções de açúcar concentrado, que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solvente orgânico adequado ou misturas solvente, ou, para preparação dos revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas.

Composições farmacêuticas para administração oral, incluem também cápsulas de gelatina duras consistindo em gelatina, e também moles, cápsulas vedadas consistindo em gelatina e um plastificante. As cápsulas duras podem conter o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo, em mistura com cargas, aglutinantes, e/ou deslizantes e, opcionalmente estabilizantes. Nas cápsulas moles, o ingrediente ativo é preferivelmente dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados para os quais podem ser adicionados estabilizantes e detergentes.

Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação do ingrediente ativo ê uma base de supositório.

Para administração parenteral, soluções aquosas do ingrediente ativo em uma forma hidrossolúvel, ou suspensões de injeção aquosa que contenham substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo, carbo-ximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, caso desejado estabilizantes, são especialmente adequados. O ingrediente ativo, opcionalmente juntamente com excipientes, também pode estar na forma de um liofilizado e pode ser produzido em uma solução antes da administração parenteral por adição de solventes adequados.

Soluções tais como são usadas, por exemplo, para administração parenteral também podem ser empregadas como soluções de infusão.

Conservantes preferidos são, por exemplo, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou microbicidas, tais como ácido sórbico ou ácido benzóico. A invenção refere-se similarmente a üm processo ou um método para o tratamento de uma ou mais condições patológicas mencionadas acima, especialmente uma doença que responde a uma inibição de uma tirosi-na quinase, especialmente uma doença neoplásica correspondente. Os compostos de fórmula I ou seus N-óxidos podem ser administrados como tal, ou especialmente na forma de composições farmacêuticas, profilaticamente ou terapeuticamente, de preferência em uma quantidade eficaz contra tais doenças a um animal de sangue quente, por exemplo, um ser humano, necessitando de tal tratamento. No caso de um indivíduo com um peso corpó-reo de cerca de 70 kg, a dose diária administrada é de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 5 g, de preferência de aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,5 g de um composto da presente invenção. A presente invenção refere-se especialmente também ao uso de um composto de fórmula I ou seus N-óxidos ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente um composto de fómula I que é aceito como preferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para o gerenciamento terapêutico e também profilático de uma ou mais doenças aqui mencionadas, de preferência uma doença que responde a uma inibição de uma proteína quinase, especialmente uma doença neoplásica, mais especialmente leucemia, que responde a uma inibição de Abl tirosina quinase. A quantidade de dose preferida, composição e preparação de formulações farmacêuticas(medicamentos) que irão ser usados em cada caso estão descritas acima.

Materiais de Partida Novos materiais de partida e/ou intermediários, bem como a processos para preparação destes são similarmente o assunto desta invenção. Na modalidade preferida, tais materiais de partida são usados e as condições de reação desse modo selecionadas de modo a permitir que sejam obtidos os compostos preferidos. O ácido aminobenzóico substituído de fórmula II, e, pode ser obtido por reação de um éster de ácido 3-amino-4R4-benzóico, por exemplo, ácido 3-amino-4-metilbenzóico, com cianamida e condensação da guanidina obtenível com 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-2-propen-1-ona, e, finalmente hidrólise da função éster.

Materiais de partida de fórmula III são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados em analogia ou de acordo com métodos conhecidos na técnica.

Os Exemplos a seguir se prestam a ilustrar a invenção sem limitar seu escopo.

Abreviações: DMSO dimetilsulfóxido HPLC/EM-EM cromatografia líquida de alta pressão/espectrometria de massa em série min minutos p.f. ponto de fusão NMP N-metil-pirrolidona RMN ressonância magnética nuclear PEG polietileno glicol THF tetraidrofurano Exemplos Exemplo 1: N-(2-furanilmetilV4-metil-3-ff4-(3-piridinilV2-pirimidinillaminol benza-mida Uma solução contendo ~50% de anidrido propil fosfônico em Ν,Ν-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiça, 674 pl, ~1 mmol) é adicionada em 20 minutos para uma mistura agitada de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzóico (214,4 mg, 0,7 mmol), furfurilamino (Aldrich, Buchs, Suiça, 61,8 μΙ,0,7 mmol) e trietilamina (776 μΙ, 5,6 mmoles) em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitar por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é tratada com uma solução aquosa metade saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etila. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo seco in vacuo. O produto bruto é cristali- zado de diclorometano para dar o composto do título como um sólido cristalino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,28 (s, 3H); 4,43 (d, 2H); 6,23 (m, 1H); 6,33-6,37 (m, 1H); 7,30 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,59 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 8,87 (t, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,22 (m, 1H). O material de partida é preparado como a seguir: Exemplo 1a: mononitrato de éster etílico de ácido 3-[(aminoiminometil) ami-nol-4-metil-benzóico Cianamida (Fluka, Buchs, Suiça, 77,4 g, 1,842 mol) é adicionado para uma solução de éster etílico de ácido 3-amino-4-metilbenzóico (J. Med. Chem. 16, 118-122, 1973, 150 g, 0,837 mol) em 850 ml de etanol. Ácido clorídrico (Fluka, Buchs, Suiça 108 ml de 12M, 1,27 mol) é a seguir adicionado gota a gota durante 15 minutos e a mistura de reação e a seguir agitada a 90°C (temperatura do banho) por 15 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo que é tratado com água (1000 ml) e agitado com resfriamento a 5-10°C. Uma solução de nitrato de amônio (Merk, Darmstadt, Alemanha, 134,8 g, 1,68 mol) em água (400 ml) é adicionada gota a gota durante 30 minutos, seguido por água gelada (1200 ml). Apos agitar por mais 30 minutos, o produto é filtrado, lavado com água gelada (3 x 1000 ml) e seco ao ar. O resíduo é lavado com éter dietílico (2 x 2000 ml) e seco in vacuo a 50°C para dar o composto do título como um sólido cristalino p.f. = 195-197°C, Exemplo 1b: éster etílico do ácido 4-metil-3-ír4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1 ami-noí-benzóico Uma mistura agitada do intermediário Exemplo 1a (164 g, 0,577 mol), 3-(dimetilamino)-1-(3-pirdidinil)-2-propen-1-ona (113,8 g, 0,646 mol) e NaOH pulverizado (99%, Merck, Darmstadt, Alemanha, 26,6 g, 0,658 mol) em etanol (2200 ml) é aquecida sob refluxo por 68 horas. O solvente de reação é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila e água, A camada orgânica é separada e a fase aquosa extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e salmoura, secos (Na2S04) e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que é cristalizado a partir de éter dietílico para dar o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 95-96Χ, Exemplo 1c: ácido 4-metil-3-rr4-(3-piridini0-2-pirimidinil1amino1-benzóico Hidróxido de sódio aquoso (500 ml de 2M) é adicionado gota a gota a uma suspensão agitada do intermediário Exemplo 1b (132,8 g 0,397 mol) em etanol (1200 ml) e água (1200 ml). A mistura de reação é agitada a 45°C por 2,5 horas sendo a seguir tratada gota a gota com HCI aquoso (1000 ml de 1 M) durante 1,5 hora, Após adição de água (1000 ml) o precipitado é filtrado, lavado com água (4 x 500 ml) e seco à temperatura ambiente. Água residual presente no produto seco ao ar é removida por destilação azeotrópica com tolueno sob pressão reduzida, A suspensão de tolueno seca é diluída com éter dietílico e filtrada. O resíduo sólido é lavado com éter dietílico e seco in vacuo a 80°C para dar o composto do título, p.f. = 277-278°C, Exemplo 2: N-r4-metil-3-ír4-(3-pihdinil)-2-pirimidininaminolbenzoiH-4-[(4-metil-1 -piperaziniDmetinbenzenamina Uma solução contendo ~50% de anidrido propilfosfônico em Ν,Ν-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiça, 875 μΙ, ~1,5 mmol) é adicionada em 20 minutos para uma mistura agitada de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzóico (306 mg, 1,0 mmol), 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil] benzenamina (Chem, Abstr, N° de Registro 70261-82-4; 205 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (830 μΙ, 6,0 mmoles) em 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitação por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é tratada com um cloreto de amônio aquoso saturado e extraída três vezes com acetato de etila. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo seco in vacuo, O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo seco in vacuo. O produto bruto é cristalizado de etanol-acetato de etila para conferir o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 153-155°C, Exemplo 3: 1-í4-metil-3-rí4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1benzoil1-4-(2-piridi-nil)-piperazina Uma solução contendo ~50% de anidrido propilfosfônico em Ν,Ν-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiça; 674 μΙ, ~1 mmol) é adicionada em 20 minutos para uma mistura agitada de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzóico (214,4 mg, 0,7 mmol), 1-(2-piridil)piperazina (Aldrich, Buchs, Suiça; 114,3 mg, 0,7 mmol) e trietilamina (776 μΙ, 5,6 mmoles) em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitar por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é tratada com um solução aquosa meio saturada de hidroge-no carbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etila. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é seco in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluente 5-10% metanol em diclorometano conferindo o composto do título como um sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,31 (s, 3H); 3,35-3,74 (m, 8H); 6,65 (ddd, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,49-7,56 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 8,11 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Os compostos a seguir são preparados de modo análogo utilizando-se a amina apropriada (fornecedor entre parênteses) Exemplo 4: 4-Metil-A/-[2-(2-piridinil)etil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida utilizando 2-(2-aminoetil)piridina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,27 (s, 3H); 2,97 (t, 2H); 3,58 (m, 2H); 7,18 (ddd, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,29 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,47-7,56 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,44-8,51 (m, 3H); 8,66 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 5: 4-Metil-/V-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] aminojbenzamida utilizando 4-amino-1-benzilpiperidina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,47-1,63 (m, 2H); 1,69-1,80 (m, 2H); 1,92-2,05 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,73-2,83 (m, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,68-3,83 (m, 1H); 7,18-7,33 (m ,6H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,10 (m, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,37 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,65 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,21 (m, 1H).

Exemplo 6: 4-Metil-A/-(4-piridinilmetil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida utilizando 4-(aminometil)piridina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,30 (s, 3H); 4,46 (d, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,47 (ddd, 1H);7,62 (dd, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,45 (m, 2H); 8,50 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,03 (t, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 7: 4-Metil-/V-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] aminojbenzamida utilizando 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrol [Chem. Abstr. Reg. Número: 83732-75-6], 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,28 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,51 (s, 3H); 5,76-5,85 (m, 2H); 6,57 (m,1H); 7,30 (d,1H); 7,43 (d, 1H); 7,46-7,58 (m, 2H); 8,10 (br, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,48-8,55 (m, 2H); 8,64-8,69 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 8: A/-[(4-Metoxifenil)metil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no]benzamida utilizando 4-metoxibenzilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,28 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 4,37 (d, 2H); 6,80-6,87 (m, 2H); 7,17-7,23 (m, 2H); 7,31 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,59 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 8,87 (t, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 9: 4-Metil-/V-(2-metilpropil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] ben-zamida utilizando isobutilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 0,85 (d, 6H); 1,81 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 7,29 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,31-8,41 (m, 2H); 8,49 (d, 1H); 8,65 (dd, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 10: 4-Metil-/V-(2-morfolinoetil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida utilizando 4-(2-aminoetil)morfolina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,28 (s, 3H); 2,33-2,46 (m, 6H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,53 (m, 4H); 7,30 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,46-7,57 (m, 2H); 8,06 (d, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,22 (m, 1H). Exemplo 11: 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-/V-[(tetraidro-2-fura-nil)metil]benzamida utilizando tetraidrofurfurilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,49-1,63 (m, 1H); 1,70-1,93 (m, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 7,29 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,35-8,45 (m, 2H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,21 (m, 1H).

Exemplo 12: A/-[2-(2,4-Diidróxi-5-pirimidinil)etil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-piri- midinil]amino]benzamida utilizando 5-(2-aminoetil)-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona [Chem. Abstr. Reg. Número: 221170-25-8]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6l δ): 2,27 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 3,34 (m, 2H); 7,15 (m,1H); 7,29 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,47-7,55 (m, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,35-8,42 (m, 2H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,22 (m, 1H); 10,59 (s, 1H); 11,01 (s, 1H).

Exemplo 13: A/-ciclohexil-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benza-mida utilizando ciclohexilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,00-1,16 (m, 1H); 1,18-1,36 (m, 4H); 1,52-1,85 (m, 5H); 2,27 (s, 3H); 3,66-3,82 (m, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,06-8,12 (m, 2H); 8,37 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,21 (m, 1H).

Exemplo 14: /V-[(3S)-hexaidro-2-oxo-1H-azepin-3-il]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida utilizando L(-)-alfa-amino-epsílon-caprolactama [Chem. Abstr. Reg. Número: 21568-87-6]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,11-1,31 (m, 1H); 1,37-1,82 (m, 3H); 1,83-1,96 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,003,13 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 7,32 (d,1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 15: A/-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]benzamida utilizando 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,27 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,67 (s, 6H); 6,70 (dd, 1H); 6,77-6,83 (m, 2H); 7,30 (d,1H); 7,42 (d, 1H); 7,46-7,57 (m, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,36-8,46 (m, 2H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 16: éster etílico do ácido 2-[[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzoil]amino]-4-tiazol-acético utilizando 2-amino-4-tiazolacetato de etila (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,16 (t, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 4,06 (q, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,36 (d,1H); 7,42-7,54 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 8,34-8,47 (m, 2H); 8,52 (d, 1H); 8,66 (m, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,24 (m, 1H); 12,57 (br„ 1H).

Exemplo 17: N-[3-(1 H-lmidazol-1 -il)propil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida utilizando 1-(3-aminopropil)imidazol (Aldrich, Buchs, Sui- ça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6l δ): 1,96 (qui, 2H); 2,30 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 4,01 (t, 2H); 6,91 (s,1H); 7,22 (m, 1H); 7,34 (d,1H); 7,45 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,42 (m, 1H); 8,47 (t, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,25 (m, 1H).

Exemplo 18: A/-(Ciclopropilmetil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida utilizando ciclopropanometilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 0,17-0,22 (m, 2H); 0,36-0,42 (m, 2H); 0,96-1,06 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 7,31 (d,1H); 7,43 (d, 1H); 7,50 (ddd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,47 (t, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 19: A/-(2-metoxietil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2-metoxíetilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,28 (s, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,36-3,46 (m, 4H); 7,31 (d,1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,57 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38-8,47 (m, 2H); 8,50 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 20: 4-Metil-/V-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]benzamida utilizando 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,67 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,18 (t, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,19 (m, 4H); 3,32 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (ddd,.1H); 7,54 (dd, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,31-8,42 (m, 2H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 21: A/,4-Dimetil-N-(fenilmetil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida utilizando N-benzilmetilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,28 (s, 3H); 2,86 (s, 3H); 4,51-4,68 (m, 2H); 7,087,35 (m,7H); 7,43 (d, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,35-8,54 (m, 2H); 8,67 (m, 1H); 8,97-9,09 (m, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 22: N-[4-(Acetilamino)fenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida utilizando 4-aminoacetanilida (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,01 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 7,38 (d,1H); 7,45 (d, 1H); 7,47-7,54 (m, 3H); 7,63-7,71 (m, 3H); 8,22 (m, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,13 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 9,90 (s, 1H); 10,11 (s, 1H). Exemplo 23: A/-(4-Metóxi-2-metilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 4-metóxi-2-metilanilina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,16 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 6,75 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,37 (d,1H); 7,45 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,41 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 9,69 (s, 1H).

Exemplo 24: cloridrato de 4-Metil-/V-[4-(metilsulfonil)benzil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida utilizando 4-metilsulfonilbenzilamina (Acros, Morris Plains, NJ). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,30 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 4,54 (d, 2H); 7,34 (d,1H); 7,44 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (dd, 1H); 7,86 (m, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,10 (m, 2H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 25: dicloridrato de /V-[[4-(Dimetilamino)fenil]metil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida utilizando cloridrato de 4-(dimetilamino) benzilamina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,28 (s, 3H); 2,82 (s, 6H); 4,32 (d, 2H); 6,64 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,48 (ddd, 1H); 7,59 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 8,81 (t, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 26: A/-(2-Amino-2-oxoetil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida utilizando cloridrato de glicinamida (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,29 (s, 3H); 3,78 (d, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,307,36 (m, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,53 (ddd, 1H); 7,61 (dd, 1H); 8,11 (m, 1H); 8,41 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,57 (t, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,24 (m, 1H). Exemplo 27: éster metílico de /V-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzoil] glicina utilizando cloridrato de éster metílico de glicina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,29 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,98 (d, 2H); 7,34 (d,1H); 7,44 (d, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,59 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,41 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 8,87 (t, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 28: éster metílico de A/-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzoil] beta-alanina utilizando cloridrato de éster metílico de beta-alanina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,27 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 7,31 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,50-7,55 (m, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,47 (t, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 29: A/-[[4-(aminossulfonil)fenil]metil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida utilizando cloridrato de p-(aminometil) benze-nossulfonamida (Sigma, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,29 (s, 3H); 4,51 (d, 2H); 7,30 (s, 2H); 7,34 (d, 1H); 7,43-7,50 (m, 4H); 7,62 (dd, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,06 (t, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 30: A/-(3-hidroxipropil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 3-amino-1-propanol (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,65 (qui, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,29 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,36-8,43 (m, 2H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,23 (m,1H).

Exemplo 31: /V,A/-Dietil-4^metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida utilizando dietilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,04 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 3,31 (m, 4H); 7,02 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,61 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 32: éster 1,1-dimetiletílico de /V-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]benzoil]-(L)-fenilalanina utilizando cloridrato de éster terc-butílico de L-fenilalanina (Novabiochem (Juro), Lucerne, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,32 (s, 9H); 2,28 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 5H); 7,32 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,50 (ddd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,63 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 33: éster 1,1-dimetiletílico de /S/-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]benzoil]-(D)-alanina utilizando cloridrato de éster terc-butílico de D-alanína (Novabiochem (Juro), Lucerne, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,34 (d, 3H); 1,38 (s, 9H); 2,28 (s, 3H); 4,32 (m, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,61 (dd, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,50 (m, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 34: /V-[1-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-4-pipe-ridinil]benzamida utilizando Ν-4-piperidinil-benzamida (Maybridge Chemical Co. Ltd). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,49 (m, 2H); 1,68-1,94 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,92 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,41-7,54 (m, 5H); 7,63 (m, 1H); 7,79-7,84 (m, 2H); 8,28 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,24 (m,1H).

Exemplo 35: 4-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-morfolina utilizando morfolina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5): 2,29 (s, 3H); 3,47 (m, 8H); 7,10 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,65 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,69 (dd, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 36: 1-(4-Metoxifenil)-4-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoil]piperazina utilizando 1-(4-metoxifenil)-piperazina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemanha). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,30 (s, 3H); 2,87- 3,08 (m, 4H); 3,50-3,75 (m, 4H); 3,67 (s, 3H); 6,78-6,88 (m, 4H); 7,12 (dd, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,67 (m, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,52 (m, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 37: 1-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-4-(4-piri-dinil)-piperazina utilizando 1-(4-piridil)-piperazina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemanha). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,31 (s, 3H); 3,30 (m, 4H); 3,59 (m, 4H); 6,77 (m, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,70 (m, 1H); 8,16 (m, 2H); 8,41 (m, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 38: 1-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-4-(pirazi-nil)-piperazina utilizando 1-(2-pirazinil)-piperazina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemanha). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,31 (s, 3H); 3,57 (m, 8H); 7,14 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,65 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 39: 1-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-4-(fenil-metil)-piperazina utilizando 1-benzil-piperazina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,21-2,42 (m, 4H); 2,28 (s, 3H); 3,34-3,63 (m, 6H); 7,07 (dd, 1H); 7,21-7,34 (m, 6H); 7,43-7,50 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,65 (dd, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 40: 1 -Ciclopentil-4-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] ben-zoil]piperazina utilizando 1-ciclopentil-piperazina (Emka Chemie, Neufahm, Alemanha). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,20-1,31 (m, 2H); 1,39-1,62 (m, 4H); 1,65-1,75 (m, 2H); 2,18-2,47 (m, 8H); 3,27-3,62 (m, 4H); 7,08 (dd, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 41: 4-{{4-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil>2-pirimidinil]amino]benzoil]-1-pipe-razinil}acetil}morfolina utilizando 4-[2-(piperazin-1-il)-acetil]-morfolina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemanha). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,29 (s, 3H); 2,31-2,49 (m, 4H); 3,16 (s, 2H); 3,37-3,60 (m, 12H); 7,07 (dd, 1H); 7,29 (d,1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,65 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 42: 1-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-4-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]piperazina utilizando 1-[2-(piperazin-1-il)-acetil-pirrolidina (Emka Chemie, Neufahm, Alemanha). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,73 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,43 (m, 4H); 3,09 (s, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,34-3,63 (m, 6H); 7,07 (dd, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,64 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 43: éster etílico do ácido 4-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzoil]-1-piperazina-carboxílico utilizando 1-piperazinacarboxilato de etila (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,16 (t, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,19-3,63 (m, 8H); 4,02 (q, 2H); 7,10 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,66 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 44: 2-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina utilizando 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,31 (s, 3H); 2,79 (m, 2H); 3,573,90 (m, 2H); 4,58-4,79 (m, 2H); 7,08-7,23 (m, 5H); 7,32 (d, 1H); 7,42-7,50 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,24 (m,1H).

Exemplo 45: A/,A/-bis(2-MetoxietilM-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinin ami-no]benzamida utilizando bis(2-metoxietil)amina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,28 (s, 3H); 3,09 (br,s, 3H); 3,23 (br,s, 3H); 3,47 (m, 8H); 7,04 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,23 (m, 1H). Exemplo 46: 1 ’-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-1,4'-bipi-peridina utilizando 4-piperidinopiperidina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,21-1,50 (m, 8H); 1,51-1,83 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,39 (m, 4H); 2,68 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (ddd, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 47: éster etílico de A/-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzoil]-N-(fenilmetil)-glicina utilizando éster etil N-benzilglicina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, 8): 0,97-1,20 (m, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,90-4,12 (m, 4H); 4,58-4,68 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 7,15-7,34 (m, 6H); 7,38-7,53 (m, 2H); 7,65-7,74 (m, 1H); 8,35-8,51 (m, 2H); 8,66 (dd, 1H); 8,969,04 (m, 1H); 9,22 (m, 1H).

Exemplo 48: A/-(3-Clorofenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida utilizando 3-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,33 (s, 3H); 7,14 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,68-7,73 (m, 2H); 7,95 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,26 (m, 1H); 10,33 (s, 1H).

Exemplo 49: A/-(2,2-difeniletil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida utilizando 2,2-difeniletilamina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,24 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 4,41 (m, 1H); 7,12-7,17 (m, 2H); 7,23-7,31 (m, 9H); 7,41-7,44 (m, 2H); 7,51 (ddd, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,37-8,44 (m, 2H); 8,48 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,23 (m, 1H). Exemplo 50: A/-(2,3-diidro-1H-inden-1-il)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] aminojbenzamida utilizando 1-aminoindano (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,90-2,01 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,43 (m, 1H); 2,772,86 (m, 1H); 2,91-2,98 (m, 1H); 5,56 (m, 1H); 7,08-7,25 (m, 4H); 7,31 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,50 (ddd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,68-8,72 (m, 2H); 9,08 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 51: A/-(difenilmetil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] ben-zamida utilizando alfa-aminodifenilmetano (Fluka, Buchs, Suiça) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,29 (s, 3H); 6,41 (d, 1H); 7,20^7,36 (m, 11H); 7,43 (d, 1H); 7,46 (ddd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,20 (d, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 52: 4-metil-A/-[2-(1-piperidinil)etil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-nojbenzamida utilizando 1-(2-aminoetil)piperidina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,30-1,38 (m, 2H); 1,41-1,48 (m, 4H); 2,28 (s, 3H); 2,31-2,41 (m, 6H); 3,33 (m, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,08 (m, 1H); 8,28 (t, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 53: 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(5,6,7,8-tetraidro-1-naftalenil)benzamida utilizando 5,6,7,8-tetraidro-1-naftilamina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,63-1,71 (m, 4H); 2,32 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 6,96 dd, 1H); 7,07-7,14 (m, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,41 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 9,65 (br,s).

Exemplo 54: 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[[4-(trifluorometil) fenil]metil]benzamida utilizando 4-(trifluorometil)benzilamina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,30 (s, 3H); 4,53 (d, 2H); 7,34 (d,1H); 7,44 (d, 1H); 7,46-7,53 (m, 3H); 7,62 (dd, 1H); 7,66 (m, 2H); 8,16 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,08 (t, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 55: 4-Metil-A/-[(5-metilpirazinil)metil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzamida utilizando 2-(aminometil)-5-metilpirazina (TCI-JP, Distrib. Zürich, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,29 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,54 (d, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,45 (m, 2H); 8,50 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,07 (t, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 56: A/-(2-etoxietil)-4-metil-3-[[4-(3-piridÍnil)-2-pirimidinil]amino] ben-zamida utilizando 2-etoxietilamina (TCI-JP, Distrib. Zurich, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,07 (t, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,30-3,49 (m, 6H); 7,31 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,57 (dd, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,38-8,45 (m, 2H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,07 (s, 1H); 9,24 (m, 1H).

Exemplo 57: 4-Metil-A/-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)etil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-piri-midinil]amino]benzamida utilizando 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona [Chem. Abstr. Reg. Número: 6281-42-1], 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,27 (s, 3H); 3,13-3,22 (m, 4H); 3,30-3,40 (m, 4H); 6,27 (br,s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,49-7,56 (m, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,45 (t, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 58: 4-Metik ;-(5-metil-2-piridinil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] ami-no]benzamida utilizando 2-amino-5-picolina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,26 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,77 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 10,58 (s, 1H).

Exemplo 59: 1-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoil]-4-fenil-4-piperidinol utilizando 4-hidróxi-4-fenilpiperidina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 1,45-1,73 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 5,14 (s, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,26-7,31 (m, 3H); 7,43 (d, 1H); 7,45-7,51 (m, 3H); 7,69 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,24 (m, 1H), Exemplo 60: A/-(3-benzoilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] benzamida utilizando 3-aminobenzofenona (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ): 2,32 (s, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,43-7,58 (m, 6H); 7,67 (m, 1H); 7,70-7,77 (m, 3H); 8,13 (m, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,27 (m, 1H); 8,42 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,14 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 10,41 (s, 1H). Exemplo 61: éster 1,1-dimetiletílico de A/-[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]benzoil]-glicina, utilizando cloridrato de éster t-butílico de glicina (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,40 (s, 9H); 2,29 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 8,75 (t, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 62: éster etílico do ácido 4-[[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzoil]amino]benzeno acético utilizando 4-aminofenilacetato de etila (Maybridge Chemical Co. Ltd.). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,16 (t, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,60 (s, 2H); 4,06 (q, 2H); 7,21 (m, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (ddd, 1H); 7,70 (m, 3H); 8,23 (m, 1H); 8,41 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,13 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 10,16 (s, 1H).

Exemplo 63: 4-Metil-/V-[3-(metilfenilamino)propil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] -amino]benzamida utilizando N-(3-aminopropil)-N-metilanilina (TCI-JP, Distrib. Zürich, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,73 (qui, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 3,24-3,37 (m, 4H); 6,55 (m, 1H); 6,65 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,37- 8,44 (m, 2H); 8,50 (d, 1H); 8,65 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 64: éster etílico do ácido 1-[[3-[[4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]benzoil]amino]fenil]metil]-4-piperidinacarboxílico utilizando 1-(3-ami-nobenzil)piperidina-4-carboxilato de etila (Maybridge Chemical Co. Ltd.). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,14 (t, 3H); 1,49-1,61 (m, 2H); 1,72-1,80 (m, 2H); 1,92-2,02 (m, 2H); 2,27 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,74 (m, 2H); 3,40 (s, 2H); 4,03 (q, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,43-7,51 (m, 2H); 7,66-7,73 (m, 3H); 8,25 (s, 1H); 8,42 (m, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,65 (dd, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,25 (m, 1H); 10,14 (s, 1H).

Exemplo 65: éster dietílico do ácido [4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]benzoil]amino]propanodióico utilizando cloridrato de aminomalonato de dietila (Aldrich, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,19 (t, 6H); 2,30 (s, 3H); 4,10-4,22 (m, 4H); 5,27 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,51 (ddd, 1H); 7,63 (dd, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,67 (dd, 1H); 9,11 (s, 1H); 9,21-9,25 (m, 2H).

Exemplo 66: A/-[2-[bis(1-Metiletil)amino]etil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]benzamida utilizando 2-diisopropilamino-etilamina (Fluka, Buchs, Suiça). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0,95 (m, 12H); 2,28 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,50 (ddd, 1H); 7,54 (dd, 1H); 8,09 (br.s, 1H); 8,27 (m, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9,06 (s, 1H); 9,23 (m, 1H).

Exemplo 67: /V-í3-(dietilamino)fenil1-4-metil-3-ír4-(3-piridiniO-2-pirimidinil1annino1 benzamida Uma solução contendo -50% de anidrido propilfosfônico em Ν,Ν-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiça, 674 μΙ, -1,05 mmol) é adicionada dentro de 20 minutos a uma mistura agitada de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piri-dinil)-2-pirimidinil]amino]-benzóico (214,4 mg,0,7 mmol), N,N-dietil-1,3-ben-zenodiamina (115 mg, 0,7 mmol) e trietilamina (776 μΙ, 5,6 mmoles) em 2ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitar por 24 horas à temperatura ambiente, a mistura é tratada com uma solução aquosa meio saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída 3X com acetato de etila. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo seco in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel, tendo como eluente metanol a 2% em diclorometano e cristalizado de acetona conferindo o composto do título como um sólido cristalino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,07 (t, 6H); 2,31 (s, 3H); 3,29 (m, 4H); 6,38 (m, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,43-7,50 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 8,21 (m, 1H); 8,43 (m, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,24 (m, 1H); 9,90 (s, 1H).

Exemplo 68: 4-metil-3-f[4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-ff3-f(1-hidróxi-1-metil-etim-5-Μ .1.1-trirluormetil)fenil1metinbenzamida Cianofosfonato de dietila (Aldrich, Buchs, Suiça, 0,33 ml, 2,0 mmoles) é adicionado para uma mistura agitada de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzóico (306 mg, 1,0 mmol), 3-[(1 -hidróxi-1 -metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)benzenamina (220 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (560 μΙ, 4,0 mmoles) em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a 10°C. Após agitação por 30 horas a 60°C a mistura é tratada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados são secos (MgS04), filtrados e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo um produto bruto que é recristalizado de acetato de etila para dar o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 253-258°C.

Exemplo 69: 3-ff4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-f(4-metil-1 -piperaziniO metill-benzamida Cianofosfonato de dietila (Aldrich, Buchs, Suiça; 0,50 ml, 3,0 mmoles) é adicionado a uma mistura agitada de ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzóico (438 mg, 1,5 mmol), 4-[(4-metil-1-piperazinil) me-til]benzenamina (308 mg, 1,5 mmol) e trietilamina (840 pl, 3,0 mmoles) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a 10°C. Após agitar por 15 horas a 60°C, a mistura é tratada com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados são lavados com água, e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo é ressuspenso em água e filtrado para dar o produto bruto, que é reçristalizado de tetraidrofurano-acetato de etila obtendo-se N-[3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-benzamida como um sólido cristalino, p.f. 220-224°C.

Exemplo 69a: mononitrato de éster metílico do ácido 3-í(Aminoiminometil) aminol-4-metilbenzóico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1a, porém fazendo uso de éster metílico do ácido 3-aminobenzóico (Fluka, Buchs, Suiça), em lugar de éster etílico do ácido 3-amino-4-metilbenzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 170-172°C.

Exemplo 69b: éster metílico do ácido 3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1aminol benzóico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1b, porém utilizando o intermediário do Exemplo 69a em lugar de mononitrato de éster etílico do ácido 4-metil-3-[(aminoiminometil)amino]-4-metilbenzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 195-200°C..

Exemplo 69c: ácido 3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1benzóico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1c, porém com o intermediário do Exemplo 69b em lugar de éster etílico do ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 285-293°C.

Exemplo 70: 3-ír4-(3-piridini0-2-pirimidininaminó1-NÍ(3-(1-hidróxi-1 -metiletil)-5-( 1.1,1-trifluormetiOfeninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, mas com 3-(1-hidróxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluormetil)benzenamina no lugar de 4-[(4-metil -1-piperazinil)metil]benzenamina, obteve-se 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino] -N-[(3-(1-hidróxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluormetil)fenil]benzamida como um sólido cristalino, p.f. 213-215°C

Exemplo 71: 4-metil-3-rí4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-í3-r3-( 1 H-imida-zol-1-il)propóxi1-fenil1benzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 3-[3-(1H-imidazol-1-il)propóxi]-benzenamina (Takao Nishi et al., JP 10182459) em lugar de 1-(2-piridil)piperazina, obteve-se o composto do título como um sólido 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,12-2,21 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 3,87 (t, 2H); 4,13 (t, 2H); 6,66 (dd, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,15-7,26 (m, 2H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,44-7,52 (m, 3H); 7,61 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,67 (d, 1H); 9,13 (s, 1H); 9,26 (br, s, 1H); 10,13 (s, 1H). Exemplo 72: 4-metil-3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidininaminol-N-r3-f2-( 1 H-imida-zol-1-iPetóxil-feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 3-[2-(1H-imidazol-1-il)etóxí]-benzenamina (Rolf Paul et al., Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(19), 2716-25) no lugar de 1-(2-piridil) pipe-razina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,34 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,37 (t, 2H); 6,68 (dd, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,21-7,27 (m, 2H); 7,36-7,43 (m, 2H); 7,46-7,53 (m, 3H); 7,67-7,74 (m, 2H); 8,25 (br, s, 1H); 8,44 (dt, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,68 (dd, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,27 (br, d, 1H); 10,15 (s, 1H).

Exemplo 73: 4-metil-3-ff4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-f4-(etilamino)-3-(trifluormetiDfeniflbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se N-etil-2-(trifluormetil)-1,4-benzenodiamina no lugar de 3-[(1 -hidró- xi-1 -metiletil)]-5-(1,1,1 -trifiuormetil)-benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 178-180°C. A anilina é preparada como segue: Exemplo 73a: N-etil-2-(trifluormetil)-1,4-benzenodiamina Uma mistura de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoreto (Lançaste Syn-thesis, GmbH, 5,4 g, 20 mmoles) e uma solução de etilamina em etanol (50 ml de 2M, 100 mmoles) é aquecida a 80°C por 18 horas em um vaso de pressão de aço. A mistura é a seguir resfriada e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por cromatogra-fia de coluna (sílica-gel, eluente: acetato de etila em hexano a 20%) rendendo N-etil-4-nitro-6-(trifluormetil)-benzenamina como um sólido amarelo. Este produto é dissolvido em etanol (180 ml) e hidrogenado a pressão atmosférica sobre níquel de Raney (0,5 g) a 45°C. A quantidade calculada de hidrogênio é retirada em 50 horas. A mistura é a seguir filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por cromatografia (sílica-gel, eluente : acetato de etila em hexano a 50%) e re-cristalizado de éter - hexano dando o composto do título como um sólido cristalino bege. 1H-RMN-(400 MHz, DMSO-d6): .1,11 (t, 3H), 3,05 (m, 2H), 4,18 (br t, 1H), 4,66 (br.s, 2H), 6,58 - 6,64 (m, 1H), e 6,68 - 6,75 (m, 2H).

Exemplo 74: 4-metil-3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidininaminot-N-r4-(dietilamino)-3-(trifluormetil)fenillbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se N,N-dietil-2-(trifluormetil)-1,4-benzenodiamina (Toshio Niwa, DE 3524519) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 128-131 °C.

Exemplo 75: (±) - 4-metil-3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-r4-í(2-hidróxi -propil)aminot-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se (±)-1-[[4-amino-2-(trifluormetil)fenil]amino]-2-propanol (Tsutomu Mano, EP 299497) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 184-186°C.

Exemplo 76: 4-metil-3-ff4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1-N-r4-rbis(2-metóxi-etinaminol-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se N,N-bis(2-metoxietil)-2-(trifluormetil)-1,4-benzenodiamina (Toshio Niwa, DE 3524519) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 156-157°C.

Exemplo 77: 4-metil-3-ír4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1-N-r4-(4-metil-1-pipe-razinil)-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina (Anthony David Baxter, WO 0119800) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 214-217°C..

Exemplo 78: 4-metil-3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-í4-(1-piperidinil)-3-(trifluormetil)fenil1benzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 4-(1-piperidinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina (Leping Li, WO 0151456) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, ponto de fusão 201-202°C.

Exemplo 79: 4-metil-3-fí4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1-N-f4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)fenil1benzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina (Steven Lee Bender WO 0153274) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 129-130°C.

Exemplo 80: 4-metil-3-f[4-(3-piridinil)-2-pirimidinillamino1-N-í4-(4-morfolinil)-3-(trifluormetiOfenilIbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 4-(4-morfolinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina (Steven Lee Bender WO 0153274) no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil) benzenamina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 216-218°C.

Exemplo 81: 4-metil-3-ff4-(3-piridinilV2-pirimidininaminol-N-í4-fenil-3-(trifluor-metil) fenillbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 4-(fenil)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 1-(2-piridil)pipe-razina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 172-174°C. A anilina é preparada como a seguir: Exemplo 81 a: 4-(fenil)-3-(trifluormetil)benzenamina Ácido fenil borônico (Aldrich, Buchs, Suiça, 2,7 g, 22 mmoles), acetato de paládio II (0,225 g, 1 mmol), tri-o-toIiIfosfina (0,608 g, 2 mmoles) e solução aquosa de carbonato de potássio (50 ml de 1 M) é adicionada a uma solução agitada de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoreto (Lancaster Synthesis GmbH, 5,4 g, 20 mmoles) em dimetilformamida (200 ml) e aquecida para 120°C sob uma atmosfera de argônio por 1 hora. A mistura é a seguir evaporada até secura sob pressão reduzida o resíduo e tratado com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). Os extratos combinados são lavados (salmoura) secos (MgS04) filtrados e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo 4’-nitro-2’-(trifluormetil)-[1,1’-bifenila]. A bifenila é dissolvida em etanol (200 ml) e hidrogenado a pressão atmosférica sob níquel de Raney (2 g) a 22°C. A quantidade calculada de hidrogênio é retirada em 11 horas. A mistura é a seguir filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por cromatografia (sílica-gel, eluente acetato de etila) rendendo o composto do título como um óleo marrom. 1H-RMN- (400 MHz, DMSO-D6): 5,62 (br, s, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), e 7,29 - 7,39 (m, 3H).

Exemplo 82: 4-metil-3-rf4-(3-piridiniD-2-pirimidininamino1-N-r3-r4-(3-piridiniD-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 4-(3-piridinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]5-(1,1,1-trifluormetil)benzenamina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 276-280°C. A anilina é preparada como a seguir;

Exemplo 82a: 4-(3-piridinil)-3-(trifluormetil)benzenamina Uma solução agitada de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoreto (Lancaster Synthesis GmbH, 3,37 g, 12,5mmol) e 3-(tri-n-butilestanil)piridina (Maybridge Chemical Co. Ltda. Inglaterra, 5,0 g, 13,6 mmoles) em xileno (75 ml) foi purgada com argônio por 10 minutos a 20°C. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,4 g, 1,25 mmol) é a seguir adicionado e a mistura resultante é aquecida a 130°C pro 24 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura é a seguir resfriada, tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (150 ml de 0,1 M) e purgada com ar por 2 horas. A mistura resultante é a seguir diluída com acetato de etila (200 ml) e filtrada. A fase orgânica é a seguir lavada em sequência com água (2 x 80 ml) e solução saturada de cloreto de sódio aquoso (1 x 80 ml) seca (MgS04) filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para render o produto bruto que é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel eluente 50% de acetato de etila em hexano) rendendo 3-[(4-nitro-3-(trifluormetil)fenil]piridina. Este produto é dissolvido em etanol (200 ml) e hidrogenado a pressão atmosférica sobre níquel de Raney (0,23 g) a 22°C. A quantidade calculada de hidrogênio é retirada em 24 horas. A mistura é a seguir filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado pro cromatografia (sílica-gel eluente: 50% acetato de etila em hexano) e recristalizado de éter - hexano para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. = 92-93°C.

Exemplo 83: 4-metil-3-rí4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-f4-f1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 4-(1H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina (Steven Lee Bender WO 0153274) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 226-229°C.

Exemplo 84: 4-metil-3-fí4-(3-piridinil)-2-pirimidinillamino1-N-f4-(2.4-dimetil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 4-(2,4-dimetil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido amorfo. A anilina é preparada como segue: Exemplo 84a: 4-(2,4-dimetil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-benzenamina Uma mistura de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoreto (Lancaster Syn-thesis, GmbH, 6,0 g, 22 mmoles) e 2,4-dimetillimidazol (10,6 g, 110 mmoles) é aquecida a 120°C por 36 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura é a seguir resfriada e o resíduo tratado com água (150 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 80 ml). Os estratos combinados são lavados (salmoura), secos (MgSOij) filtrados e o solvente evaporada sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente acetato de etila) rendendo 1-[4-nitro-2-(trifluormetil)fenil]-1H-imidazol como um sólido cristalino amarelo. Este produto é dissolvido em etanol (290 ml) e hidrogenado a pressão atmosférica sobre níquel de Raney (1,15 g) a 25°C. A quantidade calculada de hidrocarboneto é retirada em 14 horas. A mistura é a seguir filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por recristalização de éter - hexano rendendo o composto do título como um sólido cristalino ponto de fusão = 163- 164°C.

Exemplo 85: 4-metil-3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1-N-r4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)fenil1benzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil]benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 154-163°C. A anilina é preparada como a seguir: Exemplo 85a: 4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-benzenamina Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 84a, porém empregando-se 4(5)-metil-1 H-imidazol no lugar de 2,4-dimetilimidazol, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino bege, p.f. = 141-143°C.

Exemplo 86: 4-metil-3-[r4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)fenil1benzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 4-(2)-metil-1 H-imidazol-1-il-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluormetil)benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, ponto de fusão = 154-163°C. A anilina é prèparada como a seguir: Exemplo 86a: 4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)fenil1benzenamina Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 84a, porém empregando-se 2-metil-1 H-imidazol no lugar de 2,4-dimetilimidazol, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino incolor, ponto de fusão = 117-119°C.

Exemplo 87: 4-metil-3-[í4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-f3-(4-morfolinil)-5-ítmetilaminolcarbonillfenillbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 3-amino-5-(4-morfolinil)-N-(metil)-benzamida no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)-benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, ponto de fusão = 153-156°C. A anilina é preparada como segue: Exemplo 87a: éster 1.1-dimetiletílico do ácido 3-bromo-5-nitrobenzóico Uma solução de n-butillítio em hexano (12,8 ml de 2,5 M, 32 mmoles) é adicionada com agitação para terc-butanol (46 ml) a 25°C sob uma atmosfera de argônio. Após 30 minutos a mistura é tratada gota a gota com uma solução de cloreto de 3-bromo-5-nitro-benzoíla (J. Mindl, Collect, Czech. Chem. Commun. (1973), 38, 3496-505, 32 mmoles) em THF seco (40ml) e agitada por mais 17 horas. A mistura é a seguir tratada com éter (250 ml) e lavada com salmoura. A solução etérea é seca (MgS04) e o solvente evaporada sob pressão dando o produto bruto que é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente acetato de etila em hexano a 20%) e recristalizado de éter- hexano rendendo o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. = 77-78°C.

Exemplo 87b: éster 1.1-dimetiletílico do ácido 3-(4-morfolinil)-5-nitro-benzóico Uma mistura agitada de ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico, éter 1,1-dimetiletílico (exemplo 86a, 3,02 g, 10 mmoles) e morfolina (1,22 ml, 14 mmoles) em tolueno (50 ml) é tratada com terc-butilato de sódio (1,34 g, 14 mmoles), tri-terc-butilfosfina (3 ml, 1,5 mmol) e tris-(dibenzilideno-acetona) dipaládio[0] (0,45 g, 0,5 mmol) sob um atmosfera de argônio, e a seguir aquecida a 60°C por 18 horas. A mistura é diluída com acetato de etila (150 ml) filtrada, lavada com salmoura (2 x 50 ml) seca (MgSCU) e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o produto bruto que é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluente: acetato de etila em hexano a 15%) e recristalizado de acetato de etila = hexano rendendo o composto do título como um sólido cristalino incolor, ponto de fusão = 116- 118°C. Exemplo 87c: éster metílico do ácido 3-(4-morfolinil)-5-nitro-benzóico Uma mistura de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 3-(4-morfolinil)-5-nitro benzóico (exemplo 87b; 0,77 g, 2,5 mmoles), 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (0,56 ml, 3,75 ml) e brometo de potássio (1,09 g, 12,5 mmoles) em metanol (5 ml) é agitada a 90°C por 25 minutos. A mistura resfriada é a seguir adicionada para ácido clorídrico (50 ml de 0,1 M) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos combinados são lavados com hi-drogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 25 ml) água (2 x 25 ml) e salmoura (2 x 50 ml) seca (MgS04) e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por recristalização de acetato de etila - hexano rendendo o composto do título como um sólido cristalino amarelo.

Exemplo 87d: 3-(4-morfolinil)-5-nitro-N-(metil)-benzamida Uma solução agitada de éster metílico do ácido 3-(4-morfolinil)-5-nitro-benzóico (Exemplo 86c, 0,54 g, 2 mmoles) em tolueno (5 ml) sob uma atmosfera de argônio, é tratada com uma mistura de cloridrato de meti-lamina (0,27 g, 4 mmoles), trimetil-alumínio (2 ml de uma solução 2M em tolueno, 4 mmoles) em tolueno (5 ml) e aquecida a 60°C por 18 horas. A mistura resfriada é a seguir tratada com ácido clorídrico (10 ml de 2 M), agi- tada por 5 minutos e a seguir tratada com hidróxido de sódio aquoso (5 ml de 4M). A mistura é a seguir tratada com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) Os extratos combinados são lavados com salmoura (2 x 50 ml) secos (MgS04) e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado por recristalização de acetato de etila rendendo composto do título como um sólido cristalino amarelo, p.f. = 204-207°C.

Exemplo 87e: 3-amino-5-(4-morfoliniO-N-(metih-benzamida Uma solução de 3-(4-morfolinil)-5-nitro-N-(metil)-benzamida (Exemplo 86d, 300 mg, 1,12 mmol) em etanol (20 ml) é hidrogenada a pressão atmosférica sobre níquel de Raney (0,2 g) a 25°C. A quantidade calculada de hidrogênio é retirada em 19 horas. A mistura é a seguir filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por recristalização de acetato de etila dando o composto do título como um sólido cristalino bege, p.f. = 201-204°C.

Exemplo 88: 4-metil-3-r[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1-N-r3-f(metilamino) car-bonill-5-(trifluormetil)fenillbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 3-amino-5-(trifluormetil)-N-(metil)-benzamida no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)-benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino ponto de fusão = 245-249°C Exemplo 88a: 3-amino-5-(trifluormetil)-N-(metil)-benzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 86e, porém empregando-se a,a,a-triflúor-N-metil-5-nitro-m-toluamida (Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303) no lugar de 3-(4-morfolinil)-5-nitro-N-(metil) -benzamida, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino bege, p.f. = 113-115°C

Exemplo 89: 4-metil-3-rí4-(3-piridinil)-2-pirimidinin amino1-N-í5-(3-piridinil)-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 5-(3-piridinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)-benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 275-279°C. A anilina é preparada como a seguir: Exemplo 89a: 5-(3-piridinil)-3-(trifluormetil)benzenamina Uma solução agitada de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoreto (Apo-llo, England; 1,12 g, 5 mmoles) e 3-(tri-n-butilestanil)piridina (Maybridge Chemical Co. Ltda. England; 2,0 g, 5,4 mmoles) em xileno (30 ml) foi purgada com argônio durante 10 minutos a 20°C. Tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (1,16 g, 1,0 mmol) é a seguir aquecido e a mistura de reação resultante é aquecida para 140°C por 36 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura é a seguir resfriada, tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (100 ml, de 0,1 M) e purgada ao ar por 2 horas. A mistura resultante é diluída com acetato de etila (200 ml) e filtrada. A fase orgânica é a seguir lavada seqüencialmente com água (2 x 80 ml) e solução saturada de cloreto de sódio aquoso (1 x 80 ml), seca (MgSC>4) filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por croma-tografia de coluna (sílica-gel, eluente : acetato de etila) rendendo o composto do título como um óleo marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5,73 (brs, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,42 (m, 1H) e 8,53 (dd, 1H). Exemplo 90: 4-metil-3-Γf4-(3-piridinil)-2-pirimidinil^amino^-N-Γ5-(4-morfolinil)-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 5-(4-morfolinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)-benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 208-211°C. A anilina é preparada como segue: Exemplo 90a: éster 1,1-dimetiletílico do ácido r3-bromo-5-(trifluormetil)-fenil1-carbâmico.

Uma mistura de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoreto (Apollo, Inglaterra, 12 g, 50 mmoles), dicarbonato de di-terc-butila (12 g, 55 mmoles) e 4-dimetilaminopiridina (0,61 g, 5 mmoles) em acetonitrila (100 ml) é agitada 60°C por 8 horas. O solvente é a seguir evaporado sob pressão reduzida rendendo o produto bruto que é purificado por cromatografia de coluna (síli-ca-gel eluente: acetato de etila em hexano a 10%) e recristalizado de hexano rendendo o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. = 11ΟΙ 15°C.

Exemplo 90b: éster 1.1-dimetiletílico do ácido í3-(4-morfolinil)-5-(trifluormetil) fenin-carbâmico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 86 b, porém empregando-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 3-bromo-5-(trifluormetil)-fenil]-carbâmico (Exemplo 90a) no lugar de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 145-148°C.

Exemplo 90c: 5-(4-morfolinil)-3-(trifluormetil)-benzenamina Éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-(4-morfolinil)-5-(trifluormetil) fenil]-carbâmico (Exemplo 90b, 1,7 g, 5 mmoles) é tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio em isopropanol (30 ml de 4 M) e aqueceu-se a 60°c por 5 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (80 ml) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 80 ml). Os extratos combinados são lavados com salmoura (2 x 50 ml), secos (MgS04) e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que é purificado por recristaliza-ção de éter - hexano rendendo o composto do título como sólido cristalino amarelo, p.f. = 96-97°C.

Exemplo 91: 4-metil-3-íf4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-N-r5-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 5-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)-benzenamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 242-247°C. A anilina é preparada como segue: Exemplo 91a: 3-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluormetil)-benzonitrila Uma mistura de 3-flúor-5-(trifluormetil)-benzonitrila (Lancaster Synthesis GmbH, 17 g, 89 mmoles), e 2-metilimidazol (Fluka, Buchs, Suiça, 22,2 g 270 mmoles) em Ν,Ν-dimetilacetamida (80 ml) é agitada a 145 °C por 19 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em acetato de etila (200 ml). A solução é lavada com salmoura (200 ml) seca (Na2S04), e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o produto bruto que é purificado por recristalização de éter - hexano dando o composto do título como um sólido cristalino amarelo, p.f. = 132-134°C. Exemplo 91b: ácido 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzóico Uma solução de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzo-nitrila (Exemplo 91a; 16,7 g, 66 mmoles) em dioxano (300 ml) é adicionada para uma solução aquosa de hidróxido de sódio (275 ml de 1 M) e a mistura é aquecida a 95°C por 18 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é neutralizado com ácido clorídrico (1M) e extraído com butanol (2 x 250 ml). O solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 13,90 (br, 1H), Exemplo 91c: éster 1,1-dimetiletílico do ácido f3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetihfenillcarbâmico Trietilamina (5,23 ml, 37,5 mmoles) é adicionada a uma suspensão agitada de ácido 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzóico (Exemplo 91b, 6,8 g, 25 mmoles) em terc-butanol (200 ml). Difenilfosforilazi-da (7,6 g, 27,5 mmoles) é adicionada para a solução resultante e a mistura é aquecida para 80°C por 16 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com água (100 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). Os extratos combinados são lavados com salmoura (100 ml), secos (Na2S04) e o solvente evaporado sob pressão reduzida dando o produto bruto que é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, elu-ente etanol em acetato de etila a 2%) e recristalização a partir de éter - hexano rendendo o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. = 203-208°C.

Exemplo 91 d: 5-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 90c, porém em- pregando-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-[2-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(tri-fluormetil)fenil]-carbâmico (Exemplo 91c) no lugar de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-(4-morfolinil)-5-(trifluormetil)-fenil]-carbâmico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino amarelo, p.f. = 130-133°C.

Exemplo 92: 4-metil-3-ír4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1amino1-N-r5-(4-metil-1 H-imi-dazol-1-il)-3-(trifluormetil)fenillbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 3-[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)benzenamina, rendeu o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 235-236°C. A anilina é preparada como segue: Exemplo 92a: 3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormeti0-benzonitrila Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91a, porém empregando-se 4-metil-1 H-imidazol no lugar de 2-metilimidazol, rendeu o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 127-128°C.

Exemplo 92b: ácido 3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzóico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91b, porém empregando-se 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluormetil)-benzonitrila (Exemplo 92a) no lugar de 3-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzonitrila, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. >300°C. Exemplo 92c: éster 1.1-dimetiletílico do ácido í3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluormetil)fenin-carbâmico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91c, porém empregando-se ácido 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluormetil)-benzóico (Exemplo 92b) no lugar de 3-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluormetil)-benzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 186-188°C. Exemplo 92d: 5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i0-3-(trifluormetil)-benzenamina Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91 d, porém empregando éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenil]-carbâmico (Exemplo 92c) no lugar de ácido [3-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenil]-carbâmico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 127-131 °C.

Exemplo 93: 4-metil-3-[í4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino'l-N-[5-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-feninbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando 5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de 1-(2-piridil)piperazina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 231-233°C. A anilina é preparada como segue: Exemplo 93a: 3-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzonitrila Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91a, porém empregando-se 4-metil-1 H-imidazol no lugar de 2-metilimidazol, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 99-101 °C.

Exemplo 93b: ácido 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzóico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91b, porém empregando-se 3-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzonitrila (Exemplo 93a) no lugar de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)benzonitrila, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. = 243-245°C.

Exemplo 93c: éster 1.1-dimetiletílico do ácido í3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenill-carbâmico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91c, porém empregando-se ácido 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-benzóico (Exemplo 93b) no lugar de ácido 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)-ben-zóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 169-171°C.

Exemplo 93d: 5-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 91 d, porém empregando-se éster 1,1 -dimetiletílico do ácido [3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenil]-carbâmico (Exemplo 93c) no lugar de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenil]-carbâmico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 131-133°C.

Exemplo 94: 4-metil-3-íf4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino'l-N-í3-(4-metil-1-pipe-razinil)-5-(triflurometil)fenillbenzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 69, porém empregando-se 3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de éster 3[(1-hidróxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluormetil)-benzenamina obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 192-194°C. A anilina é preparada como a seguir: Exemplo 94a : éster 1.1-dimetiletílico do ácido f3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluormetihfenill-carbâmico Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 87b, porém empregando-se 1-metil-1-piperazina no lugar de morfolina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 225°C.

Exemplo 94b: 3-(4-metil-1 -piperazinil)-5-(trifluormetil)-benzenamina Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 90c, porém empregando-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(triflú-ormetil)fenil]-carbâmico, (Exemplo 94a) no lugar de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3-(4-morfolinil)-5-(trifluormetil)fenil]-carbâmico, obteve-se o composto do título como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,20 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,32 (br s, 2H), 5,34 (s, 1H) e 6,31 (s, 2H).

Exemplo 95: 4-metil-3-íf4-(3-piridiniO-2-pirimidinil1amino1-N-f2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluormetil)fenil1benzamida Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 3, porém empregando-se 2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluormetil)-benzenamina (Lancaster Synthesis Ltd. Yasuhiro Ohtake et al., WO 9965874) no lugar de 1-(2-piridil)piperazina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1.77-1.82 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 3.31-3.37 (m, 4H); 6.86 (d, 1H); 7.34-7.44 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.43 (dt, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.27 (d, 1H); 9.96 (s, 1H).

Exemplo 96: 3-íf4-(3-piridinil)-2-pirimidinil1anninol-N-í5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-fenil1benzamida Utilizando o procedimento descrito no exemplo 1, porém empregando-se ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzóico no lugar de ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino][-benzóico e 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-benzenamina no lugar de furfurilamina, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino amarelo pálido, p.f. 264-266°C.

Exemplo 96a: mononitrato de etil éster do ácido 3-[(aminoimino-metil)amino]-benzóico.

Utilizando o procedimento descrito no exemplo 1a porém empregando-se éster etílico do ácido 3-amino-benzóico (Fluka, Buchs, Suiça) no lugar de éster etílico do ácido 3-amino-4-metilbenzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 170-172°C.

Exemplo 96b: éster etílico de ácido 3-íí4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino-benzóico Utilizando o procedimento descrito no exemplo 1b, porém empregando-se mononitrato de éster etílico de ácido 3-[(aminoiminometil) ami-no]-benzóico no lugar de mononitrato de éster etílico de ácido 3-[(aminoimi-nometil)amino]-4-metil-benzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 291-295°C.

Exemplo 96c: ácido 3-rr4-(3-piridinil)-2-pirimidininamino1-benzóico Utilizando o procedimento descrito no exemplo 1c, porém empregando-se éster etílico do ácido 3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzóico no lugar de éster etílico do ácido 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimi-dinil]amino]-benzóico, obteve-se o composto do título como um sólido cristalino, p.f. 291-295°C.

Exemplo 97: Cápsulas moles São preparadas 5000 cápsulas de gelatina moles, cada qual compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos precedentes: 250 g do ingrediente ativo pulverizado são suspensos em 2I de Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e trituradas em um pulverizador úmido produzindo um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm, partes de 0,419 g da mistura são a seguir introduzidos em cápsulas de gelatina moles usando uma máquina de encher cápsulas.

Exemplo 98: Dados farmacocinéticos O composto de fórmula I a ser testado é formulado para administração a camundongos OF1 fêmeas de IFACREDO, França, primeiro dissolvendo-se em NMP, e a seguir diluindo-se com PEG300 a uma concentração final de 10% v/v NMP: 90% v/v PEG 300, produzindo uma solução límpida do composto. As concentrações foram ajustadas para liberar um volume constante de 10 ml/kg de peso corporal. O composto é preparado imediatamente antes do uso. O composto formulado é administrado peroralmente por gavagem providenciando dosagens de 50 mg/kg. Nos pontos de tempos divididos, os camundongos (4 por vez) são anestesiados com isoflurano a 3% em oxigênio medicinal e obtém-se amostras de sangue por punção cardíaca em tubos heparinizados (cerca de 30 lü/ml). Os animais são a seguir aniquilados sem recuperação do anestésico. O plasma é preparado do sangue por centrifugação (10.000 g, 5 minutos) e ou analisados imediatamente ou armazenados congelados a -70°C.

As amostras de plasma (10-250pl) são por exemplo, perfuradas com 5 pl de padrão interno, misturado com 200 μΙ de NaOH 0,1 M e 500 μΙ de clorofórmio um tubo Eppendorf de 1,5 ml e agitadas vigorosamente por 10 minutos em um misturador Eppendorf. A seguir, a mistura é centrifugada (3 minutos a 10.000 xg) sendo a fase orgânica transferida para um segundo tubo Eppendorf e evaporada até secura em uma centrífuga a vácuo (Spe-edvac 5301). O resíduo seco por exemplo, é dissolvido em 250 μΙ de aceno-nitrila em água a 10 % v/v contendo ácido fórmico a 0,1%. A análise subse-qüente é realizada por exemplo, por HPLC/EM-EM usando um sistema de HPLC Agilent 1100 série (Agilent, Paio Alto, CA, EUA) com desgaseificador a vácuo, bomba binária, e compartimento de coluna termoestável combinado com um sistema de auto-amostra resfriado (HTS PAL, CTC Analytics, Zwin- gen, Suiça). A amostra (5-15 μΙ) é injetada, por exemplo, sobre uma coluna Ultra Phenyl (tamanho de partícula 3 pm, 50 x 1 mm; Restek, Bellefonte, USA) com uma coluna guia (4x2 mm) do mesmo material (Phenomenex, Torrance, EUA). Após equilíbrio por exemplo, com água e um período de latência de 1 mg a amostra é eluída por exemplo, com um gradiente linear de 0 —100% de acetonitrila em água contendo 0,2% v/v de ácido fórmico durante um período de 11 minutos a uma velocidade de fluxo de 60 μΙ/minutos. A coluna é preparada para a próxima amostra por exemplo, por reequilíbrio durante 3 minutos com 100% de água até as condições iniciais. A separação é realizada por exemplo, a uma temperatura de coluna de 40°C. O eluente de coluna è introduzido diretamente para a fonte iônica de um espectrômetro de massa quadripolar de triplo estágio (Quattro Ultima®, Micromass, Manchester, Reino Unido), controlado por software Masslynx® 3.5 (Micromass, Manchester (Reino Unido) usando como técnica de ioniza-ção um modo positivo de ionização de eletropulverização (ESI+). O composto é detectado por EM/EM seguindo-se a fragmentação dos íons de origem. O limite de quantificação é determinado em por exemplo, 0,002 nmol/l. Uma curva de calibração é construída com quantidades conhecidas do composto incluindo uma quantidade fixa de padrão interno em plasma que é processado como descrito acima. A concentração de amostras desconhecidas é calculada de um gráfico de coeficiente de área de pico do íon "descendente" selecionado do analito para o produto de seu padrão interno (ordenadas) contra a concentração nominal (abscissa). A análise de regressão é realizada usando software Quanlynx®, Masslynx® 3.5 (Micromass, Manchester, Reino Unido).

Exemplo 99: Dados de Inibição In vitro: Dados de inibição in vitro enzimáticos (c-Abl, KDR, Flt3) são apresentados como % de inibição a 10 μΜ. As medições são feitas como indicado acima na descrição geral.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)fenil]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.

2. Processo para síntese de um composto, como definido na reivindicação 1, ou um N-óxido ou um sal deste, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (II) (II) na qual R4 é metila, é reagido com uma amina de fórmula (III) (III) na qual R1 é hidrogênio, e R2 é 4-metil-1 H-imidazolila, opcionalmente, na presença de um agente de desidratação e uma base inerte e/ou um catalisador adequado, e, opcionalmente, na presença de um solvente inerte, sendo que o dito catalisador é um catalisador de metal nobre selecionado dentre cobre ou um sal de metal nobre, por exemplo, cloreto de cobre (I) ou sulfato de cobre (II); sendo que as reações ocorrem entre -100°C e 190°C, sob pressão atmosférica; sendo que os compostos de partida (II) e (III) acima também podem estar presentes com grupos funcionais na forma protegida, caso neces- sário, e/ou na forma de sais, contanto que um grupo formador de sal esteja presente e a reação na forma de sal seja possível, quaisquer grupos de proteção em um derivado protegido de um composto de fórmula (I) são removidos, e caso desejado, um composto de fórmula (I) que pode ser obtido seja convertido em um outro composto de fórmula (I) ou um seu N-óxido, um composto livre de fórmula (I) seja convertido em um sal, um sal obtenível de um composto de fórmula (I) seja convertido no composto livre ou um outro sal e/ou uma mistura de compostos iso-méricos de fórmula (I) sejam separados nos isômeros individuais.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto, como definido na reivindicação 1, ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ou de um N-óxido, de um possível tautômero deste ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de leucemias.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia mielogênica crônica (CML).