MXPA05000328A

MXPA05000328A - Inhibidores de cinasas de tirosina.

Info

Publication number: MXPA05000328A
Application number: MXPA05000328A
Authority: MX
Inventors: Sandra Jacob
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-07-05
Filing date: 2003-07-04
Publication date: 2005-03-31
Also published as: AU2003249962C1; JP4110140B2; CY1108813T1; WO2004005281A8; PL219723B1; US7956053B2; RU2445309C2; US20070093506A1; SI1532138T1; GB0215676D0; KR20060126847A; PE20040647A1; NZ537396A; PT2357182E; AU2003249962B2; BR0312464A; KR20050018952A; US7569566B2; EP2357182A1; HK1077811A1

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula: en donde los sustituyentes R1, R2, y R4 tienen el significado estipulado y explicado en la descripcion de la invencion, a procesos para la preparacion de estos compuestos, a composiciones farmaceuticas que los contienen, al uso de los mismos opcionalmente en combinacion con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes, para la terapia de una enfermedad que responda a la inhibicion de la actividad de la cinasa de proteina, en especial una enfermedad neoplastica, en particular leucemia, y a un metodo para el tratamiento de esta enfermedad.

Description

INHIBIDORES DE CINASAS DE TIROSINA La invención se refiere a novedosas pirimidinil-aminobenzamidas sustituidas, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen, al uso de las mismas opcionalmente en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes para la terapia de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteina, en especial una enfermedad neoplástica, en particular leucemia, y a un método para el tratamiento de esta enfermedad.

Antecedentes de la Invención Las cinasas de proteina (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de serina, treonina, o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato, actúan como conmutadores moleculares que regulan la proliferación, activación, y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad aberrante o excesiva de la cinasa de proteína en muchos estados de enfermedad, incluyendo desórdenes proliferativos benignos y malignos. En un número de casos, ha sido posible tratar las enfermedades, tales como los desórdenes proliferativos , haciendo uso de los inhibidores de la cinasa de proteína in vitro e in vivo.

En vista del gran número de inhibidores de cinasa de proteina, y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enf rmedades relacionadas con la cinasa de proteina, existe una necesidad siempre existente de proporcionar clases novedosas de compuestos que sean útiles como inhibidores de la cinasa de proteina, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de la proteina tirosina. Lo que se requiere son nuevas clases de compuestos inhibidores de cinasa de proteina farmacéuticamente convenientes.

El Cromosoma de Filadelfia es una marca de la leucemia mielógena crónica (CML) , y lleva un gen híbrido que contiene exones N-terminales del gen bcr, y la principal parte C-terminal (exones 2-11) del gen c-abl. El producto genético es una proteina de 210 kD (p210 Bcr-Abl) . La parte Abl de la proteina Bcr-Abl, contiene la cinasa de tirosina-abl, que es estrechamente regulada en la c-abl de tipo silvestre, pero es constitutivamente activada en la proteina de fusión Bcr-Abl. Esta cinasa de tirosina desregulada interactúa con múltiples sendas de señalización celular que conducen a la transformación y a la proliferación desregulada de las células (Lugo y colaboradores, Science 247 , 1079

[1990] ) .

Descripción General de la Invención Ahora se ha encontrado que diferentes compuestos de la clase de pirimidinilaminobenzamida muestran inhibición de la actividad de la cinasa de proteina. Los compuestos de la fórmula I, descritos más adelante con mayor detalle, muestran especialmente la inhibición de una o más cinasas de tirosina, tales como c-Abl, Bcr-Abl, las cinasas de tirosina receptoras PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R, y c-Kit, asi como combinaciones de dos o más de éstas; en el caso de las pirimidinilaminobenzamidas novedosas de acuerdo con la invención, los compuestos son apropiados para la inhibición de estas y/u otras cinasas de proteina, en especial las mencionadas anteriormente, y/o para la inhibición de mutantes de estas enzimas, en especial de Bcr-Abl, por ejemplo Glu255 -> mutante de valina. En vista de estas actividades, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, en especial las mencionadas .

Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a un compuesto de la fórmula I : en donde : Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxilo inferíor-carbonilalquilo inferior, o fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benz-cicloalquilo, heterociclilo , un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxigeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos ; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N, -di-sustituido , amino mono- ó di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos; o en donde ¾ y R2 representan juntos alquileno con 4, 5, ó 6 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino mono- ó disustituido, oxo, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-alquileno con un oxigeno y 3 ó 4 átomos de carbono; ó aza-alquileno con un nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono- ó N, N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo , carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, ó pirazinilo ; R representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera : El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados, 'con ramificación individual o múltiple. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto se toma para significar también un compuesto, sal, o similar individual. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) , (S) , ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S) . Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diastereómeros puros de enantiómeros . La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de la fórmula I. Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo o metilo. De preferencia, alquilo inferior es metilo, propilo, o butilo terciario. Acilo inferior es de preferencia formilo o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo .

Un grupo arilo es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta 3, en especial 1 ó 2 sustituyentes , especialmente seleccionados a partir de amino, amino mono- ó di-sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado , nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- ó N, -di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, feniltioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-fenilsulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-fenilsulfonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluorometansulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- ó biciclico, y alquilendioxilo inferior enlazado con los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo . Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo, ó tetrahidronaftilo, que en cada caso está insustituido o independientemente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo, hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo por metilo, por haloalquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo, o por fenilo; alquilendioxilo inferior enlazado con 2 átomos de carbono adyacentes, por ejemplo metilendioxilo, alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo; haloalquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo; hidroxialquilo inferior, por ejemplo hidroximetilo ó 2-hidroxi-2-propilo ; alcoxilo inferior-alquilo inferior; por ejemplo metoxilo ó 2-metoxietilo; alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo; alquinilo inferior, tal como 1-propinilo; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo metoxicarbonilo, N-propoxicarbonilo, ó isopropoxicarbonilo ; carbamoilo N-mono-sustituido, en particular carbamoilo monosustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, propilo normal, ó isopropilo; amino; alquilo inferior-amino, por ejemplo metilamino; dialquilo inferior-amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino; alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino ó piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, acilamino, por ejemplo acetilamino o benzoilamino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo; sulfamollo; o fenilsulfonilo . ün grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo , ciclopentilo , ciclohexilo, ó cicloheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo, y además por oxo, o está fusionado con un anillo benzo, tal como en benzociclopentilo ó benzociclohexilo. Alquilo sustituido es alquilo como se definió al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde pueden estar presentes uno o más, en especial hasta 3 sustituyentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado a partir de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N, -dialquilo inferior-amino, N-alcanoilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenilalcoxilo inferior-carbonilo. Se prefiere en especial trifluorometilo . Amino mono- ó di-sustituido es en especial amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxialquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo; fenilalquilo inferior, tal como bencilo ó 2-feniletilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoilo; benzoilo sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N, -dialquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y fenilalcoxilo inferior-carbonilo, en donde el radical de fenilo está insustituido o en especial sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-amino , hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metilaminor hidroxialquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxietilamino, ó 2-hidroxipropilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo, fenilalquilo inferior-amino, tal como bencilamino, N, -dialquilo inferior-amino, N-fenilalquilo inferior-N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-fenilamino, alcanoilo inferior-amino, tal como acetilamino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoilamino y fenilalcoxilo inferior-carbonilamino, en donde el radical de fenilo en cada caso está insustituido o en especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoilo inferior, carbamoilo, o aminocarbonilamino . Amino disustituido también es alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino, 2-oxopirrolidino, ó piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, ó aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, o piperazino N-sustituido, tal como N-metilpiperazino ó N-metoxicarbonilpiperazino . Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, ó yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como N-deciloxilo, alcoxilo inferior (preferido) , tal como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, ó butiloxilo terciario, fenilalcoxilo inferior, tal como benciloxilo, feniloxilo, haloalcoxilo inferior, tal como trifluorometoxilo, 2,2, 2-trifluoroetoxilo, ó 1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoroetoxilo, ó alcoxilo inferior que está sustituido por heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxilo inferior que está sustituido por imidazolilo, tal como lH-imidazol-l-ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3-, ó 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo, ó tiazolilo . Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo , alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxicarboniloxilo, o fenilalcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxicarboniloxilo . Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo , tal como terbutoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo , metoxicarbonilo , ó etoxicarbonilo, fenilalcoxilo inferior-carbonilo, ó feniloxicarbonilo . Alcanoilo es primordialmente alquilcarbonilo, en especial alcanoilo inferior, por ejemplo acetilo. Carbamoilo N-mono- ó N, -disustituido está en especial sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior-fenilalquilo inferior, e hidroxialquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior, o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal . ün grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomos de oxigeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- ó poli-sustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza al radical de heteroarilo con el resto de la molécula en la fórmula I, y de preferencia es un anillo, en donde, en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo templado, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno, y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 12, más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo ó etoxilo, o hidroxilo. De preferencia, el grupo heteroarilo mono- ó biciclico se selecciona a partir de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo [d] pirazolilo, tienilo, y furanilo. De una manera más preferible, el grupo heteroarilo mono- ó biciclico se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, tal como 1H-imidazol-l-ilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, indazolilo, en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3-, ó 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- u 8-quinolinilo , indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo [d] pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orto para el átomo de nitrógeno, y por consiguiente, existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente que es piridin- ( 1H) -2-ona . En otra modalidad preferida, el radical de pirimidinilo está sustituido por hidroxilo, tanto en la posición 2 como 4, y por consiguiente, existe en varias formas tautoméricas , por ejemplo como pirimidina- ( 1H, 3H) -2 , 4-diona . Heterociclilo es en especial un sistema heterociclico de 5, 6, ó 7 miembros, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno, y azufre, que puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido en especial por alquilo inferior, tal como metilo, fenilalquilo inferior, ta como bencilo, oxo, ó heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es en especial 2- ó 3-pirrilidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo 2- ó 3-morfolinilo, 2-oxo-lH-azepin-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, ó 2-metil-l , 3-dioxolan-2-ilo . Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I . Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxilico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido itálico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicilico, ácido 4-aminosalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-1 , 2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico , ácido 1 , 5-naftalendisulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico , ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri (2-hidroxietil ) amina, o bases heterociclicas, por ejemplo N-etil-piperidina ó ?,?'-dimetilpiperazina . Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos . Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, se debe entender que cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, también se refiere a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la fórmula I y sus N-óxidos tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describe anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de c-Abl, Bcr-Abl, y de la actividad de la cinasa de tirosina receptora de VEGF, se puede demostrar como sigue: Prueba de actividad contra la cinasa de la proteína tirosina c-Abl. La prueba se conduce como un ensayo de fijación de filtro como sigue: se clona el dominio de cinasa marcado con His de c-Abl, y se expresa en el sistema de baculovirus/Sf9, como es descrito por Bhat y colaboradores, J. Biol. Che. 272, 16170-5 (1997) . Se purifica una proteína de 37 kD (cinasa c-Abl) mediante un procedimiento de dos pasos sobre una columna de quelato de metal de cobalto, seguida por una columna de intercambio de aniones con un rendimiento de 1 a 2 miligramos/litro de células SF9. La pureza de la cinasa c-Abl es >90 por ciento, juzgada mediante SDS-PAGE después del teñido con azul Coomassie. El ensayo contiene: cinasa c-Abl (50 nanogramos) , Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, MgCl2 10 mM, Na3V04 10 µ?, DTT 1 mM, y 0.06 µCi/ensayo [?33?] -ATP (ATP 5 µ?) utilizando 30 microgramos/mililitro de poli-Ala, Glu, Lys, Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, volumen total de 30 microlitros. Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 250 mM, y se transfieren 30 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, enjuagada con agua, luego remojada durante 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple al vacio con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacio, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lava sobre un agitador con H3PO4 al 0.5 por ciento (cuatro veces), y una vez con etanol . Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y después de la adición de 10 microlitros/pozo de Microscint TM (Packard) . Prueba de actividad contra Bcr-Abl . La linea celular progenitora mieloide de murino 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl: pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) se obtuvo de J. Griffin (Dana Faber Cáncer Institute, Bosten, MA, EUA) . Las células expresan la proteina de fusión Bcr-Abl con una cinasa abl constitutivamente activa, y proliferan independientes del factor de crecimiento. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED) , suero fetal de becerro al 10 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo") , y se prepara un suministro de trabajo congelando alícuotas de 2 x 10 6 células por frasco en un medio de congelación (FCS al 95 por ciento, D SO al 5 por ciento (SIGMA)) . Después de descongelar, las células se utilizan durante máximo 10 a 12 pasos para los experimentos. Para los ensayos celulares, los compuestos se disuelven en sulfóxido de dimetilo, y se diluyen con el medio completo para dar una concentración inicial de 10 µ?, seguido por la preparación de diluciones triples en serie en el medio completo. Se siembran 200,000 células 32D-Bcr/Abl en 50 microlitros del medio completo por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de diluciones triples en serie del compuesto de prueba a las células por triplicado. Se utilizan células no tratadas como control . El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, C02 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 rpm (centrifugo Beckmann GPR) , y la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover cualquiera de las células granuladas. Los gránulos celulares se lisan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris/HCl 50 mM, pH de 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1 por ciento, ortovanadato de sodio 2 mM, PMSF 1 mM, 50 microgramos/mililitro de aprotinina, y 80 microgramos /mililitro de leupeptina) , y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan congelados en las placas a -20°C hasta su uso. Las placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96) se recubren previamente durante la noche a 4°C con 50 nanogramos/pozo del dominio policlonal de conejo anti-abl-SH3 : Ab 06-466, de Upstate, en 50 microlitros de suero regulado con fosfato. Después de lavar tres veces con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST) y TopBlock al 0.5 por ciento (Juro) , los sitios de enlace de proteina residual se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por incubación con 50 microlitros de los Usados de las células no tratadas o tratadas con compuesto (20 microgramos de proteina total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de tres lavados, se agregan 50 microlitros/pozo de Ab PY20(AP) anti-fosfotirosina marcada con fosfatasa alcalina (Zymed) diluida a 0.2 microgramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C) . Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar) . Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada antes de agregarse 90 microlitros/pozo del sustrato-AP CDPStar RTü con Emerald II. Las placas, ahora selladas con selladores de placas Packard TopSealMR-A, se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count (Top Count) . Se calcula la diferencia entre la lectura ELISA (CPS) obtenida con los Usados de las células 32D-Bcr/Abl no tratadas, y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el lisado celular) , y se toman como el 100 por ciento, reflejando la proteina Bcr-Abl constitutivamente fosforilada presente en estas células . La actividad del compuesto sobre la actividad de cinasa Bcr-Abl se expresa como un porcentaje de reducción de la fosforilación de Bcr-Abl . Los valores para IC50 e IC90 se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante extrapolación gráfica. Prueba de actividad contra la cinasa de tirosina receptora de VEGF. La prueba se conduce utilizando la cinasa de tirosina receptora de VEGF Flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 microlitros de solución de cinasa (10 nanogramos del dominio de cinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5, 519-24

[1990]) en Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCl2) , cloruro de magnesio 3 mM (MgCl2) , vanadato de sodio 10 µ?, 0.25 miligramos/mililitro de polietilenglicol (PEG) 20,000, ditioeritritol 1 mM, y 3 microgramos/microlitro de poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [33P]-ATP 8 µ? (0.2 µ??) , sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y 0 a 100 µ? del compuesto que se vaya a probar, se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se termina la reacción mediante la adición de 10 microlitros de tetra-acetato de etilendiamina 0.25 M (EDTA) , pH de 7. Utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, EUA) , se aplica una alícuota de 20 microlitros a una membrana de PVDF (= difluoruro de polivinilo) Immobilon P (Millipore, Bedford, EUA) , a través de un múltiple de filtro de microtitulación Gibco-BRL, y se conecta a un vacío. En seguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava cuatro veces sucesivamente en un baño conteniendo ácido fosfórico al 0.5 por ciento (H3PO4) , y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos, cada vez con agitación, luego se monta en un Múltiple Hewlett Parckard Top Count, y se mide la radioactividad después de la adición de 10 microlitros de Microscint® (liquido contador de ß-cintilación) . Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en cuando menos cuatro concentraciones (como regla, 0.01, 0.1, 1.0, y 10 micromoles) . Los valores IC50 que se pueden encontrar con los compuestos de la fórmula I están en el rango de 1 a 10,000 nM, de preferencia en el rango de 1 a 100 nM. La inhibición de la autofosforilación del receptor KDR inducido por VEGF se puede confirmar con un experimento in vltro adicional en las células: se siembran células CHO transfectadas , que expresan permanentemente al receptor de VEGF humano (KDR) , en un medio de cultivo completo con suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS) , en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C bajo C02 al 5 por ciento, hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento. Luego se diluyen en el medio de cultivo los compuestos que se vayan a probar (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células (los controles comprenden al medio sin compuestos de prueba) . Después de 2 horas de incubación a 37 °C, se agrega VEGF recombinante; la concentración de VEGF final es de 20 nanogramos/mililitro . Después de una incubación adicional de 5 minutos a 37 °C, las células se lavan dos veces con PBS (suero regulado con fosfato) helado, e inmediatamente se lisan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Luego se centrifugan los lisados para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteina de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteina comercial (BIORAD) . Entonces los lisados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se almacenan a -20°C. Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación del receptor KDR: un anticuerpo monoclonal para KDR (por ejemplo, Mab 1495.12.14) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (OptiPlateMR HTRF-96 de Packard) . Luego se lavan las placas, y se saturan los sitios de enlace de proteina libres restantes con albúmina de suero bovino al 1 por ciento en suero regulado con fosfato. Después se incuban los lisados celulares (20 microgramos de proteina por pozo) en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratories) . Las placas se lavan nuevamente, y luego se demuestra el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina con el receptor fosforilado capturado, utilizando un sustrato AP luminescente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II; TROPIX) . La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas (Packard Top Count ( op Count) . La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) , y aquélla del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación del receptor DR inducida por VEGF (= 100 por ciento) . La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define como la ED50 (dosis efectiva para una inhibición del 50 por ciento) . Los compuestos de la fórmula I muestran aqui de preferencia valores ED50 en el rango de 0.25 nM a 1,000 nM, de preferencia de 0.25 a 250 nM. Un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, inhibe hasta diferentes grados también otras cinasas de tirosina involucradas en la transducción de señales, que son mediadas por factores tróficos, por ejemplo Bcr-Abl y la cinasa Abl, Arg, las cinasas de la familia Src, en especial la cinasa c-Src, Lck, y Fyn; también las cinasas de la familia EGF, por ejemplo la cinasa c-erbB2 (HER-2) , la cinasa c-erbB3, la cinasa c-erbB4; la cinasa receptora del factor de crecimiento tipo insulina (cinasa IGF-1) , en especial los miembros de la familia de la cinasa de tirosina receptora de PDGF, tales como la cinasa de receptora de PDGF, la cinasa receptora de CSF-1, la cinasa receptora de Kit, y la cinasa receptora de VEGF; y también las cinasas de serina/treonina, todas las cuales tienen un papel en la regulación del crecimiento y en la transformación en las células de mamífero, incluyendo en las células humanas. La inhibición de la cinasa de tirosina c-erbB2 (HER-2) se puede medir, por ejemplo, de la misma manera que la inhibición de la cinasa de proteína EGF-R, utilizando procedimientos conocidos. Con base en estos estudios, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica en especial contra los desórdenes dependientes de la cinasa de proteína, en especial enfermedades proliferativas . Con base en su eficacia como inhibidores de la actividad de la cinasa de tirosina receptora de VEGF, los compuestos de la fórmula I inhiben primordialmente el crecimiento de los vasos sanguíneos, y por lo tanto, por ejemplo, son efectivos contra un número de enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, en especial las enfermedades ocasionadas por neovascularización ocular, en especial retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, desórdenes proliferativos celulares mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica o rechazo de trasplante, o en especial insuficiencia renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis , en especial glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome h molí tico-u émico, nefropatía diabética, nefróese! erosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis , asma crónico, y en especial enfermedades neoplásticas (tumores sólidos, pero también leucemias y otros "tumores líquidos", especialmente aquéllos que expresan c-kit, KDR, Flt-1, ó Flt-3), tales como especialmente cáncer del pecho, cáncer del colon, cáncer del pulmón (en especial cáncer pulmonar de células pequeñas) , cáncer de la próstata, o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento de tumores, y es especialmente adecuado para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis . Un compuesto de la fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas, o la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos diferentes escalonados o dados independientemente unos de otros, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos diferentes . Un compuesto de la fórmula I, además o en adición, se puede administrar especialmente para la terapia de tumores, tales como terapia de leucemia, en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de los mismos. Igualmente es posible la terapia a largo plazo como una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en los pacientes en riesgo. Los agentes terapéuticos para la posible combinación son en especial uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados a partir del grupo que comprende indarrubicina, citarabina, interferón, hidroxiurea, bisulfán, o un inhibidor de la biosintesis de poliamina, un inhibidor de la cinasa de proteina, en especial de la cinasa de proteina serina/treonina, tal como la cinasa C de proteina, o de la cinasa de la proteina tirosina, tal como la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, una citocina, un regulador del crecimiento negativo, tal como TGF-ß ó IFN-ß, un inhibidor de aromatasa, un citostático clásico, y un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteina fosforilada. Un compuesto de acuerdo con la invención no es solamente para el manejo (profiláctico y de preferencia terapéutico) de seres humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o conejillos de indias. Este compuesto también se puede utilizar como un estándar de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente para permitir una comparación con otros compuestos. En general, la invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I ó N-óxido del mismo, para la inhibición de la actividad de la cinasa de tirosina, ya sea in vitro ó in vivo. Con los grupos de compuestos preferidos de la fórmula I y sus N-óxidos mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar las definiciones más generales con definiciones más especificas, o especialmente con definiciones caracterizadas como preferidas. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde: Ri representa hidrógeno, alguilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, ó fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales idénticos o diferentes 3, cicloalquilo, benzocicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, ó un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno o 1 átomo de azufre, cuyos grupos arilo y heteroarilo en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoilo N-mono- ó N, N~disustituido, amino, amino mono- ó di-sustituido , cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, furanoilo, tienoilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, 0 ó 1 átomo de oxigeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de azufre del anillo, cuyos grupos arilo y heteroarilo en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos; o en donde Ri y R2 representan juntos alquileno con 4 ó 5 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- ó disustituido, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-alquileno con 1 oxigeno y 3 ó 4 átomos de carbono, ó aza-alquileno con 1 nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono-ó ?,?-disustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-caxbonilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo , o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, ó halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. De una manera más particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, o fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales idénticos o diferentes R3, ciclopentilo, benzociclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, piperidinilo, piperidinilo N-sustituido, morfolinilo, azepinilo, oxo-azepinilo, oxazepinilo, fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, naftalinilo, y heteroarilo en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos, tienilo, o alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior-tienilo; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- ó N, N-disustituido, amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenilamino, pirrolidinilo, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, cicloalquilo, heterociclilo, furilo, fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, ó un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, naftalinilo, y heteroarilo están insustituidos o mono- ó poli-sustituidos; o en donde ¾ y R2 representan juntos alquileno con 4 ó 5 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituidos por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- ó disustituido, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-alquileno con 1 oxigeno y 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 nitrógeno y 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono-ó N, -disustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, ó pirazinilo; R representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. De una manera más particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, ó fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno; alquilo inferior, opcionalmente sustituido por un radical R3, por dos grupos fenilo, por dos grupos alcoxilo inferior-carbonilo, por fenilo y alcoxilo inferior-carbonilo, o por hidroxifenilo y alcoxilo inferior-carbonilo; ciclopentilo; benzociclopentilo; ciclohexilo; pirrolidinilo; oxazolinilo; piperidinilo; N-alquilo inferior-piperidinilo; N-bencilpiperidinilo; N-pirimidinilpiperidinilo; morfolinilo, azepinilo; oxo-azepinilo; oxazepinilo; fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, naftalinilo, y heteroarilo en cada caso están insustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilo inferior-aminoalquilo inferior, dialquilo inferior-aminoalquilo inferior, N-ciclohexil-N-alquilo inferior-aminoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilpiperidinoalquilo inferior, N-alquilo inferior-piperazinoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, lH-imidazolilalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, alquilo inferior-carbamoilo , amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino , amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, o por alcoxilo inferior-alquilo inferior, 1H-imidazolilo, mono- ó di-alquilo inferior-lH-imidazolilo, pirrolidinilo, piperidino, piperazino, N-alquilo inferior-piperazino, morfolino, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenilo, piridilo, halogenilo, o benzcilo; tienilo; o alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior-tienilo; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoilo mono- ó disustituido por alquilo inferior, fenilo, o alquileno inferior, amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenilamino, pirrolidino, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, cicloalquilo, hetexociclilo, furilo; fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 6 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, naftalinilo, y heteroarilo están insustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo , carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino, amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, o por alcoxilo inferior-alquilo inferior, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-alquilo inferior-piperazino, N-alcoxilo inferior-carbonilpiperazino, fenilo, piridilo, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, tioalquilo inferior, tiofenilo, halogenilo, o benzoilo; o en donde Ri y R2 representan juntos alquileno con 4 ó 5 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, benzoilamino, piperidino, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-alquileno con 1 oxígeno y 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 nitrógeno y 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono- ó N, N-disustituido por alquilo inferior, fenilo, alquileno inferior y oxa-alquileno inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenilo, metoxifenilo , trifluorometilfenilo, trifluorometoxifenilo, piridinilo, pirimidinilo, ó pirazinilo; R4 representa hidrógeno o alquilo inferior; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. En un grupo preferido de compuestos de la fórmula Ir Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, o bencilo; R2 representa alquilo inferior, opcionalmente sustituido por un radical R3, por dos grupos fenilo, por dos grupos alcoxilo inferior-carbonilo, por fenilo y alcoxilo inferior-carbonilo, o por hidroxifenilo y alcoxilo inferior-carbonilo; ciclopentilo; benzociclopentilo; ciclohexilo; pirrolidinilo; piperidinilo; N-alquilo inferior-piperidinilo; N-bencilpiperidinilo; N-piperidinilo; morfolinilo; azepinilo; oxoazepinilo; fenilo; naftalinilo; tetrahidronaftalinilo; piridilo; alquilo inferior-piridilo; quinolinilo; tienilo; alcoxilo inferior-carbonilmetiltienilo; o fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del qrupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilo inferior-aminoalquilo inferior, dialquilo inferior-aminoalquilo inferior, N-ciclohexil-N-alquilo inferior-aminoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilpiperidinoalquilo inferior, N-alquilo inferior-piperazinoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, 1H-imidazolilalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, alquilo inferior-carbamoilo, amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino, amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, ó por alcoxilo inferior-alquilo inferior, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, pirrolidino, piperidino, pirazino, N-alquilo inferior-piperazino, morfolino, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenilo, piridilo, halogenilo, o benzoilo; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo , carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, fenilamino, N-alquilo inferior-N~fenilamino, pirrolidino, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, furilo, un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyo grupo heteroarilo está insustituido ó mono- ó disustituido por alquilo inferior, hidroxilo y alcoxilo inferior, o fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino, amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, o por alcoxilo inferior-alquilo inferior, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-alquilo inferior-piperazino, N-alcoxilo inferior-carbonilpiperazino, fenilo, piridilo, lH-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, halogenilo, o benzoilo; o en donde Ri y I½ representan juntos alquileno con 4 ó 5 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituido por fenilo, hidroxilo, amino, benzoilamino, o piperidino; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-alquileno con 1 oxigeno y 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 nitrógeno y 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, pirrolidinocarbonilalquilo inferior, morfolinocarbonilalquilo inferior, ciclopentilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenilo, metoxifenilo, trifluorcmetilfenilo, piridinilo; pirimidinilo , o pirazinilo; R4 representa hidrógeno o metilo; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. Un grupo especialmente preferido de compuestos comprende a los compuestos de la fórmula I en donde: Ri representa hidrógeno, y R2 representa fenilo sustituido por trifluorometilo, en especial 3-trifluorometilfenilo, y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxialquilo inferior, por ejemplo 1-hidroxi-l-metiletilo, alquilo inferior-amino, por ejemplo metil- ó etilamino, hidroxialquilo inferior-amino, por ejemplo 2-hidroxi-l-propilamino , ó 2-hidroxi-2-propilamino, dialquilo inferior-amino, por ejemplo dietilamino, lH-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, por ejemplo 2- ó 4-metil-lH-imidazolilo, carbamoilo, alquilo inferior-carbamoilo, por ejemplo metilcarbamoilo, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilo inferior-piperazino, por ejemplo 4-metilpiperazino, morfolino, alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo, fluoroalcoxilo inferior, por ejemplo trifluorometoxilo ó 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenilo, piridilo, por ejemplo 2-, 3-, ó 4-piridilo, y halogenilo, por ejemplo cloro o flúor; R4 representa metilo; y un N-óxido ó una sal farmacéuticamente aceptable de esto compuesto. Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde: Ri es hidrógeno, R2 representa fenilo que está mono- ó disustituido por imidazolalcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, trifluorometilo, hidroxialquilo inferior-amino, bis- (alcoxilo inferior-alquilo inferior) -amino, alquilo inferior-piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo que está insustituido o mono- ó disustituido por alquilo inferior o -alquilo inferior-carbamoilo; R4 es alquilo inferior; y a los N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos . Se prefieren en particular los compuestos de los E emplos . Otros compuestos que son particularmente preferidos son : 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzanilida, 4-metil-N- (3-piridinil) -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, N- (4-clorofenil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, ácido 2(R)- y 2 (S) - [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoilamino] propanóico, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (8-quinolinil) benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (3-[ trifluorometoxi] fenil ) benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (2-pirrolidinoetil) enzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (3-pirrolidinofenil) enzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (1- [2-pirimidinil] -4-piperidinil) benzamida, N- (4-di- [2-metoxietil] amino-3-trifluorometilfenil ) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] enzamida, N- (4- [IH-imidazolil] -3-trifluorometilfenil) -4-metil-3- [ [4- (3 piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida , 4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] -N- (2-pirrolidino-5-trifluorometilfenil) benzamida, N- (3, 4-difluorofenil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (3-trifluorometilbencil) benzamida, 4~metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] -N- (3-trifluorometilfenil) enzamida, N- (3~cloro-5-trifluorometilfenil ) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, N- (4-dimetilaminobutil) -4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-N- [4- ( 4-metil-l-piperazinil ) -3-trifluorometilfenil] - 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (2,2,2 trifluoetoxi ) -3-trifluorometilfenil] benzamida, 4-metil-N- [4- (2-metil-lH-imidazolil) -3-trifluorometilfenil] - 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-N- (4-fenil-3-trifluorometilfenil) -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-N- [4- (4-metil-lH-imidazolil) -3-trifluorometilfenil] -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 2(R)- y 2 (S)-[4-metil-3-[ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoilamino] -3- [4-hidroxifenil] propanoato de metilo, N- [2- (N-ciclohexil-N-metilaminometil) fenil] -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, N- [3- [2- (IH-imidazolil) etoxij fenil] -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-N- [ 3-morfolino-5-trifluorometilfenil] -3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] -N- (4-pirrolidino-3-trifluorometilfenil) benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (4-piperidino-3-trifluorometilfenil) benzamida, 4-metil-N- [4-morfolino-3-trifluorometilfenil] -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, N- (4-etilamino-3-triflorometilfenil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (3-trifluorometoxifenil) benzamida, N- [4- ( 2-hidroxipropilamino ) -3-trifluorometilfenil] -4—metil-3-[ [ 4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida , N- ( 4-dietilamino-3-trifluorometilfenil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- (3-piridinil) -5-trifluorofenil] benzamida, N- [3- [3- (lH-imidazolil)propoxi] fenil] -4-metil-3- t [4- (3-piridinil) -2-pírimidinil] amino] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (3-piridinil) -3-trifluorofenil] benzamida, 4-metil-N- [3- (4-metil-l-piperazinil) -5-trifluorofenil] -3- [ [4-(3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-N- [3-metilcarbamoil-5-trifluorofenil] -3- [ [4- (3-pixidinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida, 4-metil-N- [ 3-metilcarbamoil-5-morfolino] -3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida .

Otros compuestos que son particularmente preferidos son : 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- [3- (1H-imidazol-l-il) propoxi] -fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- [2- (1H-imidazol-l-il) etoxi] fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (etilamino) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (dietilamino) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, (+) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- [ (2-hidroxipropil ) amino] -3- (trifluorometil ) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4-bis (2-metoxietil) amino] -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (4-metil-1-piperazinil) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (1-piperidinil ) -3- (trifluorometil ) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (1-pirrolidinil) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (4-morfolinil) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4-fenil 3- (trifluorometil ) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- [4- (3 piridinil ) -3- (trifluorometil) fenil] metil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (1H-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (2 , 4-dimetil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- ( -morfolinil) -5- [ (metilamino) carbonil] fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- [ (metilamino) carbonil] -5- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [5- (3-piridinil) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [5- (4-morfolinil) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [5- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil~3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [5- (5-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida, -metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- ( -metil-l-piperazinil ) -5- (trifluorometil ) fenil] benzamida, y 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [2- (1-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil] benzamida .

La invención también se refiere al ácido 4-metil-3~ [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoico y al ácido 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoico; a intermediarios para la formación de las amidas preferidas de la invención. En especial, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteina, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplástica . De una manera más particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de leucemia que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de tirosina Abl . Además, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteina, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en un cantidad efectiva contra esta enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento . Un compuesto de la invención se puede preparar mediante procesos que, aunque no se aplican hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente invención, son conocidos por si mismos, en especial un proceso caracterizado porque, para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde los símbolos Ri, R2, y Ra son como se definen para un compuesto de la fórmula I, se hace reaccionar un ácido 4-R4-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -benzoico de la fórmula II: en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado del mismo, en donde el grupo carboxilo -COOH está en una forma activada, con una amina de la fórmula III: RX-NH- 2 (III) en donde Ri y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula 1, opcionalmente en la presencia de un agente de deshidratación y una base inerte y/o un catalizador adecuado, y opcionalmente en la presencia de un solvente inerte; en donde los compuestos de partida II y III anteriores también pueden estar presentes con grupos funcionales en una forma protegida si es necesario, y/o en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal; se remueven cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y si se desea, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en otro compuesto de la fórmula I ó en un N-óxido del mismo, un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal, una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isómeros de la fórmula I se separa en los isómeros individuales.

Descripción Detallada del Proceso: Un derivado del compuesto de la fórmula II, en donde el grupo carboxilo está en una forma activada, es especialmente un éster reactivo, un anhídrido reactivo, o una amida cíclica reactiva. Los ásteres reactivos del ácido de la fórmula II son en especial ásteres insaturados en el átomo de carbono de enlace del radical esterificante, por ejemplo ésteres del tipo de viniléster, tales como viniléstexes reales (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante la transesterificación de un éster correspondiente con acetato de vinilo; método de viniléster activado) , carbamoilvinilésteres (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un reactivo de isoxazolio; método de 1,2-oxazolio o de Woodward) , o 1-alcoxilo inferior-vinilésteres (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un alcoxilo inferior-acetileno; método de etoxiacetileno) , o ésteres del tipo de amidino, tales como amidinoésteres N, ' -disustituidos (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con una carbodi-imida N, N' -disustituida adecuada, por ejemplo N, ? -diciclohexilcarbodi-imida; método de carbodi-imida), o amidinoésteres N, -disustituidos (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con una cianamida N, N-disustituida; método de cianamida), arilésteres adecuados, en especial fenilésteres adecuadamente sustituidos por sustituyentes de atracción de electrones (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un fenol adecuadamente sustituido, por ejemplo 4-nitrofenol , 4-metilsulfonil-fenol, 2 , 4 , 5-triclorofenol , 2,3,4,5,6-pentaeloro-fenol , ó 4-fenildiazolfenol , en la presencia de un agente de condensación, tal como N, N' -diciclohexil-carbodi-imida; método de arilésteres activados), cianometilésteres (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con cloroacetonitrilo en la presencia de una base; método de cianometilésteres) , tioésteres, en especial insustituidos o sustituidos, por ejemplo nitro-sustituidos, tiofenilésteres (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con tiofenoles insustituidos o sustituidos. por ejemplo nitro-sustituidos, entre otros por el método de anhídrido o carfaodi-imida; método de tiolésteres activados), amino- ó amido-ésteres (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un compuesto de N-hidroxiamino o N-hidroxiamido, por ejemplo N-hidroxisuccinimida , N-hidroxipiperidina , N-hidroxi-f alimida , ó 1-hidroxi-benzotriazol, por ejemplo mediante el método de anhídrido o carbodi-imida; método de N-hidroxiésteres activados), o sililésteres (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un agente sililante, por ejemplo hexametildisilazano, y reaccionan fácilmente con grupos hidroxilo pero no con grupos amino) . Los anhídridos del ácido de la fórmula II pueden ser simétricos o de preferencia anhídridos mixtos de ese ácido, por ejemplo anhídridos con ácidos inorgánicos, tales como haluros de ácido, en especial cloruros de ácido (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, ó cloruro de oxalilo; método de cloruro de ácido) , azidas (que se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un éster de ácido correspondiente por medio de la hidrazida correspondiente y su tratamiento con ácido nitroso; método de azida) , anhídridos con semiderivados de ácido carbónico, tales como los ésteres correspondientes, por ejemplo semiésteres de alquilo inferior del ácido carbónico (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con alquilo inferior-esteres de ácido halofórmico, tal como clorofórmico, o con una 1-alcoxilo inferior-caxbonil-2-alcoxilo inferior-1 , 2-dihidroquinolina, por ejemplo 1-alcoxilo inferior-carbonil-2-etoxi-l , 2-dihidroquinolina; método de anhídridos de ácidos 0-alquilcarbónicos mixtos), o anhídridos con ácido fosfórico dihalogenado, en especial diclorado (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento de ácido correspondiente con oxicloruro de fósforo; método de oxicloruro de fósforo) , o anhídridos con ácidos orgánicos, tales como anhídridos mixtos con ácidos carboxílicos orgánicos (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un haluro del ácido alcano inferior- ó fenilalcan-carboxílico insustituido o sustituido, por ejemplo cloruro del ácido fenilacético, cloruro del ácido piválico, o cloruro del ácido trifluoroacético; método de anhídridos de ácidos carboxílicos mixtos) , con ácidos sulfónicos orgánicos (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento de una sal, tal como una sal de metal alcalino, del ácido correspondiente, con un haluro de ácido sulfónico orgánico adecuado, tal como cloruro de ácido alcano inferior- ó aril-, por ejemplo metan- ó p-toluen-sulfónico; método de anhídridos de ácidos sulfónicos mixtos) , o con ácidos fosfónicos orgánicos (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con un anhidrido fosfónico orgánico adecuado o cianuro fosfónico; método de anhídridos de ácidos fosfónicos mixtos), y anhídridos simétricos (que se pueden obtener, por ejemplo, mediante la condensación del ácido correspondiente en la presencia de una carbodi-imida o de 1-dietilaminopropino; método de anhídridos simétricos) . Las amidas cíclicas adecuadas son en especial amidas con diazaciclos de 5 miembros de carácter aromático, tales como las amidas con imidazoles, por ejemplo imidazol (que se puede obtener, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido correspondiente con N, Nf -carbonildi-imidazol; método de imidazolida) , o pirazoles, por ejemplo 3,5-dimetil-pirazol (que se puede obtener, por ejemplo, por medio de la hidrazida de ácido mediante su tratamiento con acetilacetona; método de pirazolida) . Los derivados del ácido de la fórmula II, en donde el grupo carboxilo está en una forma activada, de preferencia se forman in situ. Por ejemplo, los amidinoésteres ?,?'-disustituidos se pueden formar in situ mediante la reacción de una mezcla del ácido de la fórmula II y la amina de la fórmula III en la presencia de una carbodi-imida ?,?'-disustituida adecuada, por ejemplo N, ' -diciclohexilcarbodi-imida.

Los anhídridos mixtos reactivos del ácido de la fórmula II con un ácido fosfónico orgánico, se pueden formar ir¡ situ mediante su reacción con, por ejemplo, anhídrido propilfosfónico o cianofo'sfonato de dietilo en la presencia de una base adecuada, de preferencia una amina terciaria, por ejemplo trietilamína o dimetilaminopiridina . La reacción se puede llevar a cabo de una manera conocida por sí misma, dependiendo las condiciones de reacción especialmente de si, y si es así, cómo, se haya activado el grupo carboxilo del ácido carboxílico de la fórmula II, usualmente en la presencia de un solvente o diluyente adecuado, o de una mezcla de los mismos, y si es necesario, en la presencia de un agente de condensación que, por ejemplo, cuando el grupo carboxilo que participe en la reacción está en la forma de un anhídrido, también puede ser un agente de enlace de ácido, con enfriamiento o calentamiento, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente +150°C, en especial de aproximadamente 0°C a +100°C, de preferencia desde la temperatura ambiente (aproximadamente +20°C) hasta +70°C, en un recipiente de reacción abierto o cerrado, y/o en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Los agentes de condensación acostumbrados son, por ejemplo, carbodi-imidas, por ejemplo N, N' -dietil- , ?,?'-dipropil-, ?,?' -diciclohexil , ó N-etil-N' - ( 3-dimetilaminopro-pil) carbodi-imida, compuestos de carbonilo adecuados, por ejemplo carbonildi-imidazol, o compuestos de 1 , 2-oxazolio, por ejemplo 3 ' -sulfonato de 2-etil-5-fenil-1 , 2-oxazolio, y perclorato de 2-terbutil-5-metil-isoxazolio, ó un compuesto de acilamino adecuado, por ejemplo 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1 , 2-dihidroquinolina . Los agentes de condensación de enlace de ácido acostumbrados son, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos o carbonatos de hidrógeno, por ejemplo carbonato de sodio o de potasio, o carbonato de hidrógeno (por costumbre junto con un sulfato), o bases orgánicas, tales como, por costumbre, piridina o trietilamina, ó trialquilo inferior-aminas esféricamente impedidas, por ej emplo N,N-di-isopropil-N-etilamina . En una variante preferida, el ácido carboxilico de la fórmula II se hace reaccionar con una amina de la fórmula III en un solvente adecuado , tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en la presencia de anhídrido propilfosfónico o cianofosfonato de dietilo y trietilamina, entre 1 y 48 horas, entre 0°C y alrededor de 50°C, de preferencia a temperatura ambiente.

Grupos Protectores Si uno o más grupos funcionales adicionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto, están protegidos o necesitan protegerse en un compuesto de la fórmula III, debido a que no deben tomar parte en la reacción, éstos son los grupos tales como se utilizan usualmente en la síntesis de amidas, en particular compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones , esterificaciones , oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo ba o condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción, se describen, por ejemplo, en los libros de referencia convencionales para la síntesis de péptidos, como se citan anteriormente en la presente, y en libros especiales sobre grupos protectores, tales como J. F. . McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, Londres, y Nueva York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica) , Houben- eyl, Cuarta Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en . W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York.

Pasos Adicionales del Proceso En los pasos adicionales del proceso, llevados a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma no protegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en la presente bajo "grupos protectores". Luego los grupos protectores se remueven total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos allí mismo. Las sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por si misma. Por consiguiente, se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales normalmente se pueden convertir a los compuestos libres, por ejemplo mediante su tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las mezclas estereoisoméricas , por ejemplo las mezclas de diastereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por si misma, por medio de métodos de separación adecuados . Las mezclas diastercomcricas , por ejemplo, se pueden separar en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diastereoméricas , por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro de enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales . Un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es hidrógeno, se puede convertir al compuesto respectivo en donde ¾ es alquilo inferior mediante su reacción, por ejemplo, con un compuesto de diazoalquilo inferior, en especial diazometano, en un solvente inerte, de preferencia en la presencia de un catalizador de metal noble, especialmente en forma dispersada, por ejemplo cobre, o una sal de metal noble, por ejemplo cloruro de cobre (I) ó sulfato de cobre (II) . También es posible la reacción con haluros de alquilo inferior, o con otro grupo saliente que lleve alcanos inferiores, por ejemplo alcoholes de alquilo inferior esterificados por un ácido sulfónico orgánico fuerte, tal como un ácido alcano inferior-sulfónico (opcionalmente sustituido por halógeno, tal como flúor) , un ácido sulfónico aromático, por ejemplo ácido bencensulfónico insustituido o sustituido, seleccionándose de preferencia los sustituyentes a partir de alquilo inferior, tal como metilo, halógeno, tal como bromo, y/o nitro, por ejemplo esterificado por ácido metansulfónico, o por ácido p-toluensulfónico . La alquilacion tiene lugar bajo las condiciones usuales para la alquilacion de amidas, en especial en una solución acuosa y/o en la presencia de solventes polares, típicamente alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, ó etilenglicol , o solventes apróticos dipolares, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, ó dimetilformamida, donde sea aplicable en la presencia de catalizadores ácidos o básicos, en general a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción correspondiente, de preferencia entre 20°C y la temperatura de reflujo, si es necesario bajo una presión incrementada, por ejemplo en un tubo sellado, y/o bajo gas inerte, típicamente nitrógeno o argón . Se debe enfatizar que también pueden tener lugar reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo, al nivel de los intermediarios apropiados.

Condiciones Generales del Proceso Todos los pasos del proceso descritos en la presente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia de, o usualmente en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia aquéllos que sean inertes para los reactivos utilizados y puedan disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, normalmente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el rango de -100 °C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno . Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y en los transitorios, si éstos contienen grupos formadores de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de estos compuestos, en el entendido de que no se altere por lo mismo la reacción. En todas las etapas de reacción, las mezclas isoméricas que se presenten se pueden separar en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros , o en cualesquiera mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas . La invención también se refiere a las formas del proceso en donde se empieza a partir de un compuesto que se pueda obtener en cualquier etapa como un transitorio, y se llevan a cabo los pasos faltantes, o se rompe el proceso en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza dicho material de partida en la forma de un derivado reactivo o de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención, y se procesa este compuesto in situ. En la modalidad preferida, se empieza a partir de los materiales de partida que conduzcan a los compuestos descritos anteriormente en la presente como preferidos, en particular como especialmente preferidos, primordialmente preferidos, /o preferidos sobre todo.

En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de la fórmula I de acuerdo con, o en analogía a, los procesos y pasos de proceso definidos en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presente como solvatos) .

Preparaciones Farmacéuticas , Métodos , y Usos La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de una enfermedad neoplástica que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra esta enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento. En particular, la invención se refiere a un método para el tratamiento de leucemia que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de tirosina Abl, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I ó N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra esa leucemia, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I ó un N-óxido del mismo como ingrediente activo, y que se pueden utilizar especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio. Se prefieren en especial las composiciones para administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal, o especialmente oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, a animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Las composiciones comprenden al ingrediente activo solo o, de preferencia, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar y de la especie, su edad, peso, y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La presente invención se refiere en especial a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, un tautómero, un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para utilizarse en un método para el manejo profiláctico, o en especial terapéutico, del cuerpo humano o animal, a un proceso para su preparación (en especial en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) , y a un método para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial las mencionadas anteriormente en la presente. La invención también se refiere a procesos y al uso de compuestos de la fórmula I ó N-óxidos de los mismos, para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula I ó N-óxidos de los mismos como el componentes activo (ingrediente activo) . En la modalidad preferida, una preparación farmacéutica es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial a seres humanos o a mamíferos comercialmente útiles que sufran de una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa de tirosina Abl, por ejemplo leucemia mielógena crónica (CML) , y comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I ó N-óxidos del mismo, para la inhibición de la proteína de fusión Bcr-Abl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si están presentes grupos formadores de sal, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De la misma manera se prefiere una composición farmacéutica para el manejo profiláctico, o en especial terapéutico, de enfermedades neoplásticas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano o un mamífero comercialmente útil que requiera dicho tratamiento, en especial que sufra de esa enfermedad, la cual comprende, como ingrediente activo, en una cantidad que sea profilácticamente, o en especial terapéuticamente activa contra estas enfermedades, un compuesto novedoso de la fórmula I ó N-óxidos del mismo. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo, y comprendiendo las formas que no sean de tipo de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, rocíos, etcétera. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 1.0 gramos de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización . Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, en especial soluciones, dispersiones, o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, se puedan formar antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes , sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución y liofilización . Estas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes incrementadores de la viscosidad o solubilizantes . Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semisintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Con respecto a éstos, se puede hacer una mención especial de los esteres de ácidos grasos líquidos que contienen, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo un alcohol mono-, di-, ó tri-valente, en especial glicol y glicerol. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación del ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas . Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes. Los excipientes adicionales son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes. ? los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras consistentes en gelatina, y también cápsulas selladas blandas consistentes en gelatina y un plastificante . Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo mezclado con rellenos, aglutinantes, y/o abrillantadores, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, a los cuales también se les pueden agregar estabilizantes y detergentes . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Para administración parenteral, son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contengan sustancias incrementadoras de viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano, y si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado, y se puede formar en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados. Las soluciones, tales como se utilizan, por ejemplo, para administración parenteral, también se pueden emplear como soluciones para infusión. Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas , tales como ácido sórbico o ácido benzoico. La invención se refiere de la misma manera a un proceso o a un método para el tratamiento de una de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente en la presente, en especial una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de tirosina, en especial una enfermedad neoplástica correspondiente. Los compuestos de la fórmula I ó los N-óxidos de los mismos, se pueden administrar como tales, o en especial en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, de preferencia en una cantidad efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que requiera dicho tratamiento. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 5 gramos, de preferencia de aproximadamente 0.25 gramos a aproximadamente 1.5 gramos de un compuesto de la presente invención. La presente invención se refiere en especial también al uso de un compuesto de la fórmula I ó N-óxidos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto de la fórmula I que se mencione como preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, de preferencia una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de proteina, en especial una enfermedad neoplástica, más especialmente leucemia que responda a la inhibición de la cinasa de tirosina Abl . La cantidad de dosis preferida, la composición, y la preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) que se van a utilizar en cada caso, se describen anteriormente.

Materiales de Partida Los nuevos materiales de partida y/o los intermediarios, así como los procesos para su preparación, de la misma manera son el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, se utilizan los materiales de partida, y se seleccionan las condiciones de reacción que hagan posible obtener los compuestos preferidos. El ácido aminobenzoico sustituido de la fórmula II, por ejemplo, se puede obtener mediante la reacción de un éster de ácido 3-amino-4-R4-benzoico, por ejemplo ácido 3-amino-4-metilbenzoico, con cianamida, y se condensa la guanidina que se pueda obtener con 3- (dimetilamino) -1- (3-piridinil ) -2-propen-l-ona, y finalmente se hidroliza la función de éster. Los materiales de partida de la fórmula III son conocidos, están comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar en analogía a, o de acuerdo con, los métodos conocidos en la técnica. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance.

Abreviaturas DMSO sulfóxido de dimetilo HPLC/MC-MS cromatografía de líquidos de alta presión/- espectrometría de masas en fila min minutos p . f . punto de fusión NMP N-metil-pirrolidona RMN resonancia magnética nuclear PEG polietilenglicol THF tetrahidrofurano Ejemplos Ejemplo 1 : N- (2-furanilmetil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino]benzamida Una solución conteniendo aproximadamente el 50 por ciento de anhídrido propilfosfónico en N, N-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiza; 674 microlitros, aproximadamente 1 milimol) se agrega, dentro de 20 minutos, a una mezcla agitada del ácido 4-metil-3- [ [ 4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -benzoico (214.4 miligramos, 0.7 milimoles), f rfurilamina (Aldrich, Buchs, Suiza; 61.8 microlitros, 0.7 milimoles), y trietilanina (776 microlitros, 5.6 milimoles) en 2 mililitros de N, N-dimetilformamida . Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una solución acuosa medio-saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrae tres veces con acetato de etilo. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se seca al vacío. El producto crudo se cristaliza a partir de diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino. """H-RMN (400 MHz , DMSO-d5, d) : 2.28 (s, 3H) ; 4.43 (d, 2H) ; 6.23 (m, 1H) ; 6.33-6.37 (m, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.49 (ddd, 1H) ; 7.53 (m, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 8.11 (d, 1H) ; 8.38 (m, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 8.87 (t, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . El material de partida se prepara como sigue: Ejemplo la: Mononitrato de etiléster del ácido 3- [ (aminoiminometil) amino] -4-metil-benzoico Se agrega cianamida (Fluka, Buchs, Suiza; 77.4 gramos, 1.842 moles) a una solución de etiléster del ácido 3-amino-4-metilbenzoico (J. Med. Chem. 16, 118-122, 1973; 150 gramos, 0.837 moles) en 850 mililitros de etanol. Luego se agrega por goteo ácido clorhídrico (Fluka, Buchs, Suiza; 108 mililitros de 12M, 1.27 moles) durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se agita entonces a 90°C (temperatura del baño) durante 15 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se trata con agua (1,000 mililitros), y se agita con enfriamiento a 5-10°C. Se agrega por goteo una solución de nitrato de amonio (Merck, Darmstadt, Alemania; 134.8 gramos, 1.68 moles) en agua (400 mililitros) durante 30 minutos, seguido por agua helada (1,200 mililitros) . Después de agitar durante 30 minutos adicionales, el producto se filtra, se lava con agua helada (100 mililitros, 3 veces) , y se seca al aire. El residuo se lava con dietiléter (2,000 mililitros, 2 veces), y se seca al vacío a 50°C, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 195-197°C. Ejemplo Ib: Etiléster del ácido 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoico Una mezcla agitada del intermediario del Ejemplo la (164 gramos, 0.577 moles), 3- (dimetilamino) -1- ( 3-piridinil ) -2-propen-l-ona (113.8 gramos, 0.646 moles), y NaOH en polvo (99 por ciento; Merck, Darmstadt, Alemania; 26.6 gramos, 0.658 moles) en etanol (2,200 mililitros) se calienta bajo reflujo durante 68 horas. El solvente de reacción se evapora bajo presión reducida, y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se cristaliza a partir de dietiléter, para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 95-96°C. Ejemplo le: Acido 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -benzoico Se agrega por goteo hidróxido de sodio acuoso (500 mililitros de 2M) a una suspensión agitada del intermediario del Ejemplo Ib (132.8 gramos, 0.397 moles) en etanol (1,200 mililitros) y agua (1,200 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 45°C durante 2.5 horas, y luego se trata por goteo con HC1 acuoso (1,000 mililitros de 1M) durante 1.5 horas. Después de la adición de agua (1,000 mililitros), el precipitado se filtra, se lava con agua (500 mililitros, 4 veces), y se seca a temperatura ambiente. El agua residual presente en el producto secado al aire se remueve mediante destilación azeotropica con tolueno bajo presión reducida. La suspensión de tolueno secada se diluye con dietiléter, y se filtra. El residuo sólido se lava con dietiléter, y se seca al vacio a 80°C, para dar el compuesto del titulo, p.f. 277-278°C.

E emplo 2 : N- [ -metil-3- [ [4- (3-piridir.il) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] bencenamina Una solución conteniendo aproximadamente el 50 por ciento de anhídrido propilfosfónico en , -dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiza; 875 microlitros, aproximadamente 1.5 milimoles) se agrega dentro de 20 minutos a una mezcla agitada de ácido 4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] -benzoico (306 miligramos, 1.0 milimoles), [ (4-metil-l-piperazinil) metil] bencenamina (Chem. Abstr. Número de Registro: 70261-82-4; 205 miligramos, 1.0 milimoles), y trietilamina (830 microlitros, 6.0 milimoles) en 8 mililitros de N, N-dimetilformamida . Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrae tres veces con acetato de etilo. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se seca al vacío. El producto crudo se cristaliza a partir de etanol-acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 153-155°C.

Ejemplo 3: 1- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] aminolbenzoil] -4- (2-piridinil) -piperazina Una solución conteniendo aproximadamente el 50 por ciento de anhídrido propilfosfónico en N, N-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiza; 674 microlitros f aproximadamente 1 milimol) se agrega dentro de 20 minutos a una mezcla agitada de ácido 4~metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -benzoico (214.4 gramos, 0.7 milimoles), l-(2-piridinil) piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza; 114.3 miligramos, 0.7 ilimoles), y trietilairina (776 microlitros, 5.6 milimoles) en 2 mililitros de N, N-dimetilformamida . Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una solución acuosa medio-saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrae tres veces con acetato de etilo. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se seca al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente del 5 al 10 por ciento de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.31 (s, 3H) ; 3.35-3.74 (m, 8H) ; 6.65 (ddd, 1H) ; 6.79 (d, 1H) ; 7.13 (dd, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.49-7.56 (m, 2H) ; 7.69 (m, 1H) ; 8.11 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando la amina apropiada (proveedor entre paréntesis) : Ejemplo 4: 4-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -3- [ [4- (3-pixidinil) -2-pirimidinil] amino] -benzamida utilizando 2- (2-aminoetil) piridina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.27 (s, 3H) ; 2.97 (t, 2H) ; 3.58 (m, 2H) ; 7.18 (ddd, 1H) ; 7.25 (m, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.47-7.56 (m, 2H) ; 7.65 (m, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.44-8.51 (m, 3H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . E emplo 5 : 4-metil-N- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] -amino] benzamida utilizando 4-amino-l-bencilpiperidina (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-R N (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.47-16.63 (m, 2H) ; 1.69-1.80 (m, 2H) ; 1.92-2.05 (m, 2H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.73-2.83 (m, 2H) ; 3.43 (s, 2H) 3.68-3.83 (m, 1H) ; 7.187.33 (m, 6H) ; 7.42 (d, 1H) 7.49 (ddd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ; 8.37 (m, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.65 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.21 (m, 1H) . Ejemplo 6: 4-metil-N- ( 4-piridinilmetil) -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] enzamida utilizando 4- (aminometil) iridina (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.30 (s, 3H) ; 4.46 (d, 2H) ; 7.26 (m, 2H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.47 (ddd, 1H) ; 7.62 (dd, 1H) ; 8.16 (d, 1H) ; 8.38 (m, 1H) ; 8.45 (m, 2H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.03 (t, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 7: 4-metil-N- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) etil] -3- [[ 4- ( 3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2- (2-aminoetil) -1-metilpirrol [Chem. Abstr. Número de Registro: 83732-75-6] . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-ds, d) : 2.28 (s, 3H) ; 2.75 (t, 2H) ; 3.42 (m, 2H) ; 3.51 (s, 3H) ; 5.76-5.85 (m, 2H) ; 6.57 (m, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.46-7.58 (m, 2H) ; 8.10 (br, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.488.55 (m, 2H) ; 8.64-8.69 (m, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . E emplo 8 : N- [ ( 4-metoxifenil) metil] -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 4-metoxibencilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5, d) : 2.28 (s, 3H) ; 3.69 (s, 3H) ; 4.37 (d, 2H) ; 6.80-6.87 (m, 2H) ; 7.17-7.23 (m, 2H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.47 (ddd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 8.11 (d, 1H) ; 8.38 (m, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 8.87 (t, 1H) 9.05 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 9: 4-metil-N- (2-metilpropil) -3- [ [4- ( 3-piridinil ) - 2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando isobutilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 0.85 (d, 6H); 1.81 (m, 1H) ; 2.27 (s, 3H) ; 3.04 (m, 2H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 8.07 (d, 1H) ; 8.31-8.41 (m, 2H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.65 (dd, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 10: 4-metil-N- ( 2-morfolinoetil ) -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 4- (2-aminoetil)morfolina (Fluka, Buchs, Suiza) . ½-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.28 (m, 3H) ; 2.33-2.46 (m, 6H) 3.30-3.40 (m, 2H); 3.53 (m, 4H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.46-7.57 (m, 2H); 8.06 [d, 1H) ; 8.30 (m, 1H) ; 8.38 (m, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 11: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [ (tetrahidro-2-furanil) -metil] benzamida utilizando tetrahidrofurfurilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1R-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.49-1.63 (ra, 1H) ; 1.70-1.93 (ra, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 3.27 (m, 2H) ; 3.58 (m, 1H) ; 3.72 (m, 1H) ; 3.94 (ra, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.49 (ddd, 1H) ; 7.56 (dd, 1H) ; 8.08 (d, 1H) ; 8.35-8.45 (m, 2H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.21 (m, 1H) . E emplo 12 : N- [2- (2, 4-dihidroxi-5-pirimidinil ) etil] -4-raetil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 5- (2-aminometil) -2 , 4 (1H, 3H) -pirimidinadiona [Chem. Abstr. Número de Registro: 221170-25-8] . ^H-RMN (400 MHz, D SO-ds, d) : 2.27 (s, 3H) ; 2.40 (t, 2H) ; 3.34 (m, 2H) 7.15 (m, 1H) ; 7.29 (d, 1H) 7.42 (d, 1H) ; 7.47-7.55 (m, 2H) ; 8.07 (d, 1H) ; 8.35-8.42 (m, 2H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) ; 10.59 (s, 1H) ; 11.01 (s, 1H) . Ejemplo 13: N-ciclohexil-4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando ciclohexilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.00-1.16 (m, 1H) ; 1.18-1.36 (m, 4H) ; 1.52-1.85 (m, 5H) ; 2.27 (s, 3H) ; 3.66-3.82 (m, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.41 (d, 1H) ; 7.48 (m, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 8.06-8.12 (m, 2H) ; 8.37 (m, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H) ; 9.21 (m, 1H) . Ejemplo 14 : N- [ (3S) -hexahidro-2-oxo-lH-azepin-3-il] -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando L (-) -alfa-amino-épsilon-caprolactama [Chem. Abstr. Número de Registro: 21568-87-6]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.11-1.31 (m, 1H) ; 1.37-1.82 (m, 3H) ; 1.83-1.96 (m, 2H) ; 2.28 (s, 3H) ; 3.00-3.13 (m, 1H) ; 3.15-3.30 (m, 1H) ; 4.58 (m, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (m, 1H) ; 8.08 (d, 1H) ; 8.13 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 15: N- [2- (3, -dimetoxifenil) etil] -4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2- (3, 4-dimetoxifenil) etilamina (Fluka, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 2.27 (s, 3H) ; 2.75 (t, 2H) ; 3.43 (m, 2H) ; 3.67 (s, 6H) ; 6.70 (dd, 1H) ; 6.77-6.83 (m, 2H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.46-7.57 (m, 2H) ; 8.07 (d, 1H) 8.36-8.46 (m, 2H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 16: Etiléster del ácido 2- [ [4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] amino] -4-tiazol-acético utilizando 2-amino-4-tioazolacetato de etilo (Aldrich, Buchs, Suiza). XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.16 (t, 3H) ; 2.32 (s, 3H) ; 3.70 (s, 2H) ; 4.06 (q, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.36 (d, 1H) ; 7.42-7.54 (m, 2H) ; 7.82 (d, 1H) ; 8.34-8.47 (m, 2H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.66 (m, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) ; 12.57 (br. , 1H) . Ejemplo 17: N- [3- (lH-imidazol-l-il) ropil] -4-metil-3- [ [4-(3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando l-(3-aminopropil) imidazol (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6, d) : 1.96 (qui, 2H) ; 2.30 (s, 3H) ; 3.24 (m, 2H) ; 4.01 (t, 2H) ; 6.91 (s, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ; 8.42 (m, 1H) ; 8.47 (t, 1H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) . Ejemplo 18: N- ( ciclopropilmetil ) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando ciclopropanmetilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5, d) : 0.17-0.22 (m, 2H) ; 0.36-0.42 (m, 2H) ; 0.96-1.06 (m, 1H) / 2.28 (s, 3H) ; 3.11 (m, 2H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H) ; 7.58 (dd, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H) 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 19: N- ( 2-metoxietil) -4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2-metoxietilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 2.28 (s, 3H); 3.23 (s, 3H) ; 3.36-3.46 (m, 4H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H); 7.51 (dddr 1H) ; 7.57 (dd, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ; 8.38-8.47 (m, 2H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 20: 4-metil-N- [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) ropil] -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 1-(3-aminopropil) -2-pirrolidinona (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H- RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.67 (m, 2H] ; 1.89 (m, 2H) ; 2.18 (t, 2H) ; 2.28 [s, 3H) ; 3.19 (m, 4H) ; 3.32 (m, 2H) ; 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H] ; 7.49 (ddd, 1H) ; 7.54 (dd, 1H) ; 8.09 (d, 1H); 8.31-8.42 (m, 2H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 21: N, -dimetil-N- (fenilmetil) -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando N-bencilmetilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5, d) : 2.28 (s, 3H) ; 2.86 (s, 3H) ; 4.51-4.68 (m, 2H) ; 7.08-7.35 (m, 7H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.48 (m, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 8.35-8.54 (m, 2H) ; 8.67 (m, 1H) ; 8.97-9.09 (m, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 22: N- [4- (acetilamino) fenil] -4-metil-3- [ [ 4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 4-aminoacetanilida (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.01 (s, 3H) ; 2.32 (s, 3H] ; 7.38 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.47-7.54 (m, 3H) ; 7.63-7.71 (m, 3H) ; 8.22 (m, 1H) ; 8.43 (m, 1H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.13 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) ; 9.90 (s, 1H) ; 10.11 (s, 1H) . Ejemplo 23: N- ( -metoxi-2-metilfenil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 4-metoxi-2-metilanilina (Aldrich, Buchs, Suiza) . XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.16 (s, 2H) ; 2.32 (s, 3H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.75 (dd, 1H) ; 6.82 (m, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.37 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H) ; 7.69 (dd, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.12 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) ; 9.69 (s, 1H) . Ejemplo 24: 4-metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando clorhidrato de -metilsulfonilbencilamina (Acros, Morris Plains, NJ) . 1H-R N (400 MHz , DMSO-d6, d) : 2.30 (s, 3H) ; 3.16 (s, 3H) ; 4.54 (d, 2H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.49 (ddd, 1H) ; 7.55 (m, 2H) ; 7.63 (dd, 1H) ; 7.86 (m, 2H) ; 8.16 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.10 (m, 2H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 25: N- [ [4- (dimetilamino) fenil] metil] -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando diclorhidrato de 4- (dimetilamino) bencilamina (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5) : 2.28 (s, 3H) ; 2.82 (s, 6H) ; 4.32 (d, 2H) ; 6.64 (m, 2H) ; 7.11 (m, 2H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.48 (ddd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 8.12 (d, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 8.81 (t, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 26: N- ( 2-amino-2-oxoetil ) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando clorhidrato de glicxnamida (Fluka, Buchs, Suiza) . ^"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.29 (s, 3H) , 3.78 (d, 2H) ; 7.02 (s, 1H) ; 7.30-7.36 (m, 2H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.53 (ddd, 1H) ; 7.61 (dd, 1H); 8.11 (m, 1H) ; 8.41 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.57 (t, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 27: Metiléster de N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] glicina utilizando clorhidrato de metiléster de glicina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.29 (s, 3H) ; 3.63 (s, 3H) ; 3.98 (d, 2H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.52 (ddd, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 8.11 (d, 1H) ; 8.41 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 8.87 (t, 1H); 9.09 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 28: Metiléster de N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] beta-alanina utilizando clorhidrato de metiléster de beta-alanina (Fluka, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.27 (s, 3H) ; 2.57 (t, 2H); 3.46 (m, 2H) ; 3.57 (s, 3H) ; 7.31 (d, 1H);'7.43 (d, 1H) ; 7.50-7.55 (m, 2H) ; 8.07 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.47 (t, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 29: N- [ [4- (aminosulfonil) fenil] metil] -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] enzamida utilizando clorhidrato de p- (aminometil) bencensulfonamida (Sigma, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.29 (s, 3H) ; 4.51 (d, 2H) ; 7.30 (s, 2H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.43-7.50 (m, 4H) ; 7.62 (dd, 1H) ; 7.75 (m, 2H) ; 8.16 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.06 (t, 1H) ; 9.09 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 30: N- ( 3-hidroxipropil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 3-amino-1-propanol (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.65 (qui, 2H) ; 2.28 (s, 3H) ; 3.29 (m, 2H) ; 3.42 (m, 2H) ; 4.50 (m, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.56 (dd, 1H) ; 8.09 (d, 1H) ; 8.36-8.43 (m, 2H) , 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 31: N, N-dietil-4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando dietilaraina (Fluka, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.04 (m, 6H) ; 2.28 (s, 3H) ; 3.31 (m, 4H) ; 7.02 (dd, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.61 (m, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H) ; 9.01 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 32: 1 , 1-dimetiletiléster de N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] - (L) -fenilalanina utilizando clorhidrato de t-butiléster de L-fenilalanina (Novabiochem (Juro) , Lucerna, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.32 (s, 9H) 2.28 (s, 3H) ; 3.07 (m, 2H) ; 4.53 (m, 1H) ; 7.13-7.29 (m, 5H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.50 (ddd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 8.05 (m, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.63 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 33: 1 , 1-dimetiletiléster de N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] - (D) -alanina utilizando clorhidrato de t-butiléster de D-alanina (Novabiochem (Juro) , Lucerna, Suiza) . """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.34 (d, 3H) ; 1.38 (s, 9H) ; 2.28 (s, 3H) ; 4.32 (m, 1H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.61 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.50 (m, 1H) ; 8.58 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 34: N- [1- [ 4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -4-piperidinil] benzamida utilizando ?-4-piperidinil-benzamida (Maybridge Chemical Co. Ltd.) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.49 (m, 2H> ; 1.68-1.94 ( , 2H) ; 2.30 (s, 3H) ; 2.92 (m, 1H) ; 3.16 (m, 1H) ; 3.79 (m, 1H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.42 (m, 1H) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.41-7.54 (m, 5H) ; 7.63 (m, 1H) ; 7.79-7.84 (m, 2H) ; 8.28 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 35: 4- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -morfolina utilizando morfolina (Fluka, Buchs, Suiza) . ½-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 2.29 (s, 3H); 3.47 (m, 8H) 7.10 (dd, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.44 (m, 1H) ; 7.52 (ddd, 1H) ; 7.65 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.69 (dd, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 36: 1- ( 4-metoxifenil) -4- [ 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] enzoil] iperazina utilizando 1- (4-metoxifenil) -piperazina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemania) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 2.30 (s, 3H) ; 2.87-3.08 (m, 4H) ; 3.50-3.75 (m, 4H) ; 3.67 (s, 3H) ; 6.78-6.88 (m, 4H) ; 7.12 (dd, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.44 (m, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.67 (m, 1H) ; 8.38 (m, 1H) ; 8.52 (m, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 37: 1- [ 4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -4- ( 4-piridinil ) -piperazina utilizando 1- ( 4-piridinil ) -piperazina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemania) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6, d) : 2.31 (s, 3H) ; 3.30 (m, 4H) ; 3.59 (m, 4H) ; 6.77 (mr 2H) ; 7.14 (dd, 1H) ; 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H) ; 7.52 (ddd, 1H) ; 7.70 (m, 1H) ; 8.16 (m, 2H) ; 8.41 (m, 1H) ; 8.53 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 38: 1- [ -metil-3- [ [ - ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -4- (pirazinil ) -piperazina utilizando 1- (2-pirazinil) -piperazina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemania) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6, d) : 2.31 (s, 3H) ; 3.57 (m, 8H) ; 7.14 (dd, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.72 (m, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.08 (d, 1H) ; 8.29 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.53 (d, 1H) ; 8.65 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 39: 1- [4-metil-3- [ [ - ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -4- (fenilmetil) -piperazina utilizando 1-bencil-piperazina (Aldrich, Buchs, Suiza) . XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.21-2.42 (ra, 4H) ; 2.28 (s, 3H) ; 3.34-3.63 (m, 6H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.21-7.34 (m, 6H) ; 7.43-7.50 (m, 2H) ; 7.63 (m, 1H) ; 8.38 (m, 1E) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.65 (dd, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 40: l-ciclopentil-4- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -piperazina utilizando 1-ciclopentil-piperazina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemania) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6, d) : 1.20-1.31 (m, 2H) ; 1.39-1.62 (m, 4H); 1.65-1.75 (mr 2H) ; 2.18-2.47 (m, 8H) ; 3.27-3.62 (m, 4H) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.62 (m, 1H); 8.38 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 41: 4- { {4- [4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -1-piperazinil } acetil }morfolina utilizando 4- [2- (piperazin-l-il) -acetil] -morfolina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemania) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.29 (s, 3H) ; 2.31-2.49 (m, 4H) ; 3.16 (s, 2H) ; 3.37-3.60 (m, 12H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 42: 1- [ 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -4- [2-oxo-2- (1-pirrolidinil) etil] piperazina utilizando 1- [2- (piperazin-l-il ) -acetil-pirrolidina (Emka Chemie, Neufahrn, Alemania) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6, d) : 1.73 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.43 (m, 4H) ; 3.09 (s, 2H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.34-3.63 (m, 6H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.52 (ddd, 1H) ; 7.64 (m, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 43: Etiléster del ácido 4- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -1-piperazin-carboxilico utilizando 1-piperazincarboxilato de etilo (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.16 (t, 3H) ; 2.29 (s, 3H) ; 3.19-3.63 (m, 8H) ; 4.02 (q, 2H) ; 7.10 (dd, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.52 (ddd, 1H) ; 7.66 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 44: 2- [ -metil-3- [ [ 4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina utilizando 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (Fluka, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.31 (s, 3H) ; 2.79 (m, 2H) ; 3.57-3.90 (mp 2H) ; 4.58-4.79 (m, 2H) ; 7.08-7.23 (m, 5H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.42-7.50 (m, 2H) ; 7.70 (ra, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 45: N, N-bis (2-metoxietil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando bis (2-metoxietil) amina (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5, d) : 2.28 (s, 3H) ; 3.09 (br. s, 3H) ; 3.23 (br.s, 3H) ; 3.47 (m, 8H) ; 7.04 (dd, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.62 (m, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.01 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 46: 1' - [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] enzoil] -1, ' -bipiperidina utilizando 4-piperidinopiperidina (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds, d) : 1.21-1.50 (m, 8H) ; 1.51-1.83 (m, 2H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.39 (m, 4H) ; 2.68 (ra, 1H) ; 2.95 (m, 1H) ; 3.71 (m, 1H); 4.42 (m, 1H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.52 (ddd, 1H) ; 7.63 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 47: Etiléster de N- [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -N- (fenilmetil) -glicina utilizando etiléster de N-bencilglicina ( Fluka , Buchs , Suiza) . 1H-R N (400 MHz , DMSO-d6, d) : 0.97-1.20 (m, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 3.90-4.12 (m, 4H) ; 4.58-4.68 (m, 2H) ; 7.07 (m, 1H) ; 7.15-7.34 (m, 6H) ; 7.38-7.53 (m, 2H) ; 7.65-7.74 (m, 1H) ; 8.35-8.51 (m, 2H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 8.96-9.04 (m, 1H) 9.22 (m, 1H) . Ejemplo 48: N- ( 3-clorofenil ) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 3-cloranilina (Fluka, Buchs, Suiza) . ^?-??? (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.33 (s, 3H); 7.14 (m, 1H) ; 7.36 (m, 1H) ; 7.41 (d, 1H) ; 7.46 (d, 1H) ; 7.49 (ddd, 1H) ; 7.68-7.73 (m, 2H) ; 7.95 (m, 1H) ; 8.25 (m, 1H) ; 8.43 (m, 1H) ; 8.53 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.15 (s, 1H) ; 9.26 (m, 1H) ; 10.33 (s, 1H) . Ejemplo 49: N- ( 2 , 2-difeniletil ) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] enzamida utilizando 2,2-difeniletilamina (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds, d) : 2.24 (s, 3H) ; 3.87 (m, 2H) ; 4.41 (m, 1H) ; 7.12-7.17 (m, 2H) ; 7.23-7.31 (m, 9H) ; 7.41-7.44 (m, 2H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.97 (m, 1H) ; 8.37-8.44 (m, 2H) ; 8.48 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.05 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) .

Ejemplo 50: N- (2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) -4-metil-3- [ [4-(3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 1-aminoindano (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.90-2.01 (m, 1H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.43 (m, 1H) ; 2.77-2.86 (m, 1H) ; 2.91-2.98 (m, 1H) ; 5.56 (m, 1H) ; 7.08-7.25 (m, 4H) ; 7.31 (d, 1H); .7.43 (d, 1H) ; 7.50 (ddd, 1H) ; 7.64 (ddr 1H) ; 8.20 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.68-8.72 (m, 2H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 51: N- (difenilmetil) -4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando alfa-aminodifenilmetano (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, d) : 2.29 (s, 3H) ; 6.41 (d, 1H) ; 7.20-7.36 (m, 11H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.46 (ddd, 1H) ; 7.67 (dd, 1H) ; 8.18 (m, 1H) ; 8.38 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 9.20 (d, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 52: 4-metil-N- [2- (1-piperidinil) etil] -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando l-(2-aminoetil ) piperidina (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, d) : 1.30-1.38 (m, 2H) ; 1.41-1.48 (m, 4H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.31-2.41 (m, 6H) ; 3.33 (m, 2H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 8.08 (m, 1H) ; 8.28 (t, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 53: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- (5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil ) benzamida utilizando 5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftilamina (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, 6): 1.63-1.71 (m, 4H) ; 2.32 (s, 3H) ; 2.60 (m, 2H) ; 2.74 (m, 2H) ; 6.96 (dd, 1H) ; 7.07-7.14 (m, 2H) ; 7.37 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.49 (ddd, 1H) ; 7.69 (dd, 1H) ; 8.25 (m, 1H) ; 8.41 (m, 1H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) ; 9.65 (br. s). Ejemplo 54 : 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [ [4- (trifluorometil) fenil] metil] benzamida utilizando 4- (trifluorometil ) bencilamina (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.30 (s, 3H) ; 4.53 (d, 2H) ; 7.34 (d, 1H) 7.44 (d, 1H) ; 7.46-7.53 (m, 3H) ; 7.62 (dd, 1H) ; 7.66 (m, 2H); 8.16 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.08 (t, 1H) ; 9.10 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 55: 4-metil-N- [ ( 5-metilpirazinil ) metil] -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2- (aminometil) -5-metilpirazina (TCI-JP, Distrib. Zürich, Suiza). """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.29 (s, 3H) ; 2.45 (s, 3H); 4.54 (d, 2H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.49 (ddd, 1H); 7.62 (dd, 1H) ; 8.14 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.45 (m, 2H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.07 (t, 1H) ; 9.09 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 56: N- ( 2-etoxietil ) -4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2-etoxietilamina (TCI-JP, Distrib. Zürich, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.07 (t, 3H) ; 2.28 (s, 3H) ; 3.30-3.49 (m, 6H) ; 7.31 (d, 1H) 7.43 ( d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.57 ( dd, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 8.38-8.45 (m, 2H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.07 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . E emplo 57 : 4-metil-N- [2- (2-oxo-l-imidazolidinil) etil] -3-[ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] -amino] benzamida utilizando 1- (2-aminoetil) imidazolidin-2-ona [Chem. Abstr. Número de Registro: 6281-42-1]. ^-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d ) : 2.27 ( s , 3H) ; 3.13-3.22 (m, 4H) ; 3.30-3.40 (m, 4H) ; 6.27 (br . s , 1H) ; 7.30 ( d , 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.49-7.56 (m, 2H) ; 8.08 ( d, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.45 (t, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 58: 4-metil-N- ( 5-metil-2-piridinil ) -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2-amino-5-picolina (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 2.26 (s, 3H) ; 2.32 (s, 3H) ; 7.35 ( d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.49 ( ddd , 1H) ; 7.64 ( dd , 1H) ; 7.77 ( dd, 1H) ; 8.07 ( d, 1H) ; 8.18 {m, 1H) ; 8.31 (d, 1H) ; 8.43 (m, 1H) ; 8.52 [ d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) ; 10.58 ( s , 1H) . Ejemplo 59: 1- [4-metil-3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] -4-fenil-4-piperidinol utilizando 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 Hz, DMSO-dg, d) : 1.45-1.73 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) ; 3.15 (m, 1H) ; 3.47 (m, 1H) ; 3.64 (m, 1H) ; 4.39 (m, 1H) ; 5.14 (s, 1H) ; 7.14 (dd, 1H) ; 7.19 (m, 1H) ; 7.26-7.31 (m, 3H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.45-7.51 (m, 3H) ; 7.69 ( d , 1H) ; 8.40 (m, 1H); 8.48 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.03 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) . Ejemplo 60: N- ( 3-benzoilfenil) -4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] enzamida utilizando 3-aminobenzofenona (Aldrich, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz, D SO-ds, d) : 2.32 (s, 3H) ; 7.39 (d, 1H) ; 7.43-7.58 (m, 6H) ; 7.67 (m, 1H) ; 7.70-7.77 (m, 3H) ; 8.13 (m, 1H) ; 8.20 (m, 1H) ; 8.27 (m, 1H); 8.42 (m, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.14 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) ; 10.41 (s, 1H) . E emplo 61 : 1 , 1-dimetiletiléster de N- [ 4-metil-3- [ [ 4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] glicina utilizando clorhidrato de t-butiléster de glicina (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (430 MHz, DMSO-d6, d) : 1.40 (s, 9H) ; 2.29 (s, 3H); 3.86 (d, 2H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 8.75 (t, 1H) ; 9.08 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 62: Etiléster del ácido 4- [ [4-metil-3- [ [4- (3-pixidinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] amino] bencenacético utilizando 4-aminofenilacetato de etilo (Maybridge Chemical Co. Ltd.). ½-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 1.16 (t, 3H) ; 2.32 (s, 3H) ; 3.60 (s, 2H) ; 4.06 (q, 2H) ; 7.21 (m, 2h) ; 7.38 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.48 (ddd, 1H) ; 7.70 (m, 3H) ; 8.23 (m, lh) ; 8.41 (m, 1H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.66 (dd, 1H) ; 9.13 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) ; 10.16 (s, 1H) . Ejemplo 63: 4-metil-N- [3- (metilfenilamino) ropil] -3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando N-(3-aminopropil ) -N-metilanilina (TCI-JP, Distrib. Zürich, Suiza). XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.73 (qui, 2H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.84 (s, 3H) ; 3.24-3.37 (m, 4H) ; 6.55 (m, 1H) ; 6.65 (m, 2H) ; 7.10 (m, 2H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.47 (ddd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H) ; 8.37-8.44 (m, 2H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.65 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) . Ejemplo 64: Etiléster del ácido 1- [ [3- [ [4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoil] amino] fenil] metil] -4-piperidincarboxilico utilizando 1- (3-aminobencil) piperidin-4-carboxilato de e^ilo (Maybridge Chemical Co . Ltd.) . """H-RMN (400 MHz , DMSO-de, d) : 1.14 (t, 3H) ; 1.49-1.61 (m, 2H) ; 1.72-1.80 (m, 2H) ; 1.92-2.02 (m, 2H) ; 2.27 (m, 1H) ; 2.32 (s, 3H) ; 2.74 (m, 2H) ; 3.40 (s, 2H) ; 4.03 (q, 2H) ; 6.98 (d, 1H) ; 7.25 (m, 1H) ; 7.38 (d, 1H) ; 7.43-7.51 (m, 2H) ; 7.66-7.73 (m, 3H) ; 8.25 (s, 1H) ; 8.42 (m, 1H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.65 (dd, 1H) ; 9.12 (s, 1H) ; 9.25 (m, 1H) ; 10.14 (s, 1H) . Ejemplo 65 : Dietiléster del ácido [ [ 4-metil-3- [ [ 4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoil] amino] propanodioico utilizando clorhidrato de aminomalonato de dietilo (Aldrich, Buchs, Suiza). 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 1.19 (t, 6H) ; 2.30 (s, 3H) ; 4.10-4.22 (m, 4H) ; 5.27 (s, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.51 (ddd, 1H) ; 7.63 (dd, 1H) ; 8.15 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 9.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.11 (s, 1H) ; 9.21-9.25 (m, 2H) . Ejemplo 66: N- [2- [bis ( 1-metiletil ) amino] etil] ~4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzamida utilizando 2-di-isopropilamino-etilamina (Fluka, Buchs, Suiza) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 0.95 (m, 12H) ; 2.28 (s, 3H) ; 2.49 (m, 2H); 2.94 (m, 2H) ; 3.17 (m, 2H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.50 (ddd, 1H) ; 7.54 (dd, 1H) ; 8.09 (br.s, 1H) ; 8.27 (m, 1H) ; 8.40 (m, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.67 (dd, 1H) ; 9.06 (s, 1H) ; 9.23 (m, 1H) .

Ejemplo 67 : N- [3- (dietilamino) fenil] -4-meti1-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinxl] amino]benzamida Una solución conteniendo aproximadamente el 50 por ciento de anhídrido propilfosfónico en N, N-dimetilformamida (Fluka, Buchs, Suiza; 674 microlitros, aproximadamente 1.05 milimoles) se agrega dentro de 20 minutos a una mezcla agitada de ácido 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoico (214.4 miligramos, 0.7 milimoles), , N-dietil-1, 3-bencendiamina (115 miligramos, 0.7 milimoles), y trietilamina (776 microlitros, 5.6 milimoles) en 2 mililitros de N, N-dimetilformamida . Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una solución acuosa medio-saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrae tres veces con acetato de etilo. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se seca al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyente del 2 por ciento de metanol en diclorometano, y se cristaliza a partir de acetona para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino. """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5): 1.07 (t, 6H) ; 2.31 (s, 3H) ; 3.29 (m, 4H); 6.38 (m, 1H) ; 7.06 (m, 2H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.36 (d, 1H) ; 7.43-7.50 (m, 2H) ; 7.67 (m, 1H) ; 8.21 (m, 1H) ; 8.43 (m, 1H) ; 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H) ; 9.12 (s, 1H) ; 9.24 (m, 1H) ; 9.90 (s, 1H) .

Ejemplo 68: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinll) -2-pirimidinil] amino] -N- [ [3- [ (1-hidroxi-l-metil-etil) ] -5- (1,1-trifluorometil) fenil]metil]benzamida Se agrega cianofosfonato de dietilo (Aldrich, Buchs, Suiza; 0.33 mililitros, 2.0 milimoles) a una mezcla agitada de ácido 4-metil-3- [ [ 4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoico (306 miligramos, 1.0 milimoles), 3-[(l-hidroxi-l-metiletil) -5- (1, 1, 1-trifluorometil) bencenamina (220 miligramos, 1.0 milimoles), y trietilamina (560 microlitros, 4.0 milimoles) en 5 mililitros de N, -dimetilformamida a 10°C. Después de agitar durante 3 horas a 60°C, la mezcla se trata con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan ( gS04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo, el cual se recristaliza a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 253-258°C.

Ejemplo 69: 3- [ [4- (3-piridin.il) -2-pirimidinil] amino] -M- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] -benzam da Se agrega cianofosfonato de dietilo (Aldrich, Buchs, Suiza; 0.50 mililitros, 3.0 milimoles) a una mezcla agitada de ácido 3- [[ 4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil ] amino] benzoico (438 miligramos, 1.5 milimoles), 4-[(4-metil-1-piperazinil ) metil] bencenamina (308 miligramos, 1.5 milimoles), y trietilamina (840 microlitros, 3.0 milimoles) en 10 mililitros de N, -dimetilformamida a 10 °C. Después de agitar durante 12 horas a 60°C, la mezcla se trata con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se vuelve a suspender en agua, y se filtra para proporcionar el producto crudo, el cual se recristaliza a partir de tetrahidrofurano-acetato de etilo, para dar la N- [3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [( 4-metil-l-piperazinil) metil] benzamxda como un sólido cristalino, p.f. 220-224°C. Ejemplo 69a: Mononitrato de metiléster del ácido 3- [ (aminoiminometil) amino] -4-metilbenzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo la, pero con metiléster del ácido 3-aminobenzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en lugar del etiléster del ácido 3-amino-4-metilbenzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 170-172°C. Ejemplo 69b: Metiléster del ácido 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo Ib, pero con el intermediario del Ejemplo 69a en lugar del mononitrato de etiléster del ácido 4-metil-3- [ (aminoiminometil ) amino] -4-metilbenzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 195-200°C. Ejemplo 69c: Acido 3- [ [4- (3-piridinil) -2-piridimidinil] amino] benzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1c, pero con el intermediario del Ejemplo 69b en lugar del etiléster del ácido 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 285-293°C.

Ejemplo 70: 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -M- [ (3- (1-hidroxi-l-metiletil) -5- (1 , 1 , 1-trifluorometil) fenil] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero con 3- (1-hidroxi-l-metiletil) -5- (1, 1, 1-trifluorometil) bencenamina en lugar de la 4- [ ( -metil-l-piperazinil)metil]bencenamina, se proporciona la 3- [[4- (3-piiridinil) -2-pirimidinil] aiaino] -N- [ ( 3- (1-hidroxi-l-metiletil) -5- (1, 1, 1-trifluorometil) fenil] benzamida como un sólido cristalino, p.f. 213-215°C.

Ejemplo 71: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- [3- (lH-imidazol-l-il) propoxi ] fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 3- [3- (lH-imidazol-1-il) ropoxi ]bencenamina (Takao Nishi y colaboradores, Patente Japonesa Número JP 101824559) en lugar de la l-(2-piridil) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido. XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6, d) : 2.12-2.21 (m, 2H) ; 2.33 (s, 3H) ; 3.87 (t, 2H) ; 4.13 (í, 2H) ; 6.66 (dd, 1H) ; 6.87 (s, 1H) ; 7.15-7.26 (m, 2H) ; 7.32-7.42 (m, 2H) ; 7.44-7.52 (m, 3H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.70 (d, 1H) ; 8.24 (s, 1H) ; 8.43 (d, 1H) ; 8.53 (d, 1H) ; 8.67 (d, 1H) ; 9.13 (s, 1H) ; 9.26 (br.s, 1H) ; 10.13 (s, 1H) .

Ejemplo 72: 4-metoxi-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino]-N- [3- [2- (IH-imidazol-l-il) etoxi ] fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 3- [2- (lH-imidazol-l-il) etoxi] bencenamina (Rolf Paul y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(19), 2716-25) en lugar de la 1- (2-piridil ) iperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d5, d) : 2.34 (s, 3H) ; 4.22 (t, 2H) ; 4.37 (t, 2H) 6.68 (dd, 1H) ; 6.90 (s, 1H) ; 7.21-7.27 (m, 2H) ; 7.36-7.43 (m, 2H) ; 7.46-7.53 (m, 3H) ; 7.67-7.74 (m, 2H) ; 8.25 (br.s, 1H) ; 8.44 (dt, 1H) ; 8.54 (d, 1H) ; 8.68 (dd, 1H) ; 9.15 (s, 1H) ; 9.27 (br. d, 1H) ; 10.15 (s, 1H) .

Ejemplo 73: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [4- (etilamino) -3- (trifluorometil) fenil]benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la N-etil-2- (trifluorometil) -1, 4-bencendiamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1, 1, 1-trifluorometil ) encenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 178-180°C. La anilina se prepara como sigue: E emplo 73a: N-etil-2- (trifluorometil) -1, -bencendiamina Una solución de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4 gramos, 20 milimoles) y una solución de etilamina en etanol (50 mililitros de 2M, 100 milimoles) se calienta a 80°C durante 18 horas en un recipiente de acero a presión. Luego la mezcla se enfria y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente del 20 por ciento de acetato de etilo en hexano) para proporcionar la N-etil-4-nitro-6- (trifluorometil) -bencenamina como un aceite amarillo. Este producto se disuelve en etanol (180 mililitros), y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel de Raney (0.5 gramos) a 45°C. La cantidad calculada de hidrógeno se recupera en 50 horas. Luego la mezcla se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente del 50 por ciento de acetato de etilo en hexano) , y se recristaliza a partir de éter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige. ^"H-RM (400 MHz, DMSO-ds, d) : 1.11 (t, 3H) ; 3.05 (m, 2H) , 4.18 (br t, 1H) , 4.66 (br.s, 2H) ; 6.58-6.64 (m, 1H) , y 6.68-6.75 (m, 2H) .

Ejemplo 74: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil 1 amino] -N- [4- (dietilamino) -3- (trifluorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la N, N-dietil-2- (trifluorometil ) -1, 4-bencendiamina (Toshio Niwa, Patente Alemana Número DE 3524519) en lugar de la 1~ (2-piridil) piperazina, se proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 128-131°C.

Ejemplo 75: (+) -4-metil-3- [ [4- (3-piridil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [4- [ (2-hidroxipropil ) amino] -3- (tri luorometil ) fenil] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando el (+) -1- [ [4-amino-2- (trifluorometil) fenil] amino] -2-propanol (Tsutomu Mano, Patente Europea Número EP 299497) en lugar de la l-(2-piridil ) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 184-186°C.

Ejemplo 76: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil ] amino] -N- [4- [bis (2-metoxietil ) amino] -3- (trifluorometil ) fenil] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la N, N-bis (2-metoxietil) -2- (trifluorometil) -1, 4-bencendiamina (Toshio Niwa, Patente Alemana Número DE 3524519) en lugar de la 1- (2-piridil ) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 156-157°C.

Ejemplo 77: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (4-metil-l-piperazinil) -3- (tri luorometil ) enil] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 4- ( 4-metil-l-piperazinil) -3- ( trifluorometil ) -bencenamina (Anthony David Baxter, Publicación Internacional Número WO 0119800) en lugar de la 1- (2-piridil ) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 214-217°C.

Ejemplo 78: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [4- (1-piperidinil) -3- (trifluorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando 4- (1-piperidinil) -3- (trifluorometil) bencenamina (Leping Li, Publicación Internacional Número WO 0151456) en lugar de la l-(2-piridil) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 201-202°C.

Ejemplo 79: -metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [4- (1-pirrolidinil) -3- (trifluorometil) enil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 4- (1-pirrolidinil) -3- (trifluorometil) -bencenamina (Steven Lee Bender, Publicación Internacional Número WO 0153274) en lugar de 1- (2-piridil) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 129-130°C.

Ejemplo 80: -metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil? amino] -N- [4- (4-morfolinil) -3- (trifluorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 4- (4-morfolinil) -3- (trifluorometil ) bencenamina (Steven Lee Bender, Publicación Internacional Número WO 0153274) en lugar de la 3-[(l-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1,1, 1-trifluorometil ) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 216-218°C.

Ejemplo 81: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4-fenil-3- (trifluorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 4- (fenil) -3- (trifluorometil) bencenamina en lugar de la 1- (2-piridil) iperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 172-174°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 81a: 4- (fenil) -3- (trifluorometil) bencenamina Se agregan ácido fenilborónico (Aldrich, Buchs, Suiza; 2.7 gramos, 22 milimoles) , acetato de paladio II (0.225 gramos, 1 milimol) , tri-o-tolilfosfina (0.608 gramos, 2 milimoles) , y una solución acuosa de carbonato de potasio (50 mililitros de 1M) a una solución agitada de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4 gramos, 20 milimoles) en dimetilformamida (200 mililitros) , y se calientan a 120°C bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. Luego la mezcla se evapora a sequedad bajo presión reducida, y el residuo se trata con agua (100 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (30 mililitros, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan (salmuera) , se secan (MgSC^) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el 4' -nitro-2' - (trifluorometil) - [1, 1' -bifenilo] . El bifenilo se disuelve en etanol (200 mililitros), y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel de Raney (2 gramos) a 22°C. La cantidad calculada de hidrógeno se recupera en 11 horas. Luego la mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente de acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un aceite castaño. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 5.62 (br.s, 2H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 7.19-7.23 (m, 2H) , y 7.29-7.39 (m, 3H) .

Ejemplo 82: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [3- [4- (3-piridinil ) -3- (trifluorometil) fenil ]metil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 4- (3-piridinil) -3- (trifluorometil) -bencenamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1, 1 , 1-trifluorometil) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 276-280°C. La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 82a: 4- (3-piridinil) -3- (trifluorometil) bencenamina Una solución agitada de 2-bromo~5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 3.37 gramos, 12.5 milimoles) y 3- ( tri-n-butilestanil ) iridina (Maybridge Chemical Co. Ltd., Inglaterra; 5.0 gramos, 13.6 milimoles) en xileno (75 mililitros) se purgó con argón durante 10 minutos a 20°C. Luego se agrega tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.4 gramos, 1.25 milimoles), y la mezcla resultante se calienta a 130°C durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. Después de la mezcla se enfria, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (150 mililitros de 0.1M), y se purga con aire durante 2 horas. Luego la mezcla resultante se diluye con acetato de etilo (200 mililitros) y se filtra. Entonces la fase orgánica se lava en secuencia con agua (80 mililitros, 2 veces), y cloruro de sodio acuoso saturado (80 mililitros, 1 vez), se seca (MgS04) , se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente del 50 por ciento de acetato de etilo en hexano) para proporcionar la 3- [ (4-nitro-3- (trifluorometil) fenil] piridina . Este producto se disuelve en etanol (200 mililitros) , y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel de aney (0.23 gramos) a 22°C. La cantidad calculada de hidrógeno se recupera en 24 horas. Luego la mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice; eluyente del 50 por ciento de acetato de etilo en hexano) , y se recristaliza a partir de éter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 92-93°C.

Ejemplo 83: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [4- (lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 4- ( lH-imidazol-l-il ) -3- (trifluorometil) -bencenamina (Steven Lee Bender, Publicación Internacional Número 0153274) en lugar de la 1- (2-piridil ) piperazina, se proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 226-229°C.

Ejemplo 84: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (2 , 4-dimetil-lH-imidazol-l-il ) -3- (tri luorometil) enil ] enzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejempl 69, pero empleando la 4- (2, 4-dimetil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil ) -bencenamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1,1, 1-trifluorometil) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 84a: 4- (2, 4-dimetil-lH-imidazol-l-il ) -3- (trifluoro metil) encenamina Una mezcla de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster Synthesis, GmbH; 6.0 gramos, 22 milimoles) y 2,4-dime iliiaidazol (10.6 gramos, 110 milimoles) se calienta a 120°C durante 36 horas bajo una atmósfera de argón. Luego la mezcla se enfria, y el residuo se trata con agua (150 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (80 mililitros, 3 veces). Los extractos combinados se lava (salmuera), se secan (MgS04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo), para proporcionar el l-[4-nitro-2- (trifluorometil) fenil] -lH-imidazol como un sólido cristalino amarillo. Este producto se disuelve en etanol (290 mililitros) , y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel de Raney (1.15 gramos) a 25 °C. La cantidad calculada de hidrógeno se recupera en 14 horas. Luego la mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de éter-hexano, para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 163-164°C.

Ejemplo 85: 4-metil-3~ [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) -3- (trifluorometil ) enil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -3- ( trifluorometil) -bencenamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1,1, 1-trifluorometil) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 154-163°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 85a: 4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -3- ( trifluorometil) bencenamina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 84a, pero empleando el (5) -metil-lH-imidazol en lugar del 2, 4-dimetilimidazol, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino beige, p.f. 141-143°C.

Ejemplo 86: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (tri luorometil) fenil Jbenzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -3-(trifluorometil) bencenamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1, 1, 1-trifluorometil) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 154-163°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 86a: 4- ¡2-metil-lH-imidazol-l-il) -3- ( trifluoro metil ) bencenamina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 84a, pero empleando el 2-metil-lH-imidazol en lugar del 2,4-dimetilimidazol, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino incoloro, p.f. 117-119°C.

Ejemplo 87: 4~metil~3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [3- (4-morfolinil) -5- [ (metilamino) carbonil ] fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 3-amino-5- (4-morfolinil) -N- (metil) -benzamida en lugar de la 3- [ ( 1-hidroxi-l-metiletil ) ] -5- (1, 1, 1-trifluorometil) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 153-156°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 87a: 1, 1-dimetiletiléster del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico Una solución de N-butil-litio en hexano (12.8 mililitros de 2.5M, 32 milimoles) se agrega con agitación a t-butanol (46 mililitros) a 25°C bajo una atmósfera de argón. Después de 30 minutos, la mezcla se trata por goteo con una solución de cloruro de 3-bromo-5-nitro-benzoílo (J. Mindl, Collect. Czech. Chem. Commun. (1973], 38, 3496-505; 32 milimoles) en tetrahidrofurano seco (40 mililitros) , y se agita durante 17 horas adicionales. Luego la mezcla se trata con éter (250 mililitros), y se lava con salmuera. La solución de éter se seca (MgSO, ), y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente del 20 por ciento de acetato de etilo en hexano) , y se recristaliza a partir de éter-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 77-78°C. Ejemplo 87b: 1 , 1-dimetiletiléter del ácido 3- (4-morfolinil) -5-nitro-benzoico Una mezcla agitada de 1 , 1-dimetiletiléster del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico (Ejemplo 86a; 3.02 gramos, 10 milimoles) y morfolina (1.22 mililitros, 14 milimoles) en tolueno (50 mililitros) , se trata con t-butilato de sodio (1.34 gramos, 14 milimoles) , tri-t-butilfosfina (3 mililitros, 1.5 milimoles), y tris- (dibencilidenacetona) dipaladio[0] (0.45 gramos, 0.5 milimoles) bajo una atmósfera de argón, y luego se calienta a 60°C durante 18 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (150 mililitros) , se filtra, se lava con salmuera (50 mililitros, 2 veces) , se seca (MgSC ) , y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente del 15 por ciento de acetato de etilo en hexano) , y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 116-118°C. Ejemplo 87c: Metiléster del ácido 3- ( 4-morfolinil) -5-nitro-benzoico Una mezcla de 1 , 1-dimetiletiléster del ácido 3- (4-morfolinil) -5-nitro-benzoico (Ejemplo 87b; 0.77 gramos, 2.5 milimoles), 1 , 8-diazabiciclo [ 5, 4 , 0] undec-7-eno (0.56 mililitros, 3.75 milimoles), y bromuro de potasio (1.09 gramos, 12.5 milimoles) en metanol (25 mililitros), se agita a 90°C durante 250 minutos. Entonces se agrega la mezcla enfriada al ácido clorhídrico (50 mililitros de 0.1M) , y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (25 mililitros, 2 veces), agua (25 mililitros, 2 veces) , y salmuera (50 mililitros, 2 veces) , se secan (MgS04) , y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo-hexano, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo. Ejemplo 87d: 3- (4-morfolinil) -5-nitro-N- (metil) -benzamida Una solución agitada de metiléster del ácido 3- (4-morfolinil) -5-nitro-benzoico (Ejemplo 86c; 0.53 gramos, 2 milimoles) en tolueno (5 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con una mezcla de clorhidrato de metilamina (0.27 gramos, 4 milimoles), trimetilaluminio (2 mililitros de una solución 2M en tolueno, 4 milimoles) en tolueno (5 mililitros), y se calienta a 60°C durante 18 horas. Luego la mezcla enfriada se trata con ácido clorhídrico (10 mililitros de 2M) , se agita durante 5 minutos, y luego se trata con hidróxido de sodio acuoso (5 mililitros de 4M) . Entonces la mezcla se trata con agua (100 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mililitros, 2 veces) , se secan (MgS04) , y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f. 204-207°C.

Ejemplo 87e: 3-amino-5- (4-morfolinil) -N- (metil) -benzamida Una solución de 3- (4-morfolinil) -5-nitro-N- (metil) -benzamida (Ejemplo 86d; 300 miligramos, 1.12 milimoles) en etanol (20 mililitros) se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel de Raney (0.2 gramos) a 25°C. La cantidad calculada de hidrógeno se recupera en 19 horas. Luego la mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 201-204°C.

Ejemplo 88: -metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [3- [ (metilamino) carbonil] -5- ( trifluorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 3-amino-5~ (trifluorometil) -N- (metil) -benzamida en lugar de la 3- [ ( 1-hidroxi-l-metiletil ) ] -5- ( 1 , 1 , 1-trifluorometil ) -bencenamina, se proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 245-249°C. Ejemplo 88a: 3-amino-5- (trifluorometil) -N- (metil) -benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86e, pero empleando la , , a-trifluoro-N-metil-5-nitro-m-toluamida (Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303) en lugar de la 3- ( 4-morfolinil ) -5-nitro-N- (metil ) -benzamida, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino beige, p.f. 113-115°C.

Ejemplo 89: 4 -metil-3- [ [4- (3-piridinil ) -2-pirimidinil ] amino] -N- [5- (3-piridinil) -3- (trifluorometil) fenil] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 5- (3-piridinil) -3- (trifluorometil ) -bencenamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1, 1, 1-trifluorometil) -bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 275-279°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 89a: 5- (3-piridinil) -3- (trifluorometil ) bencenamina Una solución agitada de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (Apollo, Inglaterra; 1.12 gramos, 5 milimoles) y 3- (tri-n-butilestanil)piridina (Maybridge Chemical Co . Ltd., Inglaterra; 2.0 gramos, 5.4 milimoles) en xileno (30 mililitros) , se purgó con argón durante 10 minutos a 20°C. Luego se agrega tetraquis (trifenilfosfina) paladxo (0) (1.16 gramos, 1.0 milimoles), y la mezcla resultante se calienta a 140°C durante 36 horas bajo una atmósfera de argón. Luego la mezcla se enfria, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (100 mililitros de 0.1M) , y se purga con aire durante 2 horas. Entonces la mezcla resultante se diluye con acetato de etilo (200 mililitros), y se filtra. Luego la fase orgánica se lava en secuencia con agua (80 mililitros, 2 veces) , y cloruro de sodio acuoso saturado (80 mililitros, 1 vez) , se seca (MgS04) , se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo) , para proporcionar el compuesto del título como un aceite castaño. 1H-RM (400 MHz, DMSO-de, d) : 5.73 (br s, 2H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 8.42 (m, 1H) , y 8.53 (dd, 1H) .

Ejemplo 90: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil 1 arnino] -N- [5- (4-morfolinil) -3- ( trifluorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 5- ( 4-morfolinil ) -3- (trifluorometil ) -bencenamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1, 1, 1-trifluorometil ) bencenamina, se proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 208-211°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 90a: 1 , 1-dimetiletiléster del ácido [3-bromo-5- (trifluorometil) fenil ] -carbámico Una mezcla de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (Apollo, Inglaterra; 12 gramos, 50 milimoles) , dicarbonato de di-t-butilo (12 gramos, 55 milimoles), y 4-dimetilaminopiridina (0.61 gramos, 5 milimoles) en acetonitrilo (100 mililitros) , se agita a 60°C durante 8 horas. Luego se evapora el solvente bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente del 10 por ciento de acetato de etilo en hexano) , y se recristaliza a partir de hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 113-115°C. Ejemplo 90b: 1 , 1-dimetiletiléster del ácido [3- (4-morfolinil) -5- (trifluorometil ) fenil] -carbámico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86b, pero empleando el 1 , 1-dimetiletiléster del ácido [3-bromo-5- (trifluorometil) fenil] -carbámico (Ejemplo 90a) en lugar del 1, 1-dimetiletiléster del ácido 3-bromo-5-nitro-benzoico, se proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 146-148°C. Ejemplo 90c: 5- ( 4-iriorfolinil ) -3- ( trifluorometil ) bencenamina El 1 , 1-dimetiletiléster del ácido [3- (4-morfolinil ) -5- (trifluorometil ) fenil] -carbámico (Ejemplo 90b; 1.7 gramos, 5 milimoles) se trata con una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol (30 mililitros de 4M) , y se calienta a 60 °C durante 5 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se trata con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio (80 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (80 mililitros, 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mililitros, 2 veces) , se secan (MgS04) , y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de éter-hexano, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo, p.f. 96-97°C.

Ejemplo 91: 4-metil~3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [5- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 5- (2-metii-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina en lugar de la 3- [ ( 1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1,1, 1-trifluorometil) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 242-247°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 91a: 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil ) benzonitrilo Una mezcla de 3~fluoro-5- (trifluorometil) benzonitrilo (Lancaster Synthesis GmbH; 17 gramos, 89 milimoles) y 2-metilimidazol (Fluka, Buchs, Suiza; 22.2 gramos, 270 milimoles) en N, -dimetilacetamida (80 mililitros) se agita a 145°C durante 19 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en acetato de etilo (200 mililitros) . La solución se lava con salmuera (200 mililitros) , se seca (Na?S04) , y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de éter-hexano, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo, p.f. 132-134°C. Ejemplo 91b: Acido 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) benzoico Una solución de 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) benzonitrilo (Ejemplo 91a; 16.7 gramos, 66 milimoles) en dioxano (300 mililitros) se agrega a una solución acuosa de hidróxido de sodio (275 mililitros de 1M) , y la mezcla se calienta a 95°C durante 18 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se neutraliza con ácido clorhídrico (1M) , y se extrae con butanol (250 mililitros, 2 veces) . El solvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, d) : 7.17 (s, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 13.90 (br., 1H) . Ejemplo 91c: 1, 1-dimetiletiléster del ácido [ 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) fenil] carbémico Se agrega trietilamina (5.23 mililitros, 37.5 milimoles) a una suspensión agitada de ácido 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) -benzoico (Ejemplo 91b; 6.8 gramos, 25 milimoles) en butanol terciario (200 mililitros). Se agrega difenilfosforilazida (7.6 gramos, 27.5 milimoles) a la solución resultante, y la mezcla se calienta a 80°C durante 16 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se trata con agua (100 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, 2 veces) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (100 mililitros) , se secan (Na2S04), y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente del 2 por ciento de etanol en acetato de etilo) , y se recristalíza a partir de éter-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 203-208°C. Ejemplo 91d: 5- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil ) bencenamina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 90c, pero empleando el 1, 1-dimetiletiléster del ácido [3-(2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) fenil] -carbámico (Ejemplo 91c) en lugar del 1 , 1-dimetiletiléster el ácido [3- ( 4-morfolinil ) -5- (trifluorometil ) fenil] carbámico, se proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f. 130-133°C.

Ejemplo 92: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (tri luorometil ) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina en lugar de la 3- [ (1-hidroxi-l-metiletil) ]-5- (1, 1, 1-trifluorometil ) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 235-236°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 92a: 3- [ 4-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorome-til ) -benzonitrilo Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91a, pero empleando el 4-metil-lH-imidazol en lugar del 2-metilimidazol, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 127-128°C. Ejemplo 92b: Acido 3- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil ) benzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91b, pero empleando el 3- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -5- ( trifluorometil) benzonitrilo (Ejemplo 92a) en lugar del 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) benzonitrilo, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. >300°C. Ejemplo 92c: 1 , l-dimetiletiléster del ácido [ 3- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) -5- (trifluorometil) fenil] -carbámico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91c, pero empleando el ácido 3- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) -5-(trifluorometil ) benzoico (Ejemplo 92b) en lugar del ácido 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil ) -benzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 186-188°C. Ejemplo 92d: 5 (2-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91d, pero empleando el 1, l-dimetiletiléster del ácido [3- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) fenil] -carbámico (Ejemplo 92c) en lugar del 1, l-dimetiletiléster del ácido [3- (2-iaetil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) fenil] carbámico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino incoloro, p.f. 127-131°C.

Ejemplo 93: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] arnino] -N- [5- (5-metil-lH-irnidazol-l-il) -3- (trifluorometil) fenil Jbenzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 5- (5-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina en lugar de la 1- (2-piridil ) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 231-233°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 93a: 3- (5-metí1-lH-imidazol-l-il ) -5- (trifluorometil) benzonitrilo Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91a, pero empleando el 4-metil-lH-imidazol en lugar del 2-metilimidazol, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 99-101°C. Ejemplo 93b: Acido 3- ( 5-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) benzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91b, pero empleando el 3- (5-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) -benzonitrilo (Ejemplo 93a) en lugar del 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) -benzonitrilo, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino incoloro, p.f. 143-145°C. Ejemplo 93c: 1, 1-dimetiletiléster del ácido [3- (5-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil ) fenil] -carbámico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91c, pero empleando el ácido 3- (5-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil ) -benzoico (Ejemplo 93b) en lugar del ácido 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) -benzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 169-171°C. Ejemplo 93d: 5- (5-metil-lH-ii idazol-l-il ) -3- (trifluorometil) -bencenamina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91d, pero empleando el 1 , 1-dimetiletiléster del ácido [3- (5-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) fenil] carbámico (Ejemplo 93c) en lugar del 1, 1-dimetiletiléster del ácido [3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) fenil] carbámico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino incoloro, p.f. 131-133°C.

Ejemplo 94: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirirnidinil ] amino] -N- [3- (4-metil-l-piperazinil) -5- (tri luorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69, pero empleando la 3- ( -metil-l-piperazinil ) -5- (trifluorometil) -bencenamina en lugar de la 3- [ ( 1-hidroxi-l-metiletil) ] -5- (1, 1, 1-trifluorometil) bencenamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 192-194°C.

La anilina se prepara como sigue: Ejemplo 94a: 1, 1-dimetiletiléster del ácido [3- (4-metil-l-piperazinil) -5- (trifluorometil) fenil] -carbámico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 87b, pero empleando la 1-metil-l-piperazina en lugar de la morfolina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 225°C. E emplo 94b: 3- (4-metil-l-piperazinil) -5- (trifluorometil) -bencenamina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 90c, pero empleando el 1, 1-dimetiletiléster del ácido [3- (4-metil-l-piperazinil) -5- (trifluorometil) fenil] -carbámico (Ejemplo 94a) en lugar del 1 , 1-dimetiletiléster del ácido [3- (4-morfolinil) -5- (trifluorometil) fenil] -carbámico, se proporcionó el compuesto del titulo como un aceite. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg, d) : 2.20 (s, 3H) , 2.42 (m, 4H) , 3.07 (m, 4H) , 3.32 (br s, 2H) , 5.34 (s, 1H) , y 6.31 (s, 2H) .

Ejemplo 95: 4-metil-3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil ] amino] -N- [2- (l-pirrolidinil) -5- (tri luorometil) fenil ] benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, pero empleando la 2- (l-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) -bencenamina (Lancaster Synthesis Ltd. ; Yasuhiro Ohtake y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 9965874) en lugar de la 1- (2-piridil) piperazina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, d) : 1.77-1.82 (m, 4H) ; 2.34 (s, 3H) ; 3.31-3.37 (m, 4H) ; 6.86 (d, 1H) ; 7.34-7.44 (m, 2H) ; 7.47 (d, 1H) ; 7.49-7.53 (m, 1H) ; 7.73 (dd, 1H) ; 8.27 (d, 1H) ; 8.43 (dt, 1H) ; 8.53 (d, 1H) ; 8.69 (dd, 1H) ; 9.13 (s, 1H) ; 9.27 (d, 1H) ; 9.96 (s, 1H) .

Ejemplo 96: 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -N- [5- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (tri luorometil) fenil]benzamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero empleando el ácido 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] benzoico en lugar del ácido 4-metil-3- [ [ 4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] -benzoico, y la 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il) -3- (trifluorometil) bencenamina en lugar de la furfurilamina, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 264-266°C. Ejemplo 96a: Mononitrato de etiléster del ácido 3- [ ( aminoiminometil) amino] benzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo la, pero empleando el etiléster del ácido 3-amino-benzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en lugar del etiléster del ácido 3-amino-4-metilbenzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 170-172°C. Ejemplo 96b: Etiléster del ácido 3- [ [4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] enzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo Ib, pero empleando el mononitrato de etiléster del ácido 3- [ (aminoiminometil) amino] benzoico en lugar del mononitrato de etiléster del ácido 3- [ (aminoiminometil) amino] -4-metil-benzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 197-199°C. Ejemplo 96c: Acido 3- [ [4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoico Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo le, pero empleando el etiléster del ácido 3-[[4-(3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] enzoico en lugar del etiléster del ácido 4-metil-3- [[ 4- ( 3-piridinil ) -2-pirimidinil] amino] benzoico, se proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 291-295°C.

Ejemplo 97: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores, como sigue: Se suspenden 250 gramos de ingrediente activo pulverizado en 2 litros de Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia), y se muelen en una pul erizadora húmeda para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Luego se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas .

Ejemplo 98: Datos Farmacocinéticos : El compuesto de la fórmula I que se va a probar, se formula para administrarse a ratones 0F1 hembras de IFACREDO, Francia, disolviéndolo primero en NMP, y luego diluyendo con PEG300 hasta una concentración final del 10 por ciento por volumen/volumen de NMP: 90 por ciento por volumen/volumen de PEG300, produciendo una solución transparente del compuesto. Las concentraciones se ajustaron para suministrar un volumen constante de 10 mililitros/kilogramo de peso corporal. El compuesto se prepara inmediatamente antes de usarse. El compuesto formulado se administra peroralmente mediante administración por tubo, para proporcionar dosificaciones de 50 miligramos/ kilogramo . En los puntos del tiempo asignados, los ratones (4 en cada tiempo) se anestesian con isofluorano al 3 por ciento en oxigeno médico, y se obtienen muestras de sangre mediante punción cardíaca en tubos heparinizados (aproximadamente 30 Unidades Internacionales/mililitro) . Subsecuentemente los animales se sacrifican sin recuperarse de la anestesia. Se prepara el plasma a partir de la sangre mediante centrifugación (10,000 g, 5 minutos), y se analiza inmediatamente, o bien se almacena congelado a -70°C. Las muestras de plasma (10 a 250 microlitros ) , por ejemplo, se espigan con 5 microlitros de estándar interno, se mezclan con 200 microlitros de NaOH 0.1M y 500 microlitros de cloroformo en un tubo Eppendorf de 1.5 mililitros, y se agitan vigorosamente durante 10 minutos sobre una mezcladora Eppendorf. Después, la mezcla se centrifuga (3 minutos a 10,000 x g) , la fase orgánica se transfiere a un segundo tubo Eppendorf, y se evapora a sequedad en un centrifugo al vacio (Speedvac 5301) . El residuo seco, por ejemplo, se disuelve en 250 microlitros de acetonitrilo al 10 por ciento por volumen/volumen en agua conteniendo ácido fórmico al 0.1 por ciento. El análisis subsecuente se realiza, por ejemplo, mediante HPLC/MS-MS utilizando un sistema de HPLC Agilent Serie 1100 (Agilent, Palo Alto, CA, EUA) con desgasificador al vacio, bomba binaria, y compartimiento de columna con termostato combinado con un sistema auto-muestreador enfriado (HTS PAL, CTC Analytics, Zwingen, Suiza) . La muestra (5 a 15 microlitros) se inyecta, por ejemplo, sobre una columna Ultra Phenyl (tamaño de partículas de 3 mieras, 5 x 1 milímetros; Restek, Bellefonte, EUA) con una columna de guarda ( x 2 milímetros) del mismo material (Phenoir.enex, Torrance, EUA) . Después de equilibrar, por ejemplo, con agua, y de un período de latencia de 1 minuto, la muestra se eluye, por ejemplo, mediante un gradiente lineal del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua conteniendo ácido fórmico al 0.2 por ciento por volumen/volumen durante un período de 11 minutos a una velocidad de flujo de 60 microlitros/minuto . La columna se prepara para la siguiente muestra, por ejemplo, volviendo a equilibrar durante 3 minutos con agua al 100 por ciento hasta las condiciones iniciales. La separación se realiza, por ejemplo, a una temperatura de la columna de 40°C. El efluyente de la columna se introduce, por ejemplo, directamente en la fuente de iones de un espectrómetro de masas cuatripolos de triple etapa (Quattro UltimaMR, Micromass, Manchester, Reino Unido) controlado mediante el software MasslynxMR 3.5 (Micromass, Manchester, Reino Unido), utilizando como técnica de ionización, el modo positivo de ionización por electropulverización (ESI +) . El compuesto se detecta mediante MS/MS en seguida de la fragmentación de los iones progenitores. El limite de cuantificación se determina, por ejemplo, a 0.002 nanomoles/litro . Se construye una curva de calibración con cantidades conocidas del compuesto, incluyendo una cantidad fija de estándar interno en plasma, que se procesa como se describe anteriormente. La concentración de las muestras desconocidas se calcula a partir de una gráfica de la proporción de área pico del ion hijo seleccionado del analito al producto de su estándar interno (ordenada) contra la concentración nominal (abscisa) . Se realiza análisis de regresión utilizando QuanlynxMR, MasslynxMR software 3.5 (Micromass, Manchester, Reino Unido) .

Ejemplo 99: Datos de Inhibición In vltro : Los datos de inhibición enzimática (c-Abl, KDR, Flt3) in vitro se presentan como el porcentaje de inhibición a 10 µ?. Las mediciones se hacen como se describe anteriormente en la descripción general.

Ejemplo ?1_>1%@10µ? ???%@10µ? Flt3%@lC^ 1 51 57 2 97 73 3 66 71 4 77 46 5 71 60 6 51 56 7 72 45 8 70 81 9 44 39 10 57 48 11 53 41 12 22 33 13 78 48 14 49 54 15 60 23 1 6 42 10 17 54 62 18 56 62 19 41 33 20 56 22 21 30 93 22 59 7 23 90 67 24 80 70 25 44 73 26 55 56 15 27 54 51 28 73 61 29 78 30 57 37 31 68 83 20 32 90 37 33 97 51 34 73 89 35 27 47 36 57 77 37 28 82 38 74 91 39 64 74 40 65 78 41 13 52 42 32 56 43 37 63 44 75 97 45 34 61 4 6 1 43 47 39 74 48 90 50 49 72 37 50 87 83 51 92 52 52 78 37 53 88 79 54 69 74 55 43 54 15 56 40 44 57 8 42 58 40 2 6 59 75 83 60 79 36 61 95 65 20 62 59 44 63 74 82 64 56 59 65 96 60 66 67 23 67 98 88 41 68 99 96 25

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: en donde : Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxilo ' inferior-carbonilalquilo inferior, o fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por no o más radicales idénticos o diferentes R3, cicloalquilo benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxigeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N-di-sustituido, amino mono- ó disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxigeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos; o en donde: Ri y R2 representan juntos alquileno con 4, 5, ó 6 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, idroxilo, alcoxilo inferior, amino mono- ó di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-alquileno con un oxigeno y 3 ó 4 átomos de carbono; ó aza-alquileno con un nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono- ó N, N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, ó pirazinilo; R representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, ó fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales idénticos o diferentes R3, cicloalquilo, benzocicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, ó un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno o 1 átomo de azufre, cuyos grupos arilo y heteroarilo en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- ó N, N-disustituido, amino, amino mono- ó di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, furanoilo, tienoilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, 0 ó 1 átomo de oxigeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de azufre del anillo, cuyos grupos arilo y heteroarilo en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos; o en donde : Ri y R2 representan juntos alquileno con 4 6 5 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- ó disustituido, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 6 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-a quileno con 1 oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono, ó aza-alquileno con 1 nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono-ó N, N-disustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo R representa hidrógeno, alquilo inferior, ó halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, o fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 radicales idénticos o diferentes R3, ciclopentilo, benzociclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, piperidinilo, piperidinilo N-sustituido, morfolinilo, azepinilo, oxo-azepinilo, oxazepinilo, fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, o un grupo heteroarilo mono- ó bicíclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, naftalinilo, y heteroarilo en cada caso están insustituidos ó mono- ó poli-sustituidos, tienilo, o alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior-tienilo; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoílo N-mono- ó ?,?-disustituido, amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenilamino, pirrolidinilo, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, cicloalquilo, heterociclilo, furilo, fenilo, naftalinilo, tetra idronaftalinilo, ó un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, naftalinilo, y heteroarilo están insustituidos o mono- ó poli-sustituidos; o en donde: Ri y R2 representan juntos alquileno con 4 ó 5 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituidos por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- ó disustituido, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-alquileno con 1 oxígeno y 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 nitrógeno y 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, car amoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono-ó N, N-disustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piriniidinilo, ó pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, ó fenilalquilo inferior; R2 representa hidrógeno; alquilo inferior, opcionalmente sustituido por un radical R3, por dos grupos fenilo, por dos grupos alcoxilo inferior-carbonilo, por fenilo y alcoxilo inferior-carbonilo, o por hidroxifenilo y alcoxilo inferior-carbonilo; ciclopentilo; benzociclopentilo; ciclohexilo; pirrolidinilo; oxazolinilo; piperidinilo; N-alquilo inferior-piperidinilo; N-bencilpiperidinilo; N-pirimidinilpiperidinilo ; morfolinilo, azepinilo; oxo-azepinilo; oxazepinilo; fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, rxaftalinilo, y heteroarilo en cada caso están insustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilo inferior-aminoalquilo inferior, dialquilo inferior-aminoalquilo inferior, N-ciclohexil-N-alquilo inferior-aminoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilpiperidinoalquilo inferior, N-alquilo inferior-piperazinoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, IH-imidazolilalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, alquilo inferior-carbamoilo, amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino, amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, o por alcoxilo inferior-alquilo inferior, 1H-imidazolilo, mono- ó di-alquilo inferior-lH-imidazolilo, pirrolidinilo, piperidino, piperazino, N-alquilo inferior-piperazino, morfolino, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenilo, piridilo, halogenilo, o benzoilo; tienilo; o alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior-tienilo; y B.3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoilo mono- ó disustituido por alquilo inferior, fenilo, o alquileno inferior, amino, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenilamino, pirrolidino, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, cicloalquilo, heterociclilo, furilo fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, o un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyos grupos fenilo, naftalinilo, y heteroarilo están insustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino, amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, o por alcoxilo inferior-alquilo inferior, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-alquilo inferior-piperazino, N-alcoxilo inferior-carbonilpiperazino, fenilo, piridilo, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, tioalquilo inferior, tiofenilo, halogenilo, o benzoilo; o en donde: Ri y R2 representan juntos alquileno con 4 ó 5 átomos de carbono, opcionaliuente mono- ó disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, benzoilamino, piperidino, piridilo, pirazinilo, ó pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-alquileno con 1 oxigeno y 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 nitrógeno y 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior N-mono- ó N, N-disustituido por alquilo inferior, fenilo, alquileno inferior y oxa-alquileno inferior, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, trifluorometoxifenilo, piridinilo, pirimidinilo, ó pirazinilo; R4 representa hidrógeno o alquilo inferior; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, o bencilo; R2 representa alquilo inferior, opcionalmente sustituido por un radical R3, por dos grupos fenilo, por dos grupos alcoxilo inferior-carbonilo, por fenilo y alcoxilo inferior-carbonilo, o por hidroxifenilo y alcoxilo inferior-carbonilo; ciclopentilo; benzociclopentilo; ciclohexilo; pirrolidinilo; piperidinilo; N-alquilo inferior-piperidinilo; N-bencilpiperidinilo; N-piperidinilo; morfolinilo; azepinilo oxoazepinilo; fenilo; naftalinilo; tetrahidronaftalinilo; piridilo; alquilo inferior-piridilo; quinolinilo; tienilo; alcoxilo inferior-carbonilmetiltienilo; o fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilo inferior-aminoalquilo inferior, dialquilo inferior-aminoalquilo inferior, N-ciclohexil-N-alquilo inferior-aminoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilpiperidinoalquilo inferior, N-alquilo inferior-piperazinoalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, lH-imidazolilalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, alquilo inferior-carbamoilo, amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino, amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, ó por alcoxilo inferior-alquilo inferior, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, pirrolidino, piperidino, pirazino, N-alquilo inferior-piperazino, morfolino, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenilo, piridilo, halogenilo, o benzoílo; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, amino, alquilo inferior-aiaino, dialquilo inferior-amino, fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenilamino, pirrolidino, oxopirrolidino, piperidino, morfolino, imidazolino, oxoimidazolino, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, fenilo, naftalinilo, tetrahidronaftalinilo, furilo, un grupo heteroarilo mono- ó biciclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, cuyo grupo heteroarilo está insustituido ó mono- ó disustituido por alquilo inferior, hidroxilo y alcoxilo inferior, o fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoilo, amino, alcanoilo inferior-amino, benzoilamino, amino mono- ó disustituido por alquilo inferior, por hidroxialquilo inferior, o por alcoxilo inferior-alquilo inferior, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-alquilo inferior-piperazino, N-alcoxilo inferior-carbonilpiperazíno, fenilo, piridilo, lH-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, sulfamoilo, alquilo inferior-sulfonilo, halogenilo, o benzoilo; o en donde: Ri y R2 representan juntos alquileno con 4 ó 5 átomos de carbono, opcionalmente mono- ó disustituido por fenilo, hidroxilo, amino, benzoilamino, o piperidino; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono en el grupo alquileno; oxa-alquileno con 1 oxigeno y 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 nitrógeno y 4 átomos de carbono, en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenilalquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, pirrolidinocarbonilalquilo inferior, morfolinocarbonilalquilo inferior, ciclopentilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, piridinilo; pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno o metilo; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri representa hidrógeno; R2 representa fenilo sustituido por trifluorometilo, y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxialquilo inferior, alquilo inferior-amino, hidroxialquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-lH-imidazolilo, carbamoilo, alquilo inferior-carbamoilo, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilo inferior-piperazino, morfolino, alcoxilo inferior, trifluoroalcoxilo inferior, fenilo, piridilo, y halogenilo; R4 representa metilo; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri representa hidrógeno; R2 representa fenilo sustituido por 3-trifluorometilo, y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en 1-hidroxi-l-metiletilo, metilamino, etilamino, 2-hidroxi-l-propilamino, 2-hidroxi-2-propilamino, dietilamino, IH-imidazolilo, 2- y 4-metil-lH-imidazolilo, carbamoilo, metilcarbamoilo, pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino, morfolino, metoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenilo, 2-, 3-, y 4-piridilo, cloro, y flúor; R4 representa metilo; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 8. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri representa hidrógeno; R2 representa 3- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -5-(trifluorometil) fenilo; R4 representa metilo; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde : Ri es hidrógeno, R2 representa fenilo que está mono- ó disustituido por imidazolalcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, trifluorometilo, hidroxialquilo inferior-amino, bis- (alcoxilo inferior-alquilo inferior) -amino, alquilo inferior-piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, fenilo, piridilo, imidazolilo que está insustituido o mono- ó disustituido por alquilo inferior o N-alquilo inferior-carbamoilo; R4 es alquilo inferior; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. 10. Un compuesto de la fórmula: en donde R4 es metilo o hidrógeno. 11. Un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula: o un N-óxido o una sal del mismo, en donde los símbolos R2, y R4 son como se definen en la reivindicación caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II: (II) en donde R4 es como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado del mismo, en donde el grupo carboxilo -COOH está en una forma activada, con una amina de la fórmula III: R1-NH-R2 (III) en donde Ri y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en la presencia de un agente de deshidratación y una base inerte y/o un catalizador adecuado, y opcionalmente en la presencia de un solvente inerte; en donde los compuestos de partida II y III anteriores también pueden estar presentes con grupos funcionales en una forma protegida si es necesario, y/o en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal; se remueven cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y si se desea, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en otro compuesto de la fórmula I ó en un N-óxido del mismo, un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal, una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isómeros de la fórmula I se separa en los isómeros individuales. 12. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. Un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, ó un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo. 14. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un N-óxido o un posible tautómero del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína.