PL219723B1 - Związek pochodny pirymidynyloaminobenzamidu, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku - Google Patents
Związek pochodny pirymidynyloaminobenzamidu, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związkuInfo
- Publication number
- PL219723B1 PL219723B1 PL374583A PL37458303A PL219723B1 PL 219723 B1 PL219723 B1 PL 219723B1 PL 374583 A PL374583 A PL 374583A PL 37458303 A PL37458303 A PL 37458303A PL 219723 B1 PL219723 B1 PL 219723B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- pyridinyl
- pyrimidinyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy nowego związku pochodnego pirymidynyloaminobenzamidu, kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten związek i zastosowania tego związku.
Kinazy białkowe (KB) są enzymami katalizującymi fosforylację specyficznych reszt serynowych, treoninowych lub tyrozynowych w białkach komórkowych. Te post-translacyjne modyfikacje w białkach działają jako przełączniki cząsteczkowe regulujące rozrost, aktywację oraz/lub różnicowanie komórek. Anormalną oraz nadmierną aktywność KB obserwowano w wielu stanach chorobowych, włączając w to łagodne i złośliwe zaburzenia rozrostowe. W wielu przypadkach, możliwe było leczenie chorób, takich jak choroby rozrostowe, poprzez wykorzystanie inhibitorów KB in vivo oraz in vitro.
W związku z występowaniem dużej ilości inhibitorów kinaz białkowych oraz mnogości chorób rozrostowych i innych chorób związanych z KB, istnieje wciąż potrzeba zapewnienia nowych klas związków, które są użyteczne jako inhibitory KB, a w związku z tym w leczeniu chorób związanych z KB.
Chromosom filadelfijski jest cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki szpikowej (Cml) oraz zawiera gen hybrydowy, w skład którego wchodzą N-terminalne eksony genu bec oraz główna część C-końcowa (eksony 2-11) genu c-abl. Produkt genowy jest białkiem o masie 210 000 (210 kD) (p210 Bcr-Abl). Część Abl białka Bcr-Abl zawiera kinazę tyrozyny-abl, która jest ściśle regulowana w c-abl typu dzikiego, natomiast jest konstytucyjnie aktywowana w białku fuzyjnym Bcr-Abl. Ta rozregulowana kinaza tyrozynowa oddziałuje z wieloma komórkowymi ścieżkami sygnałowymi, co prowadzi do transformacji i rozregulowanego rozrostu komórek (Lugo i współprac., Science, 247, 1079 [1990]).
Okazało się, że związki pochodne pirymidynyloaminobenzamidów hamują działanie kinaz białkowych. Są to związki o wzorze ogólnym I, wykazujące w szczególności działanie hamujące aktywność co najmniej jednej z kinaz tyrozynowych, takich jak c-Abl, Bcr-Abl, receptorowych kinaz tyrozynowych PDGF-R, flt3, VEGF-R, EGF-R oraz c-Kit. Związki o wzorze ogólnym I są odpowiednie do hamowania tych oraz/lub innych kinaz białkowych, w szczególności wymienionych powyżej oraz/lub do hamowania mutantów tych enzymów, zwłaszcza Bcr-Abl, dla przykładu mutanta Glu255->Walina. W świetle tych właściwości, związki te mogą być stosowane do leczenia chorób związanych z anormalną lub nadmierną aktywnością tych typów kinaz, zwłaszcza tych wymienionych powyżej.
Grupa związków opisanych powyżej jest określona wzorem I
gdzie
R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkilową podstawioną niższą grupą alkoksylową, acyloksy-niższą grupę alkilową, karboksy-niższą grupę alkilową, niższą grupę alkilową podstawioną niższą grupą alkoksykarbonylową, lub fenylo-niższą grupę alkilową;
R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej identycznymi lub różnymi rodnikami R3, grupę cykloalkilową, benzocykloalkilową, heterocykliczną, grupę arylową, lub mono- bądź bicykliczną grupę heteroarylową zawierającą w pierścieniu zero, jeden, dwa albo trzy atomy azotu oraz zero albo jeden atom tlenu oraz zero albo jeden atom siarki, przy czym grupy te w każdym przypadku są niepodstawione lub mono- bądź wielopodstawione; oraz
R3 oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę acyloksylową, karboksylową, niższą grupę aloksykarboksylową, grupę karbamoilową, N-mono- bądź N,N-dipodstawioną karbamoilową, aminową, mono- bądź dipodstawioną grupę aminową, grupę cykloalkilową, heterocykliczną, arylową, lub mono- bądź bicykliczną grupę heteroarylową zawierającą w pierścieniu zero, jeden, dwa albo trzy atomy azotu oraz zero albo jeden atom tlenu oraz zero albo jeden atom siarki, przy czym grupy te w każdym przypadku są niepodstawione lub mono- bądź wielopodstawione;
PL 219 723 B1 albo w którym R1 i R2 oznaczają razem grupę alkilenową z czterema, pięcioma lub sześcioma atomami węgla, która ewentualnie jest mono- lub dipodstawioną przez niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, heterocykliczną, fenylową, hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, aminową, monolub dipodstawioną grupę aminową, grupę oksylową, pirydynylową, pirazynylową lub pirymidynylową; grupę benzoalkilenową z czterema albo pięcioma atomami węgla; grupę oksaalkilenową z jednym atomem tlenu i trzema albo czterema atomami węgla; albo grupę azaalkilenową z jednym atomem azotu i trzema albo czterema atomami węgla, gdzie azot jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższą grupę alkilową, fenylo-niższą grupę alkilową, niższą grupę alkilową podstawioną grupą alkoksykarbonylową, karboksy-niższą grupę alkilową, karbamoilo-niższą grupę alkilową, N-mono- bądź Ν,Ν-dipodstawioną karbamoilo-niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę karboksylową, fenylową, podstawioną grupę fenylową, pirydynylową, pirymidynylową, lub pirazynylową;
R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub atom fluorowca; oraz N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku.
Ogólne określenia stosowane w tym dokumencie powyżej i poniżej mają zgodnie z ujawnieniem korzystnie następujące znaczenia, o ile nie jest to określone inaczej:
Przedrostek „niższy” oznacza rodniki mające maksymalnie włącznie do siedmiu atomów węgla, a szczególnie korzystnie maksymalnie cztery atomy węgla, przy czym rzeczone rodniki są liniowe lub rozgałęzione z jednym bądź wieloma rozgałęzieniami.
Wynalazek stanowi związek pochodny pirymidynyloaminobenzamidu, którym jest 4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[5-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)fenylo]-benzamid o wzorze
N lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która charakteryzuje się tym, że składnik aktywny stanowi związek o powyższym wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia białaczki.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole związku będącego wynalazkiem oraz innych związków określonych wzorem I są wytwarzane, na przykład, jako sole addycyjne z kwasami organicznymi albo nieorganicznymi. Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi są na przykład kwasy fluorowcowe, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, albo kwas fosforowy. Odpowiednimi kwasami organicznymi są, na przykład, kwasy karboksylowe, fosfonowe, sulfonowe czy amidosulfonowe, na przykład, kwas octowy, kwas propionowy, kwas oktanowy, kwas dekanowy, kwas dodekanowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas suberynowy, kwas azelainowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, aminokwasy takie jak kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas metylomaleinowy, kwas cykloheksanokarboksylowy, kwas adamantanokarboksylowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, kwas (orto)ftalowy, kwas fenylooctowy, kwas migdałowy, kwas cynamonowy, kwas metano- albo etano-sulfonowy, kwas 2-hydroksyetano-sulfonowy, kwas etano-1,2-disulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas naftalenosulfonylowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy, kwas
PL 219 723 B1
2-, 3- albo 4-metylobenzenosulfonowy, kwas metylosiarkowy, kwas etylosiarkowy, kwas dodecylosiarkowy, kwas N-cykloheksyloamidosulfonowy, kwas Ν-metylo-, N-etylo- albo N-propylo-amidosulfonowy, albo inne protonowe kwasy organiczne, takie jak kwas askorbinowy.
W obecności ujemnie naładowanych rodników, takich jak rodnik karboksylowy albo sulfonowy, sole mogą być tworzone z zasadami, np. sole metali albo sole amonowe, takie jak sole metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodu, potasu, magnezu albo wapnia, bądź sole amoniowe z amoniakiem albo z odpowiednimi aminami organicznymi, takimi jak monoaminy trzeciorzędowe, na przykład z trietyloaminą czy tri(2-hydroksyetylo)aminą, albo zasadami heterocyklicznymi, na przykład z N-etylo-piperydyną lub N,N'-dimetylopiperazyną.
Gdy w tej samej cząsteczce obecne są zarówno grupa zasadowa, jak i kwasowa, związek o wzorze I może tworzyć również sole wewnętrzne.
W celu wyodrębniania albo oczyszczania, możliwe jest również zastosowanie farmaceutycznie niedopuszczalnych soli, na przykład pikrynianów czy chloranów (VII). Do celów leczniczych stosowane są wyłącznie sole albo związki wolne dopuszczalne farmaceutycznie (gdzie to możliwe w postaci preparatów farmaceutycznych).
Skuteczność związku według wynalazku i innych związków o ogólnym wzorze I jako inhibitorów aktywności kinaz tyrozynowych c-Abl, Bcr-Abl oraz VGEF-receptorowych kinaz tyrozynowych może być przedstawiona jak następuje.
Badanie aktywności względem kinazy tyrozynowej białka c-Abl.
Test przeprowadzono jako próbę wiązania filtra w następujący sposób:
Oznakowaną przy pomocy His domenę kinazy z c-Abl sklonowano i eksprymowano w układzie bakulowirus/Sf9 opisanym przez Bhat i współprac., J Biol Chem. 272, 16170-5 (1997). Białko o masie 37000 (37 kD) (kinaza c-Abl), oczyszczono przy zastosowaniu dwuetapowej procedury na kolumnie zawierającej chelat metalicznego kobaltu, a następnie na kolumnie anionowymiennej przy wydajności 1-2 mg/L komórek Sf9. Czystość kinazy c-Abl była >90%, co stwierdzono przy wykorzystaniu techniki SDS-PAGE po zabarwieniu przy użyciu Coomassie blue. Próba zawierała: kinazę c-Abl (50 ng), 20 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCfe, 10 μΜ Na3VO4, 1 mM DTT oraz 2,20 kBq/próbę (0,6 μCi/próbę) [γ33 P]ATP (5 μΜ ATP) przy zastosowaniu 30 μg/ml poli-Ala,Glu5Lys,Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) w obecności 1% DMSO, objętość całkowita 30 μΕ Reakcje zakończono przez dodanie 10 μl 250 mM EDTA, po czym 30 μl mieszaniny reakcyjnej przeniesiono na membranę Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA), nasączaną uprzednio przez 5 min metanolem, zwilżoną wodą, po czym nasączaną przez 5 min 0,5% H3PO4 i zamocowaną na próżniowej rurze rozgałęźnej przy odłączonym źródle próżni. Po umieszczeniu wszystkich próbek, podłączano źródło próżni, a każde wgłębienie zwilżano 200 μl 0,5% H3PO4.
Następnie membrany usuwano i przemywano we wstrząsarce 0,5% H3PO4 (4-krotnie) oraz jednokrotnie etanolem. Membrany zliczano po wysuszeniu w temperaturze otoczenia, po zamocowaniu w 96-wgłębieniowej ramce aparatu Packard TopCount, oraz dodatku 10 μl/wgłębienie Microscint TM (Packard).
Test aktywności względem Bcr-Abl.
Mysią linię szpikowych komórek prekursorowych 32Dcl3 transfekowanych przy wykorzystaniu wektora ekspresyjnego p210 Bcr-Abl pGDp120Bcr/Abl (32D-bcr/abl) uzyskano od J. Griffin (Dana Faber Cancer Institue, Boston, MA, USA). Komórki eksprymują białko fuzyjne Bcr-Abl z konstytucyjnie aktywną kinazą abl i niezależną od czynnika wzrostu rozrostowego. Komórki rozmnożono w RPMI 1640 (AMIMED), 10% surowicy płodu cielęcego, 2 mM glutaminy (Gibco) („pożywka całkowita”), a zapas materiałów roboczych przygotowano przez zamrożenie porcji zawierających 2 x 106 komórek na fiolkę w pożywce zamrażającej (95% FCS, 5% DMSO (SIGMA)). Po odmrożeniu, komórki są wykorzystywane w eksperymentach w maksymalnie 10-12 pasażowaniach.
W próbach komórkowych, związki są rozpuszczane w DMSO i rozcieńczane pożywką całkowitą w celu uzyskania stężenia wyjściowego równego 10 μΜ, po czym przygotowywane są serie trzykrotnych rozcieńczeń w pożywce całkowitej. 200000 komórek 32D-Bcr/Abl w 50 ml pożywki całkowitej jest rozsiewanych na każde wgłębienie na płytkach do hodowli tkanek o 96 wgłębieniach o sferycznym dnie. Do każdego wgłębienia trzykrotnie/dodawane są 50 ml serie trzykrotnie rozcieńczonych związków badanych. Komórki nie poddawane działaniu związków traktowane są jako grupa kontrolna. Związki są inkubowane razem z komórkami przez 90 min. w temperaturze 37°C, w 5% CO2, a następnie są odwirowywane na płytkach do hodowli tkanek przy szybkości 1300 obr./min (wirówka Beckmann GPR), po czym usuwane są nadsącze przez ostrożne zasysanie, przy czym zachowana jest
PL 219 723 B1 ostrożność by nie usunąć żadnej ze zgranulowanych komórek. Zgranulowane komórki poddawane są lizie przy pomocy dodatku 150 μΐ buforu do lizy (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 150 mM chlorku sodu, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 2 mM orto-wanadanu sodu, 1 mM PMSF, 50 μg/ml aprotyniny oraz 80 μg/ml leupeptyny), przy czym są wykorzystywane od razu w badaniu ELISA, albo przechowywane w stanie zamrożonym na płytkach w temperaturze -20°C do momentu wykorzystania.
Czarne płytki do badania ELISA (czarne płytki Packard HTRF-96) są wstępnie pokrywane przez noc w temperaturze 4°C 50 ng/wgłębienie króliczą poliklonalną domeną anti-abl-SH3 Ab 06-466 uzyskaną z Upstate w 50 μl PBS. Po trzykrotnym przemyciu 200 μl/wgłębienie PBS zawierającym 0,05% Tween20 (PBST) oraz 0,5% TopBlock (Juro), pozostałe centra wiązania białek są blokowane przy zastosowaniu 200 μl/wgłębienie PBST, 3% TopBlock przez 4 h w temperaturze pokojowej, po czym następuje inkubacja z 50 μl lizatów pochodzących z komórek nie poddanych albo poddanych działaniu związków (20 μg białka na wgłębienie) przez 3-4 godziny w temperaturze 4°C. Po trzykrotnym przemyciu dodawane jest 50 μl/wgłębienie anty-fosfotyrozyny Ab PY20(AP) znakowanej fosfatazą alkaliczną (Zymed) rozcieńczonej do 0,2 μg/ml w buforze blokującym, po czym całość jest inkubowana przez noc (4°C). W przypadku wszystkich etapów inkubacji, płytki są przykrywane pokrywkami (Costar). Ostatecznie, płytki są kolejny raz trzykrotnie przemywane buforem do przemywania i jednokrotnie wodą dejonizowaną, przed dodatkiem 90 μl/wgłębienie podłoża-AP CDPStar RTU z Emerald II. Płytki, zamknięte przy wykorzystaniu zamknięć Packard TopSealTM-A, inkubowano przez 45 min w temperaturze pokojowej w ciemności, a luminescencja jest określana przez liczbę zliczeń na sekundę (CPS) przy wykorzystaniu licznika scyntylacyjnego Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count).
Różnice pomiędzy wynikami uzyskanymi z badania ELISA (CPS) dla lizatów komórek 32DBcr/Abl nie poddanych działaniu związków oraz dla tła próby (wszystkie składniki, bez lizatu komórek) są obliczane i traktowane jako 100% konstytucyjnie fosforylowanych białek Bcr-Abl obecnych w tych komórkach. Aktywność związków względem aktywności kinazy Bcr-Abl wyrażona jest jako procentowe obniżenie fosforylacji Bcr-Abl. Wartości IC50 oraz IC90 określane są z krzywych odpowiedzi na dawkę przy wykorzystaniu ekstrapolacji graficznej.
Badanie aktywności względem receptorowej kinazy tyrozynowej-VEGF. Badanie przeprowadzono przy zastosowaniu receptorowej kinazy tyrozynowej Flt-1 VEGF. Szczegółowa procedura postępowania była następująca: 30 μl roztworu kinazy (10 ng domeny kinazy Fit-1, Shibuya i współprac., Oncogene 5, 519-24 [1990]) w 20 mM Tris/HCl pH 7,5, 3 mM chlorku manganu (II) (MnCl2), 3 mM chlorku magnezu (MgCl2), 10 μΜ wanadanu sodu, 0,25 mg/ml glikolu polietylenowego (PEG) 20000, 1 mM ditiotreitolu oraz 3 μg/μL poli(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Szwajcaria), 8 μΜ [33P]-ATP (ok. 0,73 kBq (0,2 μ^), 1% DMSO, oraz 0 do 100 μΜ badanego związku inkubowano razem przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie reakcję kończono dodatkiem 10 μl 0,25 M etylenodiaminotetraoctanu (EDTA) pH 7. Przy zastosowaniu dozownika wielokanałowego (LAB SYSTEMS, USA), podawano 20 μl porcje na membranę z PVDF (=difluorku poliwinylowego) Immobilon P (Millipore, Bedford, USA), przez filtracyjną rurę rozgałęźną do mikromiareczkowania Gibco-BRL podłączoną do źródła próżni. Po całkowitym usunięciu cieczy, membranę przemywano czterokrotnie w kąpieli zawierającej 0,5% kwasu ortofosforowego (H3PO4) oraz jednokrotnie w etanolu, inkubowano przez 10 minut, za każdym razem wstrząsając, a następnie umieszczono w aparacie Hewlett Packard TopCount Manifold i dokonano pomiaru radioaktywności po dodaniu 10 μl Microscint® (płynu do licznika β-scyntylacji). Wartości IC50 określono przy wykorzystaniu analizy regresji liniowej procentowych wartości hamowania dla każdego związku, dla co najmniej czterech wartości stężenia (z zasady były to wartości 0,01, 0,1, 1,0 oraz 10 μmol). Wartości IC50 które można było określić dla związków o wzorze I leżały w przedziale od 1 do 10000 nM, korzystnie w przedziale od 1 do 100 nM.
Hamowanie autofosforylacji receptora KDR wywoływanej przez VEGF może być potwierdzone w dalszych doświadczeniach in vitro, przeprowadzonych na komórkach: transfekowane komórki CHO, które stale eksprymują receptor VEGF (KDR), wysiano do kompletnej pożywki zawierającej 10% surowicę płodu cielęcego (FCS) na 6-wgłębieniowych płytkach do hodowli komórkowych i inkubowano w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 do momentu, w którym wykazywały 80% połączenia. Następnie, badane związki rozcieńczano w pożywce hodowlanej (bez FCS, z 0,1% albuminą surowicy wołu) i dodano do komórek. (Grupy kontrolne zawierały pożywkę bez związków badanych). Po dwóch godzinach inkubacji w temperaturze 37°C, dodano rekombinowane VEGF; przy końcowym stężeniu VEGF równym 20 ng/ml). Po dalszych pięciu minutach inkubacji w temperaturze 37°C, komórki przemywano dwukrotnie lodowatym PBS (solanka buforowana buforem fosforanowym) i bezpośrednio po
PL 219 723 B1 tym poddano lizie w 100 μΐ buforu do lizy. Lizaty odwirowano w celu usunięcia jąder komórkowych, a stężenia białek w nadsączach określono przy wykorzystaniu dostępnej handlowo próby białkowej (BIORAD). Następnie lizaty mogą być od razu wykorzystane, albo jeśli to konieczne przechowywane w temperaturze -20°C.
W celu pomiaru fosforylacji receptora KDR przeprowadzany jest pomiar przy wykorzystaniu „kanapkowej” techniki ELISA: monoklonalne przeciwciało do KDR (na przykład Mab 1495,12,14) unieruchamiane jest na czarnych płytkach do badań ELISA (OptiPlate™ HTRF-96 z firmy Packard). Następnie płytki są przemywane, a pozostałe wolne centra wiązania białek są nasycane przy wykorzystaniu 1% BSA (albuminy serum wołu) w PBS. Następnie, lizaty komórkowe (20 μg białka na wgłębienie) są inkubowane na tych płytkach przez noc w temperaturze 4°C razem z przeciwciałem antyfosfotyrozynowym sprzężonym z fosfatazą alkaliczną (PY20:AP z firmy Transduction Laboratories). Następnie płytki są kolejny raz przemywane, a wiązanie przeciwciała antyfosfotyrozynowego do unieruchomionych fosforylowanych receptorów jest demonstrowane przy zastosowaniu podłoża luminescencyjnego AP (CDP-Star, gotowe do użycia, z Emerald II; TROPIX). Pomiar luminescencji jest dokonywany w liczniku scyntylacyjnym Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Różnice pomiędzy sygnałami uzyskanymi dla pozytywnej grupy kontrolnej (pobudzanej VEGF) oraz dla negatywnej grupy kontrolnej (nie pobudzanej VEGF) odpowiadają stopniowi fosforylacji receptora KDF indukowanej przez VEGF (= 100%). Aktywność związków badanych obliczano jako % hamowanie fosforylacji receptora KDF indukowanej przez VEGF, gdzie stężenie związku wywołującego połowę maksymalnego hamowania określone jest jako ED50 (dawka skuteczna do 50% hamowania). Związki o wzorze I wykazują korzystnie wartości ED50 z zakresu od 0,25 nM do 1000 nM, korzystniej od 0,25 do 250 nM.
Związek według wynalazku oraz inne związki o wzorze I hamują aktywność innych kinaz tyrozynowych biorących udział w przekazywaniu sygnałów, w których pośred niczą czynniki tropowe, na przykład, kinaz Ber-Abl i Abl, Arg, kinaz pochodzących z rodziny Src, zwłaszcza kinazy c-Src, Lek, oraz Fyn; jak również kinaz z rodziny EGF, na przykład kinazy, c-erbB2 (HER-2), kinazy c-erbB3, kinazy c-erbB4; insulino-podobnych kinaz receptora czynnika wzrostu (kinaza IGF-1) , zwłaszcza członków rodziny kinaz tyrozynowych receptora PDGF, takich jak kinaza receptora PDGF, kinaza receptora CSF-1, kinaza receptora Kit oraz kinaza receptora VEGF; jak również kinaz serynowych/treoninowych, z których wszystkie biorą udział w regulacji wzrostu i transformacji komórek ssaków, w tym komórek człowieka.
Hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej c-erbB2 (HER-2) może być zmierzone, na przykład, w ten sam sposób jak hamowanie kinazy białkowej EGF-R, przy zastosowaniu znanych sposobów.
Związki o wzorze ogólnym I wykazują skuteczność leczniczą, zwłaszcza względem zaburzeń zależnych od kinaz białkowych, zwłaszcza chorób rozrostowych.
W związku z ich skutecznością jako inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora EGF, związki o wzorze I hamują głównie wzrost naczyń krwionośnych, będąc w ten sposób skutecznymi względem szeregu chorób związanych z rozregulowaną angiogenezą, zwłaszcza chorób powodowanych przez neowaskularyzację oczną, szczególnie retinopatii, takich jak retinopatia cukrzycowa albo związana z wiekiem degeneracją plamki żółtej, łuszczycy, guza mózgu złożonego z angioblastów, takiego jak naczyniak krwionośny, zaburzeń rozrostowych komórki mezangium w kłębuszku, takich jak przewlekłe albo ostre choroby nerkowe, np. nefropatia cukrzycowa, zmian nerkowych w ciśnieniu złośliwym, zespołów zakrzepowych chorób włośniczek albo odrzuceń przeszczepów, albo w szczególności zapalnych chorób nerek, takich jak zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół hemolityczno-mocznicowy, nefropatia cukrzycowa, nadciśnieniowa marskość nerki, ognisko miażdżycowe, nawrót zwężenia naczyń, chorób auto-agresyjnych, cukrzycy, endometriozy, przewlekłej astmy, oraz szczególnie chorób nowotworowych (guzów litych, a także białaczek i innych „guzów ciekłych”, zwłaszcza tych eksprymujących c-kit, KDR, Flt-1 or Flt-3), zwłaszcza takich jak rak piersi, rak okrężnicy, rak płuc, (zwłaszcza drobnokomórkowy rak płuc) rak prostaty albo mięsak Kaposiego. Związek o wzorze I (albo jego N-tlenek) hamuje wzrost guzów i jest szczególnie odpowiedni do zapobiegania przerzutom nowotworowym oraz wzrostowi mikroprzerzutów.
Związek według wynalazku może być podawany samodzielnie albo w połączeniu z co najmniej jednym, innym środkiem leczniczym, przy czym możliwe kombinacje mogą mieć postać kombinacji stałych, albo związek według wynalazku i co najmniej jeden inny środek leczniczy mogą być stosowane przemiennie albo niezależnie jeden od drugiego, albo mogą być stosowane kombinacje stałe oraz co najmniej jeden inny środek terapeutyczny. Ponadto albo dodatkowo, związek według wynalazku
PL 219 723 B1 może być w przypadku terapii nowotworowej, takiej jak leczenie białaczki, stosowany w połączeniu z chemioterapią, immunoterapią, interwencją chirurgiczną albo ich kombinacją. Możliwa jest również terapia długoterminowa jako leczenie wspomagające w kontekście innych strategii terapeutycznych, opisanych powyżej. Inne możliwe sposoby leczenia obejmują terapie mające na celu utrzymanie stanu pacjenta po ustąpieniu nowotworu, lub nawet terapie chemio-zapobiegawcze, na przykład w przypadku pacjentów u których występuje ryzyko.
Środkiem leczniczym, który może być zastosowany w kombinacji jest szczególnie co najmniej jeden związek cytostatyczny albo cytotoksyczny, na przykład środek do chemioterapii albo kilka związków wybranych z grupy obejmującej indarubicynę, cytarabinę, interferon, hydroksymocznik, bisulfan, albo inhibitor biosyntezy poliaminy, inhibitor kinazy białkowej, zwłaszcza kinazy serynowe/treoninowe, takie jak kinaza białkowa C, albo kinazy tyrozynowej, takiej jak kinaza tyrozynowa naskórkowego receptora hormonu wzrostu, cytokina, negatywny regulator wzrostu, taki jak TGF-β albo INF-β, inhibitor aromatazy, klasyczny związek cytostatyczny, oraz inhibitor oddziaływań domeny SH2 z fosforylowanym białkiem.
Związek według wynalazku nie jest przeznaczony jedynie do zastosowań (profilaktycznych oraz korzystnie terapeutycznych) u ludzi, lecz również do leczenia innych zwierząt ciepłokrwistych, na przykład zwierząt użytecznych przemysłowo, na przykład gryzoni, takich jak myszy, króliki czy szczury albo świnki morskie. Związek taki może być również zastosowany jako standard odniesienia w układach testowych opisanych powyżej, pozwalających na porównanie z innymi związkami.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być otrzymane sposobami, które są znane per se, zwłaszcza sposobem, w którym w celu syntezy związku o wzorze I, w którym symbole R1, R2 i R4 są określone jak dla związku o wzorze I, przeprowadza się reakcję kwasu 4-R4-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowego o wzorze II
w którym R4 jest określone jak dla związku o wzorze I, albo jego pochodnej, w której grupa karboksylowa -COOH jest w formie aktywowanej, z aminą o wzorze (III)
R1-NH-R2 (III) w którym R1 oraz R2 są określone jak dla związku o wzorze I, ewentualnie w obecności środka odwadniającego oraz obojętnej zasady oraz/lub odpowiedniego katalizatora, oraz ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego.
gdzie związki wyjściowe II oraz III mogą być również obecne z grupami funkcyjnymi w formie zabezpieczonej, jeśli to konieczne, oraz/lub w formie soli, pod warunkiem, że grupa tworząca sól jest obecna, a reakcja związku w postaci soli jest możliwa; przy czym grupy zabezpieczające w zabezpieczonej pochodnej związku o wzorze I są usuwane; oraz, jeśli jest to pożądane, uzyskany związek o wzorze I jest przekształcany w inny związek o wzorze I albo jego N-tlenek, związek o wzorze I w formie wolnej jest przekształcany w sól, uzyskana sól związku o wzorze I jest przekształcana w związek o wzorze I w formie wolnej albo inną sól, oraz/lub mieszanina izomerycznych związków o wzorze I jest rozdzielana na pojedyncze izomery.
Preparaty farmaceutyczne i zastosowania związku
Związek według wynalazku może być zastosowany do leczenia choroby nowotworowej podatnej na hamowanie aktywności kinazy białkowej, obejmującego podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu wymagającemu takiego leczenia związku według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości skutecznej względem wspomnianej choroby.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku jako składnik aktywny może być stosowana w leczeniu chorób nowotworowych. Można wytwarzać kompozycje do podawa8
PL 219 723 B1 nia dojelitowego, takiego jak podawanie donosowe, dopoliczkowe, doodbytnicze, czy doustne, oraz do podawania pozajelitowego, takiego jak podawanie dożylne, domięśniowe czy podskórne, przeznaczone dla zwierząt ciepłokrwistych i ludzi. Dawka składnika aktywnego zależeć będzie od leczonej choroby, oraz gatunku, wieku, wagi i indywidualnego stanu pacjenta, indywidualnych danych farmakokinetycznych oraz drogi podawania.
Kompozycja farmaceutyczna ze związkiem według wynalazku może być zastosowana w profilaktyce albo leczeniu ciała ludzkiego albo zwierzęcego, zwłaszcza w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej (Cml).
Kompozycje farmaceutyczne zawierają od około 1% do około 95% składnika aktywnego, przy czym formy podawania w postaci dawek jednostkowych zawierają w korzystnym wariancie od około 20% do około 90% składnika aktywnego, a formy podawania nie będące dawkami jednostkowymi zawierają w korzystnym wariancie od około 5% do około 20% składnika aktywnego. Dawkami jednostkowymi są, na przykład, tabletki powlekane i niepowlekane, ampułki, fiolki, czopki albo kapsułki. Innymi formami dawkowania są, na przykład, maści, kremy, pasty, pianki, nalewki, spraye, itp. Przykładem są kapsułki zawierające od około 0,05 g do około 1,0 g składnika aktywnego.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są otrzymywane sposobami znanymi per se, na przykład przy wykorzystaniu tradycyjnych czynności takich jak mieszanie, granulowanie, powlekanie, rozpuszczanie czy liofilizacja.
Korzystne jest stosowanie roztworów związków aktywnych, jak również zawiesin czy dyspersji, zwłaszcza izotonicznych roztworów wodnych, dyspersji lub zawiesin, które dla przykładu, w przypadku kompozycji liofilizowanych zawierających samodzielny składnik aktywny albo razem z nośnikiem, mogą być przygotowane przed podaniem. Kompozycje farmaceutyczne mogą być sterylizowane oraz/lub mogą zawierać zaróbki, na przykład środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające oraz/lub emulgatory, środki zwiększające rozpuszczalność, sole regulujące ciśnienie osmotyczne oraz/lub bufory i są otrzymywane sposobami znanymi per se, na przykład przy wykorzystaniu tradycyjnych czynności takich jak rozpuszczanie oraz liofilizacja. Wspomniane roztwory albo zawiesiny mogą zawierać środki zwiększające lepkość oraz środki zwiększające rozpuszczalność.
Zawiesiny w olejach zawierają, jako składnik olej roślinny, syntetyczny, albo półsyntetyczny, odpowiedni do wstrzykiwania. W związku z powyższym, warto wspomnieć szczególnie o ciekłych estrach kwasów tłuszczowych zawierających, jako składnik kwasowy, długo-łańcuchowy kwas tłuszczowy posiadający od 8 do 22 atomów węgla. Składnik alkoholowy tych estrów kwasów tłuszczowych posiada maksymalnie 6 atomów węgla i jest alkoholem jedno wartościowym albo wielowartościowym, na przykład jedno-, dwu- albo trójwartościowym, zwłaszcza glikolem albo glicerolem.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być otrzymane, na przykład, przez połączenie składnika aktywnego z co najmniej jednym stałym nośnikiem, jeśli to konieczne, granulowanie uzyskanej mieszaniny, oraz przetwarzanie mieszaniny albo granulek, jeśli to pożądane albo konieczne, przez dodatek dodatkowych zaróbek, w celu uformowania tabletek albo rdzeni tabletek.
Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza środki wypełniające, takie jak cukry, preparaty celulozy oraz/lub fosforany wapnia, jak również środki wiążące, takie jak skrobie, oraz/lub poliwinylopirolidon, oraz/lub, jeśli to konieczne środki spulchniające. Dodatkowymi zaróbkami są zwłaszcza środki utrzymujące płynięcie oraz środki smarujące.
Rdzenie tabletek, zwłaszcza dojelitowe, mogą posiadać odpowiednie powłoki uzyskane przez zastosowanie, między innymi, stężonych roztworów cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy oraz/lub dwutlenek tytanu, albo roztwory powłok w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych albo mieszaninach rozpuszczalników, albo w przypadku powłok dojelitowych odpowiednie preparaty celulozy.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą również obejmować twarde kapsułki zawierające żelatynę, jak również miękkie, zamknięte kapsułki zawierające żelatynę i plastyfikator. Kapsułki twarde mogą zawierać składnik aktywny w postaci granulek, na przykład zmieszany ze środkami wypełniającymi, wiążącymi oraz/lub poślizgowymi, oraz ewentualnie środkami stabilizującymi. W przypadku kapsułek miękkich, składnik aktywny jest korzystnie rozpuszczony albo jest w postaci zawiesiny w odpowiedniej ciekłej zaróbce, do której mogą być także dodane środki stabilizujące i detergenty.
Kompozycje odpowiednie do podawania doodbytniczego stanowią, na przykład, czopki zawierające kombinację składnika aktywnego i podłoża czopkowego.
PL 219 723 B1
Do podawania pozajelitowego szczególnie korzystne są wodne roztwory składnika aktywnego w formie rozpuszczalnej w wodzie, na przykład w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie, albo wodne zawiesiny do wstrzykiwań, zawierające środki zwiększające lepkość, na przykład sól sodową karboksymetylocelulozy, sorbitol oraz/lub dekstran oraz, jeśli to pożądane, środki stabilizujące. Składnik aktywny, ewentualnie wraz z zaróbkami, może być również w postaci liofilizatu i może być przetworzony w roztwór przed podaniem pozajelitowym poprzez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika.
Roztwory takie jak stosowane, na przykład, do podawania pozajelitowego, mogą być również wykorzystane do podawania infuzyjnego.
Korzystnymi środkami konserwującymi są, na przykład, środki przeciwutleniające takie jak kwas askorbinowy albo środki bakteriobójcze, takie jak kwas sorbinowy czy kwas benzoesowy.
Związek według wynalazku może być podawany zwierzęciu ciepłokrwistemu, na przykład człowiekowi wymagającemu takiego leczenia, jako taki albo w postaci kompozycji farmaceutycznych, profilaktycznie lub leczniczo, w ilości skutecznej względem choroby. W przypadku pacjenta o wadze około 70 kg, dawka dzienna mieści się w zakresie od 0,05 do około 5 g, korzystnie od około 0,25 do około
1,5 g związku według wynalazku.
Poniżej przedstawiono sposób otrzymywania związków wyjściowych oraz/lub związków pośrednich oraz związku według wynalazku.
Stosowane w przykładach skróty:
DMSO
HPLC/MS-MS min
t.t.
NMP
NMR
PEG dimetylosulfotlenek wysokosprawna chromatografia cieczowa/spektrometria masowa tandemowa minuty temperatura topnienia
N-metylo-pirolidon magnetyczny rezonans jądrowy glikol polietylenowy
Przykłady
P r z y k ł a d 1 (porównawczy): Otrzymywanie N-(2-furanylometylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzamidu
Roztwór zawierający ~50% bezwodnika propylofosfonowego w W,W-dimetyloformamidzie (Fluka, Buchs, Szwajcaria; 674 μ!, ~1 mmol) dodawany jest przez 20 minut do mieszanej mieszaniny zawierającej kwas 4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowy (214,4 mg, 0,7 mmol), furfuryloaminę (Aldrich, Buchs, Szwajcaria; 61,8 μ!, 0,7 mmol) oraz trietyloaminę (776 μ!, 5,6 mmol) w 2 ml N,N-dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę poddaje się działaniu pół-nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Rozpuszczalnik jest odparowywany pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałości są suszone pod próżnią. Surowy produkt jest krystalizowany z dichlorometanu do uzyskania związku tytułowego w postaci krystalicznego ciała stałego.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,28 (s, 3H); 4,43 (d, 2H); 6,23 (m, 1H); 6,33-6,37 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (ddd, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,59 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,38 (m, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,66 (dd, 1H); 8,87 (t, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,22 (m, 1H).
Związki wyjściowe są otrzymywane jak następuje:
P r z y k ł a d 1a: Monoazotan (V) estru etylowego kwasu 3-[(aminoiminometylo)amino]-4-metylo-benzoesowego
Cyjanoamid (Fluka, Buchs, Szwajcaria; 77,4 g, 1,842 mol) dodawany jest do roztworu estru etylowego kwasu 3-amino-4-metylobenzoesowego (J. Med. Chem. 16, 118-122, 1973; 150 g, 0,837 mol) w 850 ml etanolu. Następnie kroplami przez 15 minut dodawany jest kwas chlorowodorowy (Fluka, Buchs, Szwajcaria; 108 ml roztworu 12M, 1,27 mol), po czym mieszanina reakcyjna mieszana jest w temperaturze 90°C (temperatura łaźni) przez 15 godzin. Rozpuszczalnik jest odparowywany pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania pozostałości, które poddawane są działaniu wody (1000 ml) i mieszane równocześnie z chłodzeniem w temperaturze 5-10°C. Następnie kroplami przez 30 minut dodawany jest roztwór azotanu amonu (Merck, Darmstadt, Niemcy; 134,8 g, 1,68 mol) w wodzie (400 ml), po czym dodawana jest lodowata woda (1200 ml). Po mieszaniu przez kolejne 30 min, produkt jest odfiltrowywany, przemywany lodowatą wodą (3 x 1000 ml) i suszony na powietrzu. Pozostałości są przemywane eterem dietylowym (2 x 2000 ml) i suszone pod próżnią w temperaturze 50° do uzyskania związku tytułowego jako krystalicznego ciała stałego t.t. 195-197°C.
PL 219 723 B1
P r z y k ł a d 1b: Ester etylowy kwasu 4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowego
Mieszaną mieszaninę zawierającą związek pośredni z Przykładu 1a (164 g, 0,577 mol), 3-(dimetyloamino)-1-(3-pirydynylo)-2-propen-1-on (113,8 g, 0,646 mol) oraz sproszkowany NaOH (99%; Merck, Darmstadt, Niemcy; 26,6 g, 0,658 mol) w etanolu (2200 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 68 godz.. Rozpuszczalnik jest odparowywany z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałości są dzielone pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwa organiczna jest oddzielana a warstwa wodna jest ekstrahowana trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne są przemywane wodą i solanką, suszone (Na2SO4), a rozpuszczalnik jest odparowywany pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania pozostałości, które są krystalizowane z eteru dietylowego do uzyskania związku tytułowego jako krystalicznego ciała stałego, t.t. 95-96°C.
P r z y k ł a d 1c: Kwas 4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowy
Wodny roztwór wodorotlenku sodu (500 ml, 2M) dodawany jest kroplami do mieszanej zawiesiny zawierającej związek pośredni z Przykładu 1b (132,8 g, 0,397 mol) w etanolu (1200 ml) oraz wodę (1200 ml). Mieszanina reakcyjna mieszana jest w temperaturze 45°C przez 2,5 h, po czym przez
1,5 godz. dodawany jest kroplami wodny roztwór HCl (1000 ml, 1M). Po dodaniu wody (1000 ml), osad jest odfiltrowywany, przemywany wodą (4 x 500 ml) i suszony w temperaturze pokojowej. Pozostałości wody obecne w produkcie suszonym na powietrzu usuwane są przy wykorzystaniu destylacji azeotropowej z toluenem przy obniżonym ciśnieniu. Wysuszona zawiesina w toluenie jest rozcieńczana eterem dietylowym i odfiltrowywana. Stałe pozostałości są przemywane eterem dietylowym i suszone pod próżnią w temperaturze 80°C do uzyskania związku tytułowego, t.t. 277-278°C.
P r z y k ł a d 69 (porównawczy): Otrzymywanie 3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-benzamidu
Dietylocyjanofosfonian (Aldrich, Buchs, Szwajcaria; 0,50 ml, 3,0 mmol) dodawany jest do mieszanej mieszaniny zawierającej kwas 3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowy (438 mg,
1,5 mmol), 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]benzenoaminę (308 mg, 1,5 mmol) oraz trietyloaminę (840 μ|, 3,0 mmol) w 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu w temperaturze 10°C. Po mieszaniu przez 12 godzin w temperaturze 60°C, mieszanina poddawana jest działaniu nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowana trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywane są wodą, a rozpuszczalnik jest odparowywany pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania pozostałości. Pozostałości są ponownie przeprowadzane w zawiesinę w wodzie i odfiltrowywane do uzyskania surowego produktu, który jest rekrystalizowany z octanu tetrahydrofurano-etylu do uzyskania N-[3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[(4-metylo-1-piperazynylo)-metylo]benzamidu w postaci krystalicznego ciała stałego t.t. 220-224°C.
P r z y k ł a d 69a: Monoazotan estru metylowego kwasu 3-[(aminoiminometylo)amino]-4-metylobenzoesowego
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 1a, lecz przy wykorzystaniu estru metylowego kwasu 3-aminobenzoesowego (Fluka, Buchs, Szwajcaria) zamiast estru etylowego kwasu 3-amino-4-metylobenzoesowego, uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego, t.t. 170-172°C.
P r z y k ł a d 69b: Ester metylowy kwasu 3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowego
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 1b, lecz przy wykorzystaniu związku pośredniego z Przykładu 69a zamiast monoazotanu estru etylowego 4-metylo-3-[(aminoiminometylo)-amino]-4-metylobenzoesowego, uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego, t.t. 195-200°C.
P r z y k ł a d 69c: Kwas 3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowy
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 1c, lecz przy wykorzystaniu związku pośredniego z Przykładu 69b zamiast estru etylowego kwasu 4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoesowego, uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego, t.t. 285-293°C.
P r z y k ł a d 91 (porównawczy):
Otrzymywanie 4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[5-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)fenylo]-benzamidu
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 69, lecz przy wykorzystaniu 5-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)-benzenoaminy zamiast 3-[(1-hydroksy-1-metyloetylo)]-5-(1,1,1-trifluoro-metylo)benzenoaminy, uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego , t.t. 242-247°C.
PL 219 723 B1
Anilina jest wytwarzana w następujący sposób:
P r z y k ł a d 91a: 3-(2-Metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzonitryl
Mieszaninę zawierającą 3-fluoro-5-(trifluorometylo)-benzonitryl (Lancaster Synthesis GmbH; 17 g, 89 mmol) oraz 2-metyloimidazol (Fluka, Buchs, Szwajcaria; 22,2 g, 270 mmol) w N,N-dimetyloacetamidzie (80 ml) mieszano w temperaturze 145°C przez 19 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałości rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Roztwór przemyto solanką (200 ml), wysuszono (Na2SO4) a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania surowego produktu, który następnie oczyszczono przez rekrystalizację z mieszaniny eter - heksan do uzyskania związku tytułowego w postaci żółtego krystalicznego ciała stałego, t.t. 132-134°C.
P r z y k ł a d 91b: Kwas 3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzoesowy
Roztwór zawierający 3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzonitryl (Przykład 91a; 16,7 g, 66 mmol) w dioksanie (300 ml) dodano do wodnego roztworu wodorotlenku sodu (275 ml roztworu 1 M), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95°C przez 18 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałości zobojętniono kwasem chlorowodorowym (1 M) i ekstrahowano butanolem (2 x 250 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania związku tytułowego.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da, δ): 7,17 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 13,90 (br, 1H).
P r z y k ł a d 91c: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-karbamowego
Trietyloaminę (5,23 ml, 37,5 mmol) dodawano do mieszanej zawiesiny kwasu 3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzoesowego (Przykład 91b; 6,8 g, 25 mmol) w t-butanolu (200 ml). Do uzyskanego roztworu dodano difenylofosforyloazydek (7,6 g, 27,5 mmol), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałości poddano działaniu wody (100 ml) i ekstrahowana octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (100 ml), wysuszono (Na2SO4), a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania surowego produktu, który następnie oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, eluent: 2% etanol w octanie etylu) i rekrystalizowano z mieszaniny eter - heksan do uzyskania związku tytułowego w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego, t.t. 203-208°C.
P r z y k ł a d 91d: 5-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)-benzenoamina
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 90c lecz przy wykorzystaniu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-karbamowego (Przykład 91c) zamiast estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [3-(4-morfolinylo)-5-(trifluorometylo)fenylo]karbamowego, uzyskano związek tytułowy w postaci żółtego krystalicznego ciała stałego, t.t. 130-133°C.
P r z y k ł a d 92: Otrzymywanie związku według wynalazku
4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[5-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)fenylo]-benzamidu
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 69, lecz przy wykorzystaniu 5-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)-benzenoaminy zamiast 3-[(1-hydroksy-1-metyloetylo)]-5-(1,1,1-trifluorometylo)benzenoaminy, uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego, t.t.
235-236°C.
Anilina jest wytwarzana w następujący sposób:
P r z y k ł a d 92a: 3-(4-Metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzonitryl
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 91a, lecz przy wykorzystaniu 4-metylo-1H-imidazolu zamiast 2-metyloimidazolu, uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego, t.t. 127-128°C.
P r z y k ł a d 92b: Kwas 3-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzoesowy
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 91b, lecz przy wykorzystaniu 3-(4-metylo1 H-imidazol-1 -ilo)-5-(trifluorometylo)-benzonitrylu (Przykład 92a) zamiast 3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzonitrylu uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego,
t.t. > 300°C.
P r z y k ł a d 92c: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu[3-(4-Metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-karbamowego
PL 219 723 B1
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 91c, lecz przy wykorzystaniu kwasu 3-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)benzoesowego (Przykład 92b) zamiast kwasu 3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)-benzoesowego uzyskano związek tytułowy w postaci krystalicznego ciała stałego, t.t. 186-188°C.
P r z y k ł a d 92d: 5-(2-Metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)-benzenoamina
Przy wykorzystaniu procedury opisanej w Przykładzie 91d, lecz przy wykorzystaniu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [3-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-karbamowego (Przykład 92c) zamiast estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [3-(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-karbamowego, uzyskano związek tytułowy w postaci bezbarwnego krystalicznego ciała stałego, t.t. 127-131°C.
P r z y k ł a d 97: Miękkie kapsułki
5000 miękkich kapsułek żelatynowych zawierających jako składnik aktywny 0,05 g jednego ze związków o wzorze I przygotowano w następujący sposób:
250 g zmielonego składnika aktywnego przeprowadzano w zawiesinę w 2 I Lauroglykolu2 (laurylowy glikol propylenowy, Gattefosse S.A., Saint Priest, Francja) i osadzono w młynie pyłowym do mielenia na mokro w celu uzyskania cząstek o rozmiarach od około 1 do 3 μm. Następnie porcje 0,419 g mieszaniny wprowadzono do miękkich kapsułek żelatynowych przy wykorzystaniu maszyny do kapsułkowania.
P r z y k ł a d 98: Badania farmakokinetyczne dla związków o wzorze ogólnym I, nie objętych ochroną, analogicznych do związku według wynalazku
Badany związek o wzorze I jest przygotowywany do podania samicy myszy OF1 uzyskanej z firmy IFACREDO, Francja, przez rozpuszczenie w NMP, a następnie przez rozcieńczenie PEG300 do stężenia końcowego równego 10% obj. NMP: 90% obj. PEG300, dzięki czemu uzyskuje się klarowny roztwór związku. Stężenie ustalono tak, by dostarczać stałą objętość równą 10 ml/kg masy ciała. Związek jest przygotowywany bezpośrednio przed zastosowaniem. Przygotowany związek podawany jest doustnie przez zgłębnik w celu dostarczenia dawek 50 mg/kg. W wyznaczonych punktach czasowych, myszy (4 na raz) usypiano przy wykorzystaniu 3% izofluranu w medycznym tlenie, po czym pobierano próbki krwi (ok. 30 IU/ml) do probówek zawierających heparynę, przez nakłucie. Następnie zwierzęta uśmiercano bez wybudzania. Z próbek uzyskiwano osocze krwi przez odwirowywanie (10,000 g, 5 min) i albo od razu analizowano, albo przechowywano w stanie zamrożonym w temperaturze -70°C.
Do próbek osocza krwi (10 - 250 μθ dodawano np. 5 μl wewnętrznego roztworu standardowego, mieszano z 200 μl 0.1 M NaOH i 500 μl chloroformu w 1,5 ml w probówce Eppendorfa i wstrząsano energicznie przez 10 minut w mieszalnika Eppendorfa. Następnie, mieszaninę odwirowano (3 min przy 10'000 xg), fazę organiczną przeniesiono do drugiej probówki Eppendorfa i odparowano do suchości w wirówce próżniowej (Speedvac 5301). Suche pozostałości rozpuszczono np. w 250 μl 10% obj. acetonitrylu w wodzie, zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego. Następną analizę przeprowadzono np. przy wykorzystaniu HPLC/MS-MS stosując system HPLC Agilent 1100 Series (Agilent, Palo Alto, CA, USA) z próżniowym pochłaniaczem gazów, pompą binarną i termostatowany przedział kolumny połączony z chłodzonym układem do automatycznego zbierania próbek, (HTS PAL, CTC Analytics, Zwingen, Szwajcaria). Próbki (5-15 μΓ> wstrzykiwano do np. kolumny Ultra Phenyl (rozmiar cząstek 3 μm, 50 x 1 mm; Restek, Bellefonte, USA) z kolumną zabezpieczającą (4 x 2 mm) zawierającą ten sam materiał (Phenomenex, Torrance, USA). Po ustaleniu się równowagi np. z wodą i po okresie oczekiwania równym 1 minutę, próbka jest eluowana np. przy zastosowaniu liniowego gradientu 0 - 100% acetonitrylu w wodzie, zawierającej 0.2% obj. kwasu mrówkowego przez 11 minut przy szybkości przepływu 60 μ^^. Kolumna przygotowywana jest dla następnej próbki np. przez ponowne ustalenie stanu równowagi przez 3 minuty przy wykorzystaniu 100% wody do warunków wyjściowych. Rozdzielanie dokonywane jest np. przy temperaturze kolumny równej 40°C. Strumień wypływający z kolumny wprowadzany jest np. bezpośrednio do źródła jonów na trzecim stopniu kwadrupolowego spektrometru masowego (Quattro Ultima™, Micromass, Manchester, UK) sterowanego przez oprogramowanie Masslynx™ 3.5 (Micromass, Manchester, UK) wykorzystującym jako technikę jonizacji dodatni tryb jonizacji electrosprajem (ESI +). Związek wykrywany jest przy wykorzystaniu MS/MS, po którym następuje fragmentacja na jony macierzyste. Limit ilościowy określany jest na 0,002 nmol/l. Krzywa kalibracyjna tworzona jest przy wykorzystaniu znanych ilości związku włączając w to ustaloną ilość standardu wewnętrznego w osoczu krwi, przetworzonym jak opisano powyżej. Stężenie nieznanych próbek obliczane jest na podstawie wykresu zależności stosunku powierzchni piku dla wybranego jonu pochodnego z analizowanej próbki do produktu standardu wewnętrznego
PL 219 723 B1 (rzędna) od stężenia nominalnego (odcięta). Analiza regresyjna przeprowadzana jest przy wykorzystaniu oprogramowania Quanlynx™, Masslynx™ 3.5 (Micromass, Manchester, UK).
P r z y k ł a d 99: Zestawienie danych dotyczących hamowania in vitro dla związków o wzorze ogólnym I:
Dane dotyczące hamowania enzymatycznego (c-Abl, KDR, Flt3) in vitro przedstawione są jako % hamowania przy stężeniu 10 μΜ. Pomiary wykonywano w sposób opisany powyżej w opisie ogólnym.
Przykład | Abl% przy 10 μΜ | KDR% przy 10 μΜ |
1 | 2 | 3 |
N-(2-furanylometylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]benzamid | 51 | 57 |
N-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-4- -[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]benzenoamina | 97 | 73 |
1-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-4- -(2-pirydynylo)piperazyna | 66 | 71 |
4-Metylo-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 77 | 46 |
4-Metylo-N-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]benzamid | 71 | 60 |
4-Metylo-N-(4-pirydynylometylo)-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 51 | 56 |
4-Metylo-N-[2-(1-metylo-1H-pir-2-ylo)etylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 72 | 45 |
N-[(4-Metoksyfenylo)metylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 70 | 81 |
4-Metylo-N-(2-metylopropylo)-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 44 | 39 |
4-Metylo-N-(2-morfolinoetylo)-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]- amino]-benzamid | 57 | 48 |
4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[(tetrahydro-2- -furanylo)metylo]benzamid | 53 | 41 |
N-[2-(2,4-Dihydroksy-5-pirymidynylo)etylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- pirymidynylo]amino]benzamid | 22 | 33 |
N-Cykloheksylo-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]- amino]benzamid | 78 | 48 |
N-[(3S)-Heksahydro-2-okso-1H-azepin-3-ylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]benzamid | 49 | 54 |
N-[2-(3,4-Dimetoksyfenylo)etylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]-amino]benzamid | 60 | 23 |
Ester etylowy kwasu 2-[[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]amino]-4-tiazolo-oetowego | 42 | 10 |
N-[3-(1H-Imidazol-1-ilo)propylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]benzamid | 54 | 62 |
N-(Cyklopropylometylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]- amino]benzamid | 56 | 62 |
N-(2-Metoksyetylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]- amino]benzamid | 41 | 33 |
4-Metylo-N-[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 56 | 22 |
PL 219 723 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 |
N,4-Dimetylo-N-(fenylometylo)-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 30 | 93 |
N-[4-(Acetyloamino)fenylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 59 | 7 |
N-(4-Metoksy-2-metylofenylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 90 | 67 |
4-Metylo-N-[4-(metylosulfonylo)benzylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 80 | 70 |
N-[[4-(Dimetyloamino)fenylo]metylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 44 | 73 |
N-(2-Amino-2-oksoetylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 55 | 56 |
Ester metylowy N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoilo]glicyny | 54 | 51 |
Ester metylowy N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]beta-alaniny | 73 | 61 |
N-[[4-(aminosulfonylo)fenylo]metylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 78 | |
N-(3-Hydroksypropylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 57 | 37 |
N,N-Dietylo-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzamid | 68 | 83 |
Ester 1,1-dimetylo-etylowy N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoilo]-(L)-fenylalaniny | 90 | 37 |
Ester 1,1-dimetyloetylowy N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoilo]-(D)-alaniny | 97 | 51 |
N-[1-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-4- -piperydynylo]-benzamid | 73 | 89 |
4-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]- morfolina | 27 | 47 |
1-(4-Metoksyfenylo)-4-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]- benzoilo]-piperazyna | 57 | 77 |
1-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-4- -(4-pirydynylo)-piperazyna | 28 | 82 |
1-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-4- -(pirazynylo)-piperazyna | 74 | 91 |
1-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]- -4-(fenylometylo)-piperazyna | 64 | 74 |
1-Cyklopentyl-4-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]benzoilo]-piperazyna | 65 | 78 |
4-{{4-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-1- -piperazynylo}-acetylo}morfolina | 13 | 52 |
1-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-4- -[2-okso-2-(1-pirolidynylo)etylo]piperazyna | 32 | 56 |
Ester etylowy kwasu 4-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-1-piperazyno-karboksylowego | 37 | 63 |
2-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-1,2,3,4- -tetrahydro-izochinoliny | 75 | 97 |
PL 219 723 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 |
N,N-bis(2-Metoksyetylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 34 | 61 |
1'-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-1,4'- -bipiperydyna | 1 | 43 |
Ester etylowy N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-N-(fenylometylo)-glicyny | 39 | 74 |
N-(3-Chlorofenylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 90 | 50 |
N-(2,2-Difenyloetylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 72 | 37 |
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-ylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 87 | 83 |
N-(Difenylmetylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 92 | 52 |
4-Metylo-N-[2-(1-piperydynylo)etylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 78 | 37 |
Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]- -N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenylo)-benzamid | 88 | 79 |
4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N- -[[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-benzamid | 69 | 74 |
4-Metylo-N-[(5-metylopirazynylo)metylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 43 | 54 |
N-(2-Etoksyetylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 40 | 44 |
4-Metylo-N- [2-(2-okso-1-imidazolidinylo)etylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]-amino]-benzamid | 8 | 42 |
4-Metylo-N-(5-metylo-2-pirydynylo)-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]- benzamid | 40 | 26 |
1-[4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-4- -fenylo-4-piperydynolu | 75 | 83 |
N-(3-Benzoilofenylo)-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 79 | 36 |
Ester 1,1-dimetyloetylo N-[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]-glicyny | 95 | 65 |
Ester etylowy kwasu 4-[[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]amino]-benzeno-octowego | 59 | 44 |
4-Metylo-N-[3-(metylofenylamino)propylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 74 | 82 |
Ester etylowy kwasu 1-[[3-[[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzoilo]amino]fenylo]-metylo]-4-piperydynokarboksylowego | 56 | 59 |
Ester dietylowy kwasu [[4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-benzoilo]amino]propanodiowego | 96 | 60 |
N-[2-[bis(1-Metyletylo)amino]etylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 67 | 23 |
N-[3-(Dietyloamino)fenylo]-4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- -pirymidynylo]amino]-benzamid | 98 | 88 |
4-Metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[[3-[(1-hydroksy-1-metylo-etylo)]-5-( 1,1,1 -trifluorometylo)fenylo]metylo]-benzamid | 99 | 96 |
PL 219 723 B1
Claims (3)
1. Związek pochodny pirymidynyloaminobenzamidu, którym jest 4-metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]-N-[5-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-3-(trifluorometylo)fenylo]-benzamid o wzorze
Ν lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że składnik aktywny stanowi związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia białaczki.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0215676.8A GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | Organic compounds |
GBGB0229893.3A GB0229893D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-12-20 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL374583A1 PL374583A1 (pl) | 2005-10-31 |
PL219723B1 true PL219723B1 (pl) | 2015-07-31 |
Family
ID=32178870
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL395096A PL395096A1 (pl) | 2002-07-05 | 2003-07-04 | Inhibitory kinaz tyrozynowych |
PL374583A PL219723B1 (pl) | 2002-07-05 | 2003-07-04 | Związek pochodny pirymidynyloaminobenzamidu, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku |
PL406680A PL406680A1 (pl) | 2002-07-05 | 2003-07-04 | Inhibitory kinaz tyrozynowych |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL395096A PL395096A1 (pl) | 2002-07-05 | 2003-07-04 | Inhibitory kinaz tyrozynowych |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL406680A PL406680A1 (pl) | 2002-07-05 | 2003-07-04 | Inhibitory kinaz tyrozynowych |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7169791B2 (pl) |
EP (4) | EP2100891A1 (pl) |
JP (4) | JP4110140B2 (pl) |
KR (2) | KR100864740B1 (pl) |
CN (2) | CN1324022C (pl) |
AR (1) | AR040390A1 (pl) |
AT (1) | ATE414699T1 (pl) |
AU (1) | AU2003249962C9 (pl) |
BR (1) | BRPI0312464B8 (pl) |
CA (3) | CA2491632C (pl) |
CO (1) | CO5680432A2 (pl) |
CY (1) | CY1108813T1 (pl) |
DE (1) | DE60324805D1 (pl) |
DK (1) | DK1532138T3 (pl) |
EC (1) | ECSP055525A (pl) |
ES (2) | ES2318164T3 (pl) |
GB (2) | GB0215676D0 (pl) |
HK (2) | HK1077811A1 (pl) |
IL (2) | IL165977A (pl) |
MX (1) | MXPA05000328A (pl) |
MY (1) | MY143466A (pl) |
NO (1) | NO331166B1 (pl) |
NZ (1) | NZ537396A (pl) |
PE (1) | PE20040647A1 (pl) |
PL (3) | PL395096A1 (pl) |
PT (2) | PT1532138E (pl) |
RU (2) | RU2348627C2 (pl) |
SI (1) | SI1532138T1 (pl) |
TW (1) | TWI313603B (pl) |
WO (1) | WO2004005281A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200410322B (pl) |
Families Citing this family (348)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0325031D0 (en) * | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2324917T3 (es) * | 2003-11-18 | 2009-08-19 | Novartis Ag | Inhibidores de la forma mutante de kit. |
JPWO2005063720A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2007-07-19 | 日本新薬株式会社 | アミド誘導体及び医薬 |
WO2005089718A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
WO2005113494A2 (en) * | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
RU2007123675A (ru) * | 2004-11-24 | 2008-12-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинации ингибиторов jak |
CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
BRPI0606872A2 (pt) * | 2005-01-28 | 2009-07-21 | Novartis Ag | uso de pirimidilaminobenzamidas para o tratamento de doenças que respondem à modulação de atividade de tie-2 quinase |
EP1863491A1 (en) * | 2005-02-25 | 2007-12-12 | Novartis AG | Pharmaceutical combination of bcr-abl and raf inhibitors |
EP1879584B1 (en) * | 2005-05-02 | 2016-06-22 | Novartis AG | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for hypereosinophilic syndrome |
US20080176879A1 (en) * | 2005-05-02 | 2008-07-24 | Leila Alland | Pyrimidylaminobenzamide Derivatives For Sytemic Mastocytosis |
KR101562549B1 (ko) | 2005-05-10 | 2015-10-23 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제 및 이의 사용방법 |
BRPI0611506A2 (pt) * | 2005-06-03 | 2010-09-14 | Novartis Ag | Combinação de compostos pirimidilaminobenzamida e imatinib para tratar ou prevenir doenças proliferativas |
GT200600207A (es) * | 2005-06-09 | 2007-01-15 | Novartis Ag | Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos |
SA06270147B1 (ar) * | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
AU2013205820B2 (en) * | 2005-06-09 | 2015-11-26 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
MY146795A (en) * | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
ES2356257T3 (es) * | 2005-06-09 | 2011-04-06 | Novartis Ag | Proceso para la síntesis del 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenoamina. |
US8071768B2 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US7825244B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
JP5118029B2 (ja) * | 2005-06-14 | 2013-01-16 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー,リミテッド | ピリミジン化合物 |
US8193206B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-06-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
EP1954278A2 (en) * | 2005-07-20 | 2008-08-13 | Novartis AG | Combination comprising a pyrimidylaminobenzamides and a flt-3 inhibitor for treating proliferative diseases |
GT200600315A (es) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
AU2012203844B2 (en) * | 2005-07-20 | 2014-12-11 | Novartis Ag | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
MX2008000897A (es) * | 2005-07-20 | 2008-03-18 | Novartis Ag | Combinacion de una pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de cinasa mtor. |
KR100674813B1 (ko) * | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
US20080200488A1 (en) * | 2005-08-11 | 2008-08-21 | Manley Paul W | Combinations Comprising a Protein Kinase Inhibitor Being a Pyrimidylaminobenzamide Compound and a Hsp90 Inhibitor Such as 17-Aag |
AU2006279781A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
EP1926735A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-06-04 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
JP2009511450A (ja) * | 2005-10-07 | 2009-03-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ニロチニブとファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組合せ |
UA94719C2 (ru) | 2005-10-18 | 2011-06-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Применение производного имидазол-2-карбоновой кислоты для лечения или профилактики гематологической злокачественной опухоли |
WO2007051862A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
EP1955073A2 (en) * | 2005-11-15 | 2008-08-13 | Brystol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof |
WO2007065898A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Novartis Ag | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of neurofibromatosis |
LT2474545T (lt) | 2005-12-13 | 2017-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai |
WO2007109527A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant bcr/abl kinase polypeptides |
EP2314297A1 (en) * | 2006-04-05 | 2011-04-27 | Novartis AG | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
AU2011202833B2 (en) * | 2006-04-07 | 2012-05-24 | Novartis Ag | Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor |
MX2008012971A (es) | 2006-04-07 | 2008-10-15 | Novartis Ag | Combinacion que comprende a) un compuesto de pirimidil-amino-benza mida, y b) un inhibidor de cinasa thr315lle. |
BRPI0710548B8 (pt) | 2006-04-20 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
ATE510832T1 (de) | 2006-04-20 | 2011-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
JP2009537606A (ja) * | 2006-05-25 | 2009-10-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | チロシンキナーゼ阻害剤 |
PT2068938E (pt) | 2006-09-22 | 2011-03-23 | Novartis Ag | Optimização do tratamento da leucemia filadélfia positiva com o inibidor de tirosina quinase abl imatinib |
EP1923053A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
CN101622244A (zh) * | 2006-11-03 | 2010-01-06 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
WO2008059724A1 (fr) * | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Procédé de production de 2,2'-bis(trifluorométhyl)-4,4'-diaminobiphényle |
CN101568537A (zh) * | 2006-12-21 | 2009-10-28 | 安斯泰来制药有限公司 | C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体 |
WO2008079965A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
JP5160636B2 (ja) * | 2007-05-04 | 2013-03-13 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | c−kitおよびPDGFRキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体および組成物 |
MX2009011951A (es) | 2007-05-04 | 2009-12-11 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa c-kit y pdgfr. |
CA2689989A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2008153959A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel heterocycle compounds and uses thereof |
EP2166860B1 (en) | 2007-06-07 | 2016-09-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel heterocycle compounds and uses thereof |
EP2170887A2 (en) | 2007-06-07 | 2010-04-07 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as raf kinase modulators |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
CA2689663C (en) | 2007-06-13 | 2016-08-09 | Incyte Corporation | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
EP2190825B1 (en) | 2007-08-22 | 2014-04-09 | Irm Llc | 5- (4- (haloalkoxy) phenyl) pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors |
EA017392B1 (ru) | 2007-08-22 | 2012-12-28 | Айрм Ллк | Производные 2-гетероариламинопиримидина в качестве ингибиторов киназ |
PT2200436E (pt) * | 2007-09-04 | 2015-04-29 | Scripps Research Inst | Pirimidinilaminas substituídas como inibidoras da proteína quinase |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
BRPI0820544A2 (pt) | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Incyte Corp | 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase |
PL2240172T3 (pl) | 2007-12-21 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Kombinacja nilotynibu i chlorambucylu do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej |
RS55263B1 (sr) | 2008-03-11 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | Derivati azetidina i ciklobutana kao jak inhibitori |
JP2011518836A (ja) | 2008-04-24 | 2011-06-30 | インサイト・コーポレイション | 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
EA029781B1 (ru) | 2008-07-08 | 2018-05-31 | Инсайт Корпорейшн | 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы |
US20100016590A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX2011001668A (es) * | 2008-08-13 | 2011-03-25 | Novartis Ag | Tratamiento de hipertension arterial pulmonar. |
KR20100021321A (ko) * | 2008-08-14 | 2010-02-24 | 일양약품주식회사 | Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법 |
US20110190322A1 (en) | 2008-08-14 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
PL2262793T3 (pl) * | 2008-11-05 | 2013-01-31 | Teva Pharma | Formy krystaliczne nilotynibu HCL |
EP2186514B1 (en) | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
WO2010060074A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of nilotinib and intermediates thereof |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
CN101759683B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-12-28 | 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
AU2010212823B2 (en) | 2009-02-13 | 2016-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
CN102316738A (zh) * | 2009-02-18 | 2012-01-11 | 盛泰萨路申有限公司 | 作为激酶抑制剂的酰胺类 |
US20120015968A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-19 | Novartis Ag | Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of disorders mediated by the leucine zipper-and sterile alpha motif-containing kinase (zak) |
BRPI1012159B1 (pt) | 2009-05-22 | 2022-01-25 | Incyte Holdings Corporation | Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
DK2432472T3 (da) | 2009-05-22 | 2019-11-18 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer |
TW201102068A (en) * | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
US20110053968A1 (en) * | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
ME01838B (me) | 2009-06-29 | 2014-12-20 | Lncyte Holdings Corp | Pirimidinoni kao inhibitori pi3k |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
WO2011016861A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel regulatory proteins and inhibitors |
TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
WO2011033307A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Generics [Uk] Limited | Nilotinib dihydrochloride salt |
US20120219623A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
CA2777114C (en) | 2009-10-09 | 2018-10-23 | Incyte Corporation | Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
US8575168B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-11-05 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity |
RU2012120901A (ru) * | 2009-10-23 | 2013-12-10 | Новартис Аг | Способ лечения пролиферативных расстройств и других патологических состояний, опосредованных действием киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r |
JO3634B1 (ar) | 2009-11-17 | 2020-08-27 | Novartis Ag | طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r |
CN102753161A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
AR079529A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Incyte Corp | Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k |
US8759359B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
US9109227B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-08-18 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders |
JP5734313B2 (ja) | 2010-01-12 | 2015-06-17 | アーべー・シオンス | チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害剤 |
IN2010KO00035A (pl) | 2010-01-15 | 2016-09-02 | ||
AU2011217961B2 (en) | 2010-02-18 | 2016-05-05 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as Janus kinase inhibitors |
KR20220015492A (ko) | 2010-03-10 | 2022-02-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak1 저해제로서의 피페리딘4일 아제티딘 유도체 |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
EP2558463A1 (en) | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as i3 inhibitors |
JP2013525296A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | ノバルティス アーゲー | 内分泌療法抵抗性乳癌の処置 |
EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
PL2574168T3 (pl) | 2010-05-21 | 2016-10-31 | Preparaty inhibitora kinazy janusowej do stosowania miejscowego | |
EP2571863B1 (en) | 2010-06-21 | 2015-09-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
US8426418B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-04-23 | CollabRx Inc. | Method to treat melanoma in BRAF inhibitor-resistant subjects |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
ES2536415T3 (es) | 2010-11-19 | 2015-05-25 | Incyte Corporation | Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK |
US8703788B2 (en) * | 2010-11-26 | 2014-04-22 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Polymorph of nilotinib hydrochloride |
EP2655374B1 (en) | 2010-12-20 | 2019-10-23 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
ES2608829T3 (es) | 2011-01-21 | 2017-04-17 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhibidores de tirosina quinasa que contienen diarilacetileno hidrazida |
ES2547916T3 (es) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
WO2012118599A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Emory University | C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication |
US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
SI2717883T1 (sl) | 2011-05-02 | 2017-06-30 | Stichting Vumc | Zaščita pred motnjo endotelijske pregrade z inhibicijo tirozin kinaze ABL-sorodnega gena (ARG) |
EP2721028B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-11-04 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
US9358229B2 (en) | 2011-08-10 | 2016-06-07 | Novartis Pharma Ag | JAK PI3K/mTOR combination therapy |
CN102321073A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-01-18 | 西安交通大学 | 一种尼罗替尼的制备方法 |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
KR102371532B1 (ko) | 2011-09-02 | 2022-03-07 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2013063000A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
GB2496135B (en) | 2011-11-01 | 2015-03-18 | Valirx Plc | Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis |
EP2776130A1 (en) | 2011-11-07 | 2014-09-17 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | A ddr1 antagonist or an inhibitor of ddr1 gene expression for use in the prevention or treatment of crescentic glomerulonephritis |
EP2779995A1 (en) * | 2011-11-14 | 2014-09-24 | Novartis AG | Immediate release 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-n-[5-(4-methyl- 1h-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide formulation |
CN103172617A (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-26 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 1,5-二取代-1,2,3-三氮唑三氟甲基类化合物的应用 |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
ES2564969T3 (es) | 2012-02-09 | 2016-03-30 | Natco Pharma Limited | Proceso para la preparación de clorhidrato de nilotinib |
US9061028B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-06-23 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of Nilotinib |
RS61500B1 (sr) | 2012-03-01 | 2021-03-31 | Array Biopharma Inc | Inhibitori serinske/treoninske kinaze |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
TW201348213A (zh) | 2012-04-24 | 2013-12-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 喹唑啉二酮衍生物 |
JP6177768B2 (ja) | 2012-04-24 | 2017-08-09 | 中外製薬株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sirs及び/又は敗血症の治療に用いるdpp−4阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
PL2900637T3 (pl) | 2012-05-15 | 2018-01-31 | Novartis Ag | Pirymidyna podstawiona tiazolem lub imidazolem, amidowe pochodne pirazyny i pirydyny i powiązane związki takie jak inhibitory abl1, abl2 i bcr-abl1 do leczenia nowotworu, specyficznych infekcji wirusowych i specyficznych zaburzeń cns |
BR112014026383B1 (pt) * | 2012-05-15 | 2020-11-17 | Novartis Ag | derivados de benzamida, seu uso, e composição farmacêutica |
EP2858988B1 (en) * | 2012-05-15 | 2018-02-28 | Novartis AG | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
EA201492007A1 (ru) | 2012-05-15 | 2015-03-31 | Новартис Аг | Производные бензамида для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1 |
WO2013173720A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Incyte Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
EP2854812A1 (en) | 2012-05-24 | 2015-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US9056860B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-06-16 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of antiviral compound |
ME02651B (me) | 2012-06-13 | 2017-06-20 | Incyte Holdings Corp | Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr |
JP2015522070A (ja) | 2012-07-11 | 2015-08-03 | ノバルティス アーゲー | 消化管間質腫瘍を治療する方法 |
BR112015001838B1 (pt) | 2012-07-27 | 2022-10-25 | Izumi Technology, Llc | Composição de inibidor de efluxo |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
AU2013299922B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
TWI569799B (zh) | 2012-09-21 | 2017-02-11 | 安羅格製藥股份有限公司 | 抑制組成型活性磷酸化flt3激酶的方法 |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
AU2013333953B2 (en) * | 2012-10-19 | 2017-08-31 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers |
NZ707495A (en) | 2012-11-01 | 2019-01-25 | Incyte Holdings Corp | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
PE20200175A1 (es) | 2012-11-15 | 2020-01-24 | Incyte Holdings Corp | Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida |
BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
CN103910714A (zh) * | 2013-01-09 | 2014-07-09 | 天津泰瑞倍药研科技有限公司 | 氟代环丁烷基咪唑类化合物 |
WO2014124860A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
TWI657090B (zh) | 2013-03-01 | 2019-04-21 | 英塞特控股公司 | 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途 |
UA120162C2 (uk) | 2013-03-06 | 2019-10-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
CA2903577C (en) | 2013-03-15 | 2023-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy |
CA2909207C (en) | 2013-04-19 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
EP2988729A1 (en) | 2013-04-25 | 2016-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical gastro-retentive solid oral dosage form of nilotinib |
GB2513615A (en) | 2013-05-01 | 2014-11-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Medical use |
HUE033587T2 (hu) | 2013-05-17 | 2017-12-28 | Incyte Corp | Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok |
CN103288804A (zh) * | 2013-05-24 | 2013-09-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种尼洛替尼的制备方法 |
CA3155500A1 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
CA2921568A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-25 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
JP6307088B2 (ja) | 2013-10-23 | 2018-04-04 | 中外製薬株式会社 | キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体 |
US10463658B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-11-05 | Videra Pharmaceuticals, Llc | Method of inhibiting FLT3 kinase |
WO2015092624A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
MX2016011103A (es) | 2014-02-28 | 2017-02-28 | Incyte Corp | Inhibidores de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos. |
AU2015229103C9 (en) | 2014-03-14 | 2020-11-26 | Immutep S.A.S | Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof |
CA3158254C (en) | 2014-04-08 | 2024-05-21 | Incyte Corporation | Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitors |
SG10201809518QA (en) | 2014-04-30 | 2018-11-29 | Incyte Corp | Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
WO2016016370A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Flt3 receptor antagonists |
WO2016033304A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Codexis, Inc. | Imidazoyl anilide derivatives and methods of use |
WO2016035023A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations and their use |
EP3925622A1 (en) | 2014-09-13 | 2021-12-22 | Novartis AG | Combination therapies |
US20170209574A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Combination therapies |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
TWI716362B (zh) | 2014-10-14 | 2021-01-21 | 瑞士商諾華公司 | 針對pd-l1之抗體分子及其用途 |
WO2016059220A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all |
CN104592122B (zh) * | 2014-12-09 | 2018-01-23 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 3‑(4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺的制备方法 |
WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
CR20170390A (es) | 2015-02-20 | 2017-10-23 | Incyte Holdings Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
NZ734993A (en) | 2015-02-27 | 2024-03-22 | Incyte Holdings Corp | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
CN105985293B (zh) * | 2015-03-04 | 2018-04-03 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
JP6692826B2 (ja) | 2015-03-10 | 2020-05-13 | アドゥロ バイオテック,インク. | 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法 |
EP3271351A1 (en) | 2015-03-20 | 2018-01-24 | Cipla Limited | Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
WO2016183062A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
EP3095782A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-23 | Esteve Química, S.A. | New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine |
CN104860929B (zh) * | 2015-05-26 | 2017-10-31 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 尼洛替尼的制备方法 |
US20180222982A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-08-09 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
LT3317301T (lt) | 2015-07-29 | 2021-07-26 | Novartis Ag | Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3 |
JP2019500893A (ja) | 2015-11-03 | 2019-01-17 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Pd−1及びtim−3に特異的に結合する抗体及びそれらの使用 |
MA43169B1 (fr) | 2015-11-06 | 2022-05-31 | Incyte Corp | Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma |
US20180371093A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
CN106905298A (zh) * | 2015-12-22 | 2017-06-30 | 江苏先声药业有限公司 | 盐酸尼洛替尼杂质的制备方法 |
ES2833955T3 (es) | 2016-01-05 | 2021-06-16 | Incyte Corp | Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma |
US11174250B2 (en) | 2016-03-01 | 2021-11-16 | Propellon Therapeutics Inc. | Substituted carboxamides as inhibitors of WDR5 protein-protein binding |
EP3423451B1 (en) | 2016-03-01 | 2022-08-17 | Propellon Therapeutics Inc. | Inhibitors of wdr5 protein-protein binding |
CN105801559B (zh) * | 2016-04-28 | 2019-03-01 | 北京化工大学 | 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法 |
EP3254698A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-13 | Universite De Montpellier | Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物 |
WO2018002958A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors |
US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
AU2017353925A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-09-27 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders associated mutations |
WO2018148533A1 (en) | 2017-02-09 | 2018-08-16 | Georgetown University | Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders |
WO2018165718A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Cardio Therapeutics Pty Ltd | Heterocyclic inhibitors of pcsk9 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
EP3404025B1 (en) | 2017-05-16 | 2019-12-04 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of pure nilotinib and its salt |
EP3624780A1 (en) | 2017-05-17 | 2020-03-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
CN107188887A (zh) * | 2017-06-15 | 2017-09-22 | 苏州立新制药有限公司 | 一种尼洛替尼氧化降解杂质及其制备方法 |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2019057649A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA |
JOP20200086A1 (ar) | 2017-10-18 | 2020-04-30 | Incyte Corp | مشتقات إيميدازول مكثفة بها استبدال بمجموعات هيدروكسي ثلاثية كمثبطات لـ pi3k-جاما |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2019-07-03 | Zentiva, K.S. | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
WO2019126505A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Incyte Corporation | 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer |
CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
PE20212186A1 (es) | 2018-02-16 | 2021-11-11 | Incyte Corp | Inhibidores de la via de jak1 para el tratamiento de trastornos relacionados con citoquinas |
AU2019227607C1 (en) | 2018-02-27 | 2023-07-20 | Incyte Corporation | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors |
EP3762368B1 (en) | 2018-03-08 | 2022-01-26 | Incyte Corporation | Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors |
MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
US11220510B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-01-11 | Incyte Corporation | Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors |
CN108530364B (zh) * | 2018-04-10 | 2020-01-21 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 |
BR112020022373A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | sais de um inibidor de fgfr |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
CA3100731A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
EP3802534B1 (en) | 2018-05-25 | 2022-07-13 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
TWI770624B (zh) | 2018-06-15 | 2022-07-11 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽在製備用於治療慢性骨髓性白血病之劑型的用途 |
JP2020002108A (ja) * | 2018-06-29 | 2020-01-09 | 住友化学株式会社 | 安息香酸化合物の製造方法 |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
JP2020007240A (ja) * | 2018-07-04 | 2020-01-16 | 住友化学株式会社 | ベンズアミド化合物の製造方法 |
WO2020010197A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
AU2019306036A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-12-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cardio- and renosafe antidiabetic therapy |
WO2020016232A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cardiosafe antidiabetic therapy |
WO2020028565A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Incyte Corporation | Tricyclic heteraryl compounds as sting activators |
US10875872B2 (en) | 2018-07-31 | 2020-12-29 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
PE20211815A1 (es) | 2018-09-05 | 2021-09-14 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3-quinasa (pi3k) |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
US11396502B2 (en) | 2018-11-13 | 2022-07-26 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
US11078204B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-08-03 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
US11161838B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-11-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors |
US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
EP3903828A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-10-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR |
WO2020146237A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-07-16 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
SG11202108702XA (en) | 2019-02-15 | 2021-09-29 | Incyte Corp | Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof |
WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
US20200405627A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-31 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4007602A1 (en) | 2019-08-01 | 2022-06-08 | Incyte Corporation | A dosing regimen for an ido inhibitor |
TW202115024A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商英塞特公司 | 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物 |
CN114585625A (zh) | 2019-08-26 | 2022-06-03 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶 |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
KR20220099970A (ko) | 2019-10-11 | 2022-07-14 | 인사이트 코포레이션 | Cdk2 억제제로서의 이환식 아민 |
JOP20220083A1 (ar) | 2019-10-14 | 2023-01-30 | Incyte Corp | حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr |
SG10201909596RA (en) * | 2019-10-14 | 2021-05-28 | Esco Aster Pte Ltd | Synthesis of Tyrosine Kinase Inhibitors |
WO2021076124A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp) |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
AU2021212258A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-09-29 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
EP4103560A1 (en) | 2020-02-15 | 2022-12-21 | Cipla Limited | Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof |
EP4114401A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors |
PE20230825A1 (es) | 2020-04-16 | 2023-05-19 | Incyte Corp | Inhibidores de kras triciclicos fusionados |
EP3904342A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-03 | Grindeks, A Joint Stock Company | Process for the preparation of 3-(trifluoromethyl)-5-(4-methyl-1h-imidazole-1-yl)-benzeneamine hydrochloride |
EP4142699A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Nanocopoeia LLC | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
WO2021228983A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer |
US11739102B2 (en) | 2020-05-13 | 2023-08-29 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors |
AU2021283271A1 (en) | 2020-06-02 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Processes of preparing a JAK1 inhibitor |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
US11713310B2 (en) | 2020-07-20 | 2023-08-01 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof |
US11999752B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS |
EP4213800A1 (en) | 2020-09-16 | 2023-07-26 | Incyte Corporation | Topical treatment of vitiligo |
WO2022072783A1 (en) | 2020-10-02 | 2022-04-07 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras |
US11969420B2 (en) | 2020-10-30 | 2024-04-30 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders |
MX2023006542A (es) | 2020-12-08 | 2023-08-25 | Incyte Corp | Inhibidores de la vía cinasa jano 1 (jak1) para el tratamiento del vitiligo. |
CN112745300A (zh) * | 2021-01-21 | 2021-05-04 | 杭州浙中医药科技有限公司 | 一种制备n-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法 |
WO2022155941A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors |
WO2022206888A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
US20220324986A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-13 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
WO2022261159A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
TW202313611A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之三環雜環 |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
PE20241127A1 (es) | 2021-07-07 | 2024-05-24 | Incyte Corp | Compuestos triciclicos como inhibidores de kras |
CA3224841A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Zhenwu Li | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
WO2023034290A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
CN113717152B (zh) * | 2021-09-08 | 2022-06-17 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种特异性mrk小分子抑制剂的制备方法 |
WO2023049697A1 (en) | 2021-09-21 | 2023-03-30 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras |
US12030884B2 (en) | 2021-10-01 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors |
IL312114A (en) | 2021-10-14 | 2024-06-01 | Incyte Corp | Quinoline compounds as Kras inhibitors |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
IL312886A (en) | 2021-11-22 | 2024-07-01 | Incyte Corp | Combined treatment that includes a Pegfer inhibitor and a Kras inhibitor |
TW202329937A (zh) | 2021-12-03 | 2023-08-01 | 美商英塞特公司 | 雙環胺ck12抑制劑 |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
US20230183251A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
US20230192722A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof |
WO2023168686A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors |
TW202341982A (zh) | 2021-12-24 | 2023-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Cdk2抑制劑及其用途 |
TW202342023A (zh) | 2022-03-07 | 2023-11-01 | 美商英塞特公司 | Cdk2抑制劑之固體形式、鹽及製備方法 |
EP4260848A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-18 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation |
WO2023245053A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-21 | Incyte Corporation | Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same |
WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
US20240058343A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-22 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
WO2024142002A1 (en) | 2022-12-29 | 2024-07-04 | Renata Pharmaceuticals (Ireland) Limited | Pharmaceutical suspension of nilotinib |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3524519A1 (de) | 1984-07-11 | 1986-01-16 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo | Farbstoffe fuer die waermeempfindliche sublimations-transferaufzeichnung |
US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
US4871372A (en) | 1987-07-17 | 1989-10-03 | Kao Corporation | Dye composition for keratinous fiber |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
TW225528B (pl) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
DE69434974T2 (de) * | 1993-03-29 | 2008-02-07 | Kyowa Hakko Kogyo K.K. | alpha-2,8 SIALYLTRANSFERASE |
KR100330553B1 (ko) * | 1993-10-01 | 2002-11-27 | 노파르티스 아게 | 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법 |
JPH10182459A (ja) | 1996-12-26 | 1998-07-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | cGMP分解酵素阻害剤 |
JP2002179651A (ja) | 1998-06-19 | 2002-06-26 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物 |
AU779089B2 (en) | 1999-04-15 | 2005-01-06 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
US6545005B1 (en) | 1999-09-16 | 2003-04-08 | Curtis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
AU2001239725A1 (en) | 2000-01-13 | 2001-07-24 | Tularik, Inc. | Antibacterial agents |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
AU2003246100A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Amide derivative |
GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2002
- 2002-07-05 GB GBGB0215676.8A patent/GB0215676D0/en not_active Ceased
- 2002-12-20 GB GBGB0229893.3A patent/GB0229893D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-03 PE PE2003000676A patent/PE20040647A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-03 AR ARP030102415A patent/AR040390A1/es active IP Right Grant
- 2003-07-03 TW TW092118223A patent/TWI313603B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-04 ES ES03762632T patent/ES2318164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 PT PT03762632T patent/PT1532138E/pt unknown
- 2003-07-04 EP EP20080161965 patent/EP2100891A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-04 ES ES10174608.9T patent/ES2475066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 CA CA002491632A patent/CA2491632C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 EP EP10174608.9A patent/EP2357182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 CA CA2677315A patent/CA2677315C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 RU RU2005102917/04A patent/RU2348627C2/ru active
- 2003-07-04 MX MXPA05000328A patent/MXPA05000328A/es active IP Right Grant
- 2003-07-04 CN CNB038187280A patent/CN1324022C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 AT AT03762632T patent/ATE414699T1/de active
- 2003-07-04 DK DK03762632T patent/DK1532138T3/da active
- 2003-07-04 PL PL395096A patent/PL395096A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-07-04 PL PL374583A patent/PL219723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-07-04 PL PL406680A patent/PL406680A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-07-04 DE DE60324805T patent/DE60324805D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 CN CNA2007101077481A patent/CN101045727A/zh active Pending
- 2003-07-04 JP JP2004518718A patent/JP4110140B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 CA CA2677313A patent/CA2677313C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 PT PT101746089T patent/PT2357182E/pt unknown
- 2003-07-04 NZ NZ537396A patent/NZ537396A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-04 KR KR1020067024168A patent/KR100864740B1/ko active IP Right Grant
- 2003-07-04 AU AU2003249962A patent/AU2003249962C9/en not_active Expired
- 2003-07-04 US US10/520,359 patent/US7169791B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 SI SI200331512T patent/SI1532138T1/sl unknown
- 2003-07-04 EP EP10174830A patent/EP2368889A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-04 WO PCT/EP2003/007198 patent/WO2004005281A1/en active Application Filing
- 2003-07-04 BR BRPI0312464A patent/BRPI0312464B8/pt active IP Right Grant
- 2003-07-04 KR KR1020057000159A patent/KR100733639B1/ko active IP Right Review Request
- 2003-07-04 MY MYPI20032514A patent/MY143466A/en unknown
- 2003-07-04 EP EP03762632A patent/EP1532138B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-22 ZA ZA200410322A patent/ZA200410322B/en unknown
- 2004-12-23 IL IL165977A patent/IL165977A/en unknown
-
2005
- 2005-01-05 EC EC2005005525A patent/ECSP055525A/es unknown
- 2005-01-12 CO CO05001801A patent/CO5680432A2/es active IP Right Grant
- 2005-02-04 NO NO20050636A patent/NO331166B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-10-31 HK HK05109671.2A patent/HK1077811A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-01 US US11/607,542 patent/US20070093506A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-31 JP JP2007283773A patent/JP4895976B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-02 US US12/061,334 patent/US7569566B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-24 RU RU2008137927/04A patent/RU2445309C2/ru active
-
2009
- 2009-02-19 CY CY20091100190T patent/CY1108813T1/el unknown
- 2009-05-27 IL IL198996A patent/IL198996A/en active IP Right Grant
- 2009-06-22 US US12/489,049 patent/US7956053B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-05-12 US US13/106,582 patent/US20110218187A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-11 JP JP2011153046A patent/JP2011219495A/ja active Pending
-
2012
- 2012-02-13 HK HK12101403.5A patent/HK1160859A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-15 JP JP2013168882A patent/JP2013227358A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL219723B1 (pl) | Związek pochodny pirymidynyloaminobenzamidu, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku | |
EP1546127B1 (en) | Novel pyrimidineamide derivatives and the use thereof | |
AU2008202194A1 (en) | Inhibitors of tyrosine kinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 395096 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 Ref document number: 406680 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |