CN107188887A - 一种尼洛替尼氧化降解杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种尼洛替尼氧化降解杂质4‑甲基‑3‑[4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基]胺基‑N‑[5‑(3‑氧代‑4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑3‑(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(I)及其制备方法，其制备包括如下步骤：以3‑(4‑甲基‑1H‑1‑咪唑基)‑5‑三氟甲基苯胺为原料，经氨基保护、氧化及水解脱保护制得3‑(3‑氧代‑4‑甲基‑1H‑1‑咪唑基)‑5‑三氟甲基苯胺，该化合物与4‑甲基‑3‑[[4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基]胺基]苯甲酸发生缩合反应制得尼洛替尼氧化降解杂质(I)。该杂质的发现与制备，对于尼洛替尼的质量研究和品质提高具有重要的现实意义，促进该原料药经济技术的发展。

Description

一种尼洛替尼氧化降解杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于原料药质量研究及其有机合成路线设计技术领域，特别涉及一种尼洛替尼氧化降解杂质的制备方法。
背景技术
尼洛替尼(Nilotinib)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月或美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。
尼洛替尼的化学名为：4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基-N-[5-(4- 甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，其结构式为：
尼洛替尼在美国及欧盟已经上市，其工艺杂质和降解杂质已有比较系统和详细的研究。已有的质量研究资料及相关质量标准表明，目前尼洛替尼氧化降解所涉及的杂质仅有如下结构式所表示的一种化合物，即尼洛替尼分子结构中的吡啶环上氮氧化物。
但是，在本课题组进行尼洛替尼氧化降解研究过程中发现，除了上述已经发现的吡啶氮氧化杂质外，还有其他可能出现的氧化降解杂质。因此，确有必要对该原料药的氧化降解过程进行更为详细的研究，发现更多可能存在的氧化杂质。通过这种研究，必定会对尼洛替尼的质量提高和用药安全带来更多的理论和实践依据，更好地实现该药的经济和社会效益。
发明内容
本发明的目的在于在现有的尼洛替尼质量研究基础上，就其氧化过程进行进一步的深入研究，提出新的可能产生的氧化降解杂质，并对该新化学物质进行分离、纯化、制备以及检测。该研究结果对于提高尼洛替尼的药品质量和安全性具有现实意义，能促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述发明目的，本发明所提供的主要技术方案如下：
一种如式I所示的尼洛替尼氧化降解杂质4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基-N-[5-(3-氧代-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
进一步地，本发明还提供了式I化合物的制备方法，其制备方法包括如下步骤：以3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(II)为原料，经氨基保护反应、氧化反应及水解脱保护反应制得3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(V)，该化合物(V)与4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸乙酯(IV)发生缩合反应制得尼洛替尼氧化降解杂质(I)。
其合成路线如下式所示：
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述氨基保护反应的保护基为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、叔丁基甲酰氯、醋酸酐或二碳酸二叔丁酯，优选乙酰氯或二碳酸二叔丁酯。
所述氧化反应的氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、次氯酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸，优选过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸。
所述水解脱保护反应的酸碱催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，优选氢氧化钠或盐酸。
所述缩合反应原料3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺与4- 甲基-3-[[4-(吡啶-3基)-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸的投料摩尔比为1.0∶0.8～1.8，优选1.0∶1.0～1.5。
所述缩合反应的缩合剂为为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′- 二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 磷鎓六氟磷酸盐，优选苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬 -5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选N，N-二甲基甲酰胺。
所述缩合反应的温度为0～120℃，优选50～70℃。
本发明发现并合成了一种尼洛替尼的氧化降解杂质，为尼洛替尼质量研究提供了新的思路和对照品。为尼洛替尼原料药的质量及安全性提高提供了进一步的理论基础和实践依据，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
0～5℃下，将3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(24.1g，0.1mol)、乙酰氯(11.7g，0.15mol)和二氯甲烷150mL加入到三口反应瓶中，搅拌下滴加三乙胺 (15.0g，0.15mol、)，完毕后，升温至25～35℃，反应2小时，TLC检测，至原料反应完全。将反应液倾倒至冰水中，静置分层，水相用二氯甲烷提取，合并有机相， 10％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，减压去除溶剂，得类白色固体N-[3-(4-甲基-1H-1- 咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(III)(乙酰基保护的式II化合物)25.5g，收率90.1％。
实施例二：
室温下，将N-[3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(14.2g，0.05mol)和二氯甲烷100mL加入到三口反应瓶中，搅拌下滴加过氧乙酸(7.6g，0.10mol)，滴加完毕后，反应12小时，TLC检测，至原料反应完全。静置分层，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，依次用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，减压去除溶剂，乙酸乙酯和正己烷(1∶2)重结晶得类白色固体N-[3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(IV)(乙酰基保护的吡咯氮氧化物)11.0g，收率73.5％。
实施例三：
将N-[3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(6.0g，0.02mol)和甲醇50mL加入至250mL三颈瓶中，室温搅拌至溶解。滴加25％的氢氧化钠溶液(6.4g，0.04mol)，升温至40～50℃，反应5小时，TLC检测，反应完成。减压去除甲醇，残液用二氯甲烷萃取，有机相用盐水、水洗涤，浓缩，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重结晶，得到淡黄色固体3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(V)4.3g，收率83.7％。
实施例四：
0～5℃下，将3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(24.1g，0.1mol)、二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)和二氯甲烷200mL加入到三口反应瓶中，搅拌下滴加三乙胺(28.5g，0.15mol)，完毕后，升温至25～35℃，反应12小时，TLC检测，至原料反应完全。减压去除溶剂，所得残渣用乙酸乙酯重结晶得白色固体N-[3-(4- 甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(III)(叔丁氧羰基保护的式II化合物)29.5g，收率86.5％。
实施例五：
室温下，将N-[3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(17.1g，0.05mol)和二氯甲烷150mL加入到三口反应瓶中，搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸(13.8g，0.08mol)，滴加完毕后，升温至25～30℃，反应16小时，TLC检测，至原料反应完全。加入10％碳酸氢钠溶液搅拌2小时，分去水层，再用水洗涤，干燥，减压去除溶剂，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重结晶得类白色固体N-[3-(3-氧代-4- 甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(IV)(叔丁氧羰基保护的吡咯氮氧化物)15.2g，收率85.2％。
实施例六：
将N-[3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(7.1g，0.02mol)和甲醇80mL加入至250mL三颈瓶中，室温搅拌至溶解。滴加10％的盐酸(14.6g，0.04mol)，升温至30～40℃，反应6小时，TLC检测，反应完成。减压去除甲醇，残液用二氯甲烷萃取，有机相用盐水、水洗涤，浓缩，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重结晶，得到淡黄色固体3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(V)4.7g，收率91.4％。
实施例七：
氮气保护下，于三口瓶中加入4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(VI)(3.06g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐 (6.63g，15mmol)、3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(V)(3.34g， 13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一 -7-烯(4.56g，30mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL 洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用四氢呋喃和乙酸乙酯(4∶1)重结晶得类白色固体4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基-N-[5-(3-氧代-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(I)3.54g，收率为65.0％。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ：10.73(s，1H，C(O)NH)，9.88(s，1H，NH)，9.27(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)， 8.77(d，J＝6.8Hz，1H，ArH)，8.71(d，J1＝1.6Hz，1H，ArH)，8.59(dd，J1＝6.0Hz， J2＝1.2Hz，1H，ArH)，8.41(tt，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，J3＝1.6Hz，1H，ArH)，8.31(s，1H， ArH)，8.22(d，J＝1.2Hz，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，7.83(dd，J1＝9.6Hz，J2＝1.6Hz， 1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H，ArH)，7.55(d，d，J＝4.0Hz，1H， ArH)，7.50(s，1H，ArH)，7.44(dd，J1＝12.4Hz，J2＝4.8Hz，1H，ArH)，2.33(s，3H， CH3)，2.18(s，3H，CH3)；MS-EI：m/z 546(M+H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种如式工所示的尼洛替尼氧化降解杂质4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基-N-[5-(3-氧代-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
2.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤：以3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺为原料，经氨基保护反应、氧化反应及水解脱保护反应制得3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺，该化合物与4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得尼洛替尼氧化降解杂质(I)。
3.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述氨基保护反应的保护剂为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、叔丁基甲酰氯、醋酸酐或二碳酸二叔丁酯。
4.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化反应的氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、次氯酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
5.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述水解脱保护反应的酸碱催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸钠。
6.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应原料3-(3-氧代-4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺与4-甲基-3-[[4-(吡啶-3基)-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸的投料摩尔比为1.0∶0.5～1.5。
7.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
8.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
9.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
10.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0～120℃。
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