KR20050018952A - 티로신 키나제의 억제제 - Google Patents

티로신 키나제의 억제제

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KR20050018952A
KR20050018952A KR10-2005-7000159A KR20057000159A KR20050018952A KR 20050018952 A KR20050018952 A KR 20050018952A KR 20057000159 A KR20057000159 A KR 20057000159A KR 20050018952 A KR20050018952 A KR 20050018952A
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빠스깔 퓌레
산드라 쟈콥
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환, 특히 신생물성 질환, 특히 백혈병 치료를 위한 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 임의로 조합한 그의 용도, 및 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
식 중에서,
치환체 R1, R2 및 R4는 본 발명의 명세서에서와 같은 의미를 가지며, 명세서에 설명되어 있다.

Description

티로신 키나제의 억제제 {INHIBITORS OF TYROSINE KINASES}
단백질 키나제 (PK)는 세포내 단백질의 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 기질 단백질의 이러한 후-번역 변형은 세포 증식, 활성화 및(또는) 분화를 조절하는 분자 스위치로 작용한다. PK의 비정상적 활성 또는 과다 활성이 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되었다. 다수의 경우에, 시험관내 및 생체내에서 PK 억제제를 사용함으로써 증식성 장애와 같은 질환을 치료할 수 있었다.
다수의 단백질 키나제 억제제 및 다수의 증식성 질환 및 다른 PK-관련 질환의 관점에서, PK 억제제로서 유용하며 이로 인해 상기 PTK 관련 질환의 치료에 유용한 신규 화합물 군을 제공할 필요성이 지속적으로 존재하고 있다. 요구되는 화합물 군은 제약상 이로운 신규 PK 억제 화합물 군이다.
필라델피아 염색체 (Philadelphia Chromosome)는 만성 골수성 백혈병 (CML)에 대한 특징이며, bcr 유전자의 N-말단 엑손 및 c-abl 유전자의 주요 C-말단부 (엑손 2-11)를 포함하는 혼성 유전자를 보유하고 있다. 유전자 산물은 210 kD 단백질 (p210 Bcr-Abl)이다. Bcr-Abl의 Abl-부분은 야생형 c-abl에서 엄중히 조절되나, Bcr-Abl 융합 단백질에서 본질적으로 활성화되는 abl-티로신 키나제를 포함한다. 이러한 탈조절된 티로신 키나제는 다중 세포내 신호전달 경로와 상호 작용하여 세포의 형질전환 및 탈조절된 증식을 야기시킨다 (Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]).
발명의 전반적인 설명
본 발명에 이르러 피리미디닐아미노벤즈아미드 부류의 다양한 화합물은 단백질 키나제 활성의 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 하기에서 보다 상세히 기재된 화학식 I의 화합물은, 특히 하나 이상의 티로신 키나제, 예를 들어 c-Abl, Bcr-Abl, 수용체 티로신 키나제 PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R, 및 c-Kit, 뿐만 아니라 2개 이상의 이들 조합물의 억제를 나타내며; 본 발명에 따른 신규 피리미디닐아미노벤즈아미드의 경우, 상기 화합물은 상기 단백질 티로신 키나제 및(또는) 다른 단백질 티로신 키나제, 특히 상기 언급된 단백질 키나제의 억제 및(또는) 상기 효소의 돌연변이체, 특히 Bcr-Abl의 돌연변이체, 예를 들어 Glu255→발린 돌연변이체의 억제에 적절하다. 이러한 활성의 관점에서, 이들 화합물은 특히 상기 타입의 키나제, 특히 상기 언급된 키나제의 비정상적 활성 또는 과다 활성과 관련된 질환 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
식 중에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자, 또는 0개 또는 1개의 산소 원자, 또는 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내고;
R3는 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자, 또는 0개 또는 1개의 산소 원자, 또는 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타낸다.
상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어는 달리 지시되지 않는 한 본 명세서에서 다음과 같은 의미를 갖는다:
접두어 "저급"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 당해 라디칼은 선형이거나, 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이다.
화합물, 염 등에 복수 형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 이와 같이, 상기 화합물은 이성질체 혼합물 또는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.
저급 알킬은 바람직하게는 1 이상 내지 7 이하, 바람직하게는 1 이상 내지 4 이하의 알킬이며, 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는 저급 알킬은 부틸, 예를 들어 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
저급 아실은 바람직하게는 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐, 특히 아세틸이다.
아릴기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자와 결합된 방향족 라디칼이다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 비치환되거나 또는 특히 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예를 들어 특히 트리플루오로메탄술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 및 고리의 인접 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들어 메틸렌 디옥시로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (여기서, 각각의 경우는 비치환되거나 또는 독립적으로 할로겐, 특히 불소, 염소, 또는 브롬; 히드록시; 메틸과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐-저급 알킬, 또는 페닐에 의해 에테르화된 히드록시; 2개의 인접 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들어 메틸렌디옥시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시-2-프로필; 저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 예를 들어 메톡시-카르보닐메틸; 저급 알키닐, 예를 들어 1-프로피닐; 에스테르화 카르복시, 특히 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-모노-치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카르바모일; 아미노; 저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노; 디-저급 알킬아미노, 예를 들어 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노, 아실아미노, 예를 들어 아세틸아미노 또는 벤조일아미노; 저급 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐; 술파모일; 및 페닐술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨)이다.
시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 비치환되거나 또는 아릴에 대한 치환체로서 상기된 기로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환체, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시, 및 또한 옥소 또는 벤조 고리에 융합된 옥소, 예를 들어 벤즈시클로펜틸 또는 벤즈시클로헥실에 의해 치환될 수 있다.
치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며; 여기서 주로 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 기로부터의 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환체가 존재할 수 있다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
일- 또는 이치환된 아미노는 특히 서로 독립적으로 저급 알킬, 예를 들어 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 2-히드록시에틸; 저급 알콕시 저급 알킬, 예를 들어 메톡시 에틸; 페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질 또는 2-페닐에틸; 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나 또는 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨)로부터 선택된 1개 또는 2개의 라티칼로 치환된 아미노이고; 바람직하게는 N-저급 알킬아미노, 예를 들어 N-메틸아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 예를 들어 2-히드록시-에틸아미노 또는 2-히드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예를 들어 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예를 들어 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들어 아세틸아미노, 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노 (여기서, 페닐 라디칼은 각각의 경우에 비치환되거나 또는 특히 니트로 또는 아미노, 또는 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노에 의해 치환됨)를 포함하는 기로부터 선택된 치환체이다. 이치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노 또는 N-치환된 피페라지노, 예를 들어 N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카르보닐피페라지노이다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 특히 불소, 염소, 또는 브롬이다.
에테르화 히드록시는 특히 C8-C20알킬옥시, 예를 들어 n-데실옥시, 저급 알콕시 (바람직함), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예를 들어 벤질옥시, 페닐옥시, 또는 할로겐-저급 알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로-아릴에 의해 치환된 저급 알콕시, 바람직하게는 이미다졸릴, 예를 들어 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예를 들어 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
에스테르화 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들어 벤질옥시카르보닐옥시이다.
에스테르화 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 주로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸이다.
N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌, 임의로 말단 질소 원자에서 치환된 옥사-저급 알킬렌 또는 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된다.
0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0개 또는 1개의 산소 원자 및 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서, 각각의 경우의 기는 비치환되거나 또는 일치환된 또는 다치환됨)는 헤테로아릴 라디칼을 화학식 I에서의 분자 중 나머지에 결합시킨 고리의 불포화된 헤테로시클릭 잔기를 의미하고, 바람직하게는 고리 (여기서, 결합 고리이나 임의로 또한 임의의 어닐링된 고리 중)이고, 1개 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되고; 여기서, 결합 고리는 바람직하게는 5 내지 12개, 보다 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 비치환되거나 또는 아릴에 대한 치환체로서 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환체, 가장 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 이미다졸릴, 예를 들어 1H-이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸릴, 예를 들어 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4- 또는 8-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐, 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대한 오르토 위치에서 히드록시에 의해 치환되어, 적어도 부분적으로 피리딘-(1H)2-온인 상응하는 호변이성질체 형태로 존재한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 피리미디닐 라디칼은 2 및 4 위치 둘다에서 히드록시에 의해 치환되어 예를 들어 피리미딘-(1H,3H)2,4-디온과 같은 몇 가지의 호변이성질체 형태로 존재한다.
헤테로시클릴은 특히 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7원의 헤테로 시클릭계이며, 이들은 불포화, 또는 완전 또는 부분 포화될 수 있고, 비치환되거나 또는 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질, 옥소, 또는 헤테로아릴, 예를 들어 2-피페라지닐에 의해 치환되고; 헤테로시클릴은 특히 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 4-피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 예를 들어 2- 또는 3-모르폴리닐, 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
이러한 염은 예를 들어 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가 염으로서, 염기성 질소 원자와 화학식 I의 화합물로부터, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들어 할로겐산, 예를 들어 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예를 들어 아스코르브산이다.
카르복시 또는 술포와 같은 음전하성 라디칼의 존재하에서, 또한 염기와의 염, 예를 들어 금속 염 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염을 형성할 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료용으로는 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물 (여기서, 이들은 제약 제제 형태로 적용가능함)이 사용되며, 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 신규 화합물과 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 상기 염 형태를 비롯한 상기 염 형태의 상기 염 사이에서의 밀접한 관계면에서, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 참조는 또한 상응하는 염을 의미하며, 적합하고 합당한 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드는 상기 및 하기된 바와 같은 유용한 약리학적 특성을 갖는다.
c-Abl, Bcr-Abl, 및 VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 하기와 같이 입증될 수 있다:
c-Abl 단백질 티로신 키나제에 대한 활성 시험. 시험은 하기와 같이 필터 결합 분석법으로 수행한다: 문헌 [Bhat et al., J Biol Chem. 272, 16170-5 (1997)]에 기재된 바와 같이, His-태그가 부착된 c-Abl의 키나제 도메인을 클로닝하여 바큘로바이러스/Sf9 시스템에서 발현시킨다. 37 kD의 단백질 (c-Abl 키나제)을 코발트 금속 킬레이트 컬럼에 이은 음이온 교환 컬럼 상에서의 2-단계 절차에 의해 정제하여 1 내지 2 mg/Sf9 세포 L의 수율로 수득하였다. SDS-PAGE한 후 쿠마시 블루 염색에 의해 판단한 결과, c-Abl 키나제의 순도는 > 90％이었다. 이 분석은 1％ DMSO의 존재하에 30 ㎍/ml 폴리-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (폴리-AEKY, 시그마 (시그마) P1152)를 사용하며, c-Abl 키나제 (50 ng), 20 mM TrisㆍHCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT 및 0.06 μCi/분석 [γ33 P]-ATP (5 μM ATP)를 함유한다 (총 30 ㎕ 부피). 250 mM EDTA 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물 30 ㎕를, 5분 동안 메탄올에 미리 침지시킨 임모빌론 (Immobilon)-PVDF 막 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어 (Millipore))으로 옮기고, 물로 세정한 후, 5분 동안 0.5％ H3PO4에 침지시키고, 진공 공급원이 단절되어 있는 진공 매니폴드에 올려 놓는다. 모든 샘플을 스폿팅 (spotting)한 후에, 진공을 연결하고, 각각의 웰을 0.5％ H3PO4 200 ㎕로 세정한다. 막을 제거하고, 진탕기 상에서 0.5％ H3PO4 (4회) 및 에탄올 (1회)로 세척한다. 주위 온도에서 건조시킨 후에 팩커드 탑카운트 (Packard TopCount) 96-웰 프레임에 올려 놓고, 10 ㎕/웰의 마이크로신트 (Microscint) TM (팩커드)을 첨가하여 막을 계수한다.
Bcr-Abl에 대한 활성 시험. p210 Bcr-Abl 발현 벡터 pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl)로 형질감염된 마우스 골수 모세포주 32Dcl3을 제이. 그리핀 (J. Griffin) (미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 다나 파버 캔서 인스티튜트 (Dana Faber Cancer Institute))으로부터 입수하였다. 세포는 구성적으로 활성인 abl 키나제와의 융합 bcr-abl 단백질을 발현시키고, 증식 인자에 독립적으로 증식한다. 세포를 RPMI 1640 (아미메드 (AMIMED)), 10％ 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 (Gibco) ("완전 배지")에서 증식시키고, 동결 배지 (95％ FCS, 5％ DMSO (시그마)중 바이알 당 2 x 106개 세포의 분취액을 동결시켜 작동 원액을 제조한다. 해동시킨 후에, 실험을 위해 최대 10-12회의 계대배양 기간 동안 세포를 사용한다. 세포내 분석을 위해, 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 완전 배지로 희석하여 10 μM의 출발 농도를 수득한 후에 완전 배지 중에서 일련의 3배 희석액을 제조한다. 50 ㎕ 완전 배지 중 200,000개의 32D-bcr/abl 세포를 96 웰 환저 조직 배양 플레이트의 각 웰에 시딩한다. 웰 당 시험 화합물의 일련의 3배 희석액 50 ㎕를 세포에 3배수로 첨가한다. 비처리된 세포를 대조군으로 사용한다. 상기 화합물을 세포와 함께 37 ℃, 5％ CO2에서 90분 동안 인큐베이션한 후에 조직 배양 플레이트를 1300 rpm (베크만 (Beckman) GPR 원심분리기)에서 원심분리하고, 침전된 세포가 제거되지 않도록 주의하면서 상층액을 조심스럽게 흡인하여 제거한다. 용해 완충액 (50 mM 트리스/HCl (pH 7.4), 150 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ NP-40, 2 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM PMSF, 50 ㎍/ml 아프로티닌 및 80 ㎍/ml 류펩틴) 150 ㎕를 첨가하여 세포 펠렛을 용해시킨 후에 즉시 ELISA에 사용하거나, 또는 사용시까지 -20 ℃에 동결시켜 보관한다. 업스테이트 (Upstate)로부터의 토끼 폴리클로날 항-abl SH3 도메인 항체를 웰 당 PBS 50 ㎕ 중 50 ng으로 흑색 ELISA 플레이트 (팩커드 (Packard) HTRF-96 흑색 플레이트)를 4 ℃에서 밤새 미리 코팅한다. 0.05％ 트윈 (Tween) 20 (PBST) 및 0.5％ 탑블락 (TopBlock; 주로 (Juro))을 함유하는 200 ㎕/웰 PBS로 3회 세척한 후에, 잔류 단백질 결합 부위를 200 ㎕/웰 PBST, 3％ 탑블락으로 4 시간 동안 실온에서 차단시킨 후에, 비처리된 또는 시험 화합물-처리된 세포 (웰 당 총 20 ㎍ 단백질)의 용해물 50 ㎕와 함께 3 내지 4 시간 동안 4 ℃에서 인큐베이션한다. 3회 세척한 후에, 차단 완충액 중에서 0.2 ㎍/mL로 희석시킨 50 ㎕/웰 알칼리성 포스파타제 레이블링 항-포스포티로신 항체 PY20(AP) (자이메드 (Zymed))을 첨가하고, 밤새 인큐베이션한다 (4 ℃). 모든 인큐베이션 단계에서, 플레이트를 플레이트 실러 (sealer) (코스타 (Costar))로 덮는다. 최종적으로, 플레이트를 세척 완충액으로 추가 3회 및 탈이온수로 1회 세척한 다음, 에머랄드 II와 함께 90 ㎕/웰의 AP-기질 CPDStar RTU를 첨가한다. 이때, 팩커드 탑실 (TopSeal™)-A 플레이트 실러로 밀폐시킨 플레이트를 실온의 암실에서 45분 동안 인큐베이션하고, 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (탑 카운트 (Top Count))를 이용하여 분 당 계수값 (CPS)을 측정함으로써 발광도를 정량한다. 비처리된 32D-bcr/abl 세포의 용해물을 사용하여 수득한 ELISA-판독치 (CPS)와 분석 백그라운드 (모든 성분을 포함하나 세포 용해물을 포함하지 않음)에 대한 판독치 사이의 차이를 계산하고, 이는 상기 세포에 존재하는 구성적으로 인산화된 Bcr-Abl 단백질을 100％ 반영하는 것으로 간주한다. Bcr-Abl 키나제 활성에 대한 화합물 활성을 Bcr-Abl 인산화 감소율로 표현한다. IC50 및 IC90 값은 투여량 반응 곡선으로부터 그래프 외삽법에 의해 측정한다.
VEGF-수용체 티로신 키나제에 대한 활성 시험. 시험은 Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 수행한다. 상세 절차는 하기와 같다: 20 mM TrisㆍHCl (pH 7.5), 3 mM 이염화망간 (MnCl2), 3 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 10 mM 바나듐산나트륨, 0.25 mg/ml 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 20000, 1 mM 디티오트레이톨 및 3 ㎍/㎕ 폴리(Glu,Tyr) 4:1 (스위스 부흐스 소재의 시그마) 중 키나제 (Flt-1의 키나제 도메인 10 ng, 문헌 [Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]])의 용액 30 ㎕, 8 μM[33P]-ATP (0.2 μCi), 1％ DMSO, 및 0 내지 100 μM의 시험될 화합물을 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 0.25 M 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA) (pH 7) 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 다중채널 분배기 (LAB SYSTEMS, USA)를 이용하여, 분취액 20 ㎕를 Gibco-BRL 마이크로타이터 필터 매니폴드를 통해 PVDF (= 폴리비닐 디플루오라이드) 임모빌론 P 막 (미국 베드포드 소재, 밀리포어)에 도포하고, 진공을 연결시킨다. 액체를 완전히 제거한 후에, 막을 0.5％ 인산 (H3PO4)을 함유하는 조에서 4회 연속으로 세척하고, 에탄올로 1회 세척하고, 진탕하면서 각각 10분 동안 인큐베이션한 후에 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 탑카운트 매니폴드에 올려 놓고, 마이크로신트 (등록상표) (β-신틸레이션 카운터 액체) 10 ㎕를 첨가한 후에 방사활성을 측정한다. IC50-값은 적어도 4가지 농도 (보통 0.01, 0.1, 1.0 및 10 μmol)에서 각각의 화합물 억제율에 대한 선형 회귀 분석으로 측정한다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 나타날 수 있는 IC50-값은 1 내지 10,000 nM, 바람직하게는 1 내지 100 nM의 범위였다.
VEGF-유도된 KDR-수용체 자가인산화의 억제는 추가의 시험관내 실험으로 확인할 수 있다: 형질감염된 CHO 세포와 같은 세포 (영구적으로 인간 VEGF 수용체 (KDR)를 발현시킴)를 6-웰 세포-배양 플레이트의 완전 배양 배지 (10％ 소 태아 혈청 (FCS) 포함) 중에 시딩하고, 이들이 약 80％ 컨플루언시 (confluency)될 때까지 5％ CO2하에 37 ℃에서 인큐베이션한다. 이어서, 시험될 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유)로 희석하여 세포에 첨가한다 (대조군은 시험 화합물이 없는 배지를 포함함). 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 재조합 VEGF를 첨가한다 (최종 VEGF 농도는 20 ng/ml임). 추가로 37 ℃에서 5분 동안 인큐베이션한 후에, 세포를 빙냉 PBS (인산염-완충된 염수)로 2회 세척하고, 즉시 웰 당 100 ㎕의 용해 완충액으로 용해시킨다. 이어서, 용해물을 원심분리하여 세포 핵을 제거하고, 시판용 단백질 분석 (BIORAD)을 이용하여 상층액의 단백질 농도를 측정한다. 이어서, 용해물을 즉시 사용하거나, 또는 경우에 따라 -20 ℃에 보관할 수 있다.
샌드위치 ELISA를 수행하여 KDR-수용체 인산화를 측정한다: KDR에 대한 모노클로날 항체 (예를 들어, Mab 1495.12.14)를 흑색 ELISA 플레이트 (팩커드사로부터의 옵티플레이트™ (OptiPlate™) HTRF-96) 상에 고정시킨다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 잔류하는 유리 단백질-결합 부위를 PBS 중의 1% BSA로 포화시킨다. 이어서, 세포 용해물 (웰 당 단백질 20 ㎍)을 상기 플레이트에서 알칼리성 포스파타제와 커플링된 항-포스포티로신 항체 (트랜스덕션 래보래토리즈 (Transduction Laboratories)로부터의 PY20:AP)와 함께 4 ℃에서 밤새 인큐베이션한다. 플레이트를 다시 세척하고, 이어서 포획된 인산화 수용체에 항포스포티로신 항체의 결합을 발광성 AP 기질 (CDP-Star, 즉시 사용품, 에머랄드 (Emerald) II; TROPIX)을 사용하여 입증한다. 상기 발광은 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (탑 카운트)로 측정한다. 양성 대조군 (VEGF로 자극시킴) 신호와 음성 대조군 (VEGF로 자극시키지 않음)의 차이는 VEGF-유도된 KDR-수용체 인산화 (= 100 ％)에 상응한다. 시험 물질의 활성을 VEGF-유도된 KDR-수용체 인산화의 억제율로 계산하며, 이 때 최대 억제율의 절반을 유도하는 물질의 농도를 ED50 (50％ 억제를 위한 투여량)으로 정의한다. 본원에서 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 0.25 nM 내지 1000 nM, 바람직하게는 0.25 내지 250 nM 범위의 ED50 값을 나타내었다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드는 변화 정도에 따라 또한 영양 인자에 의해 매개되는 신호 전달과 관련된 다른 티로신 키나제, 예를 들어 Bcr-Abl 및 Abl 키나제, Arg; Src 키나제 족의 키나제, 특히 특히 c-Src 키나제, Lck, 및 Fyn; 또한 EGF 족의 키나제, 예를 들어 c-erbB2 키나제 (HER-2), c-erbB3 키나제, c-erbB4 키나제; 인슐린-유사 성장 인자 수용체 키나제 (IGF-1 키나제), 특히 PDGF-수용체 티로신 키나제 족의 일원, 예를 들어 PDGF-수용체 키나제, CSF-1-수용체 키나제, Kit-수용체 키나제 및 VEGF-수용체 키나제; 또한 세린/트레오닌 키나제를 억제하며, 이들 모두는 인간 세포를 비롯한 포유동물에서 성장 조절 및 형질전환에 중요한 역할을 한다.
c-erbB2 티로신 키나제 (HER-2)의 억제는 예를 들어 공지된 절차를 이용하여 EGF-R 단백질 키나제의 억제에서와 같은 동일한 방식으로 측정할 수 있다.
이들 연구를 기초로 하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 단백질 키나제 의존성 장애, 특히 증식성 질환에 대한 치료 효능을 나타낸다.
VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서 이들 효능을 기초로 하여, 화학식 I의 화합물은 주로 혈관 성장을 억제하며, 따라서 예를 들어 다수의 탈조절된 혈관신생과 관련된 질환, 특히 안구 혈관신생에 의해 야기된 질환, 특히 망막변증, 예를 들어 당뇨병성 망막변증 또는 노화-관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 예를 들어 혈관종, 혈관사이 세포 증식성 장애, 예를 들어 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들어 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예를 들어 사구체신염, 특히 사구체간질증식성 사구체신염, 용혈성-요독 증후군, 당뇨병성 신병증, 고혈압성 신경화증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역성 질환, 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 및 특히 신생물성 질환 (고형 종양, 그러나 또한 백혈병 및 다른 "액체 종양", 특히 c-kit, KDR, Flt-1 또는 Flt-3를 발현하는 것), 예를 들어 특히 유방암, 결장암, 폐암 (특히 소세포 폐암), 전립선암 또는 카포시 육종에 대해 효과적이다. 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-옥시드)은 종양의 성장을 억제하고, 특히 종양의 전이 확산 및 미세전이의 성장을 예방하기에 충분하다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여, 가능하게는 고정 조합물의 형태 또는 시간차를 주어서 또는 서로 독립적으로 주어지는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 투여를 취하는 병용 요법, 또는 고정 조합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 병용 투여로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 게다가 또는 또한 특히 종양 치료, 예를 들어 백혈병 치료를 위해, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술적 요법 또는 이들의 조합과 병용하여 투여된다. 장기 치료는 상기한 바와 같이 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법으로서 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험 상태의 환자에서의 화학적 예방 요법이다.
조합 가능한 치료제는 특히 하나 이상의 세포 증식 억제 화합물 또는 세포독성 화합물, 예를 들어 화학요법제 또는 이다루비신, 시타라빈, 인터페론, 히드록시우레아, 비술판, 및 폴리아민 생합성 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 몇 개의 세포 증식 억제 화합물 또는 세포독성 화합물, 단백질 키나제의 억제제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제, 예를 들어 단백질 키나제 C, 또는 티로신 단백질 키나제, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 억제제, 시토킨, 음성 성장 조절인자, 예를 들어 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 전형적인 세포 증식 억제제, 및 인산화 단백질을 갖는 SH2 도메인의 상호작용의 억제제이다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 관리 (예방 및 바람직하게는 치료)용일 뿐만 아니라, 다른 온혈 동물, 예를 들어 상업적으로 유용한 동물, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 토끼 또는 래트, 또는 기니아-피그의 치료용이다. 상기 화합물은 또한 다른 화합물과의 비교를 위한 상기 시험 시스템의 참조 표준으로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서의 티로신 키나제 활성의 억제를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기한 일반적인 정의로부터의 치환체의 정의는 하기의 바람직한 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드의 군으로, 예를 들어 보다 일반적인 정의를 보다 특정적인 정의 또는 특히 바람직한 경우 특징지워진 정의로 치환하여 합리적으로 사용될 수 있다.
특히, 본 발명은
R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2가 수소, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내고;
R3가 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 푸라노일, 티에노일, 또는 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자, 0개 또는 1개의 고리 산소 원자, 및 0개 또는 1개의 고리 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
R4가 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타내는
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은
R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2가 수소, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로펜틸, 벤즈시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, N-치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥소아제피닐, 옥사제피닐, 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨), 티에닐 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬티에닐을 나타내고;
R3가 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, 피롤리디노, 옥소피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 이미다졸리노, 옥소이미다졸리노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 푸릴, 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
R4가 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타내는
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은
R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2가 수소; 1개의 라디칼 R3, 2개의 페닐기, 2개의 저급 알콕시카르보닐기, 페닐과 저급 알콕시카르보닐, 또는 히드록시페닐과 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 시클로펜틸; 벤즈시클로펜틸; 시클로헥실; 피롤리디닐; 옥사졸리닐; 피페리디닐; N-저급 알킬피페리디닐; N-벤질피페리디닐; N-피리미디닐피페리디닐; 모르폴리닐; 아제피닐; 옥소아제피닐; 옥사제피닐; 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-시클로헥실-N-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐피페리디노-저급 알킬, N-저급 알킬피페라지노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 1H-이미다졸릴-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬 카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급 알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 1H-이미다졸릴, 모노- 또는 디-저급 알킬-1H-이미다졸릴, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐, 피리딜, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨); 티에닐; 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬티에닐을 나타내고;
R3가 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬에 의해, 페닐에 의해 또는 저급 알킬렌에 의해 일치환 또는 이치환된 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, 피롤리디노, 옥소피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 이미다졸리노, 옥소이미다졸리노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 푸릴; 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, N-저급 알콕시카르보닐피페라지노, 페닐, 피리딜, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 저급 알킬티오, 페닐티오, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨)를 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 벤조일아미노, 피페리디노, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 저급 알킬렌 또는 옥사-저급 알킬렌에 의해 N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
R4가 수소, 또는 저급 알킬을 나타내는
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 또는 벤질을 나타내고;
R2가 1개의 라디칼 R3, 2개의 페닐기, 2개의 저급 알콕시카르보닐기, 페닐과 저급 알콕시카르보닐, 또는 히드록시페닐과 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 시클로펜틸; 벤즈시클로펜틸; 시클로헥실; 피롤리디닐; 피페리디닐; N-저급 알킬피페리디닐; N-벤질피페리디닐; N-피리미디닐피페리디닐; 모르폴리닐; 아제피닐; 옥소아제피닐; 페닐; 나프탈리닐; 테트라히드로나프탈리닐; 피리딜; 저급 알킬-피리딜; 퀴놀리닐; 티에닐; 저급 알콕시카르보닐메틸티에닐; 또는 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-시클로헥실-N-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐피페리디노-저급 알킬, N-저급 알킬피페라지노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 1H-이미다졸릴-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 페닐, 피리딜, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
R3가 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, 피롤리디노, 옥소피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 이미다졸리노, 옥소이미다졸리노, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐, 푸릴, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시에 의해 일치환 또는 이치환됨), 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, N-저급 알콕시카르보닐피페라지노, 페닐, 피리딜, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내거나; 또는
R1 및 R2가 함께 페닐, 히드록시, 아미노, 벤조일아미노, 또는 피페리디노에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 피롤리디노카르보닐-저급 알킬, 모르폴리노카르보닐-저급 알킬, 시클로펜틸, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
R4가 수소 또는 메틸을 나타내는
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 군이 바람직하다.
R1이 수소를 나타내고;
R2가 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐, 특히 3-트리플루오로메틸페닐, 및 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 1-히드록시-1-메틸에틸, 저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸- 또는 에틸아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 예를 들어 2-히드록시-1-프로필아미노 또는 2-히드록시-2-프로필아미노, 디-저급 알킬아미노, 예를 들어 디에틸아미노, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 예를 들어 2- 또는 4-메틸-1H-이미다졸릴, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 예를 들어 메틸카르바모일, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 예를 들어 4-메틸피페라지노, 모르폴리노, 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 플루오로-저급 알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐, 피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜 및 할로게닐, 예를 들어 클로로 또는 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 추가의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
R4가 메틸을 나타내는
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염의 군이 특히 바람직하다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는
R1이 수소이고,
R2가 이미다졸-저급 알콕시, 저급 알킬 아미노, 트리플루오로메틸, 히드록시 저급 알킬 아미노, 비스-(저급 알콕시 저급 알킬) 아미노, 저급 알킬 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 이미다졸릴 또는 N-저급 알킬 카르바모일에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐을 나타내고;
R4가 저급 알킬인
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시예의 화합물이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 다른 화합물은 하기와 같다:
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아닐리드,
4-메틸-N-(3-피리디닐)-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
N-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
2(R)- 및 2(S)-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일아미노]프로판산,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(8-퀴놀리닐)벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(3-[트리플루오로메톡시]페닐)벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(2-피롤리디노에틸)벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(3-피롤리디노페닐)벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(1-[2-피리미디닐]-4-피페리디닐)벤즈아미드,
N-(4-디-[2-메톡시에틸]아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
N-(4-[1H-이미다졸릴]-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(2-피롤리디노-5-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드,
N-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(3-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드,
N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
N-(4-디메틸아미노부틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-트리플루오로메틸페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-트리플루오로메틸페닐]벤즈아미드,
4-메틸-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸릴)-3-트리플루오로메틸페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-N-(4-페닐-3-트리플루오로메틸페닐)-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-N-[4-(4-메틸-1H-이미다졸릴)-3-트리플루오로메틸페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
메틸 2(R)- 및 2(S)-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일아미노]-3-[4-히드록시페닐]프로파노에이트,
N-[2-(N-시클로헥실-N-메틸아미노메틸)페닐]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
N-[3-[2-(1H-이미다졸릴)에톡시]페닐]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-N-[3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(4-피롤리디노-3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(4-피페리디노-3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드,
4-메틸-N-[4-모르폴리노-3-트리플루오로메틸페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
N-(4-에틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(3-트리플루오로메톡시페닐)벤즈아미드,
N-[4-(2-히드록시프로필아미노)-3-트리플루오로메틸페닐]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
N-(4-디에틸아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-(3-피리디닐)-5-트리플루오로페닐]벤즈아미드,
N-[3-[3-(1H-이미다졸릴)프로폭시]페닐]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(3-피리디닐)-3-트리플루오로페닐]벤즈아미드,
4-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-트리플루오로페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-N-[3-메틸카르바모일-5-트리플루오로페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드,
4-메틸-N-[3-메틸카르바모일-5-모르폴리노]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드.
특히 바람직한 추가의 화합물은 하기와 같다:
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(디에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
(±)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-[(2-히드록시프로필)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-[비스(2-메톡시에틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(1-피페리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-페닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-[4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-(4-모르폴리닐)-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-[(메틸아미노)카르보닐]-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 및
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[2-(1-피롤리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드.
본 발명은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조산 및 본 발명의 바람직한 아미드의 형성을 위한 중간체인 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조산에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환 (여기서, 질환은 신생물성 질환임) 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 Abl 티로신 키나제 활성의 억제에 반응하는 백혈병 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 상기 질환에 대한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염 (여기서 라디칼 및 기호는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 지금까지 본 발명의 신규 화합물에 대해 적용되지 않았지만, 그 자체로 공지되어 있는 방법, 특히 화학식 I의 화합물 (여기서, 기호 R1, R2 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 합성을 위해 화학식 II의 4-R4-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산, 또는 카르복시기 -COOH가 활성화된 형태인 그의 유도체를 임의로 탈수제 및 불활성 염기 및(또는) 적합한 촉매의 존재하에서, 및 임의로 불활성 용매의 존재하에서 화학식 III의 아민과 반응시키고, 상기 출발 화합물 II 및 III는 또한 경우에 따라 보호된 형태 및(또는) 염-형성 기가 존재하고, 염 형태로 반응이 가능한 조건하에 염 형태로 관능기와 함께 존재할 수 있으며;
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에서 임의의 보호기를 제거하고;
경우에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환시키고, 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 염을 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환시키고(거나), 화학식 I의 이성질체 화합물의 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 것
을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 중에서
R1, R2 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
방법의 상세한 설명:
카르복시기가 활성화된 형태인 화학식 II의 화합물의 유도체는 특히 반응성 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 시클릭 아미드이다.
화학식 II의 산의 반응성 에스테르는 특히 에스테르화 라디칼의 결합 탄소 원자에서 불포화된 에스테르, 예를 들어 비닐 에스테르 유형의 에스테르, 예를 들어 실질적인 비닐 에스테르 (예를 들어, 상응하는 에스테르의 비닐 아세테이트와의 에스테르교환에 의해 수득가능함; 활성화된 비닐 에스테르 방법), 카르바모일비닐 에스테르 (예를 들어, 상응하는 산의 이속사졸륨 시약으로의 처리에 의해 수득가능함; 1,2-옥사졸륨 또는 우드워드 (Woodward) 방법), 또는 1-저급 알콕시비닐 에스테르 (상응하는 산의 저급 알콕시아세틸렌으로의 처리에 의해 수득가능함; 에톡시아세틸렌 방법), 또는 아미디노 유형의 에스테르, 예를 들어 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르 (예를 들어, 상응하는 산의 적합한 N,N'-이치환된 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드로의 처리에 의해 수득가능함; 카르보디이미드 방법), 또는 N,N-이치환된 아미디노 에스테르 (예를 들어, 상응하는 산의 N,N-이치환된 시안아미드로의 처리에 의해 수득가능함; 시안아미드 방법), 적합한 아릴 에스테르, 특히 전자-흡인성 치환체에 의해 적합하게 치환된 페닐 에스테르 (N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에서 상응하는 산의 적합하게 치환된 페놀, 예를 들어 4-니트로페놀, 4-메틸술포닐-페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로-페놀 또는 4-페닐디아조페놀로의 처리에 의해 수득가능함; 활성화된 아릴 에스테르 방법), 시아노메틸 에스테르 (예를 들어, 염기의 존재하에서 상응하는 산의 클로로아세토니트릴로의 처리에 의해 수득가능함; 시아노메틸 에스테르 방법), 티오 에스테르, 특히 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들어 니트로-치환된, 페닐티오 에스테르 (예를 들어, 상응하는 산의 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들어 니트로-치환된, 티오페놀로의 처리에 의해, 특히 무수물 또는 카르보디이미드 방법에 의해 수득가능함; 활성화된 티올 에스테르 방법), 아미노 또는 아미도 에스테르 (예를 들어, 상응하는 산의 N-히드록시-아미노 또는 N-히드록시-아미도 화합물, 예를 들어 N-히드록시-숙신이미드, N-히드록시-피페리딘, N-히드록시-프탈이미드 또는 1-히드록시-벤조트리아졸로의 처리에 의해, 예를 들어 무수물 또는 카르보디이미드 방법에 의해 수득가능함; 활성화된 N-히드록시 에스테르 방법), 또는 실릴 에스테르 (예를 들어, 상응하는 산의 헥사메틸 디실라잔과 같은 실릴화제로의 처리에 의해 수득가능하며, 이는 히드록시기와는 용이하게 반응하나 아미노기와는 반응하지 않음)이다.
화학식 II의 산 무수물은 대칭적이거나 또는 바람직하게는 상기 산의 혼합된 무수물, 예를 들어 무기산과의 무수물, 예를 들어 산 할라이드, 특히 산 클로라이드 (예를 들어, 상응하는 산의 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로의 처리에 의해 수득가능함; 산 클로라이드 방법), 아지드 (예를 들어, 상응하는 산 에스테르로부터 상응하는 히드라지드를 거쳐 아질산으로 처리하여 수득가능함; 아지드 방법), 탄산 반유도체와의 무수물, 예컨대 상응하는 에스테르, 예를 들어 탄산 저급 알킬 반에스테르 (예를 들어, 상응하는 산의 클로로포름산과 같은 할로포름산, 산 저급 알킬 에스테르, 또는 1-저급 알콕시카르보닐-2-저급 알콕시-1,2-디히드로퀴놀린, 예를 들어 1-저급 알콕시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린으로의 처리에 의해 수득가능함; 혼합된 O-알킬탄산 무수물 방법), 또는 디할로겐화, 특히 디클로로화 인산과의 무수물 (예를 들어, 상응하는 산의 포스포러스 옥시클로라이드로의 처리에 의해 수득가능함; 포스포러스 옥시클로라이드 방법), 또는 유기 산과의 무수물, 예를 들어 유기 카르복실산과의 혼합 무수물 (예를 들어 상응하는 산의, 비치환되거나 또는 치환된 저급 알칸- 또는 페닐알칸-카르복실산 할라이드, 예를 들어 페닐아세트산 클로라이드, 피발산 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 클로라이드로의 처리에 의해 수득가능함; 혼합 카르복실산 무수물 방법), 유기 술폰산과의 무수물 (예를 들어, 상응하는 산의 알칼리 금속 염과같은 염의 적합한 유기 술폰산 할라이드, 예를 들어 저급 알칸- 또는 아릴-, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔-술폰산 클로라이드로의 처리에 의해 수득가능함; 혼합 술폰산 무수물 방법), 또는 유기 포스폰산과의 무수물 (예를 들어 상응하는 산의 적합한 유기 포스폰산 무수물 또는 포스폰산 시안화물로의 처리에 의해 수득가능함; 혼합 포스폰산 무수물 방법), 및 대칭 무수물 (예를 들어, 카르보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로핀의 존재하에서 상응하는 산의 축합에 의해 수득가능함; 대칭 무수물 방법)일 수 있다.
적합한 시클릭 아미드는 특히 방향족 특성의 5원의 디아자사이클과의 아미드, 예를 들어 이미다졸류와의 아미드, 예를 들어 이미다졸과의 아미드 (예를 들어, 상응하는 산의 N,N'-카르보닐디이미다졸로의 처리에 의해 수득가능함; 이미다졸리드 방법), 피라졸류와의 아미드, 예를 들어 3,5-디메틸-피라졸과의 아미드 (예를 들어, 산 히드라지드의 아세틸아세톤으로의 처리에 의해 수득가능함; 피라졸리드 방법)이다.
카르복시기가 활성화된 형태인 화학식 II의 산의 유도체는 바람직하게는 동일계내에서 형성된다. 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르는 화학식 II의 산 및 화학식 III의 아민의 혼합물을 적합한 N,N-이치환된 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서 반응시킴으로써 동일계내에서 형성시킬 수 있다. 유기 포스폰산과의 화학식 II의 산의 반응성 혼합 무수물은, 적합한 염기, 바람직하게는 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘의 존재하에서, 예를 들어 프로필포스폰산 무수물 또는 디에틸시아노포스포네이트와의 반응에 의해 동일계내에서 형성시킬 수 있다.
반응은 반응 조건이 특히 화학식 II의 카르복실산의 카르복시기가 활성화되었는지 여부 및 활성화된 경우에 그의 양에 따라 달라지는 그 자체로 공지된 방법으로 통상적으로 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 존재하에서, 및 경우에 따라 예를 들어 반응에 참여하는 카르복시기가 무수물의 형태인 경우, 산-결합제일 수도 있는 축합제의 존재하에서, 냉각 또는 가열하에, 예를 들어 약 -30 ℃ 내지 약 +150 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 실온 (약 +20 ℃) 내지 +70 ℃의 온도 범위에서, 개방 또는 폐쇄 반응 용기에서, 및(또는) 불활성 기체, 예를 들어 질소의 분위기하에서 수행될 수 있다. 통상적인 축합제는, 예를 들어 카르보디이미드, 예를 들어 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디시클로헥실- 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드, 적합한 카르보닐 화합물, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물, 예를 들어 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-술포네이트 및 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 적합한 아실아미노 화합물, 예를 들어 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린이다. 통상적인 산-결합 축합제는, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 (통상적으로 술페이트와 함께), 또는 유기 염기, 예를 들어, 통상적으로 피리딘 또는 트리에틸아민, 또는 입체 장애 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 N,N-디이소프로필-N-에틸-아민이다.
바람직한 변법으로, 화학식 II의 카르복실산은 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 프로필-포스폰산 무수물 또는 디에틸시아노포스파네이트 및 트리에틸아민의 존재하에 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 실온에서 1 내지 48시간 동안 화학식 II의 아민과 반응시킨다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노, 또는 메르캅토가 화학식 III의 화합물에서 보호되어 있거나 보호될 필요가 있는 경우, 이들은 반응에 참여하지 않아야 하므로, 이들은 아미드, 특히 펩티드 화합물, 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린, 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에서 통상적으로 사용되는 바와 같은 기들이다.
보호기는 이미 전구체에 존재할 수 있고, 원치 않는 2차 반응, 예를 들어 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해, 및 유사 반응에 대해 관련된 관능기를 보호해야 한다. 보호기는 그들 스스로 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 또한 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에서 효소 활성에 의해 용이하게, 즉 바람직하지 않은 2차 반응없이 제거하는데 기여하고, 최종 생성물에 존재하지 않는 것이 특징이다. 전문가들은 상기 및 하기 반응에 적합한 보호기를 인지하거나 또는 용이하게 확립할 수 있다.
상기 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 그들의 제거 반응은 예를 들어 상기에 인용된 바와 같은 펩티드 합성에 대한 표준 참고 저서, 및 보호기에 대한 전문 서적, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974], 및 [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York]에 기재되어 있다.
추가 공정 단계
경우에 따라 수행되는 추가 공정 단계에서, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 "보호기"하에서 상기의 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 보호기는 상기에 기재된 방법 중 하나에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
화학식 I의 화합물의 염-형성 기와의 염은 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로의 처리에 의해 수득할 수 있다.
염은 통상적으로 예를 들어 적합한 염기성 제제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배, 및 유사한 절차의 방법에 의해 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 상기 분리는 출발 화합물 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체성 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄산과의 염 형성, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재를 사용하는 HPLC의 방법에 의해 분리할 수 있다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 불활성 용매 중에, 바람직하게는 특히 분산된 형태의 귀금속 촉매, 예를 들어 구리 또는 귀금속 염, 예를 들어 염화구리(I) 또는 황산구리(II)의 존재하에서, 예를 들어 디아조 저급 알킬 화합물, 특히 디아조메탄과의 반응에 의해 R1이 저급 알킬인 각각의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 저급 알킬할로게나이드와의 반응, 또는 저급 알칸을 갖는 다른 이탈기, 예를 들어 강 유기 술폰산, 예를 들어 저급 알칸술폰산 (임의로 플루오로와 같은 할로겐에 의해 치환됨), 방향족 술폰산, 예를 들어 비치환되거나 또는 치환된 벤젠술폰산 (여기서, 치환체는 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 할로겐, 예를 들어 브로모, 및(또는) 니트로로부터 선택됨), 예를 들어 메탄술폰산, 또는 p-톨루엔 술폰산에 의해 에스테르화된 저급 알킬 알콜은 가능하다. 알킬화는 아미드의 알킬화에 대한 통상의 조건하에 특히 수용액 중에서 및(또는) 극성 용매, 전형적으로 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 에틸렌 글리콜, 또는 양극성 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디메틸포름아미드의 존재하에서, 경우에 따라 산성 또는 염기성 촉매의 존재하에서, 일반적으로 약 0 ℃ 내지 상응하는 반응 혼합물의 비점 온도, 바람직하게는 20 ℃ 내지 환류 온도에서, 경우에 따라 승압하에서, 예를 들어 밀폐 튜브 내에서, 및(또는) 불활성 기체, 전형적으로 질소 또는 아르곤하에서 수행한다.
본 부분에서 언급된 전환과 유사한 반응은 적합한 중간체의 수준에서 또한 수행할 수 있음은 강조되어야 한다.
일반적인 공정 조건
본원에 기재된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건하에, 바람직하게는 구체적으로 언급된 반응 조건하에, 반응 및(또는) 반응물의 유형에 따라 용매 또는 희석액 (바람직하게는, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석액)의 부재 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 전형적으로 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에, 감온, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 약 150 ℃의 범위, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에 또는 경우에 따라 가압하의 밀폐된 용기에서; 및(또는) 불활성 대기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기하에 수행할 수 있다.
모든 출발 화합물 및 중간체가 염-형성 기를 함유하는 경우, 염은 이들 내에 존재할 수 있다. 또한, 반응이 염에 의해 방해받지 않는다면 염은 상기 화합물의 반응 동안 존재할 수 있다.
모든 반응 단계에서, 발생되는 이성질체 혼합물은 그들의 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 이성질체의 임의의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 임의의 반응 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물로부터 개시하고, 생략 단계를 수행하거나, 임의의 단계에서 공정을 중단시키거나, 반응 조건하에서 출발 물질을 형성하거나, 반응성 유도체 또는 염의 형태로 상기 출발 물질을 사용하거나, 본 발명에 따른 공정에 따라 수득할 수 있는 화합물을 제조하고, 동일계내에서 상기 화합물을 처리하는 방법의 형태에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 바람직한, 특히 바람직한, 본질적으로 바람직한, 및(또는) 무엇보다 바람직한 바와 같은 상기 화합물을 유도하는 상기 출발 물질로부터 개시한다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예에 정의된 공정 및 공정 단계와 유사하게 또는 이에 따라 제조한다.
그들의 염을 비롯한 화학식 I의 화합물은 또한 수화물 형태로 수득가능하고, 그들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용된 용매 (용매화물로 존재)를 포함할 수 있다.
제약 제제, 방법, 및 용도
또한, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 신생물성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 상기 질환에 대한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염 (여기서, 라디칼 및 기호는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 신생물성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Abl 티로신 키나제 활성의 억제에 반응하는 백혈병의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 상기 질환에 대한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염 (여기서, 라디칼 및 기호는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하고, 특히 개시부에서 언급한 질환의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다. 관내 투여, 예를 들어 비, 협측, 직장 또는 특히 경구 투여, 및 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용 조성물이 온혈 동물, 특히 인간에게 특히 바람직하다. 상기 조성물은 활성 성분을 단독 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질병, 종, 이들의 연령, 체중, 및 개별 상태, 개별 약동학 데이타 및 투여 방식에 따른다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체, N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 예방 또는 특히 치료 관리 방법에 사용하기 위한 제약 조성물, 그의 제조 방법 (특히, 호변이성질체의 치료용 위한 조성물의 형태로) 및 종양 질환, 특히 상기된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성 구성성분 (활성 성분)으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드를 포함하는 제약 조성물의 제조를 위한 방법 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 제약 제제는 Abl 티로신 키나제, 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML)의 억제에 반응성인 질환을 앓고 있는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물에게 투여하기에 적합하고, Bcr-Abl 융합 단백질의 억제를 위한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 염-형성 기가 존재하는 경우, 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.
신규 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 활성 성분으로서 신생물성 및 다른 증식성 질환에 대해 예방 또는 특히 치료상 활성인 양으로 포함하는, 상기 질환의 치료를 필요로 하는, 특히 상기 질환을 앓고 있는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물의 상기 질환의 예방 또는 특히 치료 관리를 위한 제약 조성물이 또한 바람직하다.
제약 조성물은 약 1% 내지 95% 활성 성분, 바람직한 실시양태에서 약 20% 내지 90% 활성 성분을 포함하는 단독 투여량 투여 형태, 바람직한 실시양태에서 약 5% 내지 약 20% 활성 성분을 포함하는 단독 투여형이 아닌 형태를 포함한다. 단위 투여 형태는 예를 들어 코팅 및 비코팅 정제, 앰풀, 바이알, 좌제, 또는 캡슐제이다. 추가의 투여 형태는 예를 들어 연고, 크림, 페이스트, 폼, 팅크, 스프레이 등이다. 예로는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g 활성 성분을 함유하는 캡슐제가 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조한다.
활성 성분의 액제, 및 또한 현탁액제 또는 분산제, 특히 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체와 함께 포함하는 동결건조 조성물의 경우에 사용 전에 구성할 수 있는 등장성 수성액제, 분산제 또는 현탁액제를 사용하는 것이 바람직하다. 제약 조성물은 살균되고(되거나) 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제를 포함할 수 있고, 그 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 통상의 용해 및 동결건조 방법에 의해 제조된다. 상기 액제 또는 현탁액제는 점도-증진제 또는 가용화제를 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액제는 통상의 주사 목적을 위해 오일 성분으로 식물성 오일, 합성 오일, 또는 반-합성 오일을 포함한다. 상기와 관련하여, 산 성분으로 탄소 원자수 8 내지 22의 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 특히 언급될 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 탄소 원자수 최대 6이고, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알콜, 특히 글리콜 및 글리세롤이다.
경구 투여용 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 배합하고, 경우에 따라 생성된 혼합물을 과립화함으로써, 및 혼합물 또는 과립을 가공처리함으로써, 경우에 따라 또는 필요한 경우에 추가 부형제의 봉입에 의해 정제 및 정제 코어를 형성함으로써 수득할 수 있다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예를 들어 당, 셀룰로스 제제, 및(또는) 인산칼슘, 및 또한 결합제, 예를 들어 전분, 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 및(또는), 경우에 따라 붕해제이다. 추가 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제이다.
정제 코어에는 특히 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축 당 용액 또는 코팅 용액 또는 장내 코팅제의 제조를 위한 적합한 셀룰로스 제조 용액의 사용을 통해 적합하고, 임의의 장용 코팅을 제공할 수 있다.
또한, 경구 투여용 제약 조성물은 또한 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐제, 및 또한 젤라틴 및 가소제로 이루어진 연질의 밀봉 캡슐제를 포함한다. 경질 캡슐제는 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전제, 결합제, 및(또는) 유동화제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분은 바람직하게는 안정화제 및 계면활성제가 또한 첨가될 수 있는 적합한 액체 부형제 중에 용해시키거나 또는 현탁시킨다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분 및 좌제 기제의 배합으로 이루어진 좌제이다.
비경구 투여를 위해, 점도-증진 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란, 및 경우에 따라 안정화제를 함유하는 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들어 수용성 염의 수성액제 또는 수성 주사 현탁액제가 특히 적합하다. 임의로 부형제와의 활성 성분은 동결건조물의 형태일 수 있고, 적합한 용매의 첨가에 의해 비경구 투여 직전에 액제로 제조할 수 있다.
예를 들어, 비경구 투여에 사용된 바와 같은 상기의 액제는 주사 액제로서 사용될 수 있다.
바람직한 보존제는 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 또는 살균제, 예를 들어 소르브산 또는 벤조산이다.
본 발명은 또한 상기 병리 상태 중 한 가지, 특히 티로신 키나제의 억ㅈ에 반응하는 질환, 특히 상응하는 신생물성 질환의 치료 과정 또는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드는 상기와 같이 또는 특히 제약 조성물 형태로 예방 또는 치료적으로, 바람직하게는 상기 질환에 대한 유효량으로, 상기 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여할 수 있다. 체중이 약 70 kg인 개체의 경우에 투여되는 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.05 g 내지 약 5 g, 바람직하게는 약 0.25 g 내지 약 1.5 g이다.
또한, 본 발명은 상기한 하나 이상의 질환, 바람직하게는 단백질 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 Abl 티로신 키나제의 억제에 반응하는 신생물성 질환, 보다 특히 백혈병의 치료 및 또한 예방 관리를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 상기의 바람직한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와의 제약 조성물의 형태로의 용도에 관한 것이다.
각각의 경우에 사용되는 바람직한 투여량, 조성물, 및 제약 조성물 (약제)의 제조는 상기와 같다.
출발 물질
신규 출발 물질 및(또는) 중간체, 뿐만 아니라 그의 제조 방법은 또한 본 발명의 주제이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 출발 물질을 사용하고 바람직한 화합물을 수득할 수 있도록 하는 반응 조건을 선택한다.
예를 들어, 화학식 II의 치환된 아미노벤조산은, 3-아미노-4-R4-벤조산, 예를 들어 3-아미노-4-메틸벤조산의 에스테르를 시안아미드와 반응시키고, 수득가능한 구아니딘을 3-(디메틸아미노)-1-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-온으로 응축시키고, 최종적으로 에스테르 관능기를 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 III의 출발 물질은 공지되어 있거나, 시판되고 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 유사하게 합성될 수 있다.
하기 실시예는 그의 취지 내에서 본 발명을 제한하지 않으면서 예시를 제공한다.
약어
DMSO 디메틸술폭시드
HPLC/MS-MS 고압 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석법
min 분
m.p. 융점
NMP N-메틸-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PEG 폴리에틸렌 글리콜
THF 테트라히드로푸란
실시예 1: N -(2-푸라닐메틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 중 프로필포스폰산 무수물 ~50%를 함유한 용액 (스위스 부흐스 소재의 플루카 (Fluka); 674 μL, ~1 mmol)을 2 mL N,N-디메틸포름아미드 중 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 (214.4 mg, 0.7 mmol), 푸르푸릴아민 (스위스 부흐스 소재의 알드리히 (Aldrich); 61.8 μL, 0.7 mmol) 및 트리에틸아민 (776 μL, 5.6 mmol)의 교반된 혼합물에 20분 이내에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 반-포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄으로부터 결정화하여 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 1a: 3-[(아미노이미노메틸)아미노]-4-메틸-벤조산 에틸 에스테르 모노니트레이트
시안아미드 (스위스 부흐스 소재의 플루카; 77.4 g, 1.842 mol)를 에탄올 850 mL 중 3-아미노-4-메틸벤조산 에틸 에스테르 (J. Med. Chem. 16, 118-122, 1973; 150 g, 0.837 mol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 염산 (스위스 부흐스 소재의 플루카; 12M, 108 mL, 1.27 mol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 90 ℃ (욕조 온도)에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 물 (1000 mL)로 처리하고, 5 내지 10 ℃에서 냉각시키면서 교반하였다. 물 (400 mL) 중 질산암모늄 (독일 다름스타츠 소재의 머크 (Merck); 134.8 g, 1.68 mol)의 용액에 이어 빙수 (1200 mL)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후에, 생성물을 여과하고, 빙수 (3 x 1000 mL)로 세척하고, 공기-건조시켰다. 잔사를 디에틸 에테르 (2 x 2000 mL)로 세척하고, 진공하에 50°에서 건조시켜 융점이 195-197 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 1b: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 에틸 에스테르
에탄올 (2200 mL) 중 중간체 실시예 1a (164 g, 0.577 mol), 3-(디메틸아미노)-1-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-온 (113.8 g, 0.646 mol) 및 분말형 NaOH (99%; 독일 다름스타츠 소재의 머크; 26.6 g, 0.658 mol)의 교반된 혼합물을 68시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 잔사를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 융점이 95-96 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 1c: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산
수성 수산화나트륨 (2M, 500 mL)을 에탄올 (1200 m L) 및 물 (1200 mL) 중의 중간체 실시예 1b (132.8 g, 0.397 mol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 수성 HCl (1M, 1000 mL)로 1.5시간에 걸쳐 적가처리하였다. 물 (1000 mL)을 첨가한 후에 침전물을 여과하고, 물 (4 x 500 mL)로 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 공기-건조시킨 생성물 중에 존재하는 잔류수를 감압하에서 톨루엔과 함께 공비 증류하여 제거하였다. 건조시킨 톨루엔 현탁액을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하였다. 고체 잔사를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 80 ℃에서 건조시켜 융점이 277-278 ℃인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2: N -[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤젠아민
N,N-디메틸포름아미드 중 프로필포스폰산 무수물 ~50%를 함유한 용액 (스위스 부흐스 소재의 플루카; 875 μL, ~1.5 mmol)을 8 mL N,N-디메틸포름아미드 중 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 (306 mg, 1.0 mmol), 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤젠아민 (Chem. Abstr. Reg. Number: 70261-82-4; 205 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (830 μL, 6.0 mmol)의 교반된 혼합물에 20분 이내에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 153-155 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 3: 1-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-(2-피리디닐)-피페라진
N,N-디메틸포름아미드 중 프로필포스폰산 무수물 ~50%를 함유한 용액 (스위스 부흐스 소재의 플루카; 674 μL, ~1 mmol)을 2 mL N,N-디메틸포름아미드 중 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 (214.4 mg, 0.7 mmol), 1-(2-피리딜)피페라진 (스위스 부흐스 소재의 알드리히; 114.3 mg, 0.7 mmol) 및 트리에틸아민 (776 μL, 5.6 mmol)의 교반된 혼합물에 20분 이내에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 반-포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
적합한 아민을 사용하여 하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다 (괄호 안은 공급사)
실시예 4: 4-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-(2-아미노에틸)피리딘 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 5: 4-메틸-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-아미노-1-벤질피페리딘 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 6: 4-메틸-N-(4-피리디닐메틸)-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-(아미노메틸)피리딘 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 7: 4-메틸-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤 [Chem. Abstr. Reg. Number: 83732-75-6]을 사용함.
실시예 8: N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-메톡시벤질아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 9: 4-메틸-N-(2-메틸프로필)-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
이소부틸아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 10: 4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-(2-아미노에틸)모르폴린 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 11: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[(테트라히드로-2-푸라닐)-메틸]벤즈아미드
테트라히드로푸르푸릴아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 12: N-[2-(2,4-디히드록시-5-피리미디닐)에틸]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
5-(2-아미노에틸)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 [Chem. Abstr. Reg. Number: 221170-25-8]을 사용함.
실시예 13: N-시클로헥실-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
시클로헥실아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 14: N-[(3S)-헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-3-일]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
L(-)-알파-아미노-엡실론-카프롤락탐 [Chem. Abstr. Reg. Number: 21568-87-6]을 사용함.
실시예 15: N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 16: 2-[[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]아미노]-4-티아졸-아세트산 에틸 에스테르
에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 17: N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
1-(3-아미노프로필)이미다졸 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 18: N-(시클로프로필메틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
시클로프로판메틸아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 19: N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-메톡시에틸아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 20: 4-메틸-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 21: N,4-디메틸-N-(페닐메틸)-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
N-벤질메틸아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 22: N-[4-(아세틸아미노)페닐]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-아미노아세트아닐리드 (스위스 부흐스 소재의 플루카)를 사용함.
실시예 23: N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-메톡시-2-메틸아닐린 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 24: 4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)벤질]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-메틸술포닐벤질아민 히드로클로라이드 (미국 뉴저지주 모리스 플레인스 소재의 아크로스 (Acros))를 사용함.
실시예 25: N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
4-(디메틸아미노)벤질아민 디히드로클로라이드 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)를 사용함.
실시예 26: N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
글리신아미드 히드로클로라이드 (스위스 부흐스 소재의 플루카)를 사용함.
실시예 27: N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]글리신 메틸 에스테르
글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드 (스위스 부흐스 소재의 플루카)를 사용함.
실시예 28: N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]베타-알라닌 메틸 에스테르
베타-알라닌 메틸에스테르 히드로클로라이드 (스위스 부흐스 소재의 플루카)를 사용함.
실시예 29: N-[[4-(아미노술포닐)페닐]메틸]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
p-(아미노메틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (스위스 부흐스 소재의 시그마 (Sigma))를 사용함.
실시예 30: N-(3-히드록시프로필)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
3-아미노-1-프로판올 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 31: N,N-디에틸-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
디에틸아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 32: N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-(L)-페닐알라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르
L-페닐알라닌 t-부틸에스테르 히드로클로라이드 (스위스 루세르네 소재의 노바바이오켐 (주로) (Novabiochem (Juro)))를 사용함.
실시예 33: N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-(D)-알라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르
D-알라닌 t-부틸에스테르 히드로클로라이드 (스위스 루세르네 소재의 노바바이오켐 (주로))를 사용함.
실시예 34: N-[1-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-피페리디닐]벤즈아미드
N-4-피페리디닐-벤즈아미드 (메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드 (Maybridge Chemical Co. Ltd))를 사용함.
실시예 35: 4-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-모르폴린
모르폴린 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 36: 1-(4-메톡시페닐)-4-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조일]피페라진
1-(4-메톡시페닐)-피페라진 (독일 노이파른 소재의 엠카 헤미 (Emka Chemie))을 사용함.
실시예 37: 1-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-(4-피리디닐)-피페라진
1-(4-피리딜)-피페라진 (독일 노이파른 소재의 엠카 헤미)을 사용함.
실시예 38: 1-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-(피라지닐)-피페라진
1-(2-피라지닐)-피페라진 (독일 노이파른 소재의 엠카 헤미)을 사용함.
실시예 39: 1-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-(페닐메틸)-피페라진
1-벤질-피페라진 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 40: 1-시클로펜틸-4-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-피페라진
1-시클로펜틸-피페라진 (독일 노이파른 소재의 엠카 헤미)을 사용함.
실시예 41: 4-{{4-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-1-피페라지닐}-아세틸}모르폴린
4-[2-(피페라진-1-일)-아세틸]-모르폴린 (독일 노이파른 소재의 엠카 헤미)을 사용함.
실시예 42: 1-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]피페라진
1-[2-(피페라진-1-일)-아세틸-피롤리딘 (독일 노이파른 소재의 엠카 헤미)을 사용함.
실시예 43: 4-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-1-피페라진-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 1-피페라진카르복실레이트 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)를 사용함.
실시예 44: 2-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 45: N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
비스(2-메톡시에틸)아민 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 46: 1'-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-1,4'-비피페리딘
4-피페리디노피페리딘 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 47: N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-N-(페닐메틸)-글리신 에틸 에스테르
N-벤질글리신 에틸 에스테르 (스위스 부흐스 소재의 플루카)를 사용함.
실시예 48: N-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
3-클로로-아닐린 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 49: N-(2,2-디페닐에틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2,2-디페닐에틸아민 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 50: N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
1-아미노인단 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 51: N-(디페닐메틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
알파-아미노디페닐메탄 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 52: 4-메틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
1-(2-아미노에틸)피페리딘 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 53: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)벤즈아미드
5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸아민 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 54: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]벤즈아미드
4-(트리플루오로메틸)벤질아민 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 55: 4-메틸-N-[(5-메틸피라지닐)메틸]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-(아미노메틸)-5-메틸피라진 (스위스 취리히 소재의 TCI-JP 판매)을 사용함.
실시예 56: N-(2-에톡시에틸)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-에톡시에틸아민 (스위스 취리히 소재의 TCI-JP 판매)을 사용함.
실시예 57: 4-메틸-N-[2-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온 [Chem. Abstr. Reg. Number: 6281-42-1]을 사용함.
실시예 58: 4-메틸-N-(5-메틸-2-피리디닐)-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-아미노-5-피콜린 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 59: 1-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-4-페닐-4-피페리디놀
4-히드록시-4-페닐피페리딘 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 60: N-(3-벤조일페닐)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
3-아미노벤조페논 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)을 사용함.
실시예 61: N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]-글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르
글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)를 사용함.
실시예 62: 4-[[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]아미노]벤젠-아세트산 에틸 에스테르
에틸 4-아미노페닐아세테이트 (메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드)를 사용함.
실시예 63: 4-메틸-N-[3-(메틸페닐아미노)프로필]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
N-(3-아미노프로필)-N-메틸아닐린 (스위스 취리히 소재의 TCI-JP 판매)을 사용함.
실시예 64: 1-[[3-[[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]아미노]페닐]-메틸]-4-피페리딘카르복실산 에틸 에스테르
에틸 1-(3-아미노벤질)피페리딘-4-카르복실레이트 (메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드)를 사용함.
실시예 65: [[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조일]아미노]프로판디온산 디에틸 에스테르
디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 (스위스 부흐스 소재의 알드리히)를 사용함.
실시예 66: N-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
2-디이소프로필아미노-에틸아민 (스위스 부흐스 소재의 플루카)을 사용함.
실시예 67: N -[3-(디에틸아미노)페닐]-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 중 프로필포스폰산 무수물 ~50%를 함유한 용액 (스위스 부흐스 소재의 플루카; 674 μL, ~1.05 mmol)을 2 mL N,N-디메틸포름아미드 중 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 (214.4 mg, 0.7 mmol), N,N-디에틸-1,3-벤젠디아민 (115 mg, 0.7 mmol) 및 트리에틸아민 (776 μL, 5.6 mmol)의 교반된 혼합물에 20분 이내에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 반-포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 진공하에서 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 68: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[[3-[(1-히드록시-1-메틸-에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드
디에틸시아노포스포네이트 (스위스 부흐스 소재의 알드리히; 0.33 mL, 2.0 mmol)를 5 mL N,N-디메틸포름아미드 중 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 (306 mg, 1.0 mmol), 3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 (220 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (560 μL, 4.0 mmol)의 교반된 혼합물에 10 ℃에서 첨가하였다. 60 ℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 253-258 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 69: 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤즈아미드
디에틸시아노포스포네이트 (스위스 부흐스 소재의 알드리히; 0.50 mL, 3.0 mmol)를 10 mL N,N-디메틸포름아미드 중 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 (438 mg, 1.5 mmol), 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤젠아민 (308 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (840 μL, 3.0 mmol)의 교반된 혼합물에 10 ℃에서 첨가하였다. 60 ℃에서 12시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 잔사를 물 중에 재현탁시키고, 여과하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 테트라히드로푸란으로부터 재결정화하여 융점이 220-224 ℃인 N-[3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[(4-메틸-1-피페라지닐)-메틸]벤즈아미드를 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 69a: 3-[(아미노이미노메틸)아미노]-4-메틸벤조산 메틸 에스테르 모노니트레이트
3-아미노-4-메틸벤조산 에틸 에스테르 대신에 3-아미노벤조산 메틸 에스테르 (스위스 부흐스 소재의 플루카)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1a에 기재된 절차를 이용하여 융점이 170-172 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 69b: 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조산 메틸 에스테르
4-메틸-3-[(아미노이미노메틸)아미노]-4-메틸벤조산 에틸 에스테르 모노니트레이트 대신에 실시예 69a의 중간체를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1b에 기재된 절차를 이용하여 융점이 195-200 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 69c: 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조산
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]벤조산 에틸 에스테르 대신에 실시예 69b의 중간체를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1c에 기재된 절차를 이용하여 융점이 285-293 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 70: 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[(3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤젠아민 대신에 3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 213-215 ℃인 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[(3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드를 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 71: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-벤젠아민 (Takao Nishi et al., JP 10182459)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 72: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[3-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 3-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-벤젠아민 (Rolf Paul et al., Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(19), 2716-25)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 73: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)-벤젠아민 대신에 N-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-벤젠디아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 178-180 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 73a: N-에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-벤젠디아민
2-브로모-5-니트로벤조트리플루오라이드 (란카스터 신테시스, 게엠베하 (Lancaster Synthesis, GmbH); 5.4 g, 20 mmol) 및 에탄올 중 에틸아민의 용액 (2M, 50 mL, 100 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 스틸 가압 용기에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-에틸-4-니트로-6-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 에탄올 (180 mL) 중에 용해시키고, 대기압하에 45 ℃에서 라니 니켈 (0.5 g)을 통해 수소화하였다. 계산된 양의 수소를 50시간 이내에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하고 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 74: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(디에틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 N,N-디에틸-2-(트리플루오로메틸)-1,4-벤젠디아민 (Toshio Niwa, DE 3524519)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 128-131 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 75: (±)-4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-[(2-히드록시프로필)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 (±)-1-[[4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-2-프로판올 (Tsutomu Mano, EP 299497)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 184-186 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 76: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-[비스(2-메톡시에틸)아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 N,N-비스(2-메톡시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,4-벤젠디아민 (Toshio Niwa, DE 3524519)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 156-157 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 77: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (Anthony David Baxter, WO 0119800)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 214-217 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 78: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(1-피페리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 4-(1-피페리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (Leping Li, WO 0151456)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 201-202 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 79: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 4-(1-피롤리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (Steven Lee Bender WO 0153274)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 129-130 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 80: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 4-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (Steven Lee Bender WO 0153274)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 216-218 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 81: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-페닐-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 4-(페닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 172-174 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 81a: 4-(페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민
페닐 보론산 (스위스 부흐스 소재의 알드리히; 2.7 g, 22 mmol), 팔라듐 II 아세테이트 (0.225 g, 1 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.608 g, 2 mmol) 및 탄산칼륨 수용액 (1 M, 50 mL)을 디메틸포름아미드 (200 mL) 중 2-브로모-5-니트로벤조트리플루오라이드 (란카스터 신테시스, 게엠베하; 5.4 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 아르곤 대기하에 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 건조 증발시키고, 잔사를 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 4'-니트로-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]을 수득하였다. 비페닐을 에탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, 대기압하에 22 ℃에서 라니 니켈 (2 g)을 통해 수소화하였다. 계산된 양의 수소를 11시간 이내에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔; 용출액 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 82: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-[4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 276-280 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 82a: 4-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민
크실렌 (75 mL) 중 2-브로모-5-니트로벤조트리플루오라이드 (란카스터 신테시스, 게엠베하; 3.37 g, 12.5 mmol) 및 3-(트리-n-부틸스탄닐)피리딘 (영국, 메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드; 5.0 g, 13.6 mmol)의 교반된 혼합물을 20 ℃에서 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.4 g, 1.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 130 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액 (0.1 M, 150 mL)으로 처리하고, 공기로 2시간 동안 퍼징하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 유기 상을 순차적으로 물 (2 x 80 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (1 x 80 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘을 수득하였다. 상기 생성물을 에탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, 대기압하에 22 ℃에서 라니 니켈 (0.23 g)을 통해 수소화하였다. 계산된 양의 수소를 24시간 이내에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하고 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 92-93 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 83: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (Steven Lee Bender WO 0153274)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 226-229 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 84: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 비결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 84a: 4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
2-브로모-5-니트로벤조트리플루오라이드 (란카스터 신테시스, 게엠베하; 6.0 g, 22 mmol) 및 2,4-디메틸이미다졸 (10.6, 110 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 36시간 동안 아르곤하에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 잔사를 물(150 mL)로 세척하고, 에틸아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. 상기 생성물을 에탄올 (290 mL) 중에 용해시키고, 대기압하에 25 ℃에서 라니 니켈 (1.15 g)을 통해 수소화하였다. 계산된 양의 수소를 14시간 이내에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에테르-헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 융점이 163-164 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 85: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 154-163 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 85a: 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
2,4-디메틸이미다졸 대신에 4(5)-메틸-1H-이미다졸을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 84a에 기재된 절차를 이용하여 융점이 141-143 ℃인 표제 화합물을 베이지색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 86: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 154-163 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 86a: 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
2,4-디메틸이미다졸 대신에 2-메틸-1H-이미다졸을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 84a에 기재된 절차를 이용하여 융점이 117-119 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 87: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[3-(4-모르폴리닐)-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)-벤젠아민 대신에 3-아미노-5-(4-모르폴리닐)-N-(메틸)-벤즈아미드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 153-156 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 87a: 3-브로모-5-니트로-벤조산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 12.8 mL, 32 mmol)을 t-부탄올 (46 mL)에 교반하면서 아르곤 대기하에 25 ℃에서 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 무수 THF (40 mL) 중 3-브로모-5-니트로-벤조일 클로라이드 (J. Mindl, Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38, 3496-505; 32 mmol)의 용액으로 적가처리하고, 추가 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에테르 (250 mL)로 처리하고, 염수로 세척하였다. 상기 에테르 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 77-78 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 87b: 3-(4-모르폴리닐)-5-니트로-벤조산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
톨루엔 (50 mL) 중 3-브로모-5-니트로-벤조산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 86a; 3.02 g, 10 mmol) 및 모르폴린 (1.22 mL, 14 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 대기하에서 나트륨 t-부틸레이트 (1.34 g, 14 mmol), 트리-t-부틸포스핀 (3 mL, 1.5 mmol) 및 트리스-(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐[0] (0.45 g, 0.5 mmol)으로 처리하고, 이어서 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 여과하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 116-118 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 87c: 3-(4-모르폴리닐)-5-니트로-벤조산, 메틸 에스테르
메탄올 (25 mL) 중 3-(4-모르폴리닐)-5-니트로-벤조산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 87b; 0.77 g, 2.5 mmol), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (0.56 mL, 3.75 mL), 및 브롬화칼륨 (1.09 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 250분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 염산 (0.1 M, 50 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 25 mL), 물 (2 x 25 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 87d: 3-(4-모르폴리닐)-5-니트로-N-(메틸)-벤즈아미드
톨루엔 (5 mL) 중 3-(4-모르폴리닐)-5-니트로-벤조산, 메틸 에스테르 (실시예 86c; 0.53 g, 2 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 대기하에서 메틸아민 히드로클로라이드 (0.27 g, 4 mmol), 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M 용액 2 mL, 4 mmol)의 혼합물로 처리하고, 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 혼합물을 염산 (2 M, 10 mL)으로 처리하고, 5분 동안 교반하고, 수성 수산화나트륨 (4 M, 5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화함으로써 정제하여 융점이 204-207 ℃인 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 87e: 3-아미노-5-(4-모르폴리닐)-N-(메틸)-벤즈아미드
에탄올 (20 mL) 중 3-(4-모르폴리닐)-5-니트로-N-(메틸)-벤즈아미드 (실시예 86d; 300 mg, 1.12 mmol)의 용액을 대기압하에 25 ℃에서 라니 니켈 (0.2 g)을 통해 수소화하였다. 계산된 양의 수소를 19시간 이내에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화함으로써 정제하여 융점이 201-204 ℃인 표제 화합물을 베이지색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 88: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[3-[(메틸아미노)카르보닐]-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)-벤젠아민 대신에 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-N-(메틸)-벤즈아미드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 245-249 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 88a: 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-N-(메틸)-벤즈아미드
3-(4-모르폴리닐)-5-니트로-N-(메틸)-벤즈아미드 대신에 α,α,α-트리플루오로-N-메틸-5-니트로-m-톨루아미드 (Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 86e에 기재된 절차를 이용하여 융점이 113-115 ℃인 표제 화합물을 베이지색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 89: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[5-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)-벤젠아민 대신에 5-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 275-279 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 89a: 5-(3-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민
크실렌 (30 mL) 중 3-아미노-5-브로모-벤조트리플루오라이드 (영국, 아폴로 (Apollo); 1.12 g, 5 mmol) 및 3-(트리-n-부틸스탄닐)피리딘 (영국, 메이브리지 케미컬 캄파니 리미티드; 2.0 g, 5.4 mmol)의 교반된 혼합물을 20 ℃에서 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (1.16 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 140 ℃에서 36시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액 (0.1 M, 100 mL)으로 처리하고, 공기로 2시간 동안 퍼징하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 유기 상을 순차적으로 물 (2 x 80 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (1 x 80 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 90: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 208-211 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 90a: [3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
아세토니트릴 (100 mL) 중 3-아미노-5-브로모-벤조트리플루오라이드 (영국, 아폴로; 12 g, 50 mmol), 디-t-부틸-디카르보네이트 (12 g, 55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.61 g, 5 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 헥산으로부터 재결정화하여 융점이 113-115 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 90b: [3-(4-모르폴리닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
3-브로모-5-니트로-벤조산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 [3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 90a)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 86b에 기재된 절차를 이용하여 융점이 146-148 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 90c: 5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
[3-(4-모르폴리닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 90b; 1.7 g, 5 mmol)를 이소프로판올 중 염화수소의 용액 (4 M, 30 mL)으로 처리하고, 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 탄산수소나트륨 용액 (80 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 및 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에테르-헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 융점이 96-97 ℃인 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 91: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 242-247 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 91a: 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴
N,N-디메틸아세트아미드 (80 mL) 중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 (란카스터 신테시스 게엠베하; 17 g, 89 mmol) 및 2-메틸이미다졸 (스위스 부흐스 소재의 플루카; 22.2 g, 270 mmol)의 혼합물을 145 ℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에테르-헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 융점이 132-134 ℃인 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 91b: 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산
디옥산 (300 mL) 중 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 (실시예 91a; 16.7 g, 66 mmol)의 용액을 수산화나트륨 수용액 (1 M, 275 mL)에 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 염산 (1 M)으로 중화시키고, 부탄올 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 91c: [3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
트리에틸아민 (5.23 mL, 37.5 mmol)을 t-부탄올 (200 mL) 중 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산 (실시예 91b; 6.8 g, 25 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 디페닐포스포릴아지드 (7.6 g, 27.5 mmol)를 생성된 용액에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사를 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출액: 에틸 아세테이트 중 2% 에탄올)로 정제하고, 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 203-208 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 91d: 5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
[3-(4-모르폴리닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 [3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 91c)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 90c에 기재된 절차를 이용하여 융점이 130-133 ℃인 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 92: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 235-236 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 92a: 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴
2-메틸이미다졸 대신에 4-메틸-1H-이미다졸을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91b에 기재된 절차를 이용하여 융점이 127-128 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 92b: 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 대신에 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 (실시예 92a)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91b에 기재된 절차를 이용하여 융점이 > 300 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 92c: [3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산 대신에 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산 (실시예 92b)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91c에 기재된 절차를 이용하여 융점이 186-188 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 92d: 5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 [3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 92c)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91d에 기재된 절차를 이용하여 융점이 127-131 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 93: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[5-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 5-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 융점이 231-233 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 93a: 3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴
2-메틸이미다졸 대신에 4-메틸-1H-이미다졸을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91a에 기재된 절차를 이용하여 융점이 99-101 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 93b: 3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 대신에 3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 (실시예 93a)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91b에 기재된 절차를 이용하여 융점이 243-245 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 93c: [3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산 대신에 3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤조산 (실시예 93b)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91c에 기재된 절차를 이용하여 융점이 169-171 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 93d: 5-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 [3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 93c)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 91d에 기재된 절차를 이용하여 융점이 131-133 ℃인 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 94: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
3-[(1-히드록시-1-메틸에틸)]-5-(1,1,1-트리플루오로메틸)벤젠아민 대신에 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 절차를 이용하여 융점이 192-194 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
아닐린을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 94a: [3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
모르폴린 대신에 1-메틸-1-피페라진을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 87b에 기재된 절차를 이용하여 융점이 225 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 94b: 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)-벤젠아민
[3-(4-모르폴리닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 [3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 94a)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 90c에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 95: 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[2-(1-피롤리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
1-(2-피리딜)피페라진 대신에 2-(1-피롤리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (란카스터 신테시스 리미티드; Yasuhiro Ohtake et al., WO 9965874)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 3에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 96: 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]- N -[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 대신에 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 및 푸르푸릴아민 대신에 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여 융점이 264-266 ℃인 표제 화합물을 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 96a: 3-[(아미노이미노메틸)아미노]-벤조산 에틸 에스테르 모노니트레이트
3-아미노-4-메틸벤조산 에틸 에스테르 대신에 3-아미노-벤조산 에틸 에스테르 (스위스 부흐스 소재의 플루카)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1a에 기재된 절차를 이용하여 융점이 170-172 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 96b: 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 에틸 에스테르
3-[(아미노이미노메틸)아미노]-4-메틸-벤조산 에틸 에스테르 모노니트레이트 대신에 3-[(아미노이미노메틸)아미노]-벤조산 에틸 에스테르 모노니트레이트를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1b에 기재된 절차를 이용하여 융점이 197-199 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 96c: 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 에틸 에스테르 대신에 3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤조산 에틸 에스테르를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1c에 기재된 절차를 이용하여 융점이 291-295 ℃인 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 97: 연질 캡슐제
활성 성분으로서 선행 실시예에서 언급된 각각의 화학식 I의 화합물 중 하나를 0.05 g씩 포함하는 5000개 연질 젤라틴 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
미분쇄된 활성 성분 250 g을 라우로글리콜(등록상표) (Lauroglykol) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 쌩 프리에 가떼포쎄 에스.에이. (Gattefosse S.A.)) 2 L 중에 현탁시키고, 습윤 미분쇄기로 연마하여 입도가 약 1 내지 3 μm가 되게 하였다. 이어서, 캡슐 충전기를 이용하여 혼합물 0.419 g 분량씩 연질 젤라틴 캡슐에 유입하였다.
실시예 98: 약동학 데이타:
시험할 화학식 I의 화합물을 프랑스 소재의 이파끄레도 (IFACREDO)로부터의 암컷 OF1 마우스에게 투여하기 위해 먼저 NMP 중에 용해시키고, 이어서 PEG 300으로 최종 농도 10% v/v NMP: 90% v/v PEG300으로 희석시키고, 상기 화합물의 투명 용액을 제조함으로써 제형화하였다. 농도를 조정하여 체중 1 kg 당 10 mL의 일정 용량을 전달하였다. 상기 화합물을 사용 전에 즉시 제조하였다. 상기 제형화된 화합물을 섭식으로 경구 투여하여 50 mg/kg 투여량을 제공하였다. 지정 시간 지점에서 마우스 (매회 4마리)를 의료용 산소 중 3% 이소플루란으로 마취시키고, 혈액 샘플을 심장 천자에 의해 헤파린처리된 튜브 (약 30 IU/mL)로 수득하였다. 상기 동물을 후속적으로 마취로부터 회생시키지 않고 희생시켰다. 혈장을 혈액으로부터 원심분리 (10,000 g, 5분)하여 제조하고, 즉시 분석하거나 또는 - 70 ℃에 저장하였다.
혈장 샘플 (10 내지 250 μL)을 예를 들어 내부 표준물 5 μL로 스파이킹하고, 1.5 mL 에펜도르프 (Eppendorf) 튜브에서 0.1 M NaOH 200 μL 및 클로로포름 500 μL와 혼합하고, 에펜도르프 혼합기 상에서 10분 동안 격렬하게 진탕하였다. 이 후에, 혼합물을 원심분리하고 (10,000 x g에서 3분), 유기 상을 다른 에펜도르프 튜브에 옮기고, 진공 원심분리기 (스피드백 (Speedvac) 5301)에서 건조 증발시켰다. 건조된 잔류물을 예를 들어 0.1% 포름산을 함유한 물 중 10% v/v 아세토니트릴 250 μL 중에 용해시켰다. 예를 들어, 진공 탈가스기, 이원성 펌프, 및 냉각 오토샘플러 시스템 (스위스 츠빙겐 소재의 HTS PAL, CTC Analytics)과 결합된 항온 컬럼 구획을 장착한 아길렌트 1100 시리즈 (Agilent 1100 Series; 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 아길렌트) HPLC 시스템을 이용하는 HPLC/MS-MS에 의해 후속 분석을 수행하였다. 동일 재료의 유도 컬럼 (4 x 2 mm) (미국 토란스 소재의 페노메넥스 (Phenomenex))을 장착한 울트라 페닐 (Ultra 페닐) 컬럼 (입도 3 μm, 50 x 1 mm; 미국 벨레폰트 소재의 레스텍 (Restek)) 상에 샘플 (5-15 μL)을 주입하였다. 예를 들어 물로 평형화시키고 1분의 잠재 기간 후에, 예를 들어 11분 기간에 걸쳐 유속 60 μL/분에서 0.2% v/v 포름산을 함유한 물 중 0 - 100% 아세토니트릴의 선형 구배에 의해 샘플을 용출하였다. 다음 샘플을 위해 상기 컬럼을 출발 조건에 대해 100% 물로 3분 동안 재평형화시킴으로써 준비하였다. 예를 들어, 40 ℃의 컬럼 온도에서 분리를 수행하였다. 예를 들어 이온화 기술 전자분무 이온화 양성 모드 ((ESI +)를 이용하는 매스린크스™ (Masslynx™) 3.5 소프트웨어로 조절하는 3 단계 쿼드로폴 질량 분광분석기 (quadropole mass spectrometer)의 이온 공급원으로 컬럼 용출액을 직접 도입시킨다. 상기 화합물을 모 이온의 분획에 따른 MS/MS에 의해 검출하였다. 정량의 제한은 예를 들어 0.002 nmol/L에서 측정하였다. 보정 곡선은 상기한 바와 같이 처리한 혈장 중 내부 표준물의 고정량을 포함하여 화합물의 공지된 양으로 제작하였다. 미지 샘플의 농도는 정상 농도 (횡좌표)에 대한 내부 표준물의 생성물에 대한 피분석물의 선택된 딸 이온의 피크 면적률 (종좌표)의 플롯으로부터 계산하였다. 퀀린크스™ (Quanlynx™), 매스린크스™ (Masslynx™) 소프트웨어 3.5 (영국 맨체스터 소재의 마이크로매스 (Micromass))를 이용하여 회귀 분석을 수행하였다.
실시예 99: 시험관내 억제 데이타:
시험관내 효소 (c-Abl, KDR, Flt3) 억제 데이타를 10 μM에서의 % 억제율로 나타내었다. 측정은 전반적인 설명에서 상기한 바와 같이 수행하였다.
본 발명은 신규한 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환, 특히 신생물성 질환, 특히 백혈병 치료를 위한 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 임의로 조합한 그의 용도, 및 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
    [화학식 I]
    식 중에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자, 또는 0개 또는 1개의 산소 원자, 또는 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내고;
    R3는 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자, 또는 0개 또는 1개의 산소 원자, 또는 0개 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
    R2가 수소, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내고;
    R3가 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 푸라노일, 티에노일, 또는 1개, 2개 또는 3개의 고리 질소 원자, 0개 또는 1개의 고리 산소 원자, 및 0개 또는 1개의 고리 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
    R4가 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
    R2가 수소, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로펜틸, 벤즈시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 피페리디닐, N-치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥소아제피닐, 옥사제피닐, 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨), 티에닐 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬티에닐을 나타내고;
    R3가 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, 피롤리디노, 옥소피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 이미다졸리노, 옥소이미다졸리노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 푸릴, 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환됨)를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
    R4가 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
    R2가 수소; 1개의 라디칼 R3, 2개의 페닐기, 2개의 저급 알콕시카르보닐기, 페닐과 저급 알콕시카르보닐, 또는 히드록시페닐과 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 시클로펜틸; 벤즈시클로펜틸; 시클로헥실; 피롤리디닐; 옥사졸리닐; 피페리디닐; N-저급 알킬피페리디닐; N-벤질피페리디닐; N-피리미디닐피페리디닐; 모르폴리닐; 아제피닐; 옥소아제피닐; 옥사제피닐; 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-시클로헥실-N-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐피페리디노-저급 알킬, N-저급 알킬피페라지노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 1H-이미다졸릴-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬 카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급 알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 1H-이미다졸릴, 모노- 또는 디-저급 알킬-1H-이미다졸릴, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐, 피리딜, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨); 티에닐; 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬티에닐을 나타내고;
    R3가 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬에 의해, 페닐에 의해 또는 저급 알킬렌에 의해 일치환 또는 이치환된 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, 피롤리디노, 옥소피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 이미다졸리노, 옥소이미다졸리노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 푸릴; 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서 각각의 경우의 페닐, 나프탈리닐 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, N-저급 알콕시카르보닐피페라지노, 페닐, 피리딜, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 저급 알킬티오, 페닐티오, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환됨)를 나타내거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 벤조일아미노, 피페리디노, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 저급 알킬렌 또는 옥사-저급 알킬렌에 의해 N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
    R4가 수소, 또는 저급 알킬을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 또는 벤질을 나타내고;
    R2가 1개의 라디칼 R3, 2개의 페닐기, 2개의 저급 알콕시카르보닐기, 페닐과 저급 알콕시카르보닐, 또는 히드록시페닐과 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 시클로펜틸; 벤즈시클로펜틸; 시클로헥실; 피롤리디닐; 피페리디닐; N-저급 알킬피페리디닐; N-벤질피페리디닐; N-피리미디닐피페리디닐; 모르폴리닐; 아제피닐; 옥소아제피닐; 페닐; 나프탈리닐; 테트라히드로나프탈리닐; 피리딜; 저급 알킬-피리딜; 퀴놀리닐; 티에닐; 저급 알콕시카르보닐메틸티에닐; 또는 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-시클로헥실-N-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐피페리디노-저급 알킬, N-저급 알킬피페라지노-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 1H-이미다졸릴-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 페닐, 피리딜, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    R3가 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 페닐아미노, N-저급 알킬-N-페닐아미노, 피롤리디노, 옥소피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 이미다졸리노, 옥소이미다졸리노, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 페닐, 나프탈리닐, 테트라히드로나프탈리닐, 푸릴, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시에 의해 일치환 또는 이치환됨), 저급 알킬, 트리플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 저급 알카노일아미노, 벤조일아미노, 저급 알킬에 의해, 히드록시-저급 알킬에 의해 또는 저급알콕시-저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-저급 알킬피페라지노, N-저급 알콕시카르보닐피페라지노, 페닐, 피리딜, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 술파모일, 저급 알킬술포닐, 할로게닐 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 페닐, 히드록시, 아미노, 벤조일아미노, 또는 피페리디노에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 알킬렌기 중 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 피롤리디노카르보닐-저급 알킬, 모르폴리노카르보닐-저급 알킬, 시클로펜틸, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
    R4가 수소 또는 메틸을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내고;
    R2가 트리플루오로메틸에 의해 및 임의로 히드록시-저급 알킬, 저급 알킬아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 1H-이미다졸릴, 저급 알킬-1H-이미다졸릴, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 피롤리디노, 피페리디노, 피레라지노, 저급 알킬피레라지노, 모르폴리노, 저급 알콕시, 트리플루오로-저급 알콕시, 페닐, 피리딜 및 할로게닐로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    R4가 메틸을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내고;
    R2가 3-트리플루오로메틸페닐에 의해 및 임의로 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 2-히드록시-1-프로필아미노, 2-히드록시-2-프로필아미노, 디에틸아미노, 1H-이미다졸릴, 2- 및 4-메틸-1H-이미다졸릴, 카르바모일, 메틸카르바모일, 피롤리디노, 피페리디노, 피레라지노, 4-메틸피레라지노, 모르폴리노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    R4가 메틸을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내고;
    R2가 3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐을 나타내고;
    R4가 메틸을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 이미다졸-저급 알콕시, 저급 알킬 아미노, 트리플루오로메틸, 히드록시 저급 알킬 아미노, 비스-(저급 알콕시 저급 알킬) 아미노, 저급 알킬 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 비치환되거나 또는 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 이미다졸릴 또는 N-저급 알킬 카르바모일에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐을 나타내고;
    R4가 저급 알킬인
    화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 화학식 II의 화합물.
    [화학식 II]
    식 중에서,
    R4는 메틸 또는 수소이다.
  11. 화학식 II의 화합물, 또는 카르복시기 -COOH가 활성화된 형태인 그의 유도체를 임의로 탈수제 및 불활성 염기 및(또는) 적합한 촉매의 존재하에서, 및 임의로 불활성 용매의 존재하에서 화학식 III의 아민과 반응시키고, 여기서 상기 출발 화합물 II 및 III는 또한 경우에 따라 보호된 형태 및(또는) 염-형성 기가 존재하고, 염 형태로 반응이 가능한 조건하에 염 형태로 관능기와 함께 존재할 수 있으며;
    화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에서 임의의 보호기를 제거하고;
    경우에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드로 전환시키고, 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 염을 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환시키고(거나), 화학식 I의 이성질체 화합물의 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 것
    을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    식 중에서
    R1, R2 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법.
  14. 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 가능한 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
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