JP2009501766A - 増殖性疾患の処置のためのピリミジルアミノベンズアミドおよびＦｌｔ−３阻害剤を含む組合せ剤 - Google Patents

増殖性疾患の処置のためのピリミジルアミノベンズアミドおよびＦｌｔ−３阻害剤を含む組合せ剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、
a) ピリミジルアミノベンズアミド化合物;および
b) Flt-3阻害剤
を含む医薬的組合せ剤およびそのような組合せ剤を用いた増殖性疾患の処置または予防のための方法を提供する。

Description

本発明は、ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤を含む医薬的組合せ剤、および、例えば、増殖性疾患、例えば、腫瘍、ミエローマ、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症におけるそのような組合せ剤の使用に関する。
増殖性疾患の患者のための多くの処置選択肢があるにも関わらず、有効で安全な抗増殖剤に関する必要性および併用療法におけるそれらの選択的な使用の必要性がある。
発明の要約
例えば、下記で定義した、少なくとも1個のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤を含む組合せ剤が、増殖性疾患、例えば、腫瘍、ミエローマ、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症に関して有益な効果を有することを本発明において見出した。
発明の詳細な説明
本発明は、キナーゼ依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、式(I):
Figure 2009501766
 ［式中、
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、アシルオキシ-低級アルキル、カルボキシ-低級アルキル、低級アルコキシカルボニル-低級アルキルまたはフェニル-低級アルキルを表し;
R2は、水素、所望により、1個またはそれ以上の同一または異なる基R3で置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、0個、1個、2個または3個の環窒素原子および0個または1個の酸素原子および0個または1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し(ここで、各々の場合における基は、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換である);そして、
R3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-モノ置換またはN,N-ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ置換またはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、0個、1個、2個または3個の環窒素原子および0個または1個の酸素原子および0個または1個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し(ここで、各々の場合における基は、非置換であるか、またはモノ置換またはポリ置換である)、または、
R1およびR2は、一緒になって、4個、5個または6個の炭素原子を有し、所望により、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ置換またはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルによりモノ置換またはジ置換されたアルキレン;4個または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素原子および3個または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または、1個の窒素原子および3個または4個の炭素原子を有するアザアルキレンであり、ここで、窒素は、非置換であるか、または、低級アルキル、フェニル-低級アルキル、低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、カルボキシ-低級アルキル、カルバモイル-低級アルキル、N-モノ置換またはN,N-ジ置換カルバモイル-低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルにより置換されており;そして、
R4は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表す。］
で表されるピリミジルアミノベンズアミド化合物およびN-オキシドまたは薬学的に許容されるそのような化合物の塩の使用に関する。
上記および下記で使用する一般的な用語は、好ましくは、本発明の開示の文脈の範囲内で、他に指示がない限り、下記の意味を有する:
接頭の“低級”は、最大7個までの炭素原子(7個を含む)、とりわけ、最大4個までの炭素原子(4個を含む)を有する基を示し、当該基は直鎖であるか、または一個もしくは複数の分枝を有する分枝鎖である。
複数形を化合物、塩などに関して使用するとき、これはまた、単一化合物、塩なども意味する。
不斉炭素原子は、(R)-、(S)-または(R,S)-配置、好ましくは、(R)-または(S)-配置で存在し得る。したがって、化合物は、異性体の混合物または純粋な異性体、好ましくは、エナンチオマー-純粋ジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまた、式(I)の化合物の考え得る互変異性体に関する。
低級アルキルは、好ましくは、1個から(1個を含む)7個まで(7個を含む)、好ましくは、1個から(1個を含む)4個まで(4個を含む)を有し、直鎖か、または分枝であるアルキルである; 好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えば、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、プロピル、例えば、n-プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは、低級アルキルは、メチル、プロピルまたはtert-ブチルである。
低級アシルは、好ましくは、ホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特に、アセチルである。
アリール基は芳香族性基であり、該基の芳香環炭素原子に位置した結合により分子に結合する。好ましい態様では、アリールは、6個から14個の炭素原子を有する芳香族基であり、とりわけ、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、そして、非置換であるか、または、1個またはそれ以上、好ましくは、3個まで、とりわけ、1個または2個の置換基、とりわけ、アミノ、モノ置換またはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、N-モノ置換またはN,N-ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル-低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル-低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル-低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン-低級アルキルメルカプト、ハロゲン-低級アルキルスルホニル、例えば、とりわけ、トリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(-B(OH)2)、ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロアリール基および環の隣接したC-原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシから選択される置換基で置換されている。アリールは、より好ましくは、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、各々の場合で、非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、とりわけ、フッ素、塩素、または臭素;ヒドロキシ;低級アルキルにより、例えば、メチルにより、ハロゲン-低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより、またはフェニルによりエーテル化されたヒドロキシ;2個の隣接したC-原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、低級アルキル、例えば、メチルまたはプロピル;ハロゲン-低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル;ヒドロキシ-低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは2-ヒドロキシ-2-プロピル; 低級アルコキシ-低級アルキル;例えば、メトキシメチルまたは2-メトキシエチル;低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル;低級アルキニル、例えば、1-プロピニル;エステル化カルボキシ、とりわけ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニルまたはイソ-プロポキシカルボニル;N-モノ置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、n-プロピルまたはイソ-プロピルによりモノ置換されたカルバモイル;アミノ;低級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ;ジ-低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ;低級アルキレン-アミノ、例えば、ピロリジノまたはピペリジノ;低級オキサアルキレン-アミノ、例えば、モルホリノ、低級アザアルキレン-アミノ、例えば、ピペラジノ、アシルアミノ、例えば、アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ;低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル;スルファモイル;またはフェニルスルホニル
を含む群から選択される1個または2個の置換基で置換される。
シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるか、または、アリールに関して上記で定義した基から選択される1個またはそれ以上、とりわけ、1個または2個の置換基、最も好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシまたはヒドロキシ、およびさらには、オキソまたはベンゾ環への縮合、例えば、ベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルにより置換され得る。
適当なアルキルは、先に定義したアルキル、とりわけ、低級アルキル、好ましくは、メチルである;ここで、主に、ハロゲン、とりわけ、フッ素、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル-低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される、1個またはそれ以上、とりわけ、3個までの置換基が存在し得る。とりわけ、トリフルオロメチルが好ましい。
モノ置換またはジ置換アミノは、とりわけ、お互いに、独立して、低級アルキル、例えば、メチル;ヒドロキシ-低級アルキル、例えば2-ヒドロキシエチル;低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル;フェニル-低級アルキル、例えば、ベンジルまたは2-フェニルエチル;低級アルカノイル、例えば、アセチル;ベンゾイル;置換ベンゾイル(ここで、フェニル基は、とりわけ、1個またはそれ以上、好ましくは、1個または2個のニトロ、アミノ、ハロゲン、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される置換基により置換される);ならびに、フェニル-低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニル基は、非置換であるか、または、とりわけ、1個またはそれ以上、好ましくは、1個または2個のニトロ、アミノ、ハロゲン、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される置換基により置換される)から選択される1個または2個の基により置換されたアミノであり;そして、好ましくは、N-低級アルキルアミノ、例えば、N-メチルアミノ、ヒドロキシ-低級アルキルアミノ、例えば、2-ヒドロキシエチルアミノまたは2-ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル、フェニル-低級アルキルアミノ、例えば、ベンジルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-フェニル-低級アルキル-N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル-低級アルコキシカルボニルアミノを含む群から選択される置換基である(ここで、各々の場合でのフェニル基は、非置換であるか、または、とりわけ、ニトロまたはアミノ、または、ハロゲン、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノで置換される)。ジ置換アミノはまた、低級アルキレン-アミノ、例えば、ピロリジノ、2-オキソピロリジノまたはピペリジノ;低級オキサアルキレン-アミノ、例えば、モルホリノ、または低級アザアルキレン-アミノ、例えば、ピペラジノまたはN-置換ピペラジノ、例えば、N-メチルピペラジノまたはN-メトキシカルボニルピペラジノである。
ハロゲンは、とりわけ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけ、フッ素、塩素または臭素である。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけ、C8-C20アルキルオキシ、例えば、n-デシルオキシ、低級アルコキシ(好ましくは)、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはtert-ブチルオキシ、フェニル-低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン-低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシまたは1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、または、1個または2個の窒素原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールにより置換される低級アルコキシ、好ましくは、イミダゾリルにより置換される低級アルコキシ、例えば、1H-イミダゾール-1−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、1-ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ、2-, 3-または4-ピリジル、ピリミジニル、とりわけ、2-ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ、3-イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、tert-ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル-低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ、低級アルコキシカルボニル、例えば、tert-ブトキシカルボニル、イソ-プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル-低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは、主に、アルキルカルボニル、とりわけ、低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
N-モノ置換またはN,N-ジ置換カルバモイルは、とりわけ、独立して、低級アルキル、フェニル-低級アルキルおよびヒドロキシ-低級アルキル、または低級アルキレン、所望により、末端窒素原子で置換されたオキサ-低級アルキレンまたはアザ−低級アルキレンから選択される1個または2個の置換基により置換される。
0個、1個、2個または3個の環窒素原子および0個または1個の酸素原子および0個または1個の硫黄原子を含み、各々の場合における基が、非置換またはモノ置換またはポリ置換である単環式または二環式ヘテロアリール基は、式(I)の分子の残りにヘテロアリール基を結合する環において不飽和であるヘテロ環式部分のことを言い、好ましくは、結合環において、所望により、または、任意の縮合した(annealed)環において、少なくとも1個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換される環であり;ここで、結合環は、好ましくは、5個から12個、より好ましくは、5個または6個の環原子を有し;そして、非置換であるか、または、アリールに関する上記で定義した置換基から選択される置換基、最も好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシの1個またはそれ以上、とりわけ、1個または2個で置換され得て、好ましくは、単環式または二環式ヘテロアリール基は、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、3H-インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ[d]ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは、単環式または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、例えば、1H-イミダゾール-1−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば、1-ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ、5-インダゾリル、ピリジル、とりわけ、2-,3-または4-ピリジル、ピリミジニル、とりわけ、2-ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ、3-イソキノリニル、キノリニル、とりわけ、4-または8-キノリニル、インドリル、とりわけ、3-インドリル、チアゾリル、ベンゾ[d]ピラゾリル、チエニル、およびフラニルからなる群から選択される。本発明の1つの好ましい態様では、ピリジル基は、窒素原子に対してオルト位でヒドロキシにより置換され、したがって、少なくとも部分的に、ピリジン-(1H)2-オンである相当する互変異性体の形態で存在する。他の好ましい態様では、ピリミジニル基は、2位および4位の両方でヒドロキシにより置換され、したがって、いくつかの互変異性体の形態、例えば、ピリミジン-(1H,3H)2,4-ジオンで存在する。
ヘテロシクリルは、とりわけ、窒素、酸素、および硫黄を含む基から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する、5員、6員または7員ヘテロ環式系であって、不飽和または完全もしくは部分飽和であり得て、非置換であるか、または、とりわけ、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル-低級アルキル、例えば、ベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば、2-ピペラジニルで置換される; ヘテロシクリルは、とりわけ、2-または3-ピロリジニル、2-オキソ-5-ピロリジニル、ピペリジニル、N-ベンジル-4-ピペリジニル、N-低級アルキル-4-ピペリジニル、N-低級アルキル-ピペラジニル、モルホリニル、例えば、2-または3-モルホリニル、2-オキソ-1H-アゼピン-3−イル、2-テトラヒドロフラニル、または2-メチル-1,3-ジオキソラン-2−イルである。
とりわけ、塩は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩である。
そのような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは、有機または無機酸と共に、塩基性窒素原子を有する式(I)の化合物から形成され、とりわけ、薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン-またはエタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-、3-または4-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-またはN-プロピル-スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
例えば、カルボキシまたはスルホのような負の電荷を持つ基の存在下では、塩はまた、塩基と形成し得て、例えば、塩は、金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば、三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、N-エチル-ピペリジンまたはN,N'-ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
塩基性基およ酸性基が同じ分子内に存在するとき、式(I)の化合物はまた、内部塩を形成し得る。
単離または精製目的のために、また、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用し得る。治療上の使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(医薬製剤の形態で適用できる)、したがって、これらは好ましい。
遊離形での新規化合物およびそれらの塩形での新規化合物(中間体として、例えば、新規化合物の精製または同定において使用し得るそれらの塩を含む)間の密接な関係の観点で、上記および下記の遊離化合物に対するすべての言及は、また、適当であり、そして好都合であるならば、相当する塩への言及としてもまた理解すべきである。
式(I)の範囲内の化合物およびそれらの製造法は、2004年1月15日に公開されたWO 04/005281で開示されており、それらを、引用により本出願明細書の一部とする。好ましい化合物は、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。
Flt-3阻害剤は、例えば、下記のアッセイで、1-10,000 nMの範囲内、好ましくは、1-100 nMの範囲内のIC50値を有する化合物である:
Flt3キナーゼ阻害は、下記のとおり決定される:バキュロウイルスドナーベクターpFbacG01 (GIBCO)を、ヒトFlt-3の細胞質キナーゼドメインのアミノ酸563-993におけるアミノ酸領域を発現する組み換えバキュロウイルスを作製するために使用する。Flt-3の細胞質ドメインのためのコード配列は、ヒトc-DNAライブラリー(Clontech)からのPCRにより増幅する。増幅DNA断片およびpFbacG01ベクターを、BamH1およびHindIIIを用いた消化によるライゲーションのために適合するように作製する。これらのDNA断片のライゲーションは、バキュロウイルスドナープラスミドFlt-3(1.1)を生じる。ウイルスの産生、Sf9細胞でのタンパク質の発現およびGST-融合タンパク質の精製は、下記のとおり行う。
ウイルスの産生:Flt-3キナーゼドメインを含むトランスファーベクター(pFbacG01-Flt-3)を、DH10Bac細胞株(GIBCO)にトランスフェクションし、トランスフェクション細胞を、選択的アガープレート上に播く。(細菌により所有される)ウイルスゲノム中に融合配列の挿入がない大腸菌は、青色である。単一白色コロニーを取り上げ、標準的なプラスミド精製法により、ウイルスDNA(bacmid)を細菌から単離する。次いで、Sf9またはSf21細胞(American Type Culture Collection)に、Cellfectin試薬を用いて、フラスコ中で、ウイルスDNAをトランスフェクションする。
Sf9細胞における小規模タンパク質発現の決定:ウイルス含有培地をトランスフェクション細胞培養から収集し、その力価を高めるために感染に使用する。２回の感染後に取得したウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現のために使用する。大規模タンパク質発現のために、100 cm2 円形組織培養プレートに5×107 細胞/プレートで播種し、1 mLのウイルス含有培地(およそ5 MOI)を感染させる。3日間後、細胞をプレートから掻き取り、500 rpmで5分間、遠心する。10-20個の100 cm2 プレートからの細胞ペレットを、50 mLの氷冷溶解バッファー(25 mM Tris-HCl、pH 7.5、2 mM EDTA、1% NP-40、1 mM DTT、1 mM PMSF)中で再懸濁する。細胞を、氷上で15分間撹拌し、次いで、5,000 rpmで20分間、遠心する。
GST-タグ付きタンパク質の精製:遠心した細胞ライセートを、2 mL グルタチオン-セファロースカラム(Pharmacia)に載せ、10 mLの25 mM Tris-HCl、pH 7.5、2 mM EDTA、1 mM DTT、200 mM NaClで3回洗浄する。次いで、GST-タグ付きタンパク質を、25 mM Tris-HCl、pH 7.5、10 mM 還元-グルタチオン、100 mM NaCl、1 mM DTT、10%グリセロールで10回(各1 mL)溶出し、-70℃で貯蔵する。
酵素活性の測定: 精製GST-Flt-3を用いたチロシンタンパク質キナーゼアッセイは、(特異的活性に依存した)200 ng-1,800 ngの酵素タンパク質、20 mM Tris-HCl、pH 7.6、3 mM MnCl2、3 mM MgCl2、1 mM DTT、10 μM Na3VO4、3 μg/mL ポリ(Glu,Tyr) 4:1、1% DMSO、8.0 μM ATPおよび0.1 μCi [γ33 P] ATP)を含む30 μLの最終容量で行う。活性は、阻害剤の存在下または非存在下で、ポリ(Glu,Tyr)基質への[γ33P] ATPからの33Pの取り込みを測定することによりアッセイする。アッセイ(30 μL)は、下記の望む条件下で、周囲温度で20分間、96-ウェルプレートで行い、20 μLの125 mM EDTAの添加により終結する。次いで、40 μLの反応混合物を、先に5分間、メタノールに浸しておいたImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)にトランスファーし、水で洗浄し、次いで、0.5% H3PO4に5分間浸し、未接続の真空源を備えた真空マニホールドに載せる。すべての試料をスポットした後、真空を接続し、各々のウェルを200 μL 0.5% H3PO4で洗浄する。膜を除去し、1.0% H3PO4を用いてシェーカーで4回洗浄し、エタノールで1回洗浄する。膜を、周囲温度で乾燥後に数え、Packard TopCount 96-ウェルフレームに載せ、10 μL/ウェルのMicroscint TM (Packard)を添加する。IC50値は、4つの濃度(通常は、0.01、0.1、1および10μM)で2回、各々の化合物の阻害割合の線形回帰分析により計算する。タンパク質キナーゼ活性の1つの単位は、37℃で1分間にタンパク質の1mgあたり、[γ33P]ATPから基質タンパク質へ移動した1 nmoleの33P ATPとして定義する。式(I)の化合物は、0.005μMから20μMの範囲、好ましくは、0.01μMから10μMの範囲のIC50値を示した。
適当なFlt-3阻害剤は、例えば、
A. WO 03/037347で開示された化合物であり、例えば、式(IV)または式(V):
Figure 2009501766
 [ここで、式(V)は、部分的に式(IV)の化合物の水素化誘導体であるか、または、
Figure 2009501766
 (式中、
R1およびR2は、お互いに、独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ置換またはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N-モノ置換またはN,N-ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN-モノ置換またはN,N-ジ置換アミノスルホニルであって;
nおよびmは、お互いに、独立して、0(0を含む)から4(4を含む)までの数であり;
n'およびm'は、お互いに、独立して、0(0を含む)から4(4を含む)までの数であり;
R3、R4、R8およびR10は、お互いに、独立して、水素、-O-、30個までの炭素原子を有するアシル、各々の場合に、29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式脂肪族基、各々の場合に、20個までの炭素原子および各々の場合に、9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式脂肪族基、30個までの炭素原子を有するアシル(ここで、R4がまた、非存在であるか、またはR3が、30個までの炭素原子を有するアシルであるならば、R4は、アシルではない);
pは、R4が存在しないならば、0であり、または、R3およびR4が両方存在するならば、1であり、各々の場合で、上記した基の1個であり;
R5は、水素、脂肪族、炭素環式、または各々の場合に29個までの炭素原子を有する炭素環式-脂肪族基、またはヘテロ環式または各々の場合に20個までの炭素原子を有し、そして、各々の場合に9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式-脂肪族基、または、30個までの炭素原子を有するアシルであり;
R7、R6およびR9 は、アシルまたは-(低級アルキル)-アシル、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ置換またはジ置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N-モノ置換またはN,N-ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN-モノ置換またはN,N-ジ置換アミノスルホニルであり;
Xは、2個の水素原子;1個の水素原子およびヒドロキシ;酸素原子;または水素および低級アルコキシを表し;
Zは、水素または低級アルキルを表し;
そして、波線により特徴づけられる2個の結合のどちらかは、環Aでは存在せず、4個の水素原子により置換され、環Bでの2個の波線は、各々、それぞれの平行結合と共に、二重結合を意味するか、または、
波線により特徴づけられる2個の結合は、環Bでは存在せず、全部で4個の水素原子により置換され、環Aでの2個の波線は、各々、それぞれの平行結合と共に、二重結合を意味するか、または、
環Aおよび環Bの両方で、4個の波線結合のすべてが存在せず、全部で8個の水素原子により置換される)
の化合物である]
で示される、スタウロスポリン誘導体またはその塩である(少なくとも1個の塩形成基が存在する条件で)。
好ましくは、FLT-3阻害剤は、式(X):
Figure 2009501766
 のN-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-10-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-9,13-エポキシ1H,9H-ジインドロ[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]ピロロ[3,4-j][1,7]ベンゾジアゾニン-11−イル]-N-メチルベンズアミドである。
B. WO 03/099771で開示された化合物であり、例えば、式(XI):
Figure 2009501766
 [式中、
Gは、存在しないか、低級アルキレンまたはC3-C5シクロアルキレンであり;そして、
Zは、式(XIa):
Figure 2009501766
 の基であり:
Gは、存在せず;そして、
Zは、式(XIb):
Figure 2009501766
 の基であり:
Aは、CH、NまたはN→Oであり、そして、A'は、NまたはN→Oであり(ただし、AおよびA'の多くて1個までが、N→Oであり得る);
nは、1または2であり;
mは、0、1または2であり;
pは、0、2または3であり;
rは、0から5であり;
Xは、pが0ならば、NRであり、ここで、Rは、水素または有機部分であるか、または、pが2または3ならば、Xは、(CH2)pと一緒になって窒素であり、そして、点線(断続的な線)(それらが結合する原子を含む)で表される結合は、環を形成し、または、
Xは、CHKであり、ここで、Kは、低級アルキルまたは水素であり、pは、0であり(ただし、pが0ならば、点線で表される結合は存在しない);
Y1は、O、SまたはCH2であり;
Y2は、O、SまたはNHであり(ただし、(Y1)n-(Y2)mは、O-O、S-S、NH-O、NH-SまたはS-O基を含まない);
R1、R2、R3およびR5の各々は、お互いに、独立して、水素または無機もしくは有機部分であり、それらの任意の2個は、一緒になって、酸素原子により結合した低級アルキレン-ジオキシ橋を形成し、これらの部分の残りの1個は、水素または無機もしくは有機部分であり;そして、
R4は(存在するならば、すなわち、rが0でないならば)、無機または有機部分である]
のジアリールウレア誘導体またはその互変異性体;または薬学的に許容されるその塩である。
式(XI)の化合物の例は下記を含む:
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-エチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-(4-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-ピリミジン-6−イル)-オキシフェニル)-N'-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
N-(4-(2-メチル-ピリジン-4−イル)-オキシフェニル)-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-n-プロピル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-メチル-フェニル)-ウレア;
N-メチル-N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-エチル-フェニル)-ウレア;
N-メチル-N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-メチル-N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-n-プロピル-フェニル)-ウレア;
N-メチル-N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-メチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)-N'-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イルメチル-フェニル)-N'-(4-n-プロピル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イルメチル-フェニル)-N'-(4-エチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イルメチル-フェニル)-N'-(4-メチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イルメチル-フェニル)-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)アセチル-(4-エチル-フェニル)-アミド;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)アセチル-(4-メチル-フェニル)-アミド;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシ-フェニル)アセチル-(4-n-プロピル-フェニル)-アミド;
5-(4-ピリジル-オキシ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)アミノ-カルボニル-2,3-ジヒドロインドール;
5-(4-ピリジル-オキシ)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)アミノ-カルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン;
N-(4-(4-クロロピリミジン-6−イル)-オキシフェニル)-N'-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(4-フェニル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(4-(ピペリジン-1−イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(4-(モルホリノ)-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(3-メトキシ-4-フェニル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(3-メトキシ-4,5-(エチレン-1,2-ジオキシ)-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(3-メトキシ-4-ピペリジン-1−イル-フェニル)-ウレア;
N-(4-ピリジン-4−イル-オキシフェニル)-N'-(4-ピペリジン-1−イル-フェニル)-ウレア;
N-(4-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-アミノ-ピリミジン-4−イル]-オキシフェニル-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-[4-(4-スルファモイルフェニル)-アミノ-ピリミジン-6−イル]-オキシフェニル-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-[4-(4-カルバモイルフェニル)-アミノ-ピリミジン-6−イル]-オキシフェニル-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-[4-(4-(N-2-ヒドロキシエチルカルバモイル)-フェニル)-アミノ-ピリミジン-6−イル]-オキシフェニル-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-アミノ-ピリミジン-6−イル]-オキシフェニル-N'-(3-トリフルオロメチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル)-ウレア;
N-(4-(N-オキシド-ピリジン-4−イル)-オキシフェニル)-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-(2-メトキシピリジン-5−イル)-オキシフェニル)-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-(4-(2-ピリドン-5−イル)-オキシフェニル)-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-[4-{(2-アセチルアミノ)-ピリジン-4−イル}-オキシ]-フェニル-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-[4-(ピリジン-4−イル-オキシ)-2-クロロ-フェニル]-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
N-[4-(ピリジン-4−イル-オキシ)-2-メチル-フェニル]-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;および、
N-(4-[4-(2-アミノエトキシフェニル)-アミノ-ピリミジン-6−イル]-オキシフェニル-N'-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア、
または、薬学的に許容されるその塩。最も好ましいのは、1-[4-(4-エチル-ピペラジニル-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ-フェニル]-ウレア; 1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-エチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレアおよび1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレアである。
C. WO 04/046120で開示された化合物であり、例えば、(XII):
Figure 2009501766
 [式中、
R1は、水素またはY-R'であり、ここで、Yは、所望により、置換C1-C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位が、所望により、および、独立して、-O-、-S-、-NR-、-OCO-、-COO-または-CO-で置換され;各々のRの存在は、独立して、水素であるか、または、所望により、置換C1-C6脂肪族基であり;そして、各々の存在するR'は、独立して、水素であるか、または、所望により、脂肪族基、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-3個のヘテロ原子を有する3員から8員飽和、部分的不飽和または完全不飽和単環式環または独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-5個のヘテロ原子を有する8員から12員飽和、部分的不飽和または完全不飽和二環式環系から選択される置換基であり;または、RおよびR'、存在する2個のR、または、存在する2個のR'は、それらが結合する原子(複数もある)と一緒になって、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-4個のヘテロ原子を有する置換3員から12員飽和、部分的不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し;
R2は、-(T)nAr1または-(T)nCy1であり、ここで、Tは、所望により、置換C1-C4アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1個のメチレン単位は、所望により、-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-または-POR-で置換され;
nは、0または1であり;
Ar1は、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-5個のヘテロ原子を有する5員から6員単環式または8員から12員二環式環から選択される置換アリール基であり;そして、
Cy1は、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-3個のヘテロ原子を有する3員から7員飽和または部分的不飽和単環式環、または、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-5個のヘテロ原子を有する8員から12員飽和または部分的不飽和二環式環系から選択される置換基であるか、または、
R1およびR2は、窒素と一緒になって、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-3個のさらなるヘテロ原子を有する置換5員から8員単環式または8員から12員二環式飽和、部分的不飽和または完全不飽和環を形成し、ここで、R1およびR2により、一緒になって形成される、Ar1、Cy1または任意の環は、各々、独立して、所望により、独立して存在するx個のQ-RXで置換され、ここで、xは、0-5であり、Qは、単結合であるか、または、C1-C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位が、所望により、NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-または-POR-で置換され;そして、存在する各RXは、独立して、R'、ハロゲン、NO2、CN、OR'、SR'、N(R')2、NR'COR'、NR'CONR'2、NR'CO2R'、COR'、CO2R'、OCOR'、CON(R')2、OCON(R')2、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、NR'SO2R'、NR'SO2N(R')2、COCOR'またはCOCH2COR'であり;
R3は、環の1位または2位で窒素原子に結合し、(L)mAr2または(L)mCy2であり(ここで、Lは、所望により、置換C1-C4アルキリデン鎖であり、ここで、Lの1個のメチレン単位は、所望により、-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO、-COCO-、CONR、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-または-POR-で置換される);
mは、0または1であり;
Ar2は、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-5個のヘテロ原子を有する5員から6員単環式または8員から12員二環式環から選択される置換アリール基であり;そして、
Cy2は、所望により、窒素、酸素または硫黄から選択される0-3個のヘテロ原子を有する3員から7員飽和または部分不飽和単環式環または窒素、酸素または硫黄から選択される0-5個のヘテロ原子を有する8員から12員飽和または部分的不飽和二環式環系から選択される置換基であり、ここで、Ar2およびCy2は、各々、独立して、所望により、Z-RYのy存在で置換され;ここで、yは、0-5であり、Zは、単結合であるか、または、C1-C6アルキリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位が、所望により、-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、NRCO2-、SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-または-POR-で置換され;そして、
存在する各RYは、独立して、R'、ハロゲン、NO2、CN、OR'、SR'、N(R')2、NR'COR'、NR'CONR'2、NR'CO2R'、COR'、CO2R'、OCOR'、CON(R')2、OCON(R')2、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、NR'SO2R'、NR'SO2N(R')2、COCOR'またはCOCH2COR'であり;
R4は、水素またはC1-C6アルキルであり(ただし、R5が水素であるとき、R4はまた、水素である);
R5は、水素であり、または、
R3およびR5は、一緒になって、所望により、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-3個のヘテロ原子を有する5員から7員飽和、部分的不飽和または完全不飽和単環式環、または、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される0-3個のヘテロ原子を有する8員から10員飽和、部分的不飽和または完全不飽和二環式環から選択される置換基を形成し;そして、
ここで、R3およびR5が一緒になって形成した任意の環は、所望により、W-RW（ここで、Wは、単結合であるか、または、C1-C6アルキリデン鎖であり、ここで、Wの2個のメチレン単位までが、所望により、および、独立して、-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-または-POR-で置換される）から選択される5個までの置換基で置換され;そして、
存在する各RWが、独立して、R'、ハロゲン、NO2、CN、OR'、SR'、N(R')2、NR'COR'、NR'CONR'2、NR'CO2R'、COR'、CO2R'、OCOR'、CON(R')2、OCON(R')2、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、NR'SO2R'、NR'SO2N(R')2、COCOR'またはCOCH2COR'である:
ただし
a)R3が非置換フェニルであり、そして、R1が水素であるならば、R2は:
i)非置換フェニル;
ii)非置換ピリジル;
iii)o-OMeで置換されたベンジル;
iv)-(C=S)NH(C=O)フェニル;
v)
Figure 2009501766
 ;または、
vi)-(C=S)NH-ナフチルもしくは-(C=O)NH-ナフチルではない;または、
b)R3が置換または非置換フェニルであるならば、R2は、パラ位においてオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジアゾールまたはピロールで置換されたフェニルではない;
c)R3がフェニル、ピリジル、ピリミジンジオンまたはシクロヘキシルであるならば、R1は、水素であり、そのとき、R2は、メタ位において1個の存在するOMeおよびパラ位において1個の存在するオキサゾールで、同時に置換されたフェニルではない;
d)R3が4-Clフェニルまたは3,4-Cl-フェニルであるならば、R2は、p-Clフェニルではない;
e)R3が非置換ピリミジニルであるならば、R2は、非置換フェニル、p-OMe置換フェニル、p-OEt置換フェニルまたはo-OMe置換フェニルではなく、またはR3が4-Meピリミジニルまたは4,6-ジメチルピリミジニルであるならば、R2は、非置換フェニルではない;
f)式(XII):
Figure 2009501766
 の化合物を除外する:
g)R2が3-ピリジニルであり、そして、R1が水素であるならば、R3は、トリメトキシベンゾイルではない;
h)R3が所望により置換されたフェニルであり、そして、R1が水素であるならば、R2は、-(C=S)NH(C=O)フェニル、-(C=O)NHフェニル、-(C=S)NHフェニルまたは-(C=O)CH2(C=O)-フェニルではない;
i)R1が水素であり、そして、R2が非置換ベンジルであるならば、R3は、所望により、置換フェニルで置換されたチアジアゾールではない;
j)R1が水素であり、R2がピリジルであり、そして、R3がピリジルであるならば、R2は、CF3、Me、OMe、BrまたはClの1個またはそれ以上で置換されていない;
k)R1が水素であり、そして、R2がピリジルであるならば、R3は、非置換ピリジル、非置換キノリン、非置換フェニルまたは非置換イソキノリンではない;
l)R1が水素であり、そして、R2が非置換キノリンであるならば、R3は、非置換ピリジルまたは非置換キノリンではない;
m)R1が水素であり、そして、R2が非置換イソキノリンまたは非置換ナフチルであるならば、R3は、非置換ピリジルではない;
n)式(XII)の化合物は、一般構造式:
Figure 2009501766
 ［式中、
R1、R2およびR3は、上記で定義したとおりであり;
MおよびKは、OまたはH2である(ただし、KおよびMは、異なり、AおよびBは、各々、-CH2-、-NH-、-N-アルキル-、N-アラルキル-、-NCORa、-NCONHRbまたは-NCSNHRbであり、ここで、Raは、低級アルキルまたはアラルキルであり;そして、Rbは、直鎖または分枝鎖アルキル、アラルキルまたはアリールであり、非置換であるか、または、1個またはそれ以上のアルキルおよび/またはハロアルキル置換基で置換され得る)］
を有するそれらの化合物を除外する:
o)式(XII)の化合物は、一般構造式:
Figure 2009501766
 ［式中、
R1およびR2は、上記で定義したとおりであり;そして、
rおよびsは、各々独立して、0、1、2、3または4であり（ただし、sおよびrの合計は、少なくとも1である）]
を有するそれらの化合物を除外する:
p)式(XII)の化合物は、下記の化合物の任意の1個またはそれ以上またはすべてを除外する:
Figure 2009501766
Figure 2009501766
Figure 2009501766
Figure 2009501766
Figure 2009501766
 [式中、
R2は、NH(CH)(Ph)C=O(Ph)である];
Figure 2009501766
 [式中、
R2は、非置換フェニルまたはOMe、ClまたはMeで置換されたフェニルである];
Figure 2009501766
 [式中、
R2は、非置換フェニルまたはOMe、Cl、MeもしくはOMeで置換されたフェニルであるか、または、R2は、非置換ベンジルである];
Figure 2009501766
 [式中、
R2は、所望により、置換アラルキルであり;そして、
RcおよびRdは、各々独立して、Me、水素、CH2ClまたはClである];
Figure 2009501766
Figure 2009501766
Figure 2009501766
 [式中、
Reは、所望により、置換フェニルである];
Figure 2009501766
 [式中、
R2は、所望により、Me、OMe、BrまたはClで置換されたフェニルである];または、
q)R1は、水素であり;そして、
R2は、フェニルまたは、所望により、置換フェニルであり;そして、
mは、1であり、そのとき、Lは、-CO-、-COCH2-または-COCH=CH-ではない]
で示される化合物、式(XI)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
特許出願の引用が上記で示される各々の場合には、該化合物に関連する対象物質は、引用により、本特許出願の一部とする。同様に、薬学的に許容されるその塩、相当するラセミ化合物、ジアステレオアイソマー、エナンチオマー、互変異性体および存在する上記で開示した化合物の相当する結晶変態、例えば、溶媒和物、水和物および多形体が含まれ、本明細書で開示している。本発明の組合せ剤における有効成分として使用する化合物は、それぞれ、引用した文書に記載したとおりに製造し、投与し得る。また、上記で説明した別々の有効成分の3個以上の組合せ剤は本発明の範囲内にあり、すなわち、本発明の範囲内の医薬的組合せ剤は、3個またはそれ以上の有効成分を含み得る。
本発明の特定の発見にしたがって、下記のものが提供される:
1. a)式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物;そして、
b)少なくとも1個のFlt-3阻害剤
を含む、医薬的組合せ剤。
2.増殖性疾患の処置または予防を必要とする対象におけるそれらを処置または予防するための方法であって、該対象に、例えば、同時にまたは連続して、治療上有効量の、例えば、上記で開示した式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤を共投与することを含む方法。
増殖性疾患の例は、例えば、腫瘍、白血病、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症を含む。
3.例えば、上記2)で定義した方法における使用のための、上記1)で定義した医薬的組合せ剤。
4.上記2)で定義した方法での医薬の製造における使用のための、上記1)で定義した医薬的組合せ剤。
上記で特定した方法における本発明の組合せ剤の利用は、動物試験法および臨床において、例えば、下記に記載した方法に従って証明され得る。
驚くべきことに、本発明において、ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤の組合せ剤が治療特性を有すること、特に、増殖性疾患のための処置としてそれを使用し得ることが見出された。
他の態様では、本発明は、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量のピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの組合せ剤を投与することを含む、増殖性疾患を処置するための方法を提供する。
好ましくは、本発明は、そのような処置を必要とする哺乳動物にピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤または薬学的に許容されるその塩の組合せ剤の阻害量を投与することを含む、増殖性疾患を患っている哺乳動物、とりわけ、ヒトを処置する方法を提供する。
本発明の記載において、“処置”なる用語は、予防または予防的処置、および治療または疾患抑制処置の両方を含み、疾患に罹患する危険にあるか、または疾患に罹患していることが疑われる患者の処置および病気の患者の処置を含む。この用語はさらに、疾患の進行の遅延のための処置を含む。
本明細書で使用する“治療の”なる用語は、増殖性疾患を含む進行中の症状を処置するのに有効であることを意味する。
“予防の”なる用語は、増殖性疾患を含む疾患の発病または再発の予防を意味する。
本明細書で使用する“進行の遅延”なる用語は、処置される疾患の前段階または早期段階にある患者への活性化化合物の投与を意味し、ここで、患者は、例えば、相当する疾患の前型と診断されるか、または患者は、例えば、治療中の状態にあるか、または、事故から生じた状態にあり、そのような状態下では対応する疾患を発症する可能性がある。
この予測不可能であった特性の範囲は、ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤の組合せ剤の使用が、増殖性疾患の処置のための医薬の製造に関して特に興味深いことを意味する。
ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤の組合せ剤が、十分な治療マージンおよび他の利点をもって、特に、増殖性疾患の処置のために適当であることを証明するために、臨床試験を当業者に既知の方法で行い得る。
A.組合せ処置
適当な臨床試験は、例えば、増殖性疾患を有する患者における、非盲検、用量漸増試験である。適当な試験は、特に、本発明の組合せ剤の有効成分の相乗効果を証明する。有益な効果は、当業者に既知であるこれら試験の結果を通して、直接決定し得る。そのような試験は、特に、有効成分を用いた単剤療法の効果と本発明の組合せ剤の効果を比較するのに適当である。好ましくは、薬剤(a)の用量を、最大許容用量に到達するまで段階的に増やし、薬剤(b)を固定用量で投与する。あるいは、薬剤(a)を固定用量で投与し、薬剤(b)の用量を段階的に増やす。各々の患者は、毎日または間歇的に、薬剤(a)の用量を受ける。処置の効果は、そのような試験で、例えば、12、18または24週間後の6週間ごとの症状スコアの評価により決定し得る。
本発明の医薬的組合せ剤の投与は、本発明の組合せ剤で使用する薬学的に有効な成分の1個のみを適用する単剤療法と比較して、例えば、症状の軽減、遅延した進行または症状の阻害に関する有益な効果、例えば、相乗治療効果のみならず、さらなる驚くべき有益な効果、例えば、少ない副作用、改善した生活の質または減少した罹患率を生じる。
さらなる利点は、より少ない用量の本発明の組合せ剤の有効成分を使用し得て、例えば、しばしば、用量がより少ないだけではなく、より少ない頻度で適用し得て、その結果、副作用の発生または重篤度を減少し得る。これは、処置される患者の望みおよび必要性と一致している。
本明細書で使用する“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、選択した治療剤の単一患者への投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも、同経路の投与でまたは同時に投与されるわけではない処置レジメンを含むことを意図する。
本発明の1つの目的は、増殖性疾患を標的とし、または予防するのに共同で治療上有効である量の本発明の組合せ剤を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、薬剤(a)および薬剤(b)を、1個の結合単位用量形で、または2個の分離単位用量形で、一緒に、順番にまたは別々に投与し得る。単位用量形はまた、固定組合せ剤であり得る。
薬剤(a)および薬剤(b)の分離投与のための医薬組成物または固定組合せ剤、すなわち、本発明に記載した少なくとも2個の組合せパートナー(a)および(b)を含む、単一製剤組成物での投与のための医薬組成物を、それ自体既知の方法で製造し得て、それらは、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸的、例えば、経口または直腸、および非経腸的投与のために適当であり、治療上有効量の少なくとも1個の薬理学的に活性な組合せ剤パートナーのみ、例えば、上記したものを含むか、または、1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤との組合せ(とりわけ、経腸または非経腸適用のために適当である)で含む。
適当な医薬組成物は、例えば、有効成分(複数の場合もある)を約0.1%から約99.9%、好ましくは、約1%から約60%を含む。経腸または非経腸投与のための併用療法に関する医薬製剤は、例えば、単位用量形の医薬製剤、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座薬またはアンプルである。他に指示がなければ、これらは、それ自体既知の方法、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により製造される。必要な有効量は、複数の用量単位の投与により到達し得るので、各々の用量型の個々の用量中に含まれる組合せパートナーの単位用量は、それ自体が有効量を構成する必要はないことは認められる。
特に、治療上有効量の本発明の組合せ剤の各々の組合せ剤パートナーを、同時にまたは連続して、および任意の順番で投与し得て、構成成分は、別々にまたは固定組合せ剤として投与し得る。例えば、本発明に記載した増殖性疾患を予防または処置する方法は、下記のものを含み得る:(i)遊離形または薬学的に許容される塩形での最初の薬剤(a)の投与;そして、(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形での薬剤(b)の投与を、同時にまたは任意の順番で連続して、一緒になって治療上有効量で、好ましくは、相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載した量に相当する用量で、毎日または断続的に行う。本発明の組合せ剤の個々の組合せ剤パートナーは、治療の経過の間、異なる時点で、別々に、または分割もしくは単一組合せ剤型で同時に投与され得る。さらに、投与するなる用語はまた、組合せ剤パートナーそれ自体にインビボで変換する、組合せ剤パートナーのプロドラッグの使用を包含する。したがって、本発明は、同時または交互処置のあらゆるそのようなレジメンを包含するものとして理解されるべきであり、“投与する”なる用語は、それに従って解釈するべきである。
本発明の組合せ剤で使用する組合せ剤パートナーの各々の有効量は、使用する特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される状態、処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。したがって、本発明の組合せ剤の用量レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含むさまざまな要因に応じて選択される。通常の技術を有する臨床医または医師は、容易に、状態の進行を軽減、回復または停止するのに必要とされる単一有効成分の有効量を決定し、処方することができる。毒性なしに有効性を生み出す範囲内での有効成分の濃度を達成することにおける最適精度は、標的部位に対する有効成分の利用性の動態に基づくレジメンを必要とする。
薬剤(a)または(b)に関する1日の用量は、もちろん、さまざまな要因、例えば、選択した化合物、処理される特定の状態および望む効果に依存して変わり得る。しかしながら、一般には、満足いく結果は、単一用量または分割用量で、1日につき約0.03 mg/kgから5 mg/kg、特に、1日につき0.1 mg/kg から5 mg/kg、例えば、1日につき0.1 mg/kgから2.5 mg/kgの薬剤(a)の投与で達成される。薬剤(a)および薬剤(b)は、任意の慣用的な経路、特に、経腸的に、例えば、経口、例えば、錠剤、カプセル、飲用液の形態で、または、非経腸に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形態で投与し得る。経口投与のための適当な単位用量型は、したがって、約0.02 mgから50 mgの有効成分、通常は、0.1 mgから30 mg、例えば、薬剤(a)または(b)を、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む。
薬剤(b)は、0.5 mgから1000 mg の1日用量範囲でヒトに投与し得る。経口投与のための適当な単位用量形は、したがって、約0.1 mgから500 mgの有効成分を、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む。
本発明の医薬的組合せ剤の投与は、例えば、造血幹細胞の無秩序な増殖を阻害することまたは白血病、例えば、CML(慢性骨髄性白血病)もしくはAML(急性骨髄性白血病)の進行または腫瘍の成長を遅らせることに関する、有益な効果、例えば、相乗治療効果を生じるだけでなく、さらに驚くべき有益な効果、例えば、本発明の組合せ剤で使用される薬学的に有効な成分の1個のみを適用する単剤療法と比較して、少ない副作用、改善した生活の質または減少した死亡率を生じる。
さらなる利点は、本発明の組合せ剤の有効成分のより少ない量を使用し得て、例えば、該用量は、しばしば、より少ないだけでなく、より少ない頻度で適用し得るか、または、副作用の発生を減らすために使用し得る。これは、処置される患者の望みおよび必要性と一致している。
ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤の組合せ剤は、独立してまたは一緒に、1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に、所望により、1個またはそれ以上の他の慣用的な医薬アジュバントと共に組み合わせ得て、経腸的、例えば、経口で、錠剤、カプセル、カプレットなどの形態で、または、非経腸的、例えば、腹腔内または静脈内で、滅菌注射用溶液または懸濁液の形態で投与し得る。経腸および非経腸組成物は、慣用的な手段により製造し得る。
ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤の組合せ剤は、これらの病状における使用に関して、単独または少なくとも1個の他の薬学的に活性な化合物との結合で使用し得る。これらの活性化化合物は、組合せ剤パートナーを、独立して投与し得るか、または、異なる量の組合せ剤パートナーと共に異なる固定組合せ剤の使用により投与し得る(すなわち、同時にまたは異なる時間点で)という意味で、同じ医薬製剤でまたは組み合わせ製剤“複数部分のキット”の形態で結合し得る。次いで、複数部分のキットの一部分を、同時に、または時間的にずれて、すなわち、例えば、複数部分のキットの任意の部分に関して、等しいか、または、異なる時間間隔で投与し得る。ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤の組合せ剤での使用のために引用され得る非限定的な化合物の例は、細胞毒性化学療法薬、例えば、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、VP-16、またはイマチニブなどである。さらに、ピリミジルアミノベンズアミド化合物およびFlt-3阻害剤の組合せ剤は、かなりの相乗効果が生じるとの期待と共に、シグナル伝達の他の阻害剤または他の癌遺伝子標的薬剤と組み合わせ得る。
B.処置される疾患
“増殖性疾患”なる用語が含むものは、腫瘍、乾癬、再狭窄、強皮症および線維症に限定されない。
“血液学的悪性腫瘍”なる用語は、特に、白血病、とりわけ、Bcr-Abl、c-KitまたはFlt-3白血病のことをいい、非限定的に、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病(ALL)、とりわけ、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)およびSTI57I-耐性白血病を含み、とりわけ好ましいのは、白血病、例えば、CMLまたはAMLのための本発明の組合せ剤の使用である。
“固形腫瘍疾患”なる用語は、とりわけ、卵巣癌、乳癌、大腸癌および一般的には胃腸管癌、子宮頸癌、肺癌、例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫を意味する。
言及したタンパク質キナーゼ、とりわけ、上記および下記で言及したチロシンタンパク質キナーゼの活性を阻害する本発明に記載した組合せ剤は、したがって、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用し得る。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ、増殖性疾患であり、好ましくは、良性またはとりわけ悪性腫瘍(例えば、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌または甲状腺癌、肉腫、膠芽細胞腫および多くの頭頸部癌、ならびに白血病)である。それらは、腫瘍の退行をもたらし得て、腫瘍転移の形成および(微小転移も含む)転移の成長を妨害し得る。さらに、それらは、上皮過剰増殖(例えば、乾癬)、前立腺過形成、および新生組織形成の処置、とりわけ、上皮性形質、例えば、乳癌の処置において使用し得る。また、いくつかのまたはとりわけ、個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与している限りにおいて、免疫系の疾患の処置で本発明の組合せ剤を使用することが可能である;さらに、本発明の組合せ剤はまた、少なくとも1個のチロシンタンパク質キナーゼ、とりわけ、特に上記した中から選択したものによるシグナル伝達が関与した、中枢神経系または末梢神経系における疾患の処置で使用し得る。
CMLにおいては、造血幹細胞(HSC)での相互均等染色体転座が、BCR-ABLハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性BCR-ABL融合タンパク質をコードする。ABLは、固く制御されたタンパク質チロシンキナーゼであり、細胞増殖、接着およびアポトーシスを制御するのに基本的な役割を果たすが、BCR-ABL融合遺伝子は、構成的に活性化したキナーゼとしてコードされ、HSCを形質転換し、無秩序なクローン増殖、減少した骨髄基質への接着能力を現わす表現型を生み出し、そして、突然変異刺激に対するアポトーシス応答を減少させ、これにより、進行したより悪性の形質転換が蓄積し得る。その結果生じた顆粒球は、成熟したリンパ球へ発達できず、血液循環中へ放出され、成熟した細胞の欠損および感染に対する感受性の増加を生じる。キナーゼが細胞分裂経路および抗アポトーシス経路(例えば、P-3キナーゼおよびSTAT5)を妨害し、BCR-ABL表現型細胞の死を生じ、それにより、CMLに対する有効な治療を提供するBCR-ABLのATP-拮抗阻害剤が記載されている。したがって、本発明の組合せ剤は、とりわけ、その過剰発現、とりわけ、白血病、例えば、CMLまたはALLに関する疾患の治療のために適当である。
言及したプロテインキナーゼ活性、とりわけ、上記および下記で言及したチロシンプロテインキナーゼを阻害する本発明に記載した組合せ剤は、したがって、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用し得る。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ、増殖性疾患、好ましくは、良性またはとりわけ悪性腫瘍である(例えば、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣または甲状腺癌、肉腫、膠芽細胞腫ならびに多くの頭頸部癌、ならびに白血病)。それらは、腫瘍の緩解をもたらし得て、腫瘍転移および転移(微小転移も含む)の成長を妨害し得る。さらに、それらは、上皮過剰増殖(例えば、乾癬)、前立腺過形成、および新生組織形成の処置、とりわけ、上皮性形質、例えば、乳癌の処置において使用し得る。また、いくつかのまたはとりわけ、個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与している限りにおいて、免疫系の疾患の処置で本発明の組合せ剤を使用することが可能である;さらに、本発明の組合せ剤はまた、少なくとも1個のチロシンタンパク質キナーゼ、とりわけ、特に上記した中から選択したものによるシグナル伝達が関与した、中枢神経系または末梢神経系における疾患の処置で使用し得る。
Flt3(FMD-様チロシンキナーゼ)は、とりわけ、造血前駆体細胞ならびにリンパ球系および骨髄系の前駆体で発現している。Flt3遺伝子の異常な発現は、成人および小児の両方のAML、3血球系骨髄異形成を伴うAML (AML/TMDS)、ALL、CMLおよび骨髄異形成症候群(MDS)を含む白血病で報告されており、したがって、式(I)の化合物で処置される好ましい疾患である。Flt3の活性化突然変異は、AMLを有する患者のおよそ25-30%で発見された。したがって、ヒト白血病におけるFlt3の役割に関して蓄積してきた証拠があり、Flt-3阻害剤としての本発明の組合せ剤は、とりわけ、この型の疾患の治療における使用である(Tse et al., Leukemia 15(7), 1001-1010 (2001); Tomoki et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1), S27-S30 (2001); Birkenkamp et al., Leukemia 15(12), 1923-1921 (2001); Kelly et al., Neoplasia 99(1), 310-318 (2002)を参照のこと)。
CMLにおいては、造血幹細胞(HSC)での相互均等染色体転座が、BCR-ABLハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性BCR-ABL融合タンパク質をコードする。ABLは、固く制御されたタンパク質チロシンキナーゼであり、細胞増殖、接着およびアポトーシスを制御するのに基本的な役割を果たすが、BCR-ABL融合遺伝子は、構成的に活性化したキナーゼとしてコードされ、HSCを形質転換し、無秩序なクローン増殖、減少した骨髄基質への接着能力を現わす表現型を生み出し、そして、突然変異刺激に対するアポトーシス応答を減少させ、これにより、進行したより悪性の形質転換が蓄積し得る。その結果生じた顆粒球は、成熟したリンパ球へ発達できず、血液循環中へ放出され、成熟した細胞の欠損および感染に対する感受性の増加を生じる。キナーゼが細胞分裂経路および抗アポトーシス経路(例えば、P-3キナーゼおよびSTAT5)を妨害し、BCR-ABL表現型細胞の死を生じ、それにより、CMLに対する有効な治療を提供するBCR-ABLのATP-拮抗阻害剤が記載されている。したがって、BCR-ABL阻害剤として使用する本発明の組合せ剤は、とりわけ、その過剰発現、とりわけ、白血病、例えば、CMLまたはALLに関する疾患の治療のために適当である。
本発明の組合せ剤は、主に、血管の成長を阻害し、したがって、例えば、無秩序な血管形成に関連した多くの疾患、とりわけ、眼血管新生により引き起こされる疾患、とりわけ、糖尿病網膜症、例えば、糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、例えば、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば、慢性または急性腎臓疾患、例えば、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症症候群または移植片拒絶反応、またはとりわけ、炎症性腎臓疾患、例えば、糸球体腎炎、とりわけ、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、およびとりわけ、新生物疾患(固形腫瘍、白血病のみならず他の血液悪性腫瘍)、例えば、とりわけ、乳癌、大腸癌、肺癌(とりわけ、小細胞肺癌)、前立腺癌またはカポジ肉腫に対して有効である。本発明の組合せ剤は、腫瘍の成長を阻害し、とりわけ、腫瘍の転移拡散および微小転移の成長を妨害するのに適している。

Claims (12)

  1. a) 式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物;および
    b) 少なくとも1個のFlt-3阻害剤
    を含む、医薬的組合せ剤。
  2. 薬剤a)が、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたはその塩から選択される、請求項１に記載の医薬的組合せ剤。
  3. Flt-3阻害剤が、N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-10-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-9,13-エポキシ1H,9H-ジインドロ[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]ピロロ[3,4-j][1,7]ベンゾジアゾニン-11−イル]-N-メチルベンズアミド; 1-[4-(4-エチル-ピペラジニル-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ-フェニル]-ウレア; 1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-エチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレア;および1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレアから選択される、請求項２に記載の医薬的組合せ剤。
  4. 請求項１に記載の医薬的組合せ剤を含む、増殖性疾患の処置のための医薬を製造する方法。
  5. 増殖性疾患が白血病である、請求項４に記載の方法。
  6. 薬剤a)が、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドから選択される、請求項４に記載の方法。
  7. Flt-3阻害剤が、N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-10-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-9,13-エポキシ1H,9H-ジインドロ[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]ピロロ[3,4-j][1,7]ベンゾジアゾニン-11−イル]-N-メチルベンズアミド; 1-[4-(4-エチル-ピペラジニル-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ-フェニル]-ウレア; 1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-エチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレア;および1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレアから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 増殖性疾患の処置または予防を必要とする対象における該疾患を処置または予防するための方法であって、該対象に、例えば、同時にまたは連続して治療上有効量の少なくとも1個のFlt-3阻害剤および式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物を共投与することを含む、方法。
  9. 増殖性疾患が白血病である、請求項８に記載の方法。
  10. 式(I)のピリミジルアミノベンズアミド化合物が、4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドおよびその塩から選択される、請求項８に記載の方法。
  11. Flt-3阻害剤が、N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-10-メトキシ-9-メチル-1-オキソ-9,13-エポキシ1H,9H-ジインドロ[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]ピロロ[3,4-j][1,7]ベンゾジアゾニン-11−イル]-N-メチルベンズアミド; 1-[4-(4-エチル-ピペラジニル-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ-フェニル]-ウレア; 1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-エチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレア;および1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレアから選択される、請求項８に記載の方法。
  12. 白血病を処置するための方法であって、
    a) 4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-N-[5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1−イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドおよびその塩;ならびに
    b) Flt-3阻害剤
    の組合せ剤を投与することを含む、方法。
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