RU2042674C1 - Производные пиперазинилалкила или их соли, обладающие свойством торможения абстинентного синдрома - Google Patents

Производные пиперазинилалкила или их соли, обладающие свойством торможения абстинентного синдрома Download PDF

Info

Publication number
RU2042674C1
RU2042674C1 SU915001669A SU5001669A RU2042674C1 RU 2042674 C1 RU2042674 C1 RU 2042674C1 SU 915001669 A SU915001669 A SU 915001669A SU 5001669 A SU5001669 A SU 5001669A RU 2042674 C1 RU2042674 C1 RU 2042674C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radical
alkyl
alcohol
aryl
derivatives
Prior art date
Application number
SU915001669A
Other languages
English (en)
Inventor
Фригола-Констанса Хорди
Парес-Короминас Хуан
Original Assignee
Лабораториос Дель Др.Эстев С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Дель Др.Эстев С.А. filed Critical Лабораториос Дель Др.Эстев С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2042674C1 publication Critical patent/RU2042674C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Paper (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве средства для лечения абстинентного синдрома. Сущность изобретения: продукты: производные пиперазинилалкила формулы
Figure 00000001
где n целое число от 1 до 6; R водород, галоген C1-C4- алкил, гетероарил, сульфонил, моно- или дизамещенная сульфамидная группа, нитро, гидрокси, оксо, C1-C4- алкокси, циано, C1-C4 алкилкарбоксильная группа, незамещенный или замещенный арил, амино- или замещенная аминогруппа. Реагент I
Figure 00000002
где X галоген. Реагент 2:

Description

Изобретение относится к новым производным 1Н-азол-( ω-4-1-(2-пиримидинил)-пиперазинил)-алкила, а также к их физиологически приемлемым солям, предназначенным для лечения расстройств, связанных с абстинентным синдромом, наведенным удалением бензодиазепинов, в частности диазепама, кокаина, спирта и/или никотина.
В то время, как известные анксиолитики [1] всегда оказываются не способными к торможению абстинентного синдрома, оказалось совершенно неожиданным, что некоторые производные 1Н-азол-( ω-(4-(2-пиримидинил(1-пиперазинил)-алкила являются очень активными для лечения расстройств, связанных с таким синдромом.
Соединения согласно предлагаемому изобретению отвечают общей формуле I
Figure 00000007
N
Figure 00000008
N
Figure 00000009
(CH2)n-N
Figure 00000010
(l) где n может иметь значения от 1 до 6 и R представляет атом водорода, галоген, низший алкил с С1-С4, радикал гетероарил, сульфоновый радикал, замещенный N-сульфамидрадикал или двузамещенный N-сульфамидрадикал, радикал нитро, радикал гидрокси, радикал оксо, низший радикал алкокси с С1-С4, радикал циано, низший радикал алкилкарбоксилат с С1-С4, радикал арил или замещенный радикал арил, радикал амино или замещенный радикал амино формулы
-N
Figure 00000011
где R1 и R2, одинаковые или разные, представляют атом водорода, радикал алкил, радикал арил, радикал алкилкарбокси, радикал арилкарбокси, радикал алкилсульфонил или радикал арилсульфонил, фрагменты алкил этих радикалов, содержащие 1-4 атома углерода.
Эти производные общей формулы I могут быть получены по одному из следующих методов.
Метод А
Посредством реакции одного соединения общей формулы II
Figure 00000012
N
Figure 00000013
N
Figure 00000014
(CH2)n-X (ll) где Х представляет галогенатом или группу, выбранную среди тозилокси или мезилокси, с одним соединением общей формулы III
HN
Figure 00000015
(lll) где R имеет вышеупомянутые значения.
Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, спирта, ароматического или неароматического углеводорода, такого эфира, как диоксан или дифениловый эфир, или в присутствии смеси этих растворителей. Преимущественно, эта реакция проводится в присутствии одного основания, такого как гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или же в присутствии смеси этих оснований. Наиболее адекватные температуры находятся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры рефлюкса растворителя, а время реакции составляет от 1 до 24 ч.
Метод В.
Путем восстановления одного соединения общей формулы I, в которой R представляет одну группу нитро.
Среди многочисленных восстановителей, которые могут использоваться для восстановления одной группы нитро до одной группы амино, можно назвать следующие восстановители: каталитическая гидрогенизация с использованием в качестве катализаторов никеля, палладия или платины, амальгамы цинка с хлористоводородной кислотой, боргидридов щелочных металлов и т.д.
Реакция осуществляется в таком одном спирту, как метанол, этанол или в одном каком-либо из пpопанолов или бутанолов, или же в смеси одного спирта с водой. Наиболее адекватные температуры находятся в диапазоне от -10оС до температуры рефлюкса растворителя, а время реакции составляет от 1 до 24 ч.
Метод С
Путем ацилирования одного соединения общей формулы I, в которой R представляет одну группу амино с одним кислотным галогенидом или с одним ангидридом.
Реакция осуществляется без растворителя или в присутствии одного адекватного растворителя, такого как углеводород, кетон или эфир, и в присутствии одного основания, такого как пиридин или триалкиламины. Наиболее соответствующие температуры находятся в диапазоне от -10оС до температуры кипения растворителя, а время реакции составляет от 1 до 24 ч.
Метод D
Путем алкилированного восстановления одного соединения общей формулы I, в которой R представляет одну группу нитро, причем это алкилированное восстановление выполняется с боргидридом щелочного металла в присутствии хлорида никеля II и одного соединения, имеющего группу кетон или альдегид. Эта реакция осуществляется в спирту или в смеси спирта и воды. Наиболее подходящими температурами являются температуры от -15оС до температуры рефлюкса растворителя, а время реакции составляет от нескольких минут до 24 ч.
Метод Е
Посредством реакции одного соединения общей формулы IУ
X-(CH2)n-N
Figure 00000016
(lV) где Х и n имеют вышеупомянутые значения, с одним соединением общей формулы V
Figure 00000017
N
Figure 00000018
NH (V)
В нижеприведенных примерах показано получение некоторых производных в рамках предлагаемого изобретения. Описываются также некоторые формы применения.
Метод А
П р и м е р 1. Получение 1Н-пиразол-1-(4-(-4(2-пиримидинил)-1-пиперазилинил)-бу- тила).
Нагревают в рефлюксе в течение 14 ч смесь 4 г (13,3 ммоль) 2-пиримидин-1-(4-бромбутил)-4-пиперазина, 1,02 г (15 ммоль) пиразола и 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия в 50 мл диметилформамида. Выпаривают в вакууме, добавляют хлороформ, промывают водой, высушивают на сульфате натрия, выпаривают в вакууме и получают 3,5 г масла, которым является 1Н-пиразол-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутил).
Соединения, идентифицированные примерами 2-9, получают таким же способом, а данные по их идентификации приводят в табл.1.
Метод В
П р и м е р 10. Получение 1Н-пиразол-4-амино-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперази- нил)-бутила).
Добавляют 10,2 г (43,2 ммоль) гексагидратхлорида никеля II в раствор 7,2 г (21 ммоль) 1Н-пиразол-4-нитро-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила) (пример 7) в 60 мл этанола при сильном перемешивании. Охлаждают ледяной ванной и медленно добавляют 10,2 г (81 ммоль) боргидрида натрия. Оставляют при перемешивании в течение 1 ч и после 1 ч при температуре окружающей среды добавляют воду, выпаривают в вакууме, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой, фильтруют, подщелачивают гидратом окиси аммония и экстрагируют этиловым эфиром. Таким образом, получают 4,4 г 1Н-пиразол-4-амино-1-(4-(4-(2-пиримидинил)- 1-пиперазинил)-бутила) в жидком виде.
Спектроскопические данные для его идентификации приводят в табл.2.
Метод С
П р и м е р 11. Получение 1Н-пиразол-4-метилсульфонамидо-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила ).
Медленно добавляют 1,8 г (16 ммоль) метансульфонилхлорида в охлажденный раствор 4,4 г (14,6 ммоль) 1Н-пиразол-4-амино-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутила) (пример 16) в 30 мл пиридина. Оставляют в течение 1 ч при 0оС, оставляют при температуре окружающей среды в течение 4 ч, выливают в ледяную воду, экстрагируют хлороформом и получают 3,7 г 1Н-пиразол-4-метил-сульфонамидо-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутил а), который можно рекристаллизировать в этиловом эфире с точкой плавления 132оС.
Соединения, идентифицированные примерами 12 и 13, получают по тому же самому способу, а данные для их идентификации приводят в табл.2.
Метод D
П р и м е р 14. Получение 1Н-пиразол-4-(2-бутил)амино-1-(4-(-4(2-пиримидинил)-1- пиперазинил)-бутила).
Добавляют 0,9 г (24 ммоль) боргидрида натрия в суспензию 2,8 г (12 ммоль) гексагидратдихлорида никеля в растворе 2 г (6 ммоль) 1Н-пиразол-4-нитро-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)бутила) (пример 7) и 10 мл метилэтилкетона в 50 мл этанола, охлажденного до 0оС. Выдерживают эту температуру в течение 30 мин, оставляют смесь до повышения комнатной температуры, продолжают перемешивание в течение 2 ч, выпаривают в вакууме, поглощают этилацетатом и получают 1,22 г 1Н-пиразол-4-(2-бутил)амино-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пипера- зинил)-бутила) в жидком виде.
Спектроскопические данные этого продукта указывают в табл.2.
Изучение анксиолитической или вызывающей беспокойство активности на мышах
Используют тест светлой и темной коробки (J.Phar. Pharmacol, 1988, 40, p. 494-500). Мышь помещают в светлую зону одной коробки, разделенной на два отсека: один сильно освещенный, светлая коробка, и другой слабо освещенный, темная коробка.
Подсчитывают, сколько раз мышь поднимается на задние лапы в каждом отсеке в течение 5 мин. (см. колонка 2, табл. 3-6).
Активность в каждом отсеке приводится путем подсчета числа перекрещиваний клетками, которые составляют отделения каждого отсека (см, колонка 3, табл.3-6).
Измеряют время, проведенное в темной коробке в течение 5 мин. отсчета (см. колонка 4, табл.3-6).
Определяют исходную латентность, т.е. время, прошедшее от помещения животного в светлую коробку, в начале испытания, до его прохождения в темную коробку (см. колонка 5, табл.3-6).
Определяют анксиолитическое или возбужденное поведение мышей в ходе различных периодов лечения, всегда сравнивая его с поведением группы контрольных животных, не подвергавшейся никакой обработке.
Лечение и экспериментальная схема
Зависимость определенного лечения (диазепам, кокаин, спирт или никотин) посредством ежедневного введения в течение периода 7 или 14 дней. Эта обработка вызывает ответную анксиолитическую реакцию (увеличиваются активность и время присутствия в светлой коробке).
Дозировки:
диазепам: 10 мг/кг i.p. 2 раза в день в течение 7 дней;
кокаин: 1 кг/кг i.p. в течение 14 дней;
спирт: вводится из расчета 8% вес/объем в питьевую воду в течение 14 дней;
никотин: 0,1 мг/кг i.p. 2 раза в день в течение 14 дней.
Остановка лечения за 24 ч вызывает абстинентный синдром, который проявляется как анксионенная ответная реакция (увеличивает активность и присутствие в темной коробке).
3) Другие различные группы получают помимо диазепама, кокаина, спирта или никотина сопутствующую обработку продуктами, являющимися предметами настоящего изобретения и в качестве сравнения буспироном или ипсапироном. Эти группы освобождаются также от обработки диазепамом, кокаином, спиртом или никотином и наблюдается также ответная реакция по истечении 24 ч.
Приводятся следующие описанные продукты и тестированные дозы:
1Н-пиразол-4-хлор-1-(4-(4-(2-пиримиди-нил)-1-пиперазинил)-бутил) (пример 4): 0,5 мг/кг i.p. 2 раза в день;
1Н-пиразол-1-(4-(4-(2-пиримидинил)1-пиперазинил)-бутил) (пример 1): 0,5 мг/кг i. p. 2 раза в день; 1Н-пиразол-4-метилсульфонамидо-1-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)-бутил (пример 11): 1 мг/кг i.p. 2 раза в день (по отношению в диазепаму, спирту и никотину) и 0,5 мг/кг i.p. 2 раза в день (по отношению к кокаину).
Отмеченные результаты указаны в табл.3-6.
Получены следующие ответные реакции с продуктами, являющимися предметами изобретения:
Производимые по примерам 1 и 4 тормозят абстинентный синдром, который проявляется как анксиогенная ответная реакция, индуктированная диазепамом, кокаином, спиртом и никотином, и кроме того они удерживают значительную анксиолитическую ответную реакцию, когда останавливают введение диазепама, кокаина, спирта или никотина.
Производные по примеру 11 тормозят абстинентный синдром, который проявляется как анксиогенная ответная реакция, индуктированная диазепамом, спиртом и никотином, и, кроме того, они удерживают значительную анксиолитическую ответную реакцию, когда останавливают введение диазепама и спирта.
Буспирон сохраняет абстинентный синдром, который проявляется как анксиогенная ответная реакция, индуктированная диазепамом и кокаином. Однако при остановке обработки спиртом и никотином не происходит больше абстинентного синдрома, а также анксиогенеза. Буспирон заметно тормозит только некоторые параметры анксиогенной ответной реакции после остановки обработки спиртом.
Ипсапирон сохраняет абстинентный синдром, который проявляется как анксиогенная ответная реакция, индуктированная диазепамом, кокаином и никотином. Ипсапирон тормозит абстинентный синдром, который проявляется в виде анксиогенной реакции, индуктированной спиртом.
Следовательно, производные общей формулы I согласно изобретению являются полезными в качестве активных веществ в лекарствах, предназначенных для лечения расстройств, связанных с абстинентным синдромом, который проявляется, в частности, в виде анксиогенной ответной реакции, индуктированной резким устранением продолжительного лечения такими бензодиазепинами, как диазепам, кокаин или продолжительной абсорбции спирта и/или никотина.
В человеческой терапии доза введения конечно зависит от серьезного синдрома.
Она обычно составляет примерно 5-100 мг/день.
Производные изобретения вводятся, например, в виде таблеток, растворов или суспензий, или же в виде желатинозных капсул.
В качестве примеров ниже приводятся два отдельных галеновых вида.
Пример формулы для таблетки, мг
Соединение I 5
Лактоза 60
Микрокристаллическая
целлюлоза 25
Повидон 5
Предварительно желати-
низированный крахмал 3
Коллоидная двуокись кремния 1
______________________________________________________
Вес таблетки 100
Получение таблеток:
Смешивают в смесителе соединение I, лактозу и предварительно желатинизированный крахмал до гомогенного состояния. Полученную смесь смешивают с этанольным раствором повидона. Сушат в печи при 50оС в течение 10 ч. Гранулируют через сито с отверстием 1 мм. Определяют вес гранул и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и коллоидальной двуокисью кремния до гомогенного состояния. Добавляют стеарат магния и перемешивают в течение не более 5 мин. Отбирают пробу и анализируют. После анализа спрессовывают гранулы в прессовальной машине и получают таблетки с теоретическим весом 100 мг (граничные параметры согласно Ph.Eur.). Отбирают образец для окончательного контроля.
Пример формулы для желати-
нозной капсулы, мг
Соединение IV 10
Полиоксиэтиленированный
глицерин 135
Бегенат глицерина 5
________________________
150
Эксцепиент: мягкая желатина в достаточном количестве.
Пример получения желатинозной капсулы.
Расплавляют в реакторе полиоксиэтиленированный глицерин и бегенат глицерина, расплав перемешивают. В полученную смесь, нагретую до 45-55оС, вводят при перемешивании соединение IV, и продолжают перемешивание до гомогенного состояния. Смеси дают охладиться при перемешивании и затем при достижении заданной консистенции меняют якорную мешалку. Продолжают охлаждение до 25оС и затем перемешивание прекращают. Отбирают пробу для анализа. После установления анализа осуществляют введение наполнителей. Для этого перемешивают при плавлении следующие размягчающие компоненты: желатин, глицерин, пигмент и очищенную воду. Перекачивают смесь в воронку машины наполнителя, снабженной системой мягкого перемешивания. Дозируют совместно смесь и мягкий желатин для оболочки таким образом, чтобы вес капсулы находился в следующих пределах:
Теоретический вес: 150 мг (стандарт по Ph. Eur.)
Общий вес: 200 мг ( ±5%).
Промывают полученные капсулы и сушат. Отбирают образцы для конечного контроля.

Claims (1)

  1. Производные пиперазинилалкила общей формулы
    Figure 00000019

    где n целое число от 1 до 6;
    R водород, галоген, С1-С4-алкил,
    Figure 00000020
    сульфонил, моно- или дизамещенная сульфамидная группа, нитро, гидрокси, оксо, С1-С4-алкокси, циано, С1-С4 алкилкарбоксильная группа, незамещенный или замещенный фенил, амино- или замещенная аминогруппа формулы
    Figure 00000021

    где R1 и R2 одинаковые или различные; водород, алкил, алкилкарбокси, алкилсульфонил, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в алкиле, фенил, фенилкарбокси или фенилсульфонил,
    или их соли, обладающие свойством торможения абстинентного синдрома.
SU915001669A 1989-11-22 1991-10-15 Производные пиперазинилалкила или их соли, обладающие свойством торможения абстинентного синдрома RU2042674C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915316 1989-11-22
FR8915316A FR2654621B1 (fr) 1989-11-22 1989-11-22 Inhibition du syndrome d'abstinence.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2042674C1 true RU2042674C1 (ru) 1995-08-27

Family

ID=9387643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001669A RU2042674C1 (ru) 1989-11-22 1991-10-15 Производные пиперазинилалкила или их соли, обладающие свойством торможения абстинентного синдрома

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5162323A (ru)
EP (1) EP0429360B1 (ru)
JP (1) JPH0699309B2 (ru)
KR (1) KR950007230B1 (ru)
AT (1) ATE95698T1 (ru)
AU (1) AU628237B2 (ru)
CA (1) CA2030401C (ru)
DE (1) DE69003924T2 (ru)
DK (1) DK0429360T3 (ru)
ES (1) ES2034909A6 (ru)
FR (1) FR2654621B1 (ru)
HU (1) HU207797B (ru)
NO (1) NO905028L (ru)
PT (1) PT95949B (ru)
RU (1) RU2042674C1 (ru)
ZA (1) ZA909256B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646281A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
FR2797399B1 (fr) 1999-08-13 2002-10-18 Aventis Pharma Sa Utilisation de la cyamemazine dans le traitement du sevrage aux benzodiazepines
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
EP1749525A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti-addictive agent
WO2007009691A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti -addictive agent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4777173A (en) * 1987-03-25 1988-10-11 Bristol-Myers Company Method for treatment of alcohol abuse
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4524206, кл. C 07D403/14, опублик. 1985. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0699309B2 (ja) 1994-12-07
FR2654621A1 (fr) 1991-05-24
AU628237B2 (en) 1992-09-10
JPH03176422A (ja) 1991-07-31
FR2654621B1 (fr) 1994-09-23
KR950007230B1 (ko) 1995-07-07
ES2034909A6 (es) 1993-04-01
HU207797B (en) 1993-06-28
DE69003924T2 (de) 1994-02-24
PT95949A (pt) 1991-09-13
US5162323A (en) 1992-11-10
DE69003924D1 (de) 1993-11-18
NO905028D0 (no) 1990-11-20
KR910009268A (ko) 1991-06-28
EP0429360A2 (fr) 1991-05-29
HU907230D0 (en) 1991-05-28
CA2030401A1 (fr) 1991-05-23
DK0429360T3 (da) 1993-12-13
ZA909256B (en) 1991-10-30
AU6676790A (en) 1991-05-30
CA2030401C (fr) 2000-03-07
PT95949B (pt) 1998-01-30
ATE95698T1 (de) 1993-10-15
EP0429360A3 (en) 1991-09-25
NO905028L (no) 1991-05-23
HUT56093A (en) 1991-07-29
EP0429360B1 (fr) 1993-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2078568C1 (ru) Средство для улучшения познавательной функции
RU2042674C1 (ru) Производные пиперазинилалкила или их соли, обладающие свойством торможения абстинентного синдрома
NL2000336C2 (nl) Spirocyclische derivaten.
CN108026102A (zh) 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物
JPS5818361A (ja) キノリンの新誘導体及びその塩、それらの製造法、それらの薬剤としての使用並びにこれらを含む組成物
CN101370775A (zh) 作为5-羟基色胺受体配体的经磺酰基取代1h-吲哚
CN101821255A (zh) 作为pi3k抑制剂的2-吗啉-4-基-嘧啶类化合物
JP2000500786A (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
CN102388048A (zh) 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
CN109415361A (zh) 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
KR20070045290A (ko) Ｈｓｐ９０의 억제제
CN101111472A (zh) 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-ht拮抗剂的用途
RU2245334C2 (ru) Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения
JPH032179A (ja) 精神安定活性を有するピリミジニルピペラジニルアルキルアゾール誘導体
JP2022553833A (ja) エストロゲン受容体調節薬の塩及び形態
Alam et al. Discovery of (S)-flurbiprofen-based novel azine derivatives as prostaglandin endoperoxide synthase-II inhibitors: Synthesis, in-vivo analgesic, anti-inflammatory activities, and their molecular docking
DE102004047272A1 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
JPS62108814A (ja) 過酸化脂質生成抑制剤
KR0145337B1 (ko) 의식장해 개선제, 중추신경계 부활제 또는 시그마 수용기 작동제용 카르보스티릴 유도체 및 이것을 함유하는 약학 조성물
CN110467616A (zh) 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用
WO2021164786A1 (zh) Jak抑制剂的晶型及其应用
CN106831779B (zh) 一类jak激酶抑制剂的新化合物
SU1709911A3 (ru) Способ получени производных хинолина
DE102006014324B4 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase