HU207797B - Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-pirazol derivatives for treating deprivation symptomes - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-pirazol derivatives for treating deprivation symptomes Download PDF

Info

Publication number
HU207797B
HU207797B HU907230A HU723090A HU207797B HU 207797 B HU207797 B HU 207797B HU 907230 A HU907230 A HU 907230A HU 723090 A HU723090 A HU 723090A HU 207797 B HU207797 B HU 207797B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
radical
piperazinyl
pyrimidinyl
butyl
pyrazole
Prior art date
Application number
HU907230A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56093A (en
HU907230D0 (en
Inventor
Constansa Jordi Frigola
Corominas Juan Pares
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of HU907230D0 publication Critical patent/HU907230D0/hu
Publication of HUT56093A publication Critical patent/HUT56093A/hu
Publication of HU207797B publication Critical patent/HU207797B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként {ω-[4(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-aIkil}-lH-pirazol-származékokat vagy fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények alkalmasak benzodiazepinek, különösen diazepam, kokain, alkohol és/vagy nikotin adagolásának megszüntetése által kiváltott megvonási tünetekkel kapcsolatos rendellenességek kezelésére.
Más anxiolitikumokról kimutatták, hogy nem alkalmasak a megvonási tünetek gátlására [Comparison of E-4424, a növel 5-Ht16 receptor ligand, with diazepam, buspirone and ipsápirone in models of anxiety in the mouse, rat and marmoset”. B. costall, A.M. Domeney, A. J. Farré, Μ. E. Kelly, L. Martinez, R. J. Naylor; J. Pharm. Exp. Ther., 262, 90-98, (1992)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos {<D-[4-(2-pirimidinil)l-piperazinil]-alkil}-lH-pirazol-származékok nagyon aktívak ilyen tünetekkel kapcsolatos rendellenességek kezelésében.
A találmány tárgya tehát eljárás megvonási tünetek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű {m-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil] -alkil} -1Hpirazol-származékokat és/vagy fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazzák. Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását, anxiolitikus és trankvilláns hatásukat a 204817 lajstromszámú magyar szabadalom ismerteti.
Az (I) általános képletű vegyületek a következő eljárások valamelyikével állíthatók elő.
A módszer
Egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol
X jelentése halogénatom vagy más kilépő csoport, például tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R jelentése a fenti.
A reakciót egy alkalmas oldószer, például dimetilszulfoxid, dimetil-formamid, alkohol, aromás vagy alifás szénhidrogén, éter, mint például dioxán vagy difenil-éter vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen egy bázis, például alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy ezek elegye jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti, a reakcióidő általában 1 óra és 24 óra közötti.
B módszer
Az olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol R jelentése nitrocsoport redukáljuk, miáltal R jelentésében aminocsoportot tartalmazó vegyületeket állítunk elő.
A nitrocsoport aminocsoporttá történő redukálásához alkalmas, számos redukálószer közül előnyösen a következőket alkalmazhatjuk: katalitikus hidrogénezés nikkel, palládium vagy platina katalizátor jelenlétében; cink-amalgám és sósav; alkálifém-bórhidridek stb.
A reakciót alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban vagy alkohol és víz elegyében hajtjuk végre. A reakcióhó'mérséklet általában -10 °C és az oldószer forráspontja közötti, a reakcióidő általában 1 és 24 óra közötti.
Egy kapott olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol R jelentése aminocsoport, előnyösen egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel acilezünk, miáltal alkil-szulfonil-amino-származékot nyerünk.
A reakciót oldószer nélkül vagy egy alkalmas oldószer, például szénhidrogén, keton vagy éter jelenlétében és egy bázis, például piridin vagy trialkil-aminok jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet általában -10 °C és az oldószer forráspontja közötti, a reakcióidő általában 1 és 24 óra közötti.
C módszer
Egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.
A módszer
I. példa l-{4-[2-Pirimidinil-l -piperazinil]-butil}-}’H-pirazol előállítása g (13,3 mmol) l-(2-pirimidinil)-4-(4-bróm-butil)piperazin, 1,02 g (15 mmol) pirazol és 2,76 g (20 mmol) kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 14 óra hosszat hevítjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, kloroformot adunk hozzá, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 3,5 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
Ugyanilyen módszerrel állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt vegyületeket.
B módszer
II. példa
4-Metil-szulfonamido-l-(4-[4-(2-pirimidinil)-l -piperazinil] -butilj-l H-pirazol előállítására 1,8 g (16 mmol) metánszulfonil-kloridot lassan hozzáadunk 4,4 g (14,6 mmol) 4-amino-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-lH-pirazol 30 ml piridinnel készült, hűtött oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, ezután jéghideg vízbe öntjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk, így 3,7 g cím szerinti terméket kapunk, amely dietil-éterből kristályosítható, op.: 132 °C.
Az ugyanezzel a módszerrel előállítható vegyületeket azonosító adataikkal együtt a H. táblázat tartalmazza.
HU 207 797 Β
I. táblázat (I) általános képletű vegyület
Példa- szám R IRcm'1 ’HNMR, δ, CDC13, J=Hz'
1 H 2942,2815,1586, 1547,983 1,50 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,40 (m, 6H); 3,80 (m, 4H); 4,12 (t, 2H, J=6,9); 6,20 (ζ IH, J=l,6); 6,40 (t, IH, J=4,7); 7,42 (dd, 2H, J=4,7; J’=l,6); 8,25 (d, 2H, J=4,7)
4 Cl 2843,1586,1547, 1358,983 1,52 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,43 (m, 6H); 3,80 (m, 4H); 4,0 (t, 2H, J=6,8); 6,44 (t, IH, J=4,7); 7,35 (s, IH) 7,39 (s, IH); 8,25 (d, 2H, J=4,7)
6 Br 1586,1547,1360,984 1,52 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,44 (m, 6H); 3,62 (m, 4H); 4,11 (t, 2H, J=6,7); 6,46 . (t, IH, J=4,6); 7,42 (s, IH); 7,45 (s, IH); 8,29 (d, 2H, 1=4,6)
8 F . 2944,1584,1546, 1507,1359,1260,983 1,45 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,36 (m, 6H); 3,77 (m, 4H); 4,0 (t, 2H, J=6,9); 6,47 (t, IH, J=4,7); 7,27 (d, IH, J=4,8); 8,29 (d, 2H, 1=4,8)
II. táblázat (I) általános képletű vegyület
Pél- da- szám R Op. IR 1HNMR8,CDC13J=MH2
11 Me-SOo- NH- 132 °C 1582,1482,1360,1150,983 1,58 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,45 (m, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 4,11 (t, 2H, J=6,9); 6,45 (t, IH, J=4,7); 7,4 (s, IH); 7,5 (s, IH) 8,28 (d, 2H, J=4,7)
21 n-B- SOy-NH- olaj 2941,1586,1548,1448,1360,1146,984,755 0.91 (t, 3H, J=6,8); 1,45 (m, 4H); 1,85 (m, 4H); 2,40 (m, 6H); 3,0 (m, 2H); 3,80 (m, 4H); 4,11 (t, 2H, J=6,5); 64 (t, IH, J=4,7); 7,4 (m, 2H); 7,5 (s, IH); 8,3 (d, 2H, J=4,7)
22 n-Pr- SOz-NH- olaj 2940,1586,1548,1447,1360,1146,984,755 1,0 (t, 3H, J=7,l); 1,55 (m, 2H); 1,9 (m, 4H); 2,45 (m, 6H); 3,0 (t, 2H, J=7,4); 3,8 (m, 4H); 4,1 (t, 2H, J=6,4); 6,46 (t, IH, J=4,7); 7,35 (m, 2H); 7,5 (s, IH); 8,3 (d, 2H, J=4,7)
23 Et-SO,- NH- olaj 2943,1586,1548,1447/1360,1146,984,754 1,36 (m, 5H); 1,9 (m, 2H); 2,45 (m, 6H); 3,0 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 4,1 (t, 2H, J=6,4); 6,45 (t, IH, J=4,7); 7,39 (s, IH); 7,51 (s, IH); 8,3 (d,2H,J=4,7)
III. táblázat (I)xX általános képletű sók
Példa R X Op. IR cm'1
26 Cl 1HC1 156-158 °C 3490,1592,1556,1481,1438,1386,970
27 Cl 2HClxH2O 194-197,5 °C 3429,2688,1636,1620,1346,1218,971
Anxiolitikus, illetve anxiogén aktivitás vizsgálata egerekben 50
Ebben a vizsgálatban B. Costall és munkatársai (J. Phar. Pharmacol., 1988, 40: 494-500) által ismertetett világos doboz/sötét doboz tesztet alkalmaztuk. Az egeret egy olyan doboz világos részébe helyeztük, amely ketté volt osztva, az egyik fényesen megvilágítva, ez a 55 világos doboz, míg a másik gyengén megvilágítva, ez a sötét doboz. A következő méréseket végeztük:
1. Öt percen belül mértük azt az időt, amíg az egér az egyes részekben a hátsó lábán üldögélt (lásd a IV. táblázatok 1. oszlopát). 60
2. Az egyes részekben az aktivitást azzal a számmal adtuk meg, ahány, az egyes részek felosztásával kialakított négyzetet az állat keresztezett (lásd a IV. táblázatok 2. oszlopát).
3. Mértük az 5 percen belül a sötét dobozban töltött időt (lásd a IV. táblázatok 3. oszlopát).
4. Mértük a kezdeti látensidőt, azaz azt az időt, amennyi eltelt attól az időponttól, hogy az állatot a világos dobozba helyeztük és az állat belépett a sötét dobozba (lásd a IV. táblázatok 4. oszlopát).
A különböző kezelések alatt az egerek anxiolitikus, illetve anxiogén viselkedését a kezelést nem kapott
HU 207 797 Β állatok kontrollcsoportjával való összehasonlítás alapján határoztuk meg.
Kezelések és kísérleti elrendezés
1. Az egyes kezelésektől (diazepam, kokain, alkohol, í illetve nikotin) függően végeztük a napi adagolást
7, illetve 14 napig. A kezelés anxiolitikus választ váltott ki (aktivitás és a világos dobozban töltött idő növekedett).
Adagolás 1
Diazepam:
mg/kg i. p. naponta kétszer hét napig Kokain:
mg/kg i. p. 14 napig
Alkohol: 1 tömeg/térfogat%-os koncentrációban az ivóvízben adagoltuk 14 napig
Nikotin:
0,1 mg/kg i. p. naponta kétszer 14 napig.
2. A kezelés megvonása, amely 24 órán belül megvo- 2 nási tünetet eredményez, amely anxiogén válaszban nyilvánul meg (a sötét dobozban töltött idő és aktivitás növekszik).
3. Különböző további csoportok a diazepam, kokain, alkohol és nikotin mellett a találmány szerinti eljá- 2 rással előállított vegyületeket és összehasonlításképpen buspiront, illetve ipsapiront kaptak. A diazepam, kokain, alkohol és nikotin adagolását ezektől a csoportoktól is megvontuk, és a választ 24 óra múlva hasonlóképpen megfigyeltük. 3
A tesztekben vizsgált vegyületek:
- 4-klór-1 - {4- [4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil] -butil }-lH-pirazol (4. példa szerinti vegyület):
0,5 mg/kg i. p. naponta kétszer
- l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil-butil}-lH- 3 pirazol (1. példa szerinti vegyület): .0,5 mg/kg i. p. naponta kétszer
- 4-metil-szulfonamido-1 - {4- [4-(2-pirimidinil)-1 piperazinil]-butil}-lH pirazol (11. példa szerinti vegyület): 1 mg/kg i. p. naponta kétszer (diazepam, alkohol és nikotin ellen) és 0,5 mg/kg i. p. naponta kétszer (kokain ellen).
A kapott eredményeket a következő táblázatokban foglaltuk össze.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel a következő válaszokat kaptuk:
Az 1. és 4. példa terméke gátolta a megvonási tüneteket, amelyek a diazepam, kokain, alkohol és nikotin által indukált anxiogén válaszban nyilvánultak meg,, és emellett szignifikáns anxiolitikus választ tartottak fenn, amikor a diazepam, kokain, alkohol és nikotin adagolását megszakítottuk.
All. példa szerinti vegyület gátolta a megvonási tüneteket, amelyek a diazepam, alkohol és nikotin által kiváltott anxiogén válaszban nyilvánultak meg, és emellett szignifikáns anxiolitikus választ tartott fenn, amikor a diazepam és alkohol adagolását megvontuk.
A buspiron fenntartotta a megvonási tüneteket, amelyek a diazepam és a kokain által kiváltott anxiogén válaszban nyilvánultak meg. Azonban amikor az alkohol és a nikotin adagolását megszakítottuk, a megvonási tünetek, azaz az anxiogén hatás nem folytatódott. A buspiron az alkoholos kezelés abbahagyása utáni anxiogén válasznak csak néhány paraméterét gátolta szignifikánsan.
Az ipsapiron fenntartotta a megvonási tüneteket, amelyek a diazepam, kokain és nikotin által kiváltott anxiogén válaszban nyilvánultak meg. Az ipsapiron gátolta azokat a megvonási tüneteket, amelyek az alkohol által kiváltott anxiogén válasz formájában nyilvánultak meg.
TV/1. táblázat
Hosszú ideig tartó diazepam kezelés, majd megvonás hatása.
A megvonási tünetek gátlása az 1., 4. és 11. vegyülettel
Kezelés Üldögélési pontok 5 perc alatt Aktivitási pontok 5 perc alatt L - D Idő a dobozban (mp) D Látens idő (mp) L-D
L - D
Kontroll 28 92 38 80 58 13
Diazepam 70 25 73 24 25 27
* * Ψ
Diaz. + 24 óra megvo- 5 98 9 100 75 9
nás + + + + + +
Diaz. + 24 óra megvo- 80 22 82 25 30 30
nás + 1. vegyület * * * A Φ
Diaz. + 24 óra megvo- 82 24 100 28 25 38
nás + 4. vegyület A * * * *
Diaz. + 24 óra megvo- 70 25 72 27 25 22
nás +11. vegyület * * * * ' *
HU 207 797 Β
Kezelés Üldögélési pontok 5 perc alatt Aktivitási pontok 5 perc alatt L - D Idő a dobozban (mp) D Látens idő (mp) L-D
L - D
Diaz. + 24 óra megvo- 9 88 12 100 72 2
nás + buspiron + + - + + + +
Diaz. + 24 óra megvo- 15 82 17 88 90 : ’ 8
nás + ipsapiron + + + + + +
*: p 0,001 anxiolitikus hatás +: p 0,001 anxiogén hatás ·: p 0,001 anxiogén hatás megfordulása L: világos
D: sötét
JVZ2. táblázat
Hosszá ideig tartó kokain kezelés, majd megvonás hatása. A megvonási tünetek gátlása az 1., 4. és 11. vegyülettel
Kezelés Üldögélési pontok 5 perc alatt Aktivitási pontok 5 perc alatt Idő a dobozban (mp) D Látens idő (mp) L-D
L - D L - D
Kontroll 23 71 32 80 58 10
Kokain 60 38 68 30 30 18
* ♦ * * * *
Kokain + 24 óra megvo- 8 102 10 105 75 3
nás + + + + + +
Kokain + 24 óra megvo- 60 40 65 20 30 = 16
nás +1. vegyület * ♦ * * * ! *
Kokain + 24 óra megvo- 80 20 85 25 25 ’ . 33
nás + 4. vegyület * * * * * *
Kokain + 24 óra megvo- 5 90 18 100 70 4
nás + 11. példa + + + + + +
Kokain + 24 óra megvo- 10 98 18 90 70 2
nás + buspiron + + + + + +
Kokain + 24 óra megvo- 11 89 18 85 62 8
nás + ipsapiron + + + + + +
*: p 0,001 anxiolitikus hatás +: p 0,001 anxiogén hatás' : p 0,001 anxiogén hatás megfordulása L: világos
D: sötét
TV/3. táblázat
Hosszú ideig tartó alkohol kezelés, majd megvonás hatása. A megvonási tünetek gátlása az 1., 4. és 11. vegyülettel
Kezelés Üldögélési pontok 5 perc alatt L-D Aktivitási pontok 5 perc alatt L-D Idő a dobozban (mp) D Látens idő (mp) L-D
Kontroll 23 72 37 76 58 13
Alkohol 72 22 80 28 28 28
* * * * * *
HU 207 797 Β
Kezelés Üldögélési pontok 5 perc alatt Aktivitási pontok 5 perc Idő a dobozban (mp) D Látens idő (mp) L-D
L alatt - D
L - D
Alkohol + 24 óra meg- 8 98 10 108 70 4
vonás + + + + + +
Alkohol + 24 ófa meg- 85 21 85 28 25 32
vonás + 1. vegyület * * Λ A * *
Alkohol + 24 óra meg- 85 20 92 18 25 40
vonás + 4. vegyület * Λ A A *
Alkohol + 24 óra még- 55 35 60 40 28 19
vonás +11. vegyület * * Λ • A * A
Alkohol + 24 óra megvonás + buspiron 18 80 15 75 62 7
Alkohol + 24 óra megvonás + ipsapiron 21 75 36 80 35 10
*: p 0,001 anxiolitikus hatás + : p 0,001 anxiogén hatás •: p 0,001 anxiogén hatás megfordulása L: világos
D : sötét
IV/4. táblázat
Hosszú ideig tartó nikotin kezelés, majd megvonás hatása. A megvonási tünetek gátlása az 1., 4. és 11. vegyülettel
Kezelés Üldögélési pontok 5 perc alatt Aktivitási pontok 5 perc alatt Idő a sötét dobozban (mp) D Látens idő (mp) LM)
L - D L - D
Kontroll 22 70 30 75 57 12
Nikotin 66 23 70 25 25 26
* A A * *
Nikotin + 24 óra megvo- 10 96 12 105 70 4
nás + + + + + +
Nikotin + 24 óra megvo- 75 22 65 20 23 28
nás + 1. vegyület A * * * *
Nikotin + 24 óra megvo- 78 20 90 22 23 42
nás + 4. vegyület * * * + A A
Nikotin + 24 óra megvo- 28 68 40 68 30 15
nás + 11. vegyület
Nikotin + 24 óra megvonás + buspiron 12 80 20 85 65 8
Nikotin + 24 óra megvo- 9 84 18 98 70 3
nás + ipsapiron + + + + + +
*: p 0,001 anxiolitikus hatás + : p 0,001 anxiogén hatás •: p 0,001 anxiogén hatás megfordulása L: világos
D: sötét
HU
Az (I) általános képletű vegyületek tehát alkalmasak olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, amelyek benzodiazepinekkel, mint például diazepammal vagy kokainnal folytatott hosszan tartó kezelés, illetve alkohol és/vagy nikotin hosszan tartó fogyasztása hirtelen abbahagyása által indukált anxiogén válaszbaö megnyilvánuló megvonási tünetek áltál kiváltott rendellenességek kezelésére használhatók.
A humán terápiában az adagolt dózis természetesen függ a tünetek súlyosságától.
A humán terápiában az adagolt dózis természetesen függ a tünetek súlyosságától.
A dózis általában mintegy 5-100 mg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények adagolhatok tabletta, oldat, szuszpenzió vagy zselatinkápszula formájában.
Két jellemző gyógyszerkészítmény összetétele a következő:
Tablettaösszetétel
1. vegyület 5 mg
Laktóz 60 mg
Mikrokristályos cellulóz 25 mg
Povidon 5 mg
Előzselatinált keményítő 3 mg
Kolloid szilícium-dioxid lrag
Magnézium-sztearát lmg
A tabletta tömége: 100 mg
Zselatinkapszula-összetétel
4. vegyület 10 mg
Polioxietilénezett glicerin 135 mg
Glicerin-behenát 5 mg
Hordozó: lágy zselatin: q.s. 150 mg
797 B

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket-ahol
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoportés/vagy farmakológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígftóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve benzodiazepinek, kokain, alkohol és/vagy nikotin adagolásának megszüntetése által kiváltott rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a következő vegyületek valamelyikét alkalmazzuk:
    l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-lH-pirazol,
  3. 4-klór-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}lH-pirazol,
    4-bróm-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    4-fluor-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-lH-pirazoI,
    4-metil-szulfonamido-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-lpiperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    4-butil-szulfonamido-1 - {4- [4-(2-pirimidinil)-1 piperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    4-propil-szulfonamido-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-lpiperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    4-etil-szulfonamido-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-lpiperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    4-ldór-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}lH-pirazol-hidroklorid,
    4-klór-l- {4-[4-(2-pirimidinil)- l-piperazinil]-butil }lH-pirazol-dihidroklorid.
HU907230A 1989-11-22 1990-11-21 Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-pirazol derivatives for treating deprivation symptomes HU207797B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915316A FR2654621B1 (fr) 1989-11-22 1989-11-22 Inhibition du syndrome d'abstinence.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907230D0 HU907230D0 (en) 1991-05-28
HUT56093A HUT56093A (en) 1991-07-29
HU207797B true HU207797B (en) 1993-06-28

Family

ID=9387643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907230A HU207797B (en) 1989-11-22 1990-11-21 Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-pirazol derivatives for treating deprivation symptomes

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5162323A (hu)
EP (1) EP0429360B1 (hu)
JP (1) JPH0699309B2 (hu)
KR (1) KR950007230B1 (hu)
AT (1) ATE95698T1 (hu)
AU (1) AU628237B2 (hu)
CA (1) CA2030401C (hu)
DE (1) DE69003924T2 (hu)
DK (1) DK0429360T3 (hu)
ES (1) ES2034909A6 (hu)
FR (1) FR2654621B1 (hu)
HU (1) HU207797B (hu)
NO (1) NO905028L (hu)
PT (1) PT95949B (hu)
RU (1) RU2042674C1 (hu)
ZA (1) ZA909256B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
FR2797399B1 (fr) * 1999-08-13 2002-10-18 Aventis Pharma Sa Utilisation de la cyamemazine dans le traitement du sevrage aux benzodiazepines
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
EP1749525A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti-addictive agent
WO2007009691A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti -addictive agent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4777173A (en) * 1987-03-25 1988-10-11 Bristol-Myers Company Method for treatment of alcohol abuse
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante

Also Published As

Publication number Publication date
US5162323A (en) 1992-11-10
DK0429360T3 (da) 1993-12-13
CA2030401A1 (fr) 1991-05-23
NO905028L (no) 1991-05-23
EP0429360A2 (fr) 1991-05-29
NO905028D0 (no) 1990-11-20
AU6676790A (en) 1991-05-30
KR950007230B1 (ko) 1995-07-07
PT95949B (pt) 1998-01-30
AU628237B2 (en) 1992-09-10
EP0429360A3 (en) 1991-09-25
ZA909256B (en) 1991-10-30
DE69003924D1 (de) 1993-11-18
ATE95698T1 (de) 1993-10-15
RU2042674C1 (ru) 1995-08-27
FR2654621A1 (fr) 1991-05-24
HUT56093A (en) 1991-07-29
DE69003924T2 (de) 1994-02-24
JPH0699309B2 (ja) 1994-12-07
JPH03176422A (ja) 1991-07-31
HU907230D0 (en) 1991-05-28
EP0429360B1 (fr) 1993-10-13
CA2030401C (fr) 2000-03-07
FR2654621B1 (fr) 1994-09-23
KR910009268A (ko) 1991-06-28
ES2034909A6 (es) 1993-04-01
PT95949A (pt) 1991-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5182281A (en) (omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl)-1h-azole derivatives for the treatment of disorders of cognitive functions
DE60112272T2 (de) Imidazopyridin-derivate
TW520989B (en) Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer&#39;s type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder
US10988456B2 (en) O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof
JP6181862B2 (ja) ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP2828777B2 (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体
JPH0313232B2 (hu)
HU207797B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-pirazol derivatives for treating deprivation symptomes
TW200303199A (en) Novel pyridin-and pyrimidin-derivatives
JPH10506624A (ja) ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用
TW200904814A (en) Quinoxaline derivatives as inhibitors of the tyrosine kinase activity of janus kinases
JPH02178225A (ja) 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体
JPH10507777A (ja) ドパミン系の障害を治療するためのフェノキシピペラジン誘導体
HU190028B (en) Process for preparing pyridazine derivatives
FR2642759A1 (fr) Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
JPH0417950B2 (hu)
EA000699B1 (ru) Индазолкарбоксамиды, способ их получения, фармкомпозиция и способ ингибирования 5-нт4 рецептора
JPH07242626A (ja) 胃酸分泌抑制剤及び抗潰瘍剤
EP0610140B1 (fr) Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments
TW517052B (en) 2-substituted 1,2-benzoisonthiazole derivatives, their preparation and use
CN101099740B (zh) 取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物
EP0966460A1 (en) Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
JPH03246282A (ja) トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法
EP4079306A1 (en) Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient
JP4344890B2 (ja) ２−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−５−フルオロピリミジン、製造及び治療用途

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee