JPH07121865B2 - ｛ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルアルキル｝−１Ｈ−アゾール誘導体を含む認識機能の障害の治療剤 - Google Patents

｛ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルアルキル｝−１Ｈ−アゾール誘導体を含む認識機能の障害の治療剤

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JPH07121865B2
JPH07121865B2 JP4011131A JP1113192A JPH07121865B2 JP H07121865 B2 JPH07121865 B2 JP H07121865B2 JP 4011131 A JP4011131 A JP 4011131A JP 1113192 A JP1113192 A JP 1113192A JP H07121865 B2 JPH07121865 B2 JP H07121865B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、｛ω−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］アルキル｝−１Ｈ−
アゾール誘導体及びそれらの薬理学的に許容され得る塩
の少なくとも１種を有効成分とする、初老期の痴呆、老
年の痴呆、記憶の機能不全、意識性（awareness ）の悪
化及び特にアルツハイマー病の様な、認知乃至認識機能
の障害（disorders of cognitive function ）の治療剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ベンゾジアゼピン系抗不安薬は、いずれ
も、常に精神障害を治療することができないことが証明
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、初老期の痴
呆、老年の痴呆、記憶の機能不全、意識性の悪化及び特
にアルツハイマー病の様な、認識機能の障害の治療剤を
提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本出願人は、ある種の
｛ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］アルキル｝−１Ｈ−アゾール誘導体が、驚くべきこ
とに、これらの中枢神経系の特定の障害の治療に、非常
に活性があることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】本発明において使用される化合物は、下記
一般式（Ｉ）で表わされる。
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、ｎは１〜６を示し、Ｒは水素原
子、ハロゲン、炭素数１〜４の低級アルキル基、ヘテロ
アリール基、スルホ基、Ｎ−置換された若しくはＮ、Ｎ
−ジ置換されたスルファモイル基、ニトロ基、ヒドロキ
シ基、オキソ基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シ
アノ基、炭素数１〜４の低級アルキルカルボキシレート
基、アリール若しくは置換アリール基、アミノ基又は一
般式
【０００８】
【化４】
【０００９】（但し、Ｒ1及びＲ2は、同一若しくは異な
って、水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニ
ル基又はアリールスルホニル基を示し、これらのアルキ
ル部分は１〜４の炭素原子を含む。）で表わされる置換
アミノ基を示す。］これら一般式（Ｉ）の誘導体は、本
発明に従って、以下のいずれかの方法に従って、製造さ
れる。
【００１０】方法Ａ 下記一般式（II）
【００１１】
【化５】
【００１２】（但し、Ｘは、ハロゲン原子或いはトシル
オキシ基又はメシルオキシ基から選ばれた離脱基を示
す。）で表わされる化合物と一般式（III)
【００１３】
【化６】
【００１４】（但し、Ｒは上記に同じ。）で表わされる
化合物との反応。
【００１５】該反応は、適当な溶媒、例えば、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール類、
炭化水素類（芳香族又はその他）、ジオキサン又はジフ
ェニルエーテルの様なエーテル、又はこれら溶媒の混合
物の存在下で、行われる。この反応は、塩基、例えば、
アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、又はこ
れら塩基の混合物の存在下で、行うのが有利である。最
も適当な温度は、室温と溶媒の還流温度の間であり、反
応時間は、１時間から２４時間の間である。
【００１６】方法Ｂ Ｒがニトロ基である一般式（Ｉ）の化合物の還元。
【００１７】ニトロ基をアミノ基に還元するのに使用さ
れ得る多くの還元剤の中でも、以下のものが挙げられ
る。即ち、触媒としてニッケル、パラジウム又は白金
（プラチナ）を使用する接触水素化、塩酸と亜鉛アマル
ガム、水素化ホウ素アルカリ金属など。
【００１８】該反応は、アルコール類中、例えば、メタ
ノール、エタノール又はプロパノールやブタノールのい
ずれかの異性体中、又は水とアルコール類との混合物中
で行われる。最も適当な温度は、−１０℃から溶媒の還
流温度の間であり、反応時間は、１時間から２４時間の
間である。
【００１９】方法Ｃ Ｒがアミノ基である一般式（Ｉ）の化合物の、酸ハライ
ド又は無水物によるアシル化。
【００２０】該反応は、溶媒無しで或いは適当な溶媒、
例えば、炭化水素、ケトン類又はエーテル類の存在下、
及び塩基、例えば、ピリジン又はトリアルキルアミンの
存在下に行われる。最も適当な温度は、−１０℃から溶
媒の沸点の間であり、反応時間は、１時間から２４時間
の間である。
【００２１】方法Ｄ Ｒがニトロ基である一般式（Ｉ）の化合物のアルキル化
還元（即ち還元後アルキル化すること）（alkylative r
eduction）であり、このアルキル化還元は、水素化ホウ
素アルカリ金属を用いて、塩化ニッケル（II）及びケト
ン又はアルデヒド基を有する化合物の存在下で行われ
る。この反応は、アルコール中又はアルコールと水との
混合物中で行われる。最も適当な温度は、−１５℃から
溶媒の還流温度の間であり、反応時間は数分から２４時
間の間である。
【００２２】方法Ｅ 一般式（IV）
【００２３】
【化７】
【００２４】（但し、Ｘ及びｎは上記に同じ。）で表わ
される化合物と、一般式（Ｖ）
【００２５】
【化８】
【００２６】との反応による。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は、本発明の範囲内にある数種
の化合物の製造を例示するものである。数種の使用方法
もまた記載されている。
【００２８】方法Ａ 実施例１ １−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造４
ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモブチル−１
−ピペラジニル）ピリミジン、１．０２ｇ（１５ｍｍｏ
ｌ）のピラゾール及び２．７６ｇ（２０ｍｍｍｏｌ）の
炭酸ナトリウムの混合物を５０ｍｌのジメチルホルムア
ミド中で加熱し、１４時間還流する。この混合物を、真
空下蒸発させ、クロロホルムを加え、有機層を水で洗浄
した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させ
３．５ｇの１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾールを油状物
として得る。
【００２９】実施例２から９として示された化合物は、
同様な方法で得られ、それらの同定データを表１及び表
２に示す。尚、表１及び表２における化合物は、下式で
表わされるものである。
【００３０】
【化９】
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】方法Ｂ 実施例１０ ４−アミノ−１−｛４−［４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラ
ゾールの製造１０．２ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）の塩化ニ
ッケル（II）六水和物を、エタノール６０ｍｌ中に７．
２ｇ（２１ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−１−｛４−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−
１Ｈ−ピラゾール（実施例３）を溶解してなる溶液に、
激しく攪拌しながら加える。この混合物を氷浴中で冷や
し、１０．２ｇ（８１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリ
ウムをゆっくりと添加する。混合物を１時間攪拌し、室
温で１時間後、水を加え、混合物を真空下蒸発させ、残
査を濃塩酸で酸性化する。得られた混合物を濾過後、ア
ンモニア溶液でアルカリ性化し、エチルエーテルで抽出
する。これにより、４．４ｇの４−アミノ−１−｛４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝−１Ｈ−ピラゾールが、液状で得られる。
【００３４】同定のための分光学的データを下記表３に
示す。
【００３５】方法Ｃ 実施例１１ ４−メチルスルホンアミド−１−｛４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造１．８ｇ（１６ｍｍｏ
ｌ）のメタンスルホニルクロリドを、３０ｍｌのピリジ
ン中に４．４ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１
−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール（実施例１０）を溶解
してなる冷溶液に、ゆっくりと添加する。混合物を、０
℃で１時間放置した後、室温で４時間放置し、氷で冷や
された水の中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、３．７ｇ
の４−メチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−
ピラゾールを得る。この化合物はエチルエーテルで再結
晶でき、融点は１３２℃である。
【００３６】実施例１２及び１３として示される化合物
も同様の方法によって得られ、それらの同定のためのデ
ータを表３に示す。
【００３７】方法Ｄ 実施例１４ ４−（２−ブチルアミノ）−１−｛４−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造５０ｍｌのエタノール中
に２ｇ（６ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−１−｛４−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−
１Ｈ−ピラゾール（実施例３）及び１０ｍｌのメチルエ
チルケトンを溶解してなる０℃に冷やされた溶液中に、
２．８ｇ（１２ｍｍｏｌ）の二塩化ニッケル六水和物を
懸濁させ、この懸濁液に０．９ｇ（２４ｍｍｏｌ）の水
素化ホウ素ナトリウムを添加する。この０℃の温度を３
０分間維持し、次いで混合物を室温に戻し、２時間攪拌
した後、その混合物を真空下蒸発させ、残査をエチルア
セテートで溶解させ、１．２２ｇの４−（２−ブチルア
ミノ）−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾールを液状で得
る。
【００３８】この生成物の分光学的データを表４に示
す。
【００３９】更に、上記各方法のいずれかにより得られ
た化合物のデータを表４〜表８に示す。
【００４０】尚、下記表３〜表７に示す化合物は下式で
示されるものである。
【００４１】
【化１０】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】また下記表８に示す化合物は、下式で表わ
されるものである。
【００４８】
【化１１】
【００４９】
【表８】
【００５０】認識（cognition ）の改善に対する活性 上述した一般式（Ｉ）の化合物について認知乃至認識の
改善に対する活性を以下の方法により示す。
【００５１】マウスの馴化（habituation ）の過程に対
する試験生成物の影響を、ジェーエム バーンズら（J.
M.Barnes et al. ）によって記載された（Pharmacol. B
iochem. Behav., 1990, 35, 955-962 ）明／暗箱試験
（light/dark box test ）にて研究する。一方では学習
に対する効果（馴化（habituation ）の速度）を、他方
ではスコポラミンによって惹起される反対の効果を妨害
する能力を研究する。
【００５２】マウスを二つのコンパートメント、即ち一
方は明るく照明された、明箱、及び他方は暗く照明され
た、暗箱に区切られた箱の明るい領域に置く。
【００５３】１）各々のコンパートメントにおいて、マ
ウスがその後ろ足で立つ回数を５分間カウントする（下
記の表のカラム１参照）。
【００５４】２）それぞれのコンパートメントでの活動
を、各々のコンパートメントの分割を構成する正方形
（squares ）を渡る回数のカウントによって与える（下
記の表のカラム２参照）。
【００５５】３）暗箱で費やした時間をカウントの５分
間中測定する（下記の表のカラム３参照）。
【００５６】４）初期の潜伏（latency ）、即ち、試験
の開始に明箱中に動物を置いた時点から該動物が暗箱に
入るまでに経過した時間を測定する（下記の表のカラム
４参照）。
【００５７】対照の動物は、一日２回、賦形剤のみを投
与される。供試化合物で処理する動物には、１日２回こ
の生成物を０．０１ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与す
る。同じ処置を３日間毎日続ける。これら動物は、より
長い時間暗箱に止まり、より早くそちらへ行くことを学
習する。
【００５８】４日目にスコポラミン（２×０．２５ｍｇ
／ｋｇ、腹腔内）を投与する。この処理により、対照群
の動物は、より長い時間暗箱に止まるという、前記学習
された行為を“忘れる（forget）”。
【００５９】認識を改善する生成物での処理は、以下の
結果を与える。
【００６０】１）学習された行為が改善され、学習はよ
り迅速に生じ、暗箱中での滞在時間が増大する。
【００６１】２）スコポラミンで誘発される学習の反転
（reversal）を完全に遮断する。
【００６２】得られたデータを表９に示す。それらは、
例えば実施例２７の化合物によって得られた結果を基
に、この化合物が学習過程を改善し、スコポラミンの効
果を遮断することから、認識改善の活性があることを示
す。同条件下で試験されたピラセタム（Piracetam ）は
活性を有しない。
【００６３】
【表９】
【００６４】抗うつ活性 続いて、抗うつ活性の存在を、実施例２７について、ア
ール．ディー．ポーソルトら（R.D.Porsolt et al., ）
によって記載された（Arch. Int. Pharmacodyn., 1977
, 2 29,327-336 ）マウスにおける絶望的な行動試験（h
opeless behaviour test ）を用いて示した。動物は、
それらが逃れることができない水を含む円筒（cylinde
r）の中に６分間置かれた。２分から５分の間の不動化
（immobility）の期間を試験された投与量につき１０匹
のマウスの群中で測定する。
【００６５】供試生成物を、試験一時間前に腹腔内投与
する。この試験において、動物の不動化は、水のような
不良環境における逆境の解決できない状況に直面された
結果生じる抑うつ性（“絶望的”（hopeless））状態の
産物であると説明できる。抗うつ剤は、この不動化を減
少させる。我々の試験においては、イミプラミン（imip
ramine）（３０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）を参照物として使
用した。結果を表１０に示す。
【００６６】化合物２７は、対照群に比べ、不動化の期
間を著しく減少させることから、抗うつ活性を有するこ
とが判る。
【００６７】
【表１０】
【００６８】従って、本発明の一般式（Ｉ）の誘導体
は、抑うつ症状（depressive states）、並びに、老年
の痴呆、記憶の機能不全、意識性の悪化などの様な認識
（cognition ）に関係する障害の治療用の医薬品の活性
物質として有用である。
【００６９】ヒトの治療において、投与量は、当然、当
該特に中枢神経系障害の症状の程度に依存するが、一般
的には、約５〜約１００ｍｇ／日とするのがよい。
【００７０】本発明の誘導体は、各種の投与方法で投与
できるが、特に、経口投与が好ましく、慣用されている
賦形剤を用いて常法により製剤化され、例えば、錠剤、
溶液又は懸濁液の形態で又はゼラチンカプセルの形態に
て投与される。
【００７１】製剤例として、２種の特定の製剤学的投与
形態を以下に示す。
【００７２】 錠剤における処方例 化合物２７ ５ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ 微結晶性セルロース ２５ｍｇ ポビドン（Povidone） ５ｍｇ 前ゼラチン化スターチ（Pregelatinised starch ） ３ｍｇ コロイド状シリカ １ｍｇ マグネシウムステアレート １ｍｇ 錠剤重量 １００ｍｇ。
【００７３】 カプセルにおける処方例 化合物２７ １０ｍｇ ポリオキシエチレン化グルセロール １３５ｍｇ グルセリルベヘネート ５ｍｇ １５０ｍｇ 賦形剤：ソフトゼラチン ｑ．ｓ．

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ｎは１〜６を示し、Ｒは水素原子、ハロゲン、
    炭素数１〜４の低級アルキル基、ヘテロアリール基、ス
    ルホ基、Ｎ−置換された若しくはＮ、Ｎ−ジ置換された
    スルファモイル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ
    基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、シアノ基、炭素
    数１〜４の低級アルキルカルボキシレート基、アリール
    若しくは置換アリール基、アミノ基又は一般式 【化２】 （但し、Ｒ1及びＲ2は、同一若しくは異なって、水素原
    子、アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、
    アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基又はアリ
    ールスルホニル基を示し、これら基のアルキル部分は、
    １〜４の炭素原子を含む。）で表わされる置換アミノ基
    を示す。］で表される誘導体及びそれらの薬理学的に許
    容され得る塩の少なくとも１種を有効成分とする、認識
    機能の障害の治療剤。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）の誘導体が、１ １−｛４
    −［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブ
    チル｝−１Ｈ−ピラゾール、２ ４−メチル−１−｛４
    −［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブ
    チル｝−１Ｈ−ピラゾール、３ ４−ニトロ−１−｛４
    −［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブ
    チル｝−１Ｈ−ピラゾール、４ ４−クロロ−１−｛４
    −［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブ
    チル｝−１Ｈ−ピラゾール、５ ４−エトキシカルボニ
    ル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、６ ４−ブロ
    モ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、７ ４−シア
    ノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、８ ４−フル
    オロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、９ ４−メ
    トキシ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
    ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、１０ ４
    −アミノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１
    −ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、１１
    ４−メチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピ
    ラゾール、１２ ４−ベンズアミド−１−｛４−［４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、１３ ４−アセトアミド−１−｛４
    −［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブ
    チル｝−１Ｈ−ピラゾール、１４ ４−（２−ブチルア
    ミノ）−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
    ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、１５ ４
    −（４−メトキシフェニル）−１−｛４−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−
    ピラゾール、１６ ４−（４−クロロフェニル）−１−
    ｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、１７ ４−（１−ピ
    ロリル）−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１
    −ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、１８
    ４−フェニル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、１
    ９ ４−フェニルスルホンアミド−１−｛４−［４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−
    １Ｈ−ピラゾール、２０ ４−（４−メチルフェニルス
    ルホンアミド）−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、２１ ４−ブチルスルホンアミド−１−｛４−［４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝
    −１Ｈ−ピラゾール、２２ ４−プロピルスルホンアミ
    ド−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、２３ ４−エ
    チルスルホンアミド−１−｛４−［４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、２４ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−
    １−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、２５ ４−スルホ
    −１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、２６ ４−クロ
    ロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩及び２７
    ４−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール二塩
    酸塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載の
    治療剤。
JP4011131A 1991-01-25 1992-01-24 ｛ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルアルキル｝−１Ｈ−アゾール誘導体を含む認識機能の障害の治療剤 Expired - Lifetime JPH07121865B2 (ja)

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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633377A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-cyclohexyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
GB9408084D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Boots Co Plc Medical treatment
ES2117934B1 (es) * 1994-07-29 1999-04-01 Esteve Labor Dr Tetrahidropiridinas (0 4-hidroxipiperidinas) alquilazoles.
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
US6355659B1 (en) 1994-07-29 2002-03-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-(4-Chlorophenyl)-1236-tetrahydro-1(1H-124-triazol-1-yl)butty)pyrideine and salts thereof; pharmaceutical compositions and method of treating psychoses utilizing same
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
US8613747B2 (en) * 2004-10-20 2013-12-24 Vertiflex, Inc. Spacer insertion instrument
US8167944B2 (en) 2004-10-20 2012-05-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8945183B2 (en) * 2004-10-20 2015-02-03 Vertiflex, Inc. Interspinous process spacer instrument system with deployment indicator
US7763074B2 (en) 2004-10-20 2010-07-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8277488B2 (en) * 2004-10-20 2012-10-02 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US8425559B2 (en) 2004-10-20 2013-04-23 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8409282B2 (en) * 2004-10-20 2013-04-02 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8317864B2 (en) 2004-10-20 2012-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8128662B2 (en) 2004-10-20 2012-03-06 Vertiflex, Inc. Minimally invasive tooling for delivery of interspinous spacer
US9119680B2 (en) 2004-10-20 2015-09-01 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US8012207B2 (en) * 2004-10-20 2011-09-06 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8273108B2 (en) 2004-10-20 2012-09-25 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US9161783B2 (en) 2004-10-20 2015-10-20 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US8123807B2 (en) 2004-10-20 2012-02-28 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8123782B2 (en) * 2004-10-20 2012-02-28 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US9023084B2 (en) * 2004-10-20 2015-05-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for stabilizing the motion or adjusting the position of the spine
US8152837B2 (en) 2004-10-20 2012-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
AU2008343092B2 (en) 2004-12-06 2014-09-11 Vertiflex, Inc. Spacer insertion instrument
US8845726B2 (en) * 2006-10-18 2014-09-30 Vertiflex, Inc. Dilator
WO2008130564A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Vertiflex Inc. Interspinous spacer
CA2711955C (en) 2008-01-15 2016-05-17 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US8740948B2 (en) 2009-12-15 2014-06-03 Vertiflex, Inc. Spinal spacer for cervical and other vertebra, and associated systems and methods
US9675303B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Vertiflex, Inc. Visualization systems, instruments and methods of using the same in spinal decompression procedures
US10524772B2 (en) 2014-05-07 2020-01-07 Vertiflex, Inc. Spinal nerve decompression systems, dilation systems, and methods of using the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.

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DE69203874D1 (de) 1995-09-14
FR2671972A1 (fr) 1992-07-31
CA2059984A1 (fr) 1992-07-26

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