KR970001655B1 - {ω-[4-(2-피리미디닐)-I-피페라지닐]알킬}-1H-아졸 유도체를 포함하는 인식 기능 장애 치료용 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

{ω-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]알킬}-1H-아졸유도체를 포함하는 인식 기능 장애 치료용 약학조성물
본 발명은 초로기 치매, 노인성 치매, 기억장애, 지각장애 및 특히 알쯔하이머병 등의 인식 기능 장애의 치료를 위한 의약품 제조에 {ω-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]알킬}-1H-아졸유도체 및 그들의 생리학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.
모든 벤조디아제핀 불안 완화제는 인식 기능에 영향을 주는 정신질환을 치료하는 데에는 효과가 없다는 것이 입증되어 왔었으나 대단히 놀랍게도 몇몇 {ω-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]알킬}-1H-아졸유도체들은 중추신경계의 이러한 특수한 장애를 치료하는데 매우 활성이 있다는 것이 발견되었다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반식(Ⅰ)과 같다:
상기 식에서, n은 1부터 6까지의 값을 가질 수 있으며, R은 수소원자, 할로겐 원자, C1내지 C4의 알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 설포 라디칼, N-치환 또는 N,N-이치환 설파모일 라디칼, 니트로 라디칼, 히드록실 라디칼, 옥소 라디칼, C1내지 C4의 저급 알콕시 라디칼, 시아노 라디칼, C1내지 C4의 저급 알킬 카르 복실레이트 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼, 또는 하기 구조식과 같은 아미노 또는 치환된 아미노 라디칼을 나타낸다 :
상기 식에서, R1내지 R2는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 알킬 카르보닐 라디칼, 아릴 카르보닐 라디칼, 알킬 설포닐 라디칼 또는 아릴 설포닐 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 이들 라디칼의 알킬분기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 유도체들은 본 발명에 따라 다음의 방법중 어느 하나에 의하여 제조되어질 수 있다.
방법 A
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응에 의한 방법 :
상기 식에서, X는 할로겐 원자 또는, 토실옥시나 메실옥시로부터 선택된 이탈기를 나타낸다.
상기식에서, R는 전술한 바와 같다.
이 반응은 적합한 용매, 예를들면 디메틸 설폭 사이드, 디메틸 포름아미드, 알코올, 방향족 또는 지방족 탄화수소, 디옥산 또는 디페닐 에테르와 같은 에테르, 또는 이들 용매의 혼합물 존재하에서 수행된다.
이 반응은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 이가 탄산염과 같은 염기, 또는 선택적으로 이들 염기의 혼합물의 존재하에서 수행되는 것이 이롭다.
반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도 사이가 가장 적당하며, 반응 시간은 한시간 내지 24시간 사이이다.
방법 B
R이 니트로기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 환원에 의한 방법.
니트로기를 아미노기로 환원하기 위하여 사용되어질 수 있는 많은 환원제중에는 다음의 것들이 있다.
촉매 수소화 반응의 촉매로서 니켈, 팔라듐 또는 백금, 염산, 알칼리 금속 수소화 붕소 등을 함유한 아연아말감.
이 반응은 메탄올, 에탄올, 또는 프로판을 또는 부탄올중의 어느 하나와 같은 알코올 또는 선택적으로 알코올과 같은 물의 혼합물중에서 수행된다. 가장 적합한 반응 온도는 -10℃ 내지 용매의 환류 온도 사이이고, 반응시간은 한시간 내지 24시간이다.
방법 C
R이 아미노기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 산할로겐화물 또는 무수물의 아실화 반응에 의한 방법.
이 반응은 용매없이 또는 탄화수소, 케톤, 에테르와 같은 적합한 용매 존재하에서 및 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 염기 존재하에서 수행된다. 가장 적합한 반응온도는 -10℃ 내지 용매의 비등점 사이이고, 반응시간은 한시간 내지 24시간이다.
방법 D
R이 질소기를 나타내고, 이 알킬화 환원 반응이 케톤 또는 알데히드기를 가지는 화합물과 염화니켈(Ⅱ)의 존재하에서 알칼리 금속 수소화 붕소와 함께 수행되는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 알킬환원 반응에 의한 방법.
이 반응은 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물중에서 수행된다. 가장 적합한 반응온도는 -15℃ 내지 용매의 환류온도 사이이고, 반응시간은 몇분 내지 24시간이다.
방법 E
하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응에 의한 방법 :
상기 식에서, X와 n은 상기한 바와 같다.
다음의 실시예들은 본 발명이 범주내에 드는 몇가지 유도체의 제조방법을 예시한다. 또한 몇가지 이용형태도 기술되어질 것이다.
방법 A
[실시예 1]
1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-파라졸의 제조
2-(4-브로모부틸-1-피페라지닐)피리미딘 4g(13.3mmol), 피라졸 1.02g(1
5mmol) 및 탄산칼륨 2.76g(20mmol)의 혼합물을 디메틸포름아미드 50㎖중에서 14시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 클로로포름을 첨가하였다. 생성되는 유기상을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키며, 진공하에서 증발시켜 최종적으로 1-{1-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-파라졸 3.5g을 오일 형태로 얻었다.
실시예 1 내지 9의 화합물들은 같은 공정에 의해 제조하며 감정을 위한 데이터는 표 2에 수록하였다.
방법 B
[실시예 10]
4-아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸의 제조
염화니켈(Ⅱ) 6수화물 10.2g(43.2mmol)에 에탄올 60㎖중의 실시예 7의 4-니트로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 7.2g(21mmol)의 용액에 격렬히 교반하면서 첨가된다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 나트륨 수소화 붕소 10.2g(81mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 한시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 방치한 후물을 첨가하고, 그 혼합물을 진공하에서 증발시킨다. 잔여물을 진한 염산으로 산성화시킨 후 수득한 혼합물을 여과, 아암모니아 용액으로 알칼리화시킨 후 에테르로 추출한다.
이렇게 하여,4-아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 4.4g이 액체 형태로 얻어진다.
이의 감정을 위한 분광적인 데이터를 표 2에 수록하였다.
방법 C
[실시예 11]
4-메틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1-피라졸의 제조
메탄설포니클로라이드 1.8g(16mmol)에 피라딘 30㎖중의 실시예 16의 4-니트로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸4.4g(14.6mmol)의 냉각용액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 동안 방치한 후 얼음-냉각수에 붓는다. 수득한 혼합물을 클로로포름으로 추출하면 4-메틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 3.7g이 얻어진다. 이 생성물은 에틸에테르중에 재결정화될 수있고 132℃의 융점을 갖는다.
실시예 12 및 13에서 감정된 화합물들은 같은 공정에 의해 얻어지며 감정을 위한 데이터를 표 Ⅱ에 수록하였다.
방법 D
[실시예 14]
4-(2-부틸아미노)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸의 제법
나트륨 수소화 붕소 0.9g(24mmol)을 0℃로 냉각된, 실시예 7의 4-니트로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 2g(6mmol)과 메틸에틸케톤 10㎖를 에탄올 50㎖에 섞은 용액내의 이염화니켈 6수화물 2.8g(12mmol)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 유지한 다음, 실온으로 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 다시 이 혼합물을 진공상태에서 증발시키고 잔여물을 에틸아세테이트로 처리하면 4-(2-부틸아미노)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 1.22g이 액체 형태로 얻어진다.
표 2에 이 생성물질에 대한 분광학적 데이터를 수록하였다.
인식 기능의 증진에 대한 활성
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 인식기능 증진에 대한 활성을 갖고 있는가는 다음의 방법으로 증명된다.
쥐의 행동 과정에 있어서의 시험 물질의 영향을 제이엠 바네스 등(J.M. Barnes et al)(Pharmacol Boichem. ehav., 1990, 35, 955-962)에 의하여 개시된/암상자 실험에서 연구하였다.
한편으로는 학습효과(행동 속도)를, 다른 한편으로는 스코폴라민에 의하여 생기는 역효과의 차단능력을 연구하였다.
두 개의 간막이방, 즉 하나는 밝은 방, 다른 하나는 어두운 방으로 나뉘어진 상자의 밝은 곳에 쥐를 놓는다.
1) 각 방에서 쥐가 뒷발로서는 횟수를 5분 동안 계수하엿다. (아래 표에 제1컬럼을 보라).
2) 각 방의 구획을 이룬 면적을 가로지르는 횟수를 계수함으로써 각 방에서의 활동도를 판단한다(아래 표의 제2컬럼을 보라).
3) 5분의 카운트 동안 어두운 방에서 머무른 시간을 측정하였다(아래 표의 제3컬럼을 보라).
4) 초기 잠복기간, 즉 실험 초기에 동물을 밝은 상자에 둔 후 그 동물이 어두운 상자로 들어가기까지의 경과 시간을 측정한다(아래 표의 제4컬럼을 보라).
대조 동물들은 부형제만을 사용하여 1일 2회 처방한다. 연구 대상인 화합물로 처방되는 동물들은 이 생성물 0.01㎎/㎏을 하루에 두 번 복강내로 투여하였다. 같은 작업을 3일 동안 매일 반복한다. 그 동물들은 오래동안 어두운 상자에 남아 있는 것과 더욱 빨리 그곳으로 가는 것을 배우게 되었다.
제4일째에 스코폴라민(2×0.25㎎/㎏, 복강내)을 투여하였다. 이 처리후에 대조 그룹의 동물들은 학습된 행동, 즉 어두운 상자에 오래동안 머무는 것을 잊어버린다.
인식을 증진시키는 기능을 가지는 물질로 처리하게 되면 다음의 효과가 있다.
1) 학습 행동이 증진되고, 빨리 반응하며 어두운 상자에 오래 머무는 것을 배운다.
2) 스코폴라민으로 유도되는 학습 역전 현상이 완전히 차단된다.
상기 데이터를 표 3에 요약하였다.
이 사실들은 예를들면, 실시예 27의 화합물에 의하여 얻어진 결과에 기초하여 인식 기능 증진에 대한 활성을 증명한다. 왜냐하면 이 화합물은 학습 과정을 증진시키고 스포폴라민의 효과를 차단하기 때문이다. 같은 조건하에서 실험된 파라세탐은 아무런 활성도 갖지 않았다.
(*) 스코폴라민으로 2회 선처리(0.25㎎/㎏, 복강내)
* p＜0.001(첫날과 비교한 학습 증진 효과)
+p＜0.001(스코폴라민에 의해 생성된 해동과정의 역전현상)
0 p＜0.001(스코폴라민 효과의 억제)
L-D 명-암
항억제 활성
부가하여, 실시예 27에 의해 항 억제제적 활성의 존재 여부를 알.디.포르솔트등(R.D.Porsolt et al.)(Arch. Int. Pharmacodyn., 1977, 229, 327-336)에 개시된 절망 행동 실험을 통하여 증명하였다.
도망칠 수 없는 물이 담긴 실린더에 동물들을 6분 동안 놓았다. 2-5분 사이의 부동(immobility) 기간이 시험 투과량 당 10마리씩의 쥐 그룹에 대해서 측정된다.
연구 대상의 생성물을 실험 1시간 전에 복강내 투여하였다. 이 실험에 있어서 동물들의 부동성은 물과 같은 적대적 환경에서 해결불능의 상황에 직면했을 때 결과로 나타나는 그들의 억압적인(절망적인) 상태의 산물로서 설명된다. 항억제제는 이 부동성을 감쇄시켜 준다. 우리의 실험에서, 이미프라민(30㎎/㎏, 복강내)이 기준 물질로 사용되었다.
결과는 화합물 27이 대조 그룹의 부동기간을 훨씬 감소시켰기 때문에 항억제 활성을 가진 것으로 증명되었다.
따라서, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 유도체들은 노인성 치매, 기억장애, 지각장애등 및 억압 상태와 같은 인식기능 장애의 치료를 위한 의약품의 활성 물질로서 유용하다.
인간에 대한 치료에 있어서, 투여량은 물론 중추신경계의 특정 장애의 정도에 달려 있지만, 일반적으로 1일당 약 5 내지 100㎎이다.
본 발명의 유도체들은 예를 들어 정제, 용액 또는 현탁액, 또는 선택적으로 젤라틴 캡슐의 형태로 투여될 수 있다.
두가지의 약학적 투여 형태를 실시예로서 하기에 수록하였다.
정제당 배합의 실시예
화합물 27 5㎎
락토오스 60㎎
미세결정질 셀룰로우즈 25㎎
포비돈 5㎎
프리젤라틴화 전분 3㎎
콜로이드성 실리카 1㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
정제 중량 100㎎
젤라틴 캡슐당 배합의 실시예
화합물 27 10㎎
폴리옥시에틸렌화된 글리세롤 135㎎
글리세릴 베헤네이트 5㎎
150㎎
부형제 : 연질 젤라틴 충분량

Claims (2)

  1. 활성성분으로서 하기 일반식(Ⅰ)의 유도체 또는 그것의 치료학적 허용염 및 약학적 허용담체 또는 부형제를 포함하는 초로기 치매, 노인성 치매, 기억장애, 지각장애 및 알쯔하이머병을 비롯한 인식기능 장애 치료용 약학 조성물 :
    상기 식에서, n은 1 내지 6의 값을 가질 수 있으며, R은 수소원자, 할로겐, C1내지 C4의 저급 알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 설포 라디칼, N-치환 또는 N,N-이치환 설파모일 라디칼, 니트로 라디칼, 히드록실 라디칼, 옥소 라디칼, C1내지 C4의 저급 알콕시 라디칼, 시아노 라디칼, C1내지 C4의 저급알킬 카르복실레이트 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼, 또는 하기의 구조식과 같은 아미노 또는 치환된 아미노 라디칼을 나타내고 :
    상기 식에서, R1및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 알킬카르보닐 라디탈, 아릴 카르보닐 라디칼, 알킬 설포닐 라디칼 또는 아릴 설포닐 라디칼 또는 1 내지 45개의 탄소 원자를 포함하는 이들 라디칼의 알킬 분기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 유도체가 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물 :
    1) 1-{4-[4(3-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    2) 4-메틸-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    3) 4-니트로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    4) 4-클로로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    5) 4-에톡시카르보닐-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    6) 4-브로모-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    7) 4-시아노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    8) 4-플루오로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    10) 4-아미노-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    11) 4-메틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    12) 4-벤즈아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    13) 4-아세트아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-파라졸,
    14) 4-(2-부틸아미노)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    15) 4-(4-메톡시페닐)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    16) 4-(4-클로로페닐)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    17) 4-(1-피롤릴)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    18) 4-페닐-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    19) 4-페닐설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    20) 4-(4-메틸설폰아미도)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    21) 4-부틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    22) 4-프로필설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    23) 4-에틸설폰아미도-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-파라졸,
    24) 4-(N.N-디메틸설파모일)-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸,
    25) 4-설포-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-파라졸,
    26) 4-글로로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 하이드로클로라이드,
    27) 4-글로로-1-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1H-피라졸 디하이드로 클로라이드.
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