HU214319B - Eljárás kognitív funkciók rendellenességei ellen ható pirazolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás kognitív funkciók rendellenességei ellen ható pirazolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214319B
HU214319B HU9200232A HU9200232A HU214319B HU 214319 B HU214319 B HU 214319B HU 9200232 A HU9200232 A HU 9200232A HU 9200232 A HU9200232 A HU 9200232A HU 214319 B HU214319 B HU 214319B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
radical
formula
compound
pharmaceutical compositions
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU9200232A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60433A (en
HU9200232D0 (en
Inventor
Jordi Frigola-Constansa
Juan Pares-Corominas
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Publication of HU9200232D0 publication Critical patent/HU9200232D0/hu
Publication of HUT60433A publication Critical patent/HUT60433A/hu
Publication of HU214319B publication Critical patent/HU214319B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás őlyan új, a kőgnitív fűnkciókrendellenességei, előnyösen az Alzheimer-kór kezelésére alkalmasgyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagk nt (I)általánős képletű {őmega-[4--(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-alkil}-1H-pirazől-szár-mazékőkat tartalmaznak. Az (I) általánős képletben nértéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és R jelentése halőgénatőm. ŕ

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás olyan új, a kognitív fúnkciók rendellenességei, előnyösen az Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű {omega-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-alkil} -1 H-pirazol-származékokat tartalmaznak. Az (I) általános képletben n értéke 2, 3,4, 5 vagy 6, és Rjelentése halogénatom.
-N W
N
Ν N— (CH2)n— Ν'
A leírás terjedelme: 5 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 214 319 B
A találmány tárgya eljárás pirazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás ómega-{[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-alkil} -1 H-pirazol-származékokat vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a kognitív funkciók zavarainak, például korai elbutulásnak, öregkori elbutulásnak, memóriazavaroknak, észlelési zavaroknak és különösen az Alzheimer-kómak a kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagai az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben n értéke 2, 3,4, 5 vagy 6, és
R jelentése halogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a 382 637 számú EP közrebocsátási iratból ismert, az ott leírt módon előállítható vegyületek, amelyeknek ezen irat szerint anxiolitikus és trankvilláns hatásuk van. Az anxiolitikus és trankvilláns hatás, illetve az általunk felismert, a kognitív funkciók zavarainak kezelésére alkalmas hatás között nincs ismert egyenes összefüggés. Az anxiolitikus, azaz szorongáscsökkentő hatású, illetve a trankvilláns, azaz nyugtató hatású vegyületek az érzelmi és/vagy indulati szabályozás zavarainak kezelésére szolgálnak. Az érzel5 mi szabályozás és az ennél magasabb szintet képviselő, vagyis fiziológiailag és pszichológiailag alapvetően eltérő kognitív funkciók mechanizmusai között egyenes összefüggés sem fiziológiailag, sem pszichológiailag nem ismeretes, ezért egyáltalán nem nyilvánvaló az átla10 gos tudású szakember számára, hogy az említett ismert anxiolitikus és trankvilláns hatások alapján egy vegyület kognitív zavarok kezelésére alkalmas lenne, különösen azért sem, mert az egyes kognitív zavarok, például a korai vagy öregkori elbutulás kezdeti fázisában inkább a depresszió a jellemző kísérő tünet, és nem a szorongás. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosításra kerülő (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tehát a 382 637 számú EP közrebo20 csátási iratban ismertetett módon állítjuk elő. A következőkben az I. és II. táblázatokban néhány (I) általános képletű vegyület, illetve sóik fizikai állandóit adjuk meg.
I. Táblázat (I. általános képletű vegyületek)
A vegyület
sorszáma R n IR (cm-1) Ή NMR, δ, CDC13, J=Hz
1. Cl 4 2843, 1586 1547, 1358, 983 1,52 (m, 2H); 1,90 (m,2H); 2,43 (m, 6H); 3,80 (m, 4H); 4,0 (t, 2H, J=6,8); 6,44 (t, 1H, J=4,7); 7,35 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,25 (d, 2H, J=4,7)
2. Br 4 1586, 1547, 1360,984 1,52 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,44 (m, 6H); 3,62 (m, 4H); 4,11 (t, 2H, J=6,7); 6,46 (t, 1H, J=4,6); 7,42 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,29 (d, 2H, J=4,6)
3. F 4 2944, 1584 1546, 1507 1359, 1260 983 1,45 (m, 2H); 1,96 (m, 2H) 2,36 (m, 6H); 3,77 (m, 4H); 4,0 (t, 2H, J=6,9); 6,47 (t, 1H, J=4,7); 7,27(d, 1H), J=4,8); 8,29 (d, 2H, J=4,8)
II. Táblázat I. általános képletű vegyületek X-aniont tartalmazó savaddíciós sói
A vegyület sorszáma R X O.p. n IRcm 1
4. Cl HCl 156-158 °C 4 3490,1592,1556,
1481, 1438,1386,
970
3429, 2688,1636, 1620, 1346, 1218,
971
2HC1.H2O 194-197,5 °C 4
5. Cl
HU 214 319 Β
Bames, J. M. és munkatársai által a Pharmacol. Biochem., Behav., 35, 955-962 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett, ún. világos és sötét dobozos kísérletben tanulmányozzuk a kísérleti vegyületek hatását egerek habituációjának vonatkozásában. Egyik oldalról a tanú- 5 lásra kifejtett hatást (a habituáció sebességét), másik oldalról a scopolamine által kifejtett ellentétes hatás gátlásában kifejtett képességet tanulmányozzuk.
A kísérleti egeret a két kamrára osztott doboz világos terében helyezzük el, e két kamra közül az egy ik j ól meg 10 van világítva, ez a világos doboz, míg a másik gyengén van megvilágítva, ez a sötét doboz.
1) Öt percen át megszámoljuk azokat az alkalmakat, amikor az egér hátsó lábaira felágaskodik a kamrában (lásd a III. táblázat 1. oszlopában). 15
2) Mindegyik kamrában az aktivitást megadjuk az által, hogy megszámoljuk az egyes kamrákban található négyzeteken át történő mozgások számát (lásd a III. táblázat 2. oszlopában).
3) Az öt percen át tartó számlálás ideje alatt meg- 20 állapítjuk a sötét dobozban töltött időt (lásd a III. táblázat
3. oszlopában).
4) Meghatározzuk a kezdeti látenciát, vagyis azt az időt, amely elmúlik a kísérlet kezdetekor az állatnak a világos dobozba való elhelyezése és a sötét dobozba való 25 belépése között (lásd a III. táblázat 4. oszlopában).
A kísérleti állatoknak naponta két alkalommal csak a hordozó anyagot adjuk be. A kísérleti vegyülettel kezelt állatoknak ezzel szemben naponta kétszer 0,01 mg/kg dózisban adjuk be a kísérleti vegyületet. Ugyanezt a műveletet három napon át naponta megismételjük. Az állatok megtanulnak a sötét kamrában maradni hosszabb időn át és oda gyakrabban átmenni.
A 4. napon intraperitoneálisan 0,25 mg/kg dózisban kétszer scopolamine-t adunk be. E kezelés eredményeképpen a kontrollcsoportba tartozó állatok elfelejtik tanult viselkedésüket, ami abban áll, hogy a sötét dobozban hosszabb időn át maradnak.
Az észlelést javító termékkel végzett kezelés a következő eredményekkel jár:
1) A tanult viselkedés egyre dominánsabb, a tanulás gyorsabban megy végbe és a sötét dobozban való tartózkodási idő nő.
2) A scopolamine által kiváltott tanulási visszafordulás teljesen meggátolható.
A kapott eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze. Ezek megmutatják, hogy például az 5. számú vegyület az észlelés vonatkozásában kiváló hatású, minthogy javítja a tanulási folyamatot és gátolja a scopolamine hatását. Az ugyanilyen körülmények között vizsgált piracetam nem mutat aktivitást.
111. Táblázat 5. számú vegyület hatása (intraperitoneálisan naponta 0,01 mg/kg dózisban beadva) egér habituációjára világos/sötét doboz kísérletben
Kezelés napja Feltámaszkodási helyzetek 5 percen belül Aktivitás 5 percen belül Idő a kamrában Látencia
Kontroll L-D 5. számú L-D Kontroll L-D 5. számú L-D Kontroll D 5. számú D Kontroll L-D 5. számú L-D
1 22 70 22 78 35 82 38 85 59 60 9 9
2 23 71 8 125 36 83 12 138 60 87 7 2
* * * * * *
3 19 72 8 130 30 84 8 145 60 80 7 0,5
* * * * ♦
4(*) 40 20 7 125 55 30 9 148 20 80 24 1
+ + * * + + * ♦ + * + *
0 0 0 0 0 0
(*) scopolamine-nal intraperitoneálisan kétszer korábban végzett kezelés (0,25 mg/kg) * p<0,001 (javulás a tanulásban az 1. naphoz képest) + p<0,001 (a habituáció folyamatának megfordulása scopolamine hatására) o p<0,001 (scopolamine hatásának gátlása)
L-D világos - sötét
Vizsgáltuk továbbá az 5. számú vegyület antidepresszáns, vagyis depressziót csökkentő vagy gátló hatását a Porsolt, R. D. és munkatársai által az Arch. Int. 55 Pharmacodyn., 229, 327-336 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett ún. „reménytelen viselkedés” tesztben egereken. A kísérleti állatokat 6 percre vizet tartalmazó hengerben helyezzük el, mely hengerből az állatok nem képesek kimenekülni. A vizsgált dózisokban 10-10 egeret alkalmazva méijük a 2. és 5. percek közötti immobilitási időszakot.
A kísérlet megkezdése előtt egy órával adjuk be intraperitoneálisan a vizsgálni kívánt vegyületet. Ebben a kísérletben az állatok immobilitása fejezi ki depresszív („reménytelen”) állapotukat, ami egy hátrányos és megoldhatatlan helyzet eredményeképpen jelentkezik egy el60 lenséges környezetben, például vízben. Az antidepresszán3 sok csökkentik ezt az immobilitást. A kísérletsorozatban összehasonlító vegyületként intraperitoneálisan 30 mg/kg dózisban imipramine-t hasznosítunk.
A kísérletek azt mutatják, hogy az 5. számú vegyület antidepresszáns aktivitású, hiszen szignifikánsan csökkenti a kontrollcsoportnál jelentkező immobilitási időszakot.
Kísérleti vegyület Dózis (mg/kg, ip.) Immobilitási időszak
kontroll - 87
5. számú 1 58 (p 0,005)
Imipramine 30 32 (p 0,005)
így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek az észleléssel kapcsolatos megbetegedések, így például öregkori agylágyulás, memóriazavarok, az érzékelés romlása, továbbá depresszív állapotok kezelésére alkalmasak.
A humán gyógyászatban a beadandó dózis természetesen számos tényezőtől, elsősorban a központi idegrendszer adott rendellenességének súlyosságától függ. Általában azonban naponta 5 mg és 100 mg közötti hatóanyag-mennyiségeket hasznosítunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket például tabletták, oldatok, szuszpenziók vagy zselatin kapszulák formájában juttatjuk be a szervezetbe. A következőkben példaképpen két különböző gyógyászati készítményt ismertetünk.
Tabletta
5. számú vegyület 5 mg
Laktóz 60 mg
Mikrokristályos cellulóz 25 mg
Povidone 5 mg
Előzselatinizált keményítő 3 mg
Kolloid szilícium-dioxid 1 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
tabletta tömege: 100 mg
Kapszula
5. számú vegyület 10 mg
Poli-oxi-etilénezett glicerin 135 mg
Gliceril-behenát 5 mg
150 mg
Hordozó anyag: lágy zselatin quantum satis

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat - a képletben n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és
    R jelentése halogénatom tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal a kognitív funkciók rendellenességei, előnyösen idő előtti agylágyulás, öregkori agylágyulás, memóriazavarok, az észlelés romlása és Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként a következő vegyületek valamelyikét használjuk:
  3. 4-klór-1 - {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-butil} -ÍH-pirazol,
    4-bróm-l - {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-butil)} -ÍH-pirazol,
    4-fluor-1 - {4- [4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-butil} -ÍH-pirazol,
    4-klór-1 - {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-butil} -lH-pirazol-hidroklorid, és
    4-klór-1 - {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-butil} -1 H-pirazol-dihidroklorid.
    HU 214 319 Β
HU9200232A 1991-01-25 1992-01-24 Eljárás kognitív funkciók rendellenességei ellen ható pirazolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU214319B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9100861A FR2671972B1 (fr) 1991-01-25 1991-01-25 Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200232D0 HU9200232D0 (en) 1992-04-28
HUT60433A HUT60433A (en) 1992-09-28
HU214319B true HU214319B (hu) 1998-03-02

Family

ID=9409058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200232A HU214319B (hu) 1991-01-25 1992-01-24 Eljárás kognitív funkciók rendellenességei ellen ható pirazolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5182281A (hu)
EP (1) EP0497658B1 (hu)
JP (1) JPH07121865B2 (hu)
KR (1) KR970001655B1 (hu)
AT (1) ATE126227T1 (hu)
AU (1) AU646137B2 (hu)
CA (1) CA2059984A1 (hu)
DE (1) DE69203874T2 (hu)
DK (1) DK0497658T3 (hu)
ES (1) ES2125207B1 (hu)
FR (1) FR2671972B1 (hu)
GR (1) GR3017648T3 (hu)
HU (1) HU214319B (hu)
NO (1) NO179695C (hu)
RU (1) RU2078568C1 (hu)
ZA (1) ZA92504B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656762A (en) * 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
GB9408084D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Boots Co Plc Medical treatment
ES2117934B1 (es) * 1994-07-29 1999-04-01 Esteve Labor Dr Tetrahidropiridinas (0 4-hidroxipiperidinas) alquilazoles.
US6355659B1 (en) 1994-07-29 2002-03-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-(4-Chlorophenyl)-1236-tetrahydro-1(1H-124-triazol-1-yl)butty)pyrideine and salts thereof; pharmaceutical compositions and method of treating psychoses utilizing same
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
US8167944B2 (en) 2004-10-20 2012-05-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8123782B2 (en) * 2004-10-20 2012-02-28 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US9161783B2 (en) 2004-10-20 2015-10-20 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US8945183B2 (en) * 2004-10-20 2015-02-03 Vertiflex, Inc. Interspinous process spacer instrument system with deployment indicator
US8425559B2 (en) 2004-10-20 2013-04-23 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8152837B2 (en) 2004-10-20 2012-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8012207B2 (en) * 2004-10-20 2011-09-06 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US9119680B2 (en) 2004-10-20 2015-09-01 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US8317864B2 (en) 2004-10-20 2012-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8613747B2 (en) * 2004-10-20 2013-12-24 Vertiflex, Inc. Spacer insertion instrument
US8123807B2 (en) 2004-10-20 2012-02-28 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
US8409282B2 (en) * 2004-10-20 2013-04-02 Vertiflex, Inc. Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
WO2009009049A2 (en) 2004-10-20 2009-01-15 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US8128662B2 (en) 2004-10-20 2012-03-06 Vertiflex, Inc. Minimally invasive tooling for delivery of interspinous spacer
US8277488B2 (en) * 2004-10-20 2012-10-02 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
US9023084B2 (en) 2004-10-20 2015-05-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for stabilizing the motion or adjusting the position of the spine
US7763074B2 (en) 2004-10-20 2010-07-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for posterior dynamic stabilization of the spine
AU2008343092B2 (en) 2004-12-06 2014-09-11 Vertiflex, Inc. Spacer insertion instrument
US8845726B2 (en) * 2006-10-18 2014-09-30 Vertiflex, Inc. Dilator
WO2008130564A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Vertiflex Inc. Interspinous spacer
EP2244670B1 (en) * 2008-01-15 2017-09-13 Vertiflex, Inc. Interspinous spacer
WO2011084477A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Vertifex, Inc. Spinal spacer for cervical and other vertebra, and associated systems and methods
US9675303B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Vertiflex, Inc. Visualization systems, instruments and methods of using the same in spinal decompression procedures
AU2015256024B2 (en) 2014-05-07 2020-03-05 Vertiflex, Inc. Spinal nerve decompression systems, dilation systems, and methods of using the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2078568C1 (ru) 1997-05-10
KR920014472A (ko) 1992-08-25
JPH07121865B2 (ja) 1995-12-25
GR3017648T3 (en) 1996-01-31
CA2059984A1 (fr) 1992-07-26
HUT60433A (en) 1992-09-28
EP0497658A1 (fr) 1992-08-05
FR2671972A1 (fr) 1992-07-31
NO179695B (no) 1996-08-26
AU646137B2 (en) 1994-02-10
NO920342D0 (no) 1992-01-24
US5182281A (en) 1993-01-26
AU1044592A (en) 1992-07-30
DE69203874T2 (de) 1995-12-07
NO920342L (no) 1992-07-27
DK0497658T3 (da) 1995-10-02
ZA92504B (en) 1992-10-28
FR2671972B1 (fr) 1995-03-03
JPH04312529A (ja) 1992-11-04
NO179695C (no) 1996-12-04
DE69203874D1 (de) 1995-09-14
HU9200232D0 (en) 1992-04-28
EP0497658B1 (fr) 1995-08-09
ATE126227T1 (de) 1995-08-15
ES2125207B1 (es) 1999-01-01
KR970001655B1 (ko) 1997-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214319B (hu) Eljárás kognitív funkciók rendellenességei ellen ható pirazolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP2813498B1 (en) Compounds for Alzheimer&#39;s disease
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
JP5736098B2 (ja) 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
BRPI0614732A2 (pt) composição farmacêutica que compreende um inibidor de dpp-iv, uso de um inibidor de dpp-iv e método para o tratamento de enfermidades associadas com nìveis de glicose sanguìnea elevados
EA027783B1 (ru) Способ лечения бессонницы
US4845115A (en) Method of medical treatment
CN116940362A (zh) 在慢性ssri方案后使用苯二氮䓬增加对裸盖菇素的敏感性
US20220008414A1 (en) Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors
DE69003924T2 (de) Verhinderung von Entzugserscheinungen.
AU721338B2 (en) Method for treating pain
JP6629464B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ
KR102023748B1 (ko) 순수한 5-ht6 수용체 길항제 및 nmda 수용체 길항제의 조합물
DE69524622T2 (de) Verwendung von 1,5-benzodiazepinderivaten zur kontrolle des magen entleerens bei nicht insulinabhängigem diabetes mellitus
WO2022214606A1 (en) Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
DE3779991T2 (de) Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen.
AU784418B2 (en) Method for treating neurodegeneration
JPH03170428A (ja) 精神疾患治療剤
EP0405905B1 (en) Use of Isoxazolin-3-one Derivatives as antidepressants
SK14482000A3 (sk) Použitie reboxetínu
CN109640975B (zh) 组胺-3受体反向激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合
WO2018011169A1 (en) Use of sigma receptor ligands in post-herpetic pain
Gerlach Pharmacology and clinical properties of selective dopamine antagonists with focus on substituted benzamides
US5217970A (en) Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants
JP2023551712A (ja) １－（３－シアノ－１－イソプロピル－インドール－５－イル）ピラゾール－４－カルボン酸を含む安定した経口用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee