SK14482000A3 - Použitie reboxetínu - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia reboxetínu na liečbu niekoľko typov porúch nervového systému, ktoré zahrňujú obsedantno kompulzívnu poruchu a panickú poruchu. Liečba predstavuje podávanie lieku reboxetín pacientom, ktorý ho potrebujú.

Doterajší stav techniky

Zavedenie tricyklických antidepresív začiatkom 60. rokov znamenalo veľký pokrok v liečení neuropsychiatrických porúch. Reaktívne i endogénne depresie, diagnózy, ktoré pôvodne so sebou niesli zlé prognostické dôsledky, sa stali vďaka tricyklickým antidepresívam zvládnuteľnými poruchami, omnoho menej zaťažujúcimi tak pacienta, ako i spoločnosť ako celok.

Prvé tricyklické zlúčeniny boli inhibítory reaktivácie všetkých katecholamínov f

uvoľňovaných v synaptických spojoch, čo viedlo k predĺženému a zvýšenému pôsobeniu dopamínu (DA), noradrenalínu (NA), a sérotonínu (5-hydroxytriptamín=5-HT). Nedostatočná selektivita so sebou prináša nežiadúce vedľajšie účinky, predovšetkým na acetylcholín (predovšetkým muskarinínovú zložku) a na histamínom sprostredkovaný prenos nervového vzruchu. „

Tieto neželané farmakodynamické účinky, poznávacie poškodenie, upokojenie, poruchy zažívacieho a močového traktu, zvýšenie vnútroočného tlaku boli limitujúce faktory v klinickom použití týchto zlúčenín a často si vyžiadali prerušenie liečby. Posledným bodom záujmu boli tiež toxické účinky na srdce a prokonvulsívne účinky tejto skupiny liečiv.

Nedávno boli predstavené selektívne inhibítory reaktivácie sérotonínu (SSRI) s určitými výhodami, ktoré sa týkajú predovšetkým menšieho množstva vedľajších účinkov bez súčasnej straty účinnosti.

Tu je uvedený prekvapujúci poznatok, že jedna určitá látka z novej kategórie antidepresív, takzvaný inhibítor reaktivácie noradrenalínu (NA), môže byť použitá na liečbu alebo zvládnutie niekoľko špeciálnych porúch, ktoré majú symptómy mimo okruh toho, čo sa považuje za príznaky depresie.

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • · · · I ··· · · • t · · · · · · ·· · ·· ·· ··

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie reboxetínu alebo farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie obsedantno kompulzívnej (OCD) a panickej poruchy (PD). Je tu opísané podávanie farmaceutický účinných netoxických dávok reboxetínu, jeho derivátov a/alebo farmaceutický prijateľných solí pacientom.

Reboxetín je všeobecný názov chemickej zlúčeniny 2-(a-(2-etoxyphenoxy)benzyl)morfolínu a jeho farmaceutický prijateľných solí. Reboxetín môže byť vo forme voľnej bázy alebo môže zahrňovať reboxetín metánsulfonát (tiež nazývaný reboxetín mesylát) alebo môže zahrňovať iné farmaceutický prijateľné soli, ktoré neovplyvňujú významne liečebnú aktivitu látky.

Výhodné je dávkovanie v rozmedzí 4 až 10 mg na pacienta/deň, najpoužívanejšia je dávka 6 až 8 mg alebo 8 až 10 mg na pacienta/deň, väčšinou rozdelená do dvoch dávok denne (b.i.d), podľa pacienta.

Reboxetín je všeobecný názov látky s chemickým názvom 2-(a-(2etoxyfenoxy)benzyl)-morfolín a jeho farmaceutický prijateľných solí. Reboxetín môže byť vo forme voľnej bázy, alebo môže zahrňovať reboxetín metánsulfonát (tiež nazývaný reboxetín mesylát) alebo ktorúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ktorej forma výrazne neovplyvňuje liečebnú aktivitu látky. Reboxetín a postup jeho syntézy boli opísané v USA patente č. 4 229 449, zverejnenom 21. októbra 1980, Melloni a kol. zaradené odkazom, metódy prípravy sú opísané v USA patente č. 5 068 433 zverejnenom 26.novembra 1991, Melloni a kol. a v USA patente č. 5 391 735, zverejnenom 21. februára 1995, obidva sú tu zaradené týmito odkazmi. Reboxetín môže byť tiež známy pod obchodným názvom EDRONAX™ .

Farmaceutické kompozície a metódy podávania lieku sú opísané v USA patente č. 4 229 449 stĺpec 18, riadky 33-66, sú tu zaradené týmito odkazmi. Podávanie dvakrát denne je výhodné so stávajúcimi prípravkami.

Reboxetín sa chová ako antidepresívum. Antidepresíva sú často členené do kategórií alebo tzv. „generácií“. Prvú generáciu antidepresív tvorili tricyklické antidepresíva ako je maprotilín, ktorý ovplyvňoval rôzne systémy prenosu nervového vzruchu, a boli sprevádzané mnohými nežiadúcimi vedľajšími účinkami. Druhá generácia antidepresív, napríklad mianserín, mirtrazapín a trazodón, ktoré sú zbavené anticholínergického účinku a ich adrenolytické a antíhistamínové účinky sú slabšie. Tieto sú porovnávané s antidepresívami tretej generácie napríklad SSRI, ipsapirón, viloxazín, reboxetín, bupropión, ktoré

-3adrenergný cerebrálny systém. Svestka, J. „Antidepressives of the 3rd, 4th, and 5th generation,“ Cesk-Psychiatr. 1994 Feb; 90(1):3-19. (Czech).

Reboxetín však neúčinkuje ako väčšina antidepresív. Na rozdiel od tricyklických antidepresív a dokonca i selektívnych inhibítorov reaktivácie sérotoninu (SSRI) je reboxetín neúčinný v 8-OH-DPAT hypotermickom teste, čo naznačuje, že reboxetín nie je selektívnym inhibítorom reaktivácie sérotoninu, ale skôr je selektívni pre noradrenergný systém. Takže Reboxetín nepatrí do skupiny SSRI, ale je považovaný za nový, selektívny inhibítor reaktivácie noradrenalínu (NARI). Leonard-BE, “Noradrenaline in basic models of depression. “European-Neuropsychofarmacol. Duben 1997; 7 príloha 1: SI 1-6; diskusia S713. Na rozdiel od väčšiny liekov je reboxetín vysoko selektívnym inhibítorom príjmu norepinefrínu s len nepatrnou inhibičnou aktivitou na príjem sérotoninu a nevykazuje žiadne účinky ako inhibítor príjmu dopamínu. Zlúčenina vykazuje len slabú alebo žiadnu anticholínergickú aktivitu v rôznych zvieracích modeloch a je zbavená monoamín oxidázového inhibičného účinku.

Reboxetín je veľmi účinný a pôsobí veľmi rýchlo. Naše výskumy ukazujú, že vykazuje silnú antirezerpínovú aktivitu a spojuje inhibiČné vlastnosti klasických tricyklických antidepresív na reaktiváciu noradrenalínu so schopnosťou desenzibilizovať funkciu βadrenergného receptora, bez toho aby vykazoval značnú interakciu s muskarínocholínergickými a α-adrenergnými receptormi. Navyše reboxetín vykazuje nižšiu vagolytickú aktivitu než ostatné tricyklické antidepresíva.

Podľa vynálezu bolo zistené, že vzhľadom k svojim jedinečným vlastnostiam, uvedeným vyššie, je reboxetín veľmi užitočný pri liečbe alebo pri potencovaní liečby niekoľko psychiatrických symptómov a porúch s omnoho lepšou účinnosťou a menším množstvom vedľajších účinkov než pri liečbe známymi liekmi. Okrem toho sa podľa vynálezu zistilo, že sa reboxetín môže použiť na liečbu niekoľko ďalších psychiatrických symptómov a porúch, ktoré sú uvedené ďalej.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Dávkovanie použité pri liečbe všetkých porúch je nasledujúci. Reboxetín so širokým bezpečným rozmedzím je dobre znášaný a môže sa podávať s dávkou aktívnej zložky od 1 po 20 i viac mg/kg. Častejšie je reboxetín podávaný v dávkach 1 až 20 mg na pacienta/deň. Zlúčenina sa môže podávať akoukoľvek vhodnou formou včítane najpohodlnejšej orálnej formy. Výhodné je teda orálne podávanie 2 krát denne. Pacientom sa podáva 4 až 10 mg denne, najvýhodnejšie dávka 6-8 mg alebo 8-10 mg na pacienta/deň podľa jednotlivca

-4rozdelená do dvoch dávok denne (b.i.d.). Môže sa tiež podávať v dávkach 2, 4, 6, 8, 10 alebo mg na pacienta/deň alebo rozdelený do porcií, napríklad vhodné by mohlo byť 4 mg ráno a alebo 4 mg večer. U niektorých pacientov by najlepšie dávkovanie bolo 3-5 mg ráno a 3-5 mg večer. Od skúseného lekára sa očakáva, že určí najlepšie možné dávkovanie. Ideálne dávkovanie by malo byť určené zhodnotením klinických záznamov a z potrieb pacientov.

Liečba podľa vynálezu je vhodná pre nasledujúce poruchy

I. Obsedantno kompulzívna porucha (OCD)

Obsedantno kompuzívní porucha je pocit alebo stav úzkosti (condition or state of anxiety), ktorý sa môže liečiť reboxetínom. Všeobecný opis OCD je možné nájsť v mnohých štandardných zdrojoch ako je The American Psychiatrie Press Textbook of Psychiatry, druhé vydanie, vydané Róbert E. Hales, Stuart C. Yudofsky, a John A. Talbott, Copyright 1994, začlenené odkazom, najmä kapitola „Úzkostné poruchy“ začlenené odkazom. Ďalším z mnohých textov je Manual of Psychiatrie Therapeutics, druhé vydanie, vydané Richard I. Shader, zaradené odkazom, hlavne kapitola 5, Obsesia a nutkavé javy, presnejšie oddiel ΠΙ tejto kapitoly, „OCD“ strana 36, začlenené odkazom.

Liečba obsedantno kompuzívnych porúch (OCD) zahrnuje podávanie reboxetínu takým spôsobom a v takej podobe, ktoré umožňujú zmiernenie symptómov nemoci. Podávanie a dávkovanie reboxetínu pozri vyššie.

Nesledujúca štúdia ukazuje terapeutickú účinnosť reboxetínu pri liečbe OCD s dávkami od 6 do 8 mg. Táto štúdia je poskytnutá ako ilustrácia užitočnosti reboxetínu pri liečbe OCD. Tu opísaný vynález by sa nemal považovať za obmedzený len týmto príkladom.

Pokus zahrnoval 10 pacientov s diagnózou obsedantno kompulzivnej poruchy DSM-ΠΙR, ktorí sa liečili reboxetínom po dobu 3 až 4 týždňov dávkou 6 mg prvý týždeň (4 mg večer a 2 mg ráno). Dávka sa zvýšila na 8 mg v druhom týždni (4 mg b.i.d.). Podľa posledného hodnotenia CGI sa jeden pacient zlepšil veľmi preukazne, 4 sa zlepšili podstatne, 2 sa zlepšili veľmi málo (minimálne), zatiaľ čo u 3 sa nepozorovala zmena. U pacientov, ktorý na liečbu reagovali sa zmenšili obsedantno kompulzívne symptómy o vyše než 30 % a až o 73 % (poklesla obsedantno kompulzívna symptomatológia), merané podľa CPRS-OC stupnice.

II. Panická porucha (PD)

Panická porucha je pocit alebo stav úzkosti, ktorý sa môže liečiť reboxetínom. Všeobecný opis PD je možné nájsť v mnohách štandardných zdrojoch ako je The American

-5Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, druhé vydanie, vydané Róbert E. Hales, Stuart C. Yudofsky, a John A. Talbott, Copyright 1994, začlenené odkazom, hlavne kapitola „Úzkostné poruchy“ začlenené odkazom. Ďalším z mnohých textov je Manual of Psychiatrie Therapeutics, druhé vydanie, vydané Richard I. Shader, zaradené odkazom, hlavne kapitola 25, „Prístupy k liečbe úzkostných stavov“, zaradené odkazom.

Liečba panickej poruchy predstavuje podávanie reboxetínu v takej podobe a takým spôsobom, ktoré umožňujú zmiernenie symptómov poruchy. Podávanie a dávkovanie reboxetínu pozri vyššie.

Nasledujúca štúdia ukazuje terapeutickú účinnosť reboxetínu pri liečbe panických porúch podávaného s dávkami od 6 do 8 mg . Táto štúdia má ilustrovať užitočnosť reboxetínu ako lieku pre PD a tu opísaný príklad by sa nemal považovať za limitujúci.

Pokus zahrnoval 75 pacientov, ktorí spĺňali kritéria DSM-ΠΙ pre diagnózu panickej poruchy sagorafóbiou alebo bez nej (300.01, 300.21) a mali aspoň 4 záchvaty paniky v mesiaci pred ich prijatím a náhodne vybranú kontrolnú skupinu s podávaním placeba, (dvojitý slepý pokus). Reboxetin dostávalo 37 pacientov, 38 dostávalo placebo, priemerný počet záchvatov paniky u pacientov liečených reboxetínom bol významne nižší než u pacientov s placebom. Fóbické symptómy, anticipačná úzkosť, práceschopnosť, prispôsobenie sa sociálnym a rodinným vzťahom boli lepšie v určitom časovom období u pacientov liečených reboxetínom než u pacientov s podávaným placebom.

00 0000 0 0 · 0 0 ·	• 0 0 •	0 0	0000 0 000	00	0 0
0 0	0 0
0 0 0	0	0	0	0	0
00 0	00		000	00		00

(opravené patentové nároky)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Použitie 2-(a-(2-etoxyfenoxy)benzyl)-morfolínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečbu poruchy vybrané zo skupiny obsedantno kompulzívnych porúch a/alebo panických porúch a/alebo na liečenie akéhokoľvek z príznakov ktorejkoľvek z porúch.

2. Použitie podľa nároku 1, kde poruchou je obsedantno kompulzívna porucha.

3. Použitie podľa nárqku 1, kde poruchou je panická porucha.

4. Príprava lieku na liečbu obsedantno kompulzívnych porúch alebo panických porúch zo zmesi obsahujúcej 2-(a-(2-etoxyfenoxy)benzyl)-morfolín.

5. Použitie podľa nároku 1 až 3, kde dávka 2-(a-(2-etoxyfenoxy)benzyl)-morfolínu je v rozmedzí od 4 do 10 mg na pacienta/deň.

6. Použitie podľa nároku 1 až 3, kde dávka 2-(a-(2-etoxyfenoxy)benzyl)-morfolínu je v rozmedzí od 6 do 8 mg na pacienta/deň.