FI93451C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten /(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli/aminokarbonyyli/karbamaattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten /(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli/aminokarbonyyli/karbamaattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93451C FI93451C FI905855A FI905855A FI93451C FI 93451 C FI93451 C FI 93451C FI 905855 A FI905855 A FI 905855A FI 905855 A FI905855 A FI 905855A FI 93451 C FI93451 C FI 93451C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- indol
- carbamate
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
93451
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo[2,3-b]indol-5-yyli]amino-karbonyyli]karbamaattijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten kaavan I mukaisten [(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo[2,3-b]Indol-5-yy11]aminokarbonyy11]kar-bamaattljohdannaisten valmistamiseksi 10 R2 CH3 ΝΉ N n 4 | k V" V F— u) 15 1 II f
o o IM
H I
2 ch3 ch3 20 joissa Z on vety, metyyli tai bromi;
Rx on alempi alkyyli tai kloorifenyyli; ja R2 on alempi alkyyli; näiden 3aS-cis- tai 3aR-cis-isomeerin tai näiden 25 kahden isomeerin seoksen, raseemisen seoksen, tai farma seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Julkaisussa FEBS Lett. 1988 243 (1988) kuvataan samantyyppisiä yhdisteitä, joissa Rx on bentsyyli- tai aralk-30 yyliryhmä. Nämä eroavat nyt esillä olevista yhdisteistä myös siinä suhteessa että fuusioituneeseen fenyylirenkaa-seen ei ole kiinnyttynyt muita ryhmiä.
Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä lievitettäessä useita muistihäiriöitä, joissa esiintyy kolinergistä va-35 jausta, kuten Alzheimerin tautia, ja analgeettisina aineina.
2 93451
Ellei toisin ole määritelty, käytetään seuraavia määritelmiä selitysosassa ja patenttivaatimuksissa.
Termillä alempi alkyyli tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta 1-7 hiiliatomia sisältävää aikyyliryhmää.
5 Esimerkkejä mainituista alemmista alkyyleistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, iso-bu-tyyli, sec-butyyli, t-butyyli ja suoraketjuiset ja haarautuneet pentyyli, heksyyli ja heptyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet valmis-10 tetaan käyttämällä hyväksi alla kuvattua kaaviota.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä kuvaavissa rakennekaavoissa paksut viivat ( » ), jotka tu levat 3a-hiilestä ja 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-heksahydropyrro-li[2,3-b]indoli rengassysteemin 8a-hiilestä tarkoittavat 15 sitä, että kaksi substituenttia ovat kolmi-rengassysteemin keksitason yläpuolella, kun taas pilkutetut viivat (....."«*») tarkoittavat sitä, että kaksi substituenttia ovat kolmirengassysteemin keskitason alapuolella ja aaltoviivat (ί/ι/ΤΛ/ν) tarkoittavat sitä, että kaksi substituenttia 20 ovat molemmat joko mainitun keskitason ala- tai yläpuolella. Konformaation pakon vuoksi kahden substituentin asennoissa 3a ja 8a täytyy molempien olla mainitun keskitason yläpuolella tai alapuolella. Tämän vuoksi kaavojen (I), (II) ja (III) substituentit 3a- ja 8a-hiilissä ovat 25 cis-muodossa, koska ne ovat kolmirengassysteemin samalla puolella. Kun molemmat mainituista substituenteista ovat kolmirengassysteemin keskitason yläpuolella, konfiguraatiota pidetään 3aS-cis-muotona ja kun molemmat substituentit ovat renkaan keskitason alapuolella, konfiguraatiota 30 pidetään 3aR-cis-muotona. Näitä konfiguraation kahta tyyppiä kuvataan alla.
3 93451 R2 I , CHj
NH N
' /YY XW
o o I
Z H
ch3 ch3 10 3aS-cis /ΎΥΧφ·
O O 1 I H I
z I I
20 CH3 CH3 3aR - cis
Koko selitysosassa ja sitä seuraavissa patentti-25 vaatimuksissa, kun keksijöiden tarkoitus on kuvata yksinkertaista kaavaa (tilan säästämiseksi), ja yhdiste on 3aS-cis tai 3aR-cis, tai näiden kahden raseeminen tai muu seos, kaava sisältää alla kuvattuja aaltoviivoja.
R, 30 2 ch3 /NH N 0 | - ^YY^xjp z ch3 ch3 4 93451
Esillä olevan keksinnön keksijöiden tarkoitus on saada patenttisuoja molemmille mainituille cis-isomeereil-le, nimittäin kunkin yhdisteen tai rakennekaavan 3aS-cis isomeereille ja 3aR-isomeereille, vaikkakin joskus vain 5 yksi isomeeri esitetään selitysosassa tilan säästämiseksi. Käsillä olevan keksinnön keksijöiden tarkoitus on saada patenttisuoja myös kaikille 3aS-cis ja 3aR-cis isomeerien seoksille raseemiset seokset mukaanluettuina (3aScis:3aR-cis suhteessa 1:1).
10 Synteettinen kaavio
Vaihe A
Aloittamalla kaavan II mukaisella yhdisteellä ja käyttämällä hyväksi synteettistä kaaviota, jonka Julian et ai. ovat esittäneet (J.Chem.Soc., 1935, ss 563 - 566 ja 15 755 - 757), voidaan valmistaa kaavan III mukainen yhdiste, kuten alla esitetystä diagrammista selviää. Synteettisen kaavion yksityiskohtien selvittämiseksi viitataan alkuperäisiin artikkeleihin.
5 93451 CH30. pi,
XV~ "VX
“3 [ I
ch3 (Π) 10 ch3 CHj
—-Vvi—,wyvJ
15 2 I 2 CH3 CHj CH3 CH3 CH30 CH^ , ___CHjCN N^j--CH2CH2NH: 20 y^y^o SV^o z I ^ z CH3 (1) c6h5cho 25 (2) ch3i (3) hydrolyysi
(4) Na/EtOH
(5) optinen resoluutio (valinnainen) 1 C* HO f νΦ-w? (UI) 35 6 93451
Vaihe B
Kun halutaan kaavan I mukainen kohdeyhdiste, jossa Rx on sama kuin R2, annetaan yhdisteen III reagoida kaavan RxNCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa Rx on alempi al-5 kyyli tai sykloalkyyli. On edullista, että isosyanaatin ja yhdisteen III välinen mooliosuus on vähintään 2:1. Tyypillisesti tämä reaktio suoritetaan lisäämällä Na-metallilas-tu reaktioseokseen ja sopivan liuottimen, kuten tetrahyd-rofuraanin tai dikloorimetaanin, läsnäollessa lämpötilavä-10 Iillä noin 20eC - liuottimen refluksilämpötila.
(ΙΠ) + RjNCO -► 15 R' ch3 . NH N n \ y ΥΥΌφ
20 0 0 I H
Z
ch3 ch3 (Ia) 25
Vaihe C
Kun halutaan kaavan I mukainen kohdeyhdiste, jossa Rx ei ole sama kuin R2, annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R2NC0 mukaisen isosyanaatin kans-30 sa kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi suurin piirtein samalla tavalla kuin vaiheessa B paitsi, että isosyanaatin määrä on edullisesti noin 1 ekvivalentti verrattuna yhdisteen III isosyanaatin määrään. Tämän jälkeen yhdisteen IV annetaan reagoida toisen kaavan RxNCO mukai-35 sen isosyanaatin kanssa suurin piirtein samalla tavoin kuin edellä on kuvattu yhdisteen I saamiseksi.
7 93451 (ID) + R2NCO -► 5 R2 ch3 . ''Ύχφ
Z
ch3 ch3 (IV) 15
R]NCO
-► (I) 20 Käsillä olevan keksinnön kaavan I mukaiset yhdis teet ovat hyödyllisiä hoidettaessa useita muistihäiriöitä, joihin liittyy vähentynyttä kolinergistä toimintaa, kuten Alzheimerin tauti.
Tämä käyttökelpoisuus osoitetaan selvästi sillä, 25 että näillä yhdisteillä on kyky inhiboida asetyyliko-liiniesteraasi-entsyymiä ja siten asetyylikoliinin pitoisuus lisääntyy aivoissa.
Koliiniesteraasin inhibitiomääritys
Koliiniesteraaseja esiintyy koko kehossa, sekä ai-30 voissa että seerumissa. Kuitenkin vain aivojen asetyyli-koliiniesteraasin (AChE) jakauma korreloi kolinergisen keskushermotuksen kanssa. Tämän saman hermotuksen on epäilty olevan heikentynyt Alzheimer-potilailla. Tästä syystä johtuen aivojen AChE:n spesifisillä inhibiittoreil-35 la (päin vastoin kuin seerumin AChE) on vähemmän sivuvaikutuksia ja siten alhaisempi toksisuus kuin fysostigmii- 8 93451 nillä (epäspesifinen AChE-inhibiittori). Me olemme määrittäneet in vitro asetyylikoliiniesteraasin inhibition rotan aivojuoviossa. Tämän määrityksen tulokset käsillä olevan keksinnön mukaisesta yhdisteestä ja fysostigmiinistä (ver-5 tailuyhdiste) on esitetty taulukossa 1.
Asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden in vitro inhibitio rotan aivojuoviossa
Asetyylikoliiniesteraasia (AChE), jota joskus nimitetään oikeaksi tai spesifiseksi koliiniesteraasiksi, 10 tavataan hermosoluissa, runkolihaksissa, pehmeissä lihaksissa, useissa rauhasissa ja punaisissa verisoluissa.
AChE voidaan erottaa toisista koliiniesteraaseista substraatin ja inhibiittorin erityisyydellä ja alueellisella jakaumalla. Sen jakauma aivoissa korreloi kolinergisen 15 hermotuksen kanssa ja subjakotislaus osoittaa korkeimman tason olevan hermopäätteissä.
Yleensä ollaan sitä mieltä, että AChE:n fysiologinen rooli on asetyylikoliinin nopea hydrolyysi ja inakti-vaatio. AChE-inhibiittorit osoittavat selviä kolinomimeet-20 tisiä vaikutuksia kolinergisesti hennottavissa toiminta-elimissä ja niitä on käytetty terapeuttisesti glaukooman, myastenia graviksen (lihasheikkous) ja paralyyttisen suo-lentukkeuman hoidossa. Viimeiset tutkimukset kuitenkin osoittavat, että AChE-inhibiittorit voivat olla hyödylli-25 siä myös Alzheimerin dementian hoidossa.
Alla kuvattua menetelmää käytettiin tässä keksinnössä anti-koliiniesteraasiaktiivisuuden määrittämisessä. Tämä on Ellmanin et ai. [Biochem.Pharmacol. 7 (1961) 98] kuvaaman menetelmän modifikaatio.
30 Menetelmä: A. Reagenssit 1. 0,05 M fosfaattipuskuri, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2P04 * H20 / 100 ml tislattua vettä (b) 13,40 g NaH2P04 * 7H20 / 100 ml tislattua vettä 35 (c) lisää (a):ta (b):hen, kunnes pH on 7,2 (d) laimenna 1:10 9 93451 2. Kromogeeni-substraatti puskuri (a) 9,9 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,2mM) (b) 99 mg S-asetyylikoliinikloridia (5mM)
5 (c) g.s. (tarpeen mukaan) 100 ml:aan asti 0,05 M
fosfaattipuskuria, pH 7,2 (reagenssi 1) 3. Useimpia määrityksiä varten tehdään testilääkkeen 2 mM varastoliuos sopivassa liuottimessa ja laimennetaan sar-joittain niin, että lopullinen pitoisuus preinkubaatio- 10 vaiheessa vaihtelee välillä 10"3 - 10‘6 M. Erilaisia pitoisuuksia voidaan käyttää lääkkeen tehosta riippuen.
B. Kudospreparaatti
Urospuoliset Winstar rotat tapetaan, aivot poistetaan nopeasti, corpora striata dissekoidaan (leikataan 15 palasiksi), punnitaan ja homogenisoidaan 19 tilavuudessa (noin 7 mg proteiinia per ml) 0,05 M fosfaattipuskuria, pH 7,2 käyttäen Potter-Elvehjem homogenisaattoria. 50 mikrolitran määräosa homogenaatista lisätään 50 mikrolit-raan eri pitoisiin testilääkkeen väliaineisiin ja seosta 20 preinkuboidaan 10 minuuttia huoneenlämmössä.
C. Määritys 1. Tavallisissa IC50 määrityksissä käytetään Abbott Bi-chromatic Analyzer-laitetta asetyylikoliiniesteraasiak-tiivisuuden määrittämiseksi.
25 Laitteen säädöt
Suodatin: 450 - 415 Inkubaatiolämpötila: 30 eC Desimaalipilkku: 0000,
Analyysiaika: 5 minuuttia 30 Carousel kierto: 3
Reaktion suunta: alas : loppupiste Ruiskulevy: 1:101 laimennos 10 minuutin kudoksen (entsyymi) esi-inkuboinnin 35 jälkeen inhibiittorilla, näytteet sekoitetaan substraat-tikromogeenipuskurilla ABA-100-laitteella. Käyttäen indi- 10 93451 koituja laitesäätöjä ΑΒΑ-100 lukee automaattisesti väri-reaktion ja tulostaa tulokset entsyymiyksiköinä 15 minuutin kuluttua.
2. Entsyymiaktiivisuus voidaan mitata myös Gilford 250 5 spektrofotometrillä. Tätä menetelmää käytetään täs- mällisemmissä kineettisissä mittauksissa.
Laitteen säädöt Lamppu: näkyvä Suodatin: ei suodatinta 10 Aallonpituus: 412 nm
Raon leveys: 0,2 m Selektio: pieni aukko
Kalibroitu absorbanssi: 1,0 yksikön täysi mitta kaava 15 Kaavion nopeus: 0,5 cm/min
Reagenssit lisätään vertailuliuokseen ja näytteeseen seuraavasti:
Vertailuliuos Näyte 20 0,8 ml 0,05 M fosfaat- 0,8 ml 0,05 M fosfaatti- tipuskuria puskuria 0,8 ml Chromogen- 0,8 ml Chromogen- 25 substraattipuskuria substraattipuskuria 10 mikrolitraa entsyymiä (kudoshomogenisaatti) 30 Entsyymin (kudoshomogenisaatti) inhiboitumaton ak tiivisuus määritettiin ensin. Testilääkeaineet valmistetaan sopivassa liuottimessa ja lisätään sopivina laimennoksina puskurivällaineeseen. Reaktionopeus määritetään havaitun absorbanssimuutoksen kulmakertoimen perusteella. 35 Todellinen nopeus (mooleja/litra/min) voidaan laskea seu-raavan kaavan avulla: nopeus (mooleja/litra/min) = kulmakerroin/(1,36 x 104) 11 93451
Taulukko 1
Yhdiste Ehkäisevä pitoi suus (106 M) 5 _ (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksa-hydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-metyyli-[ [ ( 3-kloorifenyyli)amino]-10 karbonyylijkarbamaatti 0,207
Fysostigmiini (Vertailuyhdiste) 0,034 15 _ Tämä käyttökelpoisuus osoitetaan lisäksi näiden yhdisteiden kyvyllä palauttaa kolinergisesti vajavainen muisti pimeää välttävässä määrityksessä.
20 Pimeää välttävä määritys Tässä määrityksessä testattiin hiirten kykyä muistaa epämukavaa ärsykettä 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan laatikkoon, jossa on pimeä osasto; voimakas hehkuvalo ajaa sen pimeään osastoon, jossa se saa sähköshokin lattialla 25 olevista metallilaatoista. Eläin poistetaan koelaitteesta ja se testataan uudelleen, 24 tuntia myöhemmin, sähköshokin muistamiskyvyn suhteen.
Jos annetaan skopolamiinia, antikolinergistä ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin heikkenemistä, 30 ennen eläimen ensimmäistä laittamista testauslaatikkoon, eläin menee uudelleen pimeään osastoon pian sen jälkeen, kun se on laitettu testauslaatikkoon 24 tuntia myöhemmin. Tämä skopolamiinin vaikutus poistetaan aktiivisella testi-yhdisteellä, jolloin saadaan suurempi aikaväli ennen pi-35 meään osastoon uudelleen menemistä.
Aktiivisen yhdisteen tulokset on esitetty prosenttina eläinten ryhmästä, jossa skopolamiinin vaikutus estetään, kuten on selvästi osoitettu pitentyneenä aikavälinä 12 93451 testauslaatikossa olemisen ja pimeään osastoon uudelleen menemisen välillä.
Tämän määrityksen tulokset joidenkin käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ja fysostigmiinin koh-5 dalta on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdiste Annos; % eläimistä, joiden 10 mg/pai- skopolamiini-indusoi- nokilo, tu muistivajaus on s.c. parantunut 15 (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a- heksahydro-1,3a,8-trime-tyylipyrrolo-[2,3-b]-indol-5-yyli-propyyli-[(propyyliamino)karbo- 20 nyyli]karbamaattioksa- 0,16 40 % laatti 2,50 36 % (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-25 heksahydro-1,3a,8-trime- tyylipyrrolo-[2,3-b]-indol-5-yy1i-metyy1i-[(metyyliamino)karbo- nyyli]karbamaatti 0,16 20 % 30
Fysostigmiini 0,31 20 % (Vertailuyhdiste) 35 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet I ovat hyödyllisiä myös analgeettisina aineina, koska niillä on kyky lievittää kipua nisäkkäissä. Yhdisteiden aktiivisuus on osoitettu 2-fenyyli-l,4-bentsokinoni-indusoidulla vään-telehtimistestillä (PQW) hiirissä, analgeettisten aineiden 40 standardi määrityksellä [Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 95 (1957) 729].
13 93451
Fenyyllklnonl-lndusoldun vääntelehtimisen inhibi- tio hiirissä (PQW)
Hiirille annetaan fenyyli-p-bentsokinonia pitoisuudessa 0,125 % 5 %:ssa etyylialkoholin vesiliuoksessa 5 (10 ml/kg, i.p.). Tämä aiheuttaa tunnusomaista "väänte lehtimistä", joka määritellään siten, että eläimellä esiintyy yhden tai useamman jalan sisäänpäin kiertymistä vartalon kierron ja käännön kanssa, vatsan seinämän si-säänvetoa, notkoselkäisyyttä ja selän köyristämistä. Yh-10 teensä 28 urospuolista CD-I Charles River hiirtä (18 -30 g) käytetään aika-vasteeseen. Eläimet saavat ruokaa ja vettä ad libitum sen ajan, kun ne ovat eläinhäkeissä ennen testausta. Yhdisteitä testataan pitoisuudella 20 mg/kg subkutaanisesti (ihon alle), ja ne valmistetaan tislatulla 15 vedellä, ja jos ne ovat liukenemattomia, lisätään yksi tippa pinta-aktiivista ainetta Tween-80. Yhdisteitä annetaan annostilavuudessa 10 ml/kg.
Kahdellekymmenelle hiirelle (viisi per ryhmä) annetaan testiyhdistettä erilaisilla esihoitoajoilla (esim. 20 15, 30, 45 ja 60 min.) ennen fenyylikinoni-injektiota.
Kontrollieläimet (kaksi per ryhmä) saavat yhtä suuren tilavuuden väliainetta. Fenyylikinonin antamisen jälkeen hiiret laitetaan erikseen 1 litran dekantterilaseihin ja annetaan kulua 5 minuuttia. Sitten hiiriä tarkkaillaan 10 25 minuutin ajan ja väänteiden määrä lasketaan kullekin eläimelle. Kaava inhibitio-prosentin laskemiselle on (X väänteitä/kontr.ryhmä)-(X väänteitä/lääkeryhmä) -xlOO % 30 (X väänteitä/kontrolliryhmä)
Ajanjaksoa, jolloin on maksimi inhibitio-prosent-ti, pidetään ajan huippukohtana. Annosvaste säilytetään mielenkiintoisilta yhdisteiltä tai niiltä, jotka inhiboi-35 vat vääntelehtimistä 70 % tai enemmän. Annosvaste tehdään samalla tavoin kuin aikavaste, paitsi että testataan 10 14 93451 eläintä per ryhmä lääkeaktiivisuuden ajan huippukohdassa. Käytetään viittäkymmentä eläintä, jotka on jaettu neljään lääkeryhmään ja yhteen kontrolliryhmään. Hiirille annetaan tavanmukaisesti neljä annosta lääkettä, joista jo-5 kainen annos on kaksinkertainen verrattuna aikaisemman annoksen määrään. ED50 lasketaan tietokoneella lineaarisella regressioanalyysillä.
Tämän määrityksen tulokset joidenkin käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ja eseroliinisalisy-10 laatin (vertailuyhdiste) kohdalta on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3
Yhdiste Analgeettinen aktiivisuus 15 PQW (mg/kg, s.c.) (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trime-20 tyylipyrrolo-[2,3-b]- indol-5-yyli-metyyli-[(metyyliamino)karbo- nyyli]karbamaatti 8/0 25 (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trime-tyylipyrrolo-[2,3-b]-indol-5-yyli-metyyli-30 [[(3-kloorifenyyli)amino]- karbonyyli]karbamaatti 0,15 (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-35 heksahydro-l,3a,7,8-tetra- metyylipyrrolo-[2,3-b]-indol-5-yyli-metyyli-[(metyyliamino)karbo- nyyli]karbamaatti 0,81 40
Eseroliinisalisylaatti (Vertailuyhdiste) 0,52 15 93451
Esimerkki 1 (3aS-cis )-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-tr imet yy-lipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-metyyli[(metyyliami-no)karbonyyli]karbamaatti 5 Kaasutonta liuosta, jossa oli fysostigmiiniä (3,0 g) tetrahydrofuraanissa (13 ml), käsiteltiin metyyli-isosyanaatilla (1,3 ml) ja natriummetallilastulla N2:ssa huoneenlämmössä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia ja sen jälkeen se kuumennettiin 45 °C:seen 3,5 10 tunniksi. Reaktioajan lopussa liuos konsentroitiin öljy-vaahdossa ja raaka tuote puhdistettiin liekkikromatografi-sesti silikageelikolonnissa. Tuloksena saatu kiinteä tuote (1,3 g) uudelleenkiteytettiin dikloorimetaanista (4 ml) ja isopropyylieetteristä (40 ml), jolloin saatiin kiteitä 15 1,03 g, s.p. 157 - 158 °C.
Analyysi; % C % H % N
Laskettu ci7H24N4°3: 61'43 7,28 16,85
Havaittu: 61,31 7,26 16,80
Esimerkki 2 20 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,7,8-tetra- metyylipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-metyyli[(metyy-liamlno)karbonyyli]karbamaatti
Kaasutonta liuosta, jossa oli 7-metyylieseroliinia (500 mg) tetrahydrofuraanissa (8 ml), käsiteltiin natrium-25 lastulla (3 mg) ja metyyli-isosyanaatilla (0,7 ml) huoneenlämmössä 20 minuuttia. Reaktiota tarkkailtiin TLC levyllä. Natrium-lastu poistettiin ja liuos konsentroitiin kuivaamalla. Sakka uutettiin eetteriin (100 ml) ja liukenemattomat ainekset suodatettiin. Raaka tuote eetteristä 30 puhdistettiin liekkikromatografisesti silikageelikolonnis sa. Näin saatu öljyinen tuote (400 mg) liuotettiin eetteriin (30 ml) ja suodatettiin kerran ja sen jälkeen konsentroitiin takaisin öljyyn, öljy jähmetettiin isopropyy-lieetterissä (1 ml). Kiinteä aines kiteytettiin uudelleen 35 isopropyylieetteristä (4 ml), jolloin saatiin kiteitä (358 mg), s.p. 147 - 149 °C.
16 93451
Analyysi: % C % H % N
Laskettu ci8H26fi4<^3: 62,41 7,56 16,17
Havaittu: 62,40 7,59 16,08
Esimerkki 3 5 (3aS-cis)-7-bromi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8- trimetyylipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-metyyli[(me-tyyliamino)karbonyyli]karbamaattihemihydraatti Liuosta, jossa oli 7-bromi-fysostigmiiniä (1,87 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml), kuormitettiin metyyli-iso-10 syanaatilla (1,0 g) ja katalyyttisella määrällä natriumia. Seosta lämmitettiin 50 eC:ssa yön yli. Reaktioliuos konsentroitiin öljyksi, öljy puhdistettiin liekkikromatogra-fisesti kaksi kertaa silikageelikolonnissa. Puhtaimmat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin väritöntä öljyä 15 (650 mg). Kiteytys pienestä määrästä eetteriä antoi saan noksi 420 mg kiteitä, s.p. 105 - 108 °C. Tämän aineen havaittiin olevan hemihydraatti ja se puhdistettiin TLCrllä Si02 levyillä.
Analyysi: % C % H % N
20 Laskettu c17H23BrN4O3x0,5 H20: 48,58 5,75 13,33
Havaittu: 48,56 5,70 13,16
Esimerkki 4 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyy-lipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-propyyli[ (propyyli-25 amino)karbonyyli]karbamaattioksalaatti
Liuosta, jossa oli eseroliinia (1,7 g) ja n-pro-pyyli-isosyanaattia (1,5 g, 2,2 eq) 50 ml:ssa kaasutonta, kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin natrium metalli-lastulla (0,2 g) ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa. 30 16 tunnin jälkeen liuos lämmitettiin refluksilämpötilaan 4 tunniksi ja konsentroitiin sen jälkeen. Sakka puhdistettiin liekkikromatografisesti, jolloin saatiin 2,1 g öljyä. Tämä öljy laitettiin eetteriin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla (0,8 g) ja konsentroitiin. Sakka uudelleenkitey-35 tettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 1,9 g kiteitä, s.p. 125 - 127 °C.
17 93451
Analyysi: % C % H % N
Laskettu C2iH32N4°3xC2H2C>4: 57,72 7,16 11,71
Havaittu: 57,72 7,44 11,76
Esimerkki 5 5 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyy- lipyrrolo-[2,3-b]indol-5-yyli-metyyli[ [ (3-kloori-fenyyli)amino]karbonyyli]karbamaatti Kaasutonta liuosta, jossa oli fysostigmiiniä (2,75 g) tetrahydrofuraanissa (30 ml), kuormitettiin 3-10 kloorifenyyli-isosyanaatilla (1,65 g, 1,1 eq) ja pienellä natrium-lastulla. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin vaahdoksi. Jäännös trituroitiin eetterillä ja suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen di-kloorimetaani/isopropyylieetteristä (10 ml 10 ml), jolloin 15 saatiin yhdistettä 3,4 g, s.p. 144 - 146 °C.
Analyysi: % C % H % N
Laskettu C22H25C1N403: 61,61 5,88 13,06
Havaittu: 61,31 5,91 12,94
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen [(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo-5 [2,3-b]indol-5-yyli]aminokarbonyyli]karbamaattijohdannai sen valmistamiseksi ch3 10 /«Hv /N 0 f '· Y V Xpcfv1 I H 15. ch3 ch3 jossa Z on vety, metyyli tai bromi; Rx on alempi alkyyli tai 3-kloorifenyyli; ja
20 R2 on alempi alkyyli; sen 3aS-cis isomeerin tai 3aR-cis isomeerin tai näiden kahden isomeerin seoksen käsittäen raseemisen seoksen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuolan valmistamiseksi 25 tunnettu siitä, että (a) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on kuten edellä on määritelty, ja Rj ja Rj ovat samoja, saatetaan kaavan III mukainen yhdiste 30 ™ CH3 ^ Ycf?
35. H z CH3 ch3 93451 reagoiman kaavan l^NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa 1?! on alempi alkyyli tai 3-kloorifenyyli, jolloin isosyanaatin ja yhdisteen III moolisuhde on vähintään 2:1; tai (b) saatetaan yllä esitetty kaavan III mukainen yh-5 diste reagoimaan kaavan R2NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R2 on kuten edellä on määritelty, jolloin isosyanaatin ja yhdisteen III moolisuhde on noin 1:1, ja tämän jälkeen saatetaan saatu kaavan IV mukainen karbamaattituo-te 10 r2 ch3 T Xxi? • H Z CH3 ch3 20 reagoimaan kaavan R^CO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa Rx on kuten edellä on määritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 25. e t t u siitä, että valmistetaan (3aS-cis)-l,2-3,3a,8,-8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyylipyrrolo[2,3-b] indol-5-yyli-metyyli[(metyyliamino)karbonyyli]karbamaatti tai sen 3aR-cis isomeeri tai näiden kahden isomeerin raseeminen tai muu seos.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3aS-cis)-1,2, 3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,7,8-tetrametyylipyrrolo[2,3-b]-indol-5-yyli-metyyli[(metyyliamino)karbonyy1i]karbamaatti tai sen 3aR-cis isomeeri tai näiden kahden isomeerin ra- 35 seeminen tai muu seos. 93451
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3aS-cis)-7-bromi-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro- 1,3a, 8 - tr imetyylipyrrolo [2,3b]-indol-5-yyli-metyyli[(metyyliamino)karbonyyli]karbamaatti 5 tai sen 3aR-cis isomeeri tai näiden kahden isomeerin ra-seeminen tai muu seos.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3aS-cis)-l,2,- 3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol- 10 5-yyli-propyyli[(propyyliamino)karbonyyli]karbamaatti tai sen 3aR-cis isomeeri tai näiden kahden isomeerin raseemi-nen tai muu seos.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3aS-cis)-l,2,- 15 3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]- indol-5-yyli-metyylit[(3-kloorifenyyli)amino]karbonyyli]-karbamaatti tai sen 3aR-cis isomeeri tai näiden kahden isomeerin raseeminen tai muu seos. 93451
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/443,682 US5077289A (en) | 1989-11-30 | 1989-11-30 | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| US44368289 | 1989-11-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905855A0 FI905855A0 (fi) | 1990-11-28 |
| FI905855A FI905855A (fi) | 1991-05-31 |
| FI93451B FI93451B (fi) | 1994-12-30 |
| FI93451C true FI93451C (fi) | 1995-04-10 |
Family
ID=23761787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905855A FI93451C (fi) | 1989-11-30 | 1990-11-28 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten /(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli/aminokarbonyyli/karbamaattijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077289A (fi) |
| EP (1) | EP0430201B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0723378B2 (fi) |
| KR (1) | KR100215346B1 (fi) |
| AT (1) | ATE143020T1 (fi) |
| AU (1) | AU626740B2 (fi) |
| CA (1) | CA2031079C (fi) |
| CZ (1) | CZ280888B6 (fi) |
| DE (1) | DE69028605T2 (fi) |
| DK (1) | DK0430201T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094742T3 (fi) |
| FI (1) | FI93451C (fi) |
| GR (1) | GR3021210T3 (fi) |
| HU (1) | HU207321B (fi) |
| IE (1) | IE75716B1 (fi) |
| IL (1) | IL96498A (fi) |
| NO (1) | NO175310C (fi) |
| NZ (1) | NZ236248A (fi) |
| PL (1) | PL165775B1 (fi) |
| PT (1) | PT96030B (fi) |
| RU (1) | RU2069664C1 (fi) |
| YU (1) | YU224790A (fi) |
| ZA (1) | ZA909590B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5173497A (en) * | 1990-05-17 | 1992-12-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs |
| US5480651A (en) * | 1992-03-16 | 1996-01-02 | Regents Of The University Of California | Composition and method for treating nicotine craving in smoking cessation |
| FI933264A (fi) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Hoechst Roussel Pharma | Foerfarande foer framstaellning av fysostigminkarbamatderivat fraon fysostigmin |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6495700B1 (en) | 2002-01-09 | 2002-12-17 | Axonyx, Inc. | Process for producing phenserine and its analog |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| WO2005123068A2 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Axonyx, Inc. | Methods of dealying alzheimer’s disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and a hmg coa reductase inhibitor |
| JPWO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2008-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経再生促進剤 |
| US10888542B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-01-12 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Aminocarbonylcarbamate compounds |
| TWI655179B (zh) | 2014-02-28 | 2019-04-01 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4680172A (en) * | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4900748A (en) * | 1988-03-04 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1989
- 1989-11-30 US US07/443,682 patent/US5077289A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-26 YU YU224790A patent/YU224790A/sh unknown
- 1990-11-28 IL IL9649890A patent/IL96498A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 DK DK90122731.4T patent/DK0430201T3/da active
- 1990-11-28 NZ NZ236248A patent/NZ236248A/xx unknown
- 1990-11-28 AT AT90122731T patent/ATE143020T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 FI FI905855A patent/FI93451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 ES ES90122731T patent/ES2094742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 DE DE69028605T patent/DE69028605T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 EP EP90122731A patent/EP0430201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 PL PL90288016A patent/PL165775B1/pl unknown
- 1990-11-29 KR KR1019900019447A patent/KR100215346B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 AU AU67085/90A patent/AU626740B2/en not_active Ceased
- 1990-11-29 ZA ZA909590A patent/ZA909590B/xx unknown
- 1990-11-29 CA CA002031079A patent/CA2031079C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 PT PT96030A patent/PT96030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 JP JP2326196A patent/JPH0723378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 NO NO905172A patent/NO175310C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 RU SU904831661A patent/RU2069664C1/ru active
- 1990-11-29 CZ CS905948A patent/CZ280888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 IE IE430890A patent/IE75716B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-30 HU HU908014A patent/HU207321B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-30 GR GR960402567T patent/GR3021210T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93451C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten /(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli/aminokarbonyyli/karbamaattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5639892A (en) | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3a,8,8a,-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b] indoles | |
| FI93961C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo-/2,3-b/indoli-5-yylimorfolinyyli- ja piperidinyylikarbamaatin valmistamiseksi | |
| US5187165A (en) | Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| US4983616A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US5091541A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US4937341A (en) | Process for preparing N-aminocarbarbamates related to physostigmine | |
| KR960006064B1 (ko) | 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌을 함유하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |