FI97229B - Menetelmä muistihäiriöiden lievittämiseen käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indolin tetrahydroisokinolinyylikarbamaattien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä muistihäiriöiden lievittämiseen käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indolin tetrahydroisokinolinyylikarbamaattien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97229B FI97229B FI925872A FI925872A FI97229B FI 97229 B FI97229 B FI 97229B FI 925872 A FI925872 A FI 925872A FI 925872 A FI925872 A FI 925872A FI 97229 B FI97229 B FI 97229B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- hexahydro
- trimethylpyrrolo
- formula
- indole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- IECNMUVOKOCCLQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl carbamate Chemical class C1=CC=C2C(OC(=O)N)NCCC2=C1 IECNMUVOKOCCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- KLJZEHNRALYISE-UHFFFAOYSA-N 3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 KLJZEHNRALYISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- HKGWQUVGHPDEBZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- QSQVEHZXDZFVNA-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-yl) carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(C)(OC(N)=O)NCCC2=C1 QSQVEHZXDZFVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 loweralkyl Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- YQLFNHRHQDLFTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-ylcarbamic acid Chemical class C1=CC=C2C(NC(=O)O)NCCC2=C1 YQLFNHRHQDLFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 30
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 25
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 25
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 15
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 7
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-CMIMLBRMSA-N 4-[(1r)-2-amino-1-hydroxy-1-tritioethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound NC[C@@](O)([3H])C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-CMIMLBRMSA-N 0.000 description 2
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOWHONRMOCHCGC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole Chemical group C1=CC=C2C3CCNC3NC2=C1 VOWHONRMOCHCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940123923 Butyrylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NDZNDCGRFCNALB-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC1NCCC2=CC=CC=C12)=O.CN1CCC2(C1N(C1=CC=CC=C21)C)C Chemical class C(N)(OC1NCCC2=CC=CC=C12)=O.CN1CCC2(C1N(C1=CC=CC=C21)C)C NDZNDCGRFCNALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000031889 Vascular Depression Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
97229
Menetelmä muistihäiröiden lievittämiseen käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]-indoIin tetrahydroisokinolinyylikarbamaattien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 1,2,3,3a,8,8a-hek-sahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indolintetrahydro-isokinolinyylikarbamaattien valmistamiseksi, joilla on kaava 10 Γ'Ό - r Y°Odo <> 7 I H | ch3 ch3 jossa R on vety tai alempi alkyyli, tai niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan (Va) mukainen l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyyli-pyrrolo[2,3-b]indol-5-oli 25 H0\ f13 I H | 30 0,3 013 saatetaan reagoimaan 1,1’-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, jolla on kaava: 2 97229 f] ^ C—N - i Q s Cl
N N
5 ja näin saatu tuote saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin kanssa
Op,
R
15 jossa R on edellä määritelty, ja näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolakseen.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia lievittämään 20 muistihäiriöitä, joille on ominaista kolinerginen vajaus, kuten Alzheimerin tautia.
Ellei toisin ole ilmoitettu tai mainittu, seuraavia määritelmiä käytetään läpi koko selityksen ja patenttivaatimusten.
25 Termi alempi alkyyli tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jolla on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkeihin mainituista alemmista alkyyleistä kuuluvat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli ja suoraketjuinen ja haa-30 rautunut pentyyli ja heksyyli.
Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttämällä alla esitettyjä synteettisiä vaiheita. Läpi koko synteettisten vaiheiden kuvauksen symbolilla R on edellä annettu merkitys, ellei toisin 35 ole ilmoitettu tai mainittu.
<1 ίΛ-.t Milli I i t IS* 3 97229
Rakennekaavoissa, joissa kuvataan kaavan I mukaisia yhdisteitä, paksut viivat (*·^|), jotka tulevat 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydropyrrolo [ 2,3-b] indoli-rengassystee-min 3a-hiilestä ja 8a-hiilestä, merkitsevät, että nämä 5 kaksi substituenttia ovat kolmirengassysteemin keskitason yläpuolella, kun taas pisteviivat (><υjiiilll) merkitsevät, että nämä kaksi substituenttia ovat kolmirengassysteemin keskitason alapuolella, ja aaltoviivat merkitsevät, että nämä kaksi substituenttia ovat molemmat mainitun keskitalo son yläpuolella tai mainitun keskitason alapuolella. Kon-formaationaalisten pakotteiden takia näiden kahden 3a- ja 8a-asemassa olevan substituentin täytyy molempien olla mainitun keskitason yläpuolella tai mainitun keskitason alapuolella. Siten kaavassa I substituentit 3a- ja 8a-15 hiilessä ovat cis, koska ne ovat kolmirengassysteemin samalla puolella. Kun mainitut substituentit ovat molemmat kolmirengassysteemin keskitason yläpuolella, konfiguraatioon viitataan 3aS-cis:nä, ja kun molemmat substituentit ovat renkaan keskitason alapuolella, konfiguraatioon vii-20 tataan 3aR-cis:nä. Nämä kaksi konfiguraatiotyyppiä esitetään alla: rn cHj kx^v°vS-—_13 25 T M Ί I 31
R II
7 I H | ch3 CHj 3aS - cis 30 ^ - |[ ] ch3 TT c Ty π π: i3 a, I il LI-Ij.
35 R 0 * N
7 I H | ch3 ch3 3aR - cis 4 97229 Tämän keksinnön mukaisesti saadaan molempia mainittuja cis-isomeerejä, nimittäin 3aS-cis-isomeeriä ja 3aR-cis-isomeeriä jokaiselle annetulle yhdistenimelle tai rakennekaavalle, joka sisältää edellä mainittuja aaltovii-5 voja. Tämä keksintö käsittää myös kaikki 3aS-cis- ja 3aR-cis-isomeerien seokset mukaan lukien raseeminen seos (3aS-cis:3aR-cis suhde 1:1).
Vaihe A
Aloittaen kaavan II mukaisella yhdisteellä ja käyt-10 täen synteettistä kaaviota, joka on esitetty julkaisussa Julian et ai., J. Chem. Soc., 1935, 563 - 566 ja 755 -757, voidaan valmistaa kaavojen IV ja V mukaisia yhdisteitä. Synteettinen kaavio esitetään alla, mutta yksityiskohtia varten viitataan alkuperäisiin artikkeleihin. Toi-15 sen optisen resoluutiomenetelmän yksityiskohtia varten, joita ei kuvata julkaisussa Julian et ai., viitataan julkaisuihin Schonenberger et ai., J. Med. Chem., 1986, 29, 2 268 - 2 273; ja Schonenberger et ai., Helv. Chim. Acta, 1986. 69, 283 - 287 ja 1 486 - 1 497.
5 97229 CHV. °\/s ·γ°* NH I 0 5 I CHj CH3 (Π) 10 CH)0yw^ — IXX— XXI.
I I
CH3 CH, ch3o CH3 ch3o CH3 15 OOO--CH2CN _ — CH:CH2rffl2 ^kAA0 — kAA0
I I
CHj CH3 (III) 20
oc (l)C6H5CHO
£ J (2) CH3I
(3) hydrolyysi W N*/EiOH
(5) optinen resoluutio f CH30 CHj HQ 013
ΧΦ -O
I H I I H I
CH3 CHj CH3 CHj (IV ) ( V ) 35 6 97229
Jos edellä kuvatussa synteettisessä kaaviossa yhdisteen III muuttaminen yhdisteeksi IV toteutetaan ilman optisen resoluution vaihetta, saadaan raseemlnen yhdiste. Mainittu raseemlnen yhdiste on 50:50 seos yhdisteen IV ja 5 sen 3aR-cis-isomeerin kesken, ja sitä voidaan käyttää yhdisteen V sisältävän raseemisen seoksen valmistukseen.
Vaihe B
Yhdisteen Va, joka saadaan vaiheesta A, annetaan reagoida 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa ja saadun 10 tuotteen annetaan reagoida kaavan VI mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste I.
Xxb * I h I ch3 ch3 20 <Va> <»
R
- ——-► (I)
Mainittu reaktio yhdisteen Va ja 1,1'-karbonyylidi-30 imidatsolin välillä suoritetaan tyypillisesti valmistamalla kaasuton yhdisteen Va liuos sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, lisäämällä 1,1'-karbonyylidi-imi-datsoli liuokseen ja sekoittamalla liuosta huoneenlämpötilassa sopiva aika, kuten yksi tunti. Mainittu karbamaatio-35 reaktio suoritetaan tyypillisesti lisäämällä amiini edellä 7 97229 saatuun liuokseen ja sekoittamalla liuosta huoneenlämpötilassa muutama tunti.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on kaava I, ovat käyttökelpoisia lukuisien muisti-5 häiriöiden hoidossa, joille on omainaista alentunut kolin-erginen toiminta, kuten Alzheimerin taudin hoidossa.
Tämä käyttökelpoisuus osoitetaan näiden yhdisteiden kyvyllä inhiboida asetyylikolinesteraasi, entsyymiä ja siten lisäämällä asetyylikoliinitasoja aivoissa.
10 Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden ja fysostigmiinin vertailu
Vaikka fysostigmiini on voimakas asetyylikolineste-raasi-inhibiittori, sen terapeuttista käyttökelpoisuutta on rajoittaa sen huono stabiilisuus ja oraalinen biosaata-15 vuus, lyhyt vaikutuksen kesto ja voimakas akuutti toksisuus. Olemme valinneet (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-oli, (1,2,3,4-tet-rahydroisokinolinyyli)karbamaatin (tästä eteenpäin yhdiste A) tyypilliseksi esimerkiksi tämän keksinnön mukaisesti 20 valmistetuista yhdisteistä ja verranneet sen vaikutuksia fysostigmiinin vaikutuksiin lukuisissa in vitro- ja in vivo -kokeissa. Koetulokset ovat osoittaneet, että yhdisteellä A on useita terapeuttisia etuja fysostigmiiniin nähden.
25 Stabiilisuus
Yhdiste A oli huomattavasti stabiilimpi kuin fysostigmiini, kun sitä inkuboitiin ihmisen plasman kanssa 37 °C:ssa. Neljän tunnin jälkeen noin 70 % yhdisteestä A oli jäljellä, kun taas fysostigmiini oli kokonaan tuhoutu-30 nut näissä olosuhteissa. Yhdiste A oli noin 34 kertaa tehottomampi butyryylikolinesteraasin inhibiittorina kuin : fysostigmiini. Alentunut affiniteetti tälle entsyymille voi edistää yhdisteen A plasmastabiilisuutta.
Oraalinen biosaatavuus 35 Biosaatavuustutkimukset yhdisteellä A osoittivat, että se absorboitui nopeasti oraalisesti (0αΛ]ί 30 minuutis- 97229 β sa) ja jakaantui hyvin yli aivojen verisulun (aivot; plasma C___:ssa oli 4,55:1). Vastaavasti fysostigmiini oli niin huonosti biosaatavissa oraalisesti annettuna ettei farma-kokineettisiä tietoja ollut saatavissa. Fysostigmiinin 5 aivot:plasma-suhde laskimon sisäisen annostuksen jälkeen oli vain noin 1,5:1 (Somani ja Khalique, Drug Metabolism and Disposition, 15, 627 - 633, 1987). Oraalinen biosaatavuus ja aktiivisuus osoitettiin myös ex vivo asetyylikoli-nesteraasi (AChE) -inhibitiokokeissa, joissa osoitettiin 10 merkittävä rotan aivojen AChE:n inhiboituminen yhdisteen A oraalisen antamisen jälkeen. (Katso alla rotan aivojen AChE:n inhibition määritykseen käytetyn menetelmän yksityiskohtia. )
Vaikutuksen kesto 15 Yhdisteen A vaikutuksen kestoa verrattiin fysostig miinin vaikutuksen kestoon ex vivo -AChE-kokeessa. Yhdiste A (20 mg/kg) inhiboi merkittävästi rotan aivojen AChE:ä neljä ja kuusi tuntia oraalisen antamisen jälkeen, kun taas vaikutukset 24 tunnissa eivät olleet tilastollisesti 20 merkittäviä. Fysostigmiinivaikutuksen ajankulku ei osoittanut merkittävää inhibitiota kaksi tuntia vatsakalvonsi-säisen antamisen jälkeen. Toistuva yhdisteen A antaminen 20 mg/kg:n annoksena neljän vuorokauden ajan rotilla ei osoittanut akkumuloitumisvaikutusta.
25 Tehokkuus vastaan akuutti letaalisuus
Yhdiste A ja fysostigmiini ovat yhtä tehokkaita AChE-inhibiittoreina in vitro. IC50-arvo yhdisteelle A tässä kokeessa oli 0,036 μΜ ja IC50-arvo fysostigmiinille oli 0,034 μΜ. Akuutissa toksisuudessa on kuitenkin oleellinen 30 ero näiden kahden yhdisteen välillä. Fysostigmiinin vatsa-kalvonsisäinen antaminen rotille tappoi 50 % koe-eläimistä annoksilla, jotka ovat välillä 1,0 - 2,5 mg/kg, kun taas yhdisteen A se annos, joka aiheutti 50 %:n kuolleisuuden, oli välillä 40 - 80 mg/kg. Kardiovaskulaarisissa vaikutuk-35 sissa oli myös oleellisia eroja yhdisteen A ja fysostigmiinin välillä. Nämä erot ilmeisesti johtuivat yhdisteen A
Il itt t IMI I i 4 ftt 9 97229 noradrenergisistä vaikutuksista. Yhdiste A (100 μΜ) stimuloi [3H]norepinefriinin vapautumista in vitro, kun taas fysostigmiinillä ei ollut tällaista vaikutusta. (Katso alla [3H]norepinefriinin vapautumisen määritykselle käyte-5 tyn menetelmän yksityiskohdat.)
Kolinesteraasin inhibitioanalyysi Kolinesteraaseja löytyy koko kehosta, sekä aivoista että seerumista. Kuitenkin vain aivojen asetyylikolineste-raasin (AChE) jakaantuminen korreloi keskushermoston koli-10 nergisen hermotuksen kanssa. Tämän saman hermotuksen ehdotetaan heikkenevän Alzheimer-potilailla. Olemme määrittäneet asetyylikolinesteraasiaktiivisuuden inhibition in vitro rotan aivojuoviossa.
Asetyylikolinesteraasiaktiivisuuden in vitro -inhi-15 bitio rotan aivojuovioissa
Asetyylikolinesteraasia (AChE), jota kutsutaan joskus varsinaiseksi tai spesifiseksi kolinesteraasiksi, löydetään hermosoluista, luurankolihaksesta, sileästä lihaksesta, lukuisista rauhasista ja punaisista verisoluista. 20 AChE voidaan erottaa toisista kolinesteraaseista substraatti- ja inhibiittorispesifisyydellä ja alueellisella jakautumisella. Sen jakautuminen aivoissa korreloi karkeasti kolinergisen hermotuksen kanssa ja lisäfraktiointi osoittaa suurinta tasoa hermopäätteissä.
25 On yleisesti hyväksytty, että AChE:n fysiologinen rooli on nopea hydrolyysi ja asetyylikoliinin inaktivoin-ti. AChE:n inhibiittorit osoittavat selviä kolinomineetti-siä vaikutuksia kolinergisesti hermotetuissa vaikuttaja-elimissä, ja niitä on käytetty terapeuttisesti viherkai-30 hin, halvausmaisen lihasheikkouden ja paralyyttisen suo-lentukkeuman hoidossa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että AChE-inhibiittorit voivat olla edullisia myös Alzheimerin dementian hoidossa.
Alla kuvattua menetelmää käytettiin tässä keksin-35 nössä kolinesteraasiaktiivisuuden analysointiin. Tämä on 10 97229
Eliniän et ai.'n, Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961) menetelmän modifikaatio.
Menetelmä: A. Reagenssit 5 1. 0,05 M fosfaattipuskuri, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2P04*H20/100 ml tislattua H20 (b) 13,40 g NaH2P04 · 7 H20 /100 ml tislattua H20 (c) lisää (a):ta (b):hen, kunnes pH saavuttaa 7,2 (d) laimenna 1:10 10 2. Substraatti puskurissa (a) 198 mg asetyylitiokoliinikloridia (10 mM) (b) 100 ml:ksi 0,05 M fosfaattipuskurilla, pH 7,2 (reagenssi 1) 3. DTNB puskurissa 15 (a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,5 mM) (b) 100 ml:ksi 0,05 M fosfaattipuskurilla, pH 7,2 (reagenssi 1) 4. Koelääkkeen 2 mM kantaliuos tehdään sopivaan 20 liuottimeen ja tilavuuteen 0,5 mM DTNB:11a (reagenssi 3).
Lääkkeet laimennetaan sarjassa (1:10) siten, että loppupi-toisuus (kyvetissä) on 10'4 M, ja aktiivisuus seulotaan. Jos lääke on aktiivinen, IC50-arvot määritetään seuraavien pitoisuuksien inhibiittoriaktiivisuuksista.
25 B. Kudoksen valmistaminen
Wistar-koirasrotat tapetaan, aivot poistetaan no peasti, copora striata dissektoidaan irti, punnitaan ja homogenisoidaan 19 tilavuuteen (noin 7 mg proteiinia/ ml) 0,05 M fosfaattipuskuria, pH 7,2, käyttäen Potter- 30 Elvehjem-homogenisaattoria. 25 mikrolitran erä homoge- naattia lisätään 1,0 millilitraan vehikkeliä tai lukuisia koelääkkeen pitoisuuksia, ja esi-inkuboidaan 10 minuuttia 37 °C:ssa.
C. Analyysi 35 Entsyymiaktiivisuus mitataan Beckman DU-50 -spek- trofotometrillä. Tätä menetelmää voidaan käyttää IC50-mää-ritykeille ja kineettisten vakioiden mittaamiseen.
nt i tilit i i im ' ' u 97229
Laiteasetukset
Kinetics Soft-Pac Module #598273 (10)
Ohjelma #6 Kindata: Lähde - Vis 5 Aallonpituus - 412 nm
Sipperi - ei
Kyvetit - 2 ml:n kyvetit käyttäen automaattista kuuden näytteen annostelijaa
Sokea - yksi jokaista substraattipitoisuutta kohti 10 Aikaväli - 15 sekuntia (15 tai 30 sekuntia kine tiikkaa varten)
Kokonaisaika - 5 minuuttia (5 tai 10 minuuttia kinetiikkaa varten)
Plotti - kyllä 15 Span - autoskaalaus
Kulmakerroin - kasvava
Tulokset - kyllä (antaa kulmakertoimen)
Tekijä - 1
Reagenssit lisätään sokea- ja näytekyvettiin seuraavasti: 20 Sokea: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB
0,8 ml puskuri/substraatti Kontrolli: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/entsyymi 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti Lääke: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/lääke/entsyymi , 25 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti
Sokea-arvot määritetään jokaiselle ajolle, Jolloin kontrolloidaan substraatin ei-entsymaattista hydrolyysiä, ja nämä arvot vähennetään automaattisesti kindata-ohjelmalla, joka on saatavissa kinetics soft-pac -moduulessa. Tämä oh-30 jelma laskee myös absorbanssin muutosnopeuden jokaiselle kyvetille.
iCgo-määrityksiä varten:
Substraattipitoisuus on 10 mM, joka laimennetaan 1:2 analyysissä, jolloin saadaan lopullinen pitoisuus 35 5 mM. DTNB-pitoisuus on 0,5 mM, jolloin saadaan loppupi- toisuus 0,25 mM.
12 97229 kulmakerroin^,.^,, , -kulmakerroin, MMUi.
Inhibitio % = -x 100 kulmakerroinkontrolli 5 IC50-arvot lasketaan log-probit-analyysistä.
^-norepinefriinin kulutus rotan kokoaivoissa tai hypotalaamlslssa synaptosomelssa Tätä analyysiä käytetään biokemiallisena seulontana 10 yhdisteille, Jotka estävät norepinefriinln kulutuksen.
Neuronaallnen uudelleenkulutusmekanisml norepi-nefriinille (NE) on tärkein fysiologinen keino NE:n inak-tivoimiseksi poistamalla välittäjäaine synaptisesta halkiosta. NE-kulutus suoritetaan kyllästyvällä, stereospesi-15 fisellä, korkea-af f Unisella (K. - 10'7-10"8 M), natrium-riippuvaisella, aktiivisella siirtosysteemillä, jonka on osoitettu olevan sekä ääreis- että keskushermostosysteemi-kudoksissa, käyttäen viipale-, homogenaatti- ja puhdistettuja synaptosomivalmisteita. Kokaiini, fenetyyliamiinit ja 20 trisykliset antidepressantit inhiboivat voimakkaasti NE-kulutusta. Myös ouabaiinilla, metaboliset inhibiittorit ja fenoksibentsamiini-inhiboivat sitä. NE-kulutuksen inhiboi nti kliinisesti tehokkailla trisyklisillä antidepress-anteilla on tärkeä linkki affektiivisten häiriöiden kate-25 kolamiinihypoteesissä.
NE-kulutuksessa on olemassa suuria alueellisia variaatioita, jotka korreloivat NE:n endogeenisten arvojen kanssa. Hypotalamuksen NE:n arvo ja kulutus on suurin. Tätä aluetta käytetään yhdisteiden, jotka osoittavat ak-30 tiivisuutta kokoaivovalmisteissa, lisätestaukseen.
Synaptosomaalinen 3H-NE-kulutus on käyttökelpoinen merkkinä noradrenergisten neuronien koskemattomuudesta vauriokokeiden jälkeen, kuten myös analyysinä yhdisteille, jotka tehostavat NE:n toimintaa estämällä uudelleenkulu-3 5 tusmekanismin.
il i la.i. nm mc· φ 13 97229
Menetelmä: A. Eläimet: CR Wistar -koirasrotat (100 - 125 g) B. Reagensslt 1. Krebs-Henseleit-bikarbonaattipuskuri, pH 7,4 5 (KHBB).
Tee 1 litran erä, joka sisältää seuraavia suoloja.
grammaa/1 mM
NaCl 6,92 118,4 KC1 0,35 4,7 10 MgS04 · 7 H20 0,29 1,2 KH2P04 0,16 2,2
NaHC03 2,10 24,9
CaCl2 0,14 1,3
Ennen käyttöä lisää: 15 Dekstroosi 2 mg/ml 11/1
Iproniatsidifosfaatti 0,30 mg/ml 0,1
Ilmasta 60 minuuttia 95 % 02 / 5 % C02:lla, tarkista pH (7,4 ± 0,1).
2. 0,32 M sakkaroosi: 21,9 g sakkaroosia 20 200 ml:ksi.
3. L(-)-norepinefriinibitartraatti hankitaan kaupallisesta lähteestä. Tehdään 0,1 mM kantaliuos 0,01 N HClrssa. Tätä käytetään laimentamaan radiomerkityn NE:n spesifistä aktiivisuutta.
25 4. Levo-[rengas-2,5, 6-3H]-norepinefriini (40 - 50 Ci/mmol) saadaan kaupallisesta lähteestä. Lopullinen haluttu 3H-NE-pitoisuus analyysissä on 50 nM. Laimennoste-kijä on 0,8; siksi KHBB tehdään sisältämään 62,5 nM [3H]-NE:a.
30 Lisää 100 ml:aan KHBBitä:
A. 59,4 mikrolitraa 0,1 mM NE:tä = 59,4 nM
B. 0,31 nmoolia 3H-NE:tä = 3,1 nM
62,5 nM
5. Useimmille analyyseille 1 mM koeyhdisteen kan- 35 taliuos tehdään sopivaan liuottimeen ja laimennetaan sar- « 14 97229 jassa siten, että lopullinen pitoisuus analyysissä vaihte-lee välillä 2 x 10~8 - 2 x 10'5 M. Jokaisessa analyysissä käytetään seitsemää pitoisuutta. Suurempia tai pienempiä pitoisuuksia voidaan käyttää riippuen koeyhdisteen voimak-5 kuudesta.
C. Kudoksen valmistaminen
Wister-koirasrotat tapetaan, ja aivot poistetaan nopeasti. Joko kokoaivot ilman pikkuaivoja tai hypotalamus punnitaan ja homogenisoidaan yhdeksään tilavuuteen 10 jääkylmää 0,32 M sakkaroosia käyttäen Potter-Elvehjem- homogenisaattoria. Homogenisointi tulisi tehdä 4 - 5:llä iskulla ylös ja alas keskinopeuksilla synaptosomilyysin minimoimiseksi. Homogenaattia sentrifugoidaan kierrosno-peudella 1 000 g 10 minuuttia 0-4 °C:ssa. Supernatantti 15 (Sx) dekantoidaan ja käytetään kulutuskokeisiin.
O. Analyysi 800 mikrolitraa KHBB:tä sisältävää [3H]-NE:tä 20 mikrolitraa vehikkeliä tai sopivaa lääkepitoisuutta 20 200 mikrolitraa kudossuspensiota
Putkia inkuboidaan 37 °C:ssa 95 % 02 / 5 % C02 -atmosfäärissä viisi minuuttia. Jokaista analyysiä varten inkuboidaan kolme putkea, joissa on 20 mikrolitraa vehikkeliä, 0 °C:isessa jäähauteessa. Inkuboinnin jälkeen kaikki put-25 ket sentrifugoidaan heti kierrosnopeudella 4 000 g kymmenen minuuttia. Supernatanttineste imetään pois, ja pelletit liuotetaan lisäämällä 1 ml solubilisointiainetta. Putkia sekoitetaan voimakkaasti, dekantoidaan skintillaatio-pulloihin, ja lasketaan 10 ml:ssa Liquiscint-skintillaa-30 tiolaskentaseosta. Aktiivinen kulutus on cpm-erotus 37 °C:n ja 0 °C:n välillä. Inhibitioprosentti jokaisella lääkepitoisuudella on kolmen määrityksen keskiarvo. IC50-arvot saadaan log-probit-analyysistä.
Kardiovaskulaarinen farmakologia 35 Tarkoitus: Alla kuvatun tutkimuksen tarkoitus oli karakterisoida yhdisteen A kardiovaskulaarista profiilia •
Il ! ' t»t MM Ilta ! : 1 15 97229 ja verrata sitä fysostigmiiniin, standardiin asetyylikoli-nesteraasi-inhibiittoriin. (Yksityiskohdat akuuttien kar-diovaskulaaristen hemodynaamisten vaikutusten määrittämiseksi käytetyistä koemenetelmistä esitetään seuraavassa 5 johtopäätökset-osassa.)
Tulosten yhteenveto: Yhdiste A, joka infusoitiin laskimonsisäisesti (0,01 mg/kg/min) nukutettuihin koiriin, ei tuonut esiin huomattavaa kardiovaskulaarista depressiota, kuten havaittiin yhtä suurille määrille fysostig-10 miini-infuusioita (katso taulukko 1). Itse asiassa suuremmilla yhdisteen A annoksilla (0,1 mg/kg/min, i.v.) mitatut sydän- ja ääreisverisuoniparametrit kohosivat merkittävästi (taulukko 1). Tämä hemodynaaminen profiili on määrällisesti samanlainen kuin on havaittu endogeenisilla kateko-15 lamiinin, norepinefriinin, lasklmonsisäisillä injektioil la. Siten kardiovaskulaariset vasteet yhdisteelle A vastaavat myös in vitro -tuloksia, jotka osoittavat, että yhdiste A lisää norepinefriinin spontaania vapautumista sympaattisista hermopäätteistä.
20 Lisätutkimuksia nukutetuilla koirilla suoritettiin vertaamalla yhdisteen A (0,1 mg/kg/min i.v.) ja fysostig-miinin (0,01 mg/kg/min i.v.) kardiovaskulaarisia vaikutuksia sekä alfa- että beeta-adrenergisten reseptorien sulun aikana. Fysostigmiini-infuusioista alfa- ja beetaresepto-25 rien sulun aikana saatiin vakava kardiovaskulaarinen de pressio ja kuolleisuus 17 - 29 minuutin kuluessa 3/3 koiralla. Kuolleisuutta ei havaittu tällä fysostigmiinin annoksella koskemattomien alfa- ja beeta-adrenergisten reseptorien kanssa. Päinvastoin alfa- ja beeta-adrenerginen 30 este lakkautti positiiviset yhdisteen A sydän- ja hemody-naamiset vaikutukset, jolloin saatiin keskinkertaiset ale-* nemat verenpaineeseen ja sydämen ulostuloon.
Suuremmat fysostigmiiniannokset, joita käytettiin näissä tutkimuksissa, tuottivat toimintapotentiaalin joh-35 tumisen eston eteisistä kammioon (A-V-este; taulukko 1). Elektrokardiogrammissa (ECG). ei ollut lääkkeeseen liitty- 16 97229 viä muutoksia annoksena 0,01 - 0,1 mg/kg/min (i.v.) yhdistettä A. Havaittava kohoama oikeassa eteispaineessa (RAP) ja vasemmassa kammiopään diastolisessa paineessa (LVEDP), jotka havaittiin fysostigmiini-infuusioiden aikana (de-5 pressio-oire sydämen supistumisvoimassa), ei havaittu yhdisteen A infuusioiden aikana.
Johtopäätökset: Edellä kootut tulokset ehdottavat, että vaikka yhdiste A voimakas asetyylikolinesteraasi-inhibiota koirissa, se omaa uniikin ominaisuuden kardio-10 vaskulaarisen depression vähentämisessä, kuten havaittiin standardilla, fysostigmiini. Lisäksi tiedot osoittavat funktionaalisten adrenergisten korvaavien mekanismien tärkeyden vakavien kardiovaskulaarisen depression vähentämisessä, joka aiheutuu asetyylikolinesteraasi-inhibitiosta. 15 Menetelmät, joita käytetään akuutille kardiovasku- laariselle hemodynaamiselle arvioinnille Molempia sukupuolia olevat beaglet nukutetaan nat-riumtiopentaalilla 15 mg/kg + natriumbarbitaalilla 200 mg/kg + 60 mg natriumpentobarbitaalia i.v. Henkitorvi 20 intuboidaan rajatulla endotrakeaalisella putkella ja liitetään Harvard Respirator -pumppuun, joka on asetettu arvoihin 20 ml/isku ja 10 iskua/minuutti. Oikea reisivaltimo ja -suoni paljastetaan ja kanyloidaan polyetyleeniputkella valtimoverenpaineen mittausta ja i.v. lääkkeen antamista 25 varten, vastaavasti. Näiden kokeiden kesto on kaksi tuntia lääkkeen antamisen jälkeen, kun lääke annetaan i.v., ja kolme tuntia, kun se annetaan i.d.
Valtimokanyyli liitetään Statham P23Gb -siirtojärjestelmään. Vasen sydänkammiokatedrisointi suoritetaan 30 liittämällä Millar-mikrokärkipaineenmuunnin vasempaan kaulavaltimoon ja viemällä se vasempaan kammioon. Kanyyli liitetään Millar TC-100 -siirtojärjestelmäkontrolliyksik-köön, joka liitetään Beckman-jännite/paine-pulssikytki-meen. Kammiopaine ja sen ensimmäinen derivaatta dP/dt mi-35 tataan samanaikaisesti vetämällä signaalin ulostulo vasemmasta kammiopainekäyrästä differentiaattoriin. Sydänulos- 17 97229 tulo (CO) määritetään lämpölaimennusmenetelmällä käyttäen nelinkertaista aukon 7F Swan-Ganz -virtausta, joka johdetaan katedriin, joka on liitetty oikeaan eksternaaliseen kaulasuoneen ja pujotettu yläonttoieskimoon, oikeaan ete-5 iseen, oikean kammion läpi ja keuhkovaltimoon. Lähin tämän katedrin aukko on oikeassa eteisessä, kun kauimmainen aukko ja termistori on asetettu kunnolla keuhkovaltimoon. Signaalin ulostulot lähimmästä ja kauimmaisesta kohdasta liitetään Statham P23BB -siirtojärjestelmään, jolloin mi-10 tataan oikea eteispaine (RAP) ja keuhkovaltimopaine (PAP). Sydänulostulo määritetään injektoimalla 5 ml jäädytettyä 5-%:ista dekstroosia vedessä lähimpään kohtaan (oikea eteinen) ja sitten mittaamalla lämpötilamuutos keuhkovaltimossa. Käyttäen Stewart-Hamilton-yhtälöä sydänulostulo 15 voidaan määrittää integroimalla lämpölaimennoskäyrän alla oleva ala Edwards Cardiac Output Computerilla (malli 9520). Sydämen lyöntitiheys määritetään Beckman Cardio-tech-laitteella, joka laskee yhteen paineaallot valtimo-paineen pulssipainekäyrästä. Lyijy II EKG tallennetaan. 20 Kaikki nämä signaalien ulostulot esitetään Beckman R-611 -nauhoittimellä. Näiden parametrien mittaaminen tarjoaa tietoa niin, että seuraava voidaan joko mitata suoraan tai laskemalla: 1. Valtimoverenpaineen keskiarvo - MAP (mmHg)
25 2. Sydämen lyöntitiheys - HR
3. Sydämen ulostulo - CO (1/minuutti)
4. Kokonaisääreisresistenssi - TPR
5. Sydänindeksi - CI (CO/m2) 6. Iskutilavuus - SV (ml/isku) 30 7. Iskutyö - SW (gm-m/isku) 8. Sentraalilaskimoverepaine - CVP mitattu, kuten ' oikea eteispaine (RAP) mmHg tai cmH20.
9. Vasemman kammiopään diastolinen paine - LVEDP
(mmHg) 35 10. Kammiopaineen kohoamisnopeus - dP/dt/Pmax Tämä parametri on parempi sydänlihaksen supistumistilan t 18 97229 arvio kuin dP/dt yksin, sillä edellinen on suhteellisesti riippumaton sydämen rasitusolosuhteista (s*1).
11. Keuhkovaltimopaine - PAP (mmHg)
12. Elektrokardiogrammi - EKG
5 Tulokset akuutista kardiovaskulaarisesta hemodynaa- misesta arviosta yhdisteelle A ja fysostigmiinille esitetään taulukossa 1.
Taulukko 1
Hemodynaamisten vaikutusten vertailu nukutetussa koirassa 10 Annos- 0,01 mg/kg/min 0,1 mg/kg/min reitti i.v. i.v.
Yhdiste A Fysostig- Yhdiste A Fysostig- miini miini* MAP -12 % -49 % +54 % -78 % 15 HR -12 % -49 % -13 % -82 % CO +20/-17 % -23 % +40 % -79 % TRP -18 % -34 % +61 % -48 % dP/dt +37 % -32 % +38 % -80 % RAP NC +5 mmHg NC +8 mmHg 20 LVEDP NC +5 mmHg NC +8 mmHg ECG NC NC NC A-V-este sis.T-aal-lon * N=2/3 koiraa; N=1 koira kuoli 30 minuutin kuluessa.
25
Vaikuttavat määrät keksinnön mukaiesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa lukuisista menetelmistä, esimerkiksi oraalisesti, kuten kapselina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilien 30 liuosten tai suspensioiden muodossa, ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaa emäs -lopputuotteita, vaikka itsessään vaikuttavia, voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa stabiilisuutta, 35 kiteytysmukavuutta, lisääntynyttä liukoisuutta ja niiden kaltaisia tarkoituksia varten.
19 97229
Keksinnön farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistuksessa käyttökelpoisiin happoihin kuuluvat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromi-vety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo, kuin 5 myös orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.
Kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötävän kantajan kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinlkap-10 seleihin, tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antamistarkoitusta varten keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää niitä tablettien, pillerien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappimaisten aineiden, vohvelien, 15 purukumin ja niiden kaltaisten muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % aktiivisia yhdisteitä, mutta se voi vaihdella riippuen kyseisestä muodosta ja voi sopivasti olla välillä 4 - 70 % yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellai-20 nen, että sopiva annostus saadaan. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalinen annosyk-sikkömuoto sisältää 1,0 - 300 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit ja niiden kaltaiset 25 voivat sisältää myös seuraavia ainesosia: sitoja, kuten mikrokiteinen selluloosa, kumitragantti tai gelatiini; täyteaine, kuten tärkkelys tai laktoosi, disintegrointiai-ne, kuten algiinihappo, Primogel, maissitärkkelys ja niiden kaltaiset; voiteluaine, kuten magnesiumstearaatti tai 30 Sterotex; luistoaine, kuten kolloidinen piidioksidi; ja makeutusaine, kuten sakkaroosi tai sakkariini voidaan lisätä tai makuaine, kuten piparminttu, metyylisalisylaatti, tai appelsiinimakuaine. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää, edellä olevan tyyppisten aineiden lisäk-35 si, nestekantajan, kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuo-dot voivat sisältää lukuisia aineita, jotka modifioivat 20 97229 annosyksikön fyysistä muotoa, esimerkiksi päällysteet. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällystysainei11a. Siirappimainen aine voi sisältää aktiivisten yhdisteiden 5 lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriä, väri- ja makuainetta. Aineiden, joita käytetään näiden lukuisten koostumusten valmistuksessa, tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia käytetyissä määrissä.
10 Parenteraalista terapeuttista antamistarkoitusta varten kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta se voi vaihdella välillä 0,5 - n. 30 % sen painosta. Ak-15 tiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että sopivia annoksia saadaan. Edulliset koostumukset ja valmisteet tämän keksinnön mukaan valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää 0,5 -100 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
20 Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu- raavia komponentteja: steriili laimennin, kuten vesi injektiota varten, suolaliuos, sitoutuneet öljyt, polyety-leeniglykolit, glyseriini, propyleeniglykoli tai muut synteettiset liuottimet; bakteerien vastaiset aineet, kuten 25 bentsyylialkoholi tai metyyliparabeenit; antioksidantit, kuten askorbiinihappo tai natriumbisulfiitti; kelatointi-aineet, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo; puskurit, kuten asetaatit, sitraatit tai fosfaatit ja aineet toni-suuden säätämiseksi, kuten natriumkloridi tai dekstroosi. 30 Parenteraaliset valmisteet voidaan sulkea hävitettäviin ruiskuihin tai moniannosviaaleihin, jotka on tehty lasista tai muovista.
Seuraavat esimerkit esitetään havainnollistamaan tätä keksintöä.
21 97229
Esimerkki 1 (3aS-cis )-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyy-lipyrrolo[2,3-b]indol-5-oli, (1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinyyli)karbamaatti 5 Kaasuton eseroliinin (3,0 g) liuos 80 ml:ssa kui vaa dikloorimetaania käsiteltiin yhdessä erässä 1,1'-kar-bonyylidi-imidatsolilla (2,7 g) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Yhden tunnin jälkeen liuos käsiteltiin 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinilla (4,0 g) ja sekoitusta 10 jatkettiin yön yli. Liuos väkevöitiin, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla, jolloin saatiin 2,8 g vaalea öljyä, joka kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 2,4 g valkoisia kiteitä, sp. 83 - 85 eC.
Analyysi:
15 Laskettu C23H27N302:lle: 73,18 % C; 7,20 % H; 11,13 * H
Todettu: 72,98 % C; 7,22 % H; 11,09 % N
Esimerkki 2 (3aS-cis) -1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyy-lipyrrolo[2,3-b]indol-5-oli, (1-metyyli-l,2,3,4-20 tetrahydroisokinolinyyli)karbamaatti
Kaasutonta eseroliinin (2,3 g) liuosta ja 1,1'-kar-bonyylidi-imidatsolia (2,1 g) 60 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Tämä liuos käsiteltiin 1-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-25 nilla (1,5 g) ja sekoitettiin 40 °C:ssa kaksi tuntia, ja sitten sama määrä mainittua isokinoliinijohdannaista lisättiin, ja liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Liuos väkevöitiin, ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä käyttäen alumiinioksidia, jolloin 30 saatiin 2,0 g vaalea öljyä. Tämä öljy kiteytettiin 50 ml:sta 10:1 pentaani/eetteriliuosta, jolloin saatiin 1,6 g valkoisia kiteitä, sp. 105 - 108 *C.
Analyysi:
Laskettu C24H29N302:lle: 73,62 % C; 7,46 % H; 10,73 % N
35 Todettu: 73,86 % C; 7,48 % H; 10,65 % N
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-olin 5 tetrahydroisokinolinyylikarbamaattien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lievittämään muistihäiriöitä, joille on ominaista kolinerginen vajaus, 10 lO 4 f3 X/ N/ Nr 1---1 3 T ^ 5 3* R 0 6 ί N
15. I H | ch3 ch3 jossa R on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että kaavan (Va) mukainen 1,2,3,3a, 8,8a-heksahydro-20 1,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]indol-5-oli . 'ob - I h I ch3 ch3 saatetaan reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, 30 jolla on kaava: r-N— C— N-n ° sP 35 97229 ja näin saatu tuote saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin kanssa CO <vi1 SH R 10 jossa R on edellä määritelty, ja näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15. u n-n e t t u siitä, että valmistetaan (3aS-cis)- 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]-indol-5-olin (1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli)karbamaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3aS-cis)- 20 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]- indol-5-olin (1-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli)-karmamaatti. « 97229
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1990/003552 WO1992000072A1 (en) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indole |
| US9003552 | 1990-06-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925872A0 FI925872A0 (fi) | 1992-12-23 |
| FI925872L FI925872L (fi) | 1992-12-23 |
| FI97229B true FI97229B (fi) | 1996-07-31 |
| FI97229C FI97229C (fi) | 1996-11-11 |
Family
ID=22220922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925872A FI97229C (fi) | 1990-06-27 | 1992-12-23 | Menetelmä muistihäiriöiden lievittämiseen käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indolin tetrahydroisokinolinyylikarbamaattien valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0538248B1 (fi) |
| KR (1) | KR0172971B1 (fi) |
| AT (1) | ATE163183T1 (fi) |
| AU (1) | AU649953B2 (fi) |
| BG (1) | BG61188B1 (fi) |
| DE (1) | DE69032046T2 (fi) |
| DK (1) | DK0538248T3 (fi) |
| ES (1) | ES2113859T3 (fi) |
| FI (1) | FI97229C (fi) |
| GE (1) | GEP19991747B (fi) |
| LT (1) | LT3598B (fi) |
| LV (1) | LV10189B (fi) |
| MC (1) | MC2287A1 (fi) |
| NO (1) | NO179910C (fi) |
| RO (1) | RO110501B1 (fi) |
| RU (1) | RU2124516C1 (fi) |
| SG (1) | SG70968A1 (fi) |
| WO (1) | WO1992000072A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1271679B (it) * | 1994-07-18 | 1997-06-04 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| DE69916663T2 (de) * | 1999-02-04 | 2005-03-31 | Sk Corp. | Tetrahydroisochinolinalkanol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA26015A1 (uk) * | 1984-10-18 | 1999-02-26 | Циба-Гейги АГ | Спосіб одержаhhя похідhих 2,5-дихлорфеhолу |
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| DK168069B1 (da) * | 1987-11-11 | 1994-01-31 | Hoffmann La Roche | Isoquinolinderivater og en fremgangsmaade til fremstilling af octahydroisoquinoliner ud fra derivaterne |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| AU634380B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| SU1746663A1 (ru) * | 1990-06-26 | 1994-05-30 | Институт Органической Химии Ан Усср | Метил-n-(n-перфторалкилтиофенил)карбаматы, обладающие свойствами регулятора роста растений, фунгицида, бактерицида |
-
1990
- 1990-06-27 SG SG1996003071A patent/SG70968A1/en unknown
- 1990-06-27 WO PCT/US1990/003552 patent/WO1992000072A1/en not_active Ceased
- 1990-06-27 RO RO92-01561A patent/RO110501B1/ro unknown
- 1990-06-27 AT AT90910230T patent/ATE163183T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 MC MC90@@D patent/MC2287A1/xx unknown
- 1990-06-27 RU RU92016550A patent/RU2124516C1/ru active
- 1990-06-27 AU AU59313/90A patent/AU649953B2/en not_active Ceased
- 1990-06-27 DK DK90910230T patent/DK0538248T3/da active
- 1990-06-27 EP EP90910230A patent/EP0538248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 DE DE69032046T patent/DE69032046T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-27 ES ES90910230T patent/ES2113859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 KR KR1019920703313A patent/KR0172971B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-23 NO NO925008A patent/NO179910C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 BG BG97231A patent/BG61188B1/bg unknown
- 1992-12-23 FI FI925872A patent/FI97229C/fi active
-
1993
- 1993-06-15 LV LVP-93-575A patent/LV10189B/en unknown
- 1993-07-29 GE GEAP19931278A patent/GEP19991747B/en unknown
- 1993-09-03 LT LTIP923A patent/LT3598B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MC2287A1 (fr) | 1993-07-14 |
| FI925872A0 (fi) | 1992-12-23 |
| DE69032046T2 (de) | 1998-08-27 |
| LTIP923A (en) | 1995-03-27 |
| LT3598B (en) | 1995-12-27 |
| SG70968A1 (en) | 2000-03-21 |
| AU5931390A (en) | 1992-01-23 |
| DK0538248T3 (da) | 1998-09-23 |
| FI925872L (fi) | 1992-12-23 |
| ES2113859T3 (es) | 1998-05-16 |
| RU2124516C1 (ru) | 1999-01-10 |
| LV10189B (en) | 1995-08-20 |
| KR0172971B1 (ko) | 1999-02-01 |
| NO179910B (no) | 1996-09-30 |
| NO925008L (no) | 1992-12-23 |
| BG61188B1 (bg) | 1997-02-28 |
| EP0538248B1 (en) | 1998-02-11 |
| EP0538248A4 (fi) | 1994-08-03 |
| AU649953B2 (en) | 1994-06-09 |
| FI97229C (fi) | 1996-11-11 |
| LV10189A (lv) | 1994-10-20 |
| DE69032046D1 (de) | 1998-03-19 |
| WO1992000072A1 (en) | 1992-01-09 |
| NO179910C (no) | 1997-01-08 |
| BG97231A (bg) | 1993-12-24 |
| GEP19991747B (en) | 1999-09-10 |
| NO925008D0 (no) | 1992-12-23 |
| ATE163183T1 (de) | 1998-02-15 |
| RO110501B1 (ro) | 1996-01-30 |
| EP0538248A1 (en) | 1993-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP0253372B1 (en) | 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4914102A (en) | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use | |
| FI93451C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten /(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo/2,3-b/indol-5-yyli/aminokarbonyyli/karbamaattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI97544B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi | |
| JPS5910584A (ja) | イミダゾリジン誘導体 | |
| US5106856A (en) | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds | |
| FI97229B (fi) | Menetelmä muistihäiriöiden lievittämiseen käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3-b/indolin tetrahydroisokinolinyylikarbamaattien valmistamiseksi | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| US5350762A (en) | Tetrahydrocyclopent[B]indole methanamines and related compounds | |
| US4937341A (en) | Process for preparing N-aminocarbarbamates related to physostigmine | |
| CA2085216C (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a- hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo ¬2,3-b| indole | |
| IL107001A (en) | History of acridinamino and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU685820B2 (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A,8-trimethylpyrrolo(2,3-B)indole | |
| JP3022959B2 (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 | |
| HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| HU216189B (hu) | Eljárás 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-karbonil-oxi)-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH05507679A (ja) | １，２，３，３ａ，８，８ａ―ヘキサヒドロ―１，３ａ，８―トリメチルピロロ〔２，３―ｂ〕インドールのテトラヒドロイソキノリニルカルバメート | |
| HU211951A9 (hu) | 1,2,3,3A,8,8A-Hexahidro-1,3A,8-trimetil-pirrolo(2,3-B)indoltetrahidroizokinolinil-karbamátok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |