LT3598B - Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo£2,3-b|indole - Google Patents
Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo£2,3-b|indole Download PDFInfo
- Publication number
- LT3598B LT3598B LTIP923A LTIP923A LT3598B LT 3598 B LT3598 B LT 3598B LT IP923 A LTIP923 A LT IP923A LT IP923 A LTIP923 A LT IP923A LT 3598 B LT3598 B LT 3598B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- cis
- trimethylpyrrolo
- hexahydro
- carbamate
- tetrahydroisoquinolinyl
- Prior art date
Links
- YQLFNHRHQDLFTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-ylcarbamic acid Chemical class C1=CC=C2C(NC(=O)O)NCCC2=C1 YQLFNHRHQDLFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- -1 loweralkyl Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- PBDHZKLENUDHPU-KZCZEQIWSA-N C(N)(OC1(NCCC2=CC=CC=C12)CC)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C Chemical compound C(N)(OC1(NCCC2=CC=CC=C12)CC)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C PBDHZKLENUDHPU-KZCZEQIWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- DGDBOTSJBJOQTP-KZCZEQIWSA-N C(N)(OC1(NCCC2=CC=CC=C12)C)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C Chemical compound C(N)(OC1(NCCC2=CC=CC=C12)C)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C DGDBOTSJBJOQTP-KZCZEQIWSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- KLJZEHNRALYISE-UHFFFAOYSA-N 3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 KLJZEHNRALYISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 29
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 25
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 17
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 16
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 16
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 15
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-CMIMLBRMSA-N 4-[(1r)-2-amino-1-hydroxy-1-tritioethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound NC[C@@](O)([3H])C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-CMIMLBRMSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123923 Butyrylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DAYIXTGRPLBVKK-GAFSUKBVSA-N C(N)(OC1(NCCC2=CC=CC=C12)CCCC)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C Chemical compound C(N)(OC1(NCCC2=CC=CC=C12)CCCC)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C DAYIXTGRPLBVKK-GAFSUKBVSA-N 0.000 description 1
- YWACULKPRXNCGS-KZCZEQIWSA-N C(N)(OC1NCCC2=CC=CC=C12)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C Chemical compound C(N)(OC1NCCC2=CC=CC=C12)=O.CN1CC[C@@]2([C@H]1N(C1=CC=C(C=C21)O)C)C YWACULKPRXNCGS-KZCZEQIWSA-N 0.000 description 1
- HGLPTRXYFGHVCF-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC1NCCC2=CC=CC=C12)=O.N1C=CC2=CC(=CC=C12)O Chemical compound C(N)(OC1NCCC2=CC=CC=C12)=O.N1C=CC2=CC(=CC=C12)O HGLPTRXYFGHVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000245063 Primula Species 0.000 description 1
- 235000016311 Primula vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001062472 Stokellia anisodon Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003111 iliac vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YPDVTKJXVHYWFY-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;n'-propan-2-ylpyridine-4-carbohydrazide Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 YPDVTKJXVHYWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Ši paraiška yra dalinis tęsinys ankstesnės paraiškos, serijos numeris 247826, užregistruotos 1988 metais rugsėjo 22 d., kuri yra dalinis tęsinys ankstesnės paraiškos, serijos numeris 049894, užregistruotos 1987 metais kovo 15 d., dabar tai JAV patentas 4791107, kuris yra dalinis tęsinys ankstesnės paraiškos, serijos numeris 885991, užregistruotos 1986 metais liepos 16 d., šiuo metu paliktos.
Dabartinis išradimas susijęs su 1, 2, 3, 3a, 8, 8aheksahidro-1,3a, 8-trimetilpirolo[ 2,3-6] indolo tetrahidroizochinolinilkarbamatais turinčiais formulę (I), (I)
I H I ch3 ch3 kurioje R yra vandenilis ar žemesnis alkilas; X-vandenilis, žemesnis alkilas, halogenas, žemesnis alkoksilas ar hidroksilas, kurie gali palengvinti atminties disfunkcijas, charakterizuojamas cholinerginiu deficitu, būdingu Alzheimerio ligai.
Nežiūrint kitų priimtų nuostatų ar pažymėjimų, toliau išvardinti apibrėžimai bus naudojami šioje specifikacijoje ir pateiktoje išradimo formulėje.
Terminas žemesnis alkilas reiškia nešakotą arba šakotą alkilo grupę su 1-6 anglies atomais. Žemesnio alkilo pavyzdžiai tai metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izo-butilas, antr.-butilas, tret.LT 3598 B butilas ir nešakotas arba šakotas grandies pentilas ir heksilas.
Terminas halogenas reiškia florą, chlorą, bromą ir jodą.
Šio išradimo junginiai gaunami panaudojant žemiau aprašytas sintezės stadijas. Aprašant sintezės stadijas, pažymėjimai X ir R turės anksčiau duotas reikšmes iki atskiro nurodymo .
Struktūrinėse formulėse šio išradimo junginiai pavaizduoti storom linijom, išeinančiom iš 3a-anglies ir 8a-anglies atomų 1, 2, 3, 3a, 8, 8a,-heksahidropirolo[ 2,3-b] indolo žiedo sistemoje, kurios žymi, kad du pakaitai yra virš trijų žiedų sistemos vidurinės plokštumos. Punktyrinės linijos žymi, kad du pakaitai yra žemiau trijų žiedų sistemos vidurinės plokštumos, ir vingiuotos linijos žymi, kad du pakaitai yra abu virš minėtos vidurinės plokštumos arba žemiau jos.
Dėl konformacinių apribojimų du pakaitai 3a- ir 8apozicijose turi būti abu virš minėtos vidurinės plokštumos arba žemiau vidurinės plokštumos. Taigi, formulėje (I), pakaitai prie 3a- ir 8a-anglies atomų yra eis padėtyje, kadangi jie yra vienoje trijų žiedų sistemos pusėje. Kai minėti pakaitai yra abu virš trijų žiedų sistemos vidurinės plokštumos, tai konfigūracija bus priskirta 3aS-cis, o kai abu pakaitai yra žemiau žiedo vidurinės plokštumos, tai konfigūracija bus vadinama 3aR-cis. Šie du konfigūracijų tipai yra pavaizduoti žemiau.
3aS-cis
3aR-cis
Šio išradimo tikslas yra paskelbti abu minėtus eis izomerus, būtent, 3aS-cis izomerą ir 3aR-cis izomerą, kiekvienam duotam junginiui ar struktūrinei formulei, turintiems anksčiau paminėtas vingiuotas linijas. Taip pat šio išradimo tikslas yra paskelbti visus 3aS-cis ir 3aR-cis izomerų mišinius, įskaitant ir raceminį mišinį (kur santykis 3aS-cis:3aR-cis lygus 1:1).
STADIJA A
Panaudojus sintezės schemą pateiktą darbe Julian et ai.,
J. Chem. Soc., 1935, 563-566 ir 755-757 iš II formulės junginio galima gauti IV ir V formulių junginius.
Sintezės schema pateikta žemiau, bet detales skaitytojas gali sužinoti originaliuose straipsniuose. Detales kitos optinio atskyrimo procedūros, neaprašytos Julian et al·., galima rasti darbuose Schonenberger et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2268-2273;
ir Schonenberger et al., Helv. Chim. Actą, 1986, 69,
283-287 ir 1486-1497.
ch3 ch3
(III)
U,
(IV) (V)
Jei aukščiau pavaizduotoje sintezės schemoje junginio III virtimas junginiu IV vyksta be optinio atskyrimo stadijos, tai gaunamas raceminis junginys. Minėtas raceminis junginys yra mišinys 50:50 junginio IV ir jo 3aR-cis izomero, ir gali būti panaudotas ruošianr raceminį mišinį, turintį junginį V.
STADIJA B
Junginiui Va, STADIJOJE A, leidžiama reaguoti su 1,1'karbonildiimidazolu, ir gautas produktas reaguoja su VI formulės aminu, kad gautume I junginį.
Minėta reakcija tarp Va junginio ir l,l'-karbonildiimidazolo yra paprastai atliekama ruošiant degazuotą junginio Va tirpalą tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, pridedant l,l'-karbo30 nildiimidazolą į tirpalą ir maišant tirpalą kambario temperatūroje tam tikrą laiką, apie vieną valandą. Minėta karbamacijos reakcija paprastai atliekama pridedant aminą į tirpalą, gautą aukščiau ir maišant tirpalą kambario temperatūroje kelias valandas.
Šio išradimo I formulės junginiai yra naudingi gydant įvairias atminties disfunkcijas, chrakterizuoj amas cho7 linerginės funkcijos sumažėjimu, tokias kaip Alzheimerio liga.
Šių junginių naudingumas pasireiškia jų sugebėjimu slopinti fermentą acetilcholinestezazę ir to pasėkoje didinti acetilchlorido lygi, smegenyse.
ŠIO IŠRADIMO JUNGINIŲ PALYGINIMAS SU FIZOSTIGMINU
Nors fizostigminas yra galingas acetilcholinesterazės inhibitorius, jo terapinis naudingumas yra apribotas, nes jis yra nestabilus, netinkamas oraliniam naudojimui, trumpos veikimo trukmės ir labai toksiškas. Mes pasirinkome (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a, 8-trimetilpirolo[ 2,3[ b] indol-5-olo (1,2, 3,4-tetrahidroizochinolin.il) karbamatą (vėliau Junginys A) kaip reprezentacinį šio išradimo junginių pavyzdį ir palyginome jo veikimą su fizostigminu įvairiuose in vitro ir in vivo testuose. Testavimo rezultatai parodė, kad Junginys A turi kelis terapinius pranašumus prieš fizostigminą.
Junginys A buvo žymiai stabilesnis už fizostigminą, kai inkubuojamas žmogaus plazmoje 37°C temperatūroje. Po 4 valandų, išliko maždaug 70% junginio A, o fizostigminas šiose sąlygose pilnai suiro. Junginys A buvo maždaug 34 kartus silpnesnis butirilchlolinesterazės inhibitorius negu fizostigminas. Sumažėjęs giminiškumas šiam fermentui gali apspręsti junginio A stabilumą plazmoj e.
Junginio A biotinkamumo tyrimai parodė, kad jie greitai absorbuojasi burnoje (Cmax per 30 min.) ir neblogai per hemato-encefalinį barjerą (santykis smegenys:plazma prie Cmax buvo 4.55:1). Priešingai jam, fizostigminas buvo tiek blogai tinkamas oraliniam naudojimui, kad farmakokinetiniai duomenys nebuvo gauti. Santykis smeLT 3598 B genys:plazma fizostigminui po intraveninės dozės įvedimo buvo maždaug 1.5:1 (Somani ir Khaliąue, Drug Metabolism and Disposition, 15, 627-633, 1987) . Oralinis biotinkamumas ir aktyvumas buvo taip pat demonstruoti ex vivo acetilcholinesterazės (AChE) slopinimo testuose, kur buvo parodytas žymus žiurkės smegenų AChE slopinimas po Junginio A oralinio pateikimo (žemiau žiūrėkit tęst metodo, naudoto žiurkės smegenų AChE slopinimo nustatymui, detales).
Junginio A veikimo trukmė lyginta su trukme fizostigmino veikimo AChE teste ex vivo. Junginys A (20 mg/kg) stipriai slopino žiurkės smegenų AChE po 4 ir 5 valandų po oralinio Įvedimo,kai jo veikimas po 24 valandų nebuvo statiškai reikšmingas. Fizostigminas nerodė žymaus slopinimo jau po 2 valandų po intraperitoninio įvedimo. Žiurkėms 4 dienas kartotas 20 mg/kg Junginio A įvedimas nerodė jokio akumuliatoriaus efekto.
Junginys A ir fizostigminas abu yra vienodai stipriai veikiantys AChE inhibitoriai in vitro. Šiame tyrime Junginiui A IK50 vertė buvo 0.036 μΜ ir fizostigminui IK50 vertė buvo 0.034 μΜ. Tačiau šie du junginiai labai skiriasi toksiškumu. Fizostogmino dozių nuo 1.0 iki 2.5 mg/kg intraperitoninis įvedimas sukeldavo letalumą 50% testuotų gyvių, kai Junginio A dozė,iššaukianti 50% letalumą buvo tarp 40 ir 80 mg/kg. Taip pat stebėti žymūs skirtumai tarp Junginio A ir fizostigmino poveikio į širdies-kraujagyslių sistemą, kurie, matyt, buvo susiję su Junginio A noradrenerginiu poveikiu. Junginys A (100 μΜ) stimuliavo [ 3H] norepinefrino (nonadrenalino) išskyrimą in vitro, kai fizostigminas neturėjo tokio poveikio (žiūrėkit žemiau šio tęst metodo, naudoto [ 3H] norepinefino išskyrimo nustatymui, detales).
Cholinesterazės slopinimo bandymai
Cholinesterazė aptinkama visur kūne, smegenyse ir serume. Tačiau tik smegenų acetilcholinesterazės (AChE) pasiskirstymas yra koreliuotas su centrine cholinergine inervacija. Ta pati inervacija, manoma, yra susilpninta pas Alzheimerio ligonius. Mes nustatėme acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimą žiurkės striatume in vitro.
Acetilcholinesterazė (AChE), kuri kartais vadinama tikrąja ar specifine cholinesteraze, aptinkama neuronuose, skeleto raumenyse, lygiuosiuose raumenyse, įvairiose liaukose ir eritrocituose. AChE gali būti atskirta nuo kitų cholinesterazių pagal substrato ir inhibitoriaus specifiškumą ir pasiskirstymo sritį. Jos pasiskirstymas maždaug koreliuoja su cholinergine inervacija, o aukščiausio lygio subfrakcionavimas rastas nervinėse galūnėlėse.
įprasta manyti, kad fiziologinis vaidmuo AChE yra greita hidrolizė ir acetilcholino inaktyvacija. AChE inhibitoriai rodo žymų cholinominetinį poveikį cholinergiškai inervuotuose efektoriniuose organuose ir naudojami terapijoje, gydant glaukomą, sunkias miostenijos formas ir paralinį žarnyno nepraeinamumą. Be to, neseni tyrimai parodė, kad AChE inhibitoriai gali taip pat būti naudingi, gydant Alzheimerio silpnaprotystę.
Žemiau aprašytas metodas buvo naudotas šiame išradime, nustatant cholinesterazės aktyvumą. Tai yra Ellman et ai., Biochem. Pharmacol. 7,98 (1961) metodo modifikacija .
Procedūra:
A. Reagentai
1.0.05 M Fosfatinio buferio, pH 7.2 (a) 6.85 g NaH2P04»H20/100 ml distiliuoto H2O (b) 13.40 g Na2HFO4*7H20/100 ml distiliuoto H2O (c) pilti (a) į (b) kol pH pasieks 7.2 (d) praskiesti 1:10
2. Substrato tirpalas buferyje (a) 198 mg acetiltiocholino chlorido (10 mM) (b) pripilti iki 100 ml 0.05 M fosfatinio buferio, pH
7.2 (1 reagentas)
3. DTNB tirpalas buferyje (a) 19.8 mg 5,5-ditiobisnitrobenzoinės rūgšties (DTNB) (0.5 mM) (b) pripilti iki 100 ml 0.05 M fosfatinio buferio, pH 7.2 (1 reagentas)
4. Paimti 2 mM pradinio tirpalo testuojamų vaistų tinkamame tirpiklyje ir praskiesti iki tam tikro tūrio 0.5 mM DTNB tirpalu (3 reagentas) . Vaistus nuosekliai praskiesti (1:10), taip kad galinė koncentracija (kiuvetėje) būtų 10'4 M, ir patikrinti aktyvumą. Jei aktyvi, tai IK50 vertės yra nustatomos iš inhibitorinio aktyvumo nuoseklios koncentracijų eilės.
B. Audinio preparavimas
Wistar žiurkių patinas, nupjovus galvą, greit išimami smegenys, išpjaunamas dryžuotas kūnas (striatum), pasveriamas ir homogenizuoj amas 19 tūrių (maždaug 7 mg proteino/ml) 0.05 M fosfatinio buferio, pH 7.2, naudojant PotterElvehjemo homogenizatorių. 25 mikrolitrus homogenato pridėti prie 1.0 mililitro tirpiklio arba prie Įvairių koncentracijų testuojamų vaistų, ir pradinė inkubacija vykdoma 10 min. 37°C temperatūroje.
C. Analaizė
Fermento aktyvumas matuojamas Beckmano DU-50 spektrofotometru. Šis metodas gali būti naudojamas IK50 nustatymui ir konstantų išmatavimui.
PRIEMONĖS
Programų paketas Kinetics Soft-Pac Module # 598273 (10) Programa # 6 Kindata:
Šaltinis - Vis
Bangos ilgis - 412 nm
Siperis - nėra
Kiuvetės - 2 ml kiuvetės, prie auto 6-pavyzdžių kolektoriaus
Atskaita (tuščia kiuvetė) - 1 kiekvienai substrato koncentracijai
Laiko intervalas - 15 sekundžių (15 ar 30 sek kinetikai)
Visas laikas - 5 minutės (5 ar 10 min kinetikai)
Braižyti - taip
Intervalas Atsilenkimas
Rezultatai Faktorius Reagentus s sekoje:
Atskaita: 0.
.
Kontrolė: 0.
0.
Vaistai: 0.
0.
autoskalė
- didėjantis taip (duoda atsilenkimą) udeda į atskaitos ir pavyzdžių kiuvetes ml Fosfatinis buferis/DTNB ml Buferis/Substratas ml Fosfatinis buferis/DTNB/Fermentas ml Fosfatinis buferis/Substratas ml Fosfatinis buferis/DTNB/Vaistai/Fermentas ml Fosfatinis buferis/Substratas
Atskaitos vertės nustatomos kiekvienai prabai, kad kontroliuoti nefermentinę substrato hidrolizę, ir šios reikšmės yra automatiškai atimamos, naudojant kinetinį duomenų programos modulį iš programų paketo. Ši programa taip pat išskaičiuoja kiekvienai kiuvetei absorbcijos pakitimo greitį.
IK50 nustatymui:
Substrato koncentracija yra 10 mM, analizės metu ją praskiedžia 1:2, kad gauti galinę koncentraciją 5 mM. DTNB pradinė koncentracija yra 0.5 mM, o galutinė gauta 0.25 mM.
Slopinimo % kontrolės atsilenkimas - vaistų atsilenkimas --------χ 100 kontrolės atsilenkimas
IK50 vertės išskaičiuotos iš logaritminės-tikimybinės priklausomybės.
3h-norepinefrino įsavinimas žiurkės smegenyse arhipoTALAMUSO SINAPTOSOMOSE.
Šie tyrimai naudoti kaip biocheminė atranka junginių, kurie blokuoja norepinefrino įsiurbimą. Neuroninis norepinefrino (NE) pakartotinio susiurbimo mechanizmas turi svarbią fiziologinę prasmę inaktyvuoj ant NE, kai transmiteris pašalinamas iš smaptinio plyšio. NE susiurbimą vykdo įsotinama, stereospecifinė, aukšto giminiškumo (Κπ=10 - IO”6 M) , nuo natrio-priklausoma aktyvi transporto sistema, kuri egzistuoja tiek periferinės tiek ir centrinės nervų sistemos audiniuose, kaip parodyta naudojant pjūvius, homogenatą ir grynintų sinaptosomų preparatus. NE susiurbimą stipriai slopina kokainas, fenetilaminas ir tricikliniai antidepresantai. Be to jį slopina oųabainas, metaboliniai inhibitoriai ir fenoksibenzaminas. NE įsiurbimo slopinimas, kurį vykdo kliniškai efektyvus triciklis antidepresantas, yra svarbi grandis emocinių sutrikimų katecholamine j e hipotezėje.
Yra didelės regionalinės variacijos NE įsiurbimo, kurios koreliuoja su NE endogeniniais lygiais. Didžiausias NE lygis ir didžiausias jo įsiurbimas stebimas hipotalamuse (pagumburis). Šis regionas naudojamas tolesniam aktyvių junginių testavimui smegenų preparatuose .
Sinaptosominis 3H-NE įsiurbimas yra naudingas kaip markeris noradrenerginių neuronų integralumui nustatyti po pažeidimo eksperimentų ir kaip testas junginiams, kurie stiprina NE veikimą, blokuodami pakartotinio įsiurbimo mechanizmą.
Procedūra:
A. Gyviai: Žiurkių CR Wistar patinai (100-125 g)
B. Reagentai:
į
1. Krebs-Henseleito Bikarbonato buferis, pH 7.4 (KHBB)
Gaminti 1 1 partiją su tokiom druskom
| NaCl | gramai/1 6.92 | mM 118.4 |
| KC1 | 0.35 | 4.7 |
| MgSO4*7H2O | 0.29 | 1.2 |
| KH2PO4 | 0.16 | 2.2 |
| NaHCO3 | 2.10 | 24.9 |
| CaCl2 | 0.14 | 1.3 |
| Prieš naudojimą pridėti: | ||
| Gliukozė | 2 mg/ml | 11.1 |
| Iproniazido fosfatas | 0.30 mg/ml | 0.1 |
Aeruoti 60 min. su 95% 02/5%C02 palaikyti pH (7.410.1).
2. 0.32 M Sacharozės: 21.9 sacharozės, praskiesti iki 200 ml
3. L(-)-Norepinefrino bitartratas gaunamas iš komercinių šaltinių.. Pradinis tirpalas 0.1 mM gaminamas 0.01 N HCl. Jis reikalingas, kad praskiesti radiožymėto NE specifinį aktyvumą. 4
4. Levo-[ Žiedas-2,5, 6-3H] -Norepinef rinas (40-50 kiuri/mmol) gautas iš komercinių šaltinių. Galinė 3H-NE koncentracija, reikalinga bandymui yra 50 nM. Praskie15 dimo faktorius yra 0.8; todėl KHBB padaromas taip, kad [ 3H] -NE sudarytų iki 62.5 nM.
Pripilti KHBB iki 100 ml.
A. 59.4 mikrolitrų 0.1 mM NE = 59.4 nM
B. 0.31 nmolis 3H-NE = 3.1 nM
62.5 nM
5. Daugumai bandymų 1 mM pradinis junginio tirpalas yra padarytas tinkamame tirpiklyje ir praskiestas serijiniu būdu taip, kad galutinė koncentracija praboje pasiektų nuo 2x10 iki 2x10 M. Kiekvienam bandymui naudojamos septynios koncentracijos. Aukštesnė ar žemesnė koncentracija pasirenkama priklausomai nuo testinio junginio stiprumo.
C. Audinio preparatas.
Wistar žiurkėms nupjovus galvas, greitai išimamos smegenys. Smegenys be smegenėlių ir hipotaiamuso yra pasvertos ir homogenizuotos i 9 tūrius ledinės 0.32 M sacharozės, naudojant Potter-Elvejhemo homogenizatorių. Homogenizacija atliekama 4-5 judesiais aukštyn ir žemyn prie vidutinių greičių, kad minimalizuoti sinaptosomų sunaikinimą. Homogenatas centrifuguojamas prie 1000 g 10 min 0-4°C temperatūros. Paviršinė skysčio dalis, vadinamas supernatantas (SJ , yra dekantuojamas ir naudojamas įsiurbimo eksperimentams.
D. Analizė
| 800 | mikrolitrų | KHBB su žymėtu [ 3H] -NE |
| 20 | mikrolitrų | Tirpiklio ar atitinkamos vaistų kon centracijos |
| 200 | mikrolitrų | Audinio suspensijos. |
Mėgintuvėliai inkubuoti 37°C temperatūroje ir 95% 02/5%C02 atmosferoje 5 minutes. Kiekvienam bandymui 3 mėgintuvėliai inkubuoti su 20 mikrolitrų tirpiklio 0°C temperatūroje ledo vonioje. Po inkubacijos visi mėgintuvėliai nedelsiant centrifuguojami prie 4000 g 10 minučių. Paviršinis skysčio sluoksnis nusiurbimas, o nuosėdos ištirpinamos , pridėjus 1 ml tirpinančio skysčio. Mėgintuvėliai energingai kratomi, po to nufiltruojami į scintiliacines ampules su 10 ml skysčių scinciliacijų skaičiavimo kokteilio ir skaičiuojami impulsai. Aktyvus įsiurbimas tai - skirtumas tarp impulsų min. 37°C ir 0°C temperatūroje. Kiekvienos vaistų koncentracijos procentinis slopinimas tai trijų matavimų vidurkis. IK50 vertės nustatomos iš logaritminės-tikimybinės analizės.
ŠIRDIES-KRAUJAGYSLIŲ FARMAKOLOGIJA
Tikslas: Aprašymų žemiau tyrimų tikslas buvo charakterizuoti Junginio A kardiovaskulinį profilį ir palyginti su fizostigmino, standartinio acetilcholinesterazės inhibitoriaus, profiliu. (Detalės tęst metodų, naudotų nustatant aštrius kardiovaskulinius hemodinaminius efektus, pateiktos Išvadų sekcijoje).
Sumariniai rezultatai: Junginys A įvestas intraveniškai (0.01 mg/min) anestezuotiems šunims neiššaukia pastebimos kardiovaskulinės depresijos, kuri stebima prie fizostigmino infuzijos, atliekamos ekvivalentiniu greičiu (žiūrėti 1 LENTELĘ). Faktiškai, Junginio A aukštesnės dozės (0.1 mg/kg/min, į veną)' žymiai padidindavo širdies ir periferinių kraujagyslių matuotus parametrus (1 LENTELĖ). Šis hemodinaminis profilis yra kokybiškai artimas stebėtam, esant intarveniniam endogeninių katecholaminų, norepinefrino injekcijoms. Taigi, kardiovaskuliniai atsakai į Junginį A taipogi atitinka rezultatus in vitro, rodančius, kad Junginys A didina spontaninį norepinefrino išmetimą iš simpatinių nervų galūnėlių.
Atlikti anestezuotų šunų atitinkami tyrimai, lyginant kardiovaskulinius efektus sukeltus Junginio A (0.1 mg/kg/min, intraveniškai) ir fizostigmino (0.01 mg/kg/min, intraveniškai.) laike alfa ir beta adrenerginių receptorių kombinuotos blokados. Fizostigmino infuzijos metu alfa ir beta receptorių blokados rezultate gauta stipri kardiovaskulinė depresija ir mirtis per 17-24 minutes 3 iš 3 šunų. Nebuvo stebima mirtis prie šių fizostigmino dozių, esant intaktiniams alfa ir beta adrenerginiams receptoriams.
Priešingai, alfa ir beta adrenerginė blokada sumažina pozityvius širdies ir hemodinaminius efektus, sukeltus Junginio A, dėl to vidutiniškai sumažėja kraujo spaudimas ir širdies minutinis išmetimas.
Aukštesnės fizostigmino dozės naudotos šiame tyrime sukeldavo veikimo potencialo paleidimo iš prieširdžio į skilvelį blokadą (A-V blokas) (1 LENTELĖ). Nebuvo pastebėta su vaistais susijusių pakitimų elektrokardiogramoje (EKG) prie 0.01-1.0 mg/kg/min intraveniškai įvedamų dozių junginio. A. Spaudimo padidėjimas dešiniajame prieširdyje (RAP) ir kairiame skilvelyje diastolės pabaigoje (LVEDP) stebėtas laike fizostigmino infuzijos (indikuoj antis širdies susitraukimo jėgos depresiją) nebuvo stebimas Junginio A infuzijos metu.
Išvados: Sumuoti aukščiau rezultatai leidžia manyti, kad nors Junginys A yra acetilceliuliozės inhibitorius šunims, jis turi unikalią savybę mažinti kardiovaskulinę depresiją, stebėtą su standartiniu fizostogminu. Be to, duomenys rodo funkcinių adrenerginių kompensacinių mechanizmų svarbą, mažinant ryškią kar18 diovaskulinę depresiją, kurią iššaukia acetilcholinesterazės slopinimas.
METODAI NAUDOTI AŠTRIAM KARDIOVASKULINĖS DINAMIKOS ĮVERTINIMUI.
<
Skalikai abiejų lyčių buvo anestezuoti su Natrio tiopentalu 15 mg/kg + Natrio barbitalas 200 mg/kg + 60 mg Natrio pentobarbitalas intraveniškai. Trachėja intubuota su endotrachėjiniu vamzdeliu su manžete ir prijungta prie Harvardo kvėpavimo aparato su įkvėpimu 20 ml/į impulsą ir 10 impulsų/minutę. Dešinioji šlauninė arterija ir vena buvo atpreparuotos ir kanuliuotos su polietileno vamzdeliais, kad būtų galima matuoti arterinį kraujo spaudimą ir atlikti intravenines vaistų injekcijas, atitinkamai. Šie eksperimentai trunka 2 valandas po intraveninio vaistų įvedimo ir 3 valandas kai vaistai įvedami po oda.
Arterinė kaniulė buvo sujungra su Statham P23Gb davikliu. Kairio širdies skilvelio kateterizacija papildoma įvedant Millerio spaudimo daviklį į kairiąją karotidinę arteriją ir perstumiant jį į kairį skilvelį. Kaniulė sujungta su Millerio TC-100 daviklio kontrolės vienetu, kuris prijungtas prie Beckmano įtampos/spaudimo impulsinio įrenginio. Spaudimas skilvelyje ir jo pirma išvestinė dP/dt matuojami simultaniškai, perduodant išėjimo signalą iš kairio skilvelio spaudimo fiksatoriaus į diferencijatorių. Širdies tūris (CO) nustatomas iš termoskiedimo technikos, naudojant keturangį srovės kateterį 7F Swap-Ganzo, kuris įvedamas į dešiniąją išorinę jungo veną, po to nustumiamas per viršutinę tuščiąją veną, dešinį prieširdį, per dešinį skilvelį į plaučių arteriją. Kateterio proksimalinė anga yra dešiniame prieširdyje, kai distalinė anga ir termistorius įkišti į plaučių arteriją. Signalai iš proksimalinės ir distalinės angų patenka i Statham P23
BB daviklį, kad matuotų spaudimą dešiniame prieširdyje (PAP) . Širdies tūris nustatomas injekuojant 5 ml ledinės 5% gliukozės vandens tirpalo į proksimalinę dalį (dešinis prieširdis) ir po to išmatavus temperatūros pasikeitimą plaučių arterijoje. Naudojant StewartHamiltono lygtį, širdies tūris gali būti nustatomas integruojant plotą po termopraskiedimo kreive su Edwards Cardiac Output Kompjuterj.u (modelis 9520) . Širdies dažnis yra nustatomas su Beckmano kardiotachu, kuris iš arterinio spaudimo pulso spaudimo kreivės sumuoja spaudimo bangas. Registruojama EKG II derivacija. Visi šių signalų išėjimai yra pateikiami Beckmano R-611 registratoriuje. Šių parametrų matavimai duoda informaciją, todėl žemiau išvardinti tie, kurie gali būti tiesiogiai išmatuoti arba išskaičiuoti:
1. Vidutinis arterinis kraujo spaudimas - MAP (mmHg)
2. Širdies dažnis HR
3. Širdies tūris - CO (1/minute)
4. Pilna periferinė varža - TPR
5. Širdies indeksas Cl-(C0/mz)
6. Išmetimo tūris - SV (ml/smūgis)
7. Išmetimo darbas - SW (gm-m/smūgis)
8. Centrinis veninis spaudimas - CVP išmatuotas kaip spaudimas dešiniame prieširdyje (RAP) mmHg ar cm H20
9. Spaudimas kairiame skilvelyje diastolės pabaigoje LVEDP (mmHg)
10. Spaudimo skilvelyje kilimo dažnis - dP/dtPmax
Šis parametras yra geresnis miokardo susitraukimo būvio įvertinimas negu vienas dP/dt, nes jis yra santykinai nepriklausomas nuo širdies apkrovimo sąlygų (sec J) .
11. Plaučių arterinis spaudimas - PAP (mmHg)
12. Elektrokardiograma - EKG
Aštraus kardiovaskulinės hemodinamikos įvertinimo re5 zultatai Junginiui A ir fizostigminui yra pateikti 1 Lentelėje.
LENTELĖ
HEMODINAMINIŲ EFEKTŲ ANESTEZUOTUOSE ŠUNYSE PALYGINIMAS
| Dozė | 0.01 mg/kg/min | 0.1 mg/kg/min | ||
| Būdas | intraveninis Junginys A Fizostigminas | intraveninis Junginys A Fizostigminas* | ||
| MAP | -12% | -49% | + 54 | -78% |
| HR | -12% | -4 9 | -13% | -82% |
| CO | +20/-17% | -23% | + 40 | -79% |
| TRP | -18% | -34% | + 61% | -48% |
| dP/dt | + 37% | -32% | + 38% | -80% |
| RAP | nėra kontrolės | +5 mmHg | n. k. | + 8 mmHg |
| LVEDP | n. k. | +5 mmHg | n.k. | +8 mmHg |
| EKG | n. k. | n. k. | n.k. | A-V blokas įsk. T bangą |
*N = 2/3 šunys; N = 1 šuo nustipo per 30 min
Šio išradimo junginių efektyvūs kiekiai gali būti pateikti pacientui bet kuriuo būdu, pavyzdžiui, per burną kaip kapsulė ar tabletė, parenterialiai kaip sterilūs tirpalai ar suspensijos, ir atskirais atvejais įvedami intarveniškai formoje sterilių tirpalų. Galutiniai pro20 dūktai kaip laisvos bazės, būdami patys savaime efektyvūs, gali būti suformuoti ir pateikti formoje far21 maciškai prieinamų rūgščių prijungimo druskų, stabilumo padidinimui, kristalizacijos patogumui, kad padidinti tirpstamumą ir panašiai.
Ruošiant farmaciškai prieinamas rūgščių prisijungimo druskas šiame išradime, naudojamos neorganinės rūgštys, tokios kaip vandenilio chlorido, vandenilio bromido, sieros, azoto, fosforo ir perchloro rūgštys, taip pat naudojamos organinės rūgštys, tokios kaip vyno, citrinos, acto, gintaro, maleino, fumaro ir oksalo rūgštys .
Šio išradimo aktyvūs junginiai gali būti oraliai įvesti, su inertiniu tirpikliu ar su valgomu nešikliu, arba jie gali būti įterpti į želatinos kapsules, ar gali būti suspausti į tabletes. Oraliniam terapiniam pateikimui, šio išradimo aktyvūs komponentai gali būti apjungti su užpildu ir panaudoti kaip tabletės, kapsulės, eleksyrai, suspensijos, sirupai, pastilės, kramtoma guma ir panašiai. Šie parametrai turi sudaryti mažiausiai 0.5% aktyvaus junginio, bet kiekis gali varijuoti priklausomai nuo specifinės formos ir gali tradiciškai siekti nuo 4% iki 70% vieneto svorio. Kiekis aktyvaus junginio šiose kompozicijose yra toks, kad galima gauti tinkamą dozavimą. Pagal šį išradimą palankiausios kompozicijos ir preparatai paruošti taip, kad’ oralinis dozavimo vienetas sudaro nuo 1.0 iki 300 miligramų aktyvaus junginio.
Tabletės, milteliai, kapsulės, pastelės ir kitos vaistų formos gali turėti įvairius ingredientus: surišiklį tokį kaip mikrokristalinė celiuliozė, tragakanto derva ar želatina, užpildą, tokį kaip krakmolas ar laktozė, dezintegratorinį agentą, tokį kaip algino rūgštis, Primogėlis, kukurūzų krakmolas ir panašiai: tepalą tokį kaip magnio stearatas ar steroteksas; slidžių medžiagų kaip koloidinis silicio dioksidas ir saldų agentą, tokį kaip sacharozė ar sacharinas, gali būti pridėtas skonio agentas toks kaip pipirmėtė, mentolo salicilatas ar apelsinų skonio medžiaga. Kai dozavimo vieneto forma yra kapsulė; be anksčiau aprašytų medžiagų dar gali būti skystas nešiklis toks kaip riebus aliejus. Kitos dozavimo vieneto formos gali turėti kitas įvairias medžiagas, kurios modifikuoja fizinę dozavimo vieneto formą, kaip apvalkalas. Taigi, tabletės ar piliulės gali būti padengtos cukraus ar kitais vidinio apvalkalo agen10 tais. Sirupas be aktyvių junginių dar gali turėti sacharozę ar saldų agentą ir tam tikrus konservantus, dažus, pigmentus ir kvapias medžiagas. Medžiagos, naudotos paruošiant šiuos įvairius dedamuosius, turi būti farmakologiškai švarios ir netoksiškos naudotais kiekiais.
Šio išradimo aktyvūs junginiai parenterialiniam terapiniam įvedimui gali būti inkorporuoti į tirpalą ar suspensiją. Šie preparatai gali turėti mažiausiai 0.1% aktyvaus junginio, bet tas kiekis gali varijuoti nuo
0.5 iki 30% svorio. Aktyvaus junginio kiekis tokioje kompozicijoje yra toks, kad būtų gautas tinkamas dozavimas. Palankiausios kompozicijos ir preparatai pagal dabartinį išradimą paruošiami taip, kad parentalinis dozavimo vienetas sudarytų nuo 0.5 iki 100 miligramų aktyvaus junginio.
Tirpalai ar suspensijos gali taip pat turėti tokius komponentus: sterilų skiediklį, tokį kaip vanduo injekcijoms, fiziologinį tirpalą, kietas alyvas, polieti30 lenglikolį, gliceriną, propilenglikolį ar_ kitus sintetinius tirpiklius; antibakterinius agentus tokius kaip benziloalkoholis ar metilo parabenzas; antioksidantus tokius kaip askorbino rūgštis ar natrio bisulfitas; kompleksuojančius agentus tokius kaip etilendiami35 notetraacto rūgštis; buferius tokius kaip _ acetatai, citratai ar fosfatai, ir toniškumo palaikymo agentas, tokius kaip natrio chloridas ar gliukozė. Parentaliniai preparatai gali būti pateikti švirkštu ar daugkartinio dozavimo ampulėmis, pagamintais iš stiklo ar plastmasės .
Žemiau pateikti šio išradimo junginių pavyzdžiai, įskaitant kaip 3aR-cls izomerus, taip ir mišinius 3aS-cis ir 3aR izomerų, tame tarpe raceminius mišinius:
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3s,8-trimetilpirolo [ 2,3-b] indol-5-olo (1,2,3,4,-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b]indol-5-olo (1-etil-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetilpirolol 2,3-b] indol-5-olo (1-propil-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (1-butil-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (6-chloro-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (7-chloro-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (6-chloro-l-metil-l,2,3,4,-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-o] indol-5-olo (7-chloro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksabidro-l,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (7-hidroksi-l, 2, 3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3,8-trimetilpirolo[ 2,4-b] indol-5-olo (6-hidroksi-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas;
ir (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-teimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (7-hidroksi-l-metil-l,2,3,4-tetrahidroizoc’ninolinil) karbamatas.
Toliau esantys pavyzdžiai pateikti šio išradimo iliustracijai .
PAVYZDYS (3aS-cis-l,2,3,3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetiIpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas
Degazuotas ezerolino (3.0 g) tirpalas 80 ml sauso dichlormetano veikiamas vienos porcijos l,l'-karbonildiimidazolo (2.7 g), maišant kambario temperatūroje.
Po vienos valandos tirpalas buvo veikiamas su 1,2,3,4tetrahidroizochinolinu (4, Tirpalas sukoncentruotas momentine chromatografija, kuri perkristalinus iš kristalų, lyd.t. 83-85°C.
ANALIZĖ:
g) ir maišomas per naktį, ir nuosėdos išgrynintos su gauta 2.8 g blyškios alyvos, eterio davė 2.4 g baltų
Išskaičiuota C23H27N3O2
Rasta:
73.18%C
72.98%C
7.20%H
7.22%H
11.13%N
11.09%N
PAVYZDYS (3aS-cis)-1,2, 3, 3a,8,8a-heksahidro-l,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (1-metil-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas
Degazuotas ezerolino (2,3 g) ir 1,1'-karbonildiimidazolo (2.1 g) tirpalas 60 ml sauso dichlormetano vieną valandą maišomas kambario temperatūroje. Šis tirpalas buvo veikiamas su 1-metil-l,2,3,4-tetrahidroizochinolinu (1.5 g) ir maišomas 40°C temperatūroje dvi valandas ir po to tas pat kiekis vadinamo izochinolino darinio buvo pridėtas ir tirpalas buvo maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu tris valandas. Tirpalas buvo sukoncentruotas, nuosėdos išgrynintos aliuminio oksidu chromatografinėje kolonėlėje, gauta 2.0 g blyškios alyvos. Ši alyva buvo perkristalinta iš 50 ml 10:1 mišinio pentanas/eteris ir davė 1.6 g baltų kristalų, lyd.t. 105-108°C.
ANALIZĖ:
Iškaičiuota C24H29N3O2: 73.62%C 7.46%H 10.73%N
Rasta:
73.86%C 7.48%H
10.65%N
Claims (18)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginiai pagal (I) formulę, kurioje R yra vandenilis ar žemesnis alkilas, X yra vandenilis, žemesnis alkilas, halogenas, žemesnis alkoksilas ar hidroksilas, naudingi, palengvinant atminties disfunkcijas, apspręstas chciinerginio deficito ir jų farmaciškai priimtinos rūgšties druskos.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis ar metilas.
- 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra vandenilis ar halogenas.
- 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis ar metilas, ir X yra vandenilis ar halogenas.
- 5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a, 8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis)izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetil-pirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(1-metil-l,2,3, 4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetil-pirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(1-etil-l,2,3, 4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(1-propil-l,2,3, 4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS~cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1, 3a, 8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo (1-butil-l, 2,3, 4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS--cis) 1,2, 3, 3a, 8,8a-beksahidro1,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(6-chloro-l,2,3, 4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(7-chloro-l,2,3, 4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.„T 3598 B
- 12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(6-chloro-l-metil-1,2,3, 4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis)izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 13. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1, 3a, 8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(7-chloro-l-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis)izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 14. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(6-hidroksi-l,2, 3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 15. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a, 8-trimetilpirolo] 2,3-b] indol-5-olo (7-’nidroksi-l, 2, 3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis) izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 16. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(6-hidroksi-lme-til-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis)izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 17. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-heksahidro1,3a,8-trimetilpirolo[ 2,3-b] indol-5-olo(7-hidroksi-lmetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil)karbamatas ar jo (3aR-cis)izomeras, ar dviejų izomerų mišinys.
- 18. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi junginio pagal 1 punktą tinkamą kiekį, efektyvų atminties disfunkcijų, charakterizuotų cholinerginiu deficitu, palengvinimui, ir tinkamą nešiklį.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1990/003552 WO1992000072A1 (en) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP923A LTIP923A (en) | 1995-03-27 |
| LT3598B true LT3598B (en) | 1995-12-27 |
Family
ID=22220922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP923A LT3598B (en) | 1990-06-27 | 1993-09-03 | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo£2,3-b|indole |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0538248B1 (lt) |
| KR (1) | KR0172971B1 (lt) |
| AT (1) | ATE163183T1 (lt) |
| AU (1) | AU649953B2 (lt) |
| BG (1) | BG61188B1 (lt) |
| DE (1) | DE69032046T2 (lt) |
| DK (1) | DK0538248T3 (lt) |
| ES (1) | ES2113859T3 (lt) |
| FI (1) | FI97229C (lt) |
| GE (1) | GEP19991747B (lt) |
| LT (1) | LT3598B (lt) |
| LV (1) | LV10189B (lt) |
| MC (1) | MC2287A1 (lt) |
| NO (1) | NO179910C (lt) |
| RO (1) | RO110501B1 (lt) |
| RU (1) | RU2124516C1 (lt) |
| SG (1) | SG70968A1 (lt) |
| WO (1) | WO1992000072A1 (lt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1271679B (it) * | 1994-07-18 | 1997-06-04 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| CA2361805A1 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Sk Corporation | Tetrahydro isoquino linealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK168069B1 (da) * | 1987-11-11 | 1994-01-31 | Hoffmann La Roche | Isoquinolinderivater og en fremgangsmaade til fremstilling af octahydroisoquinoliner ud fra derivaterne |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| AU634380B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1990
- 1990-06-27 KR KR1019920703313A patent/KR0172971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 SG SG1996003071A patent/SG70968A1/en unknown
- 1990-06-27 EP EP90910230A patent/EP0538248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 RO RO92-01561A patent/RO110501B1/ro unknown
- 1990-06-27 DE DE69032046T patent/DE69032046T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-27 ES ES90910230T patent/ES2113859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 DK DK90910230T patent/DK0538248T3/da active
- 1990-06-27 WO PCT/US1990/003552 patent/WO1992000072A1/en active IP Right Grant
- 1990-06-27 AU AU59313/90A patent/AU649953B2/en not_active Ceased
- 1990-06-27 RU RU92016550A patent/RU2124516C1/ru active
- 1990-06-27 MC MC90@@D patent/MC2287A1/xx unknown
- 1990-06-27 AT AT90910230T patent/ATE163183T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-23 BG BG97231A patent/BG61188B1/bg unknown
- 1992-12-23 FI FI925872A patent/FI97229C/fi active
- 1992-12-23 NO NO925008A patent/NO179910C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 LV LVP-93-575A patent/LV10189B/en unknown
- 1993-07-29 GE GEAP19931278A patent/GEP19991747B/en unknown
- 1993-09-03 LT LTIP923A patent/LT3598B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO925008L (no) | 1992-12-23 |
| EP0538248A1 (en) | 1993-04-28 |
| AU649953B2 (en) | 1994-06-09 |
| RU2124516C1 (ru) | 1999-01-10 |
| EP0538248A4 (lt) | 1994-08-03 |
| BG97231A (bg) | 1993-12-24 |
| DE69032046D1 (de) | 1998-03-19 |
| DE69032046T2 (de) | 1998-08-27 |
| RO110501B1 (ro) | 1996-01-30 |
| KR0172971B1 (ko) | 1999-02-01 |
| FI925872A0 (fi) | 1992-12-23 |
| LV10189B (en) | 1995-08-20 |
| ATE163183T1 (de) | 1998-02-15 |
| ES2113859T3 (es) | 1998-05-16 |
| BG61188B1 (bg) | 1997-02-28 |
| AU5931390A (en) | 1992-01-23 |
| GEP19991747B (en) | 1999-09-10 |
| SG70968A1 (en) | 2000-03-21 |
| DK0538248T3 (da) | 1998-09-23 |
| FI97229B (fi) | 1996-07-31 |
| NO925008D0 (no) | 1992-12-23 |
| FI925872A (fi) | 1992-12-23 |
| LV10189A (lv) | 1994-10-20 |
| EP0538248B1 (en) | 1998-02-11 |
| MC2287A1 (fr) | 1993-07-14 |
| FI97229C (fi) | 1996-11-11 |
| NO179910C (no) | 1997-01-08 |
| WO1992000072A1 (en) | 1992-01-09 |
| LTIP923A (en) | 1995-03-27 |
| NO179910B (no) | 1996-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226057B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives, their use for production of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH03120281A (ja) | フイソスチグミンに関連したｎ―アミノカルバメート | |
| JPS5910584A (ja) | イミダゾリジン誘導体 | |
| JP2001508400A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および鎮痛剤としてのイサチン誘導体 | |
| CN103864760A (zh) | 一种盐酸法舒地尔化合物 | |
| FI97544C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi | |
| KR100436254B1 (ko) | N-메틸-n[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 | |
| JPS6152834B2 (lt) | ||
| LT3598B (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo£2,3-b|indole | |
| US8344017B2 (en) | Anti-hepatitis C virus agents and anti-HIV agents | |
| US4861771A (en) | Carbamates of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(4'-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine as prodrugs | |
| JPH01268634A (ja) | 心臓不整脈治療用医薬の製造でのキノリジンとキノリジノン誘導体の用途 | |
| HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| PT92696A (pt) | Processo para a preparacao den-piridinil-9h-carbazol-9-aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO2019001307A1 (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| CA2085216C (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3a,8,8a- hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo ¬2,3-b| indole | |
| JP3022959B2 (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 | |
| AU685820B2 (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A,8-trimethylpyrrolo(2,3-B)indole | |
| KR20040007477A (ko) | 전립선 비대증과 연관된 방광 과민증 치료제 | |
| JP2656998B2 (ja) | １，２，３，３ａ，８，８ａ―ヘキサヒドロ―１，３ａ，８―トリメチルピロロ〔２，３―ｂ〕インドールのテトラヒドロイソキノリニルカルバメート | |
| JP3919272B2 (ja) | キナゾリン系化合物 | |
| HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| HU216189B (hu) | Eljárás 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-karbonil-oxi)-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HU211951A9 (hu) | 1,2,3,3A,8,8A-Hexahidro-1,3A,8-trimetil-pirrolo(2,3-B)indoltetrahidroizokinolinil-karbamátok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20000903 |