JPH0723378B2 - フイソスチグミンに関連したアミノカルボニルカルバメート - Google Patents
フイソスチグミンに関連したアミノカルボニルカルバメートInfo
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- JPH0723378B2 JPH0723378B2 JP2326196A JP32619690A JPH0723378B2 JP H0723378 B2 JPH0723378 B2 JP H0723378B2 JP 2326196 A JP2326196 A JP 2326196A JP 32619690 A JP32619690 A JP 32619690A JP H0723378 B2 JPH0723378 B2 JP H0723378B2
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は次の式Ｉ （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
り、R1は低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール
でありそしてR2は低級アルキルまたはシクロアルキルで
ある）で表される化合物に関する。該化合物はアルツハ
イマー病のようなコリン作用性欠損を特徴とする種々の
記憶機能不全を軽減するのに有用でありかつ鎮痛剤とし
ても有用である。
り、R1は低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール
でありそしてR2は低級アルキルまたはシクロアルキルで
ある）で表される化合物に関する。該化合物はアルツハ
イマー病のようなコリン作用性欠損を特徴とする種々の
記憶機能不全を軽減するのに有用でありかつ鎮痛剤とし
ても有用である。
特記しない限り、本明細書中では下記の各定義を適用す
る。「低級アルキル」の用語は１〜７個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例と
してはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル並びに直鎖
および分枝鎖状のペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが
ある。
る。「低級アルキル」の用語は１〜７個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例と
してはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル並びに直鎖
および分枝鎖状のペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが
ある。
「シクロアルキル」の用語は環中に３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を意味する。該シクロアルキ
ル基は１個または２個の低級アルキル基で置換され得
る。
を有するシクロアルキル基を意味する。該シクロアルキ
ル基は１個または２個の低級アルキル基で置換され得
る。
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。
を意味する。
「アリール」の用語は置換されていないフェニル基を意
味するかまたは低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級
アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルでモ
ノ置換されたフェニル基を意味する。
味するかまたは低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級
アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルでモ
ノ置換されたフェニル基を意味する。
本発明化合物は下記の合成スキームを用いて調製され
る。
る。
本発明化合物を描いた構造式において、1,2,3,3a,8,8a-
ヘキサヒドロピロロ〔2,3-b〕インドール環系の3a−炭
素および8a−炭素から出ている はそれら２つの置換基が三環系の平均面より上にあるこ
とを意味し、一方 はそれら２つの置換基が三環系の平均面より下にあるこ
とを意味しそして はそれら２つの置換基が両方とも平均面の上または下の
いずれか一方にあることを意味する。配座制約のため
に、3a-位および8a-位にある２つの置換基は両方とも前
記平均面より上またはす両方とも前記平均面より下にな
ければならない。すなわち、式（Ｉ）、（II）および
（III）において3a-炭素および8a-炭素にある置換基
は、それらが三環系の同一側にある限りシスである。該
置換基が両方とも三環系の平均面より上にある場合には
その配置は3aS-シスと称されそして両置換基が環の平均
面より下にある場合にはその配置は3aR-シスと称され
る。これら２種の型の配置は下記に描かれたとおりであ
る。
ヘキサヒドロピロロ〔2,3-b〕インドール環系の3a−炭
素および8a−炭素から出ている はそれら２つの置換基が三環系の平均面より上にあるこ
とを意味し、一方 はそれら２つの置換基が三環系の平均面より下にあるこ
とを意味しそして はそれら２つの置換基が両方とも平均面の上または下の
いずれか一方にあることを意味する。配座制約のため
に、3a-位および8a-位にある２つの置換基は両方とも前
記平均面より上またはす両方とも前記平均面より下にな
ければならない。すなわち、式（Ｉ）、（II）および
（III）において3a-炭素および8a-炭素にある置換基
は、それらが三環系の同一側にある限りシスである。該
置換基が両方とも三環系の平均面より上にある場合には
その配置は3aS-シスと称されそして両置換基が環の平均
面より下にある場合にはその配置は3aR-シスと称され
る。これら２種の型の配置は下記に描かれたとおりであ
る。
本明細書中、本発明者等が該化合物が3aS-シスまたは3a
R-シスまたはそれら２種のラセミまたはその他の混合物
であることを（紙面節約のために）単一の式で示そうと
する場合には該式は下記のように波線を含有する。
R-シスまたはそれら２種のラセミまたはその他の混合物
であることを（紙面節約のために）単一の式で示そうと
する場合には該式は下記のように波線を含有する。
紙面節約のために、時にはたった１種の異性体が本明細
書中に示されているけれども、本発明者等の意図すると
ころは各化合物名または構造式に対して前記シス異性体
すなわち3aS-シス異性体および3aR-シス異性体の両方を
請求するものである。さらにまた、本発明者の意図する
ところは3aS-シス異性体および3aR-シス異性体の混合物
全て例えばラセミ混合物（1:1の割合の3aS-シス:3aR-シ
スからなる）をも請求するものである。
書中に示されているけれども、本発明者等の意図すると
ころは各化合物名または構造式に対して前記シス異性体
すなわち3aS-シス異性体および3aR-シス異性体の両方を
請求するものである。さらにまた、本発明者の意図する
ところは3aS-シス異性体および3aR-シス異性体の混合物
全て例えばラセミ混合物（1:1の割合の3aS-シス:3aR-シ
スからなる）をも請求するものである。
合成スキーム 工程Ａ 式IIの化合物から出発し、Julian et al.（J.Chem.So
c.,1935,563〜566and755〜757）により開示された合成
スキームを用いると、下記の図式で略述のようにして式
IIIの化合物が製造され得る。
c.,1935,563〜566and755〜757）により開示された合成
スキームを用いると、下記の図式で略述のようにして式
IIIの化合物が製造され得る。
工程Ｂ R1がR2と同一である式Ｉの目的化合物が所望される場合
には、化合物IIIを式R1NCO（ここでR1は低級アルキルま
たはシクロアルキルである）のイソシアネートと反応さ
せる。イソシアネートと化合物IIIとのモル比は少なく
とも2:1であるのが好ましい。典型的には、この反応は
適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメ
タンの存在下、反応混合物にNa金属チップを約20℃から
溶媒の還流温度で加えることによって実施される。
には、化合物IIIを式R1NCO（ここでR1は低級アルキルま
たはシクロアルキルである）のイソシアネートと反応さ
せる。イソシアネートと化合物IIIとのモル比は少なく
とも2:1であるのが好ましい。典型的には、この反応は
適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメ
タンの存在下、反応混合物にNa金属チップを約20℃から
溶媒の還流温度で加えることによって実施される。
工程Ｃ R1がR2と同一でない式Ｉの目的化合物が所望される場合
には、化合物IIIを式R2NCOのイソシアネートと、該イソ
シアネートの量が好ましくは化合物IIIの量に対して約
１当量であるようにする以外は実質的に前記工程Ｂと同
じ手法で反応させて式IVの化合物を得る。次に、化合物
IVを実質的に前記と同じ手法で式R1NCOの別のイソシア
ネートと反応させて化合物Ｉを得る。
には、化合物IIIを式R2NCOのイソシアネートと、該イソ
シアネートの量が好ましくは化合物IIIの量に対して約
１当量であるようにする以外は実質的に前記工程Ｂと同
じ手法で反応させて式IVの化合物を得る。次に、化合物
IVを実質的に前記と同じ手法で式R1NCOの別のイソシア
ネートと反応させて化合物Ｉを得る。
本発明の式Ｉの化合物は、コリン作用性機能の減少を特
徴とする種々の記憶機能不全例えばアルツハイマー病の
治療に有用である。
徴とする種々の記憶機能不全例えばアルツハイマー病の
治療に有用である。
この有用性はこれらの化合物が酵素、アセチルコリンエ
ステラーゼを阻害しそしてそれ故に脳中のアセチルコリ
ンレベルを増大させることができる能力によって証明さ
れる。
ステラーゼを阻害しそしてそれ故に脳中のアセチルコリ
ンレベルを増大させることができる能力によって証明さ
れる。
コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは身体中、すなわち脳および血清の
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（AChE）分布だけは中枢のコリン作用性神経支
配に相関している。アルツハイマー患者では該神経支配
が弱められることが示唆されている。すなわち、脳のAC
hE（血清のAChEに対するものとしての）の特異的阻害剤
はフィソスチグミン（非特異的AChE阻害剤）よりも副作
用が少なくそしてそれ故にそれよりも毒性が低い。本発
明者等はラット線条体におけるアセチルコリンエステラ
ーゼ活性のインビトロ阻害を測定した。本発明の代表的
化合物およびフィソスチグミン（標準化合物）について
の該検定の結果は後記表１に示されているとおりであ
る。
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（AChE）分布だけは中枢のコリン作用性神経支
配に相関している。アルツハイマー患者では該神経支配
が弱められることが示唆されている。すなわち、脳のAC
hE（血清のAChEに対するものとしての）の特異的阻害剤
はフィソスチグミン（非特異的AChE阻害剤）よりも副作
用が少なくそしてそれ故にそれよりも毒性が低い。本発
明者等はラット線条体におけるアセチルコリンエステラ
ーゼ活性のインビトロ阻害を測定した。本発明の代表的
化合物およびフィソスチグミン（標準化合物）について
の該検定の結果は後記表１に示されているとおりであ
る。
ラット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性
のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（AChE）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および
赤血球中に見出される。AChEは基質および阻害剤の特異
性並びに局所分布によってその他のコリンエステラーゼ
とは区別されうる。脳中におけるAChE分布はコリン作用
性神経支配に相関しており、下分画化（subfractionati
on）では神経末端中に最大量が示される。
のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（AChE）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および
赤血球中に見出される。AChEは基質および阻害剤の特異
性並びに局所分布によってその他のコリンエステラーゼ
とは区別されうる。脳中におけるAChE分布はコリン作用
性神経支配に相関しており、下分画化（subfractionati
on）では神経末端中に最大量が示される。
AChEの生理学的役割がアセチルコリンの迅速な加水分解
および不活化であることは一般に認められている。AChE
阻害剤はコリン作用性的に神経支配されるエフェクター
器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来より肉腫、重
症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の治療に治療的に使
用されている。しかし、最近の研究によればAChE阻害剤
はまたアルツハイマー痴呆症の治療にも有益でありうる
ことが示唆されている。
および不活化であることは一般に認められている。AChE
阻害剤はコリン作用性的に神経支配されるエフェクター
器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来より肉腫、重
症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の治療に治療的に使
用されている。しかし、最近の研究によればAChE阻害剤
はまたアルツハイマー痴呆症の治療にも有益でありうる
ことが示唆されている。
本発明では抗コリンエステラーゼ活性を検定するのに下
記の手法が使用された。それはエルマン氏等の手法（Bi
ochem.Pharmacol.７,98（1961）の変法である。
記の手法が使用された。それはエルマン氏等の手法（Bi
ochem.Pharmacol.７,98（1961）の変法である。
操作： A.試薬 1.0.05Mホスフェートッファー、pH7.2 （ａ）6.85g NaH2PO4・H2O/100ml蒸留H2O （ｂ）13.40g Na2HPO4・7H2O/100ml蒸留H2O （ｃ）pHが7.2になるまで（ｂ）に（ａ）を加える （ｄ）1:10に希釈する 2.色素原−基質バッファー （ａ）9.9mgの5,5−ジチオビスニトロ安息香酸（DTNB）
（0.25mM） （ｂ）99mgのＳ−アセチルチオコリンクロライド（5m
M） （ｃ）0.05Mホスフェートバッファー、pH7.2（前記試薬
１）の十分量を加えて100mlにする。
（0.25mM） （ｂ）99mgのＳ−アセチルチオコリンクロライド（5m
M） （ｃ）0.05Mホスフェートバッファー、pH7.2（前記試薬
１）の十分量を加えて100mlにする。
3.大抵の検定では供試薬物の2mM原液が適当な溶媒中で
調製され、次に前培養段階での最終濃度が10-3〜10-6Ｍ
の範囲にあるように連続的に希釈される。種々の濃度が
薬物の効力に応じて使用されうる。
調製され、次に前培養段階での最終濃度が10-3〜10-6Ｍ
の範囲にあるように連続的に希釈される。種々の濃度が
薬物の効力に応じて使用されうる。
B.組織調製 雄のウイスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取出し、線条体を随意に解剖し、計量しついでPotter-E
lvehjemホモゲナイザーを用いて0.05Mホスフェートバッ
ファー（pH7.2）19容量（約7mgタンパク質/ml）中で均
質化する。このホモゲネート50μｌの適量を種々の濃度
の供試薬物のビヒクル50μｌに加えそして室温で10分間
前培養する。
取出し、線条体を随意に解剖し、計量しついでPotter-E
lvehjemホモゲナイザーを用いて0.05Mホスフェートバッ
ファー（pH7.2）19容量（約7mgタンパク質/ml）中で均
質化する。このホモゲネート50μｌの適量を種々の濃度
の供試薬物のビヒクル50μｌに加えそして室温で10分間
前培養する。
C.検定 1.常套のIC50測定のためにアボット二色分析器（Abbott
Bichromatic Analyzer）、ABA-100を用いてアセチルコ
リンエステラーゼ活性を測定する。
Bichromatic Analyzer）、ABA-100を用いてアセチルコ
リンエステラーゼ活性を測定する。
器具の設定 フィルター :450〜415 培養温度 :30℃ 小数点 :0000. 分析時間 :5分 カルセル（Carousel）回転:3 反応方向 ：下方 ：終点 シリンジプレート:1:101希釈 組織（酵素）を阻害剤とともに10分間前培養した後に各
試料をABA-100により基質色素原バッファーと混合す
る。指示された器具の設定を用いて、ABA-100が自動的
に呈色反応を読み取り、15分後に酵素単位で表示される
結果を印刷物で提供する。
試料をABA-100により基質色素原バッファーと混合す
る。指示された器具の設定を用いて、ABA-100が自動的
に呈色反応を読み取り、15分後に酵素単位で表示される
結果を印刷物で提供する。
2.酵素活性はまたGilford 250分光光度計でも測定され
うる。該手法はより正確な反応速度測定のために使用さ
れる。
うる。該手法はより正確な反応速度測定のために使用さ
れる。
器具の設定 ランプ ：可視 フィルター ：フィルターなし 波長 :412nm スリット幅 :0.2mm セレクション ：小口径 口径測定用吸収 :1.0単位実物大 チャート速度 :0.5cm/分 下記の試薬： をスプリットキュベットの標準物質側および試料側に加
える。最初に酵素（組織ホモゲネート）の非阻害活性を
測定する。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを
適当に希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度
は記録された吸収変化の傾きによって測定される。実際
速度（モル／リットル／分）は下記の式： 速度（モル／リットル／分）＝傾き／（1.36×104） に当てはめて計算されることができる。
える。最初に酵素（組織ホモゲネート）の非阻害活性を
測定する。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを
適当に希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度
は記録された吸収変化の傾きによって測定される。実際
速度（モル／リットル／分）は下記の式： 速度（モル／リットル／分）＝傾き／（1.36×104） に当てはめて計算されることができる。
この有用性はまた、これら化合物が暗所回避検定におい
てコリン作用性欠損による記憶を回復させ得る能力によ
っても証明される。
てコリン作用性欠損による記憶を回復させ得る能力によ
っても証明される。
暗所回避検定 この検定ではマウスを不快な刺激を記憶し得る能力につ
いて24時間試験する。マウスを、暗区画を含有する室内
に置き、強い白熱光を当ててマウスをその暗区画に導
き、そこで床上の金属プレートを介して電気ショックが
与えられる。動物を試験装置から外し、24時間後に再
び、電気ショックを記憶し得る能力について試験した。
いて24時間試験する。マウスを、暗区画を含有する室内
に置き、強い白熱光を当ててマウスをその暗区画に導
き、そこで床上の金属プレートを介して電気ショックが
与えられる。動物を試験装置から外し、24時間後に再
び、電気ショックを記憶し得る能力について試験した。
記憶障害を生起させることが知られている抗コリン性剤
であるスコポラミンを、動物が最初に試験室にさらされ
る前に投与する場合には、動物は24時間後に試験室に置
かれている直後に暗区画に再び入る。スコポラミンのこ
の作用は活性試験化合物によって遮断されて暗区画中へ
の再入前の間隔がより大きくなる。
であるスコポラミンを、動物が最初に試験室にさらされ
る前に投与する場合には、動物は24時間後に試験室に置
かれている直後に暗区画に再び入る。スコポラミンのこ
の作用は活性試験化合物によって遮断されて暗区画中へ
の再入前の間隔がより大きくなる。
活性化合物についての結果は、試験室中に置かれている
状態と暗区画中に再入する状態との間の増大する間隔に
よって証明されるように、スコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群の百分率として表示される。
状態と暗区画中に再入する状態との間の増大する間隔に
よって証明されるように、スコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群の百分率として表示される。
いくつかの本発明化合物およびフィソスチグミン（標準
化合物）についての上記検定の結果は下記表２に示すと
おりである。
化合物）についての上記検定の結果は下記表２に示すと
おりである。
本発明化合物Ｉはまた、哺乳動物の疼痛を軽減させるこ
とができるので鎮痛剤として有用である。該化合物の活
性は無痛覚症の標準検定である。マウスにおける2-フェ
ニル‐1,4-ベンゾキノン生起による苦悶（PQW）試験で
証明される〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.,95,729（195
7）参照〕。
とができるので鎮痛剤として有用である。該化合物の活
性は無痛覚症の標準検定である。マウスにおける2-フェ
ニル‐1,4-ベンゾキノン生起による苦悶（PQW）試験で
証明される〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.,95,729（195
7）参照〕。
マウスにおけるフェニルキノン生起による苦悶の抑制 エチルアルコールの５％水溶液中に溶解した0.125％の
フェニル‐p-ベンゾキノンをマウスに投与する（10ml/k
g、腹腔内）。これにより胴体をひねったり、曲げたり
し、腹壁を引込めたり、背部を前湾姿勢にして弓なりに
なりながら１フィート以上内の方へ旋回するような特徴
的な“苦悶（writhe）”が生起される。体重が18〜30g
であるCD-1 Charles Riverの雄マウスを全部で28匹、時
間応答に関して用いる。動物は試験前、宿所にいる間は
任意に食物と水を摂取する。化合物は20mg/kgの皮下投
与で試験される。該化合物は蒸留水で調製されるが、不
溶の場合には、界面活性剤であるトゥイーン‐80の１滴
を加える。化合物は10ml/kgの量で投与される。
フェニル‐p-ベンゾキノンをマウスに投与する（10ml/k
g、腹腔内）。これにより胴体をひねったり、曲げたり
し、腹壁を引込めたり、背部を前湾姿勢にして弓なりに
なりながら１フィート以上内の方へ旋回するような特徴
的な“苦悶（writhe）”が生起される。体重が18〜30g
であるCD-1 Charles Riverの雄マウスを全部で28匹、時
間応答に関して用いる。動物は試験前、宿所にいる間は
任意に食物と水を摂取する。化合物は20mg/kgの皮下投
与で試験される。該化合物は蒸留水で調製されるが、不
溶の場合には、界面活性剤であるトゥイーン‐80の１滴
を加える。化合物は10ml/kgの量で投与される。
フェニルキノン注射をする前の種々の前処置時間（例え
ば15分、30分、45分および60分）に20匹のマウス（１群
当たり５匹）に試験化合物を投与する。対照動物（１群
当たり２匹）は等容量のビヒクルを摂取する。フェニル
キノンの投与後、各マウスを１ビーカー中に別個に置
き、５分経過させる。次に各マウスを10分間観察し、各
動物について苦悶の数を記録する。抑制％を計算するた
めの式は下記のとおりである。
ば15分、30分、45分および60分）に20匹のマウス（１群
当たり５匹）に試験化合物を投与する。対照動物（１群
当たり２匹）は等容量のビヒクルを摂取する。フェニル
キノンの投与後、各マウスを１ビーカー中に別個に置
き、５分経過させる。次に各マウスを10分間観察し、各
動物について苦悶の数を記録する。抑制％を計算するた
めの式は下記のとおりである。
最大の抑制％を有する時間をピーク時とみなす。問題の
化合物すなわち70％以上まで苦悶を抑制する化合物につ
いて用量−応答をあらかじめ測定しておく。薬物活性の
ピーク時に１群当たり10匹の動物を試験する以外は時間
−応答の場合と同じ方法で用量−応答を測定する。50匹
の動物を、４つの薬物群および１つのビヒクル対照群に
分けて用いる。各マウスには通常４種の投与量の薬物を
投与し、各々は前の投与量の２倍量になるようにする。
ED50はコンピュータによる線型回帰分析により計算す
る。
化合物すなわち70％以上まで苦悶を抑制する化合物につ
いて用量−応答をあらかじめ測定しておく。薬物活性の
ピーク時に１群当たり10匹の動物を試験する以外は時間
−応答の場合と同じ方法で用量−応答を測定する。50匹
の動物を、４つの薬物群および１つのビヒクル対照群に
分けて用いる。各マウスには通常４種の投与量の薬物を
投与し、各々は前の投与量の２倍量になるようにする。
ED50はコンピュータによる線型回帰分析により計算す
る。
いくつかの本発明化合物およびエセロリンサリチレート
（標準化合物）について上記検定の結果は下記表３に示
すとおりである。
（標準化合物）について上記検定の結果は下記表３に示
すとおりである。
本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかで、例え
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または
懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶
液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、
結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医薬的
に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与されう
る。
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または
懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶
液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、
結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医薬的
に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与されう
る。
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシュウ酸を挙げることができる。
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシュウ酸を挙げることができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されるか、または錠剤に圧縮されうる。経
口治療投与の場合には、本発明の活性化合物は賦形剤と
ともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム剤
等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも0.
5％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々の
形態によって変更されることができそして好都合には単
位重量の４％〜約70％であるのがよい。このような組成
物中における活性化合物の量は、適当な投与量が得られ
るような量である。本発明による好ましい組成物および
製剤は、経口単位剤形が活性化合物1.0〜300mgを含有す
るように調製される。
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されるか、または錠剤に圧縮されうる。経
口治療投与の場合には、本発明の活性化合物は賦形剤と
ともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム剤
等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも0.
5％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々の
形態によって変更されることができそして好都合には単
位重量の４％〜約70％であるのがよい。このような組成
物中における活性化合物の量は、適当な投与量が得られ
るような量である。本発明による好ましい組成物および
製剤は、経口単位剤形が活性化合物1.0〜300mgを含有す
るように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えば
デンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、
プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス
（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素；お
よび甘味剤例えばスクロースまたはサッカリン、または
香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ香料を加えることができる。単位剤形がカプセル
である場合には、それは前記型の物質の外に液状担体例
えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理的形態を調整するその他種々
の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわち、
錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の腸溶コ
ーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物
の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存
剤、染料、着色剤および香料を含有することができる。
これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その
使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければな
らない。
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えば
デンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、
プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス
（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素；お
よび甘味剤例えばスクロースまたはサッカリン、または
香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ香料を加えることができる。単位剤形がカプセル
である場合には、それは前記型の物質の外に液状担体例
えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理的形態を調整するその他種々
の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわち、
錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の腸溶コ
ーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物
の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存
剤、染料、着色剤および香料を含有することができる。
これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その
使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければな
らない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量％の0.5〜約30％で変更されてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量％の0.5〜約30％で変更されてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレ
ングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例
えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレ
ート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液例えば
酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張度調整剤例
えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経口製
剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨て注射器ま
たは多重投与用バイアル中に封入されることができる。
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレ
ングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例
えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレ
ート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液例えば
酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張度調整剤例
えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経口製
剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨て注射器ま
たは多重投与用バイアル中に封入されることができる。
本発明化合物の例としては下記の化合物およびそれらの
3aR-シス異性体並びに3aS-シスおよび3aR-シス異性体の
混合物例えばラセミ混合物をあげることができる。
3aR-シス異性体並びに3aS-シスおよび3aR-シス異性体の
混合物例えばラセミ混合物をあげることができる。
（3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ‐〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチ
ル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,7,8
-テトラメチルピロロ‐〔2,3,-b〕インドール‐5-イル
メチル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐7-ブロモ‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ
‐1,3a,8-トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-
イルメチル（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメー
ト； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルプロピ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔〔（3-クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバ
メート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルヘプチ
ル〔（ヘプチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（ヘプチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕カルバメー
ト； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルヘプチ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（フェニルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔〔（4-メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバ
メート； （3aR-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔〔（3-クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバ
メート；および シス‐（±）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルプロピ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメート； 以下に本発明を実施例により説明する。
トリメチルピロロ‐〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチ
ル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,7,8
-テトラメチルピロロ‐〔2,3,-b〕インドール‐5-イル
メチル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐7-ブロモ‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ
‐1,3a,8-トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-
イルメチル（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメー
ト； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルプロピ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔〔（3-クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバ
メート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルヘプチ
ル〔（ヘプチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（ヘプチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕カルバメー
ト； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルヘプチ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（フェニルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔〔（4-メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバ
メート； （3aR-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔〔（3-クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバ
メート；および シス‐（±）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルプロピ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメート； 以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート テトラヒドロフラン（13ml）中に溶解したフィソスチグ
ミン（3.0g）の脱気溶液をN2の下で室温においてメチル
イソシアネート（1.3ml）およびナトリウム金属チップ
で処理した。混合物を室温で18時間攪拌し、その後45℃
で3.5時間加熱した。反応期間の終了時に溶液を濃縮し
て油性泡状物を得、この粗生成物をシリカゲルカラムで
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた固形生成物（1.3g）をジクロロメタン（4ml）およ
びイソプロピルエーテル（40ml）から再結晶して結晶1.
03gを得た。融点157〜158℃。
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート テトラヒドロフラン（13ml）中に溶解したフィソスチグ
ミン（3.0g）の脱気溶液をN2の下で室温においてメチル
イソシアネート（1.3ml）およびナトリウム金属チップ
で処理した。混合物を室温で18時間攪拌し、その後45℃
で3.5時間加熱した。反応期間の終了時に溶液を濃縮し
て油性泡状物を得、この粗生成物をシリカゲルカラムで
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた固形生成物（1.3g）をジクロロメタン（4ml）およ
びイソプロピルエーテル（40ml）から再結晶して結晶1.
03gを得た。融点157〜158℃。
元素分析値（C17H24N4O3として） Ｃ％ H％ N％ 計算値： 61.43 7.28 16.85 実測値： 61.31 7.26 16.80 実施例２ （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,7,8
-テトラメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメ
チル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート テトラヒドロフラン（8ml）中に溶解した7-メチルエセ
ロリン（500mg）の脱気溶液を室温で20分間ナトリウム
チップ（3mg）およびメチルイソシアネート（0.7ml）で
処理した。反応をTLCプレート上でモニターした。ナト
リウムチップを除去し、溶液を濃縮乾固した。残留物を
エーテル（100ml）中に抽出し、不溶物を過した。エ
ーテルからの粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得た油
状生成物（400mg）をエーテル（30ml）中に溶解し、１
回過しついで濃縮して油状物を得た。この油状物はイ
ソプロピルエーテル（1ml）中で固化した。その固形物
をイソプロピルエーテル（4ml）から再結晶して結晶（3
58mg）を得た。融点147〜149℃。
-テトラメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメ
チル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート テトラヒドロフラン（8ml）中に溶解した7-メチルエセ
ロリン（500mg）の脱気溶液を室温で20分間ナトリウム
チップ（3mg）およびメチルイソシアネート（0.7ml）で
処理した。反応をTLCプレート上でモニターした。ナト
リウムチップを除去し、溶液を濃縮乾固した。残留物を
エーテル（100ml）中に抽出し、不溶物を過した。エ
ーテルからの粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得た油
状生成物（400mg）をエーテル（30ml）中に溶解し、１
回過しついで濃縮して油状物を得た。この油状物はイ
ソプロピルエーテル（1ml）中で固化した。その固形物
をイソプロピルエーテル（4ml）から再結晶して結晶（3
58mg）を得た。融点147〜149℃。
元素分析値（C18H26N4O3として） Ｃ％ H％ N％ 計算値： 62.41 7.56 16.17 実測値： 62.40 7.59 16.08 実施例３ （3aS-シス）‐7-ブロモ‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ
‐1,3a,8-トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-
イルメチル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメー
ト半水和物 テトラヒドロフラン（20ml）中に溶解した7-ブロモ‐フ
ィソスチグミン（1.87g）の溶液にメチルイソシアネー
ト（1.0g）および触媒量のナトリウムを入れた。混合物
を50℃で一夜加熱した。反応溶液を濃縮して油状物を得
た。この油状物をシリカゲルで２回フラッシュクロマト
グラフィー処理することにより精製した。最も純粋なフ
ラクションを合一して無色油状物（650mg）を得た。少
量のエーテルから結晶化して結晶420mgを得た。融点105
〜108℃。この物質は半水和物のようであり、SiO2プレ
ート上でのTLCにより純粋であった。
‐1,3a,8-トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-
イルメチル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメー
ト半水和物 テトラヒドロフラン（20ml）中に溶解した7-ブロモ‐フ
ィソスチグミン（1.87g）の溶液にメチルイソシアネー
ト（1.0g）および触媒量のナトリウムを入れた。混合物
を50℃で一夜加熱した。反応溶液を濃縮して油状物を得
た。この油状物をシリカゲルで２回フラッシュクロマト
グラフィー処理することにより精製した。最も純粋なフ
ラクションを合一して無色油状物（650mg）を得た。少
量のエーテルから結晶化して結晶420mgを得た。融点105
〜108℃。この物質は半水和物のようであり、SiO2プレ
ート上でのTLCにより純粋であった。
元素分析値（C17H23BrN4O3・0.5H2Oとして） Ｃ％ H％ N％ 計算値： 48.58 5.75 13.33 実測値： 48.56 5.70 13.16 実施例４ （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルプロピ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメートオキ
サレート 脱気した乾燥テトラヒドロフラン50ml中に溶解したエセ
ロリン（1.7g）およびｎ−プロピルイソシアネート（1.
5g,2.2当量）の溶液をナトリウム金属チップ（0.2g）で
処理しついで周囲温度で攪拌した。16時間後、この溶液
を還流下で４時間加熱しその後濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して油状物2.1gを
得た。この油状物をエーテル中に取り入れ、シュウ酸
（0.8g）で処理しついで濃縮した。残留物をメタノール
／エーテルから再結晶して結晶1.9gを得た。融点125〜1
27℃。
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルプロピ
ル〔（プロピルアミノ）カルボニル〕カルバメートオキ
サレート 脱気した乾燥テトラヒドロフラン50ml中に溶解したエセ
ロリン（1.7g）およびｎ−プロピルイソシアネート（1.
5g,2.2当量）の溶液をナトリウム金属チップ（0.2g）で
処理しついで周囲温度で攪拌した。16時間後、この溶液
を還流下で４時間加熱しその後濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して油状物2.1gを
得た。この油状物をエーテル中に取り入れ、シュウ酸
（0.8g）で処理しついで濃縮した。残留物をメタノール
／エーテルから再結晶して結晶1.9gを得た。融点125〜1
27℃。
元素分析値（C21H32N4O3・C2H2O4として） Ｃ％ H％ N％ 計算値： 57.72 7.16 11.71 実測値： 57.72 7.44 11.76 実施例５ （3aS-シス）‐1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ‐1,3a,8-
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（3-クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバメ
ート テトラヒドロフラン（30ml）中に溶解したフィソスチグ
ミン（2.75g）の脱気溶液に3-クロロフェニルイソシア
ネート（1.65g,1.1当量）および小チップのナトリウム
を入れた。混合物を１時間攪拌し次に濃縮して泡状物を
得た。残留物をエーテルで磨砕しついで過した。固形
物をジクロロメタン／イソプロピルエーテル（10ml:10m
l）から再結晶して3.4gを得た。融点144〜146℃。
トリメチルピロロ〔2,3,-b〕インドール‐5-イルメチル
〔（3-クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバメ
ート テトラヒドロフラン（30ml）中に溶解したフィソスチグ
ミン（2.75g）の脱気溶液に3-クロロフェニルイソシア
ネート（1.65g,1.1当量）および小チップのナトリウム
を入れた。混合物を１時間攪拌し次に濃縮して泡状物を
得た。残留物をエーテルで磨砕しついで過した。固形
物をジクロロメタン／イソプロピルエーテル（10ml:10m
l）から再結晶して3.4gを得た。融点144〜146℃。
元素分析値：（C22H25ClN4O3として） Ｃ％ H％ N％ 計算値： 61.61 5.88 13.06 実測値： 61.31 5.91 12.94
フロントページの続き (72)発明者 ラツセル・リチヤード・リー・ハマー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08833）レバノン．コークスベリーロー ド108エイ
Claims (4)
- 【請求項１】次の式Ｉ （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
り、R1は低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール
でありそしてR2は低級アルキルまたはシクロアルキルで
ある）で表される化合物、その3aS-シス異性体または3a
R-シス異性体、またはラセミ混合物を包含する該２種異
性体の混合物、またはその医薬的に許容しうる酸付加
塩。 - 【請求項２】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそのための適当な担体を含有する記憶機能不全軽減
のための医薬組成物。 - 【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそのための適当な担体を含有する鎮痛剤としての医
薬組成物。 - 【請求項４】ａ）次の式III （式中Ｚは前記の定義を有する）の化合物を、R1とR2が
同一である場合には式R1NCO（ここでR1は低級アルキル
またはシクロアルキルである）のイソシアネートと、該
イソシアネートおよび化合物IIIのモル比を少なくとも
2:1にして反応させるか、または ｂ）前記式IIIの化合物を、R1とR2が相異なる場合には
式R2NCO（ここでR2は前記の定義を有する）のイソシア
ネートと、イソシアネートの量が化合物IIIの量に対し
て約１当量であるようにして反応させ、次に得られたカ
ルバメート生成物を式R1NCO（ここでR1は前記の定義を
有する）のイソシアネートと反応させる、 ことからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
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