ES2359860T3

ES2359860T3 - Utilización de derivados de tienopiridina como activadores ampk y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2359860T3
Application number: ES06762350T
Authority: ES
Inventors: Sophie Hallakou-Bozec; Christine Charon; Bjoern Hock; Oliver Poeschke
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2005-08-18
Filing date: 2006-07-03
Publication date: 2011-05-27
Anticipated expiration: 2026-07-03
Also published as: EP1915150B1; CY1111660T1; EP1754483A1; RU2416409C2; DK1915150T3; MX2008002062A; SI1915150T1; CA2619505C; AU2006281761A1; JP2009504693A; ZA200802454B; KR20080034491A; JP5161774B2; WO2007019914A1; PL1915150T3; AU2006281761B2; CN101232883A; ATE496622T1; BRPI0614828A2; US20090105293A1

Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la cual B es CH o N, R es H, R1 y R2, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1- C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, halógeno o junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4, R3 y R4, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, OH, (C1-C4)alcoxi lineal o ramificado, halógeno, CF3, NO2, NH2, NHR'' donde R'' es (C1-C6)acilo lineal o ramificado, NHR'''', N(R'''')2, donde R'''' es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, anilino opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o benzoilo opcionalmente sustituido, R5 es H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, o halógeno, R6 es H o halógeno, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, X es -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NH-, o -NR''''''-, donde R'''''' es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, trastornos relacionados y obesidad.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Campo de la invención

La presente invención hace referencia a los derivados de tienopiridina que son activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La invención también hace referencia a la preparación y utilización de estas tienopiridinas para el tratamiento de enfermedades como la diabetes, el síndrome metabólico y la obesidad.

Antecedentes e introducción a la invención

La AMPK es muy conocida como sensor y regulador de la homeostasis de energía celular (Hardie, D. G. and Hawley,S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" [Proteína quinasa activada por AMP: la hipótesis de carga de energía nuevamente bajo análisis], Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp, B.E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator’, Biochem. Soc. Transactions, 31, 162 (2003)). La activación alostérica de esta quinasa debido a los crecientes niveles de AMP ocurre en estados de reducción de energía celular. La fosforilación resultante de serina/treonina de las enzimas diana produce una adaptación del metabolismo celular al estado de baja energía. El efecto neto de los cambios inducidos por la activación AMPK es la inhibición de los procesos que consumen ATP y la activación de las vías generadoras de ATP, y por lo tanto la regeneración de las reservas de ATP. Entre los ejemplos de sustratos de AMPK se incluyen acetil-CoA-carboxilasa (ACC) y HMG-CoA reductasa (Carling D. et al., "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis" [Una cascada de proteína quinasa bicíclica común inactiva las enzimas reguladoras de la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol], FEBS Letters, 223, 217 (1987)). La fosforilación y por lo tanto la inhibición de ACC conduce a una disminución en las síntesis de ácidos grasos (que consume ATP) y al mismo tiempo a un aumento en la oxidación de ácidos grasos (que genera ATP). La fosforilación y la resultante inhibición de la HMG-CoA reductasa produce una disminución en la síntesis de colesterol. Otros sustratos de AMPK incluyen lipasa sensible a hormonas. (Garton, A. J. et al., "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism" [Fosforilación de lipasa sensible a hormona bovina por la proteína quinasa activada por AMP. Un posible mecanismo antilipolítico], Eur. J. Biochem., 179, 249, (1989)), glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio D. M. et al.,"AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target" [Quinasa activada por AMP regula recíprocamente la síntesis de triacilglicerol y la oxidación de ácidos grasos en hígado y músculos: evidencia de que sn-glicerol-3-fosfato aciltransferasa es una diana novedosa], Biochem. J., 338, 783, (1999)), malonil-CoA descarboxilasa (Saha A. K. et al., "Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofura-noside" [Activación de malonil-CoA decarboxilasa en músculos esqueléticos de ratas mediante contracción y activador 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofura-nosida de la proteína quinasa activada por AMP], J. Biol. Chem.,275, 24279, (2000)), y factor nuclear de hepatocito 4-α (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4α involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMPactivated protein kinase" [El factor nuclear 4α de hepatocito en diabetes tipo 1 de inicio en la adultez del joven es una diana novedosa de la proteína quinasa activada por AMP], Diabetes, 50, 1515, (2001)), algunos de los cuales son potenciales dianas farmacológicas para los components del síndrome metabólico. Otros procesos que se creen están regulados mediante la activación de AMPK, pero para los cuales no se han identificado aún los sustratos AMPK exactos, incluyen la estimulación del transporte de glucosa en los músculos esqueléticos y la regulación expresiva de genes clave en el metabolismo de los ácidos grasos y de la glucosa en el hígado (Hardie D. G. and Hawley S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" [Proteína quinasa activada por AMP: la hipótesis de carga de energía nuevamente bajo análisis], Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B. E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator" [Proteína quinasa activada por AMP, súper regulador metabólico], Biochem. Soc. Transactions, 31, 162, (2003), Musi N. y Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes" [Enfoque en la proteína quinasa activada por AMP para el tratamiento de la diabetes tipo 2], Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119, (2002)). Por ejemplo, tras la estimulación AMPK se ha encontrado una expresión reducida de glucosa-6-fosfatasa (Lochhead P. A. et al., "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase" [5-aminoimidazol-4-carboxamida ribosida imita los efectos de la insulina en la expresión de 2 genes gluconeogénicos claves PEPCK y glucosa-6-fosfatasa], Diabetes, 49, 896, (2000)), una enzima clave para la producción de glucosa hepática y SREBP-1c (Zhou G. Et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" [Rol de la proteína quinasa activada por AMP en el mecanismo de acción de la metformina], The J. of Clin. Invest., 108, 1167, (2001)), un factor clave de transcripción lipogénico.

Más recientemente la inserción de AMPK en la regulación, no sólo del metabolismo celular, sino también del metabolismo energético de todo el cuerpo se ha hecho evidente. Se ha demostrado que la hormona leptina derivada

5

15

25

35

45

55

del adipocito conduce a una estimulación de AMPK y por lo tanto a un aumento en la oxidación de ácidos grasos en los músculos esqueléticos (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase" [La leptina estimula la oxidación de ácidos grasos mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP], Nature, 415, 339, (2002)). Se ha demostrado que la adiponectina, otra hormona derivada de los adipocitos, que tiende a mejorar el metabolismo de lípidos y carbohidratos, estimula la AMPK en el hígado y los músculos esqueléticos (Yamauchi T. et al., "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase" [La adiponectina estimula la utilización de glucosa y la oxidación de ácidos grasos mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP], Nature Medicine, 8, 1288, (2002), Tomas E. et al., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" [Oxidación de grasa a nivel muscular y transporte de glucosa mejorados por el dominio globular ACRP30: inhibición de acetil-CoA carboxilasa y activación de la proteína quinasa activada por AMP], PNAS, 99, 16309,(2002)). La activación de AMPK en estas circunstancias parece ser independiente de los crecientes niveles de AMP celular, y deberse en cambio a la fosforilación de una o más quinasas anteriores que aún no han sido identificadas.

Basados en el conocimiento de las consecuencias de la activación AMPK mencionadas con anterioridad, se esperarían profundos efectos beneficiosos de la activación AMPK in vivo. En el hígado, la expresión reducida de las enzimas gluconeogénicas reduciría la producción de glucosa hepática y mejoraría la homeostasis general de la glucosa, y la inhibición directa y/o expresión reducida de las enzimas claves en el metabolismo de lípidos producirían una reducción en la síntesis de ácidos grasos y colesterol y una mayor oxidación de ácidos grasos. La estimulación AMPK en músculos esqueléticos aumentaría la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos con un consecuente mejoramiento de la homeostasis de la glucosa y, debido a una reducción en la acumulación del triglicérido intramiocito, producirían una acción mejorada de la insulina. Finalmente, el aumento de consumo de energía debería generar un descenso en el peso corporal. Se espera que la combinación de estos efectos en el síndrome metabólico reduzca significativamente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Varios estudios en roedores respaldan esta hipótesis (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats" [Efecto de la infusión de 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1(beta)-D-ribofuranosida sobre el metabolismo de la glucosa in vivo en ratas Zucker delgadas y obesas], Diabetes, 50,1076, (2001), Song S. M. et a/., "5-Aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice" [Tratamiento con 5-aminoimidazol-4-dicarboxamida ribonucleósido mejora la homeostasis de la glucosa en ratones (ob/ob) con diabetes resistente a la insulina], Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A. E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" [El tratamiento agudo y crónico de ratones ob/ob y db/db con AICAR reduce las concentraciones de glucosa en sangre], Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002), Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome" [La administración de AICAR a largo plazo reduce perturbaciones metabólicas y disminuye la presión sanguínea en ratas que muestran características del síndrome de resistencia a la insulina], Diabetes, 51, 2199, (2002)). Hasta hace poco, la mayoría de los estudios in vivo empleaban el activador de AMPK AICAR, un precursor de ZMP, permeable a la células. El ZMP actúa como imitador intracelular de AMP y cuando se acumula en niveles suficientemente altos, es capaz de estimular la actividad AMPK. (Corton J. M.et al., "5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?" [5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleósido: ¿un método específico para activar la proteína quinasa activada por AMP en células intactas?], Eur. J. Biochem., 229, 558, (1995)). Sin embargo, ZMP también actúa como un imitador de AMP en la regulación de otras enzimas, y por lo tanto no es un activador de AMPK específico (Musi N. and Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes"[Enfoque en la proteína quinasa activada por AMP para el tratamiento de la diabetes tipo 2], Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002)). Varios estudios in vivo han demostrado tener efectos beneficiosos tanto en la administración crónica como aguda de AICAR en modelos roedores de obesidad y diabetes tipo 2 (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole-4carboxamide-1β-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats" [Efecto de la infusión de 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1β-D-ribofuranosida in vivo sobre el metabolismo de la glucosa in vivo en ratas Zucker delgadas y obesas], Diabetes, 50,1076, (2001), Song S. M. et al., "5-Aminoimidazole-4darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulinresistant diabeted (ob/ob) mice" [El tratamiento con 5-aminoimidazol-4-dicarboxamida ribonucleósido mejora la homeostasis de la glucosa en ratones (ob/ob) con diabetes resistente a la insulina], Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A. E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" [El tratamiento agudo y crónico de ratones ob/ob y db/db con AICAR reduce las concentraciones de glucosa en sangre], Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002), Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome" [La administración de AICAR a largo plazo reduce perturbaciones metabólicas y disminuye la presión sanguínea en ratas que muestran características del síndrome de resistencia a la insulina], Diabetes, 51, 2199, (2002)). Por ejemplo, la administración de AICAR durante 7 semanas en la rata Zucker (fa/fa) obesa produce una reducción en los triglicéridos presentes en el plasma y ácidos grasos libres, un aumento del colesterol HDL y una normalización del metabolismo de la glucosa según se examina con una prueba de tolerancia a la glucosa oral (Minokoshi Y. et al.,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

"Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase" [La leptina estimula la oxidación de ácidos grasos mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP], Nature, 415, 339, (2002)). En ambos ratones ob/ob y db/db, la administración de AICAR durante 8 días reduce la glucosa en sangre en un 35% (Halseth

A. E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" [El tratamiento agudo y crónico de ratones ob/ob y db/db con AICAR reduce las concentraciones de glucosa en sangre], Biochem. And Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002)). Además de AICAR, recientemente se descubrió que el fármaco para la diabetes metformina puede activar la AMPK in vivo en altas concentraciones (Zhou

G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" [Rol de la proteína quinasa activada por AMP en el mecanismo de acción de la metformina], The J. of Clin. Invest, 108, 1167, (2001), Musi N. et al., "Metformin increases AMP activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes" [La metformina aumenta la actividad de la proteína quinasa activada por AMP en músculos esqueléticos de sujetos con diabetes tipo 2], Diabetes, 51, 2074, (2002)), aunque debe determinarse en qué medida su acción antidiabética se basa en esta activación. Así como con la leptina y adiponectina, el efecto estimulante de la metformina es indirecto mediante la activación de una quinasa anterior (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" [Rol de la proteína quinasa activada por AMP en el mecanismo de acción de la metformina], The

J. of Clin. Invest., 108, 1167, (2001)). Además de la intervención farmacológica, en los últimos años se han desarrollado varios modelos de ratón transgénico, y los resultados iniciales comienzan a estar disponibles. La expresión de AMPK negativa dominante en los músculos esqueléticos de ratones transgénicos ha demostrado que el efecto de AICAR sobre la estimulación del transporte de glucosa depende de la activación de AMPK (Mu J. et al., "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle" [Un rol de la proteína quinasa activada por AMP en el transporte de glucosa regulado por contracción e hipoxia en músculos esqueléticos], Molecular Cell, 7, 1085, (2001)), y por ello posiblemente no sea causado por efectos ZMP no específicos. Estudios similares en otros tejidos ayudarán a definir más las consecuencias de la activación AMPK. Se espera que la activación farmacológica de AMPK será beneficiosa para el síndrome metabólico debido al metabolismo mejorado de glucosa y lípidos y a una reducción en el peso corporal. Para determinar que un paciente tiene síndrome metabólico deben cumplirse tres de los cinco criterios detallados a continuación: presión sanguínea elevada sobre 130/85 mmHg, glucosa en sangre en ayunas por encima de 110 mg/dl, obesidad abdominal de más de 40” (en hombres) o 35” (en mujeres) de circunferencia de cintura y cambios de lípidos en sangre que se definen como un aumento en los triglicéridos por encima de 150 mg/dl o una disminución del colesterol HDL por debajo de los 40 mg/dl (en hombres) o 50 mg/dl (en mujeres). Por lo tanto, los efectos combinados que podrían alcanzarse mediante la activación de AMPK en un paciente con síndrome metabólico que cumpla con los criterios aumentaría el interés de esta diana.

La estimulación de AMPK ha demostrado estimular la expresión de la proteína desacopladora 3 (UCP3) en músculos esqueléticos (Zhou M. et al., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMPactivated protein kinase" [Expresión de 3 (UCP3) en músculos esqueléticos: efectos del ejercicio, la hipoxia y la proteína quinasa activada por AMP], Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (2000)) y por lo tanto podrían ser una manera de prevenir el daño de especies reactivas del oxígeno. Se ha probado que la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) se activa mediante la fosforilación mediada por la AMPK (Chen Z.-P., et al., "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase" [Fosforilación de la NO sintasa endotelial por la proteína quinasa activada por AMP], FEBS Letters, 443, 285, (1999)), por lo tanto la activación de la AMPK puede utilizarse para mejorar los sistemas circulatorios locales.

Además del AICAR y sus derivados, se han descrito otros activadores de AMPK (WO 2005/928464, US 2005/038068, WO 2004/043957).

Descripción de la invención

La patente estadounidense US 5,602,144 describe y reivindica nuevos derivados de tienopiridina como compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Se ha descubierto que estos compuestos y algunos nuevos análogos son activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK, por sus siglas en inglés) y por lo tanto son útiles para el tratamiento de trastornos tales como diabetes, síndrome metabólico y obesidad. La invención hace referencia a la utilización de los compuestos descritos en US 5,602,144, incorporada a la presente, y de ciertos nuevos derivados de tienopiridina, dichos compuestos conocidos y nuevos son de la fórmula (I):

en la cual

imagen1

5

10

15

20

25

30

B es CH o N,

imagen2

R1 y R2, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, halógeno o

junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4,

R3 y R4, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, OH, (C1-C4)alcoxi lineal

o ramificado, halógeno, CF3, NO2, NH2, NHR’ donde R’ es (C1-C6)acilo lineal o ramificado, NHR’’, N(R’’)2, donde R’’ es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, anilino opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o benzoilo opcionalmente sustituido,

R5 es H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, o halógeno,

R6 es H o halógeno, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo,

X es –CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NH-, o –NR’’’-, donde R’’’ es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado,

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, trastornos relacionados y obesidad.

Dado que estos compuestos pueden tener centros asimétricos, la presente invención se orienta no sólo a las mezclas racémicas de estos compuestos, sino también a estereoisómeros y diastereoisómeros individuales, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables y/o útiles de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo sales de adición de ácido. La presente invención también incluye óxidos, y solvatos, y formas tautoméricas finales. La presente invención también abarca profármacos de compuestos de la fórmula (I).

Los ácidos que se utilizan para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables son ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales resultantes son por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hidrogenosulfatos, dihidrógeno-fosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftaleno-sulfonatos, para-toluenosulfonatos.

La invención también hace referencia a sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Las sales resultantes son por ejemplo sales de sodio, sales de potasio, sales de litio.

La invención también hace referencia a sales utilizadas para la resolución quiral de los racematos.

Como ejemplos pueden utilizarse los siguientes ácidos quirales: (+)-D-di-O-benzoiltartárico, (-)-L-di-Obenzoiltartárico, (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, (R)-(+)-málico, (S)-(-)-málico, (+)canfórico, (-)-canfórico, R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilhidrogenofosfónico, (+)-camfánico, (-)-camfánico, (S)-(+)-2fenilpropiónico, (R)-(+)-2-fenilpropiónico, D-(-)-mandélico, L-(+)-mandélico, D-tartárico, L-tartárico, o una mezcla de éstos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

El término "profármaco" tal como se utiliza en la presente patente hace referencia a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia “fármacológica” (un compuesto biológicamente activo) como resultado de una reacción o reacciones químicas espontáneas, una reacción o reacciones químicas catalizadas por enzimas, y/o una reacción o reacciones químicas metabólicas. Los profármacos estándares se forman utilizando grupos unidos a funcionalidad, por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, R2N-, asociados con el activador de AMPK, que se dividen in vivo. Los profármacos estándares incluyen, pero no se limitan a, ésteres de carboxilato donde el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo y ésteres de hidroxilo, tiol y aminas donde el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los profármacos deben ser sometidos a algún tipo de transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o un precursor del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el profármaco es biológicamente activo, usualmente menos que el fármaco en sí, y sirve para mejorar la eficacia o seguridad a través de biodisponibilidad oral, vida media farmacodinámica mejoradas, etc.

Conforme a la presente invención y tal como se utiliza en la presente patente, los siguiente términos se definen con los siguientes significados, salvo que se especifique lo contrario.

El término “(C1-C4)alquilo lineal o ramificado” hace referencia a grupos alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilos pueden ser opcionalmente sustituidos. Los grupos apropiados incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, sec-butilo.

El término “(C1-C4)cicloalquilo lineal o ramificado” hace referencia a ciclopropilo o ciclobutilo.

El término “(C1-C6)acilo lineal o ramificado” hace referencia a grupos alquilo-C(=O) alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilos pueden ser opcionalmente sustituidos. Los grupos (C1C6)acilo apropiados incluyen acetilo, propanoil, butanoil, pentanoil, hexanoil, isobutiril.

El término “halógeno” hace referencia a Cl, Br, I, F.

El término “opcionalmente sustituidos” o “sustituidos” incluye grupos sustituidos por uno a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alicíclico inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi inferior, perhaloalkoxi, aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, azido, amino, guanidino, amidino, halo, alquiltio inferior, oxo, acilalquilo, ésteres de carboxi, carboxilo, -carboxamido, nitro, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, fosfono, sulfonilo, carboxamidoalquilarilo, -carboxamidoarilo, hidroxilalquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi-, aminocarboxamidoalquil-, ciano, alcoxialquilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi, y arilalquiloxialquilo.

El objeto subyacente de la invención fue descubrir compuestos novedosos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden ser utilizados para preparar medicamentos.

Conforme a una realización de la invención, se encontró que los compuestos de la fórmula (I), y sus sales fisiológicamente inofensivas, poseen propiedades farmacológicas valiosas. Son capaces de activar la AMPK y por lo tanto son apropiadas para el tratamiento de trastornos regulados por la activación de AMPK.

Los compuestos son particularmente apropiados para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, obesidad.

Por lo tanto, los compuestos pueden utilizarse como compuestos medicinales activos en medicina veterinaria y humana. Además, son apropiados como intermediarios para la preparación de otros compuestos que tienen propiedades valiosas.

Como se ha mencionado con anterioridad, los compuestos de la fórmula (I) abarcan compuestos conocidos a partir de la memoria US 5,602,144, y nuevos compuestos.

La presente invención hace referencia por lo tanto a tales nuevos compuestos de la fórmula (IA) e (IC), como se define a continuación, todos los compuestos revelados en la memoria US 5,602,144, junto con compuestos de la fórmula (IA) e (IC), que forman el grupo completo de compuestos de la fórmula (I), tal como se ha definido con anterioridad.

Por lo tanto, la presente invención también hace referencia a compuestos de la fórmula (IA):

imagen3

en donde R1A y R2A, independientemente uno del otro, representan (C1-C4)cicloalquilo o (C1-C4)cicloalquil(C1C4)alquilo, o junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4, B, R, R3, R4, R5, R6 y X son como se ha definido con anterioridad en la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como nuevos compuestos, la presente invención también hace referencia a los compuestos de la fórmula (IC):

imagen1

10 en la cual

R6 es (C1-C4) alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo o (C1-C4)cicloalquil(C1-C4) alquilo,

B, -Y-Z-, R, R1 R2, R3, R4, R5 y X son como se definen con anterioridad en la fórmula (I),

y sus sales farmacéuticamente aceptables sin incluir 4-hidroxi-5-(2-metilfenil)-tieno[2,3-b]piridina-6(7H)-ona.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” hace referencia a las diferentes sales obtenidas a partir de la 15 reacción de compuestos (IA) a (IC) con ácidos o bases como se reveló previamente para los compuestos de la fórmula (I). Estas sales también incluyen sales útiles para la resolución quiral de los racematos.

La presente invención también abarca los isómeros de los compuestos (IA) a (IC), tal como se ha definido con anterioridad. El término “isómero” es, tal como se ha descrito previamente en esta memoria, para compuestos de la fórmula (I) y comprende no sólo las mezclas racémicas de estos compuestos, sino también estereoisómeros y

20 diastereoisómeros individuales, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

También se incluyen los óxidos y solvatos, y las formas tautoméricas finales de los compuestos (IA) a (IC), y sus profármacos correspondientes.

La presente invención hace referencia a la utilización de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales como se ha definido con anterioridad, y también a un proceso para la preparación de estos compuestos, y sus sales, donde 25 dicho proceso comprende los pasos en donde:

1) un compuesto de la fórmula (II)

imagen1

5

10

15

20

25

30

35

en el cual

B, R, R6 y –Y-Z-tienen los significados antes mencionados y W es un (C1-C4) alquilo,

es tratado con un agente de ciclización, y

2) donde corresponda, un radical R en un compuesto de la fórmula (I) se transforma en otro radical R, formando de esta manera otro compuesto de la fórmula (I), y/o un compuesto de la fórmula (I) se convierte en una de sus sales farmacéuticamente aceptables mediante su tratamiento con un ácido o base.

A menos que se especifique lo contrario, los radicales y/o parámetros B, R, R1 a R6, X, -Y-Z-, y halógeno tienen, tanto con anterioridad como con posterioridad en esta memoria, los significados indicados en relación con la fórmula

(I) antes definida.

El radical X es preferentemente –CH2-, -CO-, -O-, -NH-, y además, -NR’’’-o –S-.

B es preferentemente CH pero también N.

El grupo –Y-Z-es preferentemente

4-R1-5-R2-tiofen-2,3-diil, y además, preferentemente 2-R1-5-R2-tiofen-3,4-diil o 3-R1-2-R2-tiofen-4,5-diil.

En una realización preferente de la presente invención, R es preferentemente H, y además, preferentemente fenoxi insustituido o monosustituido, específicamente y preferentemente o-, m-o p-metilfenoxi, o-, m-o p-metoxifenoxi, o-, m-o p-fluorofenoxi, o-, m-o p-clorofenoxi, y, además, preferentemente o-, m-o p-trifluorometilfenoxi.

En otra realización preferente de la invención, R es preferentemente bencilo insustituido o monosustituido, específicamente y preferentemente o-, m-o p-metilbencilo, o-, m-o p-metoxibencilo, o-, m-o p-fluorobencilo, o-, m-o p-clorobencilo, y, además, preferentemente o-, m-o p-trifluorometilbencilo. Además, R es preferentemente benzoilo insustituido o monosustituido específicamente y preferentemente o-, m-o p-metilbenzoilo, o-, m-o p-metoxibenzoilo, o-, m-o p-fluorobenzoilo, o-, m-o p-clorobenzoilo, y, además, preferentemente o-, m-o p-trifluorometilbenzoilo. Además, R es preferentemente anilino insustituido o monosustituido, específicamente y preferentemente o-, m-o pmetilanilino, o-, m-o p-metoxianilino, o-, m-o p-fluoroanilino, o-, m-o p-cloroanilino, y, además, preferentemente o-, m-o p-trifluorometilanilino.

Además, R es preferentemente o-, m-o p-nitrofenoxi, o-, m-o p-N,N-dimetilaminofenoxi, o-, m-o p-acetamidofenoxi, o-, m-o p-nitrobencilo, o-, m-o p-N,N-dimetilaminobencilo, o-, m-o p-acetamidobencilo, o-, m-o p-nitrobenzoilo, o-, m-o p-N,N-dimetilaminobenzoilo, o-, m-o p-acetamidobenzoilo, o-, m-o p-nitroanilino, o-, m-o p-N,Ndimetilaminoanilino, o-, m-o p-acetamidoanilino.

R1, R2 y R5 son preferentemente H, metilo, etilo, cloro y, además, propilo o bromo, mientras que R3 y R4 son en cada caso preferentemente H, y, además, metilo, metoxi, fluoro, cloro o trifluorometil.

R6 es preferentemente H o F, y, además, Br.

Algunos grupos de compuestos preferentes se expresan mediante las siguientes fórmulas parciales (Ia) a (Ie), que corresponden a la fórmula (I) en la cual los radicales que no están designados en más detalle tienen los mismos significados indicados en relación con la fórmula (I), pero en las cuales:

en (Ia), B es CH;

en (Ib), B es N;

en (Ic), -Y-Z-es

imagen1

en donde R1 es H oCH3, R2 es H, CH3, C2H5, Cl o Br,

5 R3 es H, CH3, OH, OCH3, F, Cl, CF3, NO2, NH2, N(CH3)2 o NHCOCH3, R4 es H, R5 es H y X es –CH2-, -CO-, -O-o –NH-;

10 en (Id), -Y-Z-es

R es H o

imagen1

R1 es H oCH3,

15 R2 es H, CH3, C2H5, Cl o Br, R3 es H, CH3, OCH3, F, Cl o CF3, R4 es H, y X es –CH2-, -CO-, -O-o –NH-;

20 en (Ie), B es CH, -Y-Z-es

imagen1

R es H, R1 es H oCH3, y R2 es H, CH3, C2H5, Cl o Br. Otra realización preferente de la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula (I) (fórmula (If))

donde: B es CH, R y R6 son cada uno H, -Y-Z-es

imagen1

10 en donde R1 es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, R2 es H, Cl, Br o metilo, o, R1 y R2 forman juntos el grupo –(CH2)4-.

15 Los compuestos preferentes de la fórmula (If) son: -4-hidroxi-2,3-dimetil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-etil-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-bromo-4-hidroxi-3-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-bromo-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;

20 -2-cloro-4-hidroxi-3-isopropil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -3-sec-butil-2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -4-hidroxi-3-isopropil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -3-sec-butil-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; y -2-cloro-3-ciclopropil-4-hidroxi-5-(3-fenoxi-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-6-ona.

25 Otra realización preferente de la presente invención hace referencia a nuevos compuestos de la fórmula (I) (fórmula (Ig)) en donde: B es CH,

R y R6 son cada uno H,

-Y-Z-es

imagen1

5

10

15

20

25

30

35

40

en donde

R1 es ciclopropil,

R2 es H,o

R1 y R2 forman juntos –(CH2)4-.

Los compuestos preferentes de la fórmula (Ig) son:

-4-hidroxi-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-benzo[4,5] tieno[2,3-b]piridina-2-ona, y

-3-ciclopropil-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridina-6-ona.

Los compuestos de la fórmula (I), al igual que los compuestos iniciales para su preparación, se preparan utilizando métodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estándares tales como Houben-Weyl, “Methoden der organischen Chemie” [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; en particular, sin embargo, en el Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 1402-1405), y específicamente bajo condiciones de reacción que son conocidas, y apropiadas, para dichas reacciones. En este contexto, también pueden utilizarse variantes que son conocidas per se que no se mencionan en la presente memoria en más detalle.

Si se desea, los compuestos iniciales también pueden formarse in situ, de modo tal que no sean aislados de la mezcla de la reacción sino que sean sometidos inmediatamente a otra reacción para formar los compuestos de la fórmula (I).

Los compuestos de la fórmula (I) se obtienen, por ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula

(II) con un agente de ciclización, preferentemente una base. Son ejemplos de bases que pueden utilizarse alcoholato de sodio o potasio, tal como metóxido, etóxido o tert-butóxido de sodio o potasio, en un disolvente inerte, preferentemente el alcohol subyacente, NaH en dimetil-formamida (DMF) o KN[Si(CH3)3]2 en un disolvente inerte.

La reacción de ciclización se realiza convenientemente a temperaturas de entre aproximadamente -100ºC y aproximadamente +160ºC; se realiza preferentemente a un temperatura de entre -85ºC y +50ºC.

Son solventes inertes apropiados, en particular, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol o tertbutanol; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofuran (THF) o dioxano; glicol éteres, tales como etileno glicol monometil éter o etileno glico monoetil éter (metil glicol o etil glicol) o etileno glico dimetil éter (diglimo); cetonas, tales como acetona o butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; ésteres, tales como etil acetato; amidas, tales como DMF, dimetilacetamida o triamida del ácido hexametil fosfórico (HMPT); sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido; carbono disulfuro; hidrocarburos clorinados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tricloroetileno, 1,2dicloroetano o tetracloruro de carbono; e hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno o xileno. Las mezclas de estos disolventes entre sí también son apropiadas.

En los compuestos de la fórmula (II), W es preferentemente metilo, y, además, etilo.

Los compuestos iniciales de la fórmula (II) pueden prepararse utilizando métodos que son conocidos per se. Por lo tanto, por ejemplo, se hace reaccionar metil 2-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato con, por ejemplo, fenilacetil cloruro en un disolvente inerte, lo cual da como resultado la formación de metil 2-fenilacetamido-4-metiltiofeno-3-carboxilato. Esto se realiza convenientemente a temperaturas de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC; la reacción se realiza preferentemente entre 60ºC y 90ºC.

También es posible convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) mediante la conversión del radical R en otro radical, por ejemplo mediante la reducción de grupos nitro (por ejemplo a través de la hidrogenación en níquel de Raney o Pd/carbón en un disolvente inerte tal como metanol o etanol) para formar grupos amino, y/o a través de la modificación funcional de grupos amino y/o grupos hidroxilo libres, y/o la liberación de los grupos amino y/o grupos hidroxilo funcionalmente modificados mediante solvolisis o hidrogenolisis.

5

15

25

35

45

Por lo tanto, los grupos amino libres pueden, por ejemplo, ser acilados, de manera convencional, con un ácido clorídrico o ácido anhídrido, o alquilados con un alquil halido sustituido o insustituido, convenientemente en un disolvente inerte tal como diclorometano o THF, y/o en la presencia de una base tal como trietilamida o piridina, a temperaturas de entre -60ºC y +30ºC. Los grupos hidroxilo libres pueden ser alquilados de manera análoga.

Si se desea, un grupo amino y/o hidroxilo modificado funcionalmente en un compuesto de la fórmula (I) puede liberarse mediante solvolisis o hidrogenólisis utilizando métodos convencionales. Por lo tanto, un compuesto de la fórmula (I), en el cual R representa –NHCOA o –OA, puede, por ejemplo, convertirse en el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en el cual R representa –NH2 o –OH.

Con anterioridad en la presente memoria, A representa un alquilo inferior lineal o ramificado, por ejemplo metilo o etilo.

Las aminas aciladas de la fórmula (I) en la cual el radical fenil o radical piridil se sustituye una vez por – NHCOA pueden dividirse, lo cual da como resultado la formación de los aminoderivados correspondientes. Por ejemplo, los compuestos acilamino pueden dividirse tratándolos con una solución de hidroxido de potasio metanólico a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y 140ºC.

Los éteres de la fórmula (I) en los cuales el radical fenil o el radical piridil se sustituye una vez por – O-A pueden dividirse, lo cual da como resultado la formación de los hidroxilo derivados correspondientes. Por ejemplo, los éteres pueden dividirse tratándolos con el complejo dimetil sulfuro/tribromuro de boro, por ejemplo, en tolueno, éteres tales como THF, o dimetil sulfuro, o fusionándolos con hidrohaluros de piridina o hidrohaluros de anilina, preferentemente hidrocloruro de piridina, a aproximadamente 150ºC-250ºC, o tratándolos con hidruro de diisobutilaluminio en tolueno a aproximadamente 0ºC-110ºC.

Una base de la fórmula (I) puede convertirse con un ácido en la sal de adición de ácido asociada, por ejemplo mediante la reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un disolvente inerte tal como etanol, y después su evaporación. Los ácidos que producen sales fisiológicamente inofensivas son particularmente adecuados para esta reacción. Por lo tanto, los ácidos inorgánicos que pueden utilizarse se seleccionan, por ejemplo, entre ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como ácido ortofosfórico, y ácido sulfámico, y, además, ácidos orgánicos, en particular, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos monobásicos o carboxílicos polibásicos, sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido naftalenomonosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido laurilsulfúrico. Las sales con ácidos fisiológicamente perjudiciales, por ejemplo picratos, pueden utilizarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula (I).

Por otra parte, los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse con bases (por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o carbonato de sodio o carbonato de potasio) en sales metálicas correspondientes, en particular sales de metal alcali o sales de metal alcalinotérreo, o en sales de amonio correspondientes.

La invención también hace referencia a la utilización de los compuestos de la fórmula (I), y sus sales fisiológicamente inofensivas, para la producción de preparaciones farmacéuticas, en particular mediante una vía no química. En este contexto, pueden llevarse a una forma de dosis apropiada junto con al menos un portador sólido, líquido y/o semilíquido y/o una sustancia auxiliar y, si corresponde, en combinación con uno o más compuestos activos adicionales.

La invención también hace referencia a preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o una de sus sales fisiológicamente inofensivas.

Estas preparaciones pueden utilizarse en medicina humana o veterinaria. Son sustancias portadoras apropiadas sustancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral

o tópica y que no reaccionan con los compuestos nuevos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, bencil alcoholes, alquileno glicoles, polietileno glicoles, glicerol triacetato, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco o vaselina. Tabletas, píldoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas sirven, en particular, para la utilización oral, los supositorios sirven para la utilización rectal, las soluciones, preferentemente aceitosas o acuosas, y, además, suspensiones, emulsiones o implantes, sirven para la utilización parenteral, mientras que los ungüentos, cremas o polvos sirven para la utilización tópica.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser liofilizados, y los liofilizatos resultantes pueden utilizarse, por ejemplo para la preparación de preparaciones para inyecciones. Las preparaciones enlistadas pueden

5

10

15

20

25

30

35

esterilizarse y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, tintes, agentes saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas.

Los compuestos de la fórmula (I), y sus sales fisiológicamente inofensivas, pueden utilizarse en el control de enfermedades, en particular problemas relacionados con la homeostasia de la glucosa y gasto energético. Los compuestos son particularmente apropiados para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, enfermedades relacionadas y obesidad.

En este contexto, las sustancias (compuestos de la presente invención) se administran, por regla general, preferentemente en dosis de entre aproximadamente 1mg y 500mg, en particular entre 5mg y 100mg, por unidad de dosis. La dosis diaria es preferentemente entre 0,02mg/kg y 10mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente en particular depende de un gran variedad de factores, por ejemplo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general y sexo, la nutrición, el tiempo y la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en concreto a la cual se aplique la terapia. Se prefiere la administración oral.

Tanto con anterioridad como con posterioridad, todas las temperaturas se indican en ºC. En los siguientes ejemplos, “preparación habitual” indica: si es necesario, se agrega agua, si es necesario, según la constitución del producto final, el pH de la mezcla se regula a valores de pH de entre 2 y 10, y la mezcla se extrae después con etil acetato o diclorometano; la fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y/o mediante cristalización.

Los valores Rf corresponden a valores Rf obtenidos mediante cromatografía en capa fina en gel de sílice.

P.f. significa “punto de fusión”.

La invención se ilustra también mediante los siguientes ejemplos representativos y no limitativos:

Ejemplo 1

Se enfría una solución de 0,6g de metil 5-cloro-4-metil-2-(fenilaceta-mido)tiofeno-3-carboxilato (p.f.: 105-107º; que se obtiene clorando el compuesto correspondiente sin cloro con N-clorosuccinamida) en 20ml de THF a -70º. Después se agregan por goteo 8,16ml de una solución de 0,5 molar de KN(Si(CH3)3)2 en tolueno. La solución de reacción se lleva lentamente a temperatura ambiente y después se evapora. El residuo se toma en agua y esta solución se extrae varias veces con dietil éter. La fase acuosa se acidifica con 2 N HCI, y el precipitado se filtra, se lava con agua y, después de ser digerido con dietil éter, se filtra una vez más y se seca. Se obtiene 2-cloro-3-metil-4-hidroxi5-fenil-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona.

Rf (CH2Cl2/MeOH 10:1): 0,43

Ejemplos del 2 al 8

Las siguientes 2-R2-3-R1-4-hidroxi-5-fenil-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-6-onas:

Ej.: R1 R2 Rf (CH2Cl2/MeOH 10:1)

2: Me H 0,43

3: H Me 0,36

4: Me Me 0,49

5: H Et 0,44

(continuación)

R1 R2

Ej. Rf (CH2Cl2/MeOH 10:1)

6: H H 0,31

7: Me Br 0,38

8: H Br 0,34

se obtienen, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de los siguientes metil o etil 2-fenilacetamido-4-R1-5-R2tiofeno-3-carboxilatos, respectivamente:

R1 R2

Precursor A P.f. del Ej.

2 Me H Me 105,5-106,5º 3 H Me Me 110,5-111,5º 4 Me Me Et 84-86º 5 H Et Me 105-106º 6 H H Me 90-92º 7 Me Br Me 105-106,5º 8 H BrMe

En la tabla anterior, A significa el grupo metil o etil éster.

Ejemplos del 9 al 72

Las siguientes 2-cloro-3-metil-4-hidroxi-5-(3-R-fenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-onas:

Ej. R

9 Fenoxi, Rf 0,44 10 o-metilfenoxi 11 m-metilfenoxi 12 p-metilfenoxi 13 o-meoxifenoxi 14 m-metoxifenoxi 15 p-metoxifenoxi 16 o-fluorofenoxi 17 m-fluorofenoxi

(continuación)

Ej.: R

18: p-fluorofenoxi

19: o-clorofenoxi

20: m-clorofenoxi

21: p-clorofenoxi

22: o-trifluorometilfenoxi

23: m-trifluorometilfenoxi

24: p-trifluorometilfenoxi

25: bencilo

26: o-metilbencilo

27: m-metilbencilo

28: p-metilbencilo

29: o-metoxibencilo

30: m-metoxibencilo

31: p-metoxibencilo

32: o-fluorobencilo

33: m-fluorobencilo

34: p-fluorobencilo

35: o-clorobencilo

36: m-clorobencilo

37: p-clorobencilo

38: o-trifluorometilbencilo

39: m-trifluorometilbencilo

40: p-trifluorometilbencilo

41: benzoilo

42: o-metilbenzoilo

43: m-metilbenzoilo

44: p-metilbenzoilo

45: o-metoxibenzoilo

(continuación)

Ej.: R

47: p-metoxibenzoilo

46: m-metoxibenzoilo

47: p-metoxibenzoilo

48: o-fluorobenzoilo

49: m-fluorobenzoilo

50: p-fluorobenzoilo

51: o-trifluorometilbenzoilo

52: m-trifluorometilbenzoilo

53: p-trifluorometilbenzoilo

54: o-clorobenzoilo

55: m-clorobenzoilo

56: p-clorobenzoilo

57: anilino

58: o-metilanilino

59: m-metilanilino

60: p-metilanilino

61: o-metoxianilino

62: m-metoxianilino

63: p-metoxianilino

64: o-fluoroanilino

65: m-fluoroanilino

66: p-fluoroanilino

67: o-cloroanilino

68: m-cloroanilino

69: p-cloroanilino

70: o-trifluorometilanilino

71: m-trifluorometilanilino

72: p-trifluorometilanilino

se obtienen, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de los siguientes metil 2-(3-R-fenil)acetamido-4-metil-5clorotiofeno-3-carboxilatos:

Precursor: R

del Ej.

9: fenoxi, p.f. 113-115º

10: o-metilfenoxi

11: m-metilfenoxi

12: p-metilfenoxi

13: o-metoxifenoxi

14: m-metoxifenoxi

15: p-metoxifenoxi

16: o-fluorofenoxi

17: m-fluorofenoxi

18: p-fluorofenoxi

19: o-clorofenoxi

20: m-clorofenoxi

21: p-clorofenoxi

22: o-trifluorometilfenoxi

23: m-trifluorometilfenoxi

24: p-trifluorometilfenoxi

25: bencilo

26: o-metilbencilo

27: m-metilbencilo

28: p-metilbencilo

29: o-metoxibencilo

30: m-metoxibencilo

31: p-metoxibencilo

32: o-fluorobencilo

33: m-fluorobencilo

34: p-fluorobencilo

35: o-clorobencilo

(continuación)

Precursor: R

del Ej.

36: m-clorobencilo

37: p-clorobencilo

38: o-trifluorometilbencilo

39: m-trifluorometilbencilo

40: p-trifluorometilbencilo

41: benzoilo

42: o-metilbenzoilo

43: m-metilbenzoilo

44: p-metilbenzoilo

45: o-metoxibenzoilo

47: p-metoxibenzoilo

46: m-metoxibenzoilo

47: p-metoxibenzoilo

48: o-fluorobenzoilo

49: m-fluorobenzoilo

50: p-fluorobenzoilo

51: o-trifluorometilbenzoilo

52: m-trifluorometilbenzoilo

53: p-trifluorometilbenzoilo

54: o-clorobenzoilo

55: m-clorobenzoilo

56: p-clorobenzoilo

57: anilino

58: o-metilanilino

59: m-metilanilino

60: p-metilanilino

61: o-metoxianilino

62: m-metoxianilino

(continuación)

Precursor R del Ej.

63: p-metoxianilino

64: o-fluoroanilino

65: m-fluoroanilino

66: p-fluoroanilino

67: o-cloroanilino

68: m-cloroanilino

69: p-cloroanilino

70: o-trifluorometilanilino

71: m-trifluorometilanilino

72: p-trifluorometilanilino

Ejemplos del 73 al 136

Las siguientes 2-cloro-3-metil-4-hidroxi-5-(4-R-2-piridil)-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-6-onas:

Ej. R

73: fenoxi

74: o-metilfenoxi

75: m-metilfenoxi

76: p-metilfenoxi

77: o-meoxifenoxi

78: m-metoxifenoxi

79: p-metoxifenoxi

80: o-fluorofenoxi

81: m-fluorofenoxi

82: p-fluorofenoxi

83: o-clorofenoxi

84: m-clorofenoxi

85: p-clorofenoxi

86: o-trifluorometilfenoxi

87: m-trifluorometilfenoxi

(continuación)

Ej. R

88

p-trifluorometilfenoxi 89 bencilo 90

o-metilbencilo

91 m-metilbencilo

92 p-metilbencilo

93 o-metoxibencilo

94 m-metoxibencilo

95 p-metoxibencilo

96 o-fluorobencilo

97 m-fluorobencilo

98 p-fluorobencilo

99 o-clorobencilo

100 m-clorobencilo

101 p-clorobencilo

102 o-trifluorometilbencilo

103 m-trifluorometilbencilo

104 p-trifluorometilbencilo

105 benzoilo

106 o-metilbenzoilo

107 m-metilbenzoilo

108 p-metilbenzoilo

109 o-metoxibenzoilo 110

m-metoxibenzoilo 111

p-metoxibenzoilo 112

o-fluorobenzoilo 113

m-fluorobenzoilo 114

p-fluorobenzoilo

(continuación)

Ej. R

115 o-trifluorometilbenzoilo 116 m-trifluorometilbenzoilo 117 p-trifluorometilbenzoilo 118 o-clorobenzoilo 119 m-clorobenzoilo 120 p-clorobenzoilo 121 anilino 122 o-metilanilino 123 m-metilanilino 124 p-metilanilino 125 o-metoxianilino 126 m-metoxianilino 127 p-metoxianilino 128 o-fluoroanilino 129 m-fluoroanilino 130 p-fluoroanilino 131 o-cloroanilino 132 m-cloroanilino 133 p-cloroanilino 134 o-trifluorometilanilino 135 m-trifluorometilanilino 136 p-trifluorometilanilino

se obtienen, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de los siguientes metil 2-(4-R-2-piridil)acetamido-4-metil-5clorotiofeno-3-carboxilatos:

Precursor R del Ej.

73: fenoxi

74: o-metilfenoxi

5

21

(continuación)

Precursor R del Ej.

75

m-metilfenoxi 76

p-metilfenoxi 77

o-meoxifenoxi 78 m-metoxifenoxi 79 p-metoxifenoxi 80 o-fluorofenoxi 81 m-fluorofenoxi 82 p-fluorofenoxi 83 o-clorofenoxi 84 m-clorofenoxi 85 p-clorofenoxi 86 o-trifluorometilfenoxi 87 m-trifluorometilfenoxi 88 p-trifluorometilfenoxi 89 bencilo 90 o-metilbencilo 91 m-metilbencilo 92 p-metilbencilo 93 o-metoxibencilo 94 m-metoxibencilo 95 p-metoxibencilo 96

o-fluorobencilo 97

m-fluorobencilo 98

p-fluorobencilo 99

o-clorobencilo 100 m-clorobencilo 101 p-clorobencilo (continuación)

Precursor R del Ej.

102

o-trifluorometilbencilo 103

m-trifluorometilbencilo 104

p-trifluorometilbencilo 105 benzoilo 106 o-metilbenzoilo 107 m-metilbenzoilo 108 p-metilbenzoilo 109 o-metoxibenzoilo 110 m-metoxibenzoilo 111 p-metoxibenzoilo 112 o-fluorobenzoilo 113 m-fluorobenzoilo 114 p-fluorobenzoilo 115 o-trifluorometilbenzoilo 116 m-trifluorometilbenzoilo 117 p-trifluorometilbenzoilo 118 o-clorobenzoilo 119 m-clorobenzoilo 120 p-clorobenzoilo 121 anilino 122 o-metilanilino 123 m-metilanilino 124 p-metilanilino 125

o-metoxianilino 126

m-metoxianilino 127

p-metoxianilino 128 o-fluoroanilino (continuación)

Precursor R del Ej.

129 m-fluoroanilino 130 p-fluoroanilino 131 o-cloroanilino 132 m-cloroanilino 133 p-cloroanilino 134 o-trifluorometilanilino 135 m-trifluorometilanilino 136 p-trifluorometilanilino

Ejemplos del 137 al 143

Las siguientes 2-R2-3-R1-4-hidroxi-5-(2-piridil)-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-6-onas:

R1 R2Ej.

137 Me H 138 HMe 139 Me Me 140 HEt 141 HH 142 Me Br 143 HBr

se obtienen, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de los siguientes metil 2-(2-piridil)acetamido-4-R1-5-R2-tiofeno3-carboxilatos:

R1 R2

Precursor del Ej.

137 Me H 138 HMe 139 Me Me 140 HEt 141 HH (continuación)

R1 R2

Precursor del Ej.

142 Me Br 143 HBr

Ejemplos del 144 al 147

Las siguientes 2-cloro-3-metil-4-hidroxi-5-(3-R-fenil)-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-6-onas:

Ej. R

144 2-tienilcarbonil 145 2-tienilmetil 146 3-tienilcarbonil 147 3-tienilmetil

Precursor R de Ej.

144 2-tienilcarbonil 145 2-tienilmetil 146 3-tienilcarbonil 147 3-tienilmetil

Ejemplos del 148 al 183

Ej. R

148 o-nitrofenoxi 149 m-nitrofenoxi 150 p-nitrofenoxi 151 o-N,N-dimetilaminofenoxi 152 m-N,N-dimetilaminofenoxi 153 p-N,N-dimetilaminofenoxi 154 o-acetomidofenoxi 155 m-acetomidofenoxi

(continuación)

Ej. R

156

p-acetomidofenoxi 157 o-nitrobencilo 158 m-nitrobencilo 159 p-nitrobencilo 160 o-N,N-dimetilaminobencilo 161 m-N,N-dimetilaminobencilo 162 p-N,N-dimetilaminobencilo 163 o-acetamidobencilo 164 m-acetamidobencilo 165 p-acetamidobencilo 166 o-nitrobenzoilo 167 m-nitrobenzoilo 168 p-nitrobenzoilo 169 o-N,N-dimetilaminobenzoilo 170 m-N,N-dimetilaminobenzoilo 171 p-N,N-dimetilaminobenzoilo 172 o-acetamidobenzoilo 173 m-acetamidobenzoilo 174 p-acetamidobenzoilo 175 o-nitroanilino 176 m-nitroanilino 177 p-nitroanilino 178

o-N,N-dimetilaminoanilino 179

m-N,N-dimetilaminoanilino 180

p-N,N-dimetilaminoanilino 181

o-acetomidoanilino 182

m-acetomidoanilino 183

p-acetomidoanilino se obtienen, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de los siguientes metil 2-(3-R-fenil)acetamido-4-metil-5clorotiofeno-3-carboxilatos:

Precursor R de Ej.

148 o-nitrofenoxi 149 m-nitrofenoxi 150 p-nitrofenoxi 151 o-N,N-dimetilaminofenoxi 152 m-N,N-dimetilaminofenoxi 153 p-N,N-dimetilaminofenoxi 154 o-acetomidofenoxi 155 m-acetomidofenoxi 156 p-acetomidofenoxi 157 o-nitrobencilo 158 m-nitrobencilo 159 p-nitrobencilo 160 o-N,N-dimetilaminobencilo 161 m-N,N-dimetilaminobencilo 162 p-N,N-dimetilaminobencilo 163 o-acetamidobencilo 164 m-acetamidobencilo 165 p-acetamidobencilo 166 o-nitrobenzoilo 167 m-nitrobenzoilo 168 p-nitrobenzoilo 169 o-N,N-dimetilaminobenzoilo 170 m-N,N-dimetilaminobenzoilo 171 p-N,N-dimetilaminobenzoilo 172 o-acetamidobenzoilo 173 m-acetamidobenzoilo 174 p-acetamidobenzoilo 175 o-nitroanilino 176 m-nitroanilino 177 p-nitroanilino 178 o-N,N-dimetilaminoanilino 179 m-N,N-dimetilaminoanilino 180 p-N,N-dimetilaminoanilino 181 o-acetomidoanilino 182 m-acetomidoanilino 183 p-acetomidoanilino

(continuación)

Precursor: R

de Ej.

Ejemplo 184

7-hidroxi-6-fenil-4,5-dihidrotieno-[3,2-b]-piridin-5-ona (Rf 0,31, diclorometano/metanol 10:1) se obtiene, de manera 5 análoga al ejemplo 1, mediante ciclización, a partir de metil 3-fenilacetamidotiofeno-2-carboxilato.

Ejemplo 185

El compuesto 4-hidroxi-3-fenil-1,2-dihidrotieno-[3,4-b]-piridin-2-ona (Rf 0,37, diclorometano/metanol 10:1) se obtiene, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de metil 4-fenilacetamidotiofeno-3-carboxilato.

Ejemplo 186

10 Se agregan 20mg de óxido de platino a una solución de 4,28g de 2-cloro-3-metil-4-hidroxi-5-(3-m-nitrofenoxifenil)6,7-dihidrotieno-[2,3-b]-piridin-6-ona en 50ml de etanol al 95%. El hidrógeno se pasa a través de la solución hasta que se hayan absorbido equivalentes a tres molares. El platino se filtra y el alcohol se destila. Se obtiene 2-cloro-3metil-4-hidroxi-5-(3-m-aminofenoxifenil)-6,7-dihidrotieno[2,3-b]-piridin-6-ona.

Ejemplo 187

15 Se hace hervir una solución de 4,4g de 2-cloro-3-metil-4-hidroxi-5-(3-o-acetamidofenoxifenil)-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona en 80ml de una solución KOH metanólica al 10% durante 48 horas. Se obtiene 2-cloro-3-metil-4-hidroxi5-(3-o-aminofenoxifenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona después de la preparación habitual.

Ejemplo 188

Se agitó una mezcla de 4,25g de 2-cloro-3-metil-4-hidroxi-5-(3-p-metoxibenzoilfenil)-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-620 ona y 3,5g de hidrocloruro de piridina a 160º durante 3 horas. Se obtiene 2-cloro-3-metil-4-hidroxi-5-(3-phidroxibenozoilfenil)-6,7-dihi-drotieno[2,3-b]piridin-6-ona después de la preparación habitual.

Ejemplos del 188 al 199

Las siguientes 2-R2-3-R1-4-hidroxi-5-(3-R-4-R6-fenil)-6,7-dihidro-tieno[2,3-b]piridin-6-onas:

Ej. R R6 R1 R2 Rf(CH2Cl2MeOH 10:1)

189: H F H H 0,34

190: H H Etil H 0,38

191: H H Etil Br 0,35

192: H H Etil Cl 0,4

193: OC6H5 H Metil H 0,39

194: OC6H5 H Etil Cl 0,59

195: H H CH(CH3)2 Cl 0,56

196: OC6H5 H CH(CH3)2 Cl 0,58

197: OC6H5 H ciclohexil Cl 0,44

198: OC6H5 H ciclopropil Cl 0,42

199: OC6H5 H tert-butil Cl 0,45

se obtienen, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de los siguientes metil-2-(3-R-4-R6-fenil)acetamido-4-R1-5-R2tiofeno-3-carboxilatos:

Precursor R R6 R1 R2 p.f. de Ej.

189: H F H H 102,5-104,4º

190: H H Etil H 116-117º

191: H H Etil Br 92-93º

192: H H Etil Cl 89,5-91,5º

193: OC6H5 H Metil H 83-85º

194: OC6H5 H Etil Cl 116-118º

195: H H CH(CH3)2 Cl 70-71º

196: OC6H5 H CH(CH3)2 Cl 61-63º

197: OC6H5 H ciclohexil Cl 83,5-84,5º

198: OC6H5 H ciclopropil Cl 95-97º

199: OC6H5 H tert-butil Cl 63,5-66º

5

Ejemplos del 200 al 209

EjRR6 R1 R2

200 H H Metil Metil 201 H H H Etil 202 H H Metil Br 203 HH H Br 204 H H Isopropil Cl 205 OC6H5 H ciclopropil Cl 206 H H Isobutil Cl 207 H H Isopropil H 208 H H ciclopropil H 209 H H Isobutil H

Precursor R R6 R1 R2 de Ej

200: H H Metil Metil

201: H H H Etil

202: H H Metil Br

203: H H H Br

204: H H Isopropil Cl

205: OC6H5 H ciclopropil Cl

206: H H Isobutil Cl

207: H H Isopropil H

208: H H ciclopropil H

209: H H Isobutil H

5

Ejemplo 210

4-hidroxi-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-benzotieno[3,2-b]-piridin-2(1H)-ona se obtiene, de manera análoga al ejemplo 1, mediante ciclización, a partir de etil 2-(fenilacetil)amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato.

Ejemplos biológicos:

Pruebas de cribado:

La enzima AMPK recombinante humana se expresaba en E. Coli y fue reactivada in vitro por LKB1 antes de la determinación de la actividad enzimática.

Las actividades enzimáticas AMPK se sometieron a ensayos utilizando 2 tecnologías de base fluorescente

5 (AlphaScreen/Delfia) y se realizaron en placas para microtitulación (que contenían 25mM de tampón Tris/HCI, de pH 7,5, con tampón Hepes 100µM ATP/50mM, pH 7,4, con ATP 125µM, respectivamente) en presencia de un sustrato péptido sintético (AMARAASAAALARRR, el péptido “AMARAA”) y activadores en diluciones seriales. Se iniciaron reacciones mediante la adición de AMPK (50-100ng). Después del mezclado, las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La actividad enzimática se sometió a ensayo utilizando un anticuerpo anti

10 fosfoserina para mediar la cantidad de fosfato incorporado al AMARAA. La actividad se expresa en % de control (actividad basal):

Número de compuesto: Estructura α-Screen Delfia

200: 154 232

201: 150 219

202: 322 313

203: 286 271

204: 181 233

(continuación)

Número de compuesto: Estructura α-Screen Delfia

205: 166 151

206: 269 164

207: 131 169

208: 154 163

209: 156 201

210: 176 286

Ejemplo A: Tabletas y tabletas recubiertas

Los siguientes ejemplos hacen referencia a preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos activos de la fórmula I o sus sales.

Las tabletas de la siguiente composición, que, como se requiere, están recubiertas con una superficie de recubrimiento de azúcar habitual sobre una base de sacarosa, se presionan de manera habitual:

compuesto activo de la fórmula (i) 100mg celulosa microcristalina 278,8mg lactosa 110mg almidón de maíz 11mg estearato de magnesio 5mg dióxido de silicio dividido finamente 0,2mg

Ejemplo B: Cápsulas duras de gelatina

Las cápsulas duras de gelatina de dos partes habituales están rellenas en cada caso con: compuesto activo de la fórmula (i) 100mg lactosa 150mg celulosa 50mg estearato de magnesio 6mg

5

Ejemplo C: Cápsulas blandas de gelatina

Las cápsulas blandas de gelatina están rellenas con una mezcla que comprende en cada caso 50mg del compuesto activo y 250mg de aceite de oliva.

Ejemplo D: Ampollas

10 Una solución de 200g del compuesto activo en 2kg de 1,2-propanodiol se realiza hasta 10 L con agua y se utiliza para rellenar ampollas de modo tal que cada ampolla contiene 20mg del compuesto activo.

Ejemplo D: Suspensión acuosa para administración oral

Se prepara una suspensión acuosa del compuesto activo de manera habitual. La dosis individual (5ml) contiene 100mg del compuesto activo, 100mg de Na carboximetilcelulosa, 5mg de Na benzoato y 100mg de sorbitol.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I):

imagen1

en la cual B es CH o N,

imagen2

R1 y R2, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C110 C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, halógeno o

junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4,

R3 y R4, independientemente uno del otro, representan H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, OH, (C1-C4)alcoxi lineal

o ramificado, halógeno, CF3, NO2, NH2, NHR’ donde R’ es (C1-C6)acilo lineal o ramificado, NHR’’, N(R’’)2, donde R’’ es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, anilino opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo 15 opcionalmente sustituido, o benzoilo opcionalmente sustituido, R5 es H, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, o halógeno, R6 es H o halógeno, (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, X es –CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NH-, o –NR’’’-, donde R’’’ es (C1-C4)alquilo lineal o ramificado, y sus sales farmacéuticamente aceptables,

20 para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, trastornos relacionados y obesidad.
2. Utilización conforme a la reivindicación 1 de un compuesto de la fórmula (I) en donde: B es CH, R y R6 son cada uno H,

25 -Y-Z-es en donde

imagen1

R1 es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo,

R2 es H, Cl, Br o metilo, 5 o, R1 y R2 forman juntos el grupo –(CH2)4-.
3. Utilización conforme a la reivindicación 1 ó 2 en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona entre: -4-hidroxi-2,3-dimetil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-etil-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;

10 -2-bromo-4-hidroxi-3-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-bromo-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -2-cloro-4-hidroxi-3-isopropil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -3-sec-butil-2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; -4-hidroxi-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-benzo[4,5] tieno[2,3-b]piridina-2-ona, y

15 -3-ciclopropil-4-hidroxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; y
4.

Preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o una de sus sales fisiológicamente inofensivas.
5.

Preparación farmacéutica conforme a la reivindicación 4, en donde al menos dicho un compuesto, y/o sales

fisiológicamente inofensivas, está presente en una cantidad que oscila entre 1mg y 500mg, preferentemente de 5mg 20 a 100mg, por unidad de dosis.
6.

Utilización de un compuesto de la fórmula (I) conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento.
7.

Utilización de un compuesto de la fórmula (I) conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de una de sus

sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes, 25 síndrome metabólico, trastornos relacionados y obesidad.
8.

Proceso para la producción de una preparación farmacéutica, en donde al menos un compuesto de la fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se lleva a una forma de dosis junto con al menos un portador sólido, líquido o semilíquido y/o una sustancia auxiliar.
9.

Compuesto de la fórmula (IA):

imagen1

en donde

imagen1

en donde R1A y R2A, independientemente uno del otro, representan (C1-C4)cicloalquilo o (C1-C4)cicloalquil(C15 C4)alquilo, o junto con un grupo -(CH2)n-, con n = 1 a 4,

B, R, R3, R4, R5, R6 y X son como se definió en la reivindicación 1, sus sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros y/o diastereoisómeros, óxidos, solvatos y formas tautoméricas de éstos.

10 10. Compuesto de la fórmula (IC):

imagen1

en la cual R6 es (C1-C4) alquilo lineal o ramificado, (C1-C4)cicloalquilo o (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquilo, B, -Y-Z-, R, R1 R2, R3, R4, R5 y X son como se definen en la reivindicación 1,

15 sus sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros y/o diastereoisómeros, óxidos, solvatos y formas tautoméricas de éstos, sin incluir 4-hidroxi-5-(2-metilfenil)-tieno[2,3-b]piridina-6(7H)-ona.