CN101233114A - 作为果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂的新的咪唑酰胺衍生物和包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中A、D、R、R1和X如说明书中定义的，涉及其制备方法和其在治疗与抗胰岛素性综合征有关的病理学中的治疗用途。

Description

作为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的新的咪唑酰胺衍生物和包含它们的药物组合物
发明领域
本发明涉及是果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的咪唑酰胺衍生物、其制备和其在治疗与抗胰岛素性综合征有关的病理学中的治疗用途。
技术背景
“糖尿病”是当今世界最流行的疾病之一。患有糖尿病的个体被分为两类，即I型或胰岛素依赖型糖尿病和II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病的大约90％，并且估计仅在美国就影响1200至1400万成年人(人口数的6.6％)。
NIDDM的特征在于快速的高血糖症和血浆葡萄糖水平扩大的餐后增长。NIDDM与多种长期并发症有关，包括微血管疾病例如视网膜病变、肾病和神经病，以及大血管疾病例如冠心病。
动物模型中的很多研究表明长期并发症和高血糖症之间的因果关系。Diabetes Control and Complications Trial(DCCT)及StockholmProspective Study最近得到的结果首次在人类中阐明了这种关系，其通过表明如果胰岛素依赖型糖尿病接受更严格的血糖控制，那么胰岛素依赖型糖尿病具有这些并发症的发展和进程基本上更低的危险。也希望更严格的控制可以使NIDDM患者受益。
目前用于治疗NIDDM患者的疗法包括控制生活方式危险因素和药物介入。NIDDM患者的首要疗法通常是严格控制饮食和运动方案，因为多数NIDDM患者超重或肥胖(≈67％)并且因为降低体重可以改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性，并且引起血糖量正常。
由于弱的顺应性和弱的响应，血糖正常化发生在少于30％的这些患者中。不仅仅通过饮食控制的高血糖症患者随后用胰岛素或口服低血糖剂治疗。目前，胰岛素分泌剂(磺酰脲类和格列奈类)、双胍类(二甲双胍)和胰岛素敏化剂(格列酮)是仅有的可用于NIDDM的口服低血糖剂种类。用磺酰脲类治疗引起了仅70％的患者和仅40％在治疗10年后的患者血糖的有效降低。然后，对饮食和磺酰脲类没有作用的患者用每日的胰岛素注射治疗以建立足够的血糖控制。
虽然磺酰脲类对NIDDM患者表现出主要的治疗，但是四个因素限制了它们的所有成绩。第一，如上文指出的，很大比率的NIDDM人群对磺酰脲类治疗没有充分反应(即初期无效)或形成抗性(即继发性无效)。这在患有晚期NIDDM的NIDDM患者的情况中特别正确，由于这些患者患有严重的损伤性胰岛素分泌的事实。第二，磺酰脲类治疗与严重的低血糖发作危险的升高有关。第三，慢性高胰岛素血症与心血管疾病的增加有关，虽然这种关系被认识是有争论的并且没有被证明。最后，磺酰脲类与体重增加有关，这引起了周围胰岛素敏感性的恶化并且因此可以加速疾病的进程。
UK Diabetes Prospective Study的最近结果也表明使用磺酰脲类、二甲双胍或两者的组合的最大治疗的患者历经UK Prospective DiabetesStudy，16的6年时间不能保持正常的快速血糖。Diabetes，44，1249-158(1995)。这些结果也表明了非常需要可以选择的治疗。考虑到NIDDM患者的健康，除了目前有效的治疗外，可以提供另外益处的三种治疗策略包括：(i)预防NIDDM发作的药物；(ii)通过阻断由慢性高血糖症沉淀的有害事件而预防糖尿病并发症的药物；或(iii)使血糖水平正常或将血糖水平至少减少到低于微血管和大血管疾病中报道的阈值的药物。
在NIDDM患者的情况中的高血糖症与两种生物化学异常有关，即抗胰岛素性和损伤性胰岛素分泌。在过去的几十年中，这些代谢异常在NIDDM发病机制中的相对作用是多种研究的主题。在NIDDM患者的后代和同胞、单合子和两合子双胞胎，和NIDDM发生率高的种族人群(例如Pima Indians)中进行的研究有力地支持了疾病的遗传性质。
除了抗胰岛素性和损伤性胰岛素分泌存在，快速血糖(FBG)水平在预糖尿病患者中由于补偿高胰岛素血症状态而保持正常。但是最终胰岛素分泌不足并且引起快速高血糖症。随着时间的推移，胰岛素水平下降。疾病进程的特征在于FBG水平的上升和胰岛素水平的下降。
很多临床研究试图定义在FBG水平逐渐增加的过程中涉及的初级缺陷。这些研究的结果表明过度的肝葡萄糖排出量(HGO)是FBG水平增加的第一个原因，一旦FBG水平超过140mg/dL发现HGO和FBG显著相关。Kolterman等人，J.Clin.Invest，68，957，(1981)；DeFronzo，Diabetes，37，667，(1988)。
HGO包含衍生自肝糖原分解的葡萄糖(糖原分解)和从3-碳前体合成的葡萄糖(糖异生)。大量的放射性同位素研究和某些使用13C-NMR光谱法的研究表明糖异生解释了50％至100％的葡萄糖是由肝脏在后吸收状态产生的并且糖异生流量在NIDDM患者的情况中是过度的(2至3倍)。Magnusson等人，J.Clin.Invest，90，1323-1327，(1992)；Rothmann等人，Science，254，573-76，(1991)；Consoli等人，Diabetes，38，550-557，(1989)。
从丙酮酸盐的糖异生是高调控的生物合成途径，其需要十一种酶。七种酶催化可逆反应并且对糖异生和糖酵解是共同的。四种酶催化糖异生特有的反应，即丙酮酸脱羧酶、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和果糖-6-磷酸酶。在整个生物合成途径中总流量是通过这些酶的比活性(在糖酵解方向催化相应步骤的酶)和底物的利用度控制的。饮食因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素)在糖异生和糖酵解过程中通过基因表达和翻译后机制协同调控酶活性。
基于效能和安全考虑，在糖异生特有的四种酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(下文称为“FBP酶”)是糖异生抑制剂非常适合的靶标。研究表明自然界利用FBP酶/PFK环作为主要控制点(代谢开关)以确定代谢流量是否是向糖酵解或糖异生方向进行。Claus等人，Mechanisms of Insulin Action(胰岛素的作用机制)，Belfrage，P.主编，305-321页，Elsevier Science，(1992)；Regen等人，J.Theor.Bio.635-658，(1984)；Pilkis等人，Annu.Rev.Biochem.57，755-783，(1988)。FBP酶在细胞中被果糖-2，6-二磷酸酶抑制。果糖-2，6-二磷酸酶结合酶的底物位点。AMP结合酶上的别构部位。
已经报道了合成的FBP酶抑制剂。Maryanoff已经报道了果糖-2，6-二磷酸酶类似物通过结合底物位点抑制FBP酶。J.Med.Chem.106，7851，(1984)；专利US 4 968 790，(1984)。但是，这些化合物表现出相对低的活性并且没有抑制肝细胞中的葡萄糖产生，无疑是由于细胞渗透低。
已经报道了很多用于治疗糖尿病的果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂：
-Gruber已经报道了某些核苷可以通过抑制FBP酶而降低整体动物的血糖(EP 0 427 799 B1)。这些化合物首先通过进行磷酸化为相应的一磷酸盐而发挥它们的活性；
-Gruber等人(专利US 5 658 889)已经描述了FBP酶的AMP位点的抑制剂在治疗糖尿病中的用途；
-Dan等人(WO 98/39344，WO 00/014095)已经描述了作为FBP酶抑制剂的新的嘌啉和杂芳族化合物；
-Kasibhatla等人(WO 98/39343)已经描述了作为FBP酶抑制剂的新的苯并咪唑基膦酸酯；
-Reddy等人(WO 98/39342)已经描述了作为FBP酶抑制剂的新的吲哚和氮杂吲哚；
-Jaing等人(WO 01/047935)已经描述了作为特别FBP酶抑制剂用于治疗糖尿病的二酰胺-膦酸酯；
-Bookser等人(WO 01/066553)已经描述了作为特别的FBP酶抑制剂用于治疗糖尿病的杂环磷酸酯(phosphate)；
咪唑酰胺衍生物先前已经被描述作为合成中间体或作为抗炎剂(参见EP 1 092 718、FR 2 208 667、FR 2 149 329、FR 2 181 728)。
发明概述
本发明涉及作为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的可以用于治疗糖尿病和相关病理学的新的咪唑酰胺衍生物。
更特别的是，本发明涉及以下通式(I)的咪唑衍生物：
其中：
R表示选自-OH、-ORe和-NRaRb的基团；
Ra和Rb可以是相同的或不同的，独立地选自氢原子和基团Z，或选择地可以与具有它们的氮原子一起形成可能包含1至3个杂原子的饱和或不饱和的环或者可能包含1至3个杂原子的稠合或非稠合、桥连或非桥连的环，所述的环可能被1至3个选自Y的基团取代；
Re表示选自下列的基团：
-(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
-(C3-C8)环烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；
-包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的(C3-C8)杂环烷基并且其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；
-(C6-C14)芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；
-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；
-(C6-C14)杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；和
-(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；
R1表示选自氢原子和下列基团之一的基团：
Figure S2006800281348D00061
R2表示基团Z；
-A-X-D-表示其中独立地在A、X和D之间的基团：
·A没有优选地表示键或将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷氧基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷硫基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷基氨基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C1-C20)烷基氨基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
·D没有优选地表示键或将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷基氨基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-氧基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-氧基(C1-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-氧基(C1-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-硫代(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-硫代(C1-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-硫代(C1-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代。
·X没有优选地表示键或将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C6-C14)芳基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代；
-(C5-C14)杂芳基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代；
-(C4-C8)环烯基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代；和
-(C3-C8)杂环烷基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
或可以选择的是
-A-X-D-表示单键；
Y表示选自下列的基团：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基或羧基乙基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基磺酰基(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基、氨基、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷硫基和(C1-C8)烷基磺酰基，
每个具有两个连原子的两个基团Y也可能与这些原子形成亚甲基二氧基；并且
Z表示选自下列的基团：
-(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳硫基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳硫基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷硫基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的环烷基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C20)烷基、(C3-C8)杂环烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)杂环烷硫基(C1-C20)烷基、(C3-C8)条环烷基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂环烷基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C6-C14)芳基(C2-C20)链烯基和(C6-C14)芳基(C2-C20)炔基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C6-C14)杂芳基(C2-C20)链烯基和(C6-C14)杂芳基(C2-C20)炔基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
本发明也涉及通式(I)化合物的互变异构形式、对映异构体、非对映异构体和差向异构体以及有机或无机盐，并且也涉及这些盐和式(I)化合物的结晶形式，包括多晶型。
本发明也包括纯的形式或任何比例的两种或多种它们的混合物(包括外消旋混合物)的异构体和/或非对映异构体。
上文定义的包含充分的酸性官能团或充分的碱性官能团或两者均包含的式(I)化合物可以包括有机或无机酸和/或有机或无机碱的相应的可药用盐。
酸的盐是例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
可以用于形成式(I)化合物的盐的碱是有机或无机碱。产生的盐是例如与金属和特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钠、钾、钙、镁或铝)或与碱，例如氨或仲或叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉)或与碱性氨基酸，或与糖胺(例如葡甲胺)或与氨基醇类(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。
本发明也涉及用于分离外消旋体的手性盐。
例如使用以下手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O’-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O’-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、(R)-(-)-1，1’-联萘-2，2’-二基-氢膦酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或它们的两种或多种的混合物。
也可以任选使用手性胺，例如奎宁、番木鳖碱、(S)-1-(苄氧基甲基)丙胺(III)、(-)-麻黄碱、(4S，5R)-(+)-1，2，2，3，4-四甲基-5-苯基-1，3-唑烷、(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙基胺、(S)-苯基甘氨醇(glycinol)、(-)-N-甲基麻黄碱、(+)-(2S，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇或(S)-α-甲基苄胺，或它们的两种或多种的混合物。
上文的式(I)化合物也包括这些化合物的前药。
术语“前药”表示当施用于患者时，在活体内在化学上和/或生物学上转化为式(I)化合物的化合物。
在本描述中，除非另外指定，使用的术语具有下列含义：
-术语“烷基”表示直链或支链烷基。在(C1-C20)烷基中可以以非限制方式特别提及的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基；
-术语“链烯基”表示包含一个或多个双键形式的不饱和的直链或支链烃基。可以以非限制方式提及的(C2-C20)链烯基包括乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基和戊-4-烯基；
-术语“炔基”表示包含一个或多个三键形式的不饱和的直链或支链烃基，其也可以任选包含一个或多个双键形式的不饱和。可以以非限制方式提及的(C2-C20)炔基包括乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基和戊-4-炔基；
-术语“烷氧基”指的是术语“烷基-氧基”；
-在“卤素”中可以特别提及氟、氯和溴；
-术语“环烷基”表示任选取代的饱和环烃基，并且包括包含3至10个碳原子的单、二和三环化合物。在“环烷基”中可以特别提及的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和金刚烷基以及其它基团，所有都是任选取代的；
-术语“环烯基”表示包含至少一个双键形式的不饱和并且包含3至10个碳原子的任选取代的单、二或三环烃基。在“环烯基”中可以特别提及的是环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、莰烯基和降冰片烯基；
-在本发明中，术语“杂环烷基”表示杂环烷基和杂环烯基。这些基团是任选取代的并且可以是单、二或三环并且包含一个或多个优选选自O、S和N的杂原子，所述的杂原子任选是氧化形式(在S和N的情况中)并且也任选一个或两个双键。优选的是，至少一个环包含1至4个并且更优选是1至3个桥环杂原子。有利的是，杂环烷基包含一个或多个环，其中每个环是5至8元。杂环烷基的实例是：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、唑烷基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、吡喃基、二氢吡喃基、异唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基和吡唑烷基；
-术语“芳基”表示包含5至14个环原子并且至少一个环包含共轭的π电子体系的单环或多环芳族基团，包括联芳基，其中每一个可能是取代的。在“芳基”中可以特别提及的是苯基、萘基、联苯基、蒽基、菲基和茚基；
-术语“杂芳基”表示包含5至14个桥环原子(其中1至4个原子是优选选自氧、硫和氮的杂原子)的芳族杂环基团。在“杂芳基”中可以特别提及的是呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、喹啉基、三唑基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、吲哚基和二唑基。
在上文定义的式(I)化合物中，如果Ra和Rb与具有它们的氮原子一起形成环，那么所述的环的不详尽的实例是吗啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷。
根据本发明第一个优选的实施方案，本发明涉及上文定义的通式(I)的咪唑衍生物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”，其中R表示羟基或基团Re，在此种情况中Re优选表示(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基，其它取代基如上文定义的。
根据本发明的另外的实施方案，本发明优选涉及具有一个或多个以下特征(单独的或作为它们中两个或多个的组合)的式(I)化合物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”：
R表示选自-OH、-ORe和-NRaRb的基团；
Ra和Rb可以是相同的或不同的，独立地选自氢原子和基团Z，或选择地可以与具有它们的氮原子一起形成可能包含1至3个杂原子的饱和或不饱和5或6元环，所述的环可能被1至3个选自Y的基团取代；
Re表示(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
R1表示下列基团之一：
Figure S2006800281348D00121
R2表示取代或未取代的芳基；
-A-X-D-表示其中独立地在A、X和D之间的基团：
·A表示将(C1-C20)烷基并且优选(C1-C6)烷基除去氢原子后得到的二阶基团，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
·D表示键；
·X表示将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C6-C14)芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C5-C14)杂芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C4-C8)环烯基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C3-C8)杂环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
Y表示选自下列的基团：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基或羧基乙基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基、氨基、氧代和氨基甲酰基；并且
Z表示选自下列的基团：
-(C1-C20)烷基并且优选(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基并且优选(C2-C6)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C6-C14)杂芳基或(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
根据本发明的另外的实施方案，本发明优选涉及具有以下特征的式(I)化合物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”：
R表示选自-OH、-ORe和-NRaRb的基团；并且
Ra和Rb可以是相同的或不同的，独立地选自氢原子和基团Z，或选择地可以与具有它们的氮原子一起形成可能包含1至3个杂原子的饱和或不饱和5或6元环，所述的环可能被1至3个选自Y的基团取代；并且
Re表示(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；并且
R1表示下列基团之一：
Figure S2006800281348D00141
并且
R2表示芳基；并且
-A-X-D-表示其中独立地在A、X和D之间的基团：
·A表示将(C1-C20)烷基并且优选(C1-C6)烷基除去氢原子后得到的二价基团，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；并且
·D表示键；并且
·X表示将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C6-C14)芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C5-C14)杂芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C4-C8)环烯基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C3-C8)杂环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；并且
Y表示选自下列的基团：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基或羧基乙基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基、氨基、氧代和氨基甲酰基；并且
Z表示选自下列的基团：
-(C1-C20)烷基并且优选是(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基并且优选是(C2-C6)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C6-C14)杂芳基或(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
根据另外的优选的实施方案，本发明涉及选自下列的咪唑酰胺衍生物：
·5-[5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸；
·5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸；
·5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-戊基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基-甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-{5-[3-(4-丁基苯基)脲基]-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(3-苯氧基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]噻吩-2-甲酸；和
·5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基-甲基]-1H-咪唑-4-酰胺，
其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”。
根据下列方法可以制备通式(I)化合物。形成上文描述的通式(I)化合物的合成中间体是可商购的，或可以根据在科学文献或专利和专利申请或从化学文摘、在线数据库或互联网得到的已知方法(或将已知方法修改后)直接制备。
因此，本发明的另外的目标涉及根据下文描述的通用方法制备上文定义的式(I)化合物的方法：
步骤1
步骤2
Figure S2006800281348D00162
化合物A2(其中A、X和D如上文描述的，R1具有与上文定义的R相同的定义，除了羟基)的合成可以通过硫醇衍生物(优选苄基硫醇)，在选自A1的腈衍生物(其中A、X、D和R’如上文描述的)上，在溶剂(例如二氯甲烷)中，在以气体形式引入反应介质的盐酸的存在下作用制备。
反应可以在-10℃至25℃并且优选0至10℃的温度范围下进行，可能历经1小时至72小时。
化合物A3(其中A、X、D和R’如上文描述的)是通过使硫代亚氨基醚A2与氨基氰基乙酰胺A4在溶剂(例如乙醇或甲醇)中，在碱(例如碳酸氢钠)的存在下反应得到。考虑到反应可以在从室温至溶剂沸点的温度范围下进行。
化合物A3可以在本领域的技术人员已知的标准条件下根据下列流程图任选进行脱保护反应以得到化合物A5(其中A、D和X如上文定义的)：
式A3和A5化合物形成其中R1表示氢原子的一系列式(I)化合物。
步骤3
Figure S2006800281348D00172
化合物B1(其中A、D、X、R’和R2如上文描述的)可以通过式Hal-CO-R2(其中R2如上文定义的)的酰基卤在化合物A3上，在有机碱(以非限制的方式例如三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下，在溶剂(例如乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃)中作用得到。
也可以使用无机碱，以非限制的方式例如碳酸氢钠或碳酸铯。这些酰胺类型的衍生物也可以用偶联试剂例如羰基二咪唑或以非限制的方式是HOBt或PyBOP通过已知的酸活化方法得到。
化合物B2可以用已知的脱保护方法得到并且在这方面可以特别提及的是在另外的溶剂(例如乙醇、甲醇或四氢呋喃)的存在或不存在下使用氢氧化钠水溶液。
在叔丁基酯的情况中，可以使用三氟乙酸。
式B1和B2化合物形成其中R1表示下列基团的上文定义的一系列式(I)化合物：
Figure S2006800281348D00181
其中R1表示基团
的式(I)化合物可以通过下面的反应流程图得到：
Figure S2006800281348D00183
化合物C1(其中A、D、X、R’和R2如上文定义的)可以通过式R2-N＝C＝O的异氰酸酯在上文定义的化合物A3上，在溶剂(例如乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃)中作用得到。
反应可以在从0℃至所用的溶剂的沸点的温度范围下进行。
化合物C2(其中A、D、X和R2如上文定义的)是应用已知的脱保护方法得到的，特别是在另外的溶剂(例如乙醇、甲醇或THF)的存在或不存在下使用氢氧化钠水溶液。
式C1和C2化合物形成其中R1表示下列基团的上文定义的一系列式(I)化合物：
Figure S2006800281348D00191
根据一个变通实施方案，其中R表示基团-NRaRb的式(I)化合物可以根据以下反应流程图有利地从上文定义的化合物B2和C2得到：
Figure S2006800281348D00192
酰胺衍生物D2和E2可以通过常规的方法分别特别地从C2和B2得到。例如，考虑到酰基氯可以与胺反应。所需的酰胺可以用混合酸酐技术得到；也可以使用偶联试剂，以非限制的方式例如羰基二咪唑和碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺。也可以使用偶联试剂，例如HOBt[1-羟基苯并三唑]或PyBOP[(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷子基)锛六氟磷酸盐]。
上文定义的本发明化合物表现出低血糖活性并且在该方面中用于治疗与抗胰岛素性综合征有关的病理学。
特别的是，抗胰岛素性的特征在于胰岛素作用的减少(参见《PresseMédicale》，(1997)，26(14)，671-677)并且涉及多种病理学状态，例如糖尿病和更特别的是非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂障碍、肥胖症、高血压和某些微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病变和神经病。
在该方面中，参考文献例如Diabetes，37，(1988)，1595-1607；Journal ofDiabetes and its complications 12，(1998)，110-119或Horm.Res.38，(1992)，28-32。
因此，本发明的目标也是包含作为活性成分的至少一种本发明化合物的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可以是旨在非肠道、口服、直肠、经粘膜或经皮施用的形式。
因此，它们是可注射溶液剂或混悬剂或多剂量瓶形式，是素片或包衣片剂、糖包衣片剂、糯米纸胶囊剂、凝胶胶囊剂、丸剂、扁囊剂、散剂、栓剂或直肠胶囊剂或溶液剂或混悬剂形式，在极性溶剂中经皮使用，或经粘膜使用的形式。
适合该施用的赋形剂是可药用赋形剂，例如用于固体形式的纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改良淀粉和乳糖。
可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是直肠使用优选的赋形剂。
水、水溶液、生理盐水或等渗溶液是非肠道使用最佳的载体。
例如，如果本发明化合物是以素片或包衣片剂、糖包衣片剂、糯米纸胶囊剂、凝胶胶囊剂、丸剂、扁囊剂或散剂的形式口服施用，剂量范围可以在约0.1mg/kg至约100mg/kg之间，优选在约0.5mg/kg至约50mg/kg之间，更优选在1mg/kg至10mg/kg之间并且最优选在约2mg/kg至约5mg/kg之间。
假设被治疗患者的体重范围在10kg至100kg之间，并且根据上文提及的剂量，日摄取量可以在约1至10mg/天和约1000至10000mg/天之间，优选在约5至50mg/天和约500至5000mg/天之间，更优选在约10至100mg/天和约100至1000mg/天之间并且最优选在约20至200mg/天和约50至500mg/天之间。
如上文指定的，适合用于口服施用的本发明的制剂可以是单剂量形式，例如每一个包含预定量的活性物质的片剂、扁囊剂或糖包衣片剂；制剂也可以是散剂或颗粒剂形式，在水或非水介质中的溶液剂或混悬剂形式，或可选择的是水包油型的液体乳剂形式或油包水型的液体乳剂形式。活性物质也可以以大丸剂、糊剂或药糖剂(electuary)形式施用。
在人类非胰岛素依赖型糖尿病的情况中，高血糖症是两个主要缺陷的结果：胰岛素分泌损伤和胰岛素在三个位点(即肝、肌肉和脂肪组织)的功效降低。
通过抑制关键酶果糖-1，6-二磷酸酶而抑制糖异生，因此本发明化合物可以改善非胰岛素依赖型糖尿病患者的血糖。
因此并且根据另外的方面，本发明涉及至少一种通式(I)化合物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”在治疗或预防与过度糖原贮积有关的病理学或疾病例如心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌缺血伤害，用于治疗或预防II型糖尿病和与代谢障碍有关的疾病例如被高胰岛素血症和高血糖症加重的高胆固醇血症或高脂血症中的用途。
下面的实施例说明了本发明而没有限制它。使用的原料是已知的产品或是根据已知的方法制备的。
除非另外提及，百分数是基于重量表示的。
化合物特别是通过下面的分析技术表征的：
使用Brüker Avance DPX 200MHz NMR分光计或Brüker AvanceDPX 500MHz分光计得到NMR光谱。
质量是通过HPLC偶联Agilent Series 1100质谱检测器确定的。
熔点(m.p.)是在Kfler Leica VMBH模块上测定的。
咪唑酰胺合成中间体的制备
实施例1：
5-氯甲基呋喃-2-甲酸乙酯
将30.6g(1.02M)低聚甲醛和25.4g(0.19M)氯化锌加入到100g(0.71M)2-糠酸乙酯的250mL二氯甲烷溶液中。将气态的氯化氢通入反应介质中。观察到了放热反应，并且温度达到35℃。将气体的放出保持到反应结束，其通过薄层色谱(TLC)监控。然后将得到的产物通过色谱在硅胶上纯化，应用二氯甲烷作为洗脱液，得到134.6g无色油状形式的5-氯甲基呋喃-2-甲酸乙酯。
产率：98％。
1H NMR(200MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(t，3H)；4.27(d，2H)；4.51(s，2H)；6.39(d，1H)；7.02(d，1H)。
实施例2：
5-氰基甲基呋喃-2-甲酸乙酯
将68g氰化钾(1.04M)和13.7g(0.15M)CuCN的140mL软化水溶液加入到131.3g(0.7M)5-氯甲基呋喃-2-甲酸乙酯的280mL乙醇溶液中。将反应介质在40℃下加热并且搅拌18小时。将在140mL软化水中的另外的68g氰化钾(1.04M)和13.7g(0.15M)CuCN加入到反应介质中，将其再在40℃下保持搅拌18小时。
然后加入水并且将水相用乙醚萃取3次。将合并的有机相用水洗涤2次，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将得到的油状物通过色谱在硅胶上纯化，应用二氯甲烷作为洗脱液，得到94.6g无色油状形式的5-氰基甲基呋喃-2-甲酸乙酯。
产率：76％。
1H NMR(200MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(t，3H)；4.36(q，2H)；4.41(s，2H)；6.68(d，1H)；7.36(d，1H)。
实施例3：
5-苄基硫烷基碳化亚氨基甲基呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐
在10℃下，将气态的氯化氢通入94.5g(0.53M)5-氰基甲基呋喃-2-甲酸乙酯和61.9mL(0.53M)苄基硫醇的2000mL乙醚溶液中30分钟。
真空蒸发后，将残留物溶于新鲜的乙醚中，并且通过过滤分离固体结晶，得到30.5g固体形式的5-苄基硫烷基碳化亚氨基甲基呋喃-2-甲酸乙酯，将其用于下一步而无需进一步纯化。
根据本发明的化合物产品
实施例4：
5-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯
将在180mL甲醇中的30.5g(0.09M)5-苄基硫烷基碳化亚氨基甲基呋喃-2-甲酸乙酯、8.9g(0.09M)氨基氰基乙酰胺和7.5g(0.09M)碳酸氢钠回流搅拌5小时。将得到的粗产物通过色谱在硅胶上纯化，应用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)作为洗脱液，得到17g玻璃状的棕色固体形式的5-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯
1H NMR(200MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(t，3H)；4.03(s，2H)；4.30(q，2H)；5.58(s，2H)；6.46(s，1H)；6.72(s，2H)；7.26(s，1H)；11.47(s，1H)。
通过实施例，根据实施例4中描述的方法，任选具有微小改变，制备下列化合物：
实施例4.2：
[4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基)苯基]乙酸乙酯
经验式：C14H16N4O3＝288.3；
质谱：289.1(M+)。
实施例4.3：
4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
经验式：C12H12N4O3＝260.49；
质谱：261(M+)。
实施例4.4：
[4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]乙酸甲酯
经验式：C14H16N4O4＝304.29；
质谱：305.1(M+)。
实施例4.5：
5-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯
经验式：C11H12N4O3S＝280.3；
质谱：279(M-)。
实施例4.6：
5-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酸乙酯
经验式：C12H14N4O3S＝294.33；
质谱：293(M-)。
实施例4.7：
5-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基)呋喃-2-甲酸甲酯
实施例4.8：
4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酸甲酯
实施例4.9：
[4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基)苯氧基]乙酸乙酯
实施例4.10：
[4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙酸乙酯酰基氨基类型的衍生物的制备
实施例5：
5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸乙酯
将4-丙基苯甲酰氯(2mL；11.9mM)滴加到在15mL THF中的3g(10.8mM)5-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯和1.8g碳酸氢钠(21.6mM)中。然后将反应介质在20℃下搅拌20小时。加入水后，形成固体沉淀，将其分离并且通过色谱在硅胶上纯化，首先用二氯甲烷/丙酮混合物(90/10)作为洗脱液，然后用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)作为洗脱液，得到2.9g白色固体形式的5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸乙酯。
产率：57％。
1H NMR(200MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.77(t，3H)；1.13(t，3H)；1.51(m，2H)；2.55(m，2H)；4.14(s+m，4H)；6.30(s，1H)；7.08(m，3H)；7.31(d，2H)；7.71(d，2H)；11.08(s，1H)；12.74(s，1H)。
m.p.184-186℃。
实施例6：
5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸
将1.8g(4.24mM)5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸乙酯加入到10mL乙醇/THF混合物(50-50)中。然后加入4mL 3N的氢氧化钠水溶液并且将反应介质在40℃下保持搅拌2小时。使反应介质冷却并且用乙酸酸化；使固体结晶。将固体过滤并且用软化水洗涤，干燥后得到1.7g 5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸。
产率：95％。
1H NMR(500MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(t，3H)；1.66(m，2H)；2.78(t，2H)；6.55(s，1H)；7.22(s，1H)；7.43(d，2H)；7.93(d，2H)；11.22(s，1H)；12.85(s，1H)。
通过实施例，根据实施例5和6中描述的方法，任选具有微小改变，制备下列化合物：
实施例6.2：
5-[4-氨基甲酰基-5-(4-氯苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基]呋喃-2-甲酸
1H NMR(500MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：6.64(s，1H)；6.84(s，1H)；7.57(m，2H)；7.96(d，2H)。
实施例6.3：
{4-[4-氨基甲酰基-5-(4-戊基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]-苯氧基}乙酸
1H NMR(500MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(t，3H)；1.31(m，4H)；1.67(m，2H)；2.63(t，2H)；4.26(s，2H)；4.68(s，2H)；6.96(d，2H)；7.34(d，2H)；7.43(d，2H)；7.94(d，2H)。
实施例6.4：
{4-[4-氨基甲酰基-5-(4-乙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基]苯基}乙酸
1H NMR(500MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(t，3H)；2.74(q，2H)；3.75(s，2H)；7.45(d，2H)；7.55(d，2H)；8.00(d，2H)；8.08(d，2H)。
实施例6.5：
4-(4-氨基甲基-5-异丁酰基氨基-1H-咪唑-2-基甲基)苯甲酸
1H NMR(500MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.12(s，3H)；1.15(s，3H)；2.67(m，1H)；4.07(s，2H)；7.14(m，2H)；7.32(d，2H)；7.87(d，2H)；10.18(s，1H)；12.55(s，1H)。
实施例6.8：
5-[5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸
实施例6.9：
5-[5-(4-丁基苯甲酰基氨基)-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基]噻吩-2-甲酸
实施例6.10：
{4-[4-氨基甲酰基-5-(2-甲基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基]苯基}乙酸
实施例6.11：
{4-[4-氨基甲酰基-5-(4-氟苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基]苯基}乙酸
实施例6.12：
[4-(5-苯甲酰基氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙酸
实施例6.13：
{4-[4-氨基甲酰基-5-(4-甲基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲氧基]-苯基}乙酸
实施例6.14：
5-(5-苯甲酰基氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基)呋喃-2-甲酸
实施例6.15：
5-[4-氨基甲酰基-5-(4-氟苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]噻吩-2-甲酸
实施例6.16：
{4-[5-(4-丁基苯甲酰基氨基)-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基]苯氧基}乙酸
脲类衍生物的制备
实施例7：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-甲基苄基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸
将116.3mg(0.79mM)4-甲基苄基异氰酸酯加入到在2mL THF中的200mg(0,72mM)5-(5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯中。然后将反应介质在20℃下搅拌20小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。真空蒸发后，得到油状物。然后将得到的酯用在2mL THF/乙醇混合物(50/50)中的1N氢氧化钠水溶液在20℃下处理16小时。加入水后，固体沉淀。
将固体过滤并且用水洗涤，得到131.7mg 5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-甲基苄基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸。
产率：46％。
1H NMR(500MHz/DMSO-d6+TFA)δ(ppm)：2.3(s，3H)；4.31(s，2H)；4.57(s，2H)；6.59(d，1H)；7.18(d，2H)；7.22(d，3H)。
通过实施例，根据实施例7中描述的方法，任选具有微小改变，制备下列化合物：
实施例7.2：
[4-(4-氨基甲酰基-5-{3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]脲基}-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]乙酸甲酯
1H NMR(200MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：2.73(m，2H)；3.27(m，2H)；3.58(m，5H)；3.70(s，3H)；3.76(s，3H)；5.95(s，2H)；6.98(m，9H)；7.75(s，1H)；9.24(s，1H)；12.44(s，1H)。
实施例7.3：
(4-{4-氨基甲酰基-5-[3-(3，4-二甲基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基-甲氧基}苯基)乙酸甲酯
经验式：C23H25N5O5＝451.47；
质谱：450(M+)。
实施例7.4：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-戊基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸乙酯
经验式：C24H29N5O5＝467.52；
质谱：466(M-)。
实施例7.5：
4-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基}-苯甲酸
1H NMR(500MHz/DMSO-d6交换后)δ(ppm)：7.70(d，2H)；7.80(d，2H)；8.12(d，2H)；8.20(d，2H)。
实施例7.6：
4-{4-氨基甲酰基-5-[3-(3，4-二甲氧基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基-甲基}苯甲酸
1H NMR(500MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：3.75(s，3H)；3.8(s，3H)；6.93(m，2H)；7.25(s，1H)；7.52(d，2H)；7.97(d，2H)；9.80(s，1H)；12.30(s，1H)。
实施例7.7：
(4-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-氯苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基}苯基)-乙酸
1H NMR(500MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：3.70(s，2H)；7.07(s，1H)；7.38(d，2H)；7.52(d，2H)；7.60(d，2H)；8.10(d，2H)；9.1(s，2H)；11.4(s，1H)。
实施例7.8：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-戊基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸
实施例7.9：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基-甲基}呋喃-2-甲酸
实施例7.10：
5-{5-[3-(4-丁基苯基)脲基]-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸
实施例7.11：
5-{5-[3-(4-丁基苯基)脲基]-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基}呋喃-2-甲酸
实施例7.12：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(3-苯氧基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸
实施例7.13：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基-甲基}呋喃-2-甲酸
实施例7.14：
{4-[4-氨基甲酰基-5-(3-己基脲基)-1H-咪唑-2-基甲氧基]苯基}乙酸
实施例7.15：
5-[4-氨基甲酰基-5-(3-环己基脲基)-1H-咪唑-2-基]呋喃-2-甲酸
实施例7.16：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(2-氟苄基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸
实施例7.17：
[4-(4-氨基甲酰基-5-{3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]脲基}-1H-咪唑-2-基甲氧基)苯基]乙酸
实施例7.18：
5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基-甲基}噻吩-2-甲酸
实施例8：
5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-(5-环丙基氨基甲酰基呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-酰胺
将22.9mg(0.40M)环丙基胺和210mg(0.40mM)PyBOP加入到150mg(0.36mM){4-[4-氨基甲酰基-5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基]苯氧基}乙酸的1.5mL DMF溶液中。
最后，加入0.2mL(1.18mmol)N-乙基二异丙基胺。将反应介质在20℃下搅拌16小时。然后加入软化水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用软化水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩得到油状物，将其用二异丙基醚结晶。将固体过滤并且用二异丙基醚洗涤，得到108.3mg 5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-(5-环丙基氨基甲酰基呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-酰胺。
产率：66％。
1H NMR(200MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.36(m，2H)；0.48(m，2H)；1.12(s，9H)；2.54(m，1H)；3.97(s，2H)；6.13(d，1H)；6.82(d，1H)；7.15(d，2H)；7.43(2H，d)；7.65(d，2H)；8.06(s，1H)；11.01(s，1H)；12.64(s，1H)。
通过实施例，根据实施例8中描述的方法，任选具有微小改变，制备下列化合物：
实施例8.2：
2-(4-二乙基氨基甲酰基甲氧基苯基)-5-(4-戊基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-4-酰胺
经验式：C28H35N5O4＝505.61；
质谱：504.5(M-)。
实施例8.3：
2-[5-(吗啉-4-羰基)呋喃-2-基甲基]-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-4-酰胺
经验式：C24H27N5O5＝465.5；
质谱：464.1(M-)。
实施例8.4：
5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-2-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4-酰胺
经验式：C24H27N5O4＝449.5；
质谱：448.1(M-)。
实施例8.5：
5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基-甲基]-1H-咪唑-4-酰胺
经验式：C23H29N5O4＝463.53；
质谱：462.2(M-)。
实施例8.6：
5-[3-(4-丁基苯基)脲基]-2-[5-(哌啶-1-羰基)呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4-酰胺
经验式：C26H32N6O4＝492.57；
质谱：493.1(M+)。
实施例8.7：
2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]-5-(4-戊基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-4-酰胺
实施例8.8：
2-(5-异丁基氨基甲酰基呋喃-2-基甲基)-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-4-酰胺
实施例8.9：
2-(5-二乙基氨基甲酰基呋喃-2-基甲基)-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-4-酰胺
实施例8.10：
5-[3-(4-丁基苯基)脲基]-2-(5-二乙基氨基甲酰基呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-酰胺
生物学活性的实施例
测定人类肝脏重组果糖-1，6-二磷酸酶的抑制的方法
通过应用分光光度法测定酶活性，其借助磷酸葡萄糖异构酶(PGI)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)将产物(果糖-6-磷酸酯)的形成偶联到NADP+还原的反应。
在96孔板中制备反应混合物(250μL)并且包含20mM三乙醇胺，pH7.5、2mM MgCl2、0.1mM EDTA、40mM硫酸铵、0.5mM NADP、1U/mLG6PDH、1U/mL PGI和0.167mM底物(果糖-1，6-二磷酸酯)。
将抑制剂在100％DMSO中制备为10-2M并且在10-5M测定(最终0.1％DMSO)。
通过加入人类肝脏重组酶果糖-1，6-二磷酸酶(hFBP酶)使反应开始并且在室温下，在Tecan板读数仪上在340nm处监测30分钟。
人类肝脏重组果糖-1，6-二磷酸酶的抑制
Figure S2006800281348D00311

Claims (10)

1.通式(I)化合物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”：
Figure S2006800281348C00011
其中：
R表示选自-OH、-ORe和-NRaRb的基团；
Ra和Rb可以是相同的或不同的，独立地选自氢原子和基团Z，或选择地可以与具有它们的氮原子一起形成可能包含1至3个杂原子的饱和或不饱和的环或者可能包含1至3个杂原子的稠合或非稠合、桥连或非桥连的环，所述的环可能被1至3个选自Y的基团取代；
Re表示选自下列的基团：
-(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
-(C3-C8)环烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；
-包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的(C3-C8)杂环烷基并且其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；
-(C6-C14)芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；
-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；
-(C6-C14)杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；和
-(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基和(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基；
R1表示选自氢原子和下列基团之一的基团：
Figure S2006800281348C00021
R2表示基团Z；
-A-X-D-表示其中独立地在A、X和D之间的基团：
·A没有优选地表示键或将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷氧基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷硫基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷基氨基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C1-C20)烷基氨基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
·D没有优选地表示键或将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C1-C20)烷基氨基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-氧基(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-氧基(C1-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-氧基(C1-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-硫代(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-硫代(C1-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-硫代(C1-C20 )链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
·X没有优选地表示键或将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C6-C14)芳基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代；
-(C5-C14)杂芳基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代；
-(C4-C8)环烯基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代；和
-(C3-C8)杂环烷基，其本身可以任选被一个或多个独立地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
或可以选择的是
·-A-X-D-表示单键；
Y表示选自下列的基团：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基或羧基乙基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基磺酰基(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基、氨基、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、(C1-C8)烷基磺酰基、(C1-C8)烷基亚磺酰基、(C1-C8)烷硫基和(C1-C8)烷基磺酰基，
每个具有两个连原子的两个基团Y也可能与这些原子形成亚甲基二氧基；并且
Z表示选自下列的基团：
-(C1-C20)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)炔基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳硫基(C1-C20)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)杂芳基、(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳硫基(C1-C20)烷基、(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷硫基(C1-C20)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的环烷基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C20)烷基、(C3-C8)杂环烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基、(C3-C8)杂环烷硫基(C1-C20)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C20)烷硫基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂环烷基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C6-C14)芳基(C2-C20)链烯基和(C6-C14)芳基(C2-C20)炔基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C6-C14)杂芳基(C2-C20)链烯基和(C6-C14)杂芳基(C2-C20)炔基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”，其中R表示羟基或基团Re，在该情况中Re优选表示(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C4-C16)芳基，其它取代基如权利要求1中定义的。
3.具有一个或多个下列特征的权利要求1的化合物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”，所述的特征是分开的或作为它们中的两个或多个的组合：
R表示选自-OH、-ORe和-NRaRb的基团；
Ra和Rb可以是相同的或不同的，独立地选自氢原子和基团Z，或选择地可以与具有它们的氮原子一起形成可能包含1至3个杂原子的饱和或不饱和5或6元环，所述的环可能被1至3个选自Y的基团取代；
Re表示(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；
R1表示下列基团之一：
R2表示取代或未取代的芳基；
-A-X-D-表示其中独立地在A、X和D之间的基团：
·A表示将(C1-C20)烷基并且优选(C1-C6)烷基除去氢原子后得到的二价基团，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
·D表示键；
·X表示将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C6-C14)芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C5-C14)杂芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C4-C8)环烯基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C3-C8)杂环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
Y表示选自下列的基团：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基或羧基乙基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基、氨基、氧代和氨基甲酰基；并且
Z表示选自下列的基团：
-(C1-C20)烷基并且优选(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基并且优选(C2-C6)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C6-C14)杂芳基或(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
4.具有以下特征的权利要求1的化合物、其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及其“前药”：
R表示选自-OH、-ORe和-NRaRb的基团；并且
Ra和Rb可以是相同的或不同的，独立地选自氢原子和基团Z，或选择地可以与具有它们的氮原子一起形成可能包含1至3个杂原子的饱和或不饱和5或6元环，所述的环可能被1至3个选自Y的基团取代；并且
Re表示(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C6-C14)芳基；并且
R1表示下列基团之一：
Figure S2006800281348C00081
并且
R2表示取代或未取代的芳基；并且
-A-X-D-表示其中独立地在A、X和D之间的基团：
·A表示将(C1-C20)烷基并且优选(C1-C6)烷基除去氢原子后得到的二价基团，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；并且
·D表示键；并且
·X表示将选自下列的一价基团除去氢原子后得到的二价基团：
-(C6-C14)芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C5-C14)杂芳基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
-(C3-C8)环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C4-C8)环烯基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C3-C8)杂环烷基，其本身可以任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂环烷基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；并且
Y表示选自下列的基团：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基或羧基乙基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C8)烷氧基、氨基、氧代和氨基甲酰基；并且
Z表示选自下列的基团：
-(C1-C20)烷基并且优选是(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C2-C20)链烯基并且优选是(C2-C6)链烯基，其任选被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；
-(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代；和
-(C6-C14)杂芳基或(C6-C14)杂芳基(C1-C20)烷基，每一个这些基团中的杂芳基本身可能被一个或多个没有优选地选自Y的基团取代，应当理解的是该杂芳基可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
5.权利要求1的化合物，其选自：
·5-[5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸；
·5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]呋喃-2-甲酸；
·5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(4-戊基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基-甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-{5-[3-(4-丁基苯基)脲基]-4-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-{4-氨基甲酰基-5-[3-(3-苯氧基苯基)脲基]-1H-咪唑-2-基甲基}呋喃-2-甲酸；
·5-[4-氨基甲酰基-5-(4-丙基苯甲酰基氨基)-1H-咪唑-2-基甲基]噻吩-2-甲酸；和
·5-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-[5-(吡咯烷-1-羰基)呋喃-2-基-甲基]-1H-咪唑-4-酰胺，
其可能的互变异构形式和可能的对映异构体、非对映异构体、差向异构体和有机或无机盐及这些化合物的“前药”。
6.制备权利要求1至5中任意一项定义的化合物的方法，其特征在于根据以下流程图制备化合物A2：
Figure S2006800281348C00101
其中A、X和D如权利要求1中描述的，R’具有与上文定义的R相同的定义，除了羟基，
通过硫醇衍生物在选自A1的腈衍生物上，其中A、X、D和R’如上文描述的，在溶剂中，在以气体形式引入反应介质的盐酸的存在下，在-10℃至25℃的温度范围下作用1小时至72小时，
根据以下流程图将式A2化合物转化为式A3化合物：
其中A、X、D和R’如上文描述的，
考虑到通过将硫代亚氨基醚A2与氨基氰基乙酰胺A4在溶剂中，在碱的存在下，在室温至溶剂的沸点的温度范围下反应，
然后化合物A3可以：
任选根据以下流程图，在本领域的技术人员已知的标准条件下进行脱保护反应：
Figure S2006800281348C00103
得到化合物A5，其中A、D和X如上文定义的，
式A3和A5化合物形成其中R1表示氢原子的一系列式(I)化合物；
或根据以下流程图转化为式B1化合物：
Figure S2006800281348C00111
其中A、D、X和R’如上文定义的并且R2如权利要求1中定义的，
通过式Hal-CO-R2的酰基卤，其中R2如上文定义的，在有机或无机碱的存在下，在溶剂中作用，
或可选择地通过酸活化方法，应用偶联试剂，
然后根据已知的脱保护方法，任选将化合物B1脱保护为化合物B2，
式B1和B2化合物形成其中R1表示以下基团的一系列式(I)化合物：
Figure S2006800281348C00112
或可选择地根据以下流程图转化为式C1化合物：
Figure S2006800281348C00113
其中A、D、X、R’和R2如上文定义的，通过式R2-N＝C＝O的异氰酸酯，在溶剂中，在0℃至所用溶剂的沸点的温度范围下作用，
然后通过已知的脱保护方法，任选将化合物C1脱保护为化合物C2
式C1和C2化合物形成其中R1表示以下基团的一系列式(I)化合物：
Figure S2006800281348C00121
7.权利要求6的制备权利要求1的通式(I)的化合物并且其中R表示基团-NRaRb的方法，该方法根据以下流程图，从上文定义的化合物B2和C2开始：
考虑到通过酰基氯与胺的作用或应用混合的酸酐技术，或可选择地通过偶联试剂的作用。
8.药物组合物，该药物组合物包含药用有效量的至少一种权利要求1至5中任意一项定义的或根据权利要求6和7中任一方法得到的式(I)化合物以及一种或多种可药用赋形剂。
9.权利要求1至5中任意一项或根据权利要求6和7中任一方法得到的式(I)化合物作为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂在制备用于治疗与抗胰岛素性综合征有关的病理学的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其用于治疗或预防与过度糖原贮积有关的病理学或疾病例如心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌缺血伤害，用于治疗或预防II型糖尿病和与代谢障碍有关的疾病例如被高胰岛素血症和高血糖症加重的高胆固醇血症或高脂血症。
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