ES2326237T3 - Nuevos derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) ** ver fórmula** R representa un grupo escogido entre: -OH, OR e y -NR a R b- ; R a y R b , que pueden ser idénticos o diferentes, se escogen independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o alternativamente pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que los soporta, un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene posiblemente de 1 a 3 heteroátomos, dicho anillo estando posiblemente sustituido por 1 a 3 grupos escogidos de Y; R e representa un radical alquilo (C1 - C8), opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente escogidos entre halógeno, alquilo (C 1 - C 8), alcoxi (C 1 - C 8), cicloalquilo (C 3 - C 8) y arilo (C 6 - C 14); R 1 representa uno de los siguientes grupos: R 2 representa un radical arilo sustituido o no sustituido; -A-X-D- representa un grupo en el cual, independientemente entre A, X y D: A representa un grupo divalente obtenido después de sustracción de un átomo de hidrógeno de un radical alquilo (C1 - C20) y preferiblemente un radical alquilo (C1 - C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y; D representa un enlace; X representa un grupo divalente obtenido después de sustracción de un átomo de hidrógeno de un radical monovalente escogido entre: - arilo (C6 - C14), que puede estar él mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y; - heteroarilo (C5 - C14), que puede estar él mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y, entendiéndose que este grupo heteroarilo puede incluir uno o más heteroátomos escogidos entre N, O y S; - cicloalquilo (C 3 - C 8), que puede estar él mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y; - cicloalquenilo (C4 - C8), que puede estar él mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y; y - heterocicloalquilo (C3 - C8), que puede estar él mismo opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y, entendiéndose que este grupo heterocicloalquilo puede incluir uno o más heteroátomos escogidos entre N, O y S; Y representa un radical escogido entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquilo (C 1 - C 8), alcoxi (C 1 - C 8), alquilamino (C 1 - C 8), arilo (C 6 - C 14), ariloxi (C 6 - C14), arilo (C6 - C14) - alcoxi (C1 - C8), amino, oxo y carbamoilo; y Z representa un grupo escogido entre: - alquilo (C1 - C20) y preferiblemente alquilo (C1 - C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y; - alquenilo (C2 - C20) y preferiblemente alquenilo (C2 - C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y; - arilo (C 6 - C 14) o arilo (C 6 - C 14) - alquilo (C 1 - C 20), el grupo arilo de cada uno de estos grupos por si mismos estando posiblemente sustituidos por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y; y - heteroarilo (C6 - C14) o heteroarilo (C6 - C14) - alquilo (C1 - C20), el grupo heteroarilo de cada uno de estos grupos por si mismos estando posiblemente sustituidos por uno o más grupos escogidos, sin preferencia, de Y, entendiéndose que este grupo heteroarilo puede incluir uno o más heteroátomos escogidos entre N, O y S, las formas tautoméricas posibles de los mismos y los enantiómeros, diasteroisómeros, epímeros y sales orgánicas o minerales posibles de los mismos.
Description
Nuevos derivados de imidazolcarboxamida como
inhibidores de
fructosa-1,6-bisfosfatasa, y
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se relaciona con derivados
imidazolcarboxamida que son inhibidores de la
fructosa-1,6-bifosfatasa, para la
preparación de los mismos y para el uso terapéutico de los mismos
en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de
resistencia a la insulina.
La "Diabetes mellitus" (o diabetes)
es una de las enfermedades más prevalecientes en el mundo moderno.
Los individuos que sufren de diabetes han sido divididos en dos
clases, a saber, la diabetes mellitus tipo I o dependiente
de insulina y la diabetes mellitus tipo II o no dependiente
de insulina (NIDDM). La diabetes mellitus no dependiente de
insulina (NIDDM) representa aproximadamente el 90% de todos los
diabéticos, y se estima que afecta entre 12 y 14 millones de
adultos solamente en los Estados Unidos (6,6% de la población).
La NIDDM se caracteriza tanto por hiperglucemia
en ayunas como por incrementos postprandiales exagerados en los
niveles plasmáticos de glucosa. La NIDDM está asociada con una
variedad de complicaciones a largo plazo, incluidas enfermedades
microvasculares, tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y
enfermedades macrovasculares, tales como enfermedades
coronarias.
Numerosos estudios en modelos animales muestran
una relación causal entre las complicaciones a largo plazo y la
hiperglucemia. Resultados recientes obtenidos por la Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT) y el Stockolm Prospective
Studi han demostrado por primera vez esta relación en el hombre
mostrando que los diabéticos dependientes de insulina tienen un
riesgo sustancialmente menor de desarrollo y progreso de estas
complicaciones si son sometidos a controles más estrictos de la
glucemia. Se espera también que un control más estricto beneficie a
pacientes con NIDDM.
Las terapias actuales utilizadas para el
tratamiento de pacientes con NIDDM involucran tanto el control de
factores de riesgo relacionados con el estilo de vida como
intervención farmacéutica. La terapia de primera línea para
pacientes con NIDDM es usualmente un régimen estrictamente
controlado de dieta y ejercicio, ya que un número abrumador de
pacientes con NIDDM tienen sobrepeso o son obesos (\approx 67%) y
ya que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina y
la sensibilidad a la insulina, y conducir a un contenido normal de
glucosa en
sangre.
sangre.
La normalización de la glucosa en sangre tiene
lugar en menos del 30% de estos pacientes debido a un pobre
acatamiento y a una pobre respuesta. Los pacientes que sufren de
hiperglucemia no controlada por solo por dieta son posteriormente
tratados con insulina o con hipoglucémicos orales. Actualmente, los
secretores de insulina (sulfonilureas y glinidas), las biguanidas
(metformina) y los sensibilizadores de insulina (glitazona) son las
únicas clases de hipoglucémicos disponibles para la NIDDM. El
tratamiento con sulfonilureas conduce a una reducción efectiva de la
glucosa en sangre únicamente en un 70% de los pacientes y
únicamente en un 40% después de 10 años de terapia. Los pacientes
para los cuales la dieta y las sulfonilureas no tienen efecto son
luego tratados con inyecciones diarias de insulina con el propósito
de establecer un control adecuado de la glucemia.
Aunque las sulfonilureas representan una terapia
principal para los pacientes con NIDDM, cuatro factores limitan su
éxito completo. En primer lugar, como se indicó anteriormente, una
gran proporción de la población con NIDDM no responde adecuadamente
a la terapia con sulfonilurea (esto es, fracasos primarios) o se
hacen resistentes (esto es, fracasos secundarios). Esto es
particularmente cierto en el caso de pacientes con NIDDM con NIDDM
avanzada, debido al hecho de que estos pacientes sufren de una
secreción severamente anormal de insulina. En segundo lugar, la
terapia con sulfonilurea está asociada con un mayor riesgo de
episodios hipoglucémicos severos. En tercer lugar, la
hiperinsulinemia crónica está asociada con un incremento en
enfermedades cardiovasculares, aunque esta relación se considera
controversial y no está demostrada. Finalmente, las sulfonilureas
están asociadas con ganancia de peso, que conduce a un empeoramiento
de la sensibilidad periférica a la insulina y puede acelerar en
consecuencia el progreso de la enfermedad.
Resultados recientes del UK Diabetes Prospective
Studi también muestran que los pacientes sometidos a una terapia
intensiva de sulfonilurea, metformina, o a una combinación de las
dos, fueron incapaces de mantener normal la glucemia en ayunas
durante el período de seis años del UK Diabetes Prospective Studi,
16, Diabetes, 44, 1249 - 158 (1995). Estos resultados también
ilustran la gran necesidad de terapias alternativas. Tres
estrategias terapéuticas que podrían suministrar beneficios
adicionales en cuanto a la salud de los pacientes con NIDDM más allá
de las terapias actualmente disponibles incluyen medicamentos que:
(i) evitarían el inicio de la NIDDM; (ii) evitarían complicaciones
diabéticas bloqueando eventos nocivos precipitados por la
hiperglucemia crónica; o (iii) normalizarían los niveles de glucosa
o al menos reducirían los niveles de glucosa por debajo del umbral
reportado para enfermedades microvasculares y macrovasculares.
La hiperglucemia en el caso de quienes sufren de
NIDDM está asociada con dos anormalidades bioquímicas, a saber,
resistencia a la insulina y secreción anormal de insulina. Los
papeles relativos de estas anormalidades metabólicas en la
patogénesis de las NIDDM han sido el objetivo de numerosos estudios
durante las últimas décadas. Los estudios llevados a cabo sobre la
progenie y los hermanos de pacientes con NIDDM, sobre gemelos
monozigóticos y dizigóticos, y sobre poblaciones étnicas con una
alta incidencia de NIDDM (por ejemplo los Indios Pima), soportan
fuertemente la naturaleza hereditaria de la enfermedad.
A pesar de la presencia de resistencia a la
insulina y de una secreción anormal de insulina, los niveles de
glucosa en sangre en ayunas (FBG) permanecen normales en el caso de
pacientes prediabéticos a causa de un estado de hiperinsulinemia
compensatoria. Eventualmente, sin embargo, la secreción de insulina
es inadecuada y conduce a hiperglucemia en ayunas. Con el paso del
tiempo, disminuyen los niveles de insulina. El progreso de la
enfermedad se caracteriza por niveles crecientes de FBG y
disminución de los niveles de insulina.
Numerosos estudios clínicos han intentado
definir el defecto primario involucrado durante el incremento
progresivo en los niveles de FBG. Los resultados de estos estudios
muestran que la salida excesiva de glucosa hepática (HGO) es la
primera razón para el incremento en los niveles de FBG, con una
significativa correlación encontrada para HGO y FBG una vez que los
niveles. de FBG exceden los 140 mg/dL. Kolterman y colaboradores,
J. Clin. Invest., 68, 957, (1981); DeFronzo, Diabetes, 37, 667,
(1988).
La HGO incluye glucosa derivada de la ruptura
del glucógeno hepático (glucogenólisis) y glucosa sintetizada a
partir de precursores de 3 carbonos (gluconeogénesis). Un gran
número de estudios con isótopos radioactivos, y también varios
estudios utilizando espectroscopia de RMN con 13C, muestran que la
gluconeogénesis representa desde el 50% hasta el 100% de la glucosa
producida por el hígado en la etapa posterior a la absorción y que
el flujo de la gluconeogénesis es excesivo (de 2 a 3 veces) en el
caso de pacientes con NIDDM. Magnusson y colaboradores, J. Clin.
Invest., 90, 1323 - 1327, (1992); Rotmann y colaboradores, Science,
254, 573 - 76, (1991); Consoli y colaboradores, Diabetes, 38, 550 -
557, (1989).
La gluconeogénesis del piruvato es una ruta
biosintética altamente regulada que requiere de once enzimas. Siete
enzimas catalizan las reacciones reversibles y son comunes tanto
para la gluconeogénesis como para la glucólisis. Cuatro enzimas
catalizan reacciones específicas para gluconeogénesis, a saber
piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxilasa,
fructosa-1,6-bisfosfatasa y
glucosa-6-fosfatasa. Todo el flujo
es controlado a través de la ruta biosintética por medio de la
actividad específica de estas enzimas, las enzimas que catalizan las
etapas correspondientes en la dirección glicolítica, y por medio de
la disponibilidad del sustrato. Los factores dietarios (glucosa,
grasa) y las hormonas (insulina, glucagón, glucocorticoides,
epinefrina) regulan en forma coordinada la actividad enzimática en
los proceso de gluconeogénesis y glucólisis por medio de expresión
génica y de mecanismos de postraduccionales.
Entre las cuatro enzimas específicas para
gluconeogénesis, la
fructosa-1,6-bisfosfatasa
(denominada de ahora en adelante como "FBPasa") es un objetivo
muy adecuado para un inhibidor de gluconeogénesis con base en
consideraciones de eficacia y seguridad. Los estudios muestran que
la naturaleza utiliza el ciclo de FBPasa/PKF como un punto de
control principal (interruptor metabólico) para determinar si el
flujo metabólico procede en la dirección de la glicólisis o de la
gluconeogénesis. Claus y colaboradores, Mechanisms of insulin
Action, Belfrage, P. Editar, páginas. 305 - 321, Elsevier Science,
(1992); Regen y colaboradores, J. Teor. Bio., 635 - 658, (1984);
Piléis y colaboradores, Annu. Rev. Biochem., 57, 755 - 783, (1988).
La FBPasa es inhibida por la
fructosa-2,6-bisfosfato en la
célula. La fructosa-2,6-bisfosfato
se enlaza al sitio del sustrato de la enzima. AMP se enlaza a un
sitio alostérico sobre la
enzima.
enzima.
También se han reportado inhibidores de la
FBPasa sintética. Marianoff ha reportado que los análogos de la
fructosa-2,6-bisfosafato inhiben a
la FBPasa por medio del enlazamiento con el sitio del sustrato. J.
Med. Chem., 106, 7851, (1984); patente estadounidense No. 4.968.790,
(1984). Sin embargo, estos compuestos muestran una actividad
relativamente baja y no inhiben la producción de la glucosa en
hepatocitos, indudablemente debido a la pobre penetración de la
célula.
Se han reportado numerosos inhibidores de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa que son
útiles en el tratamiento de la diabetes:
- -
- Gruber ha reportado que algunos nucleósidos pueden disminuir el nivel de glucosa en sangre en todo el animal por medio de la inhibición de la FBPasa (EP 0 427 799 B1). Estos compuestos ejercen su actividad en primer lugar llevando a cabo una fosforilación al monofosfato correspondiente;
- -
- Gruber y colaboradores (patente estadounidense No. 5.658.889) han descrito el uso de inhibidores del sitio de la AMP de la FBPasa para el tratamiento de la diabetes;
- -
- Dan y colaboradores (WO 98/39344,WO 00/014095) han descrito nuevas purinas y compuestos heteroaromáticos como inhibidores de la FBPasa;
- -
- Kasibhatla y colaboradores (WO 98/39343) han descrito nuevos benzimidazolil-fosfonatos como inhibidores de la FBPasa;
- -
- Reddi y colaboradores (WO 98/39342) han descrito nuevos indoles y aza-indoles como inhibidores de la FBPasa;
- -
- Jaing y colaboradores(WO01/047935) han descrito bisamidato-fosfonatos como inhibidores específicos de la FBPasa para el tratamiento de la diabetes;
- -
- Bookser y colaboradores (WO 01/066553) han descrito fosfatos heterocíclicos como inhibidores específicos de la FBPasa para el tratamiento de la diabetes.
Los derivados de imidazolcarboxamida han sido
descritos anteriormente como intermediarios sintéticos o como
antiinflamatorios (consultar EP 1 092 718, FR 2 208 667, FR 2 149
329, FR 2 181 728).
La presente invención se relaciona con nuevos
derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa que pueden
ser utilizados en el tratamiento de la diabetes y en patologías
relacionadas.
Más particularmente, la invención se relaciona
con derivados de imidazol de la siguiente fórmula general (I):
en la
cual:
- \quad
- R representa un grupo escogido entre: -OH, OR^{e} y -NR^{a}R^{b-};
- \quad
- R^{a} y R^{b}, que pueden ser idénticos o diferentes, se escogen independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o alternativamente pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que los soporta, un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene posiblemente de 1 a 3 heteroátomos, dicho anillo estando posiblemente sustituido por 1 a 3 grupos escogidos de Y;
- \quad
- R^{e} representa un radical alquilo (C_{1} - C_{8}), opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente escogidos entre halógeno, alquilo (C_{1} - C_{8}), alcoxi (C_{1} - C_{8}), cicloalquilo (C_{3} - C_{8}) y arilo (C_{6} - C_{14});
- \quad
- R^{1} representa uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{2} representa un radical arilo sustituido o no sustituido;
- \quad
- -A-X-D- representa un grupo en el cual, independientemente entre A, X y D:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- Y representa un radical escogido entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquilo (C_{1} - C_{8}), alcoxi (C_{1} - C_{8}), alquilamino (C_{1} - C_{8}), arilo (C_{6} - C_{14}), ariloxi (C_{6} - C_{14}), arilo (C_{6} - C_{14}) - alcoxi (C_{1} - C_{8}), amino, oxo y carbamoilo; y
- \quad
- Z representa un grupo escogido entre:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
las formas tautoméricas posibles de
los mismos y los enantiómeros, diasteroisómeros, epímeros y sales
orgánicas o minerales posibles de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se relaciona con las formas
tautoméricas, los enantiómeros, los diasteroisómeros y epímeros y
las sales orgánicas o minerales de los compuestos de fórmula general
(I), y también con las formas cristalinas, incluidos los
polimorfismos, de estas sales y de los compuestos de fórmula
(I).
La invención también cubre a los isómeros y/o
diasteroisómeros, en forma pura o como una mezcla en cualquier
proporción de dos o más de ellos, incluidas las mezclas
racémicas.
Los compuestos de fórmula (I) como se definió
anteriormente que contienen una función suficientemente ácida o una
función suficientemente básica o ambas, pueden incluir a las sales
correspondientes farmacéuticamente aceptables o ácidos orgánicos o
minerales y/o bases orgánicas o minerales.
Las sales ácidas son, por ejemplo, los
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfatos ácidos, fosfatos
diácidos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos,
2-naftalenosulfonatos y
para-toluenosulfonatos.
Las bases que se pueden utilizar para la
formación de sales de compuestos de fórmula (I) son bases orgánicas
o minerales. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales
formadas con metales y especialmente con metales alcalinos, metales
alcalinotérreos y metales de transición (tales como sodio, potasio,
calcio, magnesio o aluminio) o con bases, por ejemplo amoniaco o
aminas secundarias o terciarias (tales como dietilamina,
trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o con aminoácidos
básicos, o con osaminas (tales como meglumina) o con amino alcoholes
(tales como 3-aminobutanol y
2-aminoetanol).
La invención también se relaciona con las sales
quirales utilizadas para la separación de racematos.
A manera de ejemplo, se utilizan los siguientes
ácidos quirales: ácido
(+)-D-di-O-benzoiltartárico,
ácido
(-)-L-di-O-benzoiltartárico,
ácido
(-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico,
ácido
(+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico,
ácido (R)-(+)-málico, ácido
(S)-(-)-málico, ácido
(+)-camfánico, ácido (-)-camfánico,
ácido
R-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilhidrogenofosfánico,
ácido (+)-camfórico, ácido
(-)-camfórico, ácido
(S)-(+)-2-fenilpropiónico,
ácido
(R)-(+)-2-fenilpropiónico,
ácido D-(-)-mandélico, ácido
L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico,
ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o más de los
mismos.
Se pueden utilizar opcionalmente también como
aminas quirales, por ejemplo quinina, brucina,
(S)-1-(benciloxi-
metil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol o (S)-\alpha-metilbencilamina, o una mezcla de dos o más de los mismos.
metil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol o (S)-\alpha-metilbencilamina, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En la presente descripción, los términos
utilizados tienen los siguientes significados, a menos que se
indique otra cosa:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
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\vtcortauna
- -
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\vtcortauna
- -
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\vtcortauna
- -
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\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
En los compuestos de fórmula (I) como se definió
anteriormente, si R^{a} y R^{b} forman un anillo junto con el
átomo de nitrógeno que los soporta a ellos, dicho anillo es, como un
ejemplo no exhaustivo, una morfolina, una piperidina, una
piperazina o una pirrolidina.
De acuerdo con una modalidad preferida, la
invención se relaciona con derivados de imidazolcarboxamida
escogidos entre:
\bullet Ácido
5-[5-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-carboxílico;
\bullet Ácido
5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]furan-2-carboxílico;
\bullet Ácido
5-{4-carbamoil-5-[3-(4-pentilfenil)ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico;
\bullet Ácido
5-{4-carbamoil-5-[3(2,6-diisopropilfenil)ureido]-1H-imidazol-2-il-metil}furan-2-carboxílico;
\bullet Ácido
5-{5-[3-(4-butilfenil)ureido]-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico;
\bullet Ácido
5-{4-carbamoil-5-[3-(3-fenoxifenil)ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico;
\bullet Ácido
5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]tiofene-2-carboxílico;
y
\bullet Ácido
5-(4-tert-butilbenzoilamino)-2-[5-(pirrolidine-1-carbonil)furan-2-il-metil]-1H-imidazole-4-carboxamida,
las posibles formas tautoméricas de
los mismos y los posibles enantiómeros, diasteroisómeros, epímeros
y sales orgánicas o minerales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar de acuerdo con los siguientes procesos. Los intermediarios
de la síntesis que conducen a los compuestos de fórmula general (I)
como se describió anteriormente se pueden obtener, o bien
comercialmente, o se pueden preparar directamente de acuerdo con
procesos conocidos (o después de adaptaciones de procesos conocidos)
que se encuentran disponibles en la literatura científica o en
patentes y en solicitudes de patente o a partir de Chemical
Abstracts, bases de datos en línea o en Internet.
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo, otro objetivo de la presente
invención se relaciona con un proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente, de acuerdo
con el método general descrito a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto A2, en el cual A, X y
D son como se describió anteriormente, teniendo R' la misma
definición de anterior dada a R, con la excepción del radical
hidroxilo, se puede preparar a través de la acción de un derivado
de mercaptano, preferiblemente bencil mercaptano, o un derivado de
nitrilo escogido entre Al, en el cual A, X, D y R' son como se
describió anteriormente, en un solvente, tal como diclorometano en
presencia de ácido clorhídrico introducido en forma gaseosa dentro
del medio de reacción.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura en el rango entre -10ºC y 25ºC y preferiblemente entre
0 y 10ºC, durante un periodo posiblemente en el rango entre 1 hora y
72 horas.
El compuesto A3, en el cual A, X y D son como se
describió anteriormente, se obtiene por medio de la reacción del
éter tio imino A2 con la aminocianoacetamida A4, en un solvente, tal
como etanol o metanol, en presencia de una base, tal como
bicarbonato de sodio. La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura en el rango entre temperatura ambiente y el punto de
ebullición del solvente bajo consideración.
El compuesto A3 puede ser sometido opcionalmente
a una reacción de desprotección, bajo condiciones estándar
conocidas por aquellos capacitados en el arte, de acuerdo con el
siguiente esquema:
para producir un compuesto A5, en
el cual A, D y X son como se definió anteriormente, los compuestos
de las fórmulas A3 y A5 forman el conjunto de compuestos de fórmula
(I) en los cuales R' representa un átomo de
hidrógeno.
Etapa
3
El compuesto B1, en el cual A, D, X, R' y
R^{2} son como se describió anteriormente, se puede obtener a
través de la acción de un haluro ácido de fórmula
Hal-CO-R^{2}, en el cual R^{2}
es como se definió anteriormente, sobre el compuesto A3, en
presencia de una base orgánica, tal como, en una forma no
limitante; trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, en un
solvente, tal como acetonitrilo, tolueno, diclorometano o
tetrahidrofurano.
También se puede utilizar una base mineral, tal
como, en una forma no limitante, bicarbonato de sodio o carbonato
de cesio. Estos derivados de tipo amida se pueden obtener también a
través de métodos conocidos de activación por ácido, utilizando
agentes de acoplamiento, tales como carbonildiimidazol o, en una
forma no limitante, HOBt o PiBOP.
El compuesto B2 se obtiene utilizando métodos
conocidos de desprotección y, en este sentido, puede hacerse
mención especial al uso de una solución acuosa de hidróxido de sodio
en presencia o en ausencia de solventes adicionales, tales como
etanol, metanol o tetrahidrofurano.
En el caso de un tert-butil éster, se
puede utilizar ácido trifluoroacético.
Los compuestos de las fórmulas B1 y B2 forman el
conjunto de compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente
en los cuales R^{1} representa el grupo:
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales
R^{1} representa el grupo
se pueden obtener de acuerdo con el
siguiente esquema de
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto C1, en el cual A, D, X, R' y
R^{2} son como se definió anteriormente, se pueden obtener a
través de la acción del isocianato de fórmula
R^{2}-N=C=O, sobre el compuesto A3 definido
anteriormente, en un solvente, tal como acetonitrilo, tolueno,
diclorometano o tetrahidrofurano.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura en el rango entre 0ºC y el punto de ebullición del
solvente utilizado.
El compuesto C2, en el cual A, D, X y R^{2}
son como se definió anteriormente, se obtiene utilizando métodos
conocidos de desprotección, especialmente utilizando una solución
acuosa de hidróxido de sodio en presencia o en ausencia de
solventes adicionales, tales como etanol, metanol o TF.
Los compuestos de las fórmulas C1 y C2 forman el
conjunto de compuestos de fórmula (I) como se definió
anteriormente, en los cuales R' representa al grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una variante, los compuestos de
fórmula (I) para los cuales R representa al grupo -NR^{a}R^{b}
se pueden obtener convenientemente a partir de los compuestos B2 y
C2 como se definió anteriormente, de acuerdo con los siguientes
esquemas de reacción:
Los derivados amida D2 y E2 se pueden obtener
especialmente a partir de los ácidos C2 y B2, respectivamente, a
través de medios convencionales. A modo de ejemplo, el cloruro de
ácido bajo consideración puede reaccionar con una amina. Las amidas
deseadas pueden obtenerse utilizando técnicas de mezclas de
anhídridos; se pueden utilizar también agentes de acoplamiento,
tales como, en una forma no limitante, carbonildiimidazol y
carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida. Se pueden
utilizar también agentes de acoplamiento, tales como HOBt
[1-hidroxibenzotriazol] o PiBOP
[(benzotriazol-1-iloxi)tris-(pirrolidin)fosfonio
hexafluorofosfato].
Los compuestos de la invención como se definió
anteriormente muestran actividad hipoglucémica y, en este sentido,
son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome
de resistencia a la insulina.
Específicamente, la resistencia a la insulina se
caracteriza por una reducción en la acción de la insulina
(consultar "Presse Médicale", (1997), 26(14),
671-677) y está involucrada en una gran cantidad de
estados patológicos, tales como la diabetes y más particularmente la
diabetes no dependiente de la insulina (diabetes tipo II o NIDDM),
dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial y también ciertas
complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo
aterosclerosis, retinopatía y neuropatía.
En este sentido, se hará referencia, por ejemplo
a Diabetes, 37, (1988), 1595 - 1607; Journal of Diabetes and its
complications 12, (1998), 110 - 119 o Horm. Res., 38, (1992), 28 -
32.
Un objetivo de la presente invención es por lo
tanto también las composiciones farmacéuticas que contienen, como
principio activo, al menos un compuesto de acuerdo con la
invención.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden estar en formas destinadas a administración
parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea.
Ellas estarán por lo tanto en la forma de
soluciones inyectables o suspensiones o botellas para dosis
múltiples, en la forma de tabletas planas o recubiertas, tabletas
recubiertas con azúcar, cápsulas en obleas, cápsulas en gel,
píldoras, cápsulas, polvos, supositorios o cápsulas rectales, o
soluciones o suspensiones, para uso percutáneo en un solvente polar
o para uso permucoso.
Los excipientes que son útiles para tales
administraciones son excipientes farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo derivados de celulosa o de celulosa microcristalina,
carbonatos de metal alcalinotérreo, fosfatos de magnesio,
almidones, almidones modificados y lactosa para las formas
sólidas.
La manteca de cacao o los estearatos de
polietilén glicol son los excipientes preferidos para uso
rectal.
El agua, las soluciones acuosas, solución salina
fisiológica o soluciones isotónicas son los vehículos más
convenientemente utilizados para uso parenteral.
Por ejemplo, si los compuestos de acuerdo con la
presente invención se administran en forma oral, en la forma de
tabletas planas o recubiertas, tabletas recubiertas con azúcar,
cápsulas en obleas, cápsulas en gel, píldoras, cápsulas o polvos,
la dosis puede estar en el rango aproximadamente entre 0,1 mg/kg,
más preferiblemente entre 1 mg/kg y 10 mg/kg y lo más preferible
aproximadamente entre 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg.
Asumiendo que el peso del paciente que es
tratado pueda estar en el rango entre 10 kg y 100 kg, y d acuerdo
con la dosis mencionada anteriormente, la ingesta diaria puede estar
aproximadamente entre 1 y 10 mg/día y aproximadamente entre 1000 y
10000 mg/día, preferiblemente aproximadamente entre 5 y 10 mg/día y
aproximadamente 500 y 5000 mg/día, más preferiblemente
aproximadamente entre 10 y 100 mg/día y aproximadamente 100 y 1000
mg/día y lo más preferible aproximadamente entre 20 y 200 mg/día y
aproximadamente 50 y 500 mg/día.
Como se indicó anteriormente, las formulaciones
de la presente invención que son adecuadas para administración oral
pueden estar en la forma de dosis individuales, tales como tabletas,
cápsulas o tabletas recubiertas con azúcar, cada una conteniendo
una cantidad predeterminada de material activo; las formulaciones
pueden estar también en la forma de polvo o de gránulos, en la forma
de una solución o una suspensión en un medio acuoso o no acuoso, o
alternativamente en la forma de una emulsión líquida del tipo
aceite en agua o en la forma de una emulsión líquida del tipo agua
en aceite. Se puede administrar también el material activo en la
forma de un bolo, pasta o remedio azucarado.
En el caso de la diabetes no dependiente de
insulina, en el hombre, la hiperglucemia es el resultado de dos
defectos principales: un deterioro en la secreción de insulina y una
reducción en la eficacia de la insulina en tres sitios, a saber, el
hígado, los músculos y el tejido adiposo.
Por medio de la inhibición de la gluconeogénesis
a través de la inhibición de la enzima clave
fructosa-1,6-bisfosfatasa, los
compuestos de la presente invención son por lo tanto capaces de
mejorar la glucemia de los paciente diabéticos no dependientes de
insulina.
De este modo, y de acuerdo con otro aspecto, la
presente invención se relaciona con el uso de al menos un compuesto
de fórmula general (I), las posibles formas tautoméricas del mismo y
los posibles enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y sales
orgánicas o minerales del mismo, y también "prodrogas" del
mismo, para el tratamiento o la prevención de patologías asociadas
con excesivo almacenamiento de glucógeno o enfermedades, tales como
enfermedades cardiovasculares, incluidas aterosclerosis, accidentes
isquémicos del miocardio, para el tratamiento o la prevención de la
diabetes tipo II y enfermedades asociadas con trastornos
metabólicos, tales como hipercolesterolemia o hiperlipidemia, que
se exacerban por la hiperinsulinemia y la hiperglucemia.
Los ejemplos que vienen a continuación ilustran
la invención sin limitarla, sin embargo. Los materiales de partida
utilizados son productos conocidos o se los prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos.
Los porcentajes se expresan con base en el peso,
a menos que se indique lo contrario.
Se caracterizaron los compuestos especialmente a
través de las siguientes técnicas analíticas:
Se adquirieron los espectros de RMN utilizando
un espectrómetro de RMN Avance DPX de 200 MHz de Brüker o un
espectrómetro Avance DPX de 500 MHz de Briiker.
Se determinaron las masas por medio de HPLC
acoplado a un detector de masas Agilent Serie 1100.
Se midieron los puntos de fusión (m. p.) sobre
un bloque VMBH de Kiifler Leica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 100 g (0,71 M) de etil
2-furoato en 250 ml de diclorometano se le añaden
30,6 g (1,02 M) de paraformaldehido y 25,4 g (0,19 M) de cloruro de
zinc. Se pasa el cloruro de hidrógeno gaseoso dentro del medio de
reacción. Se observa una reacción exotérmica, y la temperatura
alcanza los 35ºC. Se mantiene la evolución de gas hasta el final de
la reacción, que se monitorea por medio de cromatografía en capa
delgada (TLC). Se purifica luego el producto obtenido por medio de
cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano como eluyente,
para producir 134,6 g de etil
5-clorometilfuran-2-carboxilato
en la forma de un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (200
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 1.28 (t, 3H); 4.27
(d, 2H); 4.51 (s, 2H); 6.39 (d, 1H); 7.02 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de 131,3 g (0,7 M) de etil
5-clorometilfuran-2-carboxilato
en 280 ml de etanol se le añade una solución de 68 g de cianuro de
potasio (1,04 M) y 13,7 g (0,15 M) de CuCN en 140 ml de agua
desmineralizada. Se calienta el medio de reacción a 40ºC con
agitación durante 18 horas. Se añaden adicionalmente 68 g de
cianuro de potasio (1,04 M) y 13,7 g (0,15 M) de CuCN en 140 ml de
agua desmineralizada al medio de reacción, que se mantiene a 40ºC
con agitación durante 18 horas adicionales.
Se añade luego agua y se extrae la fase acuosa
tres veces con éter dietílico. Se lavan las fases orgánicas
combinadas dos veces con agua y luego se seca sobre sulfato de sodio
y se concentra al vacío. Se purifica el aceite obtenido por medio
de cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano como
eluyente, para obtener 94,6 g de etil
5-cianometilfuran-2-carboxilato
en la forma de un aceite incoloro.
Rendimiento. 76%.
RMN de ^{1}H (200
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 1.36 (t, 3H); 4.36
(q, 2H); 4.41 (s, 2H): 6.68 (d, 1H); 7.36 (d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso durante 30
minutos a 10ºC a través de una solución de 94,5 g (0,53 M) de etil
5-cianometilfuran-2-carboxilato
y 61,9 ml (0,53 M) de bencil mercaptano en 2000 ml de éter
dietílico.
Después de evaporar al vacío, se recoge el
residuo en éter dietílico fresco, y cristaliza un sólido, que se
aísla por medio de filtración, para producir 30,5 g de etil
5-bencilsulfanil
carbonimidoilmetilfuran-2-carboxilato
en la forma de un sólido, que se utiliza sin purificación adicional
en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se someten a reflujo 30,5 g (0,09 M) de etil
5-bencilsulfanilcarbonimidoilmetilfuran-2-
carboxilato, 8,9 g (0,09 M) de aminocianoacetamida y 7,5 g (0,09 M)
de bicarbonato de sodio en 180 ml de metanol con agitación durante
5 horas. Se purifica el producto crudo obtenido por medio de
cromatografía sobre sílice utilizando una mezcla de
diclorometano/metanol (90/10) como eluyente, para producir 17 g de
etil
5-(5-amino-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil)furan-2-carboxilato
en la forma de un sólido vítreo de color marrón.
RMN de ^{1}H (200
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 1.29 (t, 3H); 4.03
(s, 2H); 4.30 (q, 2H); 5.58 (s, 2H); 6.46 (s, 1 H); 6.72 (s, 2H);
7.26 (s, 1 H); 11.47 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A manera de ejemplo, se preparan los siguientes
compuestos, opcionalmente con modificaciones menores, de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4:
Ejemplo
4.2
Fórmula empírica: C_{14}H_{16}N_{4}O_{3}
= 288,3;
Espectro de masas: 289,1 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.3
Fórmula empírica: C_{12}H_{12}N_{4}O_{3}
= 260,49;
Espectro de masas: 261 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.4
Fórmula empírica: C_{14}H_{16}N_{4}O_{4}
= 304,29;
Espectro de masas: 305,1 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.5
Fórmula empírica:
C_{11}H_{12}N_{4}O_{3}S = 280,3;
Espectro de masas: 279 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.6
Fórmula empírica:
C_{12}H_{14}N_{4}O_{3}S = 294,33
Espectro de masas: 293 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.7
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo
4.8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4.10
Los ejemplos de referencia no están de acuerdo
con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se añade lentamente
4-propilbenzoil cloruro (2 ml; 11,9 mM) a 3 g (10,8
mM) de etil
5-(5-amino-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil)furan-2-carboxilato
y 1,8 g de bicarbonato de sodio (21,6 mM) en 15 ml de TF. Se agita
luego el medio de reacción a 20ºC durante 20 horas. Después de la
adición de agua, se forma un sólido precipitado, que se aísla y se
purifica por medio de cromatografía sobre sílice, utilizando
primero una mezcla de diclorometano/acetona (90/10) como eluyente, y
luego una mezcla de diclorometano/metanol (90/10) para producir 2,9
g de etil 5-[4-carbamoil-5-(4-
propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]furan-2-carboxilato
en la forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 57%.
RMN de ^{1}H (200
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 0.77 (t, 3H); 1.13
(t, 3H); 1.51 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 4.14 (s + m, 4H); 6.30 (s,
1H); 7.08 (m, 3H); 7.31 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 11.08 (s, 1 H); 12.74
(s, 1H). m. p.: 184 - 186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añaden 1,8 g (4,24 mM) de etil
5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]furan-2-carboxilato
a 10 ml de una mezcla de etano/TF (50 - 50). Se añaden luego 4 ml de
una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 N y se mantiene el
medio de reacción a 40ºC con agitación durante 2 horas. Se le
permite enfriarse al medio de reacción y se lo acidifica con ácido
acético; cristaliza un sólido. Se filtra el sólido y se lo lava con
agua desmineralizada para producir, después del secado, 1,7 g de
ácido
5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]furan-2-carboxílico.
Rendimiento: 95%.
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 1.39 (t, 3H); 1.66
(m, 2H); 2.78 (t, 2H); 6.55 (s, 1 H); 7.22 (s, 1 H); 7.43 (d, 2H);
7.93 (d, 2H); 11.22 (s, 1 H); 12.85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A manera de ejemplo, se preparan los siguientes
compuestos, opcionalmente con modificaciones menores, de acuerdo
con los procedimientos descritos en los Ejemplos 5 y 6:
Ejemplo 6.2:
(referencia)
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 6.64 (s, 1H); 6.84
(s, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.96 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.3
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 0.87 (t, 3H); 1.31
(m, 4H); 1.67 (m, 2H); 2.63 (t, 2H); 4.26 (s, 2H); 4.68 (s, 2H);
6.96 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.94 (d, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6.4:
(referencia)
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 1.25 (t, 3H); 2.74
(q, 2H); 3.75 (s, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.00 (d, 2H);
8.08 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.5
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 1.12 (s, 3H); 1.15
(s, 3H); 2.67 (m, 1H); 4.07 (s, 2H); 7.14 (m, 2H); 7.32 (d, 2H);
7.87 (d, 211); 10.18 (s, 1H); 12.55 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6.10:
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6.11:
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6.12:
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.13
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6.14:
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.15
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.16
\newpage
Ejemplo
7
Se añaden 116,3 mg (0,79 mM) de
4-metilbencil isocianato a 200 mg (0,72 mM) de etil
5-(5-amino-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil)-furan-2-carboxilato
en 2 ml de TF. Se agita luego el medio de reacción a 20ºC durante
20 horas. Después de la adición de agua, se extrae la mezcla de
acetato de etilo. Después de evaporar al vacío, se obtiene un
aceite. El éster así obtenido es tratado con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 N en 2 ml de una mezcla de TF/etanol (50/50) a
20ºC durante 16 horas. Después de la adición de agua, se precipita
un sólido.
Se filtra el sólido y se lava con agua para
producir 131,7 mg de ácido
5-{4-carbamoil-5-[3-(4-metilbencil)ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico.
Rendimiento: 46%.
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6 + TFA) \delta (ppm): 2.3 (s, 3H);
4.31 (s, 2H); 4.57 (s, 2H); 6.59 (d, 1 H); 7.18 (d, 2H); 7.22 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A manera de ejemplo, se preparan los siguientes
compuestos, opcionalmente con modificaciones menores, de acuerdo
con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7:
Ejemplo
7.2
RMN de ^{1}H (200
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 2.73 (m, 2H); 3.27
(m, 2H); 3.58 (m, 5H); 3.70 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 5.95 (s, 2H);
6.98 (m, 9H); 7.75 (s, 1H); 9.24 (s, 1H); 12.44 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.3
Fórmula empírica: C_{23}H_{25}N_{5}O_{5}
= 451,47;
Espectro de masas: 450 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.4
Fórmula empírica: C_{24}H_{29}N_{5}O_{5}
= 467,52;
Espectro de masas: 466 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7.5:
(referencia)
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6 después de intercambio) \delta
(ppm): 7.70 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.20 (d,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.6
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 3.75 (s, 3H); 3.8
(s, 3H); 6.93 (m, 2H); 7.25 (s, 1 H); 7.52 (d, 2H); 7.97 (d, 2H);
9.80 (s, 1 H); 12.30 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 7.7:
(referencia)
RMN de ^{1}H (500
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 3.70 (s, 2H); 7.07
(s, 1 H); 7.38 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 8.10 (d, 2H);
9.1 (s, 2H); 11.4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.10
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7.11:
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.12
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.13
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.14
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7.15:
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.16
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.17
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7.18
\newpage
Ejemplo
8
A una solución de 150 mg (0,36 mM) de ácido
{4-[4-carbamoil-5-(4-tert-butil-benzoilamino)-1H-imidazol-2-il]fenoxi}acético
en 1,5 ml de DMF se le añaden 22,9 mg (0,40 M) de ciclopropilamina
y 210 mg (0,40 mM) de PiBOP.
Finalmente, se añaden 0,2 ml (1,18 mmol) de
N-etil diisopropilamina. Se agita el medio de
reacción a 20ºC durante 16 horas. Se añade luego agua
desmineralizada y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava
la fase orgánica con agua desmineralizada, se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra al vacío para producir un aceite, que se
cristaliza a partir de diisopropil éter. Se filtra el sólido y se
lava con diisopropil éter para producir 108,3 mg de
5-(4-tert-butilbenzoilamino)-2-(5-
ciclopropilcarbamoilfuran-2-ilmetil)-1H-imidazole-4-carboxamida.
Rendimiento: 66%.
RMN de ^{1}H (200
MHz/DMSO-d6) \delta (ppm): 0.36 (m, 2H); 0.48
(m, 2H); 1.12 (s, 9H); 2.54 (m, 1H); 3.97 (s, 2H); 6.13 (d, 1H);
6.82 (d, 1 H); 7.15 (d, 2H); 7.43 (2H, d); 7.65 (d, 2H); 8.06 (s, 1
H); 11.01 (s, 1 H); 12.64 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
A manera de ejemplo, los compuestos que vienen a
continuación se preparan, opcionalmente con modificaciones menores,
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8:
Ejemplo 8.2:
(referencia)
Fórmula empírica: C_{28}H_{35}N_{5}O_{4}
= 505,61;
Espectro de masas: 504,5 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.3
Fórmula empírica: C_{24}H_{27}N_{5}O_{5}
= 465,5;
Espectro de masas: 464,1 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.4
Fórmula empírica: C_{24}H_{27}N_{5}O_{4}
= 449,5;
Espectro de masas: 448,1 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.5
Fórmula empírica: C_{23}H_{29}N_{5}O_{4}
= 463,53;
Espectro de masas: 462,2 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.6
Fórmula empírica: C_{26}H_{32}N_{6}O_{4}
= 492,57;
Espectro de masas: 493,1 (M+).
\newpage
Ejemplo 8.7:
(referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8.10
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad enzimática se mide por medio del
uso de un método espectrofotométrico por medio de reacciones que
acoplan la formación de producto
(fructosa-6-fosfato) con la
reducción de NADP+ a través de la fosfoglucoisomerasa (PGI) y
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PDH).
Las mezclas de reacción (250 ml) se preparan en
placas de 96 pozos y están compuestas de trietanolamina 20 mM, pH
7,5, MgCl_{2} 2 mM, EDTA 0,1 mM, sulfato de amonio 40 mM, NADP 0,5
mM, 1 U/ml de G6PDH, 1 U/ml de PGI y 0,167 mM de sustrato
(fructosa-1,6-bisfosfato).
Los inhibidores se preparan en una concentración
de 1012 M en 100% de DMSO y se analizan a 10^{-5} M (DMSO 0,1%
final).
Las reacciones se inician por medio de la
adición de la enzima
fructosa-1,6-bisfosfatasa
recombinante de hígado humano (hFBPasa) y se monitorea durante 30
minutos a 340 nm, a temperatura ambiente, en un lector de placas
Tecan.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
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Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula general (I)
en la
cual:
- \quad
- R representa un grupo escogido entre: -OH, OR^{e} y -NR^{a}R^{b-};
- \quad
- R^{a} y R^{b}, que pueden ser idénticos o diferentes, se escogen independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o alternativamente pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que los soporta, un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene posiblemente de 1 a 3 heteroátomos, dicho anillo estando posiblemente sustituido por 1 a 3 grupos escogidos de Y;
- \quad
- R^{e} representa un radical alquilo (C_{1} - C_{8}), opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente escogidos entre halógeno, alquilo (C_{1} - C_{8}), alcoxi (C_{1} - C_{8}), cicloalquilo (C_{3} - C_{8}) y arilo (C_{6} - C_{14});
- \quad
- R^{1} representa uno de los siguientes grupos:
- \quad
- R^{2} representa un radical arilo sustituido o no sustituido;
- \quad
- -A-X-D- representa un grupo en el cual, independientemente entre A, X y D:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- Y representa un radical escogido entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, alquilo (C_{1} - C_{8}), alcoxi (C_{1} - C_{8}), alquilamino (C_{1} - C_{8}), arilo (C_{6} - C_{14}), ariloxi (C_{6} - C_{14}), arilo (C_{6} - C_{14}) - alcoxi (C_{1} - C_{8}), amino, oxo y carbamoilo; y
- \quad
- Z representa un grupo escogido entre:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
las formas tautoméricas posibles de
los mismos y los enantiómeros, diasteroisómeros, epímeros y sales
orgánicas o minerales posibles de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación
1, escogido entre:
\bullet Ácido
5-[5-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-
carboxílico;
\bullet Ácido
5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]furan-2-
carboxílico;
\bullet Ácido
5-{4-carbamoil-5-[3-(4-pentilfenil)ureido]=1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-
carboxílico;
\bullet Ácido
5-{4-carbamoil-5-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureido]-1H-imidazol-2-il-metil}furan-2-carboxílico;
\bullet Ácido
5-{5-[3-(4-butilfenil)ureido]-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-
carboxílico;
\bullet Ácido
5-{4-carbamoil-5-[3-(3-fenoxifenil)ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-
carboxílico;
\bullet Ácido
5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]tiofene-2-
carboxílico; y
\bullet Ácido
5-(4-tert-butilbenzoilamino)-2-[5-(pirrolidine-1-carbonil)furan-2-il-metil]-
1H-imidazole-4-carboxamida,
las posibles formas tautoméricas de
los mismos y los posibles enantiómeros, diasteroisómeros, epímeros
y sales orgánicas o minerales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso para la preparación de un
compuesto como el definido en la Reivindicación 1,
caracterizado porque se prepara un compuesto A2 de acuerdo
con el esquema:
en el cual A, X y D son como se
describe en la Reivindicación 1, teniendo R' la misma definición
anterior dada a R, con la excepción del radical
hidroxilo,
a través de la acción de un derivado de
mercaptano sobre un derivado de nitrilo escogido entre A1, en el
cual A, X, D y R' son como se describió anteriormente, en un
solvente en presencia de ácido clorhídrico introducido en forma
gaseosa dentro del medio de reacción, en un rango de temperatura
entre -10ºC y 25ºC durante un período entre 1 hora y 72 horas,
cuyo compuesto de fórmula A2 es convertido en un
compuesto de fórmula A3 de acurdo con el esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual A, X, D y R' son como se
describió anteriormente, por medio de la reacción del tio imino
éter A2 con la aminocianoacetamida A4, en un solvente, en presencia
de una base, a una temperatura en el rango entre temperatura
ambiente y el punto de ebullición del solvente bajo
consideración,
y el compuesto A3 puede ser luego o bien:
\ding{226} opcionalmente sometido a una
reacción de desprotección, bajo condiciones estándar conocidas por
aquellos capacitados en el arte, de acuerdo con el siguiente
esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para producir un compuesto A5, en
el cual A, D y X son como se definió anteriormente, los compuestos
de las fórmulas A3 y A5 forman el conjunto de compuestos de fórmula
(I) en los cuales R' representa un átomo de
hidrógeno
\ding{226} o convertido en un compuesto de
fórmula B1, de acuerdo al siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual A, D, X y R' y R^{2}
son como se describió anteriormente y R^{2} es como se define en
la Reivindicación
1,
a través de la acción de un haluro ácido de
fórmula Hal-CO-R^{2}, en el cual
R^{2} es como se definió anteriormente, en presencia de una base
orgánica, en un solvente,
o alternativamente a través de métodos de
activación ácida, utilizando agentes de acoplamiento,
siendo luego opcionalmente desprotegido el
compuesto B1 hasta el compuesto B2 de acuerdo con métodos conocidos
de desprotección,
\newpage
formando los compuestos de las fórmulas B1 y B2
el conjunto de compuestos de fórmula (I) en los cuales R'
representa el grupo:
\ding{226} o alternativamente convertidos en
un compuesto de fórmula C1, de acuerdo con el siguiente
esquema:
en el cual A, D, X, R' y R^{2}
son como se definió anteriormente, a través de la acción del
isocianato de fórmula R^{2}-N=C=O, en un solvente,
a una temperatura en el rango entre 0ºC y el punto de ebullición
del solvente
utilizado,
siendo luego el compuesto C1 opcionalmente
desprotegido hasta el compuesto C2 de acuerdo con métodos conocidos
de desprotección,
formando los compuestos de las fórmulas C_{1}
y C_{2} el conjunto de compuestos de fórmula (I) en los cuales
R^{1} representa el grupo:
4. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 3
para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) de
acuerdo con la Reivindicación 1 y para los cuales R representa al
grupo NR^{a}R^{b}, partiendo con compuestos B2 y C2 como se
definió anteriormente, de acuerdo con los siguientes esquemas de
reacción:
a través de la acción del cloruro
de ácido bajo consideración con una amina, o utilizando técnicas de
mezclas de anhídridos, o alternativamente a través de la acción de
agentes de
acoplamiento.
5. Composiciones farmacéuticas que incluyen una
cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
fórmula (I) como se define en la Reivindicación 1, y uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. El uso de un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con la Reivindicación 1, como un inhibidor de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías
asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina.
7. El uso de acuerdo a la Reivindicación 6 para
el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con excesivo
almacenamiento de glicógeno o enfermedades, tal como enfermedades
cardiovasculares, incluidas aterosclerosis y accidentes isquémicos
del miocardio, para el tratamiento o la prevención de la diabetes
tipo II y enfermedades asociadas con trastornos metabólicos, tales
como hipercolesterolemia o hiperlipidemia, que se exacerban por la
hiperinsulinemia y la hiperglucemia.
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