MX2008001489A - Nuevos derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de fructosa-1,6-bifosfatasa y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de fructosa-1,6-bifosfatasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

Compuestos de formula general (I) (ver formula (I)): en donde A, D, R, R1 y X tienen los valores definidos en la memoria descriptiva, un proceso para su preparacion y su uso terapeutico en al tratamiento de patologias asociadas con el sindrome de resistencia a la insulina.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZOLCARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de imidazolcarboxamida que son inhibidores de fructosa-1, 6-bifosfatasa, con la preparación de los mismos y con el uso terapéutico de los mismos en el tratamiento de las patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad, la "Diabetes melli tue " (o diabetes) es una de las enfermedades más prevalecientes en todo el mundo. Las personas que sufren de diabetes se han dividido en dos clases, a saber, diabetee melli tus de tipo I o insulino dependiente y diabetes melli tus de tipo II o no insulino dependiente (NIDDM) . La diabetes melli tus no insulino dependiente (NIDDM) representa un 90% aproximadamente de todos los diabéticos y se estima que afecta a unos 12 a 14 millones de adultos solamente en los EE.UU. (6,6% de la población). La NIDDM se caracteriza tanto por una hiperglucemia en ayunas como por incrementos exagerados en los niveles plasmáticos de glucosa después de la ingesta. La NIDDM está asociada con una variedad de complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades microvasculares, tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y enfermedades REF. : 188299 macrovasculares, tal como la enfermedad coronaria. Numerosos estudios en modelos de animales muestran una relación causal entre las complicaciones de largo plazo y la hiperglucemia. Los resultados más recientes obtenidos por el Ensayo sobre el control y las complicaciones de la diabetes [Diabetes Control and Complications Trial ] (DCCT) y el Estudio de Intervención de Estocolmo [ Stockholm Prospective Study] han demostrado por primera vez esta relación en el hombre al mostrar que los diabéticos insulino dependientes tienen un riesgo sustancialmente más bajo de desarrollar y aumentar estas complicaciones si están sometidos a un control glucémico más estricto. También se espera que un control más estricto beneficie a los pacientes con NIDDM. Las terapias actuales usadas para el tratamiento de pacientes con NIDDM comprenden el control de los factores de riesgo del estilo de vida y la intervención farmacéutica. La terapia de primera línea para los pacientes con NIDDM comprende habitualmente un régimen de dieta y ejercicios estrictamente controlado, dado que un número abrumador de pacientes con NIDDM presenta sobrepeso u obesidad («67%) y dado que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina y conducir a una normoglucemia. La normalización de la glucosa en sangre se observa en menos del 30% de estos pacientes debido a un pobre cumplimiento y una pobre respuesta por parte de los mismos . Los pacientes que sufren de una hiperglucemia no controlada por la dieta solamente deben ser tratados posteriormente con insulina o hipoglucemiantes orales. Actualmente, los secretores de insulina (sulfonilureas y glinidas) , biguanidas (metformina) y sensibilizadotes de insulina -(glitazona) son las únicas clases de hipoglucemiantes orales disponibles para la NIDDM. El tratamiento con sulfonilureas solamente conduce a una reducción eficaz de la glucosa en sangre en el 70% de los pacientes y solamente un 40% después de 10 años de terapia. Los pacientes para los cuales la dieta y las sulfonilureas no tienen efecto son tratados luego con inyecciones diarias de insulina con el fin de establecer un control adecuado de la glucemia. Aunque las sulfonilureas representan una de las principales terapias para los pacientes con NIDDM, hay cuatro factores que limitan su éxito general. En primer lugar, -como se indicara precedentemente, una gran proporción de la población con NIDDM no responde adecuadamente a la terapia con sulfonilurea (es decir, fracasos primarios) o se vuelven resistentes (es decir, fracasos secundarios) . Esto es particularmente así en el caso de los pacientes con NIDDM que sufren de una NIDDM avanzada, debido al hecho que estos pacientes sufren de una secreción severamente dañada de insulina. En segundo lugar, la terapia con sulfonilurea está asociada con un mayor riesgo de episodios severos de hipoglucemia . En tercer lugar, la hiperinsulinemia crónica está asociada con un incremento en las enfermedades cardiovasculares, aunque esta relación es considerada controversial y no está comprobado. Finalmente, las sulfonilureas están asociadas con un aumento de peso, lo que a su vez conduce al empeoramiento de la sensibilidad periférica a la insulina y en consecuencia puede acelerar el avance de la enfermedad. Resultados recientes del UK -Diabetes Prospective Study también muestran que los pacientes sometidos a una terapia máxima de una sulfonilurea, metformina, o una combinación de los dos, no conservaron una glucemia de ayuno normal sobre el período de seis años del UK Prospective Diabetes Study, 16. Diabetes, 44, 1249-158 (1995) . Estos resultados también ilustran la necesidad de terapias alternativas. Hay tres estrategias terapéuticas que podrían proveer beneficios adicionales con respecto a la salud de los pacientes con NIDDM más allá de las terapias actualmente disponibles que incluyen medicamentos que podrían: (i) prevenir el inicio de NIDDM; (ii) prevenir las complicaciones diabéticas bloqueando los eventos nocivos desencadenados por una hiperglucemia crónica; o (iii) normalizar los niveles de glucosa o al menos reducir los niveles de glucosa por debajo de los límites informados para enfermedades microvasculares y macrovasculares .
En el caso de aquellos pacientes que sufren de NIDDM la hiperglucemia está asociada con dos anomalías bioquímicas, a saber, resistencia a insulina y una secreción deteriorada de insulina. Durante las pasadas décadas, se han estudiado los roles relativos de estas anomalías metabólicas en la patogénesis de las NIDDM en numerosos estudios . Los estudios realizados en la descendencia y hermanos de los pacientes NIDDM, en gemelos monocigóticos y dicigóticos, y en poblaciones étnicas con una gran incidencia de NIDDM (por ejemplo, los indios Pima) , sustentan fuertemente la naturaleza hereditaria de la enfermedad. A pesar de la presencia de una resistencia a la insulina y una secreción deteriorada de insulina, los niveles de glucosa en sangre en ayunas (FBG) permanecen normales en el caso de pacientes prediabéticos gracias a un estado de hiperinsulinemia compensatorios. Sin embargo, eventualmente la secreción de insulina es inadecuada y conduce a hiperglucemia en ayunas. En el transcurso del tiempo, los niveles de insulina disminuyen. El avance de la enfermedad se caracteriza por niveles crecientes de FBG y niveles decrecientes de insulina. Hay numerosos estudios clínicos que han intentado definir el defecto primario comprometido con el incremento progresivo de los niveles de FBG. Los resultados de estos estudios muestran que una producción excesiva de glucosa hepática (HGO) es la primera razón del incremento en los niveles de FBG, con una correlación significativa para HGO y FBG una vez -que los niveles de FBG exceden los 140 mg/dl. Kolterman et al., J. Clin , invest . , 68, 957, (1981); DeFronzo, Diabetes, 37, 667, (1988). La HGO comprende glucosa derivada de la degradación de glucógeno hepático (glucogenólisis) y glucosa sintetizada a partir de los precursores de 3 carbonos <gluconeogénesis) . Un gran número de estudios radioisotópicos, y también diversos estudios usando espectroscopia de 13C-NMR, muestran que la gluconeogénesis representa entre un 50% y 100% de la glucosa producida por el hígado en el estado de post-absorción y que el flujo de gluconeogénesis es excesivo (2 a 3 veces) en el caso de los pacientes con NIDDM. Magnusson et al., J. Clin . Inveet . , 90, 1323-1327, (1992) ; Rothmann et al., Science, 254 , 573-76, (1991); Consoli et al., Diabetes, 38, 550-557, (19ß9). La gluconeogénesis a partir de piruvato es una vía de biosíntesis altamente regulada que requiere de once enzimas. Siete enzimas catalizan reacciones reversibles y son comunes a ambas gluconeogénesis y glucólisis. Cuatro enzimas catalizan las reacciones específicas de la gluconeogénesis, a saber, piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa-1, 6-bifosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. El flujo general es controlado en toda la vía de biosíntesis por las actividades específicas de estas enzimas, por las enzimas que catalizan los correspondientes pasos en la dirección glucolítica y por la disponibilidad de sustrato. Los factores de la dieta (glucosa, grasas) y las hormonas (insulina, glucagon, glucocorticoides, epinefrina) regulan coordinadamente las actividades enzimáticas en los procesos de gluconeogénesis y glucólisis por medio de mecanismos de expresión genética y de post-traducción. Entre las cuatro enzimas específicas de la gluconeogénesis, la fructosa-1, 6-bifosfatasa (denominada de aquí en adelante "FBPasa"), constituye un blanco muy adecuado para un inhibidor de gluconeogénesis basado en consideraciones de eficacia y seguridad. Los estudios muestran que la naturaleza utiliza el ciclo de FBPasa/PFK como principal punto de control (llave metabólica) para determinar si el flujo metabólico está avanzando en la dirección de la glucólisis o de la gluconeogénesis. Claus et al., Mechanisms of Ineulin Action, Belfrage, P. Editor, págs. 305-321, Elsevier Science, (1992); Regen et al., J. Theor. Bio . , 635-658, (1984); Pilquis et al., Annu . Rev. Biochem. , 57, 755-783, (1988). La FBPasa es inhibida por fructosa-2, 6-bifosfato en la célula. La fructosa-2, 6-bifosfato se une al sitio del sustrato de la enzima. El AMP se une a un sitio alostérico sobre la enzima. También se han descrito inhibidores de FBPasa sintéticos. Maryanoff ha descrito que los análogos de la fructosa-2, 6-bifosfato inhiben la FBPasa por unión al sitio del sustrato.
J. Med. Chem. , 106, 7851, (1984); Patente de EE.UU. Ns : 4.968.790, (1984). Sin embargo, estos compuestos muestran una actividad relativamente baja y no inhiben la producción de glucosa en los hepatocitos, sin lugar a dudas debido a una penetración pobre en las células . Se han descrito numerosos inhibidores de fructosa-1, 6-bifosfatasa que son útiles en el tratamiento de diabetes: Gruber ha descrito que algunos nucleósidos pueden disminuir la glucosa en sangre en animales completos por inhibición de la FBPasa (EP 0 427 799 Bl) . Estos compuestos ejercen su actividad en primer lugar por una fosforilación en el correspondiente monofosfato; Gruber et al. (Patente de EE.UU. Ng : 5 658 889) han descrito el uso de inhibidores del sitio de AMP de la FBPasa para el tratamiento de diabetes; Dan et al. (WO 98/39344, WO 00/.014095) han descrito nuevas purinas y compuestos heteroaromáticos como inhibidores de FBPasa; Kasibhatla et al. (WO 98/39343) han descrito nuevos bencimidazolilfosfonatos como inhibidores de FBPasa; Reddy et al. (WO 98/39342) han descrito nuevos índoles y aza-indoles como inhibidores de FBPasa; Jaing et al. (WO 01/047935) han descrito bi-amidato-fosfonatos como inhibidores específicos de FBPasa para el tratamiento de diabetes; Boo ser et al. (WO 01/066553) han descrito fosfatos heterocíclicos como inhibidores específicas de FBPasa para el tratamiento de diabetes . Los derivados de imidazolcarboxamida fueron descritos previamente como intermediarios sintéticos o como antiinflamatorios (véase, EP 1 092 718, FR 2 208 667, FR 2 149 329, FR 2 181 728) . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa que se pueden usar en el tratamiento de diabetes y patologías relacionadas. Más particularmente, la invención se relaciona con derivados imidazol de la fórmula general (I) siguiente: en donde: R representa un grupo seleccionado entre: -OH, -ORe y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan en forma independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o como alternativa pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado que puede -contener entre 1 y 3 heteroátomos, o anillos fusionados o no fusionados, con puente o sin puente que pueden contener entre 1 y 3 heteroátomos, pudiendo dicho/s anillo/s estar sustituidos por entre 1 y 3 grupos seleccionados entre Y; Rß representa un grupo seleccionado entre: - (Ci-Cß) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, <C?-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo y <C6- Cu) arilo; - (C2-C20) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8 ) cicloalquilo y (Cedí) arilo; - (C2-C20) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8 ) cicloalquilo y (Cedí) arilo; - (C3-C8) cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo y (C?-C8) alcoxi; - (C3-C8) heterocicloalquilo que comprende uno o máe heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo y (C?-C8) alcoxi; - (C6-C? ) arilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, <C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (d- C8) alquiltio, (C?-C8) alquilamino, (C6-d4) arilo, <C6- C?4) ariloxi y (C6-d4) aril (C?-C8) alcoxi; - (C6-C? ) aril (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C?-C8) alquilo, {C?-C8) alcoxi, (d-C8) alquiltio, (C?-C8) alquilamino, (C6-C? ) arilo, (C6-C?4) ariloxi y (C6-C?4) aril (C?-C8) alcoxi; - (Cß-C? ) heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, <C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (Ci- C8) alquiltio, (Ci-Cs) alquilamino, (C6-C? ) arilo, <C6- C? )ariloxi y (C6-C?4)aril(C?-C8)alcoxi; y - (C6-C? ) heteroaril (C?-C2o) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C?-C8) alquilo, (Ci- C8) alcoxi, C?-C8) alquiltio, (C?-C8) alquilamino, (C6- C?4) arilo, (C6-C?4) ariloxi y <C6-C? ) aril (C?-C8) alcoxi; R1 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y uno de los grupos siguientes: R2 representa un radical Z; -A-X-D- representa un grupo en el cual, en forma independiente entre A, X y D: • A representa, sin preferencia, un enlace o un grupo divalente obtenido después de la abstracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente seleccionado entre: - (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C20) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C20) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alcoxi, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alcoxi (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alquiltio, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alquiltio (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alquilamino, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y - (C?-C20) alquilamino (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; • D representa, sin preferencia, un enlace o un grupo divalente obtenido después de la abstracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente seleccionado entre: (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C20) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; (C2-C20) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; (C?-C20) alcoxi <C?-C2o) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; (C?-C20) alquiltio (C?-C2o) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alquilamino (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - oxi (C?-C2o) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - oxi (C?-C20) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - oxi (C?-C20) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - tio (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - tio (C?-C20) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y - tio (C?-C20) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; • X representa, sin preferencia, un enlace o un grupo divalente obtenido después de la abstracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente seleccionado entre: - (Cß-C?4) arilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre Y; - (C5-C?4) heteroarilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; - (C3-C8) cicloalquilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente eustituido por uno o más grupos eeleccionados en forma independiente entre Y; - (C-C8)cicloalquenilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre Y; y - (C3-C8) heterocicloalquilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o máe grupos seleccionados en forma independiente entre Y, quedando entendido que este grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S; o, como alternativa, -A-X-D- representa un enlace simple; Y representa un radical seleccionado entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C?-C8) alquilamino, (C6-d4) arilo, (C6-C? )arilosulfonil (Ci- C8)alquilo, (C6-C?4) ariloxi, (C6-C?4) aril (C?-C8) alcoxi, amino, azido, nitro, guanidino, amidino, foefono, oxo, carbamoilo, (C?-C8)alquileulfonilo, (C?~C8) alquilsulfinilo, (C?-C8) alquiltio y (Ci-Cs) alquilsulfonilo, dos grupos Y cada uno unido a dos átomos contiguos también posiblemente formando con estoe átomos un grupo metilendioxi; y Z representa un grupo seleccionado entre: - (C?-C20) alquilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C20) alquenilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C20) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos eeleocionadoe , sin preferencia, entre Y; - (C6-C? ) arilo o (C6-C? ) aril (C?-C20) alquilo, (C6-d ) ariloxi•(Cido) alquilo, (C6-C? ) aril (C?-C20)alcoxi'(d-C2o) alquilo, (C6- Ci ) ariltio (C?-C20) alquilo, <C6-C?4)aril(C?-C20) alquiltio (Cido) alquilo, el grupo arilo de cada uno de estos grupos en sí mismo posiblemente suetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y; - (C6-C? ) heteroarilo, (C6-C? ) heteroaril (C?-C2o) alquilo, ( - C? ) heteroariloxi (C?-C20) alquilo, (C6-C?4) hetercari1<Cido) alcoxi (C?-C2o) alquilo, (C6-d ) heteroariltio (Cido) alquilo, (C6-C?4) heteroaril (C?-C20) alquiltio (Cido) alquilo, el grupo heteroarilo de cada uno de estos grupos en sí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; - (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8)cicloalquil (C?-C2o) alquilo, (C3- C8) cicloalquiloxi (C?-C20) alquilo, <C3-C8)cicloalquil (Ci- do) alcoxi-(Ci-do) alquilo, (C3-C8) cicloalquiltio (Cido) alquilo, (C3-C8) cicloalquil (C?-C20) alquiltio (Cido) alquilo, el grupo cicloalquilo de cada uno de estos grupoe en eí miemo poeibiemente euetituido por uno o más grupos eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y; " (C3-C8) heterocicloalquilo, <C3-C8) heterocicloalquil (Ci- do) alquilo, (C3-C8)heterocicloalquiloxi (C?-C20) alquilo, (C3- C8) heterocicloalquil (C?-C20) al-coxi (C?-C20) alquilo, (C3- C8)heterocicloalquiltio(C?-C20) alquilo, (C3-C8) heterocicloalquil (C?-C2o) alquiltio (C?-C20) alquilo, el grupo heterocicloalquilo de cada uno de estoe grupoe en sí mismo poeiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o más heteroátomos eeleccionados entre N, 0 y S; - (C6-C?4) aril (C2-C20) alquenilo y (C6-C?4) aril (C2-C20) alquinilo, el grupo arilo de cada uno de estos grupos en sí mismo poeiblemente eustituido por uno o más grupoe eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y; y - (C6-C? ) heteroaril (C2-C20) alquenilo y (C6-d4) heteroaril (C2- do) alquinilo, el grupo heteroarilo de cada uno de estos grupos en sí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y, quedando entendido que eete grupo heteroarilo puede comprender uno o máe heteroátomoe eeleccionadoe entre N, 0 y S. La invención también ee relaciona con lae formas tautoméricas, loe enantiómeroe, diaetereoisómeros y epímeroe y las sales orgánicas o minerales de los compueetoe de la fórmula general (I) , y también con lae formae crietalinae, incluyendo polimorfismos, de estas sales y de los compuestos de la fórmula (I) .
La invención también abarca los isómeros y/o-diaetereoieómeroe, en su forma pura o como una mezcla en cualquier proporción de dos o más de los mismoe, incluyendo mezclae racémicas . Los compueetoe de la fórmula (I) eegún ee definieron previamente que contienen una función euficientemente acida o una función euficientemente básica o ambas, pueden incluir las correspondientes sales aceptables para uso farmacéutico de ácidoe orgánicoe o mineralee y/o de bases orgánicas o mineralee . Lae eales acidas comprenden, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos , eulfatoe, eulfatoe ácidoe, foefatoe diácidos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalensulfonatos y para-toluensulfonatoe . Las basee que se pueden usar para la formación de sales de loe compuestos de la fórmula (I) son bases orgánicas o minerales. Lae eales reeultantes son, por ejemplo, las sales formadas con metales y en especial con metalee alcalinoe, metalee alcalino-térreoe y metales de transición (tal como sodio, potaeio, calcio, magnesio o aluminio) o con bases, por ejemplo, amoníaco o a inae secundarias o terciarias (tal como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o con aminoácidos básicoe o con oeaminae (tal como meglumina) o con amino alcoholee (tal como 3-aminobutanol y 2-aminoetanol) .
La invención también ee relaciona con lae ealee quirales usadas para la separación de los racematos . A modo de ejemplo, se pueden usar los siguientes ácidos quirales: ácido (+) -D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-) -L-di-0,0' -p-toluil-L-tartárico, ácido (+) -D-di-0,0' -p—toluil-L-tartárico, ácido (R) - ( + ) ~ málico, ácido (S) - (-) -málico, ácido (+) -canfánico, ácido (-)-canfánico, ácido R- ( - ) -1 , 1 ' -binaftalen-2 , 2 ' -diil-fosfónico ácido, ácido (+) -alcanfórico, ácido (-) -alcanfórico, ácido (S) - ( + ) -2-fenilpropiónico, ácido 1R) - ( + ) -2-fenilpropiónico, ácido D- (-) -mandélico, ácido L- (+) -mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico o una mezcla de dos o más de los mismoe . Opcionalmente también se pueden usar aminas quirales, P-ej. quinina, brucina, (S) -1- (benciloximatil)propilamina (III), (-)-efedrina, ( 4S, 5R) - ( + ) -1 , 2 , 2 , 3, 4-tetrametil-5-fenil-1, 3-oxazolidina, (R) -l-fenil-2-p-toliletilamina, ( S) ~ fenilglicinol, (-) -N-metilefedrina, (+) - ( 2S, 3R) -4-dimetilami-no-3-metil-l, 2-difenil-2-butanol, ( S) -fenilglicinol o ( S) -a-metilbencilamina o una mezcla de dos o más de los mismoe. Loe compueetos de la fórmula (I) también abarcan las prodrogas de estoe compueetoe. El término "prodrogae" eignifica compuestoe que, cuando eon administrados al paciente, son convertidos en los compuestos de la fórmula (I) , ya sea químicamente y/o biológicamente, en el cuerpo vivo. En la presente descripción, los términos usados tienen el siguiente significado, a menos que se indique lo contrario: - el término "alquilo" indica un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Entre los radicales (C?-C2o) alquilo que ee pueden mencionar especialmente, de una manera no limitativa, se encuentran los radicalee metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo; el término "alquenilo" indica un radical baeado en hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contiene una o máe insaturaciones en la forma de un enlace doble. Los radicales (C2-C2o ) alquenilo que pueden ser mencionados, de una manera no limitativa, incluyen radicalee etenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent- 3-enilo y pent-4-enilo; el término "alquinilo" indica un radical basado en hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contiene una o más ineaturacionee en la forma de un triple enlace, que opcionalmente también pueden comprender una o más insaturaciones en la forma de un doble enlace. Los radicales (C2-C20) alquinilo que pueden ser mencionadoe, de una manera no limitativa, incluyen radicalee etinilo, prop- 2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, pent-3- inilo y pent-4-inilo; - el término "alcoxi" se refiere al término "alquil-oxi" ; - entre los "halógenos", se pueden mencionar especialmente el flúor, cloro y bromo; - el término "cicloalquilo" indica un radical baeado en hidrocarburoe cíclicoe saturados opcionalmente suetituidos, y comprende compuestos mono, bi y tricíclicos, que contienen entre 3 y 10 átomos de carbono. Entre los "cicloalquiloe" que ee pueden mencionar eepecialmente están los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y adamantilo, y otros, todos opcionalmente suetituidoe; - el término "cicloalquenilo" indica un radical basado en hidrocarburoe mono, bi o tricíclicoe opcionalmente sustituidoe que comprende al menos una insaturación en la forma de un doble enlace, que contiene entre 3 y 10 átomos de carbono. Entre los "cicloalquenilos" que ee pueden mencionar eepecialmente se encuentran los radicales ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, alcanfenilo y norbornenilo; - en la presente invención, el término "heterocicloalquilo" indica tanto heterocicloalquilos como heterocicloalquenilos. Eetoe radicalee eetán opcionalmente euetituidos y pueden ser mono, bi o tricíclicos y comprender uno o más heteroátomos eeleccionadoe preferentemente entre O, S y N, opcionalmente en una forma oxidada (en el caso de S y N) , y también opcionalmente uno o doe doblee enlacee. Preferentemente, al menoe uno de loe átomoe del anillo comprende entre 1 y 4 y máe preferentemente entre 1 y 3 heteroátomoe endocíclicos . Ventajosamente, un radical heterocicloalquilo comprende uno o más anillos, cada uno de los cuales es de 5 a 8 miembros. Los ejemplos de radicalee heterocicloalquilo eon: morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirazolidinilo, 1, 3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piranilo, dihidropiranilo, ieoxazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo; - el término "arilo" indica radicalee aromáticoe monocíclicoe o policíclicos que contienen entre 5 y 14 átomos de anillo, y al menos un anillo que contiene un sistema de electrones pi (p) conjugados, incluyendo grupos biarilo, cada uno de los cuales puede estar suetituido. Entre loe "ariloe" que se pueden mencionar eepecialmente se encuentran los radicales fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo e indenilo; - el término "heteroarilo" indica un radical heterocíclico aromático que contiene entre 5 y 14 átomos endocíclicos, de los cuales entre 1 y 4 átomos son heteroátomos, preferentemente eeleccionadoe entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los "heteroarilos" que se pueden mencionar especialmente eon furilo, benzofurilo, tienilo, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolilo, triazolilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, indolilo y oxadiazolilo. En los compuestos de la fórmula (I) definidos previamente, si Ra y Rb forman un anillo junto con el átomo de nitrógeno que lo contiene, donde dicho anillo, a modo de ejemplo no exhaustivo, una morfolina, una piperidina, una piperazina o una pirrolidina. De acuerdo con una primera realización preferida de la presente invención, eeta invención se refiere a derivados imidazol de la fórmula general (I) definida previamente, en donde R representa un radical hidroxilo o un radical Re, donde Re preferentemente representa en este caso un radical (Ci- C8) alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupoe eeleccionados en forma independiente entre halógeno, <C?- C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8 ) cicloalquilo y <C6-C?4) arilo, siendo los demás sustituyentes según se definieron previamente, las posiblee formas tautoméricas de loe miemoe y loe poeibles enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y sales orgánicae o minerales de los mismoe, y también "prodrogae" de loe miemoe. De acuerdo con otra realización de la presente invención, 4 eeta invención preferentemente se relaciona con los compueetos de la fórmula (I) con una o máe de lae siguientes características, por separado o como combinación de dos o más de ellas: R representa un grupo seleccionado entre: -OH, -0Re y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser idénticos o diferentes, ee seleccionan en forma independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o como alternativa pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo eaturado o ineaturado de 5 ó 6 miembroe que puede contener entre 1 y 3 heteroátomoe, pudiendo estar dicho anillo suetituido por entre 1 y 3 grupoe eeleccionados entre Y; Rß representa un radical (C?-C8) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo y (C6-d4) arilo; R1 representa uno de los grupos eiguientee: R2 repreeenta un radical arilo euetituido o no sustituido; -A-X-D- representa un grupo en el cual, en forma independiente entre A, X y D: • A representa un grupo divalente obtenido deepuée de la abetracción de un átomo de hidrógeno entre un radical (Ci- C20) alquilo y preferentemente C?-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; • D representa un enlace ; • X representa un grupo divalente obtenido despuée de la abetracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente eeleccionado entre: - (d-C?4) arilo, que puede en eí mismo estar opcionalmente sustituido por uno o más grupoe eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y; - (d-C? )heteroarilo, que puede en sí miemo eetar opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe eeleccionados, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomoe eeleccionadoe entre N, O y S; - (C3-C8) cicloalquilo, que puede en eí mismo estar opcionalmente sustituido por uno o más grupoe eeleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C-C8) cicloalquenilo, que puede en sí mismo eetar opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; y - (C3-C8) heterocicloalquilo, que puede en eí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y, quedando entendido que eete grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S; Y representa un radical seleccionado entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C?-C8) alquilamino, (d-C? ) arilo, (d-C?4) ariloxi, (C6-C? ) aril (C?-C8) alcoxi, amino, oxo y carbamoilo; y Z representa un grupo seleccionado entre: (C?-C20) alquilo y preferentemente (d-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; (C2-C20) alquenilo y preferentemente (C2-d) alquenilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionadoe, sin preferencia, entre Y; (d-C? ) arilo o (C6-d ) aril (C?-C20) alquilo, el grupo arilo de cada uno de estoe grupoe en eí iemo poeiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, sin preferencia, entre Y; y (d-C?4) heteroarilo o (C6-C? )heteroaril<C?-C2o) alquilo, el grupo heteroarilo de cada uno de eetoe grupos en sí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, lae poeiblee formas tautoméricas del mismo y loe poeibles enantiómeros, diastereoisómeroe, epímeros y eales orgánicas o minerales de los mismoe, y también sus "prodrogas". De acuerdo con otra realización de la preeente invención, la invención preferentemente ee relaciona con los compuestos de la fórmula (I) con las siguientes características: R repreeenta un grupo seleccionado entre: -OH, -0Re y -NRaRb; y Ra y Rb, que pueden ser idénticos o diferentee, ee eeleccionan en forma independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o como alternativa pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidoe, un anillo saturado o ineaturado de 5 ó 6 miembroe que puede contener entre 1 y 3 heteroátomoe, pudiendo eetar dicho anillo suetituido por entre 1 y 3 grupoe eeleccionadoe entre Y; y Rß repreeenta un radical (C?-C8) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo y (C6-C?4) arilo; y R1 representa uno de los grupos siguientes: R2 representa un radical arilo; y -A-X-D- representa un grupo en el cual , en forma independiente entre A, X y D: • A representa un grupo divalente obtenido despuée de la abstracción de un átomo de hidrógeno entre un radical <C?- do) alquilo y preferentemente Ci- ) alquilo, opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y; y • D repreeenta un enlace ; y « X repreeenta un grupo divalente obtenido deepuée de la abetracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente eeleccionado entre: - (d-C? ) arilo, que puede en eí miemo estar opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (d-C?4) heteroarilo, que puede en sí miemo eetar opcionalmente euetituido por uno o más grupoe eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que eete grupo heteroarilo puede comprender uno o máe heteroátomos seleccionados entre N, O y S; - (C3-C8) cicloalquilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C-C8) cicloalquenilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o más grupos eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y; y - (C3-C8) heterocicloalquilo, que puede en sí miemo eetar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o más heteroátomoe eeleccionadoe entre N, 0 y S; y Y representa un radical eeleccionado entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C?-C8) alquilamino, tC6-C? ) arilo, (C6-C?4) ariloxi, (C6-C? ) aril (C?-C8) alcoxi, amino, oxo y carbamoilo; y Z repreeenta un grupo seleccionado entre: - (C?-C2o) alquilo y preferentemente (Ci-d) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C2o) alquenilo y preferentemente (C2-Ce) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C6-C? ) arilo o (C6-C? ) aril (C?~C2o) alquilo, el grupo arilo de cada uno de estos grupos en sí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, sin preferencia, entre Y; y - (d-C? ) heteroarilo o <C6-C? )heteroaril (C?-C20) alquilo, el grupo heteroarilo de cada uno de estos grupos en sí mismo poeiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionadoe entre N, O y S, las posiblee formas tautoméricas del mismo y los posiblee enantiómeros, diastereoieómeroe, epímeroe y eales orgánicas o minerales de los mismoe, y también eue "prodrogas". De acuerdo con aún otra realización preferida, la invención ee relaciona con derivadoe de imidazolcarboxamida eeleccionadoe entre: • ácido 5- [5- (4-tert-butilbenzoilamino) -4-carbamoil-1H- imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxílico; • ácido 5- [4-carbamoil-5- (4-propilbenzoilamino) -lH-imidazol- 2-ilmetil] furan-2-carboxílico; • ácido 5-{4-carbamoil-5- [3- <4-pentilfenil) ureido] -1 - imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico; • ácido 5-{4-carbamoil-5- [3- (2, 6-diisopropilfenil) ureido] -1H- imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico; • ácido 5-{5- [3- (4-butilfenil) ureido] -4-carbamoil-lH- imidazol-2-iÍmeti1 } furan-2-carboxí1ico; • ácido 5-{4-carbamoil-5- [3- (3-fenoxifenil) ureido] -1H- imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico; • ácido 5- [4-carbamoil-5- (4-propilbenzoilamino) -lH-imidazol- 2-ilmetil] tiofen-2-carboxílico; y • 5- (4-tert-butilbenzoilamino) -2- [5-<pirrolidina-l- carbonil) furan-2-ilmetil] -lH-imidazol-4-carboxamida, las posibles formae tautoméricae del miemo y loe poeiblee enantiómeroe, diaetereoieómeroe, epímeros y eales orgánicae o mineralee de los mismoe, y también eus "prodrogas". Los compuestoe de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientee proceeoe. Los intermediarios eintéticoe que conducen a los compuestos de fórmula general (1) como se han descrito o bien se encuentran dieponiblee en el comercio, o pueden eer preparadoe directamente de acuerdo con procesos conocidos (o por adaptación de procesos conocidos) disponibles en la literatura científica o en patentes y solicitudes de patentes o de Chemical Abstracte, baeee de datos en línea o Internet. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, otro objeto de la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) eegún ee ha definido, de acuerdo con el eiguiente método general : Paso 1 Paso 2 La eínteeie del compueeto A2, en donde que A, X y D tienen loe vaioree que se han definido, R' tiene la misma definición que R según se ha definido, con la excepción del radical hidroxilo, ee puede preparar va travée de la actividad de un derivado mercaptano, preferentemente bencil mercaptano, eobre un derivado nitrilo eeleccionado entre Al, en donde A, X, D y R' tienen loe valores que se han definido, en un eolvente, tal como diclorometano en la preeencia de ácido clorhídrico introducido en forma gaseosa en el medio de reacción. La reacción se puede conducir a una temperatura en el rango entre -10 °C y 25 °C y preferentemente entre 0 y 10 °C, a lo largo de un período posiblemente en el rango entre 1 hora y 72 horas . El Compueeto A3 , en donde A, X, D y R ' tienen los valores que se han definido , ee obtiene haciendo reaccionar el tio imino éter A2 con la aminocianoacetamida A4 , en un eolvente, tal como etanol o metanol , en la preeencia de una baee, tal como carbonato ácido de sodio . La reacción ee puede conducir a una temperatura en el rango entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente bajo consideración . El compuesto A3 se puede someter opcionalmente una reacción de desprotección, baj o condicionee eetándar conocidae por los especialistas en la materia , de acuerdo con el siguiente esquema de reacción : para dar compuesto A5, en donde A, D y X tienen los valores definidos anteriormente, los compuestoe de las fórmulas A3 y A5 forman el conjunto de compuestoe de la fórmula (I) en donde R1 un átomo de hidrógeno . Paso 3 El compuesto Bl, en donde A, D, X, R' y R2 tienen los valores que se han definido, se pueden obtener a través de la acción de un haluro ácido de la fórmula Hal-CO-R2, en donde R2 es eegún ee ha definido, en el compueeto A3, en la presencia de una base orgánica, tal como, en una enumeración no limitativa, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, en un solvente, tal como acetonitrilo, tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano . También se puede usar una base mineral, tal como, en una enumeración no limitativa, carbonato ácido de sodio o carbonato de cesio. Estoe derivadoe del tipo amida también ee pueden obtener a travée de métodos de activación de ácidos conocidoe, ueando agentee de acoplamiento, tal como carbonildiimidazol o, en una enumeración no limitativa, HOBt o PyBOP. El compueeto B2 ee obtiene ueando métodoe de deeprotección conocidoe y, en este eentido, ee puede mencionar eepecialmente el ueo de eolución acuoea de hidróxido de sodio en la presencia o ausencia de eolventee adicionales, tal como etanol, metanol o tetrahidrofurano. En el caso de un tert-butil éster, se puede usar ácido trifluoroacético . Los compuestoe de lae fórmulas Bl y B2 forman el conjunto de compuestoe de la fórmula (I) de conformidad en donde R1 repreeenta el grupo: Loe compueetoe de la fórmula (I) en donde R1 representa el grupo se pueden obtener de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: El compuesto Cl, en donde A, D, X, R' y R2 tienen los valores definidos precedentemente, se puede obtener a través de la acción del isocianato de la fórmula R2-N=C=0, sobre el compuesto A3 definido precedentemente, en un solvente, tal como acetonitrilo, tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano.
La reacción ee puede conducir a una temperatura en el rango entre 0°C y la temperatura de ebullición del eolvente ueado . El compuesto C2, en donde A, D, X y R2 tienen los valores definidos precedentemente, se obtiene usando métodos de desprotección conocidos, especialmente usando solución acuosa de hidróxido de sodio en la presencia o ausencia de solventes adicionales, tal como etanol, metanol o THF. Los compuestos de las fórmulas Cl y C2 forman el conjunto de compuestoe de la fórmula (I) eegún ee ha definido, en donde R1 repreeenta el grupo: De acuerdo con una variante, los compuestos de la fórmula (I) donde R repreeenta el grupo -NRaRb ee pueden obtener en forma ventajoea a partir de los compuestoe B2 y C2 según se ha definido, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Los derivadoe amida D2 y E2 ee pueden obtener eepecialmente a partir de los ácidoe C2 y B2 , reepe tivamente, por medios convencionales. A modo de ejemplo, cloruro ácido bajo consideración puede hacerse reaccionar con una amina. Las amidas deseadae ee pueden obtener ueando técnicae mixtas con anhídridos; también se pueden usar agentes de acoplamiento, tal como, en una enumeración no limitativa, carbonildiimidazol y carbodiimida, tal como diciciohexilcarbodiimida. También se puede uear agentes de acoplamiento, talee como HOBt [1-hidroxibenzotriazol] o PyBOP {hexafluorofoefato de (benzotriazol-1-iloxi) trie (pirrolidino) foefonio] . Loe compueetoe de la invención eegún ee definieron previamente mueetran actividad hipoglucemiante y, en este eentido, eon útilee en el tratamiento de lae patologías asociadae con el eíndrome de resistencia a insulina. Específicamente, la reeietencia a ineulina se caracteriza por una reducción en la acción de la insulina (véase, « Presee Medícale », (1997), 25(14), 671-677) y está relacionada con un gran número de estados patológicoe, tal como diabetes y más particularmente diabetee no insulino dependiente (diabetes de tipo II o NIDDM) , dislipidemia, obesidad, iperteneión arterial y también determinadae complicacionee microvaecularee y macrovaecularee, por ejemplo aterosclerosie, retinopatía y neuropatía. En eete eentido, ee hará referencia, por ejemplo, a Diabetee, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetee and i te complicatione 12, (1998), 110-119 o Horm . Ree . , 38, (1992), 28-32. Un objeto de la preeente invención ee entonces composicionee farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto de acuerdo con la invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden encontrarse en formas destinadae a una adminietración parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea .
Se encuentran entoncee en la forma de eoluciones o euepensiones inyectablee o botellae de múltiplee doeie, en la forma de tabletae comunee o recubiertae, grageae, cápeulas de oblea, cápsulae de gel, pildoras, pastillae, polvoe, eupositorios o cápsulas rectales, o solucionee o suspensiones para uso percutáneo, en un solvente polar o para uso permucoso. Los excipientes que son adecuadoe para dichae adminietracionee eon excipientee aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo derivados de celulosa o de celulosa microcristalina, carbonatos de metales alcalino-térreos, fosfato de magnesio, almidones, almidones modificados y lactosa para las formas eólidae. Los excipientes preferidos para uso rectal comprenden manteca de cacao o estearatos de polietilenglicol. Los vehículoe más usadoe para uso parenteral comprenden agua, soluciones acuosas, salina fisiológica o solucionee ieotónicae. Por ejemplo, ei loe compueetoe de acuerdo con la preeente invención se administran por vía oral, en la forma de tabletas comunes o recubiertas, grageas, cápsulae de oblea, cápeulae de gel, píldorae, pastillas, polvos, donde la forma de doeificación puede variar en un rango entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg, más preferentemente entre 1 mg/kg y 10 mg/kg y más preferentemente entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. Si ee supone un peso del paciente a tratar puede variar en un rango entre 10 kg y 100 kg y, de acuerdo con la forma de dosificación mencionada previamente, las ingestas diarias puede comprender entre aproximadamente 1 y 10 mg/día y aproximadamente 1000 a 10 000 mg/día, preferentemente entre aproximadamente 5 y 50 mg/día y entre aproximadamente 500 y 5000 mg/día, más preferentemente entre aproximadamente 10 y 100 mg/día y entre aproximadamente 100 y 1000 mg/día y más preferentemente entre aproximadamente 20 y 200 mg/día y aproximadamente 50 y 500 mg/día. Como ee indicara previamente, lae formulaciones de la presente invención que son adecuadae para una adminietración oral ee pueden encontrar en la forma de dosie individualee , talee como tabletas, pastillae o grageae, cada una de las cualee comprende una cantidad predeterminada de material activo; lae formulacionee también se pueden encontrar en la forma de polvo o granulos, en la forma de una solución o una suspeneión en un medio acuoso o no acuoso o, como alternativa, en la forma de una emulsión líquida de tipo aceite-en-agua o en la forma de una emulsión líquida de tipo agua-en-aceite. El material activo también ee puede adminietrar en la forma de un bolo, una paeta o electuario. En el caso de una diabetes no insulino dependiente, en el hombre, la hiperglucemia es el resultado de dos grandes defectos: un deterioro en la secreción de insulina y una reducción en la eficacia de la ineulina en tree eitioe, a saber, el hígado, los músculos y el tejido adiposo. Al inhibir la gluconeogénesie por inhibición de la enzima clave, fructoea-1, 6-bifoefataea, loe compuestos de la presente invención pueden así mejorar la glicemia de los pacientes diabéticos no insulino dependientes . Por lo tanto, y de acuerdo con otro aepecto, la preeente invención ee relaciona con el ueo de al menoe un compueeto de la fórmula general (I) , con lae poeiblee formae tautoméricae del miemo y loe poeiblee enantiómeroe, diaetereoisómeros, epímeroe y ealee orgánicae o mineralee del mismo, y también con las "prodrogas" del mismo, para el tratamiento o la prevención de lae patologíae asociadas con el almacenamiento excesivo de glucógeno o con enfermedades, tales como enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosie, accidentes isquémicos del miocardio, para el tratamiento o la prevención de la diabetes tipo II y las enfermedades asociadas con trastornoe metabólicoe, tal como hipercolesterolemia o hiperlipidemia, que eon exacerbadoe por una hiperinsulinemia e hiperglucemia. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero sin limitarlo en modo alguno. Los materiales iniciales utilizadoe eon productoe conocidoe o ee preparan de acuerdo con procedimientos conocidos . Los porcentajes se expresan en base al peso, a menos que se indique de otra manera. Los compuestoe fueron caracterizados especialmente a travée de lae eiguientee técnicae analíticae: Loe espectros de NMR se obtuvieron usando un espectrómetro de NMR Brüker Avance DPX de 200 MHz o un espectrómetro Brüker Avance DPX de 500 MHz. Lae maeae fueron determinadas por HPLC acoplado a un detector de masa Agilent Serie 1100. Los puntos de fusión p.f.) se midieron con un bloque VMBH Kofler Leic. Producción de los intermediarios sintéticos de imidazo1carboxamida Ejemplo 1: 5-clorometilfuran-2-carboxilato de etilo A una eolución de 100 g (0,71 M) de 2-furoato de etilo en 250 ml de diclorometano se agregan 30,6 g (1,02 M) de paraformaldehido y 25,4 g (0,19 M) de cloruro de zinc. Se hace pasar cloruro de hidrógeno gaeeoeo a travée del medio de reacción. Se obeerva una reacción exotérmica, y la temperatura alcanza loe 35°C. La evolución del gas se mantiene hasta el final de la reacción, que ee monitorea por cromatografía en capa fina (TLC) . El producto obtenido luego ee purifica por cromatografía eobre eílice usando diclorometano como eluyente, para dar 134,6 g de 5-clorometilfuran-2-carboxilato de etilo en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento : 98%. H NMR (200 MHz/DMSO-d6) d (ppm) : 1,28 (t, 3H) ; 4,27 (d, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ; 6,39 (d, ÍH) ; 7,02 (d, ÍH) . Ejemplo 2: 5-cianometilfuran-2-carboxilato de etilo A una solución de 131,3 g (0,7 M) de 5-clorometilfuran-2-carboxilato de en 280 ml de etanol se agrega una solución de 68 g de cianuro de potasio (1,04 M) y 13,7 g (0,15 M) de CuCN en 140 ml de agua desmineralizada. El medio de reacción se calienta a 40°C con agitación durante 18 horas. Otros 68 g de cianuro de potasio (1,04 M) y 13,7 g (0,15 M) de CuCN en 140 ml de agua desmineralizada ee agregan al medio de reacción, que ee mantiene a 40°C con agitación durante otrae 18 horas. Luego se agrega agua y la fase acuosa ee extrae tree vecee con dietiléter. Lae faees orgánicas combinadas ee lavan doe vecee con agua y luego ee secan sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El aceite obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice usando diclorometano como eluyente, para obtener 94,6 g de 5-cianometilfuran-2~carboxilato de etilo en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 76%. XH NMR (200 MHz/DMSO-d6) d {ppm) : 1,36 (t, 3H) ; 4,36 (q, 2H) ; 4,41 (e, 2H) ; 6,68 (d, ÍH) ; 7,36 (d, ÍH) . E emplo 3 : Clorhidrato 5-bencilsulfanilcarbonimidoiÍmetilfuran-2-carboxilato de etilo Se hace paear cloruro de hidrógeno gaseoeo durante 30 minutoe a 10°C en una eolución de 94, 5 g (0, 53 M) de 5-cianametilfuran-2-carboxilato de etilo y 61, 9 ml t0, 53 M) de bencil mercaptano en 2000 ml de dietiléter. Después de evaporar al vacío, el residuo ee captura en dietiléter fresco, y cristaliza un sólido, que se aisla por filtración, para dar 30, 5 g de 5-bencilsulfanilcarbonirtddoil?ttetilf??ran-2-carboxilato de etilo en la forma de un eólido, que ee utiliza sin purificación adicional en el paso siguiente. Producción de los compuestos de acuerdo con la invención Ejemplo 4 ; 5- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-ilmetil)furan-2-carboxilato de etilo Se eometen a reflujo 30,5 g (0,09 M) de 5-bencilsulfanil-carbonimidoilmetilfuran-2-carboxilato de etilo, 8,9 g (0,09 M) de aminocianoacetamida y 7,5 g (0,09 M) de carbonato ácido de sodio en 180 ml de metanol con agitación durante 5 horas. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre eílice usando una mezcla de diclorometano/metanol (90/10) como eluyente, para dar 17 g de 5- (5-amino-4-carbamoil-lfí-imidazol-2-ilmetil) furan-2-carboxilato de etilo en la forma de un sólido marrón vidrioso. 1H NMR (200 MHz/DMSO-d6) d (ppm) : 1,29 (t, 3H) ; 4,03 (s, 2H) ; 4,30 (q, 2H) ; 5,58 (8, 2H) ; 6,46 (e, ÍH) ; 6,72 (s, 2H) ; 7,26 (s, ÍH) ; 11,47 (e, ÍH) . A modo de ejemplo, ee preparan los siguientes compuestos, opcionalmente con modificaciones menores, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4: Ejemplo 4 «2; [4- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il) fenil] acetato de etilo Fórmula empírica: dH?6N403 = 288,3; Espectro de masa: 289,1 (M+) . Ejemplo 4.3; 4- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il)benzoato de metilo Fórmula empírica: C?2H2N03 = 260,49; Espectro de masa: 261 (M+) . Ejemplo 4.4: [4- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-ilmetoxi) fenil]acetato de metilo Fórmula empírica : d H?6N404 = 304 , 29 ; Eepectro de maea: 305,1 (M+) . Ejemplo 4.5: 5- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il) tiofen-2-carboxilato de etilo Fórmula empírica : CuH?2N 03S = 280 , 3 ; Eepectro de maea: 279 (M-) . Ejemplo 4.6: 5-(5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-ilmetil)tiofen-2-carboxilato de etilo Fórmula empírica : C?2H? N403S = 294 , 33 Eepectro de maea: 293 (M-) . Ejemplo 4.7: 5-(5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il)furan-2-carboxilato de metilo Ejemplo 4.8: 4- (5-amino-4-carbamoil-ltf-imidazol-2-ilmetil)benzoato de metilo Ejemplo 4.9: [4- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-ilmetil) fenoxi] acetato de etilo Ejemplo 4.10: [4- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il) fenoxi] acetato de etilo Producción de los derivados de tipo acilamino Ejemplo 5: 5- [4-carbamoil-5- (4-propilbenzoilamino) -lH-imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxilato de etilo Se agregan cloruro de 4-propilbenzoilo (2 ml; 11,9 mM) por goteo a 3 g (10,8 mM) de 5- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-ilmetil) furan-2-carboxilato de etilo y 1,8 g de carbonato ácido de sodio (21,6 mM) en 15 ml de THF. El medio de reacción luego ee agitó a 20°C durante 20 horae. Deepuée de la adición de agua, ee forma un precipitado eólido, que se aisla y purifica por cromatografía sobre sílice, primero usando una mezcla de diclorometano/acetona (90/10) como eluyente, y luego una mezcla de diclorometano/metanol (90/10) para dar 2,9 g de 5- [4-carbamoil-5- (4-propilbenzoilamino) -1H-imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxilato de etilo en la forma de un sólido blanco. Rendimiento: 57%. 1H NMR (200 MHz/DMSO-d6) d (ppm) : 0,77 (t, 3H) ; 1,13 (t, 3H) ; 1,51 (m, 2H) ; 2,55 ( , 2H) ; 4,14 {e+m, 4H) ; 6,30 (e, ÍH) ; 7,08 (m, 3H) ; 7,31 (d, 2H) ; 7,71 (d, 2H) ; 11,08 (s, ÍH) ; 12,74 <s, ÍH) . p.f.: 184-186°C. Ejemplo 6: Ácido 5- [4-Carbamoil-5- (4-propilbenzoilamino) -lH-imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxxlico Se agregan 1,8 g (4,24 mM) de 5- [4-carbamoil-5- (4-propilbenzoilamino) -lH-imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxilato de etilo a 10 ml de una mezcla de etanol/THF {50-5O) . Luego ee agregan 4 ml de eolución de hidróxido de eodio 3N y el medio de reacción ee mantiene a 40°C con agitación durante 2 horas. El medio de reacción ee deja enfriar y ee acidifica con ácido acético; crietaliza un eólido. El eólido se eepara por filtrado y ee lava con agua deemineralizada para dar, deepuée del eecado, 1,7 g de ácido 5- [4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino) -lH-imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxílico.
Rendimiento: 95%. H NMR (500 MHz/DMSO-d6) d (ppm) : 1,39 (t, 3H) ; 1,66 <m, 2H) ; 2,78 (t, 2H) ; 6,55 (s, ÍH) ; 7,22 (s, ÍH) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,93 (d, 2H) ; 11,22 (e, ÍH) ; 12,85 (e, ÍH) . A modo de ejemplo, los compuestos siguientes se preparan, opcionalmente con modificaciones menores, de acuerdo con los procedimientos descritoe en Ejemplos 5 y 6: Ejemplo 6.2: Ácido 5- [4-Carbamoil-5- (4-clorobenzoilamino) -líf-imidazol-2-il] furan-2-carboxilico 1H NMR ( 500 MHz/DMSO-d6 ) d (ppm) : 6 , 64 ( s , ÍH) ; 6 , 84 ( e , ÍH) ; 7 , 57 (m, 2H) ; 7 , 96 (d, 2H) . Ejemplo 6.3 : Ácido {4- [4-Carbamoil-5- (4-pentilbenzoilamino) -lH-imidazol-2-ilmetil] fenoxi}acético XH NMR (500 MHz/DMS0-d6) d (ppm) : 0,87 (t, 3H) ; 1,31 -(m, 4H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,63 (t, 2H) ; 4,26 (e, 2H) ; 4,68 (e, 2H) ; 6,96 (d, 2H) ; 7,34 (d, 2H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,94 id, 2H) . Ejemplo 6.4: Ácido {4- [4-Carbamoil-5- (4-etilbenzoilamino) -lH-imi azol-2-il ] fenil } acético 1H NMR ( 500 MHz/DMS0-d6 ) d <ppm) : 1 , 25 ( t , 3H) ; 2 , 74 (q, 2H) ; 4 3,75 (s, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,55 (d, 2H) ; 8,00 (d, 2H) ; 8,08 (d, 2H) . Ejemplo 6.5: Ácido 4- (4-Aminometil-5-isobutirilamino-lH-imidazol-2-ilmetil)benzoico XH NMR (500 MHz/DMS0-d6) d (ppm) : 1,12 (s, 3H) ; 1,15 (s, 3H) ; 2,67 (m, ÍH) ; 4,07 (e, 2H) ; 7,14 (m, 2H) ; 7,32 (d, 2H) ; 7,87 (d, 2H); 10,18 (e, ÍH) ; 12,55 (e, ÍH) . Ejemplo 6.8: Ácido 5-[5-(4-tert-Butilbenzoilamino)-4-carbamoil-lH-imidazol- 2-ilmetil] furan-2-carboxxlico Ejemplo 6.9: Ácido 5- [5- (4-Butilbenzoilamino) -4-carbamoil-lH-imidazol-2-ilmetil] tiofen-2-carboxílico Ejemplo 6.10: Ácido {4- [4-Carbamoil-5- (2-metilbenzoilamino) -ÍH-imidazol-2-il] fenil}acético Ejemplo 6.11: Ácido {4- [4-Carbamoil-5- (4-fluorobenzoilamino) -lH-imidazol-2-il]fenil}acético Ejemplo 6.12: Ácido [4- (5-Benzoilamino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il) fenoxi] acético Ejemplo 6.13: Ácido {4- [4-Carbamoil-5-<4-metilbenzoilamino)-lH-imidazol-2-ilmetoxi] fenil}acético Ejemplo 6.14: Ácido 5-(5-Benzoilamino-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il)furan-2-carboxxlico Ejemplo 6.15: Ácido 5- [4-Carbamoil-5- (4-fluorobenzoilamino) - 1H-imidazol-2-ilmetil] tiofen-2-carboxxlico Ejemplo 6.16: Ácido {4- [5- (4-Butilbenzoilamino) -4-carbamoil-lH-imidazol-2-ilmetil] fenoxi} cético Producción de los derivados de tipo urea Ejemplo 7: Ácido 5-{4-Carbamoil-5-{3-(4-metilbencil)ureido] -ÍH-imidazol- 2-ilmetil}furan-2-carboxxlico Se agregan 116,3 mg (0,79 mM) de 4-metilbencilo isocianato a 200 mg (0,72 mM) de 5- (5-amino-4-carbamoil-lH-imidazol- 2-ilmetil) furan-2-carboxilato de etilo en 2 ml de THF. El medio de reacción luego se agita a 20°C durante 20 horas.
Después de la adición de agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo. Después de evaporar al vacío, se obtiene un aceite.
El éster aeí obtenido ee trata con solución acuosa de hidróxido de eodio 1N en 2 ml de una mezcla de THF/etanol (50/50) a 20°C durante 16 horae. Deepués de la adición de 5O agua, precipita un eólido. El eólido ee separa por filtrado y se lava con agua para dar 131,7 mg de ácido 5-{4-carbamoil-5- [3- (4-metilben-cil ) ureido] - lH-imidazol-2-iÍmetil}furan-2-carboxílico . Rendimiento: 46%. XH NMR (500 MHz/DMS0-d6 + TFA) d (ppm) : 2,3 (s, 3H) ; 4,31 (e, 2H) ; 4,57 (e, 2H) ; 6,59 (d, ÍH) ; 7,18 <d, 2H) ; 7,22 (d, 3H) . A modo de ejemplo, los compuestos eiguientee ee preparan, opcionalmente con modificaciones menores, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7: Ejemplo 7.2: [4-(4-carbamoil-5-{3-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]ureido}-lff-imidazol-2-ilmetoxi) fenil]acetato de metilo H NMR (200 MHz/DMSO-d6) d (ppm) : 2,73 (m, 2H) ; 3,27 <m, 2H) ; 3,58 (m, 5H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,76 -(s, 3H) ; 5,95 (s ,2H); 6,98 (m, 9H) ; 7,75 (e,lH); 9,24 (e,lH); 12,44 (e,lH). Ejemplo 7.3: (4-{4-carbamoil-5-[3-(3,4-dimetilfenil)ureido]-lH-imidazol-2-ilmetoxi}fenil)acetato de metilo Fórmula empírica: C23H25N505 = 451,47; Eepectro de maea: 450 (M+) . Ejemplo 7.4: 5-{4-carbamoil-5- [3- (4-pentilfenil)ureido] -lff-imidazol-2-ilmetil}furan-2 -carboxilato de etilo Fórmula empírica : C24H2gN5?5 = 467 , 52 ; Eepectro de maea: 466 <M-) . Ejemplo 7.5: Ácido 4- {4-Carbamoil-5-{3- (4-trifluorometilfenil)ureido] -ltf-imidazol-2-il}benzoico H NMR (500 MHz/DMS0-d6 deepuée del intercambio) d (ppm) : 7,70 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) ; 8,12 (d, 2H) ; 8,20 (d, 2H) . Ejemplo 7.6: Ácido 4-{4-Carbamoil-5- [3- (3, 4-dimetoxifenil)ureido] -1H-imidazol-2-ilmetil}benzoico XH NMR (500 MHz/DMS0-d6) d (ppm): 3,75 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,93 ( , 2H) ; 7,25 (e, ÍH) ; 7,52 (d, 2H) ; 7,97 (d, 2H) ; 9,80 (8, ÍH) ; 12,30 (e, ÍH) . Ejemplo 7.7: Ácido (4-{4-Carbamoil-5- [3- (4-clorofenil)ureido] -lH-imidazol-2-il}fenil)acético XH NMR (500 MHz/DMS0-d6) d (ppm) : 3,70 (s, 2H) ; 7,07 <s, ÍH) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 7,6-0 (d, 2H) ; 8,10 (d, 2H) ; 9,1 (8, 2H) ; 11,4 (8, ÍH) . Ejemplo 7.8: Ácido 5- {4-Carbamoil-5- [3- (4-pentilfenil)ureido] -lH-imidazol- 2-ilmetil}furan-2-carboxxlico Ejemplo 7.9: Ácido 5-{4-Carbamoil-5- [3- (2, 6-diieopropilfenil)ureido] -1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxxlico Ejemplo 7.10: Ácido 5- {5- [3-(4-Butilfenil)ureido] -4-carbamoil-lJ?-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico Ejemplo 7.11: Ácido 5-{5-[3-(4-Butilfenil)ureido]-4-carbamoil-lH-imidazol-2-il}furan-2-carboxxlico Ejemplo 7.12: Ácido 5-{4-Carbamoil-5- [3- (3-fenoxifenil)ureido] -1H-imidazol- 2-ilmetil}furan-2-carboxxlico Ejemplo 7.13: Ácido 5-{4-Carbamoil-5- [3- (4-trifluorometilfenil)ureido] -ltf-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxxlico Ejemplo 7.14: Ácido {4- [4-Carbamoil-5- (3-hexilureido) -lH-imidazol-2-ilmetoxi] fenil}acético Ejemplo 7.15: Ácido 5- [4-Carbamoil-5- (3-ciclohexilureido) -llf-imidazol-2-il] furan-2-carboxílico Ejemplo 7.16: Ácido 5- {4-Carbamoil-5- [3- (2-fluorobencil)ureido] -ÍH-imidazol- 2-ilmetil}furan-2-carboxxlico Ejemplo 7.17: Ácido [4-(4-Carbamoil-5-{3-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]ureido}-lH-imidazol-2-ilmetoxi) fenil] acético Ejemplo 7.18: Ácido 5-{4-Carbamoil-5- [3- (4-trifluorometilfenil)ureido] -1H-imidazol-2-ilmetil}tiofen-2-carboxílico Ejemplo 8: 5-(4-tert-Butilbenzoilamino)-2-(5-ciclopropilcarbamoilfuran-2-ilmetil) -lH-imidazol-4-carboxamida A una eolución de 150 mg (0,36 mM) de ácido {4- [4-carbamoi1-5- (4- tert-butilbenzoilamino) - lH-imidazol-2-il] fenoxi}acético en 1,5 ml de DMF se agregan 22,9 mg (0,40 M) de ciclopropilamina y 210 mg (0,40 mM) de PyBOP. Finalmente, se agregan 0,2 ml (1,18 mmol) de N-etildiisopropilamina. El medio de reacción se agita a 20°C durante 16 horas. Luego se agrega agua desmineralizada y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La faee orgánica ee lava con agua deemineralizada, se seca eobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para dar un aceite, que cristaliza a partir de diisopropil éter. El sólido se separa por filtrado y se lava con diisopropil éter para dar 108,3 mg de 5- (4- tert-butilbenzoilamino) -2-{5-ciclopropilcarbamoilfuran-2-ilmetil) -lfí-imidazol-4-carboxamida. Rendimiento: 66%. H NMR (200 MHz/DMS0-d6) d (ppm) : 0,36 (m, 2H) ; 0,48 <m, 2H) ; 1,12 (s, 9H) ; 2,54 (m, ÍH) ; 3,97 (s, 2H) ; 6,13 (d, lH) ; 6,82 (d, ÍH) ; 7,15 (d, 2H) ; 7,43 (2H, d) ; 7,65 (d, 2H) ; 8,06 (s, ÍH) ; 11,01 (S, ÍH); 12,64 (s, 1H) .
A modo de ejemplo, loe siguientes compuestos se preparan, opcionalmente con modificaciones menoree, de acuerdo con el procedimiento deecrito en el Ejemplo 8: Ejemplo 8.2: 2- (4-Dietilcarbamoilmetoxifenil) -5- (4-pentilbenzoilamino) -1H-imidazol-4-carboxamida Fórmula empírica: C2sH35N50 = 5O5, 1; Eepectro de maea: 504,5 (M-). Ejemplo 8.3: 2-í5-(Morfolin-4-carbonil)furan-2-ilmetil]-5-(4-propilbenzoilamino) -ÍH-imidazol-4-carboxamida Fórmula empírica: C24H27N505 = 465,5; Espectro de masa: 464,1 (M-) . Ejemplo 8.4: 5-(4-Propilbenzoilamino)-2- [5- (pirrolidin-l-carbonil)furan-2-ilmetil] -lH-imidazol- -carboxamida Fórmula empírica : C2 H27N50 = 449 , 5 ; Espectro de masa: 448,1 (M-) . Ejemplo 8.5: 5-(4-tert-Butilbenzoilamino)-2- [5- (pirrolidin-1-carbonil) furan-2-ilmetil] -lff-imidazol-4-carboxamida Fórmula empírica : C23H29N50 = 463 , 53 ; Eepectro de maea : 462 , 2 (M- ) .
Ejemplo 8.6: 5-[3-(4-Butilfenil)ureido]-2-[5-(piperidin-l-carbonil)furan-2-ilmetil] -lff-imidazol-4-carboxamida Fórmula empírica : C26H32N60 = 492 , 57 ; Espectro de masa : 493 , 1 (M+ ) . Ejemplo 8.7: 2- [4- (2-Morfolin-4-il-2-oxoetoxi) fenil] -5- (4-pentilbenzoilamino) -1H-imidazol-4-carboxamida Ejemplo 8.8: 2-(5-Isobutilcarbamoilfuran-2-ilmetil)-5-(4-propilbenzoilamino) -lH-imidazol-4-carboxamida Ejemplo 8.9: 2- (5-Dietilcarbamoilfuran-2-ilmetil) -5- (4-propilbenzoilamino) - ÍH-imidazol-4-carboxamida Ejemplo 8.10: 5-[3-(4-Butilfenil)ureido]-2-(5-dietilcarbamoilfuran-2-ilmetil) -lff-imidazol-4-carboxamida EJEMPLOS DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA Método para medir la inhibición de la fructosa-1, 6-bifosfatasa recombinante de hígado humano La actividad enzimática se mide ueando un método espectrofotométrico por medio de reacciones que acoplan la formación de producto (f uctosa-6-fosfato) con la reducción de NADP+ a través de la fosfoglucoiso eraea (PGI) y la glucosa-6-fosfato deshidrogenaea «36PDH) .
Lae mezclas de reacción (250 µl) se preparan en placae de 96 cavidades y se componen de trietanolamina 20 mM, pH 7,5, MgCl2 2 mM, EDTA 0,1 mM, sulfato de amonio 40 mM, NADP 0,5 mM, G6PDH 1 U/ml, PGI 1 U/ml y suetrato 0,167 mM (fructoea-1, 6-bifoefato) . Loe inhibidoree se preparan a una concentración 10"2 M en DMSO 100% y se evalúan a 10"5 M (DMSO 0,1% final) . Las reaccionee se inician con la adición de la enzima fructosa-1, 6-bifoefataea (hFBPaea) de recombinante de hígado humano y ee monitorearon durante 30 minutoe a 340 nm, a temperatura ambiente, con un lector de placae Tecan. Inhibición de la fructosa-1, 6-bifosfatasa recombinante de hígado humano Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicacionee :
1. Compuesto de fórmula general (I): caracterizado porque: R representa un grupo seleccionado entre: -OH, -ORe y - Ra y Rb, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan en forma independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o como alternativa pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual eetán unidoe, un anillo eaturado o ineaturado que puede contener entre 1 y 3 heteroátomos, o anillos fusionados o no fusionados, con puente o sin puente que pueden contener entre 1 y 3 heteroátomos, dicho/s anillo/s puede/n estar sustituido/s por entre 1 y 3 grupos seleccionados entre Y; Re representa un grupo seleccionado entre: - (C?-C8) alquilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo y C6- CX ) arilo; - (C2-C20) alquenilo, opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo y (C6- Ci4) arilo; - (C2-C2o) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8 ) cicloalquilo y (d- Ci4) arilo; - (C3-C8) cicloalquilo, opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe eeleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo y (C?-C8) alcoxi; - (C3-C8) heterocicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos seleccionadoe entre N, O y S y opcionalmente sustituido por uno o más grupos eeleccionados en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo y (C?-C8) alcoxi; - (C6-C? ) arilo, opcionalmente euetituido por uno o más grupos seleccionadoe en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C?-C8) alquilo, <C?-C8) alcoxi, (Ci- d) alquiltio, (C?-C8) alquilamino, (d-d4) arilo, (d- Ci4) ariloxi y (d-C? ) aril (C?~C8) alcoxi; - (C6-C? ) aril (C?-C2o) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupoe eeleccionadoe en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, <C?-C8) alquilo, <C?- C8) alcoxi, (C?-C8) alquiltio, (C?-C8) alquilamino, (C6- C? ) arilo, (C6-C?4) ariloxi y (C6-C? ) aril (C?-C8) alcoxi; - (d-C? )heteroarilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (Ci- C8) alquiltio, (C?-C8) alquilamino, (C6-C?4) arilo, (C6- C? ) ariloxi y (d-C? ) aril (C?-C8) alcoxi; y - (d-C? ) heteroaril (C?-C20) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupoe seleccionados en forma independiente entre amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C?-C8) alquilo, (Ci- d) alcoxi, (C?-C8) alquiltio, (C?-C8) alquilamino, (C6- C? )arilo, (C6-C? ) ariloxi y (C6-C?4) aril (C?-C8) alcoxi; R1 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y uno de los grupos siguientes: R2 representa un radical Z; -A-X-D- representa un grupo en el cual, en forma independiente entre A, X y D: • A representa, ein preferencia, un enlace o un grupo divalente obtenido deepuée de la abstracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente seleccionado entre: - (C?-C2o) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C2o) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C2-C20) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupoe seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C?-C2o) alcoxi, opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C?-C20) alcoxi (C?-C2o) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C?-C2o) alquiltio, opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alquiltio (C?-C2o) alquilo, opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y; - (C?-C2o) alquilamino, opcionalmente eustituido por uno o máe grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; y - (C?-C2o) alquilamino (C?-C2o) alquilo, opcionalmente eustituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; • D repreeenta, ein preferencia, un enlace o un grupo divalente obtenido deepués de la abstracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente seleccionado entre : - (C?-C2o) alquilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C2-C2o) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o máe grupoe seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C2-C2o) alquinilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alcoxi (C?-C20) alquilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C?-C20) alquiltio (C?-C20) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C?-C20) alquilamino (C?-C20) alquilo, opcionalmente suetituido por uno o máe grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - oxi (C?-C2o) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupoe seleccionados, sin preferencia, entre Y; - oxi (C?-C2o) alquenilo, opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - oxi (C?-C2o) alquinilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - tio (C?-C2o) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos eeleccionados, sin preferencia, entre Y; - tio (C?-C2o) alquenilo, opcionalmente suetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y - tio (C?-C2o) alquenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y; • X repreeenta, ein preferencia, un enlace o un grupo divalente obtenido deepuée de la abetracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente eeleccionado entre: - (d-C? ) arilo, que puede en eí miemo eetar opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe seleccionados en forma independiente entre Y; - (d-C? ) heteroarilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe eeleccionados en forma independiente entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o máe heteroátomoe eeleccionadoe entre N, O y S; - (C3-C8) cicloalquilo, que puede en eí miemo eetar opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionadoe en forma independiente entre Y; - (C-C8) cicloalquenilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre Y; y - (C3-C8) heterocicloalquilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe en forma independiente entre Y, quedando entendido que este grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o, como alternativa, • -A-X-D- representa un enlace simple; Y representa un radical seleccionado entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximatilo o carboxietilo, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C?-C8) alquilamino, (C6-C? ) arilo, (C6-d4) arilosulfonil{C?-C8)alquilo, (C6-C?4) ariloxi, (C6-C?4) aril (C?-C8) alcoxi, amino, azido, nitro, guanidino, amidino, foefono, oxo, carbamoilo, (C?-d)alquileulfonilo, (C?-C8) alquileulfinilo, (C?-C8) alquiltio y (C?-C8) alquileulfonilo, doe grupoe Y cada uno unido a doe átomoe contiguoe también poeiblemente formando con eetos átomos un grupo metilendioxi; y Z repreeenta un grupo eeleccionado entre: - (C?-C2o) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe eeleccionados, ein preferencia, entre Y; - (C2-C2o) alquenilo, opcionalmente eustituido por uno o más grupoe eeleccionadoe, ein preferencia, ntre Y; - (C2-Co) alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C6-C?4) arilo o (C6-C? ) aril (C?-C20) alquilo, < -C? ) ariloxi (Cido) alquilo, (C6-C? )aril-('C?-C2o) alcoxi (C1-C20) alquilo, (C6- Cx4) ariltio (C?-C20) alquilo, (C6-d4)aril (C?-do)alquiltio(C?- do) alquilo, el grupo arilo de cada uno de eetoe grupoe en eí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos eeleccionados, sin preferencia, entre Y; - (d-C?4)heteroarilo, (d-C? ) heteroaril (C?-C2o) alquilo, (C6- Ci4) heteroariloxi (C?-C2o) alquilo, ( -C4) heteroaril (Ci- do) alcoxi (C?-C20) alquilo, (C6-C?4) heteroariltio (C?-C20) alquilo, (C6-C? ) heteroaril (C?-C20) alquiltio (C?-C20) alquilo, el grupo heteroarilo de cada uno de eetoe grupoe en sí mismo posiblemente suetituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; - (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil <C?-C20) alquilo, (C3- C8) cicloalquiloxi ^ ?-C20) alquilo, (C3-C8)cicloalquil<C?- C20) alcoxi (C1-C20) alquilo, (C3-C8)cicloalquiltio<C?- C20) alquilo, (C3-C8)cicloalquil (C?-C20) alquiltio<C?- C2o) alquilo, el grupo cicloalquilo de cada uno de estos grupos en eí miemo poeiblemente eustituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C3-C8) heterocicloalquilo, (C3-C8)heterocicloalquil-(C?- do) alquilo, (C3-C8)heterocicloalquiloxi (C?-C20) alquilo, <C3- C8) heterocicloalquil (C?-C2o) alcoxi (C?-C2o) alquilo, <C3- C8)heterocicloalquiltio(C?-C20) alquilo, (C3-C8) heterocicloalquil (C?-C2o) alquiltio (C?-C2o) alquilo, el grupo heterocicloalquilo de cada uno de eetoe grupoe en eí miemo poeiblemente sustituido por uno o más grupoe eeleccionadoe, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; - (C6-C? ) aril•(C2-C20) alquenilo y (C6-CX ) aril (C2-C2o) alquinilo, el grupo arilo de cada uno de estoe grupoe en eí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y - (d-C?4) heteroaril (C2-C20) alquenilo y (C6-d ) heteroaril (C2- C2o) alquinilo, el grupo heteroarilo de cada uno de estoe grupoe en sí mismo poeiblemente sustituido por uno o más grupos eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y, quedando entendido que eete grupo heteroarilo puede comprender uno o máe heteroátomoe seleccionadoe entre N, O y S, lae poeiblee formae tautoméricas del mismo y los posibles enantiómeros, diastereoisómeros, epí eroe y eales orgánicas o minerales de los mismoe, y también sus "prodrogas".
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R representa un radical hidroxilo o un radical Re, donde Re preferentemente representa en este caso un radical (C?-C8) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe en forma independiente entre halógeno, <C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, <C3-C8)cicloalquilo y (d-C? ) arilo, donde los demás suetituyentee tienen loe vaioree definidoe en la reivindicación 1, lae poeiblee formae tauto éricae del miemo y loe poeibles enantiómeros, diastereoieómeros, epímeros y sales orgánicas o minerales de los mismos, y también sus "prodrogas".
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una o más de las siguientes característicae, por eeparado o como combinación de doe o más de ellas: R representa un grupo seleccionado entre: -OH, -ORe y -NRaRb; Ra y Rb, que pueden ser idénticos o diferentee, se seleccionan en forma independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o como alternativa pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que puede contener entre 1 y 3 heteroátomos, pudiendo -estar dicho anillo sustituido por entre 1 y 3 grupos eeleccionadoe entre Y; Re repreeenta un radical (C?-C8) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo y (C6-C?4) arilo; R1 repreeenta uno de loe grupos siguientee: R2 repreeenta un radical arilo eustituido o no suetituido; -A-X-D- repreeenta un grupo en el cual, en forma independiente entre A, X y D: • A repreeenta un grupo divalente obtenido deepuée de la abetracción de un átomo de hidrógeno entre un radical (Ci- do) alquilo y preferentemente Ci- ) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; • D repreeenta un enlace ; • x repreeenta un grupo divalente obtenido deepuée de la abetracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente seleccionado entre: - (d-C?4) arilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C5-C?4) eteroarilo, que puede en eí miemo eetar opcionalmente sustituido por uno o más grupos eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y, quedando entendido que eete grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionadoe entre N, 0 y S; - (C3-C8) cicloalquilo, que puede en eí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C-C8) cicloalquenilo, que puede en eí miemo eetar opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y - (C3-C8) heterocicloalquilo, que puede en sí miemo eetar opcionalmente eustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Y repreeenta un radical seleccionado entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximatilo o carboxietilo, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C?-C8) alquilamino, (C6-C?4) arilo, (C6-C?4) ariloxi, (C6-C? ) aril (C?-C8) alcoxi, amino, oxo y carbamoilo; y Z representa un grupo eeleccionado entre: - (Ci-do) alquilo y preferentemente < ?- ) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o más grupos eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C2-C20) alquenilo y preferentemente (C2-d) alquenilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe seleccionados, ein preferencia, entre Y; - (C6-C?4) arilo o (d-C?4) aril (C?-C20) alquilo, el grupo arilo de cada uno de eetoe grupoe en eí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y - (d-C? ) heteroarilo o (C6-C?4) heteroaril (Ci-do) alquilo, el grupo heteroarilo de cada uno de estos grupos en sí mismo posiblemente suetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, las poeibles formas tautoméricas del miemo y los posibles enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y ealee orgánicae o minerales de los mismoe, y también eue "prodrogas".
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque iene las siguientes característicae : R repreeenta un grupo eeleccionado entre: -OH, -0Re y -NRaRb; y Ra y Rb, que pueden ser idénticoe o diferentee, ee eeleccionan en forma independiente entre un átomo de hidrógeno y un radical Z, o como alternativa pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidoe, un anillo eaturado o ineaturado de 5 ó 6 miembroe que puede contener entre 1 y 3 heteroátomoe , pudiendo eetar dicho anillo euetituido por entre 1 y 3 grupoe eeleccionadoe entre Y; y Re repreeenta un radical (C?-C8) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionadoe en forma independiente entre halógeno, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo y (C6-C? ) arilo; y R1 representa uno de loe grupoe eiguientee : R2 repreeenta un radical arilo eustituido o no sustituido; y -A-X-D- repreeenta un grupo en el cual, en forma independiente entre A, X y D: • A representa un grupo divalente obtenido después de la abetracción de un átomo de hidrógeno entre un radical (Cido) alquilo y preferentemente Ci- ) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y • D repreeenta un enlace ; y • X repreeenta un grupo divalente obtenido después de la abetracción de un átomo de hidrógeno a partir de un radical monovalente eeleccionado entre: - (d-C? ) arilo, que puede en eí mismo estar opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe eeleccionados, sin preferencia, entre Y; - (d-C?4) heteroarilo, que puede en sí miemo eetar opcionalmente euetituido por uno o máe grupos eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y, quedando entendido que eete grupo heteroarilo puede comprender uno o máe heteroátomos seleccionados entre N, O y S; - (C3-C8) cicloalquilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente eustituido por uno o más grupos eeleccionadoe, ein preferencia, entre Y; - (C-C8) cicloalquenilo, que puede en eí mismo eetar opcionalmente euetituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; y - (C3-C8) heterocicloalquilo, que puede en sí mismo estar opcionalmente suetituido por uno o máe grupoe eeleccionados, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que eete grupo heterocicloalquilo puede comprender uno o máe heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S; y Y representa un radical seleccionado entre hidroxilo, tio, halógeno, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, carboxilo, carboximatilo o carboxietilo, (C?-C8) alquilo, (C?-C8) alcoxi, (C?-C8) alquilamino, (C6-C?4) arilo, (C6-C?4) ariloxi, (d-C? ) aril (Ci-Cs) alcoxi, amino, oxo y carbamoilo; y Z representa un grupo eeleccionado entre: - (C?-C2o) alquilo y preferentemente (C?-C6) alquilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupoe seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (d-C2o) alquenilo y preferentemente (C2-C6) alquenilo, opcionalmente euetituido por uno o máe grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y; - (C6-C?4) arilo o (C6-C? ) aril (C?-C20) alquilo, el grupo arilo de cada uno de estos grupos en sí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionadoe, ein preferencia, entre Y; y - (d-C?4) heteroarilo o (C6-C?4)heteroaril<C?-do)alquilo, el grupo heteroarilo de cada uno de estos grupos en sí mismo posiblemente sustituido por uno o más grupos seleccionados, sin preferencia, entre Y, quedando entendido que este grupo heteroarilo puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, las posibles formas tautoméricas del mismo y los poeiblee enantiómeros, diaetereoieómeroe, epímeroe y ealee orgánicae o mineralee de loe mismos, y también sus "prodrogas".
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre: • Ácido 5- [5- (4-tert-butilbenzoilamino) -4-carbamoil-lfí- imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxílico; • Ácido 5- [4-carbamoil-5- (4-propilbenzoilamino) -1H- imidazol-2-ilmetil] furan-2-carboxílico; • Ácido 5-{4-carbamoil-5- [3- (4-pentilfenil) ureido] -1H- imidazol-2-ilmetil} furan-2-carboxílico; • Ácido 5-{4-carbamoil-5- [3- (2 , 6-diieopropilfe-nil) ureido] - lH-imidazol-2-ilmetil} furan-2-carboxílico; • Ácido 5-{5- [3- (4-butilfenil) ureido] -4-carbamoil-1H- imidazol-2-ilmetil}furan-2-.carboxílico; • Ácido 5-{4-carbamoil-5-{3- (3-fenoxifenil) ureido] -1H- imidazol-2-ilmetil} furan-2-carboxílico; • Ácido 5- [4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino) -1H- imidazol-2-ilmetil] tiofen-2-carboxílico; y • 5- (4- tert-butilbenzoilamino) -2- [5-'(pirrolidina-l- carbonil) furan-2-ilmetil] -1H-imidazol-4-carboxamida, lae poeiblee formae tautoméricae del mismo y loe poeiblee enantiómeroe, diaetereoieómeroe, epímeroe y ealee orgánicae o mineralee de los mismos, y también las "prodrogas" de estoe compuestos .
6. Proceeo para la preparación de un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 5, caracterizado porque un compueeto A2 ee prepara de acuerdo con el eequema de reacción: A1 en donde A, X y D tienen los valores definidoe en la reivindicación 1, R' tiene la misma definición que R definido precedentemente, con la excepción del radical hidroxilo, a través de la actividad de un derivado mercaptano sobre un derivado nitrilo seleccionado entre Al, en donde A, X, D y R' tienen los valores que se han definido, en un solvente en la preeencia de ácido clorhídrico introducido en forma gaseosa en el medio de reacción, a una temperatura en el rango entre - 10°C y 25°C, por entre 1 hora y 72 horas, eete compueeto de la fórmula A2 ee convierte en un compuesto de la fórmula A3 de acuerdo con el esquema de reacción: en donde A, X, D y R' tienen los valores que se han definido, haciendo reaccionar el tio-iminoéter A2 con un aminocianoacetamida A4, en un solvente, en la presencia de a base, a una temperatura en el rango entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente bajo consideración, y el compuesto A3 puede ser entoncee ya eea: opcionalmente eometido a una reacción de deeprotección, bajo condicionee eetándar conocidae por los especialietae en la materia, de acuerdo con el eiguiente eequema de reacción: para dar el compueeto A5, en donde A, D y X tienen los valores definidos precedentemente, donde loe compuestos de las fórmulas A3 y A5 forman el conjunto de compuestoe de la fórmula (I) en donde R1 es un átomo de hidrógeno; - o se convierte en un compuesto de la fórmula Bl, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: en donde A, D, X y R' tienen los vaioree que ee han definido y R2 tiene los valores de conformidad con la reivindicación 1, a travée de la acción de un haluro ácido de la fórmula Hal-CO-R2, en donde R2 ee eegún ee ha definido, en la preeencia de una baee orgánica o mineral, en un eolvente, o como alternativa ueando métodoe de activación de ácidoe, ueando agentee de acoplamiento, el compueeto Bl luego e opcionalmente desprotegido en el compuesto B2 de acuerdo con métodos de desprotección conocidos, los compuestoe de lae fórmulae Bl y B2 forman el conjunto de compueetoe de la fórmula (I) en donde R1 representa el grupo: - o como alternativa se convierten en un compuesto de la fórmula Cl, de acuerdo con el eiguiente eequema de reacción: en donde A, D, X, R' y R2 tienen loe valores definidos precedentemente, a través de la acción del isocianato de la fórmula R2-N=C=0, en un solvente, a una temperatura en el rango entre 0°C y la temperatura de ebullición del solvente utilizado, el compuesto Cl entonces es opcionalmente desprotegido en el compuesto C2 de acuerdo con métodos de desprotección conocidos donde los compuestoe de lae fórmulae Cl y C2 forman el conjunto de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa el grupo:
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es para la preparación de los compueetoe de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y donde R repreeenta el grupo -NRaRb, a partir de loe compueetos B2 y C2 según se ha definido, el siguiente esquema de reacción: a travée de la acción de cloruro ácido bajo coneideración con una amina, o ueando técnicae mixtas con anhídridos, o como alternativa a través de la acción de agentee de acoplamiento.
8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz para uso farmacéutico de al menos un compueeto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o que ee obtiene de conformidad con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, y uno o máe excipientes aceptables para uso farmacéutico.
9. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o que ee obtiene de acuerdo con el proceeo de cualquiera de lae reivindicacionee 6 y 7, como inhibidor de la fructoea-1, 6-bifoefataea para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologíae aeociadae con el síndrome de resistencia a la insulina.
10. Uso de conformidad con la reivindicación 9 para el tratamiento o prevención de patologías aeociadas con el almacenamiento excesivo de glucógeno o con enfermedades, tales como las enfermedades cardiovasculares, que incluyen aterosclerosie y accidentes isquémicos del miocardio, para el tratamiento o prevención de la diabetes del tipo II y enfermedades asociadas con trastornos metabólicos, tal como hipercolesterolemia o hiperlipidemia, que eon exacerbadae por la hiperineulinemia y la hiperglucemia.
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