PT1734041E - Inibidores do receptor de adp plaquetário - Google Patents

Inibidores do receptor de adp plaquetário Download PDF

Info

Publication number
PT1734041E
PT1734041E PT06015189T PT06015189T PT1734041E PT 1734041 E PT1734041 E PT 1734041E PT 06015189 T PT06015189 T PT 06015189T PT 06015189 T PT06015189 T PT 06015189T PT 1734041 E PT1734041 E PT 1734041E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
alkyl
group
quot
aryl
Prior art date
Application number
PT06015189T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolin Huang
Robert M Scarborough
Hans-Michael Jantzen
David M Sedlock
Charles K Marlowe
Kim A Kane-Maguire
Original Assignee
Portola Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Portola Pharm Inc filed Critical Portola Pharm Inc
Publication of PT1734041E publication Critical patent/PT1734041E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

ΡΕ1734041 1 DESCRIÇÃO "INIBIDORES DO RECEPTOR DE ADP PLAQUETARIO"
Este requerimento reivindica o beneficio do Pedido de Patente dos Estados Unidos N.° 09/920 325, apresentado a 2 de Agosto de 2001, a divulgação do qual está aqui incorporada como referência na sua integridade para todos os propósitos.
Campo da Invenção A invenção relaciona-se com novos compostos com a fórmula (I) que incluem, mais particularmente, derivados de sulfonilureia, derivados de sulfoniltioureia, derivados de sulfonilguanidina, derivados de sulfonilcianoguanidina, derivados de tioacilsulfonamida, e derivados de acilsul-fonamida que são inibidores do receptor de ADP plaquetário eficazes. Estes derivados podem ser utilizados em várias composições farmacêuticas, e são particularmente eficazes para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, particularmente aquelas doenças relacionadas com a trombose.
Descrição da Técnica Relacionada
As complicações trombóticas são uma causa prin- 2 ΡΕ1734041 cipal de morte no mundo industrial. Os exemplos destas complicações incluem o enfarte agudo do miocárdio, angina instável, angina estável crónica, ataques isquémicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, doença vascular periférica, pré-eclampsia e eclampsia, trombose venosa profunda, embolismo, coagulação intravascular disseminada e púrpura trombo-citopénica. As complicações trombóticas e reestenóicas também ocorrem a seguir a procedimentos invasivos, por exemplo, angioplastia, endarterectomia carotidea, cirurgia pós-CABG (cirurgia de revascularização miocárdica), cirurgia de enxerto vascular, colocação de endoprótese e inserção de dispositivos e próteses endovas-culares. Pensa-se geralmente que os agregados plaquetários desempenham um papel critico nestes eventos. As plaquetas sanguíneas, que normalmente circulam livremente na vasculatura, tornam-se activadas e agregam-se para formarem um trombo com fluxo sanguíneo disturbado causado por lesões arteroscleróticas rupturadas ou por tratamentos invasivos tais como a angioplastia, resultando em oclusão vascular. A activação plaquetária pode ser iniciada por uma variedade de agentes, por exemplo, moléculas da matriz subendoteliais expostas tais como o colagénio, ou por trombina que é formada na cascata da coagulação.
Um mediador importante da activação e agregação plaquetária é o ADP (5'-difosfato de adenosina) que é libertado a partir das plaquetas sanguíneas na vasculatura após a activação por vários agentes, tais como o colagénio e a trombina, e a partir de células sanguíneas, do 3 ΡΕ1734041 endotélio ou de tecidos danificadas. A activação pelo ADP resulta no recrutamento de mais plaquetas e na estabilização de agregados plaquetários existentes. Os receptores do ADP plaquetário mediadores da agregação são activados pelo ADP e alguns dos seus derivados e são antogonizados pelo ATP (5'-trifosfato de adenosina) e alguns dos seus derivados (Mills, D. C. B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856). Portanto, os receptores do ADP plaquetário são membros da família dos receptores P2 activados pelos nucleótidos da purina e/ou pirimidina (King, B. F., Townsend-Nicholson, A. & Durnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sei. 19:506-514).
Dados farmacológicos recentes utilizando antagonistas selectivos sugerem que a agregação plaquetária dependente do ADP necessita da activação de pelo menos dois receptores do ADP (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sei. 19:391-394; Kunapuli, S. P. & Daniel, J. L. (1998) Biochem J. 336:513-523; Jantzen, Η. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Um receptor parece ser idêntico ao receptor clonado P2Yi, e medeia a activação da fosfolipase C e a mobilização intracelular do cálcio e é necessário para a alteração na forma das plaquetas. O segundo receptor do ADP plaquetário importante para a agregação medeia a inibição da adenilil ciclase. A clonagem molecular do gene ou do ADNc para este receptor (P2Yi2) tem sido relatada recentemente (Hollopeter, G. et. al. (2001) Nature 409:202-207). Com base nas suas propriedades farmacológicas e de sinalização, este receptor tem sido 4 ΡΕ1734041 designado anteriormente por P2YADp (Fredholrn, B. B. et al. (1997) TIPS 18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sei. 19:391-394) ou P2Ycyc (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159). Têm sido relatados vários inibidores sintéticos da agregação plaquetária dependente do ADP actuando direc-tamente ou indirectamente com actividade anti-trombina. As tienopiridinas antitrombóticas oralmente activas ticlopi-dina e clopidogrel inibem a gregação plaquetária induzida pelo ADP, fixando-se no agonista do receptor do ADP radio-marcado 5'-difosfato de 2-metiltioadenosina às plaquetas, e indirectamente a outros eventos dependentes do ADP, provavelmente por via da formação de um metabolito actuante instável e irreversível (Quinn, M. J. & Fitzgerald, D. J. (1999) Circulation 100:1667-1667). Alguns derivados da purina do antagonista do ATP endógeno, por exemplo, AR-C (anteriormente FPL ou ARL) 67085MX e AR.-C69931MX, são antagonistas selectivos do receptor do ADP plaquetário que inibem a agregação plaquetária dependente do ADP e são eficazes em modelos animais da trombose (Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sei. 16, 179; Ingall, A. H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230). Têm sido divulgados novos compostos triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas do P2t (WO 99/05144). Têm também sido divulgados compostos tricíclicos como inibidores do receptor do ADP plaquetário na Patente WO 99/36425. O alvo destes compostos antitrom-bóticos parece ser o receptor do ADP plaquetário mediante a inibição da adenilil ciclase. ΡΕ1734041 5
Apesar destes compostos, existe uma necessidade de inibidores do receptor do ADP plaquetário mais eficazes. Em particular, existe uma necessidade de inibidores do receptor do ADP plaquetário tendo actividade antitrombótica que sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, particularmente aquelas relacionadas com a trombose.
Sumário da Invenção A invenção proporciona compostos com a fórmula (I):
i
W 1 0
I A é seleccionado a partir do grupo consistindo de arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, arilalquilo, e heteroarilalquilo; W é seleccionado a partir do grupo consistindo de arilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído; E é seleccionado a partir do grupo consistindo de H, alquilo(Ci-Cs), poli-haloalquilo, cicloalquilo(C3-C8), arilo, arilalquilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído; ΡΕ1734041 6 D é
em que R1 é seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de: H, alquilo(CR-Cs), poli-haloalquilo, cicloalquilo(C3—Cs), arilo, alquilarilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, - (C=0)-heteroarilo e - (C=0)-heteroarilo substituído; n é um número inteiro de 1 a 4; X é em cada caso um membro seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de: halogéneo, poli-haloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo, arilo substituído com 1-4 grupos R3, amino, amino-alqui-lo(Ci-Cs), acil (C1-C3) -amino, acil (C1-C3) -amino-alquilo (Ci—
Cs) , alquil (Ci—Ce) -amino, alquil (Ci-C6)-amino-alquilo (Ci-Cs) , di-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino-alquilo (Ci—
Cs) , alcoxilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-Cô)-alquilo (Ci-Cô) , carboxi-alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C3) -carbonilo, alcoxi (C1-C3) -car-bonil-alquilo (Ci-Cô) , carboxi-alquil (Ci—Ce) -oxilo, hidroxi- 7 ΡΕ1734041 lo, hidroxi-alquilo (Ci-Cô) , e um sistema em anel heterocí-clico, aromático ou não aromático, condensado ou não condensado, com 5 a 10 membros, tendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente a partir de N, O, e S, com a condição de que os átomos de carbono e de azoto, quando presentes no sistema em anel heterocíclico, estão não substituídos, mono- ou di-substituídos independentemente com de 0 a 2 grupos R4; em que R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de: hidrogénio, halogéneo, -CN, -N02, alquilo (Ci-Ci0), cicloalquilo (C3-C8) , arilo, amino, amino-alquilo (Ci-C8), acil (C1-C3) -amino, acil (C1-C3) -amino-alquilo (Ci-C8), alquil-(C1-C4) -amino, alquil (Ci—Cô) -amino-alquilo (Ci-C6), dialquil (-Ci-Ce)-amino, dialquil (Ci-C6) -amino-alquilo (Ci-C8), alcoxilo-(C1-C6) , alcoxi (Ci-Cô)-alquilo (Ci-Cô) , carboxi-alquilo-(Ci—Cõ) , alcoxi (C1-C3) -carbonilo, alcoxi (C1-C3) -carbonil-alquilo (Ci-C6) , carboxi-alquil (Ci-Cô) -oxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C6), -tio e tio-alquilo(C1-C6); Y é seleccionado a partir do grupo consistindo de O, S, N-OR5, e NR5, em que R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo de: H, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C8) , NR2, e CN; ΡΕ1734041 e ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Num outro aspecto, a invenção proporciona composições farmacêuticas para prevenir ou tratar a trombose num mamífero contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona ainda a utilização de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a trombose num mamífero.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
De acordo com a presente invenção, e como é aqui utilizado, os termos seguintes são definidos com os significados seguintes, a menos que explicitamente definido de outra forma. 0 termo "alcenilo" refere-se a um radical alifático trivalente, insaturado, de cadeia linear ou cadeia ramificada. 0 termo "alcinilo" refere-se a um radical alifático de cadeia linear ou ramificada que inclui pelo menos dois átomos de carbono ligados por uma ligação tripla. Se não é especificado nenhum número de átomos de 9 ΡΕ1734041 carbono, alcenilo e alcinilo referem-se cada um a radicais tendo de 2 a 12 átomos de carbono. 0 termo "alquilo" refere-se a grupos alifáticos saturados incluindo grupos de cadeia linear, cadeia ramificada e cíclicos tendo o número de átomos de carbono especificado, ou, se não for especificado um número, tendo até cerca de 12 átomos de carbono. O termo "cicloalquilo", como aqui se utiliza, refere-se a um anel alifático mono-, bi-, ou tricíclico tendo de 3 a cerca de 14 átomos de carbono e, preferencialmente, de 3 a cerca de 7 átomos de carbono. O termo "alcoxilo (Ci-C6) ", como aqui se utiliza, refere-se a qualquer espécie em que o oxigénio está ligado a uma cadeia linear ou ramificada de átomos de carbono com o número indicado. O termo "mono-alquil (Ci—Cõ) -amino" como aqui se utiliza, refere-se a uma espécie amino em que o azoto está substituído com um H e um substituinte alquilo (Ci-Cô) , sendo este último definido como acima. 0 termo "di-alquil (Ci-Cô)-amino", como aqui se utiliza, refere-se a uma espécie amino em que o azoto está substituído com dois substituintes alquilo (Ci-C6) , como definido acima. 0 termo "mono-arilamino", como aqui se utiliza, 10 ΡΕ1734041 refere-se a uma espécie amino em que o azoto está substituído com um H e um substituinte arilo, tal como um fenol, sendo este último definido como acima. 0 termo "diarilamino", como aqui se utiliza, refere-se a uma espécie amino em que o azoto está substituído com dois substituintes arilo, tais como fenilo, sendo este último definido como acima. O termo "alquil (Ci—Ce)-sulfonilo", como aqui se utiliza, refere-se a uma espécie dioxossulfonilo com o átomo de enxofre também ligado a um substituinte alquilo (Ci-Cô) , sendo este último definido como acima. O termo "alcoxi (Ci-Cô)-carbonilo", como aqui se utiliza, refere-se a uma espécie hidroxicarbonilo em que o hidrogénio está substituído por um substituinte alquilo (Ci-Cê) , sendo este último definido como acima.
Como aqui se utiliza, os termos "estrutura em anel carbocíclico" e "estrutura em anel carbocíclico(C3-C16) monocíclico, bicíclico ou tricíclico" ou semelhante são cada uma entendidas para designarem estruturas em anel estáveis, tendo apenas átomos de carbono como átomos no anel, em que a estrutura em anel é um membro substituído ou não substituído seleccionado a partir do grupo consistindo de: um anel monocíclico estável que é um anel aromático ("arilo"), tendo seis átomos no anel ("fenilo"); um anel não aromático monocíclico estável, tendo de 3 a cerca de 7 11 ΡΕ1734041 átomos no anel; uma estrutura em anel bicíclico estável tendo um total de desde 7 a cerca de 12 átomos no anel nos dois anéis, em que as estruturas em anel bicíclico são seleccionadas a partir do grupo consistindo de estruturas em anel nas quais ambos os anéis são aromáticos, estruturas em anel nas quais um dos anéis é aromático e estruturas em anel nas quais ambos os anéis são não aromáticos; e uma estrutura em anel tricíclico estável tendo um total desde cerca de 10 a cerca de 16 átomos nos três anéis, em que a estrutura em anel tricíclico é seleccionada a partir do grupo consistindo de: estruturas em anel nas quais três dos anéis são aromáticos, estruturas em anel nas quais dois dos anéis são aromáticos e estruturas em anel nas quais três dos anéis são não aromáticos. Em cada caso, os anéis não aromáticos, quando presentes na estrutura em anel mono-cíclico, bicíclico ou tricíclico, podem ser independentemente saturados, parcialmente saturados ou completamente saturados. Os exemplos de tais estruturas em anel carbo-cíclico incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, adamantilo, ciclo-octilo, [3.3.0]biciclo-octano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]-biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclo-octano, fluore-nilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, ou tetra-hidronaftilo (tetralina). Além disso, as estruturas em anel aqui descritas podem estar ligadas a um ou mais grupos pendentes indicados por via de qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável. 0 termo "substituído", como se utiliza em conjunção, com estruturas em anel carbocíclico, significa que átomos de hidrogénio ligados 12 ΡΕ1734041 aos átomos de carbono do anel das estruturas em anel aqui descritas podem estar substituídos com um ou mais dos substituintes indicados para essa estrutura, se tal(is) substituição (ões) poderão resultar num composto estável. 0 termo "arilo", que está incluído no termo "estrutura em anel carbocíclico", refere-se a um anel aromático não substituído ou substituído, substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados a partir de alcoxilo inferior, alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxilo, halogéneo, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxilo, carboxaldeído, carboxilo, carboalcoxilo e carboxamida, incluindo, mas não limitado a, grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, e biarilo e semelhantes, todos os quais podem estar substituídos opcionalmente. Os grupos arilo preferidos incluem fenilo, halofenilo, alquilo inferior-fenilo, naptilo, bifenilo, fenantrenilo e nafta-cenilo. 0 termo "arilalquilo", que está incluído no termo "arilo carbocíclico", refere-se a um, dois, ou três grupos arilo tendo o número de átomos de carbono designado, apensos a um grupo alquilo tendo o número de átomos de carbono designado. Os grupos arilalquilo adequados incluem, mas não estão limitados a, benzilo, picolilo, naftilmetilo, fenetilo, benzi-hidrilo, tritilo, e semelhantes, todos os quais podem estar substituídos opcionalmente. 0 termo "fenilo", como aqui se utiliza, refere-se 13 ΡΕ1734041 a um anel aromático contendo seis átomos, o qual pode estar diversamente mono- ou poli-substituído com H, alquilo (Ci-Cê) , hidroxilo, alcoxilo (Ci-Cê) , amino, mono-alquil-(Ci-C6) -amino, di-alquil (Ci-Cê) -amino, nitro, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, hidroxicarbonilo, ou alcoxi(Ci-Cô) -carbonilo.
Como aqui se utiliza, o termo "anel heterocí-clico" ou "sistema em anel heterocíclico" está intencionado para significar um membro substituído ou não substituído seleccionado a partir do grupo consistindo de um anel monocíclico estável tendo desde 5-7 membros no anel propriamente e tendo desde 1 a 4 heteroátomos no anel selec-cionados a partir do grupo consistindo de N, O e S; uma estrutura em anel biciclico estável tendo um total de desde 7 a 12 átomos nos dois anéis, em que pelo menos um dos dois anéis tem desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S, incluindo estruturas em anel biciclico em que qualquer dos anéis heterociclicos monociclicos estáveis está condensado com um hexano ou anel benzeno; e uma estrutura em anel heterocíclico tricíclico estável tendo um total de desde 10 a 16 átomos nos três anéis, em que pelo menos um dos três anéis tem desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo de N, O e S. Quaisquer átomos de azoto e enxofre presentes num anel heterocíclico de uma tal estrutura em anel heterocíclico pode estar oxidado. A menos que indicado de outra forma, os termos "anel heterocíclico" ou "sistema em anel heterocíclico", inclui anéis aromáticos, bem como anéis não 14 ΡΕ1734041 aromáticos, os quais podem ser anéis não aromáticos saturados, parcialmente saturados ou completamente saturados. Da mesma maneira, a menos que indicado de outra forma, o termo "sistema em anel heterocíclico", inclui estruturas em que todos os anéis contêm pelo menos um heteroátomo, bem como estruturas não tendo todos os anéis na estrutura em anel contendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, estruturas em anel biciclico em que um anel é um anel benzeno e um dos anéis tem um ou mais heteroátomos estão incluídos no termo "sistemas em anel heterocíclico" bem como estruturas em anel biciclico em que cada um dos dois anéis tem pelo menos um heteroátomo. Além disso, as estruturas em anel aqui descritas podem estar ligadas a um ou mais grupos pendentes indicados por via de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte numa estrutura estável. Adicionalmente, o termo "substituído" significa que um ou mais dos átomos de hidrogénio dos átomos de carbono do anel ou dos átomos de azoto de cada um dos anéis nas estruturas em anel aqui descritas podem estar substituídos por um ou mais dos substituintes indicados se tais substituições poderem resultar num composto estável. Os átomos de azoto numa estrutura em anel podem estar quaternizados, mas tais compostos estão especificamente indicados ou estão incluídos no termo "um sal farmaceuticamente aceitável" para um composto particular. Quando o número total de átomos de O e S num único anel heterocíclico é maior do que 1, é preferível que tais átomos não estejam adjacentes uns aos outros. Preferencialmente, não há mais do que 1 átomos O ou S no anel no mesmo anel de uma dada estrutura em anel 15 ΡΕ1734041 heterocíclico.
Os exemplos de sistemas em anel heterocíclico monocíclicos e biciclicos, por ordem alfabética, são acri-dinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzo-tiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzo-isotiazolilo, benzimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazo-lilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H, 6H-1,5,2-di-tiazinilo, di-hidrofuro-[2,3—b]tetra-hidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazoli-dinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indoli-nilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofura-nilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindo-lilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octa-hidroisoqui-nolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadia-zolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, oxazolidi-nilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridini-lo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiini-lo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidi-nilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, 16 ΡΕ1734041 tienilo, tienotiazolilo, tieno-oxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo e xantenilo. As estruturas em anel heterociclico preferidas incluem, mas não estão limitadas a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirro-lilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolinilo, ou isatinoilo. Também estão incluídos anéis condensados e compostos espiro contendo, por exemplo, as estruturas em anel heterociclico acima.
Como é aqui utilizado, o termo "sistema em anel heterociclico aromático", tem essencialmente a mesma definição dos sistemas em anel monocíclicos e bicíclicos, excepto que pelo menos um anel do sistema em anel é um anel heterociclico aromático ou o anel bicíclico tem um anel heterociclico aromático ou não aromático condensado com uma estrutura em anel carbocíclico aromático.
Os termos "halo" ou "halogéneo", como aqui utilizados, referem-se a substituintes Cl, Br, F ou I. O termo "haloalquilo", e semelhantes, referem-se a radicais de carbono alifático tendo pelo menos um átomo de hidrogénio substituído por um átomo de Cl, Br, F ou I, incluindo misturas de diferentes átomos halo. Tri-halo-alquilo inclui trifluorometilo e semelhantes como radicais preferidos, por exemplo. O termo "metileno" refere-se a -CH2-. 17 ΡΕ1734041 O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", inclui sais de compostos derivados a partir da combinação de um composto e um ácido orgânico ou inorgânico. Estes compostos são úteis tanto na forma de base livre como na forma de sal. Na prática, a utilização da forma de sal inclui a utilização da forma de base; ambos os sais por adição de ácido ou de base estão dentro do objectivo da presente invenção. "Sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis", refere-se a sais mantendo a eficácia biológica e propriedades das bases livres e que não sejam biologicamente ou de qualquer outra forma indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como o ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleíco, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico e semelhantes. "Sais por adição de base farmaceuticamente aceitáveis" incluem aqueles derivados a partir de bases inorgânicas tais como os sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganésio, alumínio e semelhantes. São particularmente preferidos os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados a partir de bases orgânicas não tóxicas farmaceu- 18 ΡΕ1734041 ticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas e resinas permutadoras de iões básicas naturais, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamo, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidi-na, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. As bases orgânicas não tóxicas particularmente preferidas são a isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclo-hexilamina, colina, e cafeína. "Propriedade biológica" para os propósitos presentes, significa uma função efectora ou antigénica ou actividade in vivo que é directamente ou indirectamente realizada por um composto desta invenção que são mostradas frequentemente em ensaios in vitro. As funções efectoras incluem a fixação a receptor ou ligando, qualquer actividade enzimática ou actividade moduladora de enzimas, qualquer actividade de fixação de veículo, qualquer actividade hormonal, qualquer actividade na promoção ou inibição da adesão de células a uma matriz extracelular ou a moléculas da superfície celular, ou qualquer papel estrutural. As funções antigénicas incluem a possessão de um epítopo ou local antigénico que seja capaz de reagir com anticorpos preparados contra ele.
Nos compostos desta invenção, os átomos de 19 ΡΕ1734041 carbono ligados a quatro substituintes não idênticos são assimétricos. Concordantemente, os compostos podem existir como diastereoisómeros, enantiómeros ou misturas deles. As sínteses aqui descritas podem empregar racematos, enantiómeros ou diastereómeros como materiais de partida ou intermediários. Os produtos diastereoméricos resultantes de tais sínteses podem ser separados por métodos cromatográficos ou de cristalização, ou por outros métodos conhecidos na técnica. De forma semelhante, as misturas de produto enantioméricas podem ser separadas utilizando as mesmas técnicas ou por outros métodos conhecidos na técnica. Cada um dos átomos de carbono assimétricos, quando presentes nos compostos desta invenção, podem estar numa ou duas configurações (R ou S) e ambas estão dentro do objectivo da presente invenção.
Formas de Realização de Compostos da Invenção
Os compostos com a fórmula (I) abaixo representam uma forma de realização da invenção:
em que: A é seleccionado a partir do grupo consistindo de 20 ΡΕ1734041 arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, arilalquilo, e heteroarilalquilo; W é seleccionado a partir do grupo consistindo de arilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído; E é seleccionado a partir do grupo consistindo de H, alquilo(Ci-Cs) , poli-haloalquilo, cicloalquilo (C3-Cs) , arilo, arilalquilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído; D é
em que: R1 é seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de: H, alquilo(Ci-Ce), poli-haloalquilo, cicloalquilo(C3-C8), arilo, alquilarilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, - (C=0)-heteroarilo e -(C=0)-heteroarilo substituído; n é um número inteiro de 1 a 4; X é, em cada caso, um membro seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de: 21 ΡΕ1734041 halogéneo, poli-haloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo, arilo substituído com 1 a 4 grupos R3, amino; amino-alquilo (Ci-Cs) , acil (C1-C3) -amino, acil (C1-C3) -amino-alquilo-(Ci-Ce) , alquil (Ci—Ce) amino, alquil (Ci-Cô)-amino-alquilo (Ci-Ce) , di-alquil(Ci-Cô)-amino, di-alquil(Ci—Ce)-amino-alquilo-(Ci-Cs) , alcoxilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) -alquilo (Ci-C6) , car-boxi-alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C3) -carbonilo, alcoxi (C1-C3) -carbonil-alquilo (Ci-C6) , carboxi-alquil(Ci-C6)-oxilo, hidro-xilo, hidroxi-alquilo (C1-C6) , e um sistema em anel hetero-cíclico, aromático ou não aromático, condensado ou não condensado, com 5 a 10 membros, tendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente a partir de N, O, e S, com a condição de que os átomos de carbono e os átomos de azoto, quando presentes no sistema em anel heterocíclico, estão não substituídos, mono- ou di-substituídos independentemente com de 0 a 2 grupos R4, em que R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de: hidrogénio, halogéneo, -CN, -NO2, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo, amino, amino-alquilo (Ci-Cs) , acil (C1-C3) -amino, acil (C1-C3) -amino-alquilo (Ci-Cs) , alquil-(C1-C6) -amino, alquil (Ci—Ce) -amino-alquilo (Ci-Cs) , di-alquil-(Ci-Ce) -amino, di-alquil (Ci-Ce) -amino-alquilo (Ci-Cs) -alcoxilo (Ci-Cô) , alcoxi (Ci-Cô)-alquilo (C1-C6), carboxi-alquilo-(C1-C6) , alcoxi (C1-C3) -carbonilo, alcoxi (C1-C3) -carbonil-alquilo (C1-C6) , carboxi-alquil (Ci-Ce)-oxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (Ci-C6) , -tio e tio-alquilo (Ci-C6) ; 22 ΡΕ1734041 Y é seleccionado a partir do grupo consistindo de O, S, N-OR5, e NR5, em que R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo de: H, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-Cs) , NR2, e CN; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização preferida, compostos com as fórmulas (I)
CL P
W i
O A é seleccionado a partir do grupo consistindo
23 ΡΕ1734041 Y é seleccionado a partir do grupo consistindo de 0, S, N-OR5 e NR5. E é seleccionado a partir do grupo consistindo de H e alquilo (CR-Cs) . W é seleccionado a partir do grupo consistindo de:
Numa forma de realização mais preferida da invenção, compostos com a fórmula (I) incluem os compostos em que: D é seleccionado a partir do grupo consistindo
Numa outra forma de realização preferida da in- 25 ΡΕ1734041 venção, compostos com as fórmulas (I) são seleccionados a partir do grupo consistindo de:
de compostos
Estão listados em baixo exemplos específicos preferidos:
Exemplo 235 ΡΕ1734041 26
O j ftfeHN
Exemplo 237 Η Η /-γΥκ** ο- ο ο
ΡΕ1734041 27
Exemplo 344' Exemplo 245
Exemplo 252 ΡΕ1734041 28
ΗΝ
α
Exemplo 26Β ΡΕ1734041 29
Cl
Cl
□
α
ΡΕ1734041 30
ει
cí
ΡΕ1734041 31
α α
Exemplo 28$ ΥΤΑ
Exemplo 26S ΡΕ1734041 32
ΡΕ1734041 33
CL
α
Exemplo 30δ Exemplo 301 'Μ ΡΕ1734041 34
α
Cf
c:
ΡΕ1734041 35 tíeOí
Η Η
1} ! II !/ <Λ Ο 0 °
MsS. Μ , I Η 0 Exemplo 312. Η Η J % ο.ι Λ#* £| Λ'0· Exemplo 313 Υ Α ο ο ο
ÉtHN Μ -**-ν Λ « \ί Η
Η Η Κ< rt'v,Yl . Ο - Q Ο
Exemplo 314 {fíiejaM
Exemplo 318
β Η Η f % Ns^N.gAs, - ^ Ο Ο Ο
β yVm^ 8 >> ο ο Ο
Exemplo 315 Η Η-jxr*-η\ 1 ν Exemplo 317 Η Η ο ít^vV-xχ jlJ S Αν'
Exemplo $13
a:
Exemplo 323 ΡΕ1734041 36 α
C! Η Μ,
α
ΗΝ I Exemplo 321 Exemplo 322
ΡΕ1734041 37
Exemplo 33.0
ΡΕ1734041 38
α
ο ο.ο
s-
Exemplo 344
Exemplo J43 ΡΕ1734041 39 α
Η Η Cl. >Ν^Λ/·' ο Τ^Τ I Α MeO
W' κ Ό Η Exemplo Μ6
5 0 MaC;S
ν νο Η Exemplo 34? Η Η Ν Ν >4κ.,1Τ3Γ CÍ
Cl I ^V^NΙΠ*
MeS
(MeljN
FjC:
HN ‘ J
Η H f \VN'^ . ti 'U'% Â o. O 0
£>HN
Cl <3:
"Ί\Ι
Exemplo 343 β Η H f"í«VyYjt Χγ' 'W λ 9V 8 <?*
M -o ri Exemplo 3SQ
k, -N H h f %0 YJ Ϊ C?t>
M H
Exemplo 353 H ri /Λ Y‘' J *<j. Jt\ ^ O O 0
Exemplo mb
Cl
Cl
, ., -¾ Q O O
H H o γγγ!'4,* Á HN' '^íí'"ÍV'M'<^'0 Ή ' Exemplo '351
N -'q H Exemplo 303 Cf Η Η H Wx. ,N«c. ' Õ
Cl, y"*;s. // v\ 'V5'^ ji o O o NP’ ri· h
Exemplo 354 40ΡΕ1734041
a
Η Μ V\ Ο Ο Ο
CÍ
ΡΕ1734041 41
Exemplo 364
Exemplo 3s? Cl H h íf * . Q 0 Õ .
Exemplo afeg
HM
CLo: ^
W a. \ ooo >4^ H -n H 9
Exemplo 3S$ 42ΡΕ1734041 a
Η H f \9 Γτ r'X v11 · o o Q m hh
Exemplo 903
MbHW
Exemplo-m
Η h · f 'yV v 0 PO
Cl
Exemplo
α ·s Λ.
Mê.-M
Cl
yK** ¥ Jr\’ O O O
,Cf \ V?v^
Exemplo sós
MeHM
43ρΕ1734041
fvteHN
Exemplo lis
ΡΕ1734041 44
Exemplo 9ar Exemplo eáe Η H
MeHN
Exemplo sas >
MeHN
Exemplo 930
v * - o- o" O
feHfT
Γβ Λ ', ; · ,,.. . ΜθΗΝ' Exemplo 931
°’yeH H. : í A d o O. O
Exemplo 932
Preparação de Compostos da Invenção
Um composto com a fórmula (I) pode ser preparado por vários métodos como delineado nos documentos seguintes: J. Med. Chem., 33,23-93-2407 (1990); Biorg. & Med. Chem. 45 ΡΕ1734041
Letts., Vol. 2, N°. 9, pp. 987-992 (1992); J. Med. Chem., 35, 3012-3016 (1992); Patente dos Estados Unidos N.° 5 234 955 (1993), Patente dos Estados Unidos N.° 5 354 778 (1994); Patente dos Estados Unidos N.° 5 565 494 (1996); Patente dos Estados Unidos N.° 5 594 028 (1997); Patente dos Estados Unidos N.° 5 302 724 (1994); e WO 97/08145, as quais são aqui incorporadas na sua integridade como referência. Podem ser utilizados outros procedimentos de sintese de heterociclicos e carbocíclicos bem conhecidos bem como modificações nos procedimentos que são incorporados acima.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser isolados utilizando técnicas típicas de isolamento e purificação conhecidas na técnica, incluindo, por exemplo, métodos cromatográficos e de recristalização.
Em compostos com a fórmula (I) da invenção, os átomos de carbono aos quais estejam ligados quatro substi-tuintes não idênticos são assimétricos. Concordantemente, um composto com a fórmula (I) pode existir como enantió-meros, diastereómeros ou uma mistura deles. Os enantiómeros e diastereómeros podem ser separados por métodos cromatográficos ou de cristalização, ou por outros métodos conhecidos na técnica. O átomo de carbono assimétrico, quando presente num composto com a fórmula (I) da invenção, pode estar numa ou duas configurações (R ou S) e ambas estão dentro do objectivo da invenção. A presença de 46 ΡΕ1734041 pequenas quantidades dos enantiómeros ou diastereómeros opostos no produto final purificado não afecta a aplicação terapêutica ou de diagnóstico de tais compostos.
De acordo com a invenção, os compostos com a fórmula (I) podem ser adicionalmente tratados para formarem sais farmaceuticamente aceitáveis. O tratamento de um composto da invenção com um ácido ou base pode formar, respectivamente, um sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um sal por adição de base farmaceuticamente aceitável, cada um como definido acima. Podem ser utilizados vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos conhecidos na técnica, incluindo aqueles aqui definidos, para efectuar a conversão para o sal. A invenção também se relaciona com isómeros, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de compostos com a fórmula (I). Os compostos com a fórmula (I) podem também existir em várias formas isoméricas e tauto-méricas incluindo sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais isómeros e tautómeros.
Esta divulgação também abrange derivados pró-fár-macos dos compostos com a fórmula (I) . 0 termo "pró-fár-maco" refere-se a um derivado farmacologicamente inactivo de uma molécula de fármaco parental que necessita de biotransformação, tanto espontânea como enzimática, no interior do organismo para libertar o fármaco activo. Os 47 ΡΕ1734041 pró-fármacos são variações ou derivados dos compostos com a fórmula (I) desta divulgação que têm grupos cliváveis sob condições metabólicas. Os pró-fármacos tornam-se nos compostos da invenção que são farmaceuticamente activos in vivo quando eles sofrem solvólise sob condições fisiológicas ou sofrem degradação enzimática. Os compostos pró-fármacos desta divulgação podem ser chamados simples, duplos, triplos, etc., dependendo do número de passos de biotransformação necessários para libertar o fármaco activo no organismo, e indicando o número de funcionalidades presentes numa forma do tipo precursora. As formas de pró-fármaco oferecem frequentemente vantagens de solubilidade, compatibilidade com tecidos, ou de libertação retardada no organismo do mamifero (Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Os pró-fármacos vulgarmente conhecidos na técnica incluem derivados ácidos bem conhecidos dos profissionais da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reacção dos ácidos parentais com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reacção do composto ácido parental com uma amina, ou grupos básicos que reagiram para formarem um derivado básico acilado. Além disso, os derivados pró-fármaco desta divulgação podem ser combinados com outras caracteristicas aqui, sabidas como melhoradoras da biodisponibilidade. 48 ΡΕ1734041
Esquema 8: Esquema de síntese geral para preparar sulfonilureias contendo quinazolinodiona.
R = Br: Ar = 5-Cl tiofeno (1) X = N: Ar = 5-Cl tiofeno (1) Y = N: Ar = 5-Cl tiofeno, Ph (2) R = H: Ar = Ph, Ph substituído, tiofanos substituídos, etc. (30)
Exemplo 1146
Preparação de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))-3-bromofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida. 49 ΡΕ1734041 A, Síntese de 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1,3-di- hidroquinazolio-2,4-diona. A uma solução de 2-isocianatobenzoato de metilo (0,266 g, 1,5 mmol) e 2-bromo-4-nitroanilina (0,325 g,
1,5 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,79 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, com a adição de DBU (0,22 mL) ao fim de 17 horas. A mistura reaccional foi extraída com EtOAc, lavada com HC1 a 1 N e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi sujeito a cromatografia sob gel de sílica com 10% de EtOAc/CH2Cl2 para dar 3-(2-bromo-4- nitrofenil)-1,3-di-hidroquinazolino-2,4-diona (0,24 g, 44%). ES-MS (M+H)+ = 362, 364 (Br). B. Síntese de 3-(4-amino-2-bromonfenil)-1,3-di- hidroquinazolino-2,4-diona.
Uma suspensão de 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1, 3-di-hidroquinazolino-2,4-diona (0,18 g, 0,5 mmol) e cloreto de estanho(II) di-hidratado (0,45 g, 2,0 mmol) em acetato de etilo (5 mL) foi aquecida a 70 °C durante 4 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida, misturada com Celite, tornada básica com NaOH a 4 N (3 mL) , filtrada através de Celite, e concentrada in vacuo para dar o composto desejado (0,155 g, 94%). ES-MS (M+H)+ = 332, 334 (Br) . 50 ΡΕ1734041 C, Procedimento Geral para acoplar anilinas com arilsulfonamidas para formar sulfonilureias.
Uma solução da arilsulfonamida (0,15 mmol) e DSC (0,18 mmol) em CH2CI2 (1 mL) e DBU (45 μL, 0,3 mmol), foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionado a esta mistura o intermediário anilina (0,15 mmol) e CH3CN (1 mL) e DBU (23 pL, 0,15 mmol) (se a anilina é o sal de TFA). A mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 17 horas, acidificada e purificada por HPLC para dar o produto sulfonilureia em rendimentos típicos entre 25-70%. A preparação de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroqui-nazolin-3-il))-3-bromofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida foi obtida com um rendimento de 25%. ES-MS (M+H)+ = 556,9, 558,9 (Br, Cl).
Exemplo 302
Preparação de N-[6-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))(3-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]ami-no}carboxamida. 51 ΡΕ1734041
Este composto foi preparado seguindo primeiro o passo A no Exemplo 1146, fazendo reagir 2-amino-5-nitropiridina com 2-isocianatobenzoato de metilo. 0 grupo nitro foi reduzido sob 1 atm de H2, Pd/C a 10%, 1 eq. de HC1, condições de MeOH durante 6 horas. Após filtração e concentração, a anilina foi acoplada com 5-clorotiofeno-2-sulfonamida utilizando as condições delineadas no passo C do Exemplo 1146 para dar N-[6-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))(3-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]ami-no}carboxamide (47 mg, 33%). ES-MS (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Exemplo 1147
NWà.TFA
Preparação do sal trifluoroacetato de 3— (4— aminofenil)-1,3-di-hidroquinazolino-2,4-diona. A. Síntese de (fcerc-butoxi)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. A uma solução de 2-isocianatobenzoato de metilo (0,97 g, 5,5 mmol) e Boc 1,4-fenilenodiamina (1,04 g, 5 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado DIEA (0,87 mL, 5 mmol) e DBU (0,75 mL, 5 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, o sólido 52 ΡΕ1734041 creme foi filtrado e lavado com éter etílico para dar o composto desejado (1,49 g, 85%) ES-MS (M+Na)+ = 316,1, (M-tBu+H)+ = 298,0. B. Síntese do sal trifluoroacetato de 3- (4-aminofenil)-1,3-di-hidraquinazolino-2,4-diona. A uma suspensão gelada de (terc-butoxi)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida (0,35 g, 1 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA puro (2 mL). A solução resultante foi agitada fria durante 1 hora, concentrada in vacuo, destilada azeotropicamente com heptano e secada para dar o composto desejado (0,376 g, 99%) na forma do mono sal TFA. ES-MS (M+H)+ = 254. Síntese de Vários Análogos Arilsulfonilureia
As sulfonilureias alvo acima foram preparadas utilizando o procedimento delineado no Exemplo 1146 Passo C, fazendo reagir a anilina do Exemplo 1146 com as 13 seguintes sulfonamidas disponíveis comercialmente: 5-nitro-tiofeno-2-sulfonamida; tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonamida; 3,5-dimetil-isoxazolo-4-sulfonamida; N-(3-metil-5-sulfamoil)-3H(1,3,4)tiadiazol-2-ilideno)acetamida; 2,4-dimetil-l,3-tiazolo-5-sulfonamida; 53 ΡΕ1734041 3-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; azetazolamida; 5-isoxazol-3-iltiofeno-2-sulfonamida; 2-clorobenzenossulfo- namida; 3-clorobenzenossulfonamida; 4-metoxibenzenossul- fonamida; 4-(trifluorometil)benzenossulfonamida.
Exemplo 1148 N- [4- (2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il) ) fe-nil]{ [ (5-nitro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 488.
Exemplo 1149 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil][(2-tienilsulfonil)amino]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 443,0.
Exemplo 1150 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil]{[ (5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 541, 543 (Cl).
Exemplo 1151 {[(3, 5-dimetil-isoxazol-4-il)sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 456. 54 ΡΕ1734041
Exemplo 1152 ({[2-(l-aza-3-oxopropilideno)-3-metil(1,3,4-tia-diazolin-5-il)]sulfonil}amino)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hi-droquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 516.
Exemplo 1153 {[ (2,4-dimetil(1,3-tiazol-5-il))sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 472.
Exemplo 1154 N-(4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil) {[(3-bromo-5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 554,8, 556,9, 558,8 (BrCl).
Exemplo 1155 N-{5-[({N-[4-(2,4-dioxo-l,3-di-hidroquinazolin-3-il)fenil]carbamoil}amino)sulfonil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-acetamida. ES-MS (M+H)+ = 502.
Exemplo 1156 N- [4- (2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il) ) fenil] [(5-isoxazol-3-il(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 510. 55 ΡΕ1734041
Exemplo 1157
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil]{[ (2-clorofenil)sulfonil]aminoj-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 471, 473 (Cl).
Exemplo 1158
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil]{[ (3-clorofenil)sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 471, 473 (Cl).
Exemplo 1159
N- [4- (2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il)) fe-nil]{[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-carboxamida. ES-MS (M+H)+ =467.
Exemplo 1160 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil]({[4-(trifluorometil)fenil]-sulfoniljamino)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505.
Foram preparadas 6 sulfonamidas adicionais a partir dos seguintes cloretos de sulfonilo disponíveis comercialmente, e foram subsequentemente acopladas com a anilina utilizando o procedimento no Exemplo 1146 Passo C: cloreto 56 ΡΕ1734041 de 2-acetamido-4-metil-5-tiazole-sulfonilo; cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo; cloreto de 5-(pirid-2-il)tiofeno- 2- sulfonilo; cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo; cloreto de 2-(trifluorometil)benzenossulfonilo; cloreto de 3- (trifluorometil)benzenossulfonilo.
Exemplo 1161 N-{5-[({N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]carbamoil}amino)sulfonil]-4-metil-l,3-tiazol-2-il}acetamida. ES-MS (M+H)+ = 515.
Exemplo 1162
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil] {[ (4-fluorofenil)sulfonil]amino]-carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 455,1.
Exemplo 1163 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil] {[ (5 - (2-piridil) (2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 520.
Exemplo 1164 { [(3, 4-di-clorofenil)sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505, 507 (2C1). 57 ΡΕ1734041
Exemplo 1165 N- [4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il) ] fe-nil]({[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-amino)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505.
Exemplo 1166 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil] ({[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}amino)carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 505.
Exemplo 1167
Preparação de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil][(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida. A. Síntese de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfo- nil)amina. A uma suspensão de 2-mercaptotiazole (0,16 g, 1,37 mmol) em CH2CI2 (14 mL) foi adicionada água (7 mL) seguida de N-cloro-succinimida (0,75 g, 5,6 mmol). A mistu- 58 ΡΕ1734041 ra reaccional foi agitada vigorosamente durante 1,5 horas, diluída com CH2CI2, lavada com NaHC03 saturado, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi secada e concentrada in vacuo para dar o cloreto de sulfonilo em bruto (0,25 g) . Uma solução do cloreto de sulfonilo e t-butilamina (0,75 mL, 7,1 mmol) em THF (2,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc, lavada com HC1 a 1 N, com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada in vacuo para dar o composto desejado (0,16 g, 53%). B. Síntese de 1,3-tiazolo-2-sulfonamida. A uma solução de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amina (0,22 g, 1,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (0,26 mL, 4 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 80 °C durante 9 horas, concentrada in vacuo e sujeita a cromatografia para dar a sulfonamida pura (0,14 g, 88%). ES-MS (M+R)+ = 164,9. C. Síntese de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil][(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxa-mida. A sulfonilureia foi preparada acoplando a anilina do Exemplo 1147 com 1,3-tiazolo-2-sulfonamida utilizando o procedimento delineado no Exemplo 1146 Passo C. ES-MS (M+H)+ = 444,0. ΡΕ1734041 59
Exemplo 1168
Preparação de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil][(5-cloro-l,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]-carboxamlda. A. Síntese de (terc-butil)[(5-cloro(1,3-tiazol-2-il))sulfonil]amina. A uma solução de (terc-butil) (1,3-tiazol-2-ilsul-fonil)amina (0,15 g, 0,7 mmol) em éter etílico (3 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução a 1,6 M de n-butil-lítio (0,875 mL, 1,4 mmol) em hexanos por via de uma seringa, sob árgon. A mistura reaccional foi agitada a -78 °C durante 1 hora, depois foi-lhe adicionado cloreto de benzenossulfo-nilo puro (90 pL, 0,7 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc, lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada, concentrada in vacuo e sujeita a cromatografia (15% de EtOAc/ hexano) para dar o composto desejado puro (58 mg, 33%) . ES-MS (M+Na)+ = 277, 279 (Cl, (M-tBu+H)+ = 199, 201 (Cl). 60 ΡΕ1734041 B. Síntese de 5-cloro-l,3-tiazolo-2-sulfonamida. A uma solução de (terc-butil)[(5-cloro(1,3-tia-zol-2-il))sulfonil]amina (56 mg, 0,22 mmol) em 1,2-dicloro-etano (2 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (50 mL, 0,77 mol). A mistura reaccional foi aquecida a 80 °C durante 3 horas, concentrada in vacuo e sujeita a croma-tografia (30% de EtOAc/hexano) para dar a sulfonamida pura (42 mg, 96%). ES-MS (M+H)+ = 199 (Cl). C. Síntese de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil][(5-cloro-l,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]-carboxamida. A sulfonilureia foi preparada acoplando a anilina do Exemplo 1147 com 5-cloro-l,3-tiazolo-2-sulfonamida utilizando o procedimento delineado no Exemplo 1146 Passo C. ES-MS (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Exemplo 1169
Preparação de [(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)ami-no]-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquiazolin-3-il))fenil]car- boxamida. ΡΕ1734041 61 A. Síntese de benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida. A uma solução de benzotiofeno (1,63 g, 12,1 mmol) em THF (8 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução a 1,6 M de n-butil-lítio (8,5 mL, 13,6 mmol) em hexanos lentamente, ao longo de 10 minutos, por via de uma seringa. A mistura reaccional foi agitada fria durante 10 minutos. Foi-lhe adicionado THF (8 mL) e a mistura reaccional inteira foi transferida, por via de uma cânula, para um balão contendo cloreto de sulfonilo (2 mL, 25 mmol) em hexano (8 mL) a 0 °C. A suspensão amarela resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora e, eventualmente, tornou-se numa solução amarela límpida. Esta solução foi concentrada até um volume de cerca de 10 mL, diluída com acetona (12 mL) e adicionada a uma solução de hidróxido de amónio (8 mL) em acetona (25 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionada a 200 mL de água num banho de gelo, acidificada com HCl concentrado (6 mL). Foi filtrado um precipitado para se obter um sólido amarelo claro (1,78 g). Este produto em bruto foi dissolvido em KOH a 0,5 N (100 mL) e lavado com éter etílico (50 mL). Após a acidificação com HCl concentrado (6 mL), o produto foi extraído para EtOAc (2 x 50 mL), lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secado e concentrado in vacuo para dar a sulfonamida pura (0,99 g, 39%) . 62 ΡΕ1734041 B. Síntese de [(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil) ami-no]-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]-carboxamida. A sulfonilureia foi preparada acoplando a anilina do Exemplo 1147 com benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida utilizando o procedimento delineado no Exemplo 1146 Passo C. ES-MS (M+H)+ = 493.
Exemplo 1170
Preparação de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil]{[(5-metoxi(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida . A. Síntese de 5-metoxitiofeno-2-sulfonamida. A uma solução de 2-metoxitiofeno (1 mL, 10 mmol) em THF seco (36 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução a 1,6 M de n-butil-litio (8 mL, 12,8 mmol) em hexanos ao longo de 10 minutos por via de uma seringa. A mistura reaccional foi agitada a -78 °C durante 2 horas. Fez-se borbulhar S02 (gás) na mistura reaccional durante cerca de 10 minutos, então a mistura reaccional foi deixada voltar à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Uma solução 63 ΡΕ1734041 de acetato de sódio (6,56 g, 80 mmol) e foi-lhe então adicionado ácido hidroxilamino-O-sulfónico (3,14 g, 27,8 mmol) em água (40 mL), e a mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 2 horas. A mistura reaccional foi basificada com NaOH a 4 N (15 mL), lavada com éter etílico, acidificada com HC1 a 6 N (15 mL), extraída com CH2CI2, lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada in vacuo para dar a sulfonamida pura (1,01 g, 53%). ES-MS (M+H)+ = 194. B. Síntese de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil]{[(5-metoxi(2-tienil))sulfonil]amino}car-boxamida. A sulfonilureia foi preparada acoplando a anilina do Exemplo 1147 com 5-metoxitiofeno-2-sulfonamida utilizando o procedimento delineado no Exemplo 1146 Passo C. ES-MS (M+H)+ = 473.
Exemplo 1171
Preparação de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroqui-nazolin-3-il))fenil]{[(1,1-dioxobenzo[d]tiol-2-il)sulfo-nil]amino}carboxamida. 64 ΡΕ1734041 A, Síntese de N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)naftil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida. A uma solução da sulfonamida do Exemplo 7 (0,213 g, 1 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (0,49 g, 2,2 mmol). A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante 20 horas, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 a 5%, com HCl a 1 N e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada in vacuo para dar a sulfonamida (0,17 g, 71%). ES-MS (M+H)+ = 246. B. Síntese de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil]{[(1,1-dioxobenzo[d]tiol-2-il)sulfonil]-amino}carboxamida. A sulfonilureia foi preparada acoplando a anilina do Exemplo 1147 com N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il) naftil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida utilizando o procedimento delineado no Exemplo 1146 Passo C. ES-MS (M+H)+ = 525.
Exemplo 1172
65 ΡΕ1734041
Preparação de {[(5-amino(2-tienil))sulfonil]ami-no}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fenil]-carboxamida. A uma solução de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroqui-nazolin-3-il))fenil]{[(5-nitro(2-tienil))sulfonil]amino}-carboxamida (do Exemplo 1148) (20 mg, 0,041 mmol) em metanol (1,5 mL) e trietilamina (11 pL, 0,08 mmol) foi adicionado Pd/C a 10% (5 mg, 0,005 mmol) sob árgon. A mistura reaccional foi hidrogenada sob 1 atm de H2 durante 3 horas, filtrada, concentrada a purificada por HPLC para dar a anilina (6 mg, 33%). ES-MS (M+H)+ = 458.
Exemplo 1173
Preparação de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroqui-nazolin-3-il))fenil]{[(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)sulfonil ] amino} carboxamida.
A uma solução da sulfonilureia do Exemplo 1150 (52 mg, 0, 046 mmol) em metanol (1,5 mL) e trietilamina (12 pL) foi adicionado Pd/C a 10% (50 mg) e PtC>2 (7 mg) . A mistura reaccional foi hidrogenada sob 250 psi de H2 durante 4 dias, filtrada, concentrada e purificada por HPLC 66 ΡΕ1734041 para dar o produto de-halogenado (2 mg, 10%). ES-MS (M+H)+ = 507.
Exemplos 1174-1176
As sulfonilureias alvo acima foram preparadas por reacção da anilina sal trifluoroacetato de 3-(4-amino-fenil)-1,3-di-hidroquinazolino-2,4-diona (Exemplo 1147) com 3 fenilsulfonilisocianatos substituídos disponíveis comercialmente (1,5 equivalentes) (R = H, Cl, CH3) em DMF. Os produtos foram isolados tipicamente por precipitação a partir da mistura reaccional em DMF com água e filtração.
Exemplo 1174 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil] [ (fenilsulfonil)amino]carboxamida. ES-MS (M+H) + 437,0.
Exemplo 1175 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil]{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carboxamida. ES-MS (M+H)+ = 471, 473 (Cl). 67 ΡΕ1734041
Exemplo 1176 N-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil]{[(4-metilfenil)sulfonil]aminojcarboxamida. ES-MS (M+H)+ = 451.
Exemplo 1177
Preparação de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. A. Síntese de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piri-dil))carboxamida. A uma solução de 2-amino-5-nitropiridina (0, 555 g, 4 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaHMDS a 1 M em THF (8 mL, 8 mmol) . A suspensão vermelho escuro resultante foi agitada durante 15 minutos, seguidos da adição de uma solução de anidrido Boc (0,87 mL, 3,8 mmol) em THF (5 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas, diluída com EtOAc, lavada com HC1 a 1 N e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada in vacuo para dar o 68 ΡΕ1734041 composto desejado (0,63 g, 70%). ES-MS (M+H)+ = 240, (M- tBu+H)+ = 184. B. Síntese de N-(5-amino(2-piridil))(fcerc-buto-xi)carboxamida. A uma suspensão de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida (0,27 g, 1,13 mmol) em metanol (2 mL), acetato de etilo (4 mL) e TEA (0,16 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (60 mg, 0,056 mmol) sob árgon. A mistura reaccional foi hidrogenada sob 1 atm de H2 durante 20 horas, filtrada através de Celite and e concentrada in vacuo para dar o composto desejado (0,226 g, 97%). C. Síntese de [(fcerc-butil)amino]-N-[5-(2,4-di-oxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]amida. O composto nomeado acima foi preparado utilizando o procedimento delineado no Exemplo 1146 Passo A por reacção de N-(5-amino(2-piridil))(terc-butoxi)carboxamida com 2-isocianatobenzoato de metilo. ES-MS (M+H)+ = 355. D. Síntese de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida. A uma solução de 5-clorotiofeno-2-sulfonamida (20 mg, 0,1 mmol) e [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo (1,3-di-hidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]carboxamida 69 ΡΕ1734041 (35 mg, 0,1 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DBU (30 yL). A mistura reaccional foi aquecida a 90 °C durante 3 dias, acidificada e purificada por HPLC para dar a sulfonilureia (7 mg, 16%). ES-MS (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Exemplo 1178
Preparação de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))(2-piridil)][(fenilsulfonil)amino]carboxamida. O composto foi preparado por desprotecção por TFA de [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il) ) (2-piridil)]carboxamida do Exemplo 1177, Passo C, seguida da reacção da aminopiridina com fenilsulfonil-isocianato (1,5 equivalente) em DMF, precipitação a partir de TFA a 0,1% e filtração do produto para dar o composto sulfonilureia desejado (40% de rendimento). ES-MS (M+H)+ = 438.
Exemplo 1179
70 ΡΕ1734041 Ν-[4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquinazolin-3-il))fe-nil]{[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxa-mida. A. Síntese de (terc-butil)[(5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amina.
Uma solução de 5,5 g (27,5 mmol) de cloreto de 5-clorotiofenossulfonilo em THF seco a 0 °C foi tratada com uma solução de 5,7 mL (75,5 mmol) de t-butilamina. Após ser amornada até 23 °C, a mistura reaccional foi diluída com 125 mL de éter dietílico, filtrada, e lavada com HC1 a 1 N, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada (MgS04) . A concentração in vacuo proporcionou 6,4 g (98%) do composto nomeado na forma de um óleo. B. Síntese de (terc-butil)[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amina.
Uma solução de THF (1,5 mL) de 128 mg (0,50 mmol) de (terc-butil)[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amina foi arrefecida até -78 °C e tratada com 954 yL (1,5 mmol) de uma solução a 1,6 M de butil-lítio em hexano. Após 1 hora, foram-lhe adicionados 159 mg (0,5 mmol) de bis(fenilsul-fonil)fluoroamina e a solução foi deixada amornar até 23°C. A reacção foi parada com 1 mL de NH4CI saturado, a mistura reaccional foi extraída 3 vezes com éter dietílico, secada (MgSCL) , concentrada in vacuo para proporcionar um rendimento quantitativo (147 mg) do produto desejado. RMN de 19F (CDCI3) δ (ppm) : -113,4. 71 ΡΕ1734041 C. Síntese de N-4-(2,4-dioxo(1,3-di-hidroquina-zolin-3-il))fenil]{[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida,
Uma amostra com 19 mg (0,07 mmol) de (terc-bu-til)[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amina foi dissolvida em TFA puro e agitada durante 1 hora, concentrada in vacuo e utilizada directamente na transformação seguinte. Esta amostra foi dissolvida em 150 pL de DCM e foram-lhe adicionados 21 mg (0,084 mmol) de DSC, seguidos de 21 pL (0,14 mmol) de DBU. Esta solução foi agitada durante 18 horas, foram-lhe adicionadas 26 mg (0,07 mmol) do sal trifluoroacetato de 3-(4-aminofenil)-1,3-di-hidroquinazo-lino-2,4-diona mais 150 pL de acetonitrilo seco e foi sujeita a refluxo durante 2 horas. Este material foi então purificado por RP-HPLC para proporcionar 11 mg (34%) do produto desejado. ES-MS: M+H+ = 495 (Cl).
Composições Farmacêuticas e Métodos de Trata- mento.
Um composto com a fórmula (I) de acordo com a invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas. Concordantemente, a invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a trombose num mamífero, particularmente aquelas condições patológicas envolvendo a agregação plaquetária, contendo uma qauntidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) ou 72 ΡΕ1734041 de um seu sal farmaceuticamente aceitável, cada um como descrito acima, e um veiculo ou agente farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, uma composição farmacêutica da invenção contém um composto com a fórmula (I), ou um seu sal, numa quantidade eficaz para inibir a agregação plaquetária, mais preferencialmente, a agregação dependente do ADP, num mamifero, em particular, um humano. Os veículos ou agentes farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles conhecidos na técnica e estão descritos abaixo.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas misturando o composto com a fórmula (I) com um veículo ou agente fisiologicamente aceitável. As composições farmacêuticas da invenção podem ainda incluir excipientes, estabilizantes, diluentes e semelhantes e podem ser disponibilizados em formulações de libertação contínua ou de libertação retardada. Os veículos, agentes, excipientes, estabilizantes, diluentes e semelhantes aceitáveis para utilização terapêutica são bem conhecidos no campo farmacêutico, e estão descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., ed. A. R. Gennaro (1985) . Tais materiais são não tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações empregues, e incluem tampões tais como fosfato, citrato, acetato e outros sais de ácidos orgânicos, antioxidantes tais como o ácido ascórbico, péptidos de baixo peso molecular (menos do que cerca de dez resíduos) tais como poliarginina, proteínas, tais como albumina do soro, gelatina, ou imunoglobulinas, polímeros hidrofílicos tais 73 ΡΕ1734041 como polivinilpirrolidinona, aminoácidos tais como glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico, ou arginina, monos-sacarídeos, dissacarideos, e outros hidratos de carbono incluindo celulose ou os seus derivados, glucose, manose ou dextrinas, agentes quelantes tais como EDTA, álcoois de açúcar tais como manitol ou sorbitol, contraiões tais como sódio e/ou surfactantes não iónicos tais como TWEEN, ou polietilenoglicol.
Os métodos para prevenir ou tratar a trombose num mamifero abrangidos pela invenção administram uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) , sozinho ou como parte de composições farmacêuticas da invenção como descrito acima, a um mamifero, em particular, um humano. Os compostos com as fórmulas (I) e as composições farmacêuticas da invenção contendo um composto com a fórmula (I) da invenção são adequados para utilização sozinhos ou como parte de um regime de tratamento multicomponente para a prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares, particularmente aquelas relacionadas com a trombose. Por exemplo, um composto ou composição farmacêutica da invenção pode ser utilizado como um fármaco ou agente terapêutico para qualquer trombose, particularmente uma indicação trombótica dependente das plaquetas, incluindo, mas não limitada a, enfarte agudo do miocárdio, angina instável, angina estável crónica, ataques isquémicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, doença vascular periférica, pré-eclampsia e eclampsia, trombose venosa profunda, embolismo, coagulação intravascular disse- 74 ΡΕ1734041 minada e púrpura trombo-citopénica, complicações trombó-ticas e reestenóicas a seguir a procedimentos invasivos, por exemplo, angioplastia, endarterectomia carotídea, cirurgia pós-CABG (cirurgia de revascularização miocár-dica), cirurgia de enxerto vascular, colocação de endopró-tese e inserção de dispositivos e próteses endovasculares.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção podem também ser utilizadas como parte de um regime de tratamento em multicomponente, em combinação com outros agentes terapêuticos ou de diagnóstico, na prevenção ou tratamento da trombose num mamífero. Em certas formas de realização preferidas, os compostos ou composições farmacêuticas da invenção podem ser co-administrados conjuntamente com outros compostos prescritos tipicamente para estas condições de acordo com a prática médica geralmente aceite, tais como agentes anticoagulantes, agentes trombo-líticos, ou outros antitrombóticos, incluindo inibidores da agregação plaquetária, activadores plasminogénicos de tecidos, uroquinase, pró-uroquinase, estreptoquinase, hepa-rina, aspirina, ou warfarina. A co-administração pode também permitir a aplicação de doses reduzidas dos agentes trombolíticos e, portanto, minimizar potenciais efeitos secundários hemorrágicos. Os compostos e composições farmacêuticas da invenção podem também actuar de uma forma sinergética para prevenir a re-oclusão a seguir a uma terapia trombolítica bem sucedida e/ou reduzir o tempo de reperfusão. 75 ΡΕ1734041
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção podem ser utilizadas in vivo, ordinariamente em mamíferos tais como primatas, (por exemplo, humanos), carneiros, cavalos, gado vacum, porcos, cães, gatos, ratazanas e ratos, ou in vitro. As propriedades biológicas, como definido acima, de um composto ou de uma composição farmacêutica da invenção podem ser prontamente caracte-rizadas por métodos que são bem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, por estudos in vivo para avaliar a eficácia antitrombótica, e efeitos sobre a hemostasia e parâmetros hematológicos.
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de soluções ou suspensões. Na gestão de perturbações trobóticas os compostos ou composições farmacêuticas da invenção podem também estar em formas tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios, soluções ou suspensões esterilizadas para administração por injecção, e semelhantes, ou incorporados em artigos modelados. Podem ser administradas aos indivíduos (tipicamente mamíferos) com necessidade de tratamento, utilizando os compostos ou composições farmacêuticas da invenção, dosagens que proporcionarão uma eficácia óptima. A dose e método de administração variará de indivíduo para indivíduo e será dependente de factores tais como o tipo de mamífero a ser tratado, do seu sexo, peso, dieta, medicação concorrente, condição clínica geral, do particular composto com a fórmula (I) empregue, da utilização específica para o qual 76 ΡΕ1734041 o composto ou composição farmacêutica é empregue, e de outros factores que os peritos na técnica médica reconhecerão .
As formulações de dosagens de compostos com a fórmula (I) , ou de composições farmacêuticas contendo um composto da invenção, para serem utilizadas para administração terapêutica devem ser estéreis. A esterilização é facilmente alcançada por filtração através de membranas estéreis tais como membranas de 0,2 mícron, ou por outros métodos convencionais. As formulações serão, tipicamente, armazenadas numa forma sólida, preferencialmente numa forma liofilizada. Embora a via preferida de administração seja a oral, as formulações de dosagem de compostos com a fórmula (I), ou de composições farmacêuticas da invenção, podem também ser administradas por injecção, intravenosamente (pilula grande e/ou infusão), subcutaneamente, intramuscularmente, colónica, rectal, nasalmente, transdermicamente ou intraperitonealmente. Pode ser empregue uma variedade de formas de dosagem bem como incluindo, mas não limitado a, supositórios, pastilhas ou pequenos cilindros implantados, aerossóis, formulações de dosagem oral e formulações tópicas tais como pomadas, gotas e adesivos dérmicos. Os compostos com as fórmulas (I) e composições farmacêuticas da invenção podem também ser imcorporados em formas e artigos tais como implantes que podem empregar materiais inertes tais como polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos com, por exemplo, SILASTIC, borracha de silicone ou outros polímeros disponíveis comercialmente. Os 77 ΡΕ1734041 compostos e composições farmacêuticas da invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de libertação por lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de lípidos, tais como o colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
As dosagens terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por métodos tanto in vitro como in vivo. Para cada composto ou composição farmacêutica particular da invenção, a determinação individual pode ser feita para determinar a dose óptima necessária. A gama das dosagens terapeuticamente eficazes será influenciada pela via de administração, dos objectivos terapêuticos e da condição do paciente. Para injecção por agulha hipodérmica, pode ser assumido que a dosagem é disponibilizada nos fluidos corporais. Para outras vias de administração, a eficiência de absorção deve ser determinada individualmente para cada composto por métodos bem conhecidos na farmacologia. Concordantemente, poderá ser necessário ao terapeuta titular a dosagem e modificar a via de administração conforme o necessário para se obter o efeito terapêutico óptimo. A determinação dos níveis de dosagem eficazes, ou seja, os níveis de dosagem necessários para alcançar o resultado desejado, isto é, a inibição do receptor do ADP plquetário, serão prontamente determinados por um perito na técnica. Tipicamente, as aplicações de um composto ou 78 ΡΕ1734041 composição farmacêutica da invenção são iniciadas a niveis de dosagem baixos, com os niveis de dosagem sendo aumentados até que o efeito desejado seja alcançado. Os compostos e composições da invenção podem ser administrados oralmente numa quantidade eficaz dentro da gama de dosagem de cerca de 0,01 a 1000 mg/kg num regime de uma única dose diária ou de várias doses diárias divididas. Se for utilizado um veículo farmaceuticamente aceitável numa composição farmacêutica da invenção, tipicamente, cerca de 5 a 500 mg de um composto com a fórmula (I) são compostas com um veiculo farmaceuticamente aceitável como designado pela prática farmacêutica aceite incluindo, mas não limitado a, um veiculo, transportador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, corante, aroma, etc. fisiologicamente aceitável. A quantidade de ingrediente activo nestas composições é tal que é obtida uma dosagem adequada na gama indicada.
Os adjuvantes tipicos que podem ser incorporados em comprimidos, cápsulas e semelhantes incluem, mas não estão limitados a, aglutinantes tais como goma arábica, amido de milho ou gelatina, e excipientes tais como celulose microcristalina, agentes desintegrantes tais como amido de milho ou ácido alginico, lubrificantes tais como estearato de magnésio, agentes adoçantes tais como sacarose ou lactose, ou agentes aromatizantes. Quando a forma de dosagem é uma cápsula, ela pode também conter, em adição aos materiais acima, veículos líquidos tais como água, soro fisiológico, ou um óleo gordo. Podem ser utilizados outros 79 ΡΕ1734041 materiais de vários tipos como revestimentos ou como modificadores da forma física da unidade de dosagem. As composições estéreis para injecção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional. Por exemplo, pode ser desejada a dissolução ou suspensão do composto activo num veículo tal como um óleo ou um veículo gordo sintético tal como o oleato de etilo, ou num lipossoma. Podem ser incorporados tampões, conservantes, antioxidantes e semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica aceite.
Ensaios Farmacológicos. A actividade farmacológica de cada um dos compostos de acordo com a invenção é determinada pelos seguintes ensaios in vitro: I. Inibição in vitro da Agregação Plaquetária Mediada pelo ADP. O resultado de testar o composto de acordo com a invenção em relação à agregação plaquetária humana induzida pelo ADP é preferencialmente avaliado num ensaio em placas de microtitulação de 96 poços (veja-se na generalidade os procedimentos em Jantzen, Η. M. et al, (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Foi colhido sangue venoso humano a partir de voluntários saudáveis compensados em ACD (citrato de sódio a 85 mM, glucose a 111 mM, ácido cítrico a 71,4 mM) contendo PGI2 (1,25 ml de ACD contendo 1,6 μΜ de 80 ΡΕ1734041 PGI2/IO mL de sangue; o PGI2 era proveniente de Sigma, St. Louis, MO) . O plasma rico em plaquetas (PRP) foi preparado por centrifugação a 160 x g durante 20 minutos à temperatura ambiente. As plaquetas lavadas foram preparadas centrifugando 0 PRP durante 10 minutos a 730 x g e voltando a suspender a pastilha de plaquetas em CGS (citrato de sódio a 13 mM, glucose a 30 mM, NaCl a 120 mM NaCl; 2 mL de CGS/10 mL de volume de sangue original) contendo 1 U/mL de apirase (grau V, Sigma, St. Louis, MO). Após incubação a 37 °C durante 15 minutos, as plaquetas foram recolhidas por centrifugação a 730 x g durante 10 minutos e voltadas a suspender a uma concentração de 3 x 108 plaquetas/mL em tampão de Hepes-Tirode (Hepes a 10 mM, NaCl a 138 mM, glucose a 5,5 mM, KCl a 2,9 mM, NaHC03 a 12 mM, pH 7,4) contendo 0,1% de albumina do soro bovino, CaCl2 a 1 mM e MgCl2 a 1 mM. Esta suspensão de plaquetas foi mantida >45 minutos a 37 °C antes da utilização no ensaio de agregação. A inibição da agregação dependente do ADP é determinada preferencialmente em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano, utilizando um agitador de placas de microtitulação e um leitor de placas de uma forma similar à do procedimento descrito por Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990). Todos os passos foram realizados à temperatura ambiente. O volume reaccional total de 0,2 mL/poço incluía em tampão de Hepes-Tyrodes/0,1% de BSA: 4,5 x 107 plaquetas lavadas com apirase, 0,5 mg/mL de fibrinogénio humano (American 81 ΡΕ1734041
Diagnostica, Inc., Greenwich, CT), diluições em série de compostos do teste (tampão para os poços de controlo) em 0,6% de DMSO. Após cerca de 5 minutos de pré-incubação à temperatura ambiente, foi adicionado ADP até uma concentração final de 2 M, que induziu a agregação submáxima. Foi adicionado tampão em vez de ADP a um conjunto de poços de controlo (controlo de ADP) . O OD das amostras foi então determinado a 490 nm utilizando um leitor de placas de microtitulação (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) resultando na leitura do minuto 0. As placas foram então agitadas durante 5 minutos num agitador de placas de microtitulação e a leitura do minuto 5 foi obtida no leitor de placas. A agregação foi calculada a partir da diminuição do OD a 4 90 nm a t = 5 minutos em comparação com t = 0 minutos e foi expressa como a percentagem da diminuição nas amostras de controlo após a correcção para alterações nas amostras de controlo não agregadas. II. Inibição da Fixação de [3H]-2-MeS-ADP a
Plaquetas.
Tendo determinado primeiro que os compostos de acordo com a invenção inibem a agregação plaquetária dependente de ADP no ensaio acima, foi utilizado um segundo ensaio para determinar qual de tais inibições foi mediada pela interacção com os receptores de ADP plaquetários. Utilizando o segundo ensaio, foi determinada a potência de inibição de tais compostos em relação à fixação de [3H]—2 — 82 ΡΕ1734041
MeS-ADP às plaquetas totais. As experiências sobre a fixação de [3H]-2-MeS-ADP são rotineiramente realizadas com plaquetas humanas caducadas recolhidas por procedimentos padronizados em bancos de sanque de hospitais. Foram preparadas, como se segue, plaquetas caducadas lavadas com apirase (todos os passos à temperatura ambiente, se não indicado de outra forma):
Foram diluídas suspensões de plaquetas caducadas com 1 volume de CGS e pastilhas de plaquetas obtidas ppor centrifugação a 1900 x g durante 45 minutos. As pastilhas de plaquetas foram tornadas a suspender a 3-6 x 109 plaquetas/mL em CGS contendo 1 U/mL de apirase (grau V, Sigma, St. Louis, MO) e incubadas durante 15 minutos a 37 °C. Após centrifugação a 730 x g durante 20 minutos, as pastilhas foram tornadas a suspender em tampão de Hepes-Tyrode contendo 0,1% de BSA (Sigma, St. Louis, MO) a uma concentração de 6,66 x 108 plaquetas/mL. As experiências de fixação foram realizadas após >45 minutos de repouso das plaquetas.
Alternativamente, as experiências de fixação foram realizadas com plaquetas humanas frescas preparadas como descrito em I. (Inibição in vitro da Agregação Plaque-tária Mediada pelo ADP), excepto que as plaquetas foram tornadas a suspender em tampão de Hepes-Tyrode contendo 0,1% de BSA (Sigma, St. Louis, MO) a uma concentração de 6,66 x 108 plaquetas/mL. Foram obtidos resultados muito similares com plaquetas frescas e caducadas. 83 ΡΕ1734041
Tem sido adaptado um ensaio de fixação ao receptor de ADP plaquetário utilizando o potente ligando agonista tritiado [3H]-2-MeS-ADP (Jantzen, Η. M. et al, (1999) Thromb Hemost, 81:111-117) ao formato de placas de microtitulação de 96 poços. Num volume de ensaio de 0,2 mL de tampão de Hepes-Tirode com 0,1% de BSA e 0,6% de DMSO, foram pré-incubadas 1 χ 108 plaquetas lavadas com apirase em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano durante 5 minutos, com diluições em série de compostos do teste antes da adição de [3H]-2-MeS-ADP a 1 nM (sal amónio de [3H]-2-metiltioadenosino-5'-difosfato; actividade especifica de 48-49 Ci/mmole, obtido por síntese adaptada a partir de Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL, ou de NEN Life Science Products, Boston, MA) . A fixação total foi determinada na ausência de compostos de teste. As amostras para a fixação não específica podiam conter 10"5 M de 2-MeS-ADP não marcado (RBI, Natick, MA). Após incubação durante 15 minutos à temperatura ambiente, o radioligando não fixado foi separado por filtração rápida e duas lavagens com Tampão de Lavagem de Fixação frio (4-8 °C) (Hepes a 10 mM, pH 7,4, NaCl a 138 mM) utilizando um recolhedor de células de 96 poços (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) e placas de filtro de fibra de vidro de 8 x 12 GF/C (Printed Filtermat A, para 1450 Microbeta, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). A radio-actividade das plaquetas fixadas sobre as placas de filtro foi determinada num contador de cintilação (Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). A fixação específica foi 84 ΡΕ1734041 determinada por subtracção da fixação não especifica à fixação total, e a fixação específica na presença de compostos de teste foi expressa como a percentagem de fixação especifica na ausência de diluições de compostos de teste.
Deverá ser entendido que a discussão, formas de realização e exemplos precedentes apresentam meramente uma descrição detalhada de certas formas de realização preferidas .
Lisboa, 18 de Janeiro de 2010

Claims (26)

  1. ΡΕ1734041 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto tendo a fórmula (I):
    em que: A é seleccionado a partir do grupo consistindo de arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, arilalquilo, e heteroarilalquilo; W é seleccionado a partir do grupo consistindo de arilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído; E é seleccionado a partir do grupo consistindo de H, alquilo(Ci-Cs), poli-haloalquilo, cicloalquilo(C3-C8) , arilo, arilalquilo, arilo substituído, heteroarilo, e heteroarilo substituído;
    2 ΡΕ1734041 em que R1 é seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de: H, alquilo (Ci~C8) , poli-haloalquilo, cicloalquilo (C3-C8) , arilo, alquilarilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, -(C=0)-heteroarilo e -(C=0)-heteroarilo substituído; n é um número inteiro de 1 a 4; X é em cada caso um membro seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo de: halogéneo, poli-haloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, alquilo (Ci—Cio) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo, arilo substituído com 1-4 grupos R3, amino, amino-al-quilo (Ci-Cs) , acil (C1-C3)-amino, acil (C1-C3) -amino-alqui-lo(Ci-C8), alquil (Οι-Οε)-amino, alquil (Ci-Cê) -amino-alqui-lo(Ci-C8), di-alquil (Οι-Οε)-amino, di-alquil (Ci-Cê) -amino-alquilo (Ci-C8) , alcoxilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6)-alquilo (Ci-C6), carboxi-alquilo (Ci-Cô) , alcoxi (C1-C3)-carbonilo, alcoxi (C1-C3) -carbonil-alquilo (Ci-Ce) , carboxi-alquil (Ci-Ce) -oxi-lo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (Ci-Cô) , e um sistema em anel heterocíclico, aromático ou não aromático, condensado ou não condensado, com 5 a 10 membros, tendo de 1 a 4 hetero-átomos seleccionados independentemente a partir de N, O, e S, com a condição de que os átomos de carbono e de azoto, quando presentes no sistema em anel heterocíclico, estão não substituídos, mono- ou di-substituídos independentemente com de 0 a 2 grupos R4; 3 ΡΕ1734041 em que R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de: hidrogénio, halogéneo, -CN, -NO2, alquilo(C1-C10), cicloal-quilo (C3-C8) , arilo, amino, amino-alquilo (Ci-Cs) , acil(Ci-C3)-amino, acil (C1-C3) -amino-alquilo (Ci-Cs) , alquil (Ci-C6) -amino, alquil (Ci-Cô) -amino-alquilo (Ci-Cs) , dialquil (Ci-Cô)-amino, dialquil (Ci-Cô) -amino-alquilo (Ci-Cs), alcoxilo (Ci-Cê) , alcoxi (Ci—Ce) -alquilo (Ci-C6) , carboxi-alquilo (Ci-Cô) , alcoxi-(C1-C3) -carbonilo, alcoxi (C1-C3) -carbonil-alquilo (Ci-Cô) , carboxi-alquil(Ci-Cô)-oxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci— C6) , -tio e tio-alquilo (Ci-C6) ; Y é seleccionado a partir do grupo consistindo de O, S, N-OR5, e NR5, em que R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo de: H, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-C8), NR2, e CN; e ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: A é seleccionado a partir do grupo consistindo 4 ΡΕ1734041
    Y é seleccionado a partir do grupo consistindo de O, S, N-OR5 e NR5. E é seleccionado a partir do grupo consistindo de H e alquilo (CR-Cs) . W é seleccionado a partir do grupo consistindo de:
    ΡΕ1734041 5
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: D é seleccionado a partir do grupo consistindo de:
    6 ΡΕ1734041
  4. 4. Composto da Reivindicação 1, seleccionado partir do grupo consistindo de:
  5. 5. Composto da Reivindicação 1, em que: ΡΕ1734041 7 W é
  6. 6. Composto da Reivindicação 1, em que A é tienilo.
  7. 7. Composto da Reivindicação 1, em que Y é 0.
  8. 8. Composto da Reivindicação 1, em que E é hidrogénio.
  9. 9. Composto da Reivindicação 1, em que Ri é H.
  10. 10. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: A é
  11. 11. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula seguinte:
    ΡΕ1734041
  12. 12. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula seguinte:
  13. 13. Composto da Reivindicação Ϊ, tendo a fórmula seguinte:
  14. 14. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula
  15. 15. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula seguinte:
    ΡΕ1734041 9
  16. 16. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula seguinte:
  17. 17. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula
  18. 18. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula seguinte:
  19. 19. Composto da Reivindicação 1, tendo a fórmula seguinte:
    10 ΡΕ1734041
  20. 20. Composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceu-ticamente aceitável.
  21. 21. Utilização de um composto de qualquer uma das Reivindicações de 1 a 19 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a trombose num mamífero.
  22. 22. Utilização da Reivindicação 21, em que o dito mamífero é um humano.
  23. 23. Utilização da Reivindicação 21, em que o dito mamífero está propenso para ou sofre de uma doença cardiovascular seleccionada a partir do grupo consistindo de enfarte agudo do miocárdio, angina instável, angina estável crónica, ataques isquémicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, doença vascular periférica, pré-eclampsia/eclampsia, trombose venosa profunda, embolismo, coagulação intravascular disseminada e púrpura trombo-citopénica, complicações trombóticas e reestenóicas a seguir a procedimentos invasivos resultantes de angio-plastia, endarterectomia carotídea, cirurgia pós-CABG (cirurgia de revascularização miocárdica), cirurgia de enxerto vascular, colocação de endoprótese e inserção de dispositivos e próteses endovasculares. 11 ΡΕ1734041
  24. 24. Composto de qualquer uma das Reivindicações de 1 a 19, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para prevenir ou tratar a trombose num mamifero.
  25. 25. Composto da Reivindicação 24 para utilização na prevenção ou tratamento da trombose num mamifero, em que o dito mamífero é um humano.
  26. 26. Composto da Reivindicação 24 para utilização na prevenção ou tratamento da trombose num mamífero, em que o dito mamífero é propenso para o enfarte agudo do miocárdio, angina instável, angina estável crónica, ataques isquémicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, doença vascular periférica, pré-eclampsia/eclampsia, trombose venosa profunda, embolismo, coagulação intravascular disseminada e púrpura trombo-citopénica, complicações trom-bóticas e reestenóicas a seguir a procedimentos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomia carotídea, cirurgia pós-CABG (cirurgia de revascularização miocár-dica), cirurgia de enxerto vascular, colocação de endopró-tese e inserção de dispositivos e próteses endovasculares. Lisboa, 18 de Janeiro de 2010 1 ΡΕ1734041 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * DS 55SS494 A * msmmA * msms724Â. » WO 370S145 A * LÍS3S532S01 A * WQ 8305144  WQ S33S425 A « US 5234955 A * íJS 53S477S A Literatura que não é de patentes citada na Descrição &35-S55 ' Kt% A.; Durn" síocNj 13, Tr&nés PksrrhssM Sei. 195®.: vçá, 13, SGS-S44 .2 · Kartspuís. SLP Sesás Rsmí M, 19SS:, 'vsL tS, 591-734 - Ktfnapuli. S.P.; Bars&S, ÇtotâmJ·., 1 m; M. 339 513-323 *: Jantewi, a!.- ιΐκ!®! 1593, v1i. g-i. 11Μ17 SisStopeíaíi β- * FíadStsta B.S. eí 4L. TiP& rSST. m. IS» .79232 * mxmsL· k.p. -mm 13,301-334 . Hecfcter, 8, ei& BbM., IMS, m 3:2:> 152-159 » Hufwphiíss »í at- Τί&ιχίϊ R1í:í;'?íí«oí. Sal. 1335. voí, m. m.................. * Iftgatf. 3. UM. CMm.. 1333, 1¾¾ 42, 213-250 * 3. A4?rf. Chem,, m vsí. 31234S24S? * BsSi-o, s mà mm. lssa, itó 901.2 m,m-mi » i má ca1:?;., mi, m ss, 3012-3013 *: Sundgsrá Oeaíga of Pradsu^. Ssévssr, l$£.g 7-321-24 * SSívsrman. Tfcs4S?g3^.0Nii»s^d?B^ Desssgjs ψ& CNS Âsfcoft Acede*** Presa. 1952 352-10> * Rsíí^çíoíís Píí&^lscéiiSsaí Sssfses, S&scft Pifo. iisOte? Ga 1915 *: Píasitsritssmeis), .4"?, f. Olsst. P-màii., 1990. voi. §4, 813 * Jgfíízs», HJfcétai T1;ía7)6í3sf?>ãstf 1:995,5i, 111-117 1 Qíiirtís, J&J.: FUtegaraíd, Buí. -®S9, «9, 2 ÍSS, Í867-16S7
PT06015189T 2001-08-02 2002-07-25 Inibidores do receptor de adp plaquetário PT1734041E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/920,325 US6906063B2 (en) 2000-02-04 2001-08-02 Platelet ADP receptor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1734041E true PT1734041E (pt) 2011-01-25

Family

ID=25443563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06015189T PT1734041E (pt) 2001-08-02 2002-07-25 Inibidores do receptor de adp plaquetário

Country Status (12)

Country Link
US (7) US6906063B2 (pt)
EP (3) EP1412364B1 (pt)
JP (2) JP4648626B2 (pt)
AT (2) ATE339425T1 (pt)
CA (1) CA2468925A1 (pt)
CY (1) CY1112024T1 (pt)
DE (2) DE60238086D1 (pt)
DK (1) DK1734041T3 (pt)
ES (2) ES2354708T3 (pt)
HK (3) HK1064099A1 (pt)
PT (1) PT1734041E (pt)
WO (1) WO2003011872A1 (pt)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
CA2530352A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
MXPA06003625A (es) * 2003-10-03 2006-08-11 Portola Pharm Inc Isoquinolinonas sustituidas.
KR20060113700A (ko) * 2003-10-03 2006-11-02 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 2,4-디옥소-3-퀴나졸리닐아릴 설포닐우레아
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CA2581638A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-ones
EP1836189A1 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 AstraZeneca AB Novel pyridine compounds
KR20070100894A (ko) * 2005-01-19 2007-10-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물
PT1928454E (pt) 2005-05-10 2014-12-04 Intermune Inc Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress
TW200726764A (en) * 2005-06-27 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006017694D1 (de) * 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006020871D1 (de) * 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
CA2614726A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
KR101423483B1 (ko) * 2005-11-03 2014-07-28 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 〔４-(６-할로-７-치환된-２,４-디옥소-１,４-디히드로-２ｈ-퀴나졸린-３-일)-페닐〕-５-클로로티오펜-２-일-설포닐우레아 및 이의 형태 및 이와 관련된 방법
AR060768A1 (es) 2006-05-05 2008-07-10 Millennium Pharm Inc Compuestos de imidazol sustituidos inhibidores del factor x, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antitromboticos.
EP2032548A1 (en) * 2006-06-01 2009-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
TW200815426A (en) * 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
EP2044024A4 (en) * 2006-07-04 2011-06-29 Astrazeneca Ab NEW ANALOGUES OF PYRIDINE
TW200811133A (en) * 2006-07-04 2008-03-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues III 334
CA2655628A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
JP2009542642A (ja) * 2006-07-04 2009-12-03 アストラゼネカ アクチボラグ 新規ピリジン類似体
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7834023B2 (en) * 2006-09-20 2010-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted dihydroquinazolines as platelet ADP receptor inhibitors
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CL2008000093A1 (es) * 2007-01-12 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de piridina, inhibidores de p2y12; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de un desorden de agregacion plaquetaria.
PE20081633A1 (es) * 2007-01-12 2009-01-18 Astrazeneca Ab Derivados de piridina como antagonistas del receptor p2y12
CL2008000092A1 (es) * 2007-01-12 2008-09-05 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3-cianopiridina, inhibidores del receptor p2y12; composicion farmaceutica que comprende a dichos compustos; y su uso en el tratamiento del transtorno de la agregacion plaquetaria.
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EP2647376A1 (en) 2007-01-22 2013-10-09 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US7999107B2 (en) 2007-01-31 2011-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
US20100113391A1 (en) 2007-04-19 2010-05-06 Astellas Pharma Inc. Bicyclic heterocyclic compound
KR20100029746A (ko) 2007-05-02 2010-03-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 직접 작용하는 가역적인 ｐ2ｙ12 억제제의 정맥내 및 경구 투여
US20090156620A1 (en) * 2007-05-02 2009-06-18 Portola Pharmaceuticals, Inc. [4-(6-fluoro-7-methylamino-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl)-phenyl]-5-chloro-thiophen-2-yl-sulfonylurea salts, forms and methods related thereto
NZ599556A (en) * 2007-05-02 2013-10-25 Portola Pharm Inc Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor
WO2008137809A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. [4-(6-fluoro-7-methylamino-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl)-phenyl] -5-chloro-thiophen-2-yl-sulfonylurea salts, in different crystalline forms, pharmaceutical compositions thereof
AR064865A1 (es) * 2007-07-13 2009-04-29 Astrazeneca Ab Derivados de piridina antagonistas de p2y12
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
WO2011075602A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
CN102762550B (zh) * 2009-12-17 2015-04-01 米伦纽姆医药公司 Xa因子抑制剂的盐和结晶形式
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN103833724A (zh) * 2012-11-20 2014-06-04 上海医药工业研究院 一种5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法
CN103833771A (zh) * 2012-11-22 2014-06-04 天津滨江药物研发有限公司 作为蛋白激酶Mek抑制剂的苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
EP3888749A1 (en) 2015-02-16 2021-10-06 The University of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
WO2018225018A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine compounds
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
PL3661925T3 (pl) 2017-07-07 2022-02-28 Inflazome Limited Nowe związki sulfonamidowo karboksyamidowe
WO2019023147A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 IFM Tre, Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY
CN111093773A (zh) 2017-08-15 2020-05-01 英夫拉索姆有限公司 作为nlrp3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
RU2020115098A (ru) 2017-11-09 2021-12-10 Инфлазоум Лимитед Соединения новых сульфонамидкарбоксамидов
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4027986A4 (en) * 2019-09-12 2023-10-04 Zydus Lifesciences Limited NEW SUBSTITUTED SULFOXIMINE DERIVATIVES
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Compositions of amorphous kinase inhibitors and methods of using them
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE845042C (de) * 1950-07-14 1952-07-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen, -harnstoffen oder -carbonsaeureamiden
US3547625A (en) * 1966-08-25 1970-12-15 Int Nickel Co Steel containing chromium molybdenum and nickel
US3847925A (en) * 1971-07-15 1974-11-12 En Nom Collectif Science Et Ci Benzenesulfonyl semicarbazides
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
US5314902A (en) 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5614539A (en) * 1993-03-15 1997-03-25 G. D. Searle & Co. Urea compounds which are useful as platelet aggregation inhibitors
JPH0881442A (ja) * 1994-07-14 1996-03-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 環状アミド誘導体
TW448161B (en) 1994-07-14 2001-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Cyclic amide derivatives
US6413724B1 (en) 1996-10-28 2002-07-02 Versicor, Inc. Solid phase and combinatorial library syntheses of fused 2,4-pyrimidinediones
JPH10195323A (ja) * 1997-01-09 1998-07-28 Nippon Paper Ind Co Ltd 新規なスルホニルグアニジン化合物及びそれを用いた感熱記録体
AU2219599A (en) 1998-01-15 1999-08-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
JP2000204081A (ja) * 1998-02-05 2000-07-25 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体、その製造法及び用途
CA2400479C (en) 2000-02-04 2010-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
CA2451605C (en) * 2001-06-20 2010-08-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US7622474B2 (en) 2009-11-24
ES2354708T3 (es) 2011-03-17
EP2314593A1 (en) 2011-04-27
CA2468925A1 (en) 2003-02-13
US20140221405A1 (en) 2014-08-07
EP1412364A1 (en) 2004-04-28
EP1734041B1 (en) 2010-10-20
US7056926B2 (en) 2006-06-06
US20060194795A1 (en) 2006-08-31
US20050228029A1 (en) 2005-10-13
EP1734041A3 (en) 2007-01-24
EP2314593B1 (en) 2016-05-04
US20080194597A1 (en) 2008-08-14
JP2010155860A (ja) 2010-07-15
DE60238086D1 (de) 2010-12-02
EP1412364B1 (en) 2006-09-13
US20120149688A1 (en) 2012-06-14
DE60214730D1 (de) 2006-10-26
HK1096088A1 (en) 2007-05-25
HK1064099A1 (en) 2005-01-21
US7358257B2 (en) 2008-04-15
DK1734041T3 (da) 2011-01-24
US8524721B2 (en) 2013-09-03
US8067428B2 (en) 2011-11-29
EP1734041A2 (en) 2006-12-20
HK1157331A1 (zh) 2012-06-29
ES2272742T3 (es) 2007-05-01
CY1112024T1 (el) 2015-11-04
JP2005504035A (ja) 2005-02-10
ATE485290T1 (de) 2010-11-15
US20100234350A1 (en) 2010-09-16
ATE339425T1 (de) 2006-10-15
JP4648626B2 (ja) 2011-03-09
US20020077486A1 (en) 2002-06-20
US6906063B2 (en) 2005-06-14
WO2003011872A1 (en) 2003-02-13
DE60214730T2 (de) 2007-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1734041E (pt) Inibidores do receptor de adp plaquetário
EP1257550B1 (en) Platelet adp receptor inhibitors
CA2408156A1 (en) Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
ES2334795T3 (es) Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo.
KR101475540B1 (ko) 혈관 신생 저해 활성을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체
ES2347136T3 (es) Derivados de bencenosulfonamidas farmaceuticamente activos en calidad de inhibidores de proteinas jun-quinasas.
US20040029867A1 (en) Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors