CN111093773A - 作为nlrp3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲 - Google Patents

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T·阿拉尼恩
S·奥尼恩斯
I·斯特鲁特
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Abstract

本发明涉及包含连接至磺酰基的5元含氮杂芳基环的磺酰脲和磺酰硫脲，其中所述杂芳基环被含氮基团R1取代，其中R1含有1至7个不为氢或卤素的原子。本发明还涉及所述化合物的盐、溶剂合物以及前药；包含所述化合物的药物组合物；以及所述化合物用于最尤其通过抑制NLRP3来治疗和预防医学病症和疾病的用途。

Description

作为NLRP3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲
发明领域
本发明涉及包含连接至磺酰基的5元含氮杂芳基环的磺酰脲和磺酰硫脲，其中杂芳基环用含氮基团R1取代，其中R1含有1至7个不为氢或卤素的原子；并且涉及相关盐、溶剂合物、前药以及药物组合物。本发明还涉及所述化合物在最尤其通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病时的用途。
背景技术
NOD样受体(NLR)家族含炎素(pyrin)结构域的蛋白质3(NLRP3)发炎体为发炎过程的组分，并且其异常活性在遗传病症(例如冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS))和复杂疾病(例如多发性硬化、2型糖尿病、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)以及动脉粥样硬化)中具有致病性。
NLRP3为感测许多病原体衍生、环境和宿主衍生因子的细胞内信号传导分子。在活化时，NLRP3结合至细胞凋亡相关的含有半胱天冬酶活化和招募域(ASC)的斑点样蛋白质。ASC随后聚合形成大聚集体，称为ASC斑点。聚合的ASC进而与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用以形成复合物，称为发炎体。这使得半胱天冬酶-1活化，这使促炎性细胞介素IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为IL-1β前体(pro-IL-1β)和IL-18前体(pro-IL-18))裂解，借此使这些细胞介素活化。半胱天冬酶-1还介导一类发炎性细胞死亡，称为细胞焦亡。ASC斑点还可招募和活化半胱天冬酶-8，这可对IL-1β前体和IL-18前体进行加工并且触发细胞凋亡性细胞死亡。
半胱天冬酶-1使IL-1β前体和IL-18前体裂解成其活性形式，所述活性形式从细胞分泌。活性半胱天冬酶-1还裂解消皮素-D以触发细胞焦亡。经由控制细胞焦亡性细胞死亡路径，半胱天冬酶-1还介导警报素分子(例如IL-33和高迁移率族框1蛋白(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1还裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解并且容许释放IL-1α。在人细胞中，半胱天冬酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(例如细胞骨架和糖解路径的组分)可能导致半胱天冬酶-1依赖性发炎。
NLRP3依赖性ASC斑点释放至细胞外环境中，在细胞外环境中它们可活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的加工并且使发炎扩散。
衍生自NLRP3发炎体活化的活性细胞介素为发炎的重要驱动剂并且与其他细胞介素路径相互作用以形成针对感染和损伤的免疫反应。举例来说，IL-1β信号传导诱导促发炎细胞介素IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用以诱导记忆CD4 Th17细胞和γδT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下产生IL-17。IL-18和IL-12也协同作用以诱导记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ，从而驱动Th1反应。
遗传性CAPS疾病马克尔-韦尔斯综合征(Muckle-Wells syndrome，MWS)、家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)以及新生儿发作型多系统发炎性疾病(NOMID)由NLRP3的功能获得型突变引起，由此将NLRP3定义为发炎过程的关键组分。NLRP3还参与多种复杂疾病、尤其包括代谢失调(例如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症以及痛风)的发病机制。
NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在出现，并且还已显示肺病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝病、肾病以及老化的发展中起作用。使用Nlrp3-/-小鼠确定了这些关联中的许多，但也已理解了NLRP3在这些疾病中的特异性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰岛类淀粉多肽在胰脏中的沉积使NLRP3和IL-1β信号传导活化，从而引起细胞死亡和发炎。
已显示若干小分子抑制NLRP3发炎体。格列苯脲(Glyburide)响应于NLRP3而非NLRC4或NLRP1的活化在微摩尔浓度下抑制IL-1β产生。其他先前表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但这些剂具有有限的功效并且为非特异的。
NLRP3相关疾病的当前治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些生物剂为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)以及可溶性诱饵IL-1受体利那西普(rilonacept)。这些方法已被证实成功治疗CAPS，并且这些生物剂已被用于其他IL-1β相关疾病的临床试验中。
已将一些含二芳基磺酰脲的化合物鉴定为细胞介素释放抑制性药物(CRID)(Perregaux等；J.Pharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。CRID为一类含二芳基磺酰脲的化合物，所述化合物抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着半胱天冬酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞以使得半胱天冬酶-1保持无活性并且保持质膜潜伏。
某些含磺酰脲的化合物也被公开为NLRP3的抑制剂(参见(例如)Baldwin等，J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；以及WO 2016/131098 A1、WO 2017/129897 A1、WO2017/140778 A1、WO 2017/184604 A1、WO 2017/184623 A1、WO 2017/184624 A1、WO 2018/136890 A1以及WO 2018/015445 A1)。
业内需要提供具有改善的药理学和/或生理和/或物理化学特性的化合物和/或提供已知化合物的有用替代形式的化合物。
发明内容
本发明的第一方面提供式(I)化合物：
Figure BDA0002413804710000041
其中：
Q是选自O或S；
W、X、Y以及Z各自独立地为N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y以及Z中的至少一者为N或NH；
R1为包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有1至7个不为氢或卤素的原子；或
R1为包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-含有1至7个不为氢或卤素的原子，并且其中-R1-直接连接至任两个相邻的W、X、Y或Z；
R2为α位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代；
m为0、1、2或3；
每个R3独立地为卤基、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
其中任选地任一R3和任两个相邻的W、X、Y或Z可一起形成稠合至环A的3至12元饱和或不饱和环状基团，其中稠合至环A的环状基团可任选地被取代。
在本说明书的背景下，“烃基”取代基或取代基中的烃基部分仅包括碳和氢原子，但除非另外陈述，否则在其碳骨架中不包括任何杂原子，例如N、O或S。烃基基团/部分可为饱和或不饱和的(包括芳族的)，并且可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中除非另外陈述，否则环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子，例如N、O或S。烃基的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基以及芳基基团/部分以及所有这些基团/部分的组合。典型地，烃基为C1-C20烃基。更典型地，烃基为C1-C15烃基。更典型地，烃基为C1-C10烃基。“亚烃基”以类似方式定义为二价烃基。
“烷基”取代基或取代基中的烷基部分可为直链(linear)(即直链(straight-chained)的)或具支链的。烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及正戊基基团/部分。除非另外陈述，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。典型地，烷基为C1-C12烷基。更典型地，烷基为C1-C6烷基。“亚烷基”以类似方式定义为二价烷基。
“烯基”取代基或取代基中的烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烷基基团或部分。烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基以及1,4-己二烯基基团/部分。除非另外陈述，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。典型地，烯基为C2-C12烯基。更典型地，烯基为C2-C6烯基。“亚烯基”以类似方式定义为二价烯基。
“炔基”取代基或取代基中的炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和烷基基团或部分。炔基基团/部分的实例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基以及丁-2-炔基基团/部分。典型地，炔基为C2-C12炔基。更典型地，炔基为C2-C6炔基。“亚炔基”以类似方式定义为二价炔基。
“环状”取代基或取代基中的环状部分是指任何烃基环，其中烃基环可为饱和或不饱和的(包括芳族的)并且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子，例如N、O或S。环状基团的实例包括如下文所论述的环烷基、环烯基、杂环、芳基以及杂芳基。环状基团可为单环、双环(例如桥接环、稠合环或螺环)或多环。典型地，环状基团为3至12元环状基团，这意指它含有3至12个环原子。更典型地，环状基团为3至7元单环基团，这意指它含有3至7个环原子。
“杂环”取代基或取代基中的杂环部分是指在环结构中包括一个或多个碳原子以及一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)杂原子(例如N、O或S)的环状基团或部分。杂环基的实例包括如下文所论述的杂芳基和非芳族杂环基，例如氮杂环丁烯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基以及硫代吗啉基。
“环烷基”取代基或取代基中的环烷基部分是指含有(例如)3至7个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。除非另外陈述，否则环烷基取代基或部分可包括单环、双环或多环烃基环。
“环烯基”取代基或取代基中的环烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键并且含有(例如)3至7个碳原子的非芳族不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基以及环己-1,3-二烯-1-基。除非另外陈述，否则环烯基取代基或部分可包括单环、双环或多环烃基环。
“芳基”取代基或取代基中的芳基部分是指芳族烃基环。术语“芳基”包括单环芳族烃以及其中所有稠合环系统(不包括为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)为芳族环的多环稠合环芳族烃。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基以及菲基。除非另外陈述，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。
“杂芳基”取代基或取代基中的杂芳基部分是指芳族杂环基团或部分。术语“杂芳基”包括单环芳族杂环以及其中所有稠合环系统(不包括为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系统)为芳族环的多环稠合环芳族杂环。杂芳基基团/部分的实例包括以下各项：
Figure BDA0002413804710000071
其中G＝O、S或NH。
出于本说明书的目的，在将多个部分的组合称为一个基团时，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，最后提到的部分含有如下原子，所述基团通过所述原子连接至分子的剩余部分。芳基烷基的实例为苯甲基。
出于本说明书的目的，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选由独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-Si(Rβ)3；-O-Si(Rβ)3；-Rα-Si(Rβ)3；-Rα-O-Si(Rβ)3；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-N(O)(Rβ)2；-N+(Rβ)3；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-Rα-N(O)(Rβ)2；-Rα-N+(Rβ)3；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-C(＝NH)Rβ；-C(＝NH)NH2；-C(＝NH)NHRβ；-C(＝NH)N(Rβ)2；-C(＝NRβ)Rβ；-C(＝NRβ)NHRβ；-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-C(＝NOH)Rβ；-C(N2)Rβ；-Rα-C(＝NH)Rβ；-Rα-C(＝NH)NH2；-Rα-C(＝NH)NHRβ；-Rα-C(＝NH)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NRβ)Rβ；-Rα-C(＝NRβ)NHRβ；-Rα-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NOH)Rβ；-Rα-C(N2)Rβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-O-Rα-N(O)(Rβ)2；-O-Rα-N+(Rβ)3；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-N(O)(Rβ)2；-NH-Rα-N+(Rβ)3；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；-NRβ-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-NRβ-Rα-N+(Rβ)3；-N(O)Rβ-Rα-OH；-N(O)Rβ-Rα-ORβ；-N(O)Rβ-Rα-NH2；-N(O)Rβ-Rα-NHRβ；-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3；-N+(Rβ)2-Rα-OH；-N+(Rβ)2-Rα-ORβ；-N+(Rβ)2-Rα-NH2；-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ；-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2；或-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2；和/或
(ii)连接至同一原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N＝N-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个-CH2-基团可任选由一个或多个-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或其中连接至同一氮原子的任何两个或三个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤代环烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4卤代烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4卤代烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
典型地，本发明的化合物包含最多一个季铵基团，例如-N+(Rβ)3或-N+(Rβ)2-。
在提到-Rα-C(N2)Rβ基团时，它意为：
Figure BDA0002413804710000091
典型地，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选由独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；或-NRβ-Rα-N(Rβ)2；和/或
(ii)连接至同一碳原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
或者，在紧接上文定义的任选取代的基团或部分中，每个-Rβ可独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或连接至同一氮原子的任何两个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤代环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
更典型地，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选由独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；和/或
(ii)连接至同一碳原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
或者，在紧接上文定义的任选取代的基团或部分中，每个-Rβ可独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或连接至同一氮原子的任何两个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤代环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
更典型地，在任选取代的基团或部分中：
(i)每个氢原子可任选由独立地选自以下的基团替代：卤基；-CN；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；和/或
(ii)连接至同一碳原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的π键合的取代基替代：氧代基(＝O)、＝S、＝NH或＝NRβ；和/或
(iii)在同一任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任何两个氢原子可任选由独立地选自以下的桥接取代基替代：-O-、-S-、-NH-、-N(Rβ)-或-Rα-；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、卤基、-OH或4至6元杂环基取代。
或者，在紧接上文定义的任选取代的基团或部分中，每个-Rβ可独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或连接至同一氮原子的任何两个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤基、-OH或4至6元杂环基。
典型地，取代的基团包含1、2、3或4个取代基，更典型地1、2或3个取代基，更典型地1或2个取代基，并且更典型地1个取代基。
除非另外陈述，否则任选取代的基团或部分(例如R1)的任何二价桥接取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N＝N-、-N(Rβ)-、-N(O)(Rβ)-、-N+(Rβ)2-或-Rα-)必须仅连接至指定基团或部分并且不可连接至第二基团或部分(例如R2)，即使第二基团或部分自身可为任选取代的。
术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基以及碘基。
除非另外陈述，否则当基团以术语“卤基”为前缀时(例如卤代烷基或卤代甲基)，应理解，所讨论的基团为用一个或多个独立地选自氟基、氯基、溴基以及碘基的卤基取代的。典型地，卤基取代基的最大数量仅受不含卤基前缀的相应基团上可用于取代的氢原子数的限制。举例来说，卤代甲基可含有一个、两个或三个卤基取代基。卤代乙基或卤代苯基可含有一个、两个、三个、四个或五个卤基取代基。类似地，除非另外陈述，否则当基团以特定卤基为前缀时，应理解，所讨论的基团为用一个或多个特定卤基取代的。举例来说，术语“氟甲基”是指用一个、两个或三个氟基团取代的甲基。
除非另外陈述，否则当称基团为“卤基取代的”时，应理解，所讨论的基团为用一个或多个独立地选自氟基、氯基、溴基以及碘基的卤基取代的。典型地，卤基取代基的最大数量仅受被称为卤基取代的基团上可用于取代的氢原子数的限制。举例来说，卤基取代的甲基可含有一个、两个或三个卤基取代基。卤基取代的乙基或卤基取代的苯基可含有一个、两个、三个、四个或五个卤基取代基。
除非另外陈述，否则任何提到一种元素应被视为提到所述元素的所有同位素。因此，例如，除非另外陈述，否则任何提到氢应被视为涵盖氢的所有同位素，包括氘和氚。
在提到烃基或其他基团在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S时，或在提到烃基或其他基团的碳原子由N、O或S原子替代时，这意味着：
Figure BDA0002413804710000141
由
Figure BDA0002413804710000142
替代；
-CH2-由-NH-、-O-或-S-替代；
-CH3由-NH2、-OH或-SH替代；
-CH＝由-N＝替代；
CH2＝由NH＝、O＝或S＝替代；或
CH≡由N≡替代；
其限制条件为所得基团包含至少一个碳原子。举例来说，将甲氧基、二甲氨基以及氨基乙基视为在碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S的烃基。
在提到烃基或其他基团的主链中的-CH2-基团由-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团替代时，这意味着：
-CH2-由
Figure BDA0002413804710000151
替代；或
-CH2-由
Figure BDA0002413804710000152
替代。
在本说明书的背景下，除非另外陈述，否则Cx-Cy基团定义为含有x至y个碳原子的基团。举例来说，C1-C4烷基定义为含有1至4个碳原子的烷基。在计算用任选取代基取代和/或含有任选部分的母体基团中的碳原子总数时，不将任选取代基和部分考虑在内。为免生疑问，在计算Cx-Cy基团中的碳原子数时，不将替代杂原子(例如N、O或S)计数为碳原子。举例来说，将吗啉基视为C4杂环基而非C6杂环基。
如将理解，环A为在5元环结构中含有至少一个氮原子的5元杂芳基。
在一个实施方案中，环A为单环。在此类实施方案中，基团R1和(若存在)R3为单价，但可为或包括环状基团。在5元环结构中含有至少一个氮原子的单环5元杂芳基的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基以及噻二唑基。
如所陈述，W、X、Y以及Z各自独立地为N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y以及Z中的至少一者为N或NH。典型地，W、X、Y以及Z中的至少两者为N或NH。典型地，W、X、Y以及Z中的至少一者为CH。出于本说明书的目的，在陈述W、X、Y或Z可为NH或CH时应理解，这是指在考虑使用R1或R3进行可能取代之前的W、X、Y以及Z。因此，在陈述W、X、Y或Z可为NH时应理解，在考虑取代之后W、X、Y或Z可为NH、N-R3或N-R1。类似地，在陈述W、X、Y或Z可为CH时应理解，在考虑取代之后W、X、Y或Z可为CH、C-R3或C-R1。
在一个实施方案中，W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH。典型地，在此类实施方案中，W、X、Y以及Z中的至少两者为N或NH并且W、X、Y以及Z中的至少一者为CH。所述基团的实例包括咪唑基、吡唑基以及三唑基。更典型地，W和Z中的至少一者为CH。最典型地，W、X、Y以及Z中的两者为N或NH并且W、X、Y以及Z中的两者为CH。因此，在此最典型实施方案中，环A为咪唑基或吡唑基。
如将理解，R1可直接连接至由W、X、Y或Z表示的任何环原子。最典型地，当R1为单价基团时，-R1直接连接至X或Y。典型地，当R1为二价基团时，-R1-直接连接至X和Y中的至少一者。最典型地，当R1为二价基团时，-R1-直接连接至X和Y。
出于本说明书的目的，在陈述第一原子或基团“直接连接”至第二原子或基团时应理解，第一原子或基团共价键合至第二原子或基团并且不存在间插原子或基团。因此例如，对于基团-(C＝O)N(CH3)2，每个甲基的碳原子直接连接至氮原子并且羰基的碳原子直接连接至氮原子，但羰基的碳原子不直接连接至任一甲基的碳原子。
在一个实施方案中，R1直接连接至环A的环氮原子。举例来说，当R1为单价基团时，-R1可直接连接至X，其中X为NH，或-R1可直接连接至Y，其中Y为NH。
在另一实施方案中，R1直接连接至环A的环碳原子。举例来说，当R1为单价基团时，-R1可直接连接至X，其中X为CH，或-R1可直接连接至Y，其中Y为CH。
在另一实施方案中，当R1为二价基团时，-R1-直接连接至环A的一个环碳原子和一个环氮原子。举例来说，-R1-可直接连接至X和Y，其中X为CH并且Y为NH，或-R1-可直接连接至X和Y，其中X为NH并且Y为CH。
典型地，在W、X、Y或Z为NH的任一实施方案中，NH为用R1或R3取代的。
在一个实施方案中，R1为包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有1至7个不为氢或卤素的原子。典型地，-R1含有4至6个不为氢或卤素的原子。
在另一实施方案中，当R1为包含至少一个氮原子的单价基团时，并且典型地当环A为单环时，-R1含有2至6个不为氢或卤素的原子。更典型地，在此类实施方案中，-R1含有3至5个不为氢或卤素的原子。
典型地，当R1为包含至少一个氮原子的单价基团时，并且尤其当环A为单环时，-R1含有2至6个碳原子。更典型地，-R1含有2、3或4个碳原子。
在一个实施方案中，当R1为单价基团时，-R1可为饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中烃基可任选地被取代，其中烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个其他杂原子N、O或S。当R1的烃基被任选被取代时，典型地它为用一个或多个选自以下的基团取代的：卤基、-CN、-OH、-NH2、氧代基(＝O)以及＝NH。
更典型地，当R1为单价基团时，-R1为饱和烃基，其中烃基为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中烃基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、-CN、-OH、-NH2以及氧代基(＝O)，其中烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中烃基在其碳骨架中可任选包括另外一个杂原子N或O。任选地，当-R1为此类饱和烃基时，并且尤其当环A为单环时，烃基为未取代的或用一个或多个卤基取代的。
在一个实施方案中，当R1为单价基团时，-R1为直链或具支链的基团，例如如上文所述的直链或具支链的烃基。在此类实施方案的一个方面中，环A为吡唑基，典型地为单环吡唑基。
在一个实施方案中，当R1为单价基团时，-R1具有下式：
Figure BDA0002413804710000181
其中：
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
R10和R11各自独立地选自氢或烷基、环烷基或饱和杂环基，或R10和R11与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基；
每个R13、R14以及R15独立地选自氢或卤基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、环烷基、-O-环烷基、饱和杂环基或-O-(饱和杂环)基团，和/或任何两个R13、两个R14或两个R15可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13、R14或R15可与其所连接的一个或多个碳原子一起形成环烷基或饱和杂环基；
其中任选地，R11以及任一R13、R14或R15可与其所连接的碳和氮原子一起形成饱和杂环基；
其中任一烷基、环烷基或饱和杂环基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、烷基、卤代烷基、-O-烷基和/或-O-卤代烷基取代。
典型地，p为1，q为0或1并且r为0，即-R1具有下式：
Figure BDA0002413804710000191
其中R10、R11、R13以及R14如上文所定义。
在一个实施方案中：
R10为氢或C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
R11为C1-C4烷基或C3-C4环烷基，或R11与R13、R14或R15中的任一者一起形成C1-C4亚烷基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
其中任一烷基或亚烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-O-卤代甲基取代，并且其中任一环烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、甲基、卤代甲基、-OMe和/或-O-卤代甲基取代。
更典型地：
R10为C1-C3烷基或环丙基；
R11为C1-C3烷基或环丙基，或R11与R13或R14中的任一者一起形成C1-C3亚烷基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
其中任一烷基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、氧代基(＝O)和/或-OMe基团取代，其中任一环丙基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、甲基和/或-OMe基团取代，并且其中任一甲基可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代。
仍更典型地：
R10为甲基或乙基；
R11为甲基、乙基、异丙基或环丙基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
其中任一甲基、乙基、异丙基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、-OH或氧代基(＝O)取代，并且其中任一环丙基可任选地被一个或多个氟基或-OH基团取代。
在任一上述实施方案的一个方面中，R10R11N-为单价。典型地，当R10R11N-为单价时，R10R11N-含有2至6个不为氢或卤素的原子。更典型地，当R10R11N-为单价时，R10R11N-含有3、4或5个不为氢或卤素的原子。
最典型地，R10和R11皆为甲基，或R10和R11一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团。
在另一实施方案中，典型地当环A为单环时：
R10为氢或C1-C3烷基或环丙基；
R11为C1-C3烷基或环丙基，或R11与R13或R14中的任一者一起形成C1-C3亚烷基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
其中任一烷基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-OEt基团取代，其中任一环丙基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe和/或-OEt基团取代，并且其中任一甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代。
典型地，在此类实施方案中，p为1，q为0或1并且r为0。
更典型地，在此类实施方案中：
R10为氢或甲基或乙基；
R11为甲基、乙基、异丙基或环丙基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
其中任一甲基、乙基、异丙基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、-OH或氧代基(＝O)取代，并且其中任一环丙基可任选地被一个或多个氟基或-OH基团取代。
在上述实施方案的一个方面中，R10R11N-为单价。典型地，在此类实施方案中，当R10R11N-为单价时，R10R11N-含有2至6个不为氢或卤素的原子。更典型地，在此类实施方案中，当R10R11N-为单价时，R10R11N-含有2、3、4或5个不为氢或卤素的原子。
最典型地，在此类实施方案中，R10为氢或甲基，并且R11为甲基。
在一个实施方案中，每个R13、R14以及R15独立地选自氢或卤基、-OH、C1-C3烷基或-O-(C1-C3烷基)，和/或任何两个R13、两个R14或两个R15可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13、R14或R15可一起形成C1-C3亚烷基，其中C1-C3亚烷基在其碳骨架中可任选包括氧原子，并且其中任一烷基或亚烷基可任选地被一个或多个卤基、-OH或氧代基(＝O)取代。或者或另外，R11可与R13、R14或R15中的任一者一起形成C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-O-卤代甲基取代。
在另一实施方案中，p为1，q为0或1并且r为0，并且每个R13和R14独立地选自氢或氟基、氯基、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe或-OEt基团，和/或任何两个R13或两个R14可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13或R14可一起形成C1-C2亚烷基，其中C1-C2亚烷基在其碳骨架中可任选包括氧原子，并且其中任一甲基、乙基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-OH或氧代基(＝O)取代。或者或另外，R11可与任一R13或R14一起形成C1-C3亚烷基，其中C1-C3亚烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-OEt基团取代，其中任一-OMe或-OEt基团可任选地被一个或多个氟基或氯基取代。
更典型地，p为1，q为0或1并且r为0，R10R11N-为单价，并且每个R13和R14独立地选自氢或氟基、甲基、乙基、氟甲基或氟乙基，和/或任何两个R13或两个R14可与其所连接的碳原子一起形成C＝O或环丙基，其中环丙基可任选地被一个或多个氟基取代。
典型地，在任一上述实施方案中，R13、R14以及R15皆为氢或卤素或除R13、R14以及R15中的任一者或两者外皆为氢或卤素。更典型地，R13、R14以及R15皆为氢或氟基或除R13、R14以及R15中的任一者或两者外皆为氢或氟基。最典型地，R13、R14以及R15皆为氢或除R13、R14以及R15中的任一者或两者外皆为氢。
典型地，当R10R11N-为单价时，基团：
Figure BDA0002413804710000221
含有1至4个不为氢或卤素的原子。更典型地，基团含有1、2或3个不为氢或卤素的原子。
在另一实施方案中，当R1为单价基团时，-R1具有下式：
Figure BDA0002413804710000231
其中p、q、r、R10、R11、R13 R14以及R15如上文所定义，只是R10和R11不为氢，并且其中R12是选自烷基、环烷基或饱和杂环基，其中烷基、环烷基或饱和杂环基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、烷基、卤代烷基、-O-烷基和/或-O-卤代烷基取代。如将理解，与p、q、r、R10、R11、R13R14以及R15中的任一者的定义相关的任何任选或典型实施方案同样适用于本发明实施方案，其限制条件为R10和R11不为氢。
或者，在上述实施方案中，R10、R11以及R12可与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基，例如饱和C5-C8杂环基。
在一个实施方案中，R10R11R12N+-为单价。典型地，当R10R11R12N+-为单价时，R10R11R12N+-含有4至6个不为氢或卤素的原子。更典型地，当R10R11R12N+-为单价时，R10R11R12N+-含有4或5个不为氢或卤素的原子。
典型地，R12为C1-C4烷基或C3-C4环烷基，其中烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-O-卤代甲基取代，并且其中环烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、甲基、卤代甲基、-OMe和/或-O-卤代甲基取代。
在一个实施方案中，典型地当环A为单环时，R12为C1-C3烷基或环丙基，其中烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-OEt基团取代，其中环丙基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe和/或-OEt基团取代，并且其中任一甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代。
更典型地，R12为C1-C3烷基或环丙基，其中烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、氧代基(＝O)和/或-OMe基团取代，其中环丙基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、甲基和/或-OMe基团取代，并且其中任一甲基可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代。
仍更典型地，R12为甲基、氟甲基、乙基或氟乙基。
最典型地，R12为甲基。最典型地，当R12为甲基时，R10和R11也为甲基，即R10R11R12N+-为Me3N+-。
在另一实施方案中，当R1为单价基团时，-R1具有下式：
Figure BDA0002413804710000241
其中p、q、r、R13R14以及R15如上文所定义。如将理解，与p、q、r、R13R14以及R15中的任一者的定义相关的任何任选或典型实施方案同样适用于本发明实施方案。
在另一实施方案中，当R1为单价基团时，-R1具有下式：
Figure BDA0002413804710000242
其中p、q、r、R13R14以及R15如上文所定义，并且其中R16为5-或6元杂芳基，其中杂芳基在5元或6元环结构中含有至少一个氮原子，并且其中杂芳基为任选用一个或多个卤基、-CN、-OH、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、-OMe和/或-O-卤代甲基取代的。典型地，在此类实施方案中，p为1或0，q为0并且r为0，即-R1具有下式：
Figure BDA0002413804710000251
或-R1为-R16。与R13 R14以及R15中的任一者的定义相关的任何任选或典型实施方案同样适用于本发明实施方案。
典型地，R16为5元或6元杂芳基，其中杂芳基在5元或6元环结构中含有一个氮原子和任选的第二氮、氧或硫原子。举例来说，R16可为吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
典型地，当R16的杂芳基被取代时，其为用一个或多个氯基、氟基、甲基和/或-OMe基团取代的，其中任一甲基可任选地被一个或多个氯基和/或氟基取代。
如将理解，在任一上述实施方案中，当R1为单价基团时，-R1仍必须含有1至7个不为氢或卤素的原子。
在一个实施方案中，当R1为单价基团时，-R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0002413804710000261
Figure BDA0002413804710000271
Figure BDA0002413804710000281
在另一实施方案中，R1为包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-含有1至7个不为氢或卤素的原子，并且其中-R1-直接连接至任两个相邻的W、X、Y或Z。典型地，当R1为二价基团时，-R1-含有3至7个不为氢或卤素的原子。更典型地，当R1为二价基团时，-R1-含有5至7个不为氢或卤素的原子。
举例来说，当R1为二价基团时，-R1-可为饱和或不饱和亚烃基，其中亚烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中亚烃基可任选地被取代，其中亚烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中亚烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个其他杂原子N、O或S。当-R1-的亚烃基任选被取代时，典型地它为用一个或多个选自以下的基团取代的：卤基、-CN、-OH、-NH2、氧代基(＝O)以及＝NH。
更典型地，当R1为二价基团时，-R1-为饱和亚烃基，其中饱和亚烃基为直链或具支链的，其中饱和亚烃基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、-CN、-OH、-NH2以及氧代基(＝O)，其中饱和亚烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中饱和亚烃基在其碳骨架中可任选包括另外一个杂原子N或O。
在一个实施方案中，当R1为二价基团时，-R1-为C2-C5亚烷基，其中亚烷基为用单价基团-NR10R11或单价基团R10R11R12N+-取代的，其中R10、R11以及R12如上文所定义，并且其中亚烷基可任选进一步用一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-O-烷基和/或-O-卤代烷基取代。
更典型地，-R1-为C3-C4亚烷基，其中亚烷基为用单价基团-NR10R11取代的，其中：
R10为氢或C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
R11为C1-C4烷基或C3-C4环烷基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
其中任一烷基或亚烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-O-卤代甲基取代，并且其中任一环烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、甲基、卤代甲基、-OMe和/或-O-卤代甲基取代。
仍更典型地，-R1-为C3-C4亚烷基，其中亚烷基为用单价基团-NR10R11取代的，其中：
R10为甲基或乙基；
R11为甲基、乙基、异丙基或环丙基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
其中任一甲基、乙基、异丙基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、-OH或氧代基(＝O)取代，并且其中任一环丙基可任选地被一个或多个氟基或-OH基团取代。
在另一实施方案中，当R1为二价基团时，-R1-具有下式：
Figure BDA0002413804710000301
其中：
s为0、1或2；
t为0、1或2；
s+t≥2；
R17为氢或烷基、环烷基或饱和杂环基；
每个R18和R19独立地选自氢或卤基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、环烷基、-O-环烷基、饱和杂环基或-O-(饱和杂环)基团，和/或连接至同一碳原子的任何两个R18或两个R19可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R18或两个R19可与其所连接的一个或多个碳原子一起形成环烷基或饱和杂环基；
其中任选地R17以及任一R18或R19可与其所连接的碳和氮原子一起形成饱和杂环基；
其中任一烷基、环烷基或饱和杂环基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、烷基、卤代烷基、-O-烷基和/或-O-卤代烷基取代。
典型地，s为1或2并且t为1或2。
在一个实施方案中：
R17为C1-C4烷基或C3-C4环烷基，或R17与任一R18或R19一起形成C1-C4亚烷基；
每个R18和R19独立地选自氢或卤基、-OH、C1-C3烷基或-O-(C1-C2烷基)，和/或连接至同一碳原子的任何两个R18或两个R19可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或连接至同一碳原子的任何两个R18或两个R19可一起形成C2-C3亚烷基；并且
其中任一烷基或亚烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-O-卤代甲基取代，并且其中任一环烷基可任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、甲基、卤代甲基、-OMe和/或-O-卤代甲基取代。
更典型地：
R17为C1-C3烷基或环丙基；
每个R18和R19独立地选自氢或氟基、氯基、-OH、甲基、乙基、-OMe或-OEt基团，和/或连接至同一碳原子的任何两个R18或两个R19可与其所连接的碳原子一起形成C＝O或环丙基；
其中C1-C3烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-OEt基团取代；
其中任一环丙基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-OH或甲基取代；以及
其中任一甲基或乙基可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代。
仍更典型地：
R17为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
每个R18和R19独立地选自氢或氟基、甲基或乙基，和/或连接至同一碳原子的任何两个R18或两个R19可与其所连接的碳原子一起形成C＝O或环丙基；并且
任一甲基、乙基、异丙基或环丙基可任选地被一个或多个氟基取代。
如将理解，在任一上述实施方案中，当R1为二价基团时，-R1-仍必须含有1至7个不为氢或卤素的原子。
在一个实施方案中，当R1为二价基团时，-R1-是选自由以下组成的组：
Figure BDA0002413804710000321
以及
Figure BDA0002413804710000322
在一个实施方案中，R1(无论单价或二价)仅含选自由以下组成的组的原子：碳、氢、氮、氧以及卤素原子。在另一实施方案中，R1仅含选自由以下组成的组的原子：碳、氢、氮以及卤素原子。
在一个实施方案中，R1包含至少一个不直接连接至sp2杂化碳原子的氮原子。典型地，R1包含至少一个不直接连接至sp2杂化原子的氮原子。
在另一实施方案中，基团R1内的氮原子不直接连接至sp2杂化原子。
在另一实施方案中，基团R1内的氮原子不直接连接至sp2或sp3杂化原子。
在另一实施方案中，基团R1内的氧或氮原子不直接连接至sp2或sp3杂化原子。
在一个实施方案中，基团R1不包括芳族基团。
在一个实施方案中，基团R1不包括酰胺基团。在另一实施方案中，基团R1不包括羰基。
在另一实施方案中，包括任何任选取代基的基团：
Figure BDA0002413804710000331
不含羰基。
不希望受限于理论，目前认为当基团R1不包括酰胺基团和/或基团R1内无氮原子直接连接至sp2杂化原子时，本发明的化合物因其药代动力学特性而尤其适合于经由口服或静脉内途径施用。这被认为在以下情况中尤其适用：
(i)R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α'、β'位，并且其中R2可如下文所论述任选被进一步取代；或
(ii)R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位，其中芳基或杂芳基在α'位进一步用烷基或环烷基取代，并且其中R2可任选地被进一步取代；或
(iii)R2为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位被取代，其中α和α'位的取代基独立地选自烷基和环烷基，并且其中R2可任选地被进一步取代。
典型地，当基团R1不包括酰胺基团和/或基团R1内无氮原子直接连接至sp2杂化原子时，R1为饱和烃基，其中烃基为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中烃基可任选地被一个或多个选自卤基、-CN、-OH、-NH2以及氧代基(＝O)的基团取代，其中烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中烃基在其碳骨架中可任选包括一个其他杂原子N或O。举例来说，在此类实施方案中，R1可为饱和烃基，其中饱和烃基为未取代的或任选用一个或多个氟基和/或氯基取代的，其中饱和烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中饱和烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个其他杂原子N或O。
典型地，当基团R1不包括酰胺基团和/或基团R1内无氮原子直接连接至sp2杂化原子时，基团R1内的氧或氮原子不直接连接至sp2或sp3杂化原子。典型地，当基团R1不包括酰胺基团和/或基团R1内无氮原子直接连接至sp2杂化原子时，环A为单环。
典型地，当基团R1不包括酰胺基团和/或基团R1内无氮原子直接连接至sp2杂化原子时，每个R3(若存在)含有1至6个不为氢或卤素的原子，并且每个R3为饱和烃基，其中饱和烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中饱和烃基可任选地被一个或多个卤基取代，并且其中饱和烃基在其碳骨架中可任选包括一个或两个氧原子。典型地，m为0或1。
相比之下，当基团R1包括酰胺基团时，目前认为本发明的化合物因其药代动力学特性而尤其适合于经由局部途径施用。
出于本说明书的目的，将“酰胺基团”视为包含以下结构的任一基团：
Figure BDA0002413804710000341
因此，术语“酰胺基团”包括脲基。
如上文所述，m为0、1、2或3。更典型地，m为0、1或2。最典型地，m为0或1。
在一个实施方案中，m为0。
典型地，当m为0或1时，环A为单环。
如将理解，每个R3-(若存在)可直接连接至由W、X、Y或Z表示的任何环原子。典型地，每个R3-(若存在)直接连接至X或Y。更典型地，当m为1并且R1为单价时，R1-直接连接至X或Y中的一者并且R3-直接连接至X或Y中的另一者。
在任一上述实施方案中，每个R3可独立地选自卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-Si(Rβ)3；-O-Si(Rβ)3；-Rα-Si(Rβ)3；-Rα-O-Si(Rβ)3；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-N(O)(Rβ)2；-N+(Rβ)3；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-Rα-N(O)(Rβ)2；-Rα-N+(Rβ)3；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-C(＝NH)Rβ；-C(＝NH)NH2；-C(＝NH)NHRβ；-C(＝NH)N(Rβ)2；-C(＝NRβ)Rβ；-C(＝NRβ)NHRβ；-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-C(＝NOH)Rβ；-C(N2)Rβ；-Rα-C(＝NH)Rβ；-Rα-C(＝NH)NH2；-Rα-C(＝NH)NHRβ；-Rα-C(＝NH)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NRβ)Rβ；-Rα-C(＝NRβ)NHRβ；-Rα-C(＝NRβ)N(Rβ)2；-Rα-C(＝NOH)Rβ；-Rα-C(N2)Rβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-O-Rα-N(O)(Rβ)2；-O-Rα-N+(Rβ)3；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-N(O)(Rβ)2；-NH-Rα-N+(Rβ)3；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；-NRβ-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-NRβ-Rα-N+(Rβ)3；-N(O)Rβ-Rα-OH；-N(O)Rβ-Rα-ORβ；-N(O)Rβ-Rα-NH2；-N(O)Rβ-Rα-NHRβ；-N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2；-N(O)Rβ-Rα-N+(Rβ)3；-N+(Rβ)2-Rα-OH；-N+(Rβ)2-Rα-ORβ；-N+(Rβ)2-Rα-NH2；-N+(Rβ)2-Rα-NHRβ；-N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2；或-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个-CH2-基团可任选由一个或多个-N(O)(Rβ)-或-N+(Rβ)2-基团替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，或其中连接至同一氮原子的任何两个或三个-Rβ可与其所连接的氮原子一起形成C2-C7环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、-O(C3-C7卤代环烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4卤代烷基)、-COO(C1-C4烷基)、-COO(C1-C4卤代烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
在一个实施方案中，每个R3独立地选自卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；-Rα-OCORβ；-NH-CHO；-NRβ-CHO；-NH-CORβ；-NRβ-CORβ；-CONH2；-CONHRβ；-CON(Rβ)2；-Rα-NH-CHO；-Rα-NRβ-CHO；-Rα-NH-CORβ；-Rα-NRβ-CORβ；-Rα-CONH2；-Rα-CONHRβ；-Rα-CON(Rβ)2；-O-Rα-OH；-O-Rα-ORβ；-O-Rα-NH2；-O-Rα-NHRβ；-O-Rα-N(Rβ)2；-NH-Rα-OH；-NH-Rα-ORβ；-NH-Rα-NH2；-NH-Rα-NHRβ；-NH-Rα-N(Rβ)2；-NRβ-Rα-OH；-NRβ-Rα-ORβ；-NRβ-Rα-NH2；-NRβ-Rα-NHRβ；或-NRβ-Rα-N(Rβ)2；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
在另一实施方案中，每个R3独立地选自卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个以下基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基。
或者，每个R3可独立地选自卤基；-CN；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、卤基、-OH或4至6元杂环基取代。
在一个实施方案中，每个R3为单价。或者或另外，任一R3和任两个相邻的W、X、Y或Z可一起形成稠合至环A的3至12元饱和或不饱和环状基团，其中稠合至环A的环状基团可任选地被取代。因此，应理解，在此类实施方案中，基团-R3-在两个相邻的W、X、Y以及Z之间形成二价桥接取代基。在此类实施方案中，R3的一部分或全部可形成稠合环状基团。典型地，在此类实施方案中，-R3-和任两个相邻的W、X、Y或Z一起形成稠合至环A的4至7元饱和或不饱和环状基团，其中稠合至环A的环状基团可任选地被取代，使得环A和稠合环状基团一起形成稠合双环基团。
在任一上述实施方案的一个方面中，R3含有1至12个不为氢或卤素的原子。更典型地，R3含有1至7个不为氢或卤素的原子。仍更典型地，R3含有1至6个不为氢或卤素的原子。最典型地，R3含有1至3个不为氢或卤素的原子。
在一个实施方案中，每个R3独立地为卤基、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-SO2H、-SO2NH2或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个杂原子N、O或S。
在一个实施方案中，每个R3为单价基团并且每个R3含有1至7个不为氢或卤素的原子。典型地，在此类实施方案中，每个R3为饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个杂原子N、O或S。当R3的烃基任选被取代时，典型地它为用一个或多个选自以下的基团取代的：卤基、-CN、-OH、-NH2、氧代基(＝O)以及＝NH。
更典型地，每个R3含有1至6个不为氢或卤素的原子，每个R3为饱和烃基，其中饱和烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中饱和烃基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、-CN、-OH、-NH2以及氧代基(＝O)，并且其中饱和烃基在其碳骨架中可任选包括一个或两个杂原子N或O。
更典型地，每个R3含有1至6个不为氢或卤素的原子，每个R3为饱和烃基，其中饱和烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中饱和烃基可任选地被一个或多个卤基取代，并且其中饱和烃基在其碳骨架中可任选包括一个或两个氧原子。
仍更典型地，每个R3独立地选自C1-C4烷基或C3-C4环烷基，其中任一C1-C4烷基或C3-C4环烷基可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代。
最典型地，每个R3独立地选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
或者或另外，任一基团R3可为另一基团R1，其中R1如上文所定义。另一基团R1与第一基团R1可相同或不同。
R2为α位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。为免生疑问，应注意，直接连接至尿素或硫脲基团的氮原子的是R2环状基团的环原子而非任何取代基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，R2为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α位被取代，并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，R2为苯基或5元或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基在α位被取代，并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，R2为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位被取代，并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，R2为苯基或5元或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基在α和α'位被取代，并且其中R2可任选地被进一步取代。举例来说，R2可为在2位和6位取代的苯基或在2位、4位以及6位取代的苯基。
在一个实施方案中，R2的母体苯基或5元或6元杂芳基可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基或噁二唑基。典型地，R2的母体苯基或5元或6元杂芳基可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。典型地，R2的母体苯基或5元或6元杂芳基可选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡唑基。
如本文所用的名称α、β、α'、β'是指环状基团(例如-R2)的原子相对于环状基团与分子剩余部分的连接点的位置。举例来说，当-R2为1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基部分时，α、β、α'以及β'位如下：
Figure BDA0002413804710000411
为免生疑问，当陈述环状基团(例如芳基或杂芳基)在α和/或α'位被取代时，应理解，α和/或α'位的一个或多个氢原子分别由一个或多个取代基(例如如上文所定义的任一任选取代基)替代。除非另外陈述，否则术语“被取代”不包括由一个或多个环杂原子替代一个或多个环碳原子。
在另一实施方案中，R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。举例来说，R2可为在α和α'位取代的环烷基、环烯基或非芳族杂环基。
在任一上述实施方案中，R2的母体环状基团的α和/或α'位的典型取代基包含碳原子。举例来说，α和/或α'位的典型取代基可独立地选自-R4、-OR4以及-COR4基团，其中每个R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个R4任选进一步用一个或多个卤基取代。更典型地，α和/或α'位的取代基独立地选自烷基和环烷基，例如C3-C6具支链烷基和C3-C6环烷基，例如异丙基、环丙基、环己基或叔丁基，其中烷基和环烷基任选进一步用一个或多个氟基和/或氯基取代。
在任一上述实施方案的一个方面中，α和α'位的每个取代基包含碳原子。
R2的母体环状基团的α和/或α'位的其他典型取代基可包括环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环，所述取代基分别稠合至母体环状基团的α、β和/或α'、β'位。下文更详细阐述了所述稠合环状基团。
在一个实施方案中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中芳基或杂芳基稠合至一个或多个环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位。典型地，芳基或杂芳基还在α'位用例如选自-R4、-OR4以及-COR4的取代基取代，其中每个R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个R4任选进一步用一个或多个卤基取代。典型地，在此类实施方案中，R2为双环或三环。
更典型地，R2为稠合苯基或稠合5元或6元杂芳基，其中苯基或5元或6元杂芳基稠合至一个或多个环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至苯基或5元或6元杂芳基的α、β位以形成4至6元稠合环结构。典型地，苯基或5元或6元杂芳基还在α'位用例如选自-R4、-OR4以及-COR4的取代基取代，其中每个R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中每个R4任选进一步用一个或多个卤基取代。典型地，在此类实施方案中，R2为双环或三环。
在另一实施方案中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中芳基或杂芳基稠合至两个或更多个独立选择的环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，两个或更多个环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环各自邻位稠合至芳基或杂芳基，即每个稠合环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环仅有两个原子和一个键与芳基或杂芳基共用。典型地，R2为三环。
在另一实施方案中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α'、β'位，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类实施方案中，R2为三环。
更典型地，R2为稠合苯基或稠合5元或6元杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至苯基或5元或6元杂芳基的α、β位以形成第一4至6元稠合环结构，并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至苯基或5元或6元杂芳基的α'、β'位以形成第二4至6元稠合环结构，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类实施方案中，R2为三环。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000431
Figure BDA0002413804710000441
其中：
A1和A2各自独立地选自任选取代的亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代；
每个Ra独立地选自-Raa、-ORaa或-CORaa；
每个Rb独立地选自氢、卤基、-NO2、-CN、-Raa、-ORaa或-CORaa；
其限制条件为直接连接至环氮原子的任一Ra或Rb不为卤基-NO2、-CN或-ORaa；
每个Rc独立地选自氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rcc、-ORcc、-CORcc、-COORcc、-CONH2、-CONHRcc或-CON(Rcc)2；
每个Raa独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或3至7元环状基团，其中每个Raa任选被取代；并且
每个Rcc独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或3至7元环状基团，或连接至同一氮原子的任何两个Rcc可与其所连接的氮原子一起形成3至7元杂环基，其中每个Rcc任选被取代。
典型地，含有A1或A2的任一环为5元或6元环。典型地，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基或任选取代的直链亚烯基，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选由一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子替代。更典型地，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基，其中亚烷基主链中的一个碳原子可任选由氧原子替代。典型地，A1或A2中的杂原子不直接连接至另一环杂原子。典型地，A1和A2为未取代的或用一个或多个独立地选自卤基、-OH、-CN、-NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)的取代基取代。更典型地，A1和A2为未取代的或用一个或多个氟基和/或氯基取代。当R2含有A1与A2基团两者时，A1与A2可相同或不同。典型地，A1与A2相同。
当Raa为取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基时，典型地，C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基为用一个或多个(例如一个或两个)独立地选自以下的取代基取代的：卤基、-OH、-CN、-NO2、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)。
当Raa为取代的3至7元环状基团时，典型地，3至7元环状基团为用一个或多个(例如一个或两个)独立地选自以下的取代基取代的：卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B1、-OB1、-NHB1、-N(B1)2、-CONH2、-CONHB1、-CON(B1)2、-NHCOB1、-NB1COB1或-B11-；
其中每个B1独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，或两个B1可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，其中任一B1可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB12、-NHB12或-N(B12)2的取代基取代；
其中每个B11独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或两个碳原子可任选由一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB12、-NHB12或-N(B12)2的取代基取代；并且
其中每个B12独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。典型地，任一二价基团-B11-形成4至6元稠合环。
典型地，每个Ra为-Raa。更典型地，每个Ra独立地选自C1-C6烷基(特别是C3-C6具支链烷基)或C3-C6环烷基，其中每个Ra任选进一步用一个或多个卤基取代。更典型地，每个Ra独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。当基团Ra存在于α位与α'位两者时，每个Ra可相同或不同。典型地，每个Ra相同。
典型地，每个Rb独立地选自氢或卤基。更典型地，每个Rb为氢。
典型地，每个Rc独立地选自氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rcc或-ORcc。更典型地，每个Rc独立地选自氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。最典型地，每个Rc独立地选自氢或卤基。
典型地，每个Rcc独立地选自C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或连接至同一氮原子的任何两个Rcc可与其所连接的氮原子一起形成3至6元饱和杂环基，其中每个Rcc任选被取代。当Rcc被取代时，典型地，Rcc为用一个或多个卤基、-OH、-CN、-NO2、-O(C1-C4烷基)或-O(C1-C4卤代烷基)取代的。更典型地，每个Rcc独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000471
其中R5和R6独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基，并且Rd为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rdd、-ORdd、-CORdd、-COORdd、-CONH2、-CONHRdd或-CON(Rdd)2，其中每个-Rdd独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。典型地，R5和R6独立地选自C1-C4烷基，并且Rd为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更典型地，R5和R6独立地选自C1-C4烷基，并且Rd为氢或卤基。在此类实施方案的一个方面中，R5和R6独立地选自C1-C4烷基，并且Rd为卤基。
典型地，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000472
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000473
其中A1和A2各自独立地选自任选取代的亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或多个碳原子可任选由一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中Re为氢或任一任选取代基。连接至A1或A2的Re和任一任选取代基可与其所连接的原子一起形成另一稠合环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环，所述基团自身可任选地被取代。类似地，连接至A1的任一任选取代基和连接至A2的任一任选取代基还可与其所连接的原子一起形成另一稠合环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环，所述基团自身可任选地被取代。
在一个实施方案中，Re为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Ree、-ORee、-CORee、-COORee、-CONH2、-CONHRee或-CON(Ree)2，其中每个-Ree独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。典型地，Re为氢或卤基、羟基、-CN、-NO2、-Ree或-ORee基团，其中Ree为可任选地被卤基取代的C1-C4烷基。更典型地，Re为氢或卤基、羟基、-CN、-Ree或-ORee基团，其中Ree为可任选地被卤基取代的C1-C4烷基。更典型地，Re为氢或卤基。
典型地，含有A1或A2的任一环为5元或6元环。
典型地，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基或任选取代的直链亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子替代。更典型地，A1和A2各自独立地选自任选取代的直链亚烷基，其中亚烷基主链中的一个碳原子可任选地被氧原子替代。典型地，A1或A2中的杂原子不直接连接至另一环杂原子。典型地，A1和A2为未取代的或用一个或多个卤基、羟基、-CN、-NO2、-B3或-OB3基团取代，其中B3为可任选地被卤基取代的C1-C4烷基。更典型地，A1和A2为未取代的或用一个或多个卤基、羟基、-CN、-B3或-OB3基团取代，其中B3为可任选地被卤基取代的C1-C4烷基。更典型地，A1和A2为未取代的或用一个或多个氟基和/或氯基取代。当R2含有A1与A2基团两者时，A1与A2可相同或不同。典型地，A1与A2相同。
在另一实施方案中，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000491
Figure BDA0002413804710000501
其中R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基或C3-C4卤代环烷基，并且Rf为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rff、-ORff、-CORff、-COORff、-CONH2、-CONHRff或-CON(Rff)2，其中每个-Rff独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。典型地，R6为C1-C4烷基，并且Rf为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。典型地，R6为C1-C4烷基，并且Rf为氢或卤基。
典型地，-R2具有下式：
Figure BDA0002413804710000502
更典型地，-R2具有下式：
Figure BDA0002413804710000503
R2的母体环状基团的α位的其他典型取代基可包括单价杂环基和单价芳族基团，其中杂环或芳族基团的环原子经由单键直接连接至母体环状基团的α-环原子，其中杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中母体环状基团可任选地被进一步取代。下文更详细阐述了所述R2基团。
在一个实施方案中，R2的α取代的母体环状基团为5元或6元环状基团，其中环状基团可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的母体环状基团为芳基或杂芳基，所述基团皆可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的母体环状基团为苯基或5元或6元杂芳基，所述基团皆可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的母体环状基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基或噁二唑基，所述基团皆可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，R2的α取代的母体环状基团为苯基或吡唑基，所述基团皆可任选地被进一步取代。在另一实施方案中，R2的α取代的母体环状基团为苯基，所述基团可任选地被进一步取代。
在一个实施方案中，R2的α取代的母体环状基团在α和α'位被取代，并且可任选地被进一步取代。举例来说，R2的α取代的母体环状基团可为在2位和6位取代的苯基或在2位、4位以及6位取代的苯基。
在一个实施方案中，R2为α位被单价杂环基或单价芳族基团取代的母体环状基团，其中杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中母体环状基团可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基或5元或6元杂环基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,2-氧硫戊环基、1,3-氧硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、噻烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、氮杂环丁烯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,2-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、1,4-二噁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基或四氢吡喃基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、四氢吡喃基或1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基或四氢吡喃基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在一个实施方案中，α位的单价杂环基为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，所述基团皆可任选地被取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环基为未取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基。
对于紧接上一段落中提到的α位的这些单价杂环或芳族基团中的任一者，单价杂环或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B4、-OB4、-NHB4、-N(B4)2、-CONH2、-CONHB4、-CON(B4)2、-NHCOB4、-NB4COB4或-B44-；
其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，或两个B4可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，其中任一B4可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2的取代基取代；
其中每个B44独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选由一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB45、-NHB45或-N(B45)2的取代基取代；并且
其中每个B45独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
典型地，任一二价基团-B44-形成4至6元稠合环。
在一个实施方案中，α位的单价杂环或芳族基团为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，所述基团皆可任选地被一个或两个独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B4、-OB4、-NHB4或-N(B4)2的取代基取代，其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。在一个实施方案中，α位的单价杂环基为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，所述基团皆可任选地被一个或两个独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B4、-OB4、-NHB4或-N(B4)2的取代基取代，其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。在一个实施方案，α位的单价杂环基为未取代的吡啶-3-基或任选用一个或两个独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B4、-OB4、-NHB4或-N(B4)2的取代基取代的吡啶-4-基，其中每个B4独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。
在一个实施方案中，R2为α位被单价杂环基或单价芳族基团取代的母体环状基团，其中杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中母体环状基团可任选地被进一步取代。在一个实施方案中，所述其他取代基处于R2的α取代的母体环状基团的α'位。所述其他取代基可独立地选自卤基、-Rδ、-ORδ或-CORδ基团，其中每个Rδ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团并且其中每个Rδ任选进一步用一个或多个卤基取代。典型地，R2的α取代的母体环状基团上的所述其他取代基独立地选自卤基、C1-C6烷基(特别是C3-C6具支链烷基)或C3-C6环烷基，例如氟基、氯基、异丙基、环丙基、环己基或叔丁基，其中烷基和环烷基任选进一步用一个或多个氟基和/或氯基取代。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000541
其中R7为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且Rg为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rgg、-ORgg、-CORgg、-COORgg、-CONH2、-CONHRgg或-CON(Rgg)2，其中每个-Rgg独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B5、-OB5、-NHB5、-N(B5)2、-CONH2、-CONHB5、-CON(B5)2、-NHCOB5、-NB5COB5或-B55-；
其中每个B5独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，或两个B5可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，其中任一B5可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB56、-NHB56或-N(B56)2的取代基取代；
其中每个B55独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选由一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB56、-NHB56或-N(B56)2的取代基取代；并且
其中每个B56独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
典型地，任一二价基团-B55-形成4至6元稠合环。典型地，R7为C1-C4烷基，R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且Rg为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更典型地，R7为C1-C4烷基，R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且Rg为氢或卤基。在一个实施方案中，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B5、-OB5、-NHB5或-N(B5)2，其中每个B5独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或-C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。
典型地，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000551
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团。在一个实施方案中，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B6、-OB6、-NHB6、-N(B6)2、-CONH2、-CONHB6、-CON(B6)2、-NHCOB6、-NB6COB6或-B66-；
其中每个B6独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，或两个B6可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，其中任一B6可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB67、-NHB67或-N(B67)2的取代基取代；
其中每个B66独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选由一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB67、-NHB67或-N(B67)2的取代基取代；并且
其中每个B67独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
典型地，任一二价基团-B66-形成4至6元稠合环。典型地，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B6、-OB6、-NHB6或-N(B6)2，其中每个B6独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。
在一个实施方案中，R2为α位被单价杂环基或单价芳族基团取代的母体环状基团，其中杂环或芳族基团可任选地被取代，并且其中母体环状基团可任选地被进一步取代。R2的α取代的母体环状基团上的其他取代基还包括环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环，所述取代基稠合至R2的α取代的母体环状基团。典型地，环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环邻位稠合至R2的α取代的母体环状基团，即每个稠合环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环仅有两个原子和一个键与R2的α取代的母体环状基团共用。典型地，环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环邻位稠合至R2的α取代的母体环状基团的α'、β'位。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000571
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且Rh为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rhh、-ORhh、-CORhh、-COORhh、-CONH2、-CONHRhh或-CON(Rhh)2，其中每个-Rhh独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B7、-OB7、-NHB7、-N(B7)2、-CONH2、-CONHB7、-CON(B7)2、-NHCOB7、-NB7COB7或-B77-；
其中每个B7独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，或两个B7可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，其中任一B7可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB78、-NHB78或-N(B78)2的取代基取代；
其中每个B77独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选由一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB78、-NHB78或-N(B78)2的取代基取代；并且
其中每个B78独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
典型地，任一二价基团-B77-形成4至6元稠合环。典型地，Rh为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更典型地，Rh为氢或卤基。典型地，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B7、-OB7、-NHB7或-N(B7)2，其中每个B7独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。
在一个实施方案中，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000581
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团。在一个实施方案中，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B8、-OB8、-NHB8、-N(B8)2、-CONH2、-CONHB8、-CON(B8)2、-NHCOB8、-NB8COB8或-B88-；
其中每个B8独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，或两个B8可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，其中任一B8可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB89、-NHB89或-N(B89)2的取代基取代；
其中每个B88独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选地被一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB89、-NHB89或-N(B89)2的取代基取代；并且
其中每个B89独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
典型地，任一二价基团-B88-形成4至6元稠合环。典型地，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B8、-OB8、-NHB8或-N(B8)2，其中每个B8独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。
典型地，-R2具有选自以下的结构式：
Figure BDA0002413804710000591
Figure BDA0002413804710000601
其中R8为5元或6元任选取代的杂环或芳族基团，并且Ri为氢、卤基、-OH、-NO2、-CN、-Rii、-ORii、-CORii、-COORii、-CONH2、-CONHRii或-CON(Rii)2，其中每个-Rii独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C4环烷基以及C3-C4卤代环烷基。在一个实施方案中，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-B9、-OB9、-NHB9、-N(B9)2、-CONH2、-CONHB9、-CON(B9)2、-NHCOB9、-NB9COB9或-B99-；
其中每个B9独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基或含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，或两个B9可与其所连接的氮原子一起形成含有一个或两个环杂原子N和/或O的4至6元杂环基，其中任一B9可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB98、-NHB98或-N(B98)2的取代基取代；
其中每个B99独立地选自C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中亚烷基或亚烯基主链中的一个或两个碳原子可任选由一个或两个杂原子N和/或O替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被卤基取代和/或用一个或两个独立地选自-OH、-NH2、-OB98、-NHB98或-N(B98)2的取代基取代；并且
其中每个B98独立地选自C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
典型地，任一二价基团-B99-形成4至6元稠合环。典型地，Ri为氢、卤基、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基或卤代环丙基。更典型地，Ri为氢或卤基。典型地，杂环或芳族基团上的任选取代基独立地选自卤基、-OH、-NH2、-CN、-B9、-OB9、-NHB9或-N(B9)2，其中每个B9独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，所述基团皆可任选地被卤基取代。
在一个实施方案中，R2为苯基或5元或6元杂芳基(例如苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)；其中
(i)苯基或5元或6元杂芳基在α位被选自-R4、-OR4以及-COR4的取代基取代，其中R4选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团并且其中R4任选用一个或多个卤基取代；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基在α'位进一步用选自-R24、-OR24以及-COR24的取代基取代，其中R24选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团并且其中R24任选用一个或多个卤基取代；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基进一步被取代(典型地用一个、两个或三个独立地选自卤基、-NO2、-CN、-COOR25、-CONH2、-CONHR25或-CON(R25)2的取代基取代，其中每个-R25独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基)；或
(ii)苯基或5元或6元杂芳基为用环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环取代的，所述环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至母体苯基或5元或6元杂芳基的α、β位并且任选用一个或多个卤基取代；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基在α'位进一步用选自-R4、-OR4以及-COR4的取代基取代，其中R4选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团并且其中R4任选用一个或多个卤基取代；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基进一步被取代(典型地用一个或两个独立地选自卤基、-NO2、-CN、-COOR25、-CONH2、-CONHR25或-CON(R25)2的取代基取代，其中每个-R25独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基)；或
(iii)苯基或5元或6元杂芳基为用第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环取代的，所述第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至母体苯基或5元或6元杂芳基的α、β位并且任选用一个或多个卤基取代；并且
苯基或5元或6元杂芳基为用第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环取代的，所述第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至母体苯基或5元或6元杂芳基的α'、β'位并且任选用一个或多个卤基取代；并且
任选地，苯基进一步被取代(典型地用选自卤基、-NO2、-CN、-COOR25、-CONH2、-CONHR25或-CON(R25)2的取代基取代，其中每个-R25独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基)；或
(iv)苯基或5元或6元杂芳基在α位被选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基的单价杂环基或单价芳族基团取代，其中单价杂环或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自卤基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-R22-OR23、-R22-N(R23)2、-R22-CN或-R22-C≡CR23的取代基取代，并且其中单价杂环或芳族基团的环原子直接连接至母体苯基或5元或6元杂芳基的α-环原子；其中R22独立地选自键或C1-C3亚烷基；并且R23独立地选自氢或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基在α'位进一步用选自-R4、-OR4以及-COR4的取代基取代，其中R4是选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团并且其中R4任选用一个或多个卤基取代；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基进一步被取代(典型地用一个、两个或三个独立地选自卤基、-NO2、-CN、-COOR25、-CONH2、-CONHR25或-CON(R25)2的取代基取代，其中每个-R25独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基)；或
(v)苯基或5元或6元杂芳基在α位被选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四氢吡喃基的单价杂环基或单价芳族基团取代，其中单价杂环或芳族基团可任选地被一个或两个独立地选自卤基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-R22-OR23、-R22-N(R23)2、-R22-CN或-R22-C≡CR23的取代基取代，并且其中单价杂环或芳族基团的环原子直接连接至母体苯基或5元或6元杂芳基的α-环原子；其中R22独立地选自键或C1-C3亚烷基；并且R23独立地选自氢或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基进一步用环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环取代，所述环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至母体苯基或5元或6元杂芳基的α'、β'位并且任选用一个或多个卤基取代；并且
任选地，苯基或5元或6元杂芳基进一步被取代(典型地用一个或两个独立地选自卤基、-NO2、-CN、-COOR25、-CONH2、-CONHR25或-CON(R25)2的取代基取代，其中每个-R25独立地选自C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基)。
在紧接上文的本发明实施方案中，当基团或部分任选用一个或多个卤基取代时，它可(例如)用一个、两个、三个、四个、五个或六个卤基取代。
在任一上述实施方案的一个方面中，R2含有10至50个不为氢的原子。更典型地，R2含有10至40个不为氢的原子。更典型地，R2含有10至35个不为氢的原子。最典型地，R2含有12至30个不为氢的原子。
在任一上述实施方案的一个方面中，R2含有5至30个不为氢或卤素的原子。更典型地，R2含有7至25个不为氢或卤素的原子。更典型地，R2含有9至20个不为氢或卤素的原子。仍更典型地，R2含有10至20个不为氢或卤素的原子。最典型地，R2含有12至18个不为氢或卤素的原子。
Q是选自O或S。在本发明第一方面的一个实施方案中，Q为O。
在任一上述实施方案的一个方面中，式(I)化合物具有250至2000Da的分子量。典型地，式(I)化合物具有300至900Da的分子量。更典型地，式(I)化合物具有350至600Da的分子量。
本发明的第二方面提供选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0002413804710000641
Figure BDA0002413804710000651
Figure BDA0002413804710000661
Figure BDA0002413804710000671
Figure BDA0002413804710000681
Figure BDA0002413804710000691
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Figure BDA0002413804710000731
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Figure BDA0002413804710000751
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Figure BDA0002413804710000771
Figure BDA0002413804710000781
Figure BDA0002413804710000791
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以及
Figure BDA0002413804710000803
本发明的第三方面提供本发明第一或第二方面的任一化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明的化合物可以其游离碱形式和其酸加成盐形式使用。出于本发明的目的，本发明化合物的“盐”包括酸加成盐。酸加成盐优选为与适宜酸的药学上可接受的无毒加成盐，所述酸包括(但不限于)无机酸，例如氢卤酸(例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)或其他无机酸(例如硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或有机酸，例如有机羧酸(例如丙酸、丁酸、羟乙酸、乳酸、苦杏仁酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或扑酸)、有机磺酸(例如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸、二酸、三酸或多酸加成盐。优选盐为氢卤酸、硫酸、磷酸或有机酸加成盐。优选盐为盐酸加成盐。
当本发明的化合物包括季铵基团时，典型地化合物以其盐形式使用。季铵基团的反离子可为任何药学上可接受的无毒反离子。适宜反离子的实例包括上文所论述与酸加成盐相关的质子酸的共轭碱。
本发明的化合物还可以其游离酸形式和其盐形式使用。出于本发明的目的，本发明化合物的“盐”包括在本发明化合物的质子酸官能团(例如羧酸基团)与适宜阳离子之间形成的盐。适宜阳离子包括(但不限于)锂、钠、钾、镁、钙以及铵。盐可为单盐、二盐、三盐或多盐。优选地，盐为单锂盐、单钠盐、单钾盐、单镁盐、单钙盐或单铵盐或者二锂盐、二钠盐、二钾盐、二镁盐、二钙盐或二铵盐。更优选地，盐为单钠盐或二钠盐或者单钾盐或二钾盐。
优选地，任一盐为药学上可接受的无毒盐。然而，除药学上可接受的盐之外，本发明中还包括其他盐，因为它们可用作纯化或制备其他(例如)药学上可接受的盐的中间物，或可用于鉴定、表征或纯化游离酸或碱。
本发明的化合物和/或盐可为无水的或呈水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物)或其他溶剂合物形式。所述溶剂合物可使用常用有机溶剂来形成，所述常用有机溶剂包括(但不限于)醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
在本发明的一些实施方案中，提供治疗上无活性的前药。前药为在向受试者(例如人)施用时整体或部分转化成本发明化合物的化合物。在大多数实施方案中，前药为药理学惰性的化学衍生物，所述化学衍生物可体内转化成活性药物分子以发挥治疗作用。可以前药形式施用本文所述的任一化合物以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性或以其他方式改变化合物的特性。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定保护基团的化合物。前药包括(但不限于)可氧化、还原、胺化、去胺、羟基化、去羟基、水解、脱水、烷基化、去烷基、酰化、去酰化、磷酸化和/或去磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明还涵盖如上文所述的所述前药的盐和溶剂合物。
本发明的化合物、盐、溶剂合物以及前药可含有至少一个手性中心。因此，所述化合物、盐、溶剂合物以及前药可以至少两种异构形式存在。本发明涵盖本发明的化合物、盐、溶剂合物以及前药以及对映异构富集的和大体上对映异构纯的异构体的外消旋混合物。出于本发明的目的，化合物的“大体上对映异构纯”的异构体包含相同化合物的以重量计小于5％的其他异构体，更典型地小于2％，并且最典型地小于0.5％。
本发明的化合物、盐、溶剂合物以及前药可含有任何稳定同位素，包括(但不限于)12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N、16O、17O、18O、19F以及127I；以及任何放射性同位素，包括(但不限于)11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125I以及131I。
本发明的化合物、盐、溶剂合物以及前药可呈任何多晶形或无定形形式。
本发明的第四方面提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
例如”Aulton's Pharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines”,M.E.Aulton和K.M.G.Taylor,Churchill Livingstone Elsevier，第4版，2013中阐述了选择和制备适宜药物制剂的常规程序。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的赋形剂(包括佐剂、稀释剂或载体)为常用于药物配制领域的那些药学上可接受的赋形剂，并且包括(但不限于)糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶质二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂)。
在一个实施方案中，本发明第四方面的药物组合物另外包含一种或多种其他活性剂。
在另一实施方案中，本发明第四方面的药物组合物可作为多部分试剂盒的一部分来提供，其中多部分试剂盒包含本发明第四方面的药物组合物以及一种或多种其他药物组合物，其中一种或多种其他药物组合物各自包含药学上可接受的赋形剂以及一种或多种其他活性剂。
本发明的第五方面提供本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，供在药剂中使用，和/或供在治疗或预防疾病、病症或疾患时使用。典型地，使用包括向受试者施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，使用包括共同施用一种或多种其他活性剂。
如本文所用的术语“治疗”同等地指治愈性疗法和改善或姑息性疗法。所述术语包括获得有益或期望的生理学结果，所述结果可为或可不为临床上确定的。有益或期望的临床结果包括(但不限于)可检测或不可检测的症状缓和、症状预防、疾病程度减轻、疾患稳定(即不加剧)、疾患/症状进展/加剧的延迟或减慢、疾患/症状改善或缓解以及减退(无论部分抑或全部)。如本文所用的术语“缓解”和其变化形式意指与不施用本发明的化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物相比，减轻生理学疾患或症状的程度和/或不希望的表现和/或减慢或延长进展的时程。如本文所用与疾病、病症或疾患相关的术语“预防”是指预防性(prophylactic)或防预性(preventative)疗法以及降低罹患疾病、病症或疾患的风险的疗法。术语“预防”包括避免疾病、病症或疾患的发生与延迟疾病、病症或疾患的发作二者。如通过受控临床试验测量的任何统计学显著(p≤0.05)的发生避免、发作延迟或风险降低均可被视为疾病、病症或疾患的预防。适合预防的受试者个体包括如通过遗传或生物化学标记物所鉴定疾病、病症或疾患的风险加重的那些受试者。典型地，遗传或生物化学标记物适用于所考虑的疾病、病症或疾患并且可包括(例如)发炎性生物标记物，例如C-反应蛋白(CRP)和单核细胞化学吸引蛋白1(MCP-1)，在发炎的情形下；总胆固醇、甘油三酯、胰岛素抗性以及C-肽，在NAFLD和NASH的情形下；以及更通常而言IL1β和IL18，在对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患的情形下。
本发明的第六方面提供第一或第二方面的化合物、或第三方面的医药学上有效的盐、溶剂合物或前药在用于制造用来治疗或预防疾病、病症或疾患的药剂中的用途。典型地，治疗或预防包括向受试者施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药剂。在一个实施方案中，治疗或预防包括共同施用一种或多种其他活性剂。
本发明的第七方面提供治疗或预防疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括以下步骤：施用有效量的第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物，借此治疗或预防疾病、病症或疾患。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。典型地，施用是针对有需要的受试者。
本发明的第八方面提供本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，供在治疗或预防个体的疾病、病症或疾患时使用，其中个体具有种系或体细胞非沉默NLRP3突变。突变可为例如功能获得型突变或使NLRP3活性增加的其他突变。典型地，使用包括向个体施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，使用包括共同施用一种或多种其他活性剂。使用还可包括诊断具有种系或体细胞非沉默NLRP3突变的个体，其中化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物是基于突变的阳性诊断而向个体施用。典型地，可通过任何适宜遗传或生物化学方法来进行个体中NLRP3突变的鉴定。
本发明的第九方面提供第一或第二方面的化合物、或第三方面的医药学上有效的盐、溶剂合物或前药在制造用来治疗或预防个体的疾病、病症或疾患的药剂中的用途，其中个体具有种系或体细胞非沉默NLRP3突变。突变可为例如功能获得型突变或使NLRP3活性增加的其他突变。典型地，治疗或预防包括向个体施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药剂。在一个实施方案中，治疗或预防包括共同施用一种或多种其他活性剂。治疗或预防还可包括诊断具有种系或体细胞非沉默NLRP3突变的个体，其中化合物、盐、溶剂合物、前药或药剂是基于突变的阳性诊断而向个体施用。典型地，可通过任何适宜遗传或生物化学方法来进行个体中NLRP3突变的鉴定。
本发明的第十方面提供治疗或预防疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括以下步骤：诊断具有种系或体细胞非沉默NLRP3突变的个体，以及向阳性诊断的个体施用有效量的第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物，借此治疗或预防疾病、病症或疾患。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。典型地，施用是针对有需要的受试者。
在一般实施方案中，疾病、病症或疾患可为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾系统、肝系统、代谢系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或疾患，可为癌症或其他恶性病，和/或可由病原体引起或与其相关。
应了解，根据广泛类别的疾病、病症以及疾患定义的这些一般实施方案并不互斥。就此而言，任何特定疾病、病症或疾患均可根据上述一般实施方案中的超过一者加以分类。非限制性实例为I型糖尿病，I型糖尿病为自体免疫疾病和内分泌系统疾病。
在本发明第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，疾病、病症或疾患对NLRP3抑制有响应。如本文所用的术语“NLRP3抑制”是指完全或部分降低NLRP3的活性水平并且包括例如抑制活性NLRP3和/或抑制NLRP3的活化。
有证据表明，NLRP3诱导的IL-1和IL-18在与多种不同病症相关或由多种病症引起的发炎性反应中发挥作用(Menu等，Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011；Strowig等，Nature,481:278-286,2012)。
NLRP3已参与多种自体发炎性疾病，包括家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、斯威特氏综合征(Sweet's syndrome)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)以及寻常性痤疮(Cook等，Eur.J.Immunol.,40:595-653,2010)。具体来说，已发现NLRP3突变负责一组罕见的自体发炎性疾病，称为CAPS(Ozaki等，J.Inflammation Research,8:15-27,2015；Schroder等，Cell,140:821-832,2010；以及Menu等，Clinical and ExperimentalImmunology,166:1-15,2011)。CAPS为以反复回归热和发炎为特征的可遗传疾病并且包含三种形成临床连续体的自体发炎性病症。这些疾病按严重程度递增的顺序为家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)、马克尔-韦尔斯综合征(MWS)以及慢性婴儿型皮肤神经关节综合征(CINCA；也称为新生儿发作型多系统发炎性疾病，NOMID)，并且已显示所有这些皆由使得IL-1β的分泌增加的NLRP3基因的功能获得型突变引起。
已显示多种自体免疫疾病涉及NLRP3，具体来说包括多发性硬化、1型糖尿病(T1D)、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、白塞氏病(Behcet's disease)、薛尼兹勒氏综合征(Schnitzler syndrome)、巨噬细胞活化综合征(Masters Clin.Immunol.2013；Braddock等，Nat.Rev.Drug Disc.2004 3:1-10；Inoue等，Immunology 139:11-18；Coll等，Nat.Med.2015 21(3):248-55；以及Scott等，Clin.Exp.Rheumatol 2016 34(1):88-93)、全身性红斑狼疮(Lu等，J Immunol.2017 198(3):1119-29)以及全身性硬化(Artlett等，Arthritis Rheum.2011；63(11):3563-74)。还已显示NLRP3在多种肺病中起作用，所述肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、气喘(包括类固醇抗性气喘)、石棉肺以及硅肺(De Nardo等，Am.J.Pathol.,184:42-54,2014以及Kim等，Am J Respir Crit Care Med.2017 196(3):283-97)。还已表明NLRP3在多种中枢神经系统疾患中起作用，所述疾患包括帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、阿兹海默氏病(AD)、失智症、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、大脑疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤(Walsh等，Nature Reviews,15:84-97,2014以及Dempsey等，Brain.Behav.Immun.2017 61:306-316)、颅内动脉瘤(Zhang等，J.Stroke&Cerebrovascular Dis.2015 24；5:972-979)以及创伤性脑损伤(Ismael等，JNeurotrauma.2018年1月2日)。还已显示NRLP3活性参与多种代谢疾病，包括2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等，Nature Immunology,13:352-357,2012；Duewell等，Nature,464:1357-1361,2010；Strowig等，Nature,481:278-286,2012)以及非酒精性脂肪性肝炎(Mridha等，J Hepatol.2017 66(5):1037-46)。动脉粥样硬化、心肌梗塞(van Hout等，Eur.Heart J 2017 38(11):828-36)、心脏衰竭(Sano等，JAM.Coll.Cardiol.2018 71(8):875-66)、主动脉瘤和剥离(Wu等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2017 37(4):694-706)以及其他心血管事件(Ridker等，N Engl J Med.,doi:10.1056/NEJMoa1707914,2017)中也已显露NLRP3借助IL-1β的作用。已显示涉及NLRP3的其他疾病包括：眼部疾病，例如湿式与干式年龄相关性黄斑变性两者(Doyle等，NatureMedicine,18:791-798,2012以及Tarallo等，Cell 2012 149(4):847-59)、糖尿病视网膜病变(Loukovaara等，Acta Ophthalmol.2017；95(8):803-808)以及视神经损伤(Puyang等，Sci Rep.2016年2月19日；6:20998)；肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Henao-Meija等，Nature,482:179-185,2012)；肺和皮肤中的发炎性反应(Primiano等，J Immunol.2016197(6):2421-33)，包括接触性过敏(例如大疱性类天疱疮(Fang等，J Dermatol Sci.2016；83(2):116-23))、特应性皮肤炎(Niebuhr等，Allergy 2014 69(8):1058-67)、化脓性汗腺炎(Alikhan等，2009J Am Acad Dermatol 60(4):539-61)、寻常性痤疮(Qin等，JInvest.Dermatol.2014 134(2):381-88)以及类肉瘤病(Jager等，Am J Respir Crit CareMed 2015 191:A5816)；关节中的发炎性反应(Braddock等，Nat.Rev.Drug Disc.,3:1-10,2004)；肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(Gugliandolo等，Inflammation 2018 41(1):93-103)；囊性纤维化(Iannitti等，Nat.Commun.2016 7:10791)；中风(Walsh等，Nature Reviews,15:84-97,2014)；慢性肾病(Granata等，PLoS One 201510(3):e0122272)；以及发炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease)(Braddock等，Nat.Rev.DrugDisc.,3:1-10,2004；Neudecker等，J Exp.Med.2017 214(6):1737-52；以及Lazaridis等，Dig.Dis.Sci.2017 62(9):2348-56)。已发现NLRP3发炎体响应于氧化压力和UVB辐射而活化(Schroder等，Science,327:296-300,2010)。还已显示NLRP3参与发炎性痛觉过敏(Dolunay等，Inflammation,40:366-386,2017)。
还已提出将发炎体和尤其是NLRP3作为多种病原体(包括病毒，例如DNA病毒)的调节靶标(Amsler等，Future Virol.(2013)8(4),357-370)。
NLRP3还参与许多癌症的发病机制(Menu等，Clinical and ExperimentalImmunology 166:1-15,2011；以及Masters Clin.Immunol.2013)。举例来说，若干先前研究已表明IL-1β在癌症侵袭、生长以及转移中的作用，并且已显示在随机化、双盲、安慰剂对照试验中用卡那单抗抑制IL-1β降低肺癌的发病率和总癌症死亡率(Ridker等，Lancet,S0140-6736(17)32247-X,2017)。还已显示抑制NLRP3发炎体或IL-1β会抑制体外肺癌细胞的增殖和迁移(Wang等，Oncol Rep.2016；35(4):2053-64)。以下疾病中已显露NLRP3发炎体的作用：骨髓发育不良综合征(Basiorka等，Blood.2016年12月22日；128(25):2960-2975)以及多种其他癌症(包括神经胶质瘤)的诱癌作用(Li等，Am J Cancer Res.2015；5(1):442-449)、发炎诱发的肿瘤(Allen等，J Exp Med.2010；207(5):1045-56以及Hu等，PNAS.2010；107(50):21635-40)、多发性骨髓瘤(Li等，Hematology 2016 21(3):144-51)以及头颈部鳞状细胞癌(Huang等，J Exp Clin Cancer Res.20172；36(1):116)。还已显示活化NLRP3发炎体介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等，J Exp Clin CancerRes.2017 21；36(1):81)，并且周围神经中NLRP3发炎体的活化导致化学疗法诱发的神经病性疼痛(Jia等，Mol Pain.2017；13:1-11)。
还已显示NLRP3为有效控制病毒、细菌、真菌以及蠕虫病原体感染所必需的(Strowig等，Nature,481:278-286,2012)。
因此，可对NLRP3抑制有响应并且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或疾患的实例包括：
(i)发炎，包括由发炎性病症(例如自体发炎性疾病)引起的发炎、作为非发炎性病症的症状出现的发炎、由感染引起的发炎或继发于创伤、损伤或自体免疫的发炎；
(ii)自体免疫疾病，例如急性播散性脑炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、关节粘连性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、抗合成酶综合征、再生不良性贫血、自体免疫肾上腺炎、自体免疫肝炎、自体免疫卵巢炎、自体免疫多腺体衰竭、自体免疫甲状腺炎、腹部疾病、克罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古巴士德氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)、桥本氏病(Hashimoto's disease)、特发性血小板减少紫斑症、川崎病(Kawasaki's disease)、红斑狼疮(包括全身性红斑狼疮(SLE))、多发性硬化(MS)(包括原发性进展性多发性硬化(PPMS))、继发性进展性多发性硬化(SPMS)和复发性缓解型多发性硬化(RRMS)、重症肌无力、僵直性肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎、幼年特发性关节炎或史迪尔氏病(Still's disease)、难治性痛风性关节炎、莱特氏综合征(Reiter's syndrome)、休格伦氏综合征(
Figure BDA0002413804710000901
syndrome)、全身性硬化、全身性结缔组织病症、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自体免疫溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、普秃、贝歇氏病(
Figure BDA0002413804710000902
disease)、查加斯氏病(Chagas'disease)、自主神经障碍、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、牛皮癣、类肉瘤病、硬皮症、溃疡性结肠炎、薛尼兹勒氏综合征、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征(Blau syndrome)、白斑病或阴唇痛症；
(iii)癌症，包括肺癌、胰脏癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML))、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤恩氏肿瘤家族(Ewing family of tumours)、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、妊娠滋养层疾病、神经胶质瘤、霍奇金氏淋巴瘤、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)、多发性骨髓瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括甲状腺未分化癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)以及威尔姆氏瘤(Wilms tumour)；
(iv)感染，包括病毒感染(例如来自流行性感冒病毒、人免疫缺失病毒(HIV)、阿尔法病毒(例如屈公病病毒(Chikungunya virus)以及罗氏河病毒(Ross River virus))、黄病毒(例如登革热病毒(Dengue virus)和兹卡病毒(Zika virus))、疱疹病毒(例如艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr Virus)、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒以及KSHV)、痘病毒(例如牛痘病毒(改良的牛痘病毒安卡拉(Ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(例如腺病毒5)或乳头瘤病毒)；细菌性感染(例如来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、百日咳博德氏菌(Bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、单核细胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)、流行性感冒嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、败血性巴氏杆菌(Pasteurella multicida)、痢疾志贺杆菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻疯分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、人霉浆菌(Mycoplasma hominis)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、鼠伤寒沙门杆菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门杆菌(Salmonellatyphi)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)或鼠疫耶尔辛氏菌(Yersinia pestis))；真菌感染(例如来自念珠菌(Candida)种或曲菌(Aspergillus)种)；原生动物感染(例如来自疟原虫属(Plasmodium)、焦虫属(Babesia)、梨形鞭毛虫属(Giardia)、阿米巴属(Entamoeba)、利什曼原虫属(Leishmania)或锥虫)；蠕虫感染(例如来自住血吸虫属(schistosoma)、蛔虫、绦虫或吸虫)以及普里昂蛋白(prion)感染；
(v)中枢神经系统疾病，例如帕金森氏病、阿兹海默氏病、失智症、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、大脑疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、颅内动脉瘤、创伤性脑损伤以及肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症；
(vi)代谢疾病，例如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风以及假性痛风；
(vii)心血管疾病，例如高血压、缺血、再灌注损伤(包括MI后缺血性再灌注损伤)、中风(包括缺血性中风)、暂时性脑缺血发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心脏衰竭(包括充血性心脏衰竭和射血分数保留型心脏衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹部主动脉瘤)以及心包炎(包括卓斯勒综合征(Dressler's syndrome))；
(viii)呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、气喘(例如过敏性气喘和类固醇抗性气喘)、石棉肺、硅肺、纳米粒子诱发的发炎、囊性纤维化以及特发性肺纤维化；
(ix)肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(包括F3和F4期晚期纤维化)、酒精性脂肪肝病(AFLD)以及酒精性脂肪性肝炎(ASH)；
(x)肾病，包括慢性肾病、草酸性肾病变、肾钙沉积病、肾小球性肾炎以及糖尿病肾病变；
(xi)眼部疾病，包括眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)(干式和湿式)、眼色素层炎、角膜感染、糖尿病视网膜病变、视神经损伤、干眼以及青光眼；
(xii)皮肤病，包括皮肤炎(例如接触性皮肤炎和特应性皮肤炎)、接触性过敏、晒伤、皮肤病灶、化脓性汗腺炎(HS)、其他包囊引起的皮肤病以及聚合性痤疮；
(xiii)淋巴疾患，例如淋巴管炎和卡所门氏病(Castleman's disease)；
(xiv)心理障碍，例如抑郁症和心理压力；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)触感痛，包括机械性触感痛；以及
(xvii)已确定个体携带种系或体细胞非沉默NLRP3突变的任何疾病。
在一个实施方案中，疾病、病症或疾患是选自：
(i)发炎；
(ii)自体免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸疾病；
(ix)肝病；
(x)肾病；
(xi)眼病；
(xii)皮肤病；
(xiii)淋巴疾患；
(xiv)心理疾病；
(xv)移植物抗宿主病；以及
(xvi)已确定个体携带种系或体细胞非沉默NLRP3突变的任何疾病。
在另一实施方案中，疾病、病症或疾患是选自：
(i)发炎；
(ii)感染；
(iii)心血管疾病；
(iv)呼吸疾病；
(v)肝病；
(vi)肾病；
(vii)眼病；
(viii)皮肤病；
(ix)心理障碍；
(x)淋巴疾患；和/或
(xi)已确定个体携带种系或体细胞非沉默NLRP3突变的任何疾病、病症或疾患。
在另一实施方案中，疾病、病症或疾患是选自：
(i)癌症；
(ii)感染；
(iii)中枢神经系统疾病；
(iv)心血管疾病；
(v)肝病；
(vi)眼病；或
(vii)皮肤病。
更典型地，疾病、病症或疾患是选自：
(i)癌症；
(ii)感染；
(iii)中枢神经系统疾病；或
(iv)心血管疾病。
在一个实施方案中，疾病、病症或疾患是选自：
(i)聚合性痤疮；
(ii)特应性皮肤炎；
(iii)阿兹海默氏病；
(iv)肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症；
(v)年龄相关性黄斑变性(AMD)；
(vi)甲状腺未分化癌；
(vii)冷炎素相关周期性综合征(CAPS)；
(viii)接触性皮肤炎；
(ix)囊性纤维化；
(x)充血性心脏衰竭；
(xi)慢性肾病；
(xii)克罗恩氏病；
(xiii)家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)；(xiv)亨廷顿氏病；
(xv)心脏衰竭；
(xvi)射血分数保留型心脏衰竭；
(xvii)缺血性再灌注损伤；
(xviii)幼年特发性关节炎；
(xix)心肌梗塞；
(xx)巨噬细胞活化综合征；
(xxi)骨髓发育不良综合征；
(xxii)多发性骨髓瘤；
(xxiii)运动神经元疾病；
(xxiv)多发性硬化；
(xxv)马克尔-韦尔斯综合征；
(xxvi)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
(xxvii)新生儿发作型多系统发炎性疾病(NOMID)；
(xxviii)帕金森氏病；
(xxix)全身性幼年特发性关节炎；
(xxx)全身性红斑狼疮；
(xxxi)创伤性脑损伤；
(xxxii)暂时性脑缺血发作；以及
(xxxiii)溃疡性结肠炎。
在本发明的另一典型实施方案中，疾病、病症或疾患为发炎。可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的发炎的实例包括与以下各项相关或由以下各项引起的发炎性反应：
(i)皮肤疾患，例如接触性过敏、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、局部皮肤炎、接触性皮肤炎、过敏性接触性皮肤炎、脂溢性皮肤炎、扁平苔藓、硬皮症、天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、红斑或脱发；
(ii)关节疾患，例如骨关节炎、全身性幼年特发性关节炎、成年发作型斯蒂尔病、复发性多发性软骨炎、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、痛风或血清阴性脊椎关节病(例如关节粘连性脊椎炎、牛皮癣关节炎或莱特氏病)；
(iii)肌肉疾患，例如多发性肌炎或重症肌无力；
(iv)胃肠道疾患，例如发炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、胃溃疡、腹部疾病、直肠炎、胰脏炎、嗜酸细胞性肠胃炎、肥大细胞增多症、抗磷脂质综合征或可影响肠远端的食物相关的过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(v)呼吸系统疾患，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、气喘(包括支气管性、过敏性、内因性、外因性或尘埃性气喘以及尤其慢性或顽固性气喘，例如迟发型气喘和气道高反应性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪状鼻炎、肥厚性鼻炎、玉米粉样鼻炎、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎(例如花粉热)以及血管舒缩鼻炎)、窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、类肉瘤病、农夫肺、硅肺、石棉肺、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；
(vi)血管疾患，例如动脉粥样硬化、白塞氏病、血管炎或韦格纳肉芽肿；
(vii)自体免疫疾患，例如全身性红斑狼疮、休格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、全身性硬化、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫斑或格雷氏病；
(viii)眼部疾患，例如眼色素层炎、过敏性结膜炎或春季结膜炎；
(ix)神经疾患，例如多发性硬化或脑脊髓炎；
(x)感染或感染相关疾患，例如后天性免疫缺失综合征(AIDS)、急性或慢性细菌性感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(A型、B型或C型或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登格出血热(denguehemorrhagic fever)、利什曼体病、链球菌肌炎、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺囊虫肺炎、睪丸炎/附睪炎、军团菌属(legionella)、莱姆病(Lyme disease)、流行性感冒A、艾司坦-巴尔病毒(epstein-barr virus)、病毒脑炎/无菌性脑膜炎或骨盆发炎性疾病；
(xi)肾部疾患，例如系膜增生性肾小球性肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭、尿毒症或肾综合征；
(xii)淋巴疾患，例如卡所门氏病；
(xiii)免疫系统或涉及免疫系统的疾患，例如高IgE综合征、瘤型麻风、家族性嗜血性淋巴组织细胞增生症或移植物抗宿主病；
(xiv)肝部疾患，例如慢性活性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱发的肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或原发性胆汁性肝硬化；
(xv)癌症，包括上文所列示的那些癌症；
(xvi)烧伤、跌打损伤、创伤、出血或中风；
(xvii)辐射暴露；和/或
(xviii)肥胖症；和/或
(xix)疼痛，例如发炎性痛觉过敏。
在本发明第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，疾病、病症或疾患为自体发炎性疾病，例如冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、马克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发作型多系统发炎疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征(Majeedsyndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮综合征(PAPA)、成年发作型斯蒂尔病(AOSD)、A20单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关的自体发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)或伴有B细胞免疫缺失的含铁母细胞性贫血、周期性发热以及发育迟缓(SIFD)。
上文列出了可对NLRP3抑制有响应并且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或疾患的实例。这些疾病、病症或疾患中的一些大体上或完全由NLRP3发炎体活性和NLRP3诱导的IL-1β和/或IL-18介导。因此，所述疾病、病症或疾患可尤其对NLRP3抑制有响应并且可尤其适合于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面进行治疗或预防。所述疾病、病症或疾患的实例包括冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、马克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统发炎疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮综合征(PAPA)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、全身性幼年特发性关节炎、成年发作型斯蒂尔病(AOSD)、复发性多发性软骨炎、薛尼兹勒氏综合征、斯威特氏综合征、白塞氏病、抗合成酶综合征、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)以及A20单倍剂量不足(HA20)。
此外，上文所提到的一些疾病、病症或疾患因NLRP3突变、具体而言使NLRP3活性增加而出现。因此，所述疾病、病症或疾患可尤其对NLRP3抑制有响应并且可尤其适合于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面进行治疗或预防。所述疾病、病症或疾患的实例包括冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、马克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)以及新生儿发作型多系统发炎疾病(NOMID)。
本发明的第11方面提供抑制NLRP3的方法，所述方法包括将使用本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物来抑制NLRP3。
在本发明第11方面的一个实施方案中，所述方法包括将本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物与一种或多种其他活性剂组合使用。
在本发明第11方面的一个实施方案中，离体或在体外实施所述方法，例如以分析NLRP3抑制对细胞的效应。
在本发明第11方面的另一实施方案中，在体内实施所述方法。举例来说，所述方法可包括以下步骤：施用有效量的第一或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或第四方面的药物组合物，借此抑制NLRP3。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。典型地，施用是针对有需要的受试者。
或者，本发明第11方面的方法可为抑制非人动物个体的NLRP3的方法，所述方法包括以下步骤：向非人动物受试者施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物，以及任选随后将非人动物受试者断肢或杀死。典型地，此类方法进一步包括以下步骤：分析一个或多个来自任选断肢或杀死的非人动物受试者的组织或流体样品。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。
本发明的第12方面提供本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，供在抑制NLRP3时使用。典型地，所述使用包括向受试者施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，将化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物与一种或多种其他活性剂共同施用。
本发明的第13方面提供本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的医药学上有效的盐、溶剂合物或前药用于制造用来抑制NLRP3的药剂的用途。典型地，抑制包括向受试者施用化合物、盐、溶剂合物、前药或药剂。在一个实施方案中，将化合物、盐、溶剂合物、前药或药剂与一种或多种其他活性剂共同施用。
在包括使用或共同施用一种或多种其他活性剂的本发明第5至第13方面中任一者的任一实施方案中，一种或多种其他活性剂可包含例如一种、两种或三种不同的其他活性剂。
一种或多种其他活性剂可在彼此和/或本发明第一或第二方面的化合物、本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物之前、与其同时、与其依序或在其之后使用或施用。当一种或多种其他活性剂与本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药同时施用时，可施用本发明第四方面的药物组合物，其中药物组合物另外包含一种或多种其他活性剂。
在包含使用或共同施用一种或多种其他活性剂的本发明第5至第13方面中任一者的一个实施方案中，一种或多种其他活性剂是选自：
(i)化学治疗剂；
(ii)抗体；
(iii)烷基化剂；
(iv)抗代谢物；
(v)抗血管生成剂；
(vi)植物碱和/或萜类化合物；
(vii)拓朴异构酶抑制剂；
(viii)mTOR抑制剂；
(ix)芪类化合物；
(x)STING激动剂；
(xi)癌症疫苗；
(xii)免疫调节剂；
(xiii)抗生素；
(xiv)抗真菌剂；
(xv)驱虫剂；和/或
(xvi)其他活性剂。
应了解，根据广泛类别的活性剂定义的这些一般实施方案并不互斥。就此而言，任何特定活性剂均可根据上述一般实施方案中的超过一者加以分类。非限制性实例为乌瑞鲁单抗(urelumab)，乌瑞鲁单抗为用于治疗癌症的免疫调节剂的抗体。
在一些实施方案中，一种或多种化学治疗剂是选自乙酸阿比特龙(abirateroneacetate)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、无水长春碱(anhydrovinblastine)、奥里斯他汀(auristatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿德力霉素(adriamycin)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS 184476、博来霉素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-缬胺酰基-L-缬胺酰基-N-甲基-L-缬胺酰基-L-丙基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、卡铂环磷酰胺(carboplatincyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、恶液质素(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、卡莫司汀(carmustine)、念珠藻素(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、多西他赛(docetaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、达卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、尾海兔素(dolastatin)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟达拉滨(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲和羟基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、拉洛他赛(larotaxel，RPR109881)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、氨甲喋呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、米伏布林(mivobulin)、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-去甲-长春花碱(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、尼鲁米特(nilutamide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥那司酮(onapristone)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、含铂抗癌剂、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼、利索新(rhizoxin)、色替纳弗(sertenef)、链脲霉素(streptozocin)、磷酸雌莫司汀(stramustine phosphate)、维A酸(tretinoin)、他索那敏(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、托泊替康(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷(taxane)、替加氟(tegafur)/尿嘧啶、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、硫酸长春地辛和/或长春氟宁(vinflunine)。
或者或另外，一种或多种化学治疗剂可选自CD59补体片段、纤连蛋白片段、gro-β(CXCL2)、肝素酶、肝素六糖片段、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、干扰素诱导蛋白(IP-10)、白介素-12、kringle 5(纤维蛋白溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂、血小板因子-4(PF4)、泌乳素16kD片段、增殖素相关蛋白(PRP)、各种类视色素、四氢皮质醇-S、凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、vasculostatin、伐索他汀(vasostatin)(钙网蛋白片段)和/或细胞介素(包括白介素，例如白介素-2(IL-2)或IL-10)。
在一些实施方案中，一种或多种抗体可包含一种或多种单克隆抗体。在一些实施方案中，一种或多种抗体是选自阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、阿利珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝利木单抗(belimumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗维多汀(bretuximab vedotin)、卡那单抗(canakinumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(ceertolizumabpegol)、达克珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、戈利木单抗(golimumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、英利昔单抗(infliximab)、伊匹单抗(ipilimumab)、莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)、那他珠单抗(natalizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗(panitumuab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)和/或曲妥珠单抗(trastuzumab)。
在一些实施方案中，一种或多种烷基化剂可包含能够在细胞(包括例如癌细胞)中所存在的条件下将亲核官能团烷基化的剂。在一些实施方案中，一种或多种烷基化剂是选自顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、氮芥苯丁酸、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一些实施方案中，烷基化剂可通过在生物重要分子中与氨基、羧基、硫氢基和/或磷酸基团形成共价键损害细胞功能来发挥作用。在一些实施方案中，烷基化剂可通过修饰细胞的DNA发挥作用。
在一些实施方案中，一种或多种抗代谢物可包含能够影响或防止RNA或DNA合成的剂。在一些实施方案中，一种或多种抗代谢物是选自硫唑嘌呤和/或巯嘌呤。
在一些实施方案中，一种或多种抗血管生成剂是选自内皮抑素、血管生成素抑制剂、血管抑素、血管生成素样蛋白、血管抑素(纤维蛋白溶酶原片段)、基底膜胶原源性抗血管生成因子(肿瘤抑素、血管能抑素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III和/或软骨衍生的抑制剂(CDI)。
在一些实施方案中，一种或多种植物碱和/或萜类化合物可防止微管功能。在一些实施方案中，一种或多种植物碱和/或萜类化合物是选自长春花生物碱(vinca alkaloid)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷。在一些实施方案中，一种或多种长春花生物碱可衍生自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花(Catharanthus roseus，之前称为日日春(Vinca rosea))，并且可选自长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛。在一些实施方案中，一种或多种紫杉烷是选自紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛和/或奥他赛。在一些实施方案中，一种或多种鬼臼毒素是选自依托泊苷和/或替尼泊苷。
在一些实施方案中，一种或多种拓朴异构酶抑制剂是选自I型拓朴异构酶抑制剂和/或II型拓朴异构酶抑制剂，并且可通过干扰DNA超螺旋化来干扰DNA的转录和/或复制。在一些实施方案中，一种或多种I型拓朴异构酶抑制剂可包含喜树碱(camptothecin)，所述物质可选自依沙替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、托泊替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67(AR67)和/或ST 1481。在一些实施方案中，一种或多种II型拓朴异构酶抑制剂可包含表鬼臼毒素，所述物质可选自安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷。
在一些实施方案中，一种或多种mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标，也称为雷帕霉素的机能靶)抑制剂是选自雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和/或地伏莫司(deforolimus)。
在一些实施方案中，一种或多种芪类化合物是选自白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、赤松素(pinosylvin)、紫檀芪(pterostilbene)、α-葡萄素(viniferin)、白蔹素(ampelopsin)A、白蔹素E、白藜芦醇寡聚体C、白藜芦醇寡聚体F、ε-葡萄素、香茅醇(flexuosol)A、麻藤素(gnetin)H、崖爬藤醇(hemsleyanol)D、坡垒醇(hopeaphenol)、反式-白藜芦醇寡聚体B、曲札芪苷(astringin)、云杉新苷(piceid)和/或白藜芦醇寡聚体A。
在一些实施方案中，一种或多种STING(干扰素基因的刺激物，也称为跨膜蛋白(TMEM)173)激动剂可包含环状二核苷酸(例如cAMP、cGMP以及cGAMP)和/或被修饰的环状二核苷酸，所述被修饰的环状二核苷酸可包括一种或多种以下修饰特征中的一者或多者：2'-O/3'-O键联、硫代磷酸酯键联、腺嘌呤和/或鸟嘌呤类似物和/或2'-OH修饰(例如用甲基保护2'-OH或用-F或-N3替代2'-OH)。
在一些实施方案中，一种或多种癌症疫苗是选自HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage和/或Provenge。
在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可包含免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂可靶向包含例如以下的免疫检查点受体或受体的组合：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9、磷酯酰丝氨酸、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、I类MHC、II类MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白(butyrophilin，包括BTNL2)、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Siglec)家族成员、TIGIT、PVR、杀手细胞免疫球蛋白样受体、ILT、白细胞免疫球蛋白样受体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神经纤毛蛋白、CD30、CD39、CD73、CXCR4和/或CXCL12。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是选自乌瑞鲁单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利珠单抗(varlilumab)、CP-870893、派姆单抗(pembrolizumab)(PD1)、尼沃鲁单抗(nivolumab)(PD1)、阿替珠单抗(atezolizumab，之前称为MPDL3280A)(PD-L1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(avelumab(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利利单抗(lirilumab)、IPH2201、依麻特珠单抗(emactuzumab)、INCB024360、盖伦塞替(galunisertib)、乌鲁普单抗(ulocuplumab)、BKT140、巴维昔单抗(bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗(bevacizumab)和/或MNRP1685A。
在一些实施方案中，一种或多种抗生素是选自阿米卡星(amikaci n)、庆大霉素(gentamicin)、康霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替霉素(netilmicin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomyci n)、链霉素(streptomycin)、大观霉素(spectinomycin)、格尔德霉素(gel danamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、洛拉卡比(l oracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(i mipenem)、西司他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢类新(cef alothin)、头孢胺苄(cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefama ndole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxi me)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxi me)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizo xime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林酯(ceft aroline fosamil)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、替拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)、克林达霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素(daptomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clari thromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromy cin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolid one)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泼斯唑来(p osizolid)、雷得唑来(radezolid)、特地唑胺(torezolid)、阿莫西林(amox icillin)、氨比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、二氯唑西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、盘尼西林G(penicillin G)、盘尼西林V、哌拉西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(tica rcillin)、克拉维酸(calvulanate)、氨比西林、舒巴坦(subbactam)、三唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(ticarcillin)、克拉维酸、杆菌肽(bacitraci n)、粘杆菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxin B)、环丙沙星(ciprof loxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(ge mifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxaci n)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(m afenide)、磺乙酰胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺甲噁唑(s ulfamethoxazole)、磺胺(sulfanamide)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamet hoxazole)、磺胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、地美环素(demecloc ycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oytetracycline)、四环素(tetracycline)、氯法齐明(clofazimine)、氨苯砜(dapsone)、卷曲霉素(dapreo mycin)、环丝氨酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟胺(e thionamide)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福平(rif ampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、链霉素(strepto mycin)、胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、磷霉素(f osfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)、达福普汀(dalopristin)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替加环素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶和/或泰斯巴汀(teixobactin)。
在一些实施方案中，一种或多种抗生素可包含一种或多种细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，一种或多种细胞毒性抗生素是选自放线菌素、蒽二酮、蒽环、沙利度胺(thalidomide)、二氯乙酸、烟碱酸、2-脱氧葡萄糖和/或氯法齐明(chlofazimine)。在一些实施方案中，一种或多种放线菌素是选自放线菌素D、杆菌肽、粘杆菌素(多粘杆菌素E)和/或多粘杆菌素B。在一些实施方案中，一种或多种蒽二酮是选自米托蒽醌和/或匹杉琼(pixantrone)。在一些实施方案中，一种或多种蒽环是选自博来霉素、多柔比星(阿德力霉素)、道诺霉素(柔红霉素(daunomycin))、表柔比星(epirubicin)、伊达比星、丝裂霉素、普卡霉素(plicamycin)和/或戊柔比星(valrubicin)。
在一些实施方案中，一种或多种抗真菌剂是选自联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、鲁利康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、艾坡康唑(epoziconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑(propiconazole)、拉夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬净(abafungin)、阿莫罗芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸(benzoic acid)、环吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素(griseofulvin)、卤普罗近(haloprogin)、托奈福特(tolnaflate)、十一烯酸和/或秘鲁香脂(balsam of Peru)。
在一些实施方案中，一种或多种驱虫剂是选自苯并咪唑(包括阿苯达唑(albendazole)、甲苯达唑(mebendazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、三氯苯达唑(triclabendazole)以及氟苯达唑(flubendazole))、阿巴汀(abamectin)、二乙基乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)、苏拉明(suramin)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、柳酰苯胺(包括氯硝柳胺(niclosamide)以及羟氯扎胺(oxyclozanide))和/或硝唑尼特(nitazoxanide)。
在一些实施方案中，其他活性剂是选自生长抑制剂、消炎剂(包括非类固醇消炎剂)、抗牛皮癣剂(包括蒽林(anthralin)和其衍生物)、维生素和维生素衍生物(包括视黄醇和VDR受体配体)、皮质类固醇、离子通道阻断剂(包括钾通道阻断剂)、免疫系统调节剂(包括环孢菌素、FK 506以及糖皮质激素)、黄体生成激素释放激素激动剂(例如亮脯瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组胺瑞林(histrelin)、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)和/或激素(包括雌激素)。
除非另外陈述，否则在本发明第5至第13方面中的任一者中，受试者可为任何人或其他动物。典型地，受试者为哺乳动物，更典型地为人或家养哺乳动物，例如牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。最典型地，受试者为人。
可通过经口、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、真皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内以及硬膜外)、经气道(气溶胶)、经直肠、经阴道、经眼部或局部(包括经皮、经颊、经粘膜、舌下以及局部眼部)施用来施用用于本发明中的任一药剂。
典型地，所选施用模式为最适合于所要治疗或预防的病症、疾病或疾患的施用模式。在施用一种或多种其他活性剂时，施用模式可与本发明的化合物、盐、溶剂合物、前药或药物组合物的施用模式相同或不同。
对于经口施用，通常将以下列形式提供本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药：片剂、胶囊、硬或软明胶胶囊、囊片、糖片或口含片、粉末或颗粒或者水溶液、悬浮液或分散液。
用于经口使用的片剂可包括与药学上可接受的赋形剂(例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂以及防腐剂)混合的活性成分。适宜惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖。玉米淀粉和海藻酸为适宜崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(若存在)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。若需要，可用材料(例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)为片剂包覆包衣，以延迟胃肠道中的吸收。片剂还可为泡腾片和/或溶解片。
用于经口使用的胶囊包括其中活性成分与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊以及其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。
用于经口使用的粉末或颗粒可提供于小药囊或管中。可通过将水添加至粉末、颗粒或片剂中来制备水溶液、悬浮液或分散液。
适于经口施用的任一形式可任选包括甜味剂，例如糖、矫味剂、着色剂和/或防腐剂。
用于经直肠施用的制剂可呈现为含有适宜基质(包含例如可可脂或水杨酸盐)的栓剂。
适于经阴道施用的制剂可呈现为除活性成分外含有例如业内已知适宜的载体的阴道栓、棉条、乳霜、凝胶、膏糊、泡沫或喷雾制剂。
对于肠胃外使用，通常将以缓冲至适当pH值并且等渗的无菌水溶液或悬浮液形式提供本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药。适宜水性媒介物包括林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠或葡萄糖。本发明的水性悬浮液可包括悬浮剂(例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及黄蓍胶)和润湿剂(例如卵磷脂)。适于水性悬浮液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。本发明的化合物还可呈现为脂质体制剂。
对于经眼部施用，通常将以适于局部施用的形式(例如以滴眼剂形式)提供本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药。适宜形式可包括眼部溶液、凝胶形成溶液、供复原用的无菌粉末、眼部悬浮液、眼部软膏剂、眼部乳液、眼部凝胶以及眼部插入物。或者，可以适用于其他类型的眼部施用的形式、例如以下列形式提供本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药：眼内制剂(包括冲洗溶液、眼内、玻璃体内或巩膜旁注射制剂或玻璃体内植入物)、填塞物或角膜隔离罩、前房内、结膜下或眼球后注射制剂或离子导入制剂。
对于经皮和其他局部施用，通常将以下列形式提供本发明的化合物、盐、溶剂合物或前药：软膏剂、糊剂(药糊)、膏糊、粉末、敷料、乳霜、硬膏剂或贴片。
适宜悬浮液和溶液可于吸入器中用于气道(气溶胶)施用。
当然，本发明化合物、盐、溶剂合物或前药之剂量将随着所要治疗或预防的疾病、病症或疾患而变化。通常，适宜剂量将在每千克体重接受者每天0.01至500mg范围内。可以适当间隔呈现所需剂量，例如每隔一天一次、每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。可以例如每单位剂型含有1mg至50g活性成分之单位剂型来施用所需剂量。
为免生疑问，在可实践范围内，可将本发明给定方面的任一实施方案与本发明同一方面的任何其他实施方案组合。另外，在可实践范围内应理解，本发明任一方面的任何优选、典型或任选实施方案还应被视为本发明任何其他方面的优选、典型或任选实施方案。
举例来说，本发明中典型的方面和实施方案的组合包括以下各项。
在第一组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中α和α'位的每个取代基包含碳原子并且其中R2可任选地被进一步取代。
在第二组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1为单价直链或具支链基团，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中α和α'位的每个取代基包含碳原子并且其中R2可任选地被进一步取代。
在第三组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1直接连接至环A的环氮原子，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中α和α'位的每个取代基包含碳原子并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第四组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第五组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH，其中R1为单价直链或具支链基团，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第六组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH，其中R1直接连接至环A的环氮原子，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第七组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1直接连接至环A的环氮原子，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第八组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1直接连接至环A的环氮原子，其中R1为单价直链或具支链基团，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第九组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH，R1为单价直链或具支链基团并且R1仅含选自由以下组成的组的原子：碳、氢、氮、氧以及卤素原子。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第十组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1为单价直链或具支链基团并且R1仅含选自由以下组成的组的原子：碳、氢、氮以及卤素原子。典型地，在此类组合中，环A为单环。
在第11组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1不包括酰胺基团，其中R2为在α和α'位取代的环状基团，并且其中R2可任选地被进一步取代。
在第12组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中基团R1内的氮原子不直接连接至sp2杂化原子，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。典型地在此类组合中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α'、β'位，并且其中R2可任选地被进一步取代。
在第13组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中：
R1为单价饱和烃基，其中饱和烃基为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中饱和烃基为未取代的或用一个或多个氟基和/或氯基取代，其中饱和烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中饱和烃基在其碳骨架中可任选包括另外一个杂原子N或O；并且
R2为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位被取代，其中α和α'位的每个取代基包含碳原子，并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。典型地在此类组合中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α'、β'位，并且其中R2可任选地被进一步取代。
在第14组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1为单价直链或具支链基团，其中R1不包括酰胺基团，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，并且其中R2可任选地被进一步取代。
在第15组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中R1为单价直链或具支链基团，其中基团R1内的氮原子不直接连接至sp2杂化原子，并且其中R2为在α和α'位取代的环状基团，其中α和α'位的每个取代基包含碳原子，并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。典型地在此类组合中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α'、β'位，并且其中R2可任选地被进一步取代。
在第16组合中，提供本发明第一方面的化合物，其中：
R1为单价饱和烃基，其中饱和烃基为直链或具支链的，其中饱和烃基为未取代的或用一个或多个氟基和/或氯基取代，其中饱和烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中饱和烃基在其碳骨架中可任选包括另外一个杂原子N或O；并且
R2为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位被取代，其中α和α'位的每个取代基包含碳原子，并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。典型地在此类组合中，R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α、β位并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至芳基或杂芳基的α'、β'位，并且其中R2可任选地被进一步取代。
第17组合提供本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中：
环A为单环；
W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH，其中W、X、Y以及Z中的至少两者为N或NH并且W、X、Y以及Z中的至少一者为CH；
-R1具有下式：
Figure BDA0002413804710001171
R10为氢或C1-C3烷基或环丙基；
R11为C1-C3烷基或环丙基，或R11与R13或R14中的任一者一起形成C1-C3亚烷基；或
R10和R11一起形成C2-C4亚烷基；
R10或R11的任一烷基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-OMe和/或-OEt基团取代，并且任一环丙基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe和/或-OEt基团取代，其中任一甲基(Me)或乙基(Et)可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代；
每个R13和R14独立地选自氢或氟基、氯基、-CN、-OH、甲基、乙基、-OMe或-OEt基团，和/或任何两个R13或两个R14可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13或R14可一起形成C1-C2亚烷基，其中C1-C2亚烷基在其碳骨架中可任选包括氧原子，并且其中R13或R14的任一甲基、乙基或亚烷基可任选地被一个或多个氟基、氯基、-OH或氧代基(＝O)取代；以及
R2为苯基或5元或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基在α和α'位被取代，其中α和α'位的每个取代基包含碳原子，并且其中R2可任选地被进一步取代。
第18组合提供本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中R1为单价直链或具支链基团，环A为吡唑基，并且R2为在α和α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。典型地，在此类组合中，环A为单环。
第19组合提供用于药剂中的本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH。
第20组合提供用于药剂中的本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中R1不包括酰胺基团。典型地，在此类组合中，环A为单环。
第21组合提供用于药剂中的本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中R1包含至少一个不直接连接至sp2杂化原子的氮原子。
第22组合提供用于药剂中的本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中R1直接连接至环A的环氮原子。
第23组合提供抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中R1为单价直链或具支链基团。典型地，在此类组合中，环A为单环。
第24组合提供用于治疗或预防疾病、病症或疾患的本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中R1为单价直链或具支链基团(并且典型地其中环A为单环)，其中疾病、病症或疾患是选自：
(i)发炎；
(ii)感染；
(iii)心血管疾病；
(iv)呼吸疾病；
(v)肝病；
(vi)肾病；
(vii)眼病；
(viii)皮肤病；
(ix)心理障碍；
(x)淋巴疾患；和/或
(xi)已确定个体携带种系或体细胞非沉默NLRP3突变的任何疾病、病症或疾患。
第25组合提供用于治疗或预防疾病、病症或疾患的本发明第一或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，其中R1为单价直链或具支链基团(并且典型地其中环A为单环)，其中疾病、病症或疾患是选自：
(i)冷炎素相关周期性综合征(CAPS)；
(ii)马克尔-韦尔斯综合征(MWS)；
(iii)家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)；
(iv)新生儿发作型多系统发炎疾病(NOMID)；
(v)家族性地中海热(FMF)；
(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮症以及痤疮综合征(PAPA)；
(vii)高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)；
(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)；
(ix)全身性幼年特发性关节炎；
(x)成年发作型斯蒂尔病(AOSD)；
(xi)复发性多发性软骨炎；
(xii)薛尼兹勒氏综合征；
(xiii)斯威特氏综合征；
(xiv)白塞氏病；
(xv)抗合成酶综合征；
(xvi)白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)；以及
(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。
典型地，在任一上述例示性组合中，Q为O。
典型地，在任一上述例示性组合中，R2为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位被取代，并且其中R2可任选地被进一步取代。典型地，α和α'位的每个取代基包含碳原子。典型地，在任一上述例示性组合中，R2含有9至20个不为氢或卤素的原子。
典型地，在任一上述例示性组合中，m为0或1并且R3(若存在)独立地选自C1-C4烷基或C3-C4环烷基，其中任一C1-C4烷基或C3-C4环烷基可任选地被一个或多个氟基和/或氯基取代。在一实施方案中，m为0。
如将了解，上述组合仅为例示性的并且可容易地设想方面和实施方案的其他组合，包括上述组合的组合。
实例-化合物合成
除非另外陈述，否则所有溶剂、试剂以及化合物皆为购买的并且未进一步纯化即使用。
缩写
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
aq 水溶液
Boc 叔丁基氧基羰基
br 宽峰
Cbz 羧基苯甲基
CDI 1,1-羰基-二咪唑
conc 浓
d 双峰
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCE 1,2-二氯乙烷，也称为二氯化乙烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺，也称为休尼格碱(Hünig's base)
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶，也称为N,N-二甲基吡啶-4-胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
eq或equiv 当量
(ES+) 电喷雾电离，正模式
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
LC 液相色谱
m 多重峰
m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
(M+H)+ 质子化分子离子
MHz 兆赫
min 分钟
MS 质谱
Ms 甲磺酰基，也称为甲烷磺酰基
MsCl 甲磺酰氯，也称为甲烷磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚，也称为叔丁基甲醚
m/z 质荷比
NaOtBu 叔丁醇钠
NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮，也称为N-溴琥珀酰亚胺
NCS 1-氯吡咯烷-2,5-二酮，也称为N-氯琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷
NMR 核磁共振(光谱术)
Pd(dba)3 三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
PE 石油醚
Ph 苯基
PMB 对甲氧基苯甲基
prep-HPLC 制备型高效液相色谱
prep-TLC 制备型薄层色谱
PTSA 对甲苯磺酸
q 四重峰
RP 逆相
RT 室温
s 单峰
Sept 七重峰
sat 饱和
SCX 固体支撑的阳离子交换(树脂)
t 三重峰
T3P 丙基膦酸酐
TBME 叔丁基甲醚，也称为甲基叔丁基醚
TEA 三乙胺
TFA 2,2,2-三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
wt％ 重量％或以重量计的百分比
实验方法
核磁共振
在300、400或500MHz下记录NMR光谱。除非另有指示，否则在298K下测量光谱，并且相对于溶剂共振来提及。以百万分率报告化学位移。使用以下机器中的一者记录光谱：
-配备有BBO 5mm液体探针的Bruker Avance III 400MHz光谱仪，
-使用ICON-NMR的在TopSpin程序控制下的Bruker 400MHz光谱仪，
-配备有Bruker 5mm SmartProbeTM的Bruker Avance III HD 500MHz光谱仪，
-Agilent VNMRS 300仪器，配备有来自Oxford instruments的7.05特斯拉磁铁(Tesla magnet)、间接检测探针以及包括PFG模块的直接驱动控制台，或
-Agilent MercuryPlus 300仪器，配备有来自Oxford instruments的7.05特斯拉磁铁、4个核可自动切换探针以及Mercury plus控制台。
LC-MS
LC-MS方法：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200LC/G1956A MSD和Agilent1200\G6110A、Agilent 1200LC以及Agilent 6110MSD。流动相：A：0.025％NH3·H2O水溶液(v/v)；B：乙腈。柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm。
LCMS分析方法的逆相HPLC条件
方法1a和1b：Waters Xselect CSH C18 XP柱(4.6×30mm，2.5μm)，在40℃下；流速2.5-4.5mL min-1，用含有0.1％v/v甲酸(方法1a)或10mM NH4HCO3水溶液(方法1b)的H2O-MeCN梯度洗脱，历时4min使用254nm UV检测。梯度信息：0-3.00min，从95％水-5％乙腈渐升至5％水-95％乙腈；3.00-3.01min，保持在5％水-95％乙腈下，流速增加至4.5mL min-1；3.01-3.50min，保持在5％水-95％乙腈下；3.50-3.60min，回到95％水-5％乙腈，流速减小至3.50mL min-1；3.60-3.90min，保持在95％水-5％乙腈下；3.90-4.00min，保持在95％水-5％乙腈下，流速减小至2.5mL min-1。
方法1c：具有UV检测器和HP 6130MSD质量检测器的Agilent 1290系列，使用Waters XBridge BEH C18 XP柱(2.1×50mm，2.5μm)，在35℃下；流速0.6mL/min；流动相A：乙酸铵(10mM)；水/MeOH/乙腈(900:60:40)；流动相B：乙酸铵(10mM)；水/MeOH/乙腈(100:540:360)；历时4min使用215和238nm UV检测。梯度信息：0-0.5min，保持在80％A-20％B下；0.5-2.0min，从80％A-20％B渐升至100％B。
UPLC分析方法的逆相HPLC条件
方法2a和2b：Waters BEH C18(2.1×30mm，1.7μm)，在40℃下；流速0.77mL min-1，用含有0.1％v/v甲酸(方法2a)或10mM NH4HCO3水溶液(方法2b)的H2O-MeCN梯度洗脱，历时3min使用254nm UV检测。梯度信息：0-0.11min，保持在95％水-5％乙腈下，流速0.77mLmin-1；0.11-2.15min，从95％水-5％乙腈渐升至5％水-95％乙腈；2.15-2.49min，保持在5％水-95％乙腈下，流速0.77mL min-1；2.49-2.56min，回到95％水-5％乙腈；2.56-3.00min，保持在95％水-5％乙腈下，流速减小至0.77mL min-1。
制备型逆相HPLC一般方法
方法1(酸性制备)：Waters X-Select CSH柱C18，5μm(19×50mm)，流速28mL min-1，用含有0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN梯度洗脱，历时6.5min使用254nm UV检测。梯度信息：0.0-0.2min，20％MeCN；0.2-5.5min，从20％MeCN渐升至40％MeCN；5.5-5.6min，从40％MeCN渐升至95％MeCN；5.6-6.5min，保持在95％MeCN下。
方法2(碱性制备型)：Waters X-Bridge制备型柱C18，5μm(19×50mm)，流速28mLmin-1，用10mM NH4HCO3-MeCN梯度洗脱，历时6.5min使用254nm UV检测。梯度信息：0.0-0.2min，10％MeCN；0.2-5.5min，从10％MeCN渐升至40％MeCN；5.5-5.6min，从40％MeCN渐升至95％MeCN；5.6-6.5min，保持在95％MeCN下。
方法3：Phenomenex Gemini柱，10μm(150×25mm)，流速＝25mL/min，用含有0.04％NH3(pH 10)的水-乙腈梯度洗脱，历时9分钟使用220和254nm UV检测。梯度信息：0-9分钟，从8％渐升至35％乙腈；9-9.2分钟，从35％渐升至100％乙腈；9.2-15.2分钟，保持在100％乙腈下。
方法4(水-甲醇制备)：Revelis C18逆相12g管柱[碳负载18％；表面积568m2/g；孔径65埃；pH(5％浆液)5.1；平均粒径40μm]，流速＝30mL/min，用水-甲醇梯度洗脱，历时35分钟使用215、235、254以及280nm UV检测。梯度信息：0-5分钟，保持在0％甲醇下；5-30分钟，从0％渐升至70％甲醇；30-30.1分钟，从70％渐升至100％甲醇；30.1-35分钟，保持在100％甲醇下。
中间物的合成
中间物P1：N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
Figure BDA0002413804710001281
将n-BuLi的溶液(100mL，250mmol，2.5M己烷溶液)缓慢添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(36.2g，238mmol)于THF(500mL)中的溶液中，使温度保持在-65℃以下。将混合物搅拌1.5小时，然后使二氧化硫鼓泡通过持续10分钟。使混合物升温至室温，将溶剂蒸发并且将残余物用TBME(300mL)湿磨并且过滤。将固体用TBME和异己烷洗涤并且干燥以提供粗标题化合物(54.89g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.66-1.46(m,3H)。
LCMS；m/z 215(M-H)-(ES-)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001291
将NCS(12.0g，90mmol)添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20g，90mmol)于在冰浴中冷却的DCM(250mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌4小时，用水(100mL)中止反应，然后分配于DCM(300mL)与水(200mL)之间。将有机相用水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发至约50mL。将溶液添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(24g，93mmol)和三乙胺(40mL，287mmol)于冰浴中冷却的DCM(300mL)中的混合物中。搅拌1小时后，使混合物升温至室温，然后分配于DCM(300mL)与水(250mL)之间。将有机层用水(250mL)、1M HCl水溶液(2×250mL)、水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发以提供棕色油状的粗标题化合物(41.02g，97％)。
LCMS；m/z 494.2(M+Na)+(ES+)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001292
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(41g，87mmol)与1M HCl水溶液(30mL)于THF(300mL)和MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发并且将残余物分配于EtOAc(400mL)与1M HCl水溶液(200mL)之间。将有机层用10％盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物用TBME湿磨，过滤并且干燥以提供灰白色固体状的标题化合物(24.87g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.79-6.75(m,4H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,4H),3.78(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 388(M+H)+(ES+)；386(M-H)-(ES-)。
步骤D：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710001301
在氮气下，将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(500mg，1.290mmol)与K2CO3(350mg，2.53mmol)的混合物悬浮于无水乙腈(10mL)中。一次性添加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.133mL，1.290mmol)并且将浑浊混合物加热至65℃(浴温)并且保持3小时。将混合物用水(5mL)稀释并且用DCM(3×25mL)萃取。通过穿过疏水性玻璃料将有机相干燥并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供浅黄色油状的标题化合物(420mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.09-6.99(m,4H),6.85-6.76(m,4H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.32(s,4H),3.80(s,6H),3.10(s,3H),3.04(s,3H)。
LCMS；m/z 473(M+H)+(ES+)。
步骤E：N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002413804710001311
将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(440mg，0.931mmol)溶解于DCM(1mL)和水(0.5mL)中并且添加TFA(2mL，26.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物在真空中浓缩并且将粗产物通过色谱(Companion装置，RP急骤C18，12g柱，0-10％乙腈/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体状的标题化合物(195mg，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(s,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.20(s,2H),3.04(s,3H),2.86(s,3H)。
中间物P2：N-甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
步骤A：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710001312
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和2-氯-N-甲基乙酰胺制备，以提供无色固体状的标题化合物(449mg，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.09-7.02(m,4H),6.81-6.76(m,4H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.83(s,2H),4.32(s,4H),3.79(s,6H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H)。
LCMS；m/z 480(M+Na)+(ES+),457(M-H)+(ES-)。
步骤B：N-甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002413804710001321
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺制备，以提供无色结晶固体状的标题化合物(146mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.22-8.11(br s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(s,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.85(s,2H),2.64(d,J＝4.6Hz,3H)。
中间物P3：1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001322
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和2-溴乙醇制备，以提供黄色油状的标题化合物(3.50g，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.03-6.98(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,2H),4.19(s,4H),3.81-3.74(m,2H),3.72(s,6H)。
LCMS；m/z 454.5(M+Na)+(ES+)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001331
将1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.5g，1.159mmol)和DIPEA(0.28mL，1.608mmol)溶解于THF(5mL)中并且在冰浴中冷却至0℃。添加甲烷磺酰氯(0.10mL，1.292mmol)并且将混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加吡咯烷(0.29mL，3.47mmol)并且整个周末将混合物在室温下搅拌，然后在50℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并且倾倒至EtOAc(10mL)上。分离有机层并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发以获得橙色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷，然后0-20％MeOH/DCM)纯化以提供浓稠黄色油状的标题化合物(395mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.07-6.96(m,4H),6.86-6.75(m,4H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),4.18(s,4H),3.71(s,6H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.48-2.41(m,4H),1.72-1.58(m,4H)。
LCMS；m/z 486(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001341
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供静置时为黄色固体状的标题化合物(187mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(s,2H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),2.82(t,J＝6.6Hz,2H),2.49-2.39(m,4H),1.73-1.58(m,4H)。
LCMS；m/z 245(M+H)+(ES+)。
中间物P4：1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002413804710001342
在氮气下，将3-硝基-1H-吡唑(3g，26.5mmol)与K2CO3(11.00g，80mmol)的混合物悬浮于无水DMF(75mL)中。一次性添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.52mL，31.8mmol)并且将浑浊混合物加热至100℃并且保持4小时。将混合物用水(5mL)稀释并且用DCM(3×50mL)萃取。通过穿过疏水性玻璃料来干燥有机相并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供无色固体状的标题化合物(5.3g，74％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),5.43-5.28(m,1H),4.35(t,J＝8.6Hz,2H),4.22-4.03(m,2H),1.42(s,9H)。
LCMS；m/z 269(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(氮杂环丁-3-基)-3-硝基-1H-吡唑HCl
Figure BDA0002413804710001351
将4M氯化氢的二噁烷溶液(24.70mL，99mmol)添加至3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.3g，19.76mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩以提供灰白色固体状的标题化合物(4.1g，96％)。
LCMS；m/z 169(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮
Figure BDA0002413804710001352
将1-(氮杂环丁-3-基)-3-硝基-1H-吡唑盐酸盐(2.59g，12.66mmol)于DCM(36mL)中的悬浮液用三乙胺(5.26mL，38.0mmol)处理并且在室温下搅拌10分钟。然后将混合物在冰上冷却至0℃并且在0℃下逐滴添加乙酰氯(1.084mL，15.19mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在搅拌的同时使反应混合物在18小时内升温至室温。在减压下去除溶剂并且将残余物悬浮于乙腈中，然后过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(120g柱，0-20％MeOH/DCM)纯化以提供黄色固体状的标题化合物(1.02g，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),5.46-5.34(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.46-4.37(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.11(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H),1.83(s,3H)。
LCMS；m/z 211(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮
Figure BDA0002413804710001361
将1-(3-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮(1.02g，4.46mmol)和10％碳载钯(润湿型87L)(0.024g)悬浮于MeOH(10mL)和EtOAc(10mL)中。将反应混合物在室温下在2巴H2下搅拌17小时。将反应混合物经由
Figure BDA0002413804710001362
垫过滤并且将滤饼用EtOAc(2×10mL)洗涤。将滤液浓缩至干燥以获得粘性黄色油状的标题化合物(0.95g，92％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(d,J＝2.3Hz,1H),5.41(d,J＝2.3Hz,1H),4.94(ddd,J＝8.0,5.3,2.7Hz,1H),4.80(s,2H),4.43(ddd,J＝9.0,8.0,1.1Hz,1H),4.29(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),4.15(ddd,J＝9.4,8.1,1.1Hz,1H),4.07-3.93(m,1H),1.78(s,3H)。
LCMS；m/z 181(M+H)+(ES+)。
步骤E：1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰氯
Figure BDA0002413804710001371
将浓HCl(1.5mL)于水(1mL)和乙腈(5.0mL)中的混合物冷却至-10℃并且用亚硝酸钠(0.338g，4.90mmol)于水(0.6mL)中的溶液逐滴处理，使内部温度维持在0℃以下。在0℃下将溶液搅拌10分钟，然后用1-(3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮(0.95g，4.09mmol)于乙腈(5.1mL)(将其预冷却至0℃)中的溶液处理。将所得反应混合物在0℃下搅拌50分钟。在0℃下将冷AcOH(2mL)、CuCl2.2H2O(0.275g，2.043mmol)以及CuCl(0.02g，0.204mmol)依序添加至反应混合物中并且用SO2气体将反应混合物吹扫20分钟。将反应物再搅拌45分钟，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机相用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供棕色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供黄色油状的标题化合物(528mg，32％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),5.25(p,J＝6.7Hz,1H),4.74-4.27(m,4H),1.96(s,3H)。
步骤F：1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001372
将含1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰氯(0.52g，1.301mmol)的THF(8mL)用0.5M氨水的二噁烷溶液(7.8mL，3.90mmol)处理并且将反应混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供白色粉末状的标题化合物(136mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(s,2H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(ddd,J＝8.1,5.3,2.9Hz,1H),4.75-4.43(m,1H),4.50-4.12(m,2H),4.09(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H),1.82(s,3H)。
LCMS；m/z 245(M+H)+(ES+)。
中间物P5：5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺
步骤A：2-氨基-5-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
Figure BDA0002413804710001381
将锌(167mg，2.55mmol)逐份添加至含5-甲基-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.4g，7.14mmol)的AcOH(1.0mL)和THF(1.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物经由
Figure BDA0002413804710001382
垫过滤，用DCM(2×15mL)洗涤并且将滤液在减压下浓缩以获得黄色固体。将固体悬浮于DCM(5mL)中，过滤并且将滤液蒸发至干燥以获得黄色固体状的标题化合物(2.2g，74％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.80(s,1H),4.83(s,2H),4.10-3.93(m,2H),3.72-3.55(m,2H),2.97(s,3H)。
LCMS；m/z 167(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰氯
Figure BDA0002413804710001391
将HCl水溶液(2.2mL)于水(8mL)和乙腈(8mL)中的混合物冷却至-10℃并且用NaNO2(0.50g,7.25mmol)于水(0.9mL)中的溶液逐滴处理，使内部温度维持在0℃以下。在0℃下将溶液搅拌10分钟，然后用2-氨基-5-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.997g，6mmol)于乙腈(8mL)(将其预冷却至0℃)中的溶液处理。将所得反应混合物在0℃下搅拌50分钟。在0℃下将冷AcOH(4.8mL)、CuCl2二水合物(0.30g，2.23mmol)以及CuCl(0.03g，0.30mmol)依序添加至反应混合物中并且用SO2气体将反应混合物吹扫20分钟。将反应物再搅拌45分钟，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机相用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩以提供棕色油状物。将棕色油状物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供黄色结晶固体状的标题化合物(577mg，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.39(s,1H),4.63-4.45(m,2H),3.95-3.83(m,2H),3.19(s,3H)。
步骤C：5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001392
将含5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰氯(577mg，1.826mmol)的THF(4mL)用0.5M氨水的1,4-二噁烷溶液(11.00mL，5.50mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时并且浓缩至干燥。将残余物悬浮于水(10mL)中并且过滤。然后将所获得之黄色粉末用DCM(2×5mL)洗涤并且在真空下干燥以提供白色粉末状的标题化合物(332mg，77％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(s,2H),6.93(s,1H),4.59-4.34(m,2H),3.90-3.71(m,2H),3.01(s,3H)。
LCMS；m/z 231(M+H)+(ES+)。
中间物P6：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001401
根据N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P3，步骤B)的一般程序由1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P3，步骤A)和二甲胺制备，以提供浅黄色油状的标题化合物(208mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.11-7.05(m,4H),6.82-6.76(m,4H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),4.34(t,J＝6.5Hz,2H),4.32(s,4H),3.81(s,6H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),2.33(s,6H)。
LCMS；m/z 459(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001402
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供浅黄色油状的标题化合物(78mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(s,2H),6.55(d,J＝2.2Hz,1H),4.25(t,J＝6.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.17(s,6H)。
中间物P7：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
Figure BDA0002413804710001411
将n-BuLi的溶液(100mL，250mmol，2.5M己烷溶液)缓慢添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(36.2g，238mmol)于THF(500mL)中的溶液中，使温度保持在-65℃以下。将混合物搅拌1.5小时，然后使二氧化硫鼓泡通过持续10分钟。使混合物升温至室温，将溶剂蒸发并且将残余物用TBME(300mL)湿磨并且过滤。将固体用TBME和异己烷洗涤并且干燥以提供粗标题化合物(54.89g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.66-1.46(m,3H)。
LCMS；m/z 215(M-H)-(ES-)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001421
将NCS(12.0g，90mmol)添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20g，90mmol)于在冰浴中冷却的DCM(250mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌4小时，用水(100mL)中止反应，然后分配于DCM(300mL)与水(200mL)之间。将有机相用水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发至约50mL。将溶液添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(24g，93mmol)和三乙胺(40mL，287mmol)于在冰浴中冷却的DCM(300mL)中的混合物中。搅拌1小时后，使混合物升温至室温，然后分配于DCM(300mL)与水(250mL)之间。将有机层用水(250mL)、1M HCl水溶液(2×250mL)、水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发以提供棕色油状的粗标题化合物(41.02g，97％)。
LCMS；m/z 494.2(M+Na)+(ES+)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001422
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(41g，87mmol)和1M HCl水溶液(30mL)于THF(300mL)和MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发并且将残余物分配于EtOAc(400mL)与1M HCl水溶液(200mL)之间。将有机层用10％盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物用TBME湿磨，过滤并且干燥以提供灰白色固体状的标题化合物(24.87g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.79-6.75(m,4H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,4H),3.78(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 388(M+H)+(ES+)；386(M-H)-(ES-)。
步骤D：1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001431
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(3.94g，10.17mmol)和碳酸钾(4.22g，30.5mmol)悬浮于无水乙腈(30mL)中。添加2-溴乙醇(0.937mL，13.22mmol)，并且使混合物升温至50℃过夜，然后添加水(20mL)并且收集有机层。用EtOAc(3×20mL)萃取水层并且将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于二氧化硅的色谱(80g柱，0-75％EtOAc/异己烷)纯化以提供透明无色油状的标题化合物(3g，66％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.12-7.01(m,4H),6.82-6.74(m,4H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),4.32(s,4H),4.30-4.24(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.78(s,6H)。未见OH质子。
LCMS；m/z 454.4(M+Na)+(ES+)。
步骤E：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001441
将1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.00g，4.63mmol)和DIPEA(1.4mL，8.04mmol)溶解于THF(20mL)中并且冷却至0℃。添加甲烷磺酰氯(0.40mL，5.17mmol)并且将混合物在0℃下搅拌1小时。添加二甲胺(40％水溶液)(3mL，23.69mmol)并且整个周末将反应混合物在室温下搅拌。将混合物浓缩至干燥并且将黄色残余物分配于水(30mL)与EtOAc(70mL)之间。分离有机层并且用EtOAc(2×70mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且蒸发以获得黄色油状物。将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(7g)上。将柱子用DCM:MeOH(9:1)洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供浓稠橙色油状的标题化合物(1.36g，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.14-6.97(m,4H),6.81-6.71(m,4H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),4.35-4.21(m,6H),3.78(s,6H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),2.29(s,6H)。
LCMS；m/z 459.5(M+H)+(ES+)。
步骤F：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001442
在-78℃下将n-BuLi的溶液(2.5M己烷溶液)(0.44mL，1.100mmol)逐滴添加至1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.5g，1.090mmol)于THF(14mL)中的搅拌过的溶液中。将反应物搅拌1小时并且添加碘化N-甲基-N-亚甲基甲铵(0.403g，2.181mmol)。使反应混合物在-78℃下保持1小时。然后用水(20mL)使反应混合物中止反应并且用EtOAc(2×20mL)萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供黄色油状的标题化合物(208mg，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-6.94(m,4H),6.89-6.73(m,4H),6.56(s,1H),4.28(t,J＝6.9Hz,2H),4.20(s,4H),3.71(s,6H),3.48(s,2H),2.63(t,J＝6.9Hz,2H),2.19(s,6H),2.16(s,6H)。
LCMS；m/z 517(M+H)+(ES+)。
步骤G：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001451
将1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(207mg，0.401mmol)溶解于TFA(3mL)中并且在室温下搅拌17小时。将混合物蒸发至干燥，溶解于DCM:MeOH(9:1)中并且装载至SCX(1g)上。将柱子用DCM:MeOH(9:1)(2×20mL)洗涤，然后将产物用含0.7NH3的DCM:MeOH(9:1)(2×10mL)洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供标题白色固体状的标题化合物(82mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.46(s,1H),4.25(t,J＝7.0Hz,2H),3.47(s,2H),2.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.19(s,6H),2.16(s,6H)。
LCMS；m/z 276(M+H)+(ES+)。
中间物P8：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001461
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6，步骤A)和丙酮制备，以提供白色固体状的标题化合物(373mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-6.94(m,4H),6.88-6.72(m,4H),6.40(s,1H),5.63(s,1H),4.54-4.45(m,2H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.20(s,6H),1.50(s,6H)。
LCMS；m/z 518(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001462
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤G)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供静置时为浅黄色固体状的标题化合物(140mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.38(s,1H),5.63(s,1H),4.64-4.35(m,2H),2.79-2.65(m,2H),2.21(s,6H),1.52(s,6H)。
LCMS；m/z 277(M+H)+(ES+)。
中间物P9：5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001471
在室温下将硼烷四氢呋喃复合物(0.87mL，0.87mmol)添加至5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺(中间物P5)(50mg，0.217mmol)于THF(5mL)中的溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后加热至回流过夜并且保持2天。将反应混合物冷却至室温，逐滴添加MeOH(10mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并且将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(2g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供无色固体状的标题化合物(30mg，61％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.36(s,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(s,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(s,3H)。
中间物P10：1-((1-(二甲氨基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-((1-(二甲氨基)环丙基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001481
在室温下将乙基溴化镁(1M于THF)(2.2mL，2.200mmol)经20秒逐滴添加至2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)(500mg，1.058mmol)和三异丙氧基(甲基)钛(1.3mL，1.300mmol)于THF(3mL)中的搅拌过的溶液中。将混合物在室温下搅拌23小时。用水(5mL)和碳酸氢钠水溶液(10mL)中止反应。将反应混合物过滤并且分离有机层。用EtOAc(2×20mL)萃取水层并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥以获得黄色油状物。将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(3g)上。将柱子用DCM:MeOH(9:1)洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的DCM:MeOH(9:1)洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供浅黄色固体状的标题化合物(0.37g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.12-6.99(m,4H),6.85-6.75(m,4H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),4.30(s,2H),4.19(s,4H),3.71(s,6H),2.13(s,6H),0.78-0.64(m,2H),0.67-0.52(m,2H)。
LCMS；m/z 485(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-((1-(二甲氨基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001482
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由1-((1-(二甲氨基)环丙基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供静置时为橙色固体状的标题化合物(169mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(s,2H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),4.26(s,2H),2.14(s,6H),0.74-0.67(m,2H),0.61-0.53(m,2H)。
LCMS；m/z 245(M+H)+(ES+)。
中间物P11：1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002413804710001491
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，以提供浓稠无色油状的标题化合物(2.45g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-6.94(m,4H),6.91-6.78(m,4H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.39-5.18(m,1H),4.33(t,J＝8.6Hz,2H),4.22(s,4H),4.14-4.04(m,2H),3.72(s,6H),1.40(s,9H)。
LCMS；m/z 443(M+H-Boc)+(ES+)。
步骤B：1-(氮杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001501
在室温下将2M氢化锂铝的THF溶液(3.04mL，6.07mmol)逐滴添加至3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.22g，2.023mmol)于THF(30mL)中的搅拌过的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应物冷却至0℃并且依序用H2O(0.6mL)、2M NaOH(1.5mL)以及H2O(3mL)中止反应。添加Na2SO4，将混合物搅拌30分钟，然后经由
Figure BDA0002413804710001503
塞使用EtOAc过滤。将滤液蒸发以提供黄色油状的标题化合物(1.1g，100％)。
LCMS；m/z 443(M+H)+(ES+)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001502
将1-(氮杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.1g，2.02mmol)、甲醛(37％H2O溶液，10％MeOH)(1.50mL，20.15mmol)以及甲酸(0.78mL，20.34mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥以获得黄色油状物。将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(4g)上。将柱子用MeOH(2×20mL)洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的DCM:MeOH(9:1)(50mL)洗脱并且在真空中浓缩以提供黄色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-20％MeOH/DCM)纯化以提供浓稠无色油状的标题化合物(630mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),6.84-6.77(m,4H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.08-4.99(m,1H),4.22(s,4H),3.71(s,6H),3.70-3.66(m,2H),3.37-3.32(m,2H),2.32(s,3H)。
LCMS；m/z 457(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001511
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供浅黄色固体状的标题化合物(115mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),4.96(p,J＝6.5Hz,1H),3.83-3.72(m,2H),3.58-3.50(m,2H),2.43(s,3H)。未见两种可交换质子。
LCMS；m/z 217(M+H)+(ES+)。
中间物P12：2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001521
在室温下将戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane，0.541g，1.275mmol)添加至1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P3，步骤A)(0.5g，1.159mmol)于DCM(8mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后添加甲胺(2MTHF溶液)(3mL，6.00mmol)，随后添加固体三乙酰氧基硼氢化钠(0.368g，1.738mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中去除DCM，将残余物溶解于MeOH(30mL)中并且添加SCX(8g)并且将混合物在室温下搅拌2小时。过滤SCX并且用水(100mL)、DCM(100mL)以及MeOH(100mL)洗涤。然后将产物用含0.7M氨水的MeOH(150mL)洗脱。将溶剂在真空中浓缩以提供黄色油状的标题化合物(211mg，31％)。
LCMS；m/z 445(M+H)+(ES+),443(M-H)-(ES-)。
步骤B：N-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710001522
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(205mg，0.346mmol)溶解于DCM(5mL)中并且添加吡啶(50μL，0.621mmol)，然后添加2,2,2-三氟乙酸酐(75μL，0.532mmol)。搅拌1小时后，用水(2mL)使混合物中止反应。通过穿过疏水性玻璃料来分离有机相，然后在真空中浓缩以获得橙色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供无色油状的标题化合物(106mg，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.16-7.07(m,4H),6.84-6.77(m,4H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),4.44(t,J＝5.8Hz,2H),4.33(s,4H),3.88(t,J＝5.9Hz,2H),3.81(s,6H),2.84-2.78(m,3H)。
LCMS；m/z 563(M+Na)+(ES+)。
步骤C：2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0002413804710001531
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由N-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺制备，以提供静置时为黄色固体状的标题化合物(46mg，80％)。
LCMS；m/z 301(M+H)+(ES+)。299(M-H)-(ES-)。
中间物P13：3-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯
步骤A：1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001541
将3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物P11，步骤A)(1.06g，1.953mmol)溶解于TFA(5mL)中并且在室温下搅拌19小时。将溶剂蒸发并且将残余物于DCM:MeOH(9:1)中装载至SCX柱(3g)上。将柱子用DCM:MeOH(9:1)洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的DCM:MeOH(9:1)洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供无色固体状的标题化合物(0.38g，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(s,2H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(p,J＝7.4Hz,1H),4.06(br s,1H),3.93-3.86(m,2H),3.80-3.72(m,2H)。
LCMS；m/z 203.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯
Figure BDA0002413804710001542
在0℃下向1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.38g，1.691mmol)和DIPEA(0.66mL，3.79mmol)于DCM(5mL)中的搅拌过的悬浮液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.35mL，2.452mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌17小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)使反应混合物中止反应并且搅拌15分钟。在减压下去除溶剂，并且将残余物用DCM(3mL)湿磨并且通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供棕色焦油状的标题化合物(283mg，17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(s,2H),7.44-7.19(m,5H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),5.41-5.29(m,1H),5.07(s,2H),4.58-4.28(m,2H),4.32-3.97(m,2H)。
LCMS；m/z 337.2(M+H)+(ES+)。
中间物P14：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001551
在-78℃下将n-BuLi(2.5M己烷溶液)(0.951mL，2.377mmol)逐滴添加至1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6，步骤A)(1.09g，2.377mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中，使温度维持在-65℃以下。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后添加二碘(0.784g，3.09mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在此温度下搅拌5分钟，然后使温度升高至室温并且将反应混合物搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(15mL)使反应混合物中止反应并且用DCM(20mL)稀释，然后将混合物倾倒至10wt％硫代硫酸钠水溶液(30mL)上。分离有机层并且用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩至干燥以获得黄色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-5％MeOH/DCM)纯化以提供黄色蜡状的标题化合物(0.48g，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-7.00(m,4H),6.84(s,1H),6.83-6.77(m,4H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(s,6H)。
LCMS；m/z 585.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001561
使氮气鼓泡通过含1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.48g，0.772mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.185mL，0.984mmol)、乙酸钯(0.037g，0.164mmol)、含三环己基膦的甲苯(20wt％)(0.460g，0.328mmol)以及碳酸铯(2.67g，8.20mmol)于甲苯(10mL)和水(5mL)中的混合物持续15分钟，然后将反应混合物在100℃下加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温并且经由
Figure BDA0002413804710001562
垫过滤。将滤饼用DCM(3×10mL)洗涤并且将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发以获得棕色残余物，将所述棕色残余物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供橙色油状的标题化合物(191mg，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-7.01(m,4H),6.84-6.76(m,4H),6.65(s,1H),5.53-5.40(m,1H),5.35-5.21(m,1H),4.26(t,J＝6.7Hz,2H),4.21(s,4H),3.71(s,6H),2.61(t,J＝6.7Hz,2H),2.13(s,6H),2.07-2.02(m,3H)。
LCMS；m/z 499.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001571
将1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(191mg，0.287mmol)和5％碳载钯(61mg，0.014mmol)悬浮于EtOH(3mL)中并且在5巴下氢化17小时。将反应混合物经由
Figure BDA0002413804710001573
垫过滤并且用EtOH(2×5mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥，再溶解于MeOH(3mL)中并且于MeOH中装载至SCX柱(1g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供浓稠橙色油状的标题化合物(174mg，92％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.15-6.96(m,4H),6.90-6.77(m,4H),6.44(s,1H),4.29-4.15(m,6H),3.72(s,6H),3.09(sept,J＝6.8Hz,1H),2.63(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(s,6H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 501.5(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001572
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤G)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供无色玻璃状的标题化合物(68mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.39(s,1H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),3.08(sept,J＝6.7Hz,1H),2.63(t,J＝6.9Hz,2H),2.18(s,6H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 261.3(M+H)+(ES+)。
中间物P15：1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
Figure BDA0002413804710001581
将n-BuLi的溶液(100mL，250mmol，2.5M己烷溶液)缓慢添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(36.2g，238mmol)于THF(500mL)中的溶液中，使温度保持在-65℃以下。将混合物搅拌1.5小时，然后使二氧化硫鼓泡通过持续10分钟。使混合物升温至室温，将溶剂蒸发并且将残余物用TBME(300mL)湿磨并且过滤。将固体用TBME和异己烷洗涤并且干燥以提供粗标题化合物(54.89g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.66-1.46(m,3H)。
LCMS；m/z 215(M-H)-(ES-)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001591
将NCS(12.0g，90mmol)添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20g，90mmol)于在冰浴中冷却的DCM(250mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌4小时，用水(100mL)中止反应，然后分配于DCM(300mL)与水(200mL)之间。将有机相用水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发至约50mL。将溶液添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(24g，93mmol)和三乙胺(40mL，287mmol)于在冰浴中冷却的DCM(300mL)中的混合物中。搅拌1小时后，使混合物升温至室温，然后分配于DCM(300mL)与水(250mL)之间。将有机层用水(250mL)、1M HCl水溶液(2×250mL)、水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发以提供棕色油状的粗标题化合物(41.02g，97％)。
LCMS；m/z 494.2(M+Na)+(ES+)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001592
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(41g，87mmol)和1M HCl水溶液(30mL)于THF(300mL)和MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发并且将残余物分配于EtOAc(400mL)与1M HCl水溶液(200mL)之间。将有机层用10％盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物用TBME湿磨，过滤并且干燥以提供灰白色固体状的标题化合物(24.87g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.79-6.75(m,4H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,4H),3.78(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 388(M+H)+(ES+)；386(M-H)-(ES-)。
步骤D：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0002413804710001601
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.00g，5.16mmol)和碳酸钾(2.140g，15.49mmol)悬浮于无水DMF(30mL)中。添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.002mL，7.74mmol)并且将混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，倾倒至盐水(200mL)中并且用TBME(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发至干燥以获得黄色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(80g柱，0-70％EtOAc/异己烷)纯化以提供透明无色油状的标题化合物(2.45g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.05-6.95(m,4H),6.85-6.78(m,4H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),4.18(s,4H),3.72(s,6H),3.65(s,3H),1.81(s,6H)。
LCMS；m/z 511(M+Na)+(ES+)。
步骤E：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0002413804710001611
将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.4g，4.92mmol)和2M NaOH水溶液(5mL，10.00mmol)于THF(5mL)和MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将混合物分配于EtOAc(100mL)与1M HCl水溶液(100mL)之间，将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发以提供在静置时固化的胶状的标题化合物(2.38g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.09-7.05(m,4H),6.80-6.77(m,4H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),4.32(s,4H),3.80(s,6H),1.91(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 472(M-H)-(ES-)。
步骤F：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺
Figure BDA0002413804710001612
将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(2.1g，4.43mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.1mL，17.75mmol)以及HATU(1.9g，5.00mmol)于DMF(30mL)中的混合物在0-5℃下搅拌10分钟，然后添加二甲胺盐酸盐(0.723g，8.87mmol)。使混合物升温至室温，搅拌20小时，然后分配于TBME(200mL)与1M HCl水溶液(200mL)之间。将有机层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干燥，然后通过基于硅胶的色谱(40g管柱，0-100％EtOAc/庚烷)纯化以提供透明胶状的标题化合物(2.2g，98％)。
1H NMR(CDCl3，旋转异构体)δ7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.14-7.10(m,4H),6.82-6.78(m,5H),4.33(s,4H),3.81(s,6H),2.97(br s,3H),2.37(br s,3H),1.82(s,6H)。
LCMS；m/z 501(M+H)+(ES+)。
步骤G：N,N,2-三甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
Figure BDA0002413804710001621
将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺(0.8g，1.598mmol)与TFA(6mL)的混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供无色固体状的标题化合物(360mg，86％)。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(s,2H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),2.82(br s,3H),2.30(br s,3H),1.71(s,6H)。
步骤H：1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001622
在室温下将硼烷四氢呋喃复合物(2.3mL，2.30mmol)添加至N,N,2-三甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(200mg，0.768mmol)于THF(5mL)中的溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温并且缓慢添加1M HCl水溶液(2ml)并且在50℃下搅拌2小时。将溶剂蒸发并且将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(3g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物浓缩以提供无色固体状的标题化合物(107mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(s,2H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),2.58(s,2H),1.95(s,6H),1.52(s,6H)。
LCMS；m/z 247(M+H)+(ES+)。
中间物P16：(S)-1-(2-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：(R)-1-(2-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001631
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和(R)-2-甲基环氧乙烷制备，以提供透明无色油状的标题化合物(210mg，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.13-7.05(m,4H),6.87-6.75(m,4H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),4.35(s,4H),4.28-3.99(m,3H),3.81(s,6H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 446(M+H)+(ES+)。
步骤B：甲烷磺酸(R)-1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基酯
Figure BDA0002413804710001641
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.22mL，2.80mmol)添加至(R)-1-(2-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.07g，2.378mmol)和DIPEA(0.57mL，3.27mmol)于无水DCM溶液(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使温度升高至室温并且将反应混合物搅拌17小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)使反应混合物中止反应，然后用DCM(40mL)稀释，并且将各层分离。将水相再用多份DCM(2×40mL)萃取，并且将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、H2O(20mL)以及盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得橙色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供黄色油状的标题化合物(1.39g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.07-7.00(m,4H),6.86-6.78(m,4H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),5.16-4.98(m,1H),4.59-4.40(m,2H),4.19(s,4H),3.71(s,6H),2.95(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤C：(S)-1-(2-(二甲氨基)丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001651
在密封微波小瓶中将甲烷磺酸(R)-1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基酯(1.00g，1.757mmol)和DIPEA(0.306mL，1.757mmol)溶解于DMF(10mL)中。添加2M二甲胺的THF溶液(2.64mL，5.27mmol)并且将混合物在70℃(常规加热)下搅拌24小时。将反应混合物倾倒至盐水(100mL)上并且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发以获得黄色油状物。将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(4g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供褐色胶状的标题化合物(0.32g，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.15-6.93(m,4H),6.90-6.75(m,4H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),4.27(dd,J＝13.7,7.4Hz,1H),4.18(s,4H),4.09(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.71(s,6H),3.12-2.99(m,1H),2.18(s,6H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)。
LCMS；m/z 473.5(M+H)+(ES+)。
步骤D：(S)-1-(2-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001652
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由(S)-1-(2-(二甲氨基)丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供橙色胶状的标题化合物(130mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.36(s,2H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),4.22(dd,J＝13.7,7.4Hz,1H),4.03(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.05(app h,J＝6.8Hz,1H),2.17(s,6H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS；m/z 233.3(M+H)+(ES+)。
中间物P17：1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002413804710001661
在0℃下向3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.67mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.6mL，3.44mmol)和甲烷磺酰氯(0.25mL，3.21mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌2小时，用NaHCO3溶液(20mL)中止反应并且用DCM(2×30mL)萃取。使合并的有机萃取物穿过相分离器并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解于THF(10mL)中，添加N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)(1g，2.58mmol)和碳酸铯(2.5g，7.67mmol)并且将混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，使其穿过相分离器并且在真空中去除溶剂。将残余物装载至二氧化硅上并通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供浅黄色油状的标题化合物(1.28g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),4.44(d,J＝7.3Hz,2H),4.19(s,4H),3.87(app t,J＝8.5Hz,2H),3.72(s,6H),3.70-3.63(m,2H),3.04-2.93(m,1H),1.36(s,9H)。
LCMS；m/z 579.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001671
在0℃下向3-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.28g，2.184mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加LiAlH4(2M THF溶液)(4.5mL，9.00mmol)并且将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。依序用H2O(0.2mL)、2M NaOH(0.5mL)以及H2O(1mL)中止反应。添加Na2SO4并且将混合物搅拌30分钟，然后经由
Figure BDA0002413804710001672
塞使用EtOAc过滤。将滤液蒸发并且将残余物装载至二氧化硅上并且通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供透明无色油状的标题化合物(463mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),4.38(d,J＝7.4Hz,2H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),3.19(app t,J＝7.2Hz,2H),2.97-2.87(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.18(s,3H)。
LCMS；m/z 471.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001681
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供浅黄色胶状的标题化合物(187mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(s,2H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),4.38(d,J＝7.3Hz,2H),3.42(app t,J＝7.9Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.34(s,3H)。
LCMS；m/z 231.3(M+H)+(ES+)。
中间物P18：(S)-1-((1-甲基氮杂环丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：(S)-2-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002413804710001682
根据3-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物P17，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和(S)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，以提供浅黄色油状的标题化合物(1.24g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(d,J＝8.7Hz,4H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),4.53-4.42(m,3H),4.26-4.14(m,4H),3.71(s,6H),3.69-3.63(m,1H),3.39(s,1H),2.23-2.13(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.37(s,9H)。
LCMS；m/z 579.1(M+Na)+(ES+)。
步骤B：(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001691
根据N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P17，步骤B)的一般程序由(S)-2-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，以提供浅黄色油状的标题化合物(623mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),4.24(d,J＝5.7Hz,2H),4.18(s,4H),3.71(s,6H),3.30-3.24(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.73-2.64(m,1H),1.99(s,3H),1.97-1.87(m,1H),1.85-1.72(m,1H)。
LCMS；m/z 471.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：(S)-1-((1-甲基氮杂环丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001701
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由(S)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供浅黄色胶状的标题化合物(268mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(s,2H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),4.27-4.13(m,2H),3.31-3.23(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.01(s,3H),1.99-1.89(m,1H),1.86-1.74(m,1H)。
LCMS；m/z 231.3(M+H)+(ES+)。
中间物P19：(R)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：(R)-2-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002413804710001702
根据3-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物P17，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备，以提供无色油状的标题化合物(2.40g，93％)。
LCMS；m/z 471.5(M-Boc+H)+(ES+)。
步骤B：(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001711
根据N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P17，步骤B)的一般程序由(R)-2-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备，以提供无色油状的标题化合物(1.78g，87％)。
LCMS；m/z 485.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：(R)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001712
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由(R)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供稍微发粘的白色固体状的标题化合物(0.48g，56％)。
LCMS；m/z 245.3(M+H)+(ES+)。
中间物P20：1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂
Figure BDA0002413804710001721
将n-BuLi的溶液(100mL，250mmol，2.5M己烷溶液)缓慢添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(36.2g，238mmol)于THF(500mL)中的溶液中，使温度保持在-65℃以下。将混合物搅拌1.5小时，然后使二氧化硫鼓泡通过持续10分钟。使混合物升温至室温，将溶剂蒸发并且将残余物用TBME(300mL)湿磨并且过滤。用TBME和异己烷洗涤固体并且干燥以提供粗标题化合物(54.89g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.66-1.46(m,3H)。
LCMS；m/z 215(M-H)-(ES-)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001722
将NCS(12.0g，90mmol)添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20g，90mmol)于在冰浴中冷却的DCM(250mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌4小时，用水(100mL)中止反应，然后分配于DCM(300mL)与水(200mL)之间。将有机相用水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发至约50mL。将溶液添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(24g，93mmol)和三乙胺(40mL，287mmol)于在冰浴中冷却的DCM(300mL)中的混合物中。搅拌1小时后，使混合物升温至室温，然后分配于DCM(300mL)与水(250mL)之间。将有机层用水(250mL)、1M HCl水溶液(2×250mL)、水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发以提供棕色油状的粗标题化合物(41.02g，97％)。
LCMS；m/z 494.2(M+Na)+(ES+)。
步骤C：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001731
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(41g，87mmol)和1M HCl水溶液(30mL)于THF(300mL)和MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发并且将残余物分配于EtOAc(400mL)与1M HCl水溶液(200mL)之间。将有机层用10％盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物用TBME湿磨，过滤并且干燥以提供灰白色固体状的标题化合物(24.87g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.79-6.75(m,4H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,4H),3.78(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 388(M+H)+(ES+)；386(M-H)-(ES-)。
步骤D：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001741
将K2CO3(0.535g，3.87mmol)添加至N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.5g，1.290mmol)和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(0.213g，1.290mmol)于DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃并且搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和盐水(3×20mL)洗涤，将洗涤物合并并且用DCM(3×20mL)萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，然后通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷和0-10％MeOH/DCM)纯化以提供黄色油状的标题化合物(62mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(t,J＝4.9Hz,1H),7.02-6.95(m,4H),6.80-6.74(m,5H),5.72(s,2H),4.16(s,4H),3.72(s,6H)。
LCMS；m/z 502.4(M+Na)+(ES+)。
步骤E：1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001742
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(60mg，0.079mmol)溶解于DCM(1mL)中并且添加TFA(1mL)。将溶液搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，悬浮于甲苯(5mL)中并且再浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-5％MeOH/DCM)纯化提供棕色固体状的标题化合物(16mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),7.15(s,2H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),5.63(s,2H)。
LCMS；m/z 240.2(M+H)+(ES+)。
中间物P21：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001751
将1H-咪唑-4-磺酰氯(2.5g，15.01mmol)于DCM(10mL)中的溶液缓慢添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(4g，15.54mmol)和Et3N(4.5mL，32.3mmol)于在冰浴中冷却的DCM(50mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，升温至室温并且搅拌2小时。在压力下去除DCM并且替换为二噁烷(50mL)。然后将反应混合物在回流下加热48小时，冷却并且分配于EtOAc(200mL)与水(200mL)之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发以获得油状物，将所述油状物通过基于硅胶的色谱(120g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化。将产物在TBME/EtOAc中湿磨，过滤并且干燥以提供固体状的标题化合物(2.864g，48％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(d,J＝1.3Hz,1H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.79-6.75(m,4H),4.30(s,4H),3.77(s,6H)。未见可交换质子。
LCMS；m/z 388(M+H)+(ES+)；386(M-H)-(ES-)。
步骤B：1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001761
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(1g，2.58mmol)、环氧乙烷(2.5MTHF溶液)(2mL，5.00mmol)以及K2CO3(1.07g，7.74mmol)于乙腈(20mL)中的混合物在50℃下搅拌3天。冷却至室温后，将反应混合物用H2O(40mL)稀释并且用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，使其穿过相分离器并且在真空中去除溶剂。将残余物装载至二氧化硅上并且通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷，以100％洗脱)纯化以提供透明无色固体状的标题化合物(679mg，61％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(d,J＝8.7Hz,4H),5.04(t,J＝5.1Hz,1H),4.18(s,4H),4.08(t,J＝5.3Hz,2H),3.71(s,6H),3.70-3.66(m,2H)。
LCMS；m/z 432.4(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001762
在0℃下向1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(675mg，1.564mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加DIPEA(0.41mL，2.348mmol)和甲烷磺酰氯(0.16mL，2.053mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌2小时，然后通过添加NaHCO3水溶液(10mL)来中止反应。用DCM(15mL)将反应混合物萃取两次并且使合并的有机萃取物穿过相分离器并且在真空中浓缩。将橙色残余物溶解于THF(8mL)中，并且添加二甲胺(2M THF溶液)(2.4mL，4.80mmol)和碘化钾(130mg，0.782mmol)，并且将反应混合物加热至60℃并且搅拌过夜。再添加二甲胺(2M THF溶液)(2.4mL，4.80mmol)并且继续搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)稀释并且用EtOAc(3×40mL)萃取。使合并的有机萃取物穿过相分离器并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解于MeOH(30mL)中，添加SCX(约12g)并且将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将混合物转移至管柱中，依序用DCM/MeOH(9:1)和MeOH洗涤，并且将产物用含0.7M NH3的MeOH洗脱以提供黄色油状的标题化合物(585mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(s,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,4H),6.79(d,J＝8.7Hz,4H),4.18(s,4H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.71(s,6H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.18(s,6H)。
LCMS；m/z 459.0(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001771
将1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(585mg，1.135mmol)和TFA(4mL，62.8mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并且将残余物溶解于MeOH(30mL)和DCM(10mL)中。添加SCX(约8g)并且将混合物在室温下搅拌30分钟，转移至管柱并且将固体依序用DCM:MeOH(9:1)和MeOH洗涤。将产物用含0.7M NH3的MeOH洗脱以获得粗产物，将所述粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-10％(0.7M氨水/MeOH/DCM)进一步纯化以提供浅黄色油状的标题化合物(180mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.11(s,2H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),2.56(t,J＝6.1Hz,2H),2.17(s,6H)。
LCMS；m/z 219.3(M+H)+(ES+)。
中间物P22：1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-环丙基-3-硝基-1H-吡唑
Figure BDA0002413804710001781
在25℃下向环丙基硼酸(36.77g，428.04mmol，1.1eq)于1,2-二氯乙烷(500mL)中的溶液中添加3-硝基-1H-吡唑(44g，389.12mmol，1eq)、2,2-联吡啶(60.77g，389.12mmol，1eq)以及Na2CO3(64.59g，609.44mmol，1.57eq)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加Cu(OAc)2(70.68g，389.12mmol，1eq)并且使反应混合物升温至70℃并且在70℃下搅拌15.5小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至3:1)纯化以获得粗产物(26.7g)。将粗产物溶解于吡咯烷(10mL)中并且将所得混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除吡咯烷。将残余物用H2O(33mL)稀释并且用HCl水溶液(1N)将pH调节至5-6。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×33mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得黄色油状的标题化合物(17.7g，29.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(d,1H),6.84(d,1H),3.73-3.67(m,1H),1.24-1.22(m,2H),1.13-1.07(m,2H)。
步骤B：1-环丙基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0002413804710001791
向1-环丙基-3-硝基-1H-吡唑(36g，235.08mmol，1eq)于EtOH(400mL)中的溶液中添加NH4Cl(62.87g，1.18mol，41.09mL，5eq)于H2O(150mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至60℃并且将铁粉(39.38g，705.24mmol，3eq)逐份添加至反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物用H2O(500mL)稀释并且用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至1:1)纯化以获得黄色油状的标题化合物(20g，69.08％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.14(d,1H),5.11(d,1H),3.57(br s,2H),3.38-3.32(m,1H),0.99-0.95(m,2H),0.90-0.87(m,2H)。
LCMS:m/z 124.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯
Figure BDA0002413804710001792
在0℃下向1-环丙基-1H-吡唑-3-胺(19g，154.28mmol，1eq)于乙腈(500mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加浓HCl溶液(50mL)。然后缓慢添加NaNO2(12.77g，185.13mmol，1.2eq)于H2O(50mL)中的水溶液。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟。将AcOH(50mL)、CuCl2(10.37g，77.14mmol，0.5eq)和CuCl(763mg，7.71mmol，0.05eq)添加至反应混合物中。然后在0℃下使SO2气体(15psi)鼓泡至反应混合物中达20分钟。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物用H2O(250mL)稀释并且用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:0至1:1)纯化以获得黄色油状的标题化合物(14g，43.91％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d,1H),6.83(d,1H),3.78-3.72(m,1H),1.28-1.24(m,2H),1.16-1.12(m,2H)。
步骤D：1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001801
向1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯(28g，135.49mmol，1eq)于THF(300mL)中的溶液中添加三乙胺(27.42g，270.99mmol，37.72mL，2eq)和双(4-甲氧基苯甲基)胺(34.87g，135.49mmol,1eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用H2O(500mL)稀释并且用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(乙腈/NH3.H2O(0.5％NH3.H2O))纯化并且将收集的洗脱溶液在减压下浓缩以去除大部分乙腈。然后将混合物用EtOAc(3×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得标题化合物(30g，51.69％产率，99.8％HPLC纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ7.49(d,1H),7.08-7.06(m,4H),6.79-6.77(m,4H),6.62(d,1H),4.32(s,4H),3.80(s,6H),3.68-3.64(m,1H),1.15-1.13(m,2H),1.09-1.06(m,2H)。
LCMS:m/z 428.2(M+H)+(ES+)。
步骤E：1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001811
在-78℃下将n-BuLi的溶液(2.5M，8.89mL，1eq)逐滴添加至1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(10g，22.22mmol，1eq)于THF(250mL)中的搅拌过的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后添加碘化N-甲基-N-亚甲基甲铵(8.22g，44.44mmol，2eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟并且升温至25℃并且保持30分钟。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)稀释并且用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)纯化以获得黄色油状的标题化合物(9g，81.82％产率，97.9％LCMS纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03-7.00(m,4H),6.83-6.78(m,4H),6.56(s,1H),4.20(s,4H),3.82-3.76(m,1H),3.71(s,6H),3.57(s,2H),2.19(s,6H),1.09-0.99(m,4H)。
LCMS:m/z 485.2(M+H)+(ES+)。
步骤F：1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001812
向1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(9g,18.57mmol，1eq)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(154.0g，1.35mol，100mL，72.73eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将残余物用MeOH(300mL)处理并且形成固体。将混合物过滤并且收集滤液。用离子交换树脂(
Figure BDA0002413804710001822
A-21)将滤液的pH调节至8-9。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过逆相制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini；C18250mm*50mm*10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-MeCN]；B％：1％-45％，35分钟)纯化以获得白色固体状的标题化合物(3.97g，87.6％产率，100％1H NMR纯度)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(br s,2H),6.48(s,1H),3.78-3.74(m,1H),3.56(s,2H),2.20(s,6H),1.11-1.02(m,4H)。
LCMS:m/z 245.2(M+H)+(ES+)。
中间物P23：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺
步骤A：1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-4-(苯甲基硫基)-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0002413804710001821
将4-(苯甲基硫基)-1H-1,2,3-三唑(5.9g，30.8mmol)、K2CO3(13g，94mmol)以及((2-溴乙氧基)甲基)苯(5.5mL，34.8mmol)于MeCN(100mL)中的混合物在室温下搅拌6小时，然后在55℃下加热24小时。将混合物分配于EtOAc(400mL)与水(300mL)之间。将有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过基于硅胶的色谱(120g柱，0-50％MTBE/异己烷)纯化以提供透明油状的标题化合物(1.71g，16％)。还分离出透明油状2-(2-(苯甲基氧基)乙基)-4-(苯甲基硫基)-2H-1,2,3-三唑(4.99g，48％)和1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-5-(苯甲基硫基)-1H-1,2,3-三唑(2.07g，16％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(s,1H),7.39-7.19(m,10H),4.50(t,J＝5.2Hz,2H),4.48(s,2H),4.13(s,2H),3.79(t,J＝5.4Hz,2H)。
LCMS；m/z 326.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001831
将NCS(2.80g，20.96mmol)添加至1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-4-(苯甲基硫基)-1H-1,2,3-三唑(1.705g，5.24mmol)于AcOH(20mL)和水(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，然后分配于EtOAc(100mL)与水(100mL)之间。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×60mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发以提供粗1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰氯。将粗1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰氯于DCM(5mL)中的溶液添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(1.48g，5.75mmol)和吡啶(5mL)于DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将有机相用0.1M盐酸水溶液(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供黄色油状的标题化合物(964mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.33-7.26(m,3H),7.24-7.19(m,2H),7.08-7.01(m,4H),6.85-6.77(m,4H),4.67(t,J＝5.2Hz,2H),4.51(s,2H),4.24(s,4H),3.88(t,J＝5.2Hz,2H),3.71(s,6H)。
LCMS；m/z 523.4(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001841
将1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺(964mg，1.845mmol)和5％Pd-C(189mg，0.037mmol)87L型(58.5％湿度)于EtOH(4mL)中的混合物在3巴下氢化16小时。将混合物经由
Figure BDA0002413804710001843
过滤并且蒸发。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供无色油状的标题化合物(717mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.09-7.03(m,4H),6.85-6.79(m,4H),5.12(t,J＝5.3Hz,1H),4.48(t,J＝5.4Hz,2H),4.26(s,4H),3.83(app.q,J＝5.3Hz,2H),3.72(s,6H)。
LCMS；m/z 433.3(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001842
根据2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺(中间物P12，步骤A)的一般程序由1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺和二甲胺(2M THF溶液)制备，以提供黄色油状的标题化合物(151mg，17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.09-7.02(m,4H),6.86-6.78(m,4H),4.52(t,J＝6.2Hz,2H),4.26(s,4H),3.73(s,6H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.19(s,6H)。
LCMS；m/z 460.5(M+H)+(ES+)。
步骤E：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001851
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺制备，以提供无色油状的标题化合物(53mg，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.69(s,2H),4.53(t,J＝6.1Hz,2H),2.72(t,J＝6.1Hz,2H),2.18(s,6H)。
LCMS；m/z 220.3(M+H)+(ES+)。
中间物P24：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-3-(苯甲基硫基)-1H-1,2,4-三唑
Figure BDA0002413804710001852
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺(中间物P23，步骤A)的一般程序由3-(苯甲基硫基)-1H-1,2,4-三唑制备，以提供无色油状的标题化合物(1.69g，43％)。还分离出无色油状4-(2-(苯甲基氧基)乙基)-3-(苯甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑(1.08g，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.43-7.16(m,10H),4.46(s,2H),4.37-4.30(m,4H),3.76(t,J＝5.2Hz,2H)。
LCMS；m/z 326.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001861
将NCS(2.77g，20.74mmol)添加至1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-3-(苯甲基硫基)-1H-1,2,4-三唑(1.687g，5.18mmol)于AcOH(20mL)和水(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，然后分配于EtOAc(100mL)与水(100mL)之间。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×60mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发以提供粗1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰氯。将粗1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰氯(1.56g，5.17mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(1.46g，5.67mmol)和吡啶(5mL)于DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌48小时。将有机相用0.1M盐酸水溶液(2×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷和之后0-10％MeOH/DCM)纯化以提供黄色油状的标题化合物(725mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.35-7.21(m,5H),7.06-6.99(m,4H),6.85-6.77(m,4H),4.55-4.49(m,4H),4.27(s,4H),3.83(t,J＝5.1Hz,2H),3.71(s,6H)。
LCMS；m/z 523.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001871
根据1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺(中间物P23，步骤C)的一般程序由1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺制备，以提供无色油状的标题化合物(294mg，46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.07-7.00(m,4H),6.86-6.80(m,4H),5.09(t,J＝5.3Hz,1H),4.33(t,J＝5.3Hz,2H),4.28(s,4H),3.78(q,J＝5.3Hz,2H),3.73(s,6H)。
LCMS；m/z 433.4(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001872
根据2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺(中间物P12，步骤A)的一般程序由1-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺和二甲胺(2M THF溶液)制备，以提供黄色油状的标题化合物(157mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.07-7.00(m,4H),6.86-6.79(m,4H),4.37(t,J＝6.2Hz,2H),4.28(s,4H),3.73(s,6H),2.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.19(s,6H)。
LCMS；m/z 460.3(M+H)+(ES+)。
步骤E：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001881
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺制备，以提供粘性棕色油状的标题化合物(57mg，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.69(s,2H),4.53(t,J＝6.1Hz,2H),2.72(t,J＝6.1Hz,2H),2.18(s,6H)。
LCMS；m/z 220.3(M+H)+(ES+)。
中间物P25：1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001882
在0℃下向1-甲基哌啶-4-醇(0.156g，1.355mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.293mL，1.678mmol)和甲烷磺酰氯(0.111mL，1.420mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌2小时，然后添加N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)(0.5g，1.290mmol)于THF(4mL)中的溶液。将Cs2CO3(1.261g，3.87mmol)添加至混合物中，升温至60℃并且搅拌16小时。将混合物用H2O(20mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，使其穿过相分离器并且在真空中去除溶剂。将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供区域异构体的混合物(17％区域异构体)。将粗产物通过基于硅胶的色谱(4g柱，0-10％(0.7M氨水/MeOH)/DCM)纯化以提供无色油状的标题化合物(110mg，18％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.05-7.00(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),2.90-2.84(m,2H),2.21(s,3H),2.10-1.94(m,6H)。
LCMS；m/z 485.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001891
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(50mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(s,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.30-4.19(m,1H),2.95(d,J＝11.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.22-1.97(m,6H)。
LCMS；m/z 245.1(M+H)+(ES+)。
中间物P26：1-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(3-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001901
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和3-溴丙-1-醇制备，以提供无色油状的标题化合物(1.13g，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.06-6.96(m,4H),6.86-6.77(m,4H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),4.66(t,J＝5.0Hz,1H),4.27(t,J＝7.1Hz,2H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),3.46-3.37(m,2H),1.98-1.90(m,2H)。
LCMS；m/z 468.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-(3-(二甲氨基)丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001902
根据N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P3，步骤B)的一般程序由1-(3-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和2M二甲胺的THF溶液制备，以提供浓稠黄色油状的标题化合物(383mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.06-6.99(m,4H),6.85-6.76(m,4H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),4.28-4.15(m,6H),3.72(s,6H),2.21-2.07(m,8H),1.97-1.85(m,2H)。
LCMS；m/z 473.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001911
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由1-(3-(二甲氨基)丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供浅黄色油状的标题化合物(168mg，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(s,2H),6.57(d,J＝2.3Hz,1H),4.18(t,J＝7.1Hz,2H),2.17(t,J＝6.9Hz,2H),2.12(s,6H),1.96-1.84(m,2H)。
LCMS；m/z 233.2(M+H)+(ES+)。
中间物P27：1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(1-氰基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001921
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和2-溴丙腈制备，以提供白色固体状的标题化合物(1.48g，81％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.12-7.08(m,4H),6.84-6.80(m,4H),6.75(d,J＝2.5Hz,1H),5.35(q,J＝7.3Hz,1H),4.36(s,4H),3.81(s,6H),1.95(d,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 463.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-(2-氰基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001922
将NaH(120mg，3.00mmol)(60％于矿物油中)添加至1-(1-氰基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.25g，2.84mmol)于在冰浴中冷却的DMF(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，然后添加碘甲烷(230μL，3.68mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后升温至室温。用水使反应混合物中止反应，然后分配于EtOAc(100mL)与10％盐水(100mL)之间。将有机层用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以提供白色固体状的标题化合物(1.08g，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.13-7.09(m,4H),6.84-6.80(m,4H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),4.36(s,4H),3.81(s,6H),2.00(s,6H)。
LCMS；m/z 477.2(M+Na)+(ES+)。
步骤C：1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001931
在室温下将1-(2-氰基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(693mg，1.525mmol)溶解于TFA(5mL)中并且搅拌17小时。将反应混合物浓缩至干燥并且将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-10％MeOH/DCM，以5％洗脱)纯化以提供白色固体状的标题化合物(0.24g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(s,2H),6.73(d,J＝2.6Hz,1H),2.01(s,6H)。
LCMS；m/z 215.2(M+H)+(ES+)。
中间物P28：1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(氰基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001932
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和2-溴乙腈制备，以提供无色结晶固体状的标题化合物(0.41g，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.11-7.05(m,4H),6.83-6.78(m,4H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.34(s,4H),3.79(s,6H)。
LCMS；m/z 449(M+Na)+(ES+),425(M-H)-(ES-)。
步骤B：1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001941
将1-(氰基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.41g，0.913mmol)溶解于DCM(2mL)中并且添加TFA(5mL)。将反应物搅拌过夜，然后在真空中浓缩。添加DCM(3mL)，然后添加异己烷(15mL)，产生淡棕色固体状的标题化合物沉淀(158mg，92％)，将其在真空中干燥3小时。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(s,2H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),5.61(s,2H)。
LCMS；m/z 187(M+H)+(ES+),185(M-H)-(ES-)。
中间物P29：1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001951
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和2-(氯甲基)噁唑制备，以提供无色结晶固体状的标题化合物(523mg，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(d,J＝0.9Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝1.0Hz,1H),7.06-6.99(m,4H),6.79-6.72(m,4H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),5.50(s,2H),4.30(s,4H),3.78(s,6H)。
LCMS；m/z 491(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001952
根据1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P27，步骤C)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供无色结晶固体状的标题化合物(146mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(d,J＝0.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,2H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),5.64(s,2H)。
中间物P30：5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001961
向1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰氯(41.0g，210mmol)于THF(400mL)中的溶液中添加TEA(63.9g，631mmol)和双(4-甲氧基苯甲基)胺(10.8g，42.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。用水(800mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(3×800mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(含0.1％NH3的水/MeCN)纯化以获得黄色油状的标题化合物(18.7g，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d,1H),7.06(d,4H),6.77(d,4H),6.64(d,1H),4.32(s,4H),4.27-4.21(m,2H),3.79(s,6H),1.52(t,3H)。
LCMS:m/z 416.1(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001962
在-78℃下将n-BuLi的溶液(2.5M己烷溶液)(3mL，7.50mmol)逐滴添加至1-乙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(3g，7.22mmol)于THF(45mL)中的搅拌过的溶液中。将反应物搅拌1小时，然后添加N,N-二甲基亚甲基碘化亚铵(2.67g，14.44mmol)。使反应混合物在-78℃下保持1小时，用水(20mL)中止反应并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于SiO2的色谱(120g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供黄色固体状的标题化合物(1.75g，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-6.99(m,4H),6.85-6.78(m,4H),6.57(s,1H),4.27-4.17(m,6H),3.72(s,6H),3.47(s,2H),2.16(s,6H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 473.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001971
将5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.75g，3.70mmol)溶解于DCM(5mL)中并且添加TFA(5mL)。将溶液搅拌16小时，在真空中浓缩，悬浮于甲苯(5mL)中并且再浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)与MeOH(20mL)的混合物中。添加SCX(14g)并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。将SCX滤出并且用MeOH(3×10mL)洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供白色固体状的标题化合物(705mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.47(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.47(s,2H),2.17(s,6H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 233.4(M+H)+(ES+)。
中间物P31：2,2,2-三氟乙酸1-(1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵
步骤A：N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001981
根据N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30，步骤A)的一般程序由1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯制备，以提供白色固体状的标题化合物(16.6g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.07-6.96(m,4H),6.85-6.76(m,4H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),4.61(sept,J＝6.7Hz,1H),4.20(s,4H),3.71(s,6H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS；m/z 452.2(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(1-羟基乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001982
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺和乙醛制备，以提供白色固体状的标题化合物(2.14g，65％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-6.99(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.51(s,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),4.96-4.76(m,2H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(t,J＝6.4Hz,6H)。
LCMS；m/z 496.4(M+Na)+(ES+)。
步骤C：5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710001991
将5-(1-羟基乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1g，2.112mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.103mL，6.33mmol)溶解于THF(20mL)中并且冷却至0℃。添加MsCl(0.327mL，4.22mmol)并且将混合物在0℃下搅拌1小时。添加二甲胺(2MTHF溶液)(10mL，20.00mmol)和KI(0.175g，1.056mmol)并且整个周末将反应混合物在室温下搅拌。将混合物浓缩至干燥并且将黄色残余物分配于水(20mL)与EtOAc(30mL)之间。将有机层分离并且将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且蒸发以获得黄色油状物。将粗产物通过基于SiO2的色谱(40g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供棕色油状不纯产物(800mg)。将不纯产物于MeOH中装载至SCX柱(4g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供黄色油状的标题化合物(555mg，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-6.96(m,4H),6.86-6.76(m,4H),6.49(s,1H),4.93-4.84(m,1H),4.21(s,4H),4.01-3.90(m,1H),3.72(s,6H),2.13(s,6H),1.43-1.32(m,6H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS；m/z 501.5(M+H)+(ES+)。
步骤D：碘化1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵
Figure BDA0002413804710002001
将MeI(0.139mL，2.217mmol)添加至5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(555mg，1.109mmol)于MeCN(7.5mL)中的搅拌过的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集所得无色沉淀，用MeCN(5mL)洗涤，并且在真空中干燥以提供无色固体状的标题化合物(241mg，34％)。将滤液和洗涤液合并并且浓缩以提供黄色固体状额外材料(450mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(s,1H),7.12-7.02(m,4H),6.88-6.80(m,4H),5.13(q,J＝6.8Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.31(d,J＝15.4Hz,2H),4.23(d,J＝15.4Hz,2H),3.73(s,6H),3.02(s,9H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 515.5(M)+(ES+)。
步骤E：2,2,2-三氟乙酸1-(1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵
Figure BDA0002413804710002002
将碘化1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵(150mg，0.233mmol)溶解于DCM(1.5mL)中并且添加TFA(1.5mL)。将溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，悬浮于甲苯(5mL)中并且再浓缩。将粗制物溶解于MeOH中，过滤并且在真空下干燥以提供固体状的标题化合物(100mg，99％)固体状。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s,2H),7.15(s,1H),5.22-5.08(m,1H),5.08-4.98(m,1H),3.04(s,9H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 275.4(M)+(ES+)。
中间物P32：2,2,2-三氟乙酸N,N,N-三甲基-1-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)乙-1-铵
步骤A：N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002011
将1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(13.0g，72.0mmol)于DCM(30mL)中的溶液缓慢添加至双-(4-甲氧基苯甲基)胺(20g，78mmol)和三乙胺(20mL，143mmol)于在冰浴中冷却的DCM(250mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，升温至室温并且搅拌2小时。将混合物用水(200mL)、盐酸(水溶液，1M，200mL)以及水(200mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物用TBME(250mL)湿磨，过滤，然后通过基于硅胶的色谱(330g柱，0-60％EtOAc/异己烷)纯化以提供白色固体状的标题化合物(27.7g，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.11-7.07(m,4H),6.81-6.77(m,4H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),4.33(s,4H),3.99(s,3H)以及3.81(s,6H)。
LCMS；m/z 402(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(1-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002021
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺和乙醛制备，以提供无色油状的标题化合物(1.9g，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.11-6.90(m,4H),6.86-6.74(m,4H),6.53(s,1H),5.49(d,J＝5.7Hz,1H),4.86(dt,J＝12.5,6.4Hz,1H),4.20(s,4H),3.91(s,3H),3.71(s,6H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤C：5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002022
根据5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤C)的一般程序由5-(1-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺和2M二甲胺的THF溶液制备，以提供极浅黄色粘性油状的标题化合物(0.39g，96％)。
LCMS；m/z 473.5(M+H)+(ES+)。
步骤D：碘化1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基甲铵
Figure BDA0002413804710002031
根据碘化1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵(中间物P31，步骤D)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供黄色固体状的标题化合物(435mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(s,1H),7.10-7.05(m,4H),6.87-6.81(m,4H),5.04(q,J＝6.8Hz,1H),4.28(d,J＝15.4Hz,2H),4.23(d,J＝15.3Hz,2H),4.04(s,3H),3.73(s,6H),3.02(s,9H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS；m/z 487.4(M)+(ES+)。
步骤E：2,2,2-三氟乙酸N,N,N-三甲基-1-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)乙-1-铵
Figure BDA0002413804710002032
根据2,2,2-三氟乙酸1-(1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵(中间物P31，步骤E)的一般程序由碘化1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基甲铵制备，以提供橙色油状的标题化合物(70mg，101％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(s,2H),7.16(s,1H),5.04(q,J＝6.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.04(s,9H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS；m/z 247.3(M)+(ES+)。
中间物P33：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-环丙基-5-(1-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002041
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P22，步骤D)和乙醛制备，以提供橙色油状的标题化合物(0.61g，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.01(m,4H),6.83-6.78(m,4H),6.55(s,1H),5.50(d,J＝5.7Hz,1H),5.01(p,J＝6.4Hz,1H),4.19(s,4H),3.85-3.77(m,1H),3.72(s,6H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H),1.18-0.95(m,4H)。
LCMS；m/z 494.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002042
在0℃下将MsCl(0.11mL，1.47mmol)添加至1-环丙基-5-(1-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.60g，1.221mmol)和DIPEA(0.30mL，1.71mmol)于无水DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后使温度升高至室温并且将反应混合物搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应，然后用DCM(40mL)稀释，并且将各层分离。将水相再用多份DCM(2×40mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得橙色油状物(0.523g)。在室温下将油状物溶解于无水THF(4mL)中，用二甲胺(2M THF溶液)(2.27mL，4.55mmol)处理，加热至50℃并且搅拌过夜。将混合物转移至微波小瓶中并且整个周末在60℃下搅拌。用NaHCO3水溶液(15mL)使混合物中止反应并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，使其穿过相分离器并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解于MeOH(20mL)中，添加SCX(约8g)并且将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将混合物转移至管柱，用MeOH洗涤并且将产物用含0.7M NH3的MeOH洗脱以提供棕色油状的标题化合物(217mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(d,J＝8.6Hz,4H),6.81(d,J＝8.6Hz,4H),6.53(s,1H),4.19(s,4H),4.05(q,J＝6.8Hz,1H),3.91-3.82(m,1H),3.72(s,6H),2.15(s,6H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.18-1.09(m,1H),1.08-1.01(m,2H),1.01-0.92(m,1H)。
LCMS；m/z 499.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002051
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供棕色油状的标题化合物(103mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.48(s,1H),4.05(q,J＝6.8Hz,1H),3.88-3.78(m,1H),2.16(s,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.15(m,1H),1.08-0.96(m,3H)。
LCMS；m/z 259.3(M+H)+(ES+)。
中间物P34：5-(1-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-环丙基-5-(1-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002061
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P22，步骤D)和丙醛制备，以提供橙色油状的标题化合物(0.50g，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.00(m,4H),6.83-6.78(m,4H),6.53(s,1H),5.48(d,J＝5.8Hz,1H),4.76(q,J＝6.2Hz,1H),4.18(s,4H),3.84-3.76(m,1H),3.72(s,6H),1.84-1.72(m,2H),1.16-0.95(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS；m/z 508.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002071
根据1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P33，步骤B)的一般程序由1-环丙基-5-(1-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和氮杂环丁烷制备，以提供浅黄色油状的标题化合物(178mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.00(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(d,J＝8.7Hz,4H),6.47(s,1H),4.19(s,4H),3.96-3.87(m,1H),3.72(s,6H),3.68(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),3.10(q,J＝6.7Hz,2H),3.03-2.96(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.77-1.63(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.14-0.98(m,4H),0.69(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS；m/z 525.5(M+Na)+(ES+)。
步骤C：5-(1-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002072
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(1-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色泡沫状的标题化合物(70mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.41(s,1H),3.92-3.81(m,1H),3.68(dd,J＝8.0,4.1Hz,1H),3.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.03(q,J＝6.8Hz,2H),1.93(p,J＝6.8Hz,2H),1.74-1.62(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.23-1.13(m,1H),1.12-1.00(m,3H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS；m/z 285.3(M+H)+(ES+)。
中间物P35：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002081
根据1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P33，步骤B)的一般程序由1-环丙基-5-(1-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P34，步骤A)和二甲胺(2M THF溶液)制备，以提供棕色油状的标题化合物(147mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.01(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.55(s,1H),4.20(s,4H),3.91-3.84(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.72(s,6H),2.14(s,6H),1.87-1.77(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.16-0.94(m,4H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 513.5(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002082
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供褐色固体状的标题化合物(77mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.47(s,1H),3.86(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),3.82-3.74(m,1H),2.16(s,6H),1.90-1.77(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.20-1.11(m,1H),1.11-0.98(m,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 273.3(M+H)+(ES+)。
中间物P36：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002091
根据1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P33，步骤B)的一般程序由1-环丙基-5-(1-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P33，步骤A)和氮杂环丁烷制备，以提供棕色油状的标题化合物(246mg，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.00(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(d,J＝8.7Hz,4H),6.44(s,1H),4.19(s,4H),3.92-3.81(m,1H),3.77(q,J＝6.5Hz,1H),3.72(s,6H),3.16-3.00(m,4H),1.93(p,J＝6.9Hz,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),1.15-0.95(m,4H)。
LCMS；m/z 511.5(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002101
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供米色泡沫状的标题化合物(108mg，86％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.40(s,1H),3.87-3.80(m,1H),3.77(q,J＝6.5Hz,1H),3.16-3.02(m,4H),1.93(p,J＝7.0Hz,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),1.16-1.01(m,4H)。
LCMS；m/z 271.3(M+H)+(ES+)。
中间物P37：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体A和
中间物P38：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体B
Figure BDA0002413804710002102
通过手性拆分5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P63)来制备：通过SFC分离外消旋5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P63)(16g)以获得中间物P37，对映异构体A(5.45g，98.34％ee)和中间物P38，对映异构体B(5.49g，99.72％ee)。
SFC分离方法：
仪器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)
柱：ChiralPak AD，150×4.6mm I.D.，3μm
流动相：A为CO2并且B为MeOH(0.05％DEA)
梯度：B 5-40％
流速：2.5mL/min
背压：100巴
柱温：35℃
波长：220nm
中间物P37：1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(br s,2H),6.46(s,1H),3.90(s,3H),3.80-3.60(m,1H),3.18-2.96(m,4H),2.05-1.90(m,2H),1.10(s,3H)。
LCMS；m/z 245.0(M+H)+(ES+)。
SFC：滞留时间：3.026min。
中间物P38：1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(s,2H),6.42(s,1H),3.89(s,3H),3.75-3.61(m,1H),3.10-2.96(m,4H),1.96-1.92(m,2H),1.13(d,3H)。
LCMS；m/z 245.0(M+H)+(ES+)。
SFC：滞留时间：3.132min。
中间物P39：5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002121
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)和碘化N-甲基-N-亚甲基甲铵制备，以提供无色油状的标题化合物(1.9g，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-7.01(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.58(s,1H),4.21(s,4H),3.89(s,3H),3.72(s,6H),3.47(s,2H)以及2.16(s,6H)。
LCMS；m/z 459.8(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002122
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(337mg，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(br s,2H),6.51(s,1H),3.86(s,3H),3.32(s,2H)以及2.23(s,6H)。
LCMS；m/z 219.3(M+H)+(ES+)。
中间物P40：1-甲基-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002131
根据5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤C)的一般程序由5-(1-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤B)和3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供黄色油状的标题化合物(867mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.01(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.43(s,1H),4.19(s,4H),3.91(s,3H),3.71(s,6H),3.59(q,J＝6.5Hz,1H),3.35-3.31(m,1H),3.21-3.14(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.44-2.32(m,1H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS；m/z 499.5(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-甲基-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002132
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供淡褐色固体状的标题化合物(283mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.39(s,1H),3.88(s,3H),3.58(q,J＝6.6Hz,1H),3.38-3.30(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.64(app.q,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.32(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS；m/z 259.3(M+H)+(ES+)。
中间物P41：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-环丙基-5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002141
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P22，步骤D)和吗啉-4-甲醛制备，以提供缓慢固化的无色油状的标题化合物(732mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.35(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,4H),6.82(d,J＝8.7Hz,4H),4.32-4.25(m,1H),4.24(s,4H),3.72(s,6H),1.14(s,2H),1.13-1.11(m,2H)。
LCMS；m/z 456.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002151
向1-环丙基-5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(730mg，1.603mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(300mg，3.21mmol)、三乙胺(0.44mL，3.16mmol)以及
Figure BDA0002413804710002153
分子筛。将混合物搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(509mg，2.404mmol)并且继续搅拌过夜。将混合物经
Figure BDA0002413804710002154
垫使用EtOAc过滤并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解于MeOH(10mL)中，添加SCX，并且将悬浮液搅拌30分钟并且转移至管柱中。用MeOH洗涤固体并且将产物用含0.7M NH3的MeOH洗脱。将溶剂蒸发以提供浅黄色油状的标题化合物(691mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.01(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.50(s,1H),4.17(s,4H),3.76-3.70(m,7H),3.68(s,2H),3.18(t,J＝7.0Hz,4H),2.00(p,J＝7.0Hz,2H),1.04(s,2H),1.02(s,2H)。
LCMS；m/z 497.6(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002152
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供米色固体状的标题化合物(345mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(s,2H),6.43(s,1H),3.78-3.62(m,4H),3.26-3.16(m,3H),2.01(p,J＝7.0Hz,2H),1.11-0.97(m,4H)。
LCMS；m/z 257.3(M+H)+(ES+)。
中间物P42：5-((二甲氨基)甲基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002161
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)(500mg，1.290mmol)、K2CO3(360mg，2.60mmol)、KI(214mg，1.290mmol)以及1-溴-2,2-二甲基丙烷(300mg，1.986mmol)于DMF(10mL)中的混合物在100℃下加热24小时。将混合物冷却并且分配于EtOAc(80mL)与水(60mL)之间。将有机层用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-40％EtOAc/异己烷)纯化以提供油状的标题化合物(426mg，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.11-7.07(m,4H),6.80-6.76(m,4H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),4.34(s,4H),3.98(s,2H),3.80(s,6H),0.97(s,9H)。
步骤B：5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002171
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺和碘化N-甲基-N-亚甲基甲铵制备，以提供浓稠无色油状的标题化合物(198mg，42％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.06(m,4H),6.83-6.75(m,4H),6.68(s,1H),4.36(s,4H),4.13(s,2H),3.80(s,6H),3.76(s,2H),2.42(s,6H),0.97(s,9H)。
LCMS；m/z 515.3(M+H)+(ES+)；513.5(M-H)-(ES-)。
步骤C：5-((二甲氨基)甲基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002172
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供无色油状的标题化合物(94mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.60(s,1H),4.95(s,2H),4.07(s,2H),3.45(s,2H),2.23(s,6H),0.99(s,9H)。
LCMS；m/z 275.3(M+H)+(ES+)。
中间物P43：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710002181
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤A)和氨基甲酰氯制备，以提供黄色胶状的标题化合物(0.6g，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-6.98(m,4H),6.88(s,1H),6.85-6.77(m,4H),4.69(sept,J＝6.6Hz,1H),4.24(s,4H),3.72(s,6H),3.01(s,3H),2.95(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 523.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002182
在室温下将1M乙基溴化镁的THF溶液(2.0mL，2.000mmol)经20秒逐滴添加至3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.5g，0.999mmol)和1M三异丙氧基(甲基)钛(1.2mL，1.200mmol)于THF(15mL)中的搅拌过的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌23小时。用水(5mL)使反应混合物中止反应并且将反应混合物过滤。将滤液分配于EtOAc(30mL)与盐水(50mL)之间并且将有机层分离。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发至干燥。将粗产物于9:1DCM:MeOH中装载至SCX柱(3g)上。将柱子用MeOH:DCM(1:9)洗涤，然后将产物用MeOH:DCM(1:9)中的0.7M氨水洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供浅黄色固体状的标题化合物(0.37g，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-6.95(m,4H),6.82-6.73(m,4H),6.47(s,1H),4.92(sept,J＝6.0Hz,1H),4.22(s,4H),3.71(s,6H),2.15(s,6H),1.38(d,J＝6.5Hz,6H),1.06-0.97(m,2H),0.86-0.77(m,2H)。
LCMS；m/z 513.3(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002191
将5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.37g，0.520mmol)溶解于TFA(5mL)中并且在室温下搅拌17小时。将混合物蒸发至干燥，溶解于9:1DCM:MeOH中并且装载至SCX(2g)上。将柱子用9:1DCM:MeOH(20mL)洗涤，然后将产物用含0.7NH3的1:9MeOH:DCM(20mL)洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供浅黄色固体状的粗产物。将粗产物通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(79mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(s,2H),6.43(s,1H),4.92(sept,J＝6.5Hz,1H),2.17(s,6H),1.40(d,J＝6.5Hz,6H),1.10-0.96(m,2H),0.86-0.73(m,2H)。
LCMS；m/z 273.3(M+H)+(ES+)。
中间物P44：5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(2-羟基乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002201
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤A)和环氧乙烷(2.5M THF溶液)制备，以提供黄色油状的标题化合物(1.33g，56％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-6.97(m,4H),6.85-6.78(m,4H),6.51(s,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,1H),4.68(sept,J＝6.6Hz,1H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),3.70-3.63(m,2H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 496.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002202
根据2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺(中间物P12，步骤A)的一般程序由5-(2-羟基乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和二甲胺(2M THF溶液)制备，以提供无色油状的标题化合物(162mg，61％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.97(m,4H),6.86-6.77(m,4H),6.48(s,1H),4.65(sept,J＝6.7Hz,1H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.24(s,6H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 501.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002211
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供无色油状的标题化合物(55mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(s,2H),6.41(s,1H),4.61(sept,J＝6.5Hz,1H),2.81(t,J＝7.3Hz,2H),2.19(s,6H),1.38(d,J＝6.5Hz,6H)。DMSO下未观察到CH2三重峰。
LCMS；m/z 261.3(M+H)+(ES+)。
中间物P45：5-(2-(二甲氨基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002413804710002221
根据N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)的一般程序由3-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备，以提供白色固体状的标题化合物(15.9g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.19-7.00(m,5H),6.85-6.77(m,4H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(s,4H),4.15(s,3H),3.71(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 496.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002222
在氮气氛围下将3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2g，3.67mmol)溶解于无水THF(70mL)中并且冷却至-78℃(浴温)。经由注射器在5分钟的时程内添加甲基氯化镁(3M THF溶液)(6.2mL，18.60mmol)并且使混合物升温至室温并且整个周末进行搅拌。将黄色反应混合物在冰浴中冷却并且通过小心地添加饱和氯化铵水溶液(20mL)来中止反应。添加水(20mL)和EtOAc(80mL)并且将各相分离。将水层用EtOAc(2×80mL)萃取。使合并的有机萃取物穿过相分离器并且在真空中浓缩以获得浅黄色油状物。将粗产物装载至二氧化硅上并且通过基于SiO2的色谱(40g柱，0-70％EtOAc/异己烷)纯化以在干燥器中干燥过夜后提供透明无色结晶固体状的标题化合物(1.56g，87％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.41(s,1H),5.48(s,1H),4.21(s,4H),4.03(s,3H),3.72(s,6H),1.49(s,6H)。
LCMS；m/z 482.1(M+Na)+(ES+)。
步骤C：5-(2-氨基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002231
经由注射器向5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(1g，2.176mmol)和迭氮基三甲基硅烷(0.58mL，4.37mmol)于甲苯(5mL)中的混合物中添加BF3.OEt2(4mL，15.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用NaHCO3水溶液(30mL)使混合物中止反应并且用DCM(3×30mL)萃取。使合并的有机萃取物穿过相分离器并且在真空中去除溶剂以获得棕色油状物。将残余物溶解于EtOH(45mL)中并且使用H-Cube(10％Pd/C，35℃，1个循环)氢化。将溶剂蒸发后，在MeOH存在下将残余物装载至SCX上，用MeOH洗涤并且将产物用含0.7M NH3的MeOH洗脱以提供透明无色油状的标题化合物(322mg，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.36(s,1H),4.21(s,4H),4.12(s,3H),3.72(s,6H),2.00(s,2H),1.42(s,6H)。
LCMS；m/z 459.2(M+H)+(ES+)。
步骤D：5-(2-(二甲氨基)丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002241
将5-(2-氨基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(320mg，0.698mmol)、甲醛(37％于H2O中，10％MeOH)(1.1mL，14.77mmol)以及甲酸(0.54mL，14.08mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(15mL)稀释，用2MNaOH水溶液(2mL)碱化并且用H2O(5mL)稀释。将各层分离并且将水层用EtOAc(2×15mL)萃取。使合并的有机萃取物穿过相分离器并且在真空中去除溶剂。向残余物添加SCX并且将混合物搅拌30分钟，然后转移至管柱中。用MeOH洗涤悬浮液并且随后将产物用含0.7MNH3的MeOH洗脱。将溶剂蒸发以提供浅黄色油状的标题化合物(275mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.36(s,1H),4.21(s,4H),4.06(s,3H),3.71(s,6H),2.08(s,6H),1.31(s,6H)。
LCMS；m/z 487.6(M+H)+(ES+)。
步骤E：5-(2-(二甲氨基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002242
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(2-(二甲氨基)丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供粘性黄色油状的标题化合物(135mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(s,2H),6.40(s,1H),4.05(s,3H),2.10(s,6H),1.34(s,6H)。
LCMS；m/z 247.4(M+H)+(ES+)。
中间物P46：1-(叔丁基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(叔丁基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002251
向1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-磺酰氯(40g，179.6mmol)于THF(400mL)中的溶液中添加TEA(54.53g，538.9mmol，75.00mL)和双(4-甲氧基苯甲基)胺(13.87g，53.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倾倒至H2O(1L)中并且用EtOAc(3×1L)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过基于硅胶的柱色谱(30:1至2:1石油醚/EtOAc)纯化，然后通过逆相快速色谱(0.1％NH3.H2O/CH3CN)纯化以获得黄色油状的标题化合物(15g，19％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(d,1H),7.07(d,4H),6.77(d,4H),6.66(d,1H),4.32(s,4H),3.79(s,6H)以及1.60(s,9H)。
步骤B：1-(叔丁基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002252
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-(叔丁基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和碘化N-甲基-N-亚甲基甲铵制备，以提供标题化合物(266mg，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05-7.00(m,4H),6.83-6.78(m,4H),6.60(s,1H),4.22(s,4H),3.72(s,6H),3.52(s,2H),2.17(s,6H),1.60(s,9H)。
LCMS；m/z 501.6(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-(叔丁基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002261
将1-(叔丁基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(266mg，0.531mmol)溶解于DCM(1.5mL)中并且添加TFA(1.5mL)。将溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，悬浮于甲苯(5mL)中并且再浓缩。将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(2g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将粗产物通过基于SiO2的色谱(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供白色固体状的标题化合物(30mg，19％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(s,2H),6.62(s,1H),3.61(s,2H),2.26(s,6H),1.71(s,9H)。
LCMS；m/z 261.3(M+H)+(ES+)。
中间物P47：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-(叔丁基)-5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002271
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-(叔丁基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P46，步骤A)和吗啉-4-甲醛制备，以提供无色油状的标题化合物(713mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.54(s,1H),7.14-7.03(m,4H),6.91-6.75(m,4H),4.29(s,4H),3.72(s,6H),1.61(s,9H)。
LCMS；m/z 494.5(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002272
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由1-(叔丁基)-5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供白色油状的标题化合物(690mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.99(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.57(s,1H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),3.70(s,2H),3.16(t,J＝7.0Hz,4H),2.01(p,J＝7.0Hz,2H),1.59(s,9H)。
LCMS；m/z 513.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002281
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(叔丁基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供标题化合物(284mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(s,2H),6.51(s,1H),3.70(s,2H),3.18(t,J＝7.0Hz,4H),2.01(p,J＝7.0Hz,2H),1.60(s,9H)。
LCMS；m/z 273.4(M+H)+(ES+)。
中间物P48：5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002282
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤A)和碘化N-甲基-N-亚甲基甲铵制备，以提供白色固体状的标题化合物(2.43g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.04(m,4H),6.83-6.76(m,4H),6.58(s,1H),4.86(sept,J＝6.5Hz,1H),4.34(s,4H),3.81(s,6H),3.51(s,2H)2.38(s,6H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 487(M+H)+(ES+)；485(M-H)-(ES-)。
步骤B：5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002291
将5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.43g，4.84mmol)溶解于DCM(20mL)中并且添加TFA(10mL，130mmol)。整个周末将混合物在室温下搅拌。在真空中去除反应溶剂。与SCX(25g，约3eq)一起添加DCM(50mL)和MeOH(50mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将SCX过滤并且用MeOH(3×100mL)洗涤。然后将产物用MeOH(3×100mL)中的0.7M氨水洗脱。将氨性洗涤液在真空中浓缩，获得浅黄色半固体。将此残余物溶解于少量DCM/MeOH(9:1，约10mL)中。然后通过添加过量异己烷(100mL)使产物沉淀。过滤后，分离无色固体状的标题化合物(1.04g，86％)，将其在真空中干燥并且未进一步纯化即使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.46(s,1H),4.78(sept,J＝6.6Hz,1H),3.47(s,2H),2.16(s,6H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 247(M+H)+(ES+)；245(M-H)-(ES-)。
中间物P49：2,2,2-三氟乙酸N,N,N-三甲基-1-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲铵
步骤A：碘化1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基甲铵
Figure BDA0002413804710002301
将MeI(0.136mL，2.181mmol)添加至5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39，步骤A)(500mg，1.090mmol)于MTBE(5mL)中的搅拌过的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。再添加MeI(0.136mL，2.181mmol)并且将反应混合物搅拌48小时。将沉淀过滤并且用MTBE(10mL)洗涤以提供标题化合物(490mg，69％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.12-7.03(m,5H),6.87-6.78(m,4H),4.74(s,2H),4.26(s,4H),4.04(s,3H),3.73(s,6H),3.09(s,9H)。
LCMS；m/z 473.3(M)+(ES+)。
步骤B：2,2,2-三氟乙酸N,N,N-三甲基-1-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲铵
Figure BDA0002413804710002302
根据2,2,2-三氟乙酸1-(1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵(中间物P31，步骤E)的一般程序由碘化1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基甲铵制备，以提供棕色固体状的标题化合物(182mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s,2H),7.01(s,1H),4.81(s,2H),4.08(s,3H),3.18(s,9H)。
LCMS；m/z 233.0(M)+(ES+)。
中间物P50：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-乙基-5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002311
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-乙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30，步骤A)和吗啉-4-甲醛制备，以提供白色固体状的标题化合物(960mg，45％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.44(s,1H),7.10-7.04(m,4H),6.85-6.79(m,4H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(s,4H),3.72(s,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 466.3(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-乙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002312
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由1-乙基-5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供白色油状的标题化合物(555mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-6.99(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.53(s,1H),4.23-4.15(m,6H),3.72(s,6H),3.60(s,2H),3.14(t,J＝7.0Hz,4H),1.99(p,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 485.3(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002321
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-乙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供标题化合物(255mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.45(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,2H),3.21-3.10(m,4H),2.00(p,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 245.4(M+H)+(ES+)。
中间物P51：2,2,2-三氟-N-((1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
步骤A：5-甲酰基-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002322
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤A)和吗啉-4-甲醛制备，以提供白色固体状的标题化合物(3.45g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.44(s,1H),7.10-7.03(m,4H),6.86-6.80(m,4H),5.34(sept,J＝6.6Hz,1H),4.26(s,4H),3.72(s,6H),1.42(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 480.3(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002331
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和甲胺(2M THF溶液)制备，以提供黄色油状的标题化合物(388mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.98(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.56(s,1H),4.78(sept,J＝6.6Hz,1H),4.19(s,4H),3.73(s,2H),3.72(s,6H),3.32(br s,1H),2.27(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 473.3(M+H)+(ES+)。
步骤C：N-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710002341
向1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(388mg，0.739mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加吡啶(0.131mL，1.626mmol)并且将混合物冷却至0℃。逐滴添加三氟乙酸酐(0.157mL，1.108mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温并保持2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)使混合物中止反应并且将各层分离。将水层用DCM(2×10mL)和EtOAc(10mL)萃取并且将合并的有机物用MgSO4干燥。在减压下去除溶剂。将粗产物通过基于SiO2的色谱(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供白色固体状的标题化合物(366mg，86％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.02(d,J＝8.7Hz,4H),6.85-6.79(m,4H),6.73(s,1H),4.81(s,2H),4.70-4.62(m,1H),4.22(s,4H),3.72(s,6H),3.11-3.07(m,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 591.3(M+Na)+(ES+)。
步骤D：2,2,2-三氟-N-((1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710002342
根据1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P20，步骤E)的一般程序由N-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺制备，以提供棕色固体状的标题化合物(186mg，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(br s,2H),6.57(s,1H),4.80(s,2H),4.70-4.56(m,1H),3.13-3.10(m,3H),1.38(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 329.6(M+H)+(ES+)。
中间物P52：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(羟基甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002351
将5-甲酰基-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P51，步骤A)(500mg，1.093mmol)于MeOH(11mL)中的悬浮液用NaBH4(70.3mg，1.858mmol)处理。将溶液在室温下搅拌3小时，然后在真空中蒸发。将粗产物再溶解于EtOAc(10mL)中并且用盐水(5mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并且在真空中蒸发以提供标题化合物(514mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-7.00(m,4H),6.83-6.79(m,4H),6.60(s,1H),5.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.73(sept,J＝6.4Hz,1H),4.57(d,J＝5.0Hz,2H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),1.41(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 482.3(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002361
在0℃下将MsCl(62.0μL，0.796mmol)添加至5-(羟基甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(305mg，0.663mmol)和DIPEA(151μL，0.862mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并且添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将各相分离并且用将水相另一份DCM(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得棕色油状的粗中间物。将粗中间物再溶解于无水THF(3mL)中并且添加氮杂环丁烷(303mg，5.30mmol)。将混合物加热至60℃并且搅拌1小时。在真空中去除溶剂。将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(2g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将粗产物通过基于SiO2的色谱(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供白色固体状的标题化合物(212mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03-6.98(m,4H),6.84-6.79(m,4H),6.53(s,1H),4.74(sept,J＝6.6Hz,1H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),3.61(s,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,4H),1.99(p,J＝7.0Hz,2H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 499.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002362
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(91mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.43(s,1H),4.71(sept,J＝6.6Hz,1H),3.60(s,2H),3.14(t,J＝7.0Hz,4H),1.99(p,J＝7.0Hz,2H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 259.4(M+H)+(ES+)。
中间物P53：5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002371
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P51，步骤A)和2,2-二氟-N-甲基乙胺盐酸盐制备，以提供无色油状的标题化合物(374mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03-6.97(m,4H),6.85-6.78(m,4H),6.62(s,1H),6.16(tt,J＝55.6,4.2Hz,1H),4.80(sept,J＝6.5Hz,1H),4.20(s,4H),3.72(s,8H),2.83(td,J＝15.6,4.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 537.5(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002381
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(145mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(s,2H),6.50(s,1H),6.15(tt,J＝55.7,4.3Hz,1H),4.76(sept,J＝6.6Hz,1H),3.71(s,2H),2.81(td,J＝15.6,4.3Hz,2H),2.27(s,3H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 297.3(M+H)+(ES+)。
中间物P54：5-(((2-氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(((2-氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002382
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P51，步骤A)和2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐制备，以提供无色油状的标题化合物(279mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-6.97(m,4H),6.86-6.77(m,4H),6.59(s,1H),4.83(sept,J＝6.5Hz,1H),4.55(dt,J＝47.8,4.8Hz,2H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),3.65(s,2H),2.68(dt,J＝28.4,4.9Hz,2H),2.21(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 519.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(((2-氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002391
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(((2-氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供标题化合物(129mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(s,2H),6.48(s,1H),4.79(sept,J＝6.6Hz,1H),4.54(dt,J＝47.8,4.9Hz,2H),3.63(s,2H),2.68(dt,J＝28.3,4.9Hz,2H),2.22(s,3H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 279.4(M+H)+(ES+)。
中间物P55：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710002401
将3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间物P45，步骤A)(2g，4.22mmol)悬浮于EtOH(20mL)和THF(5mL)和2M NaOH水溶液(4.22mL，8.45mmol)中。将反应物在室温下搅拌20.5小时。然后在减压下将反应物蒸发至干燥以获得白色固体。将所获得的固体悬浮于THF(25mL)中，向其中添加含50wt％T3P(4.8mL，8.06mmol)的EtOAc、2M二甲胺的THF溶液(2.5mL，5.00mmol)以及DIPEA(1.4mL，8.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。获得凝胶，因此再添加THF(10mL)并且将混合物再搅拌17小时。再添加T3P(50wt％EtOAc溶液，4.8mL，8.06mmol)、DIPEA(1.4mL，8.02mmol)和2M二甲胺的THF溶液(2.5mL，5.00mmol)并且将混合物在室温下再搅拌24小时。用1M HCl水溶液(50mL)使混合物中止反应并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用1M HCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥以获得黄色油状物。将黄色油状物溶解于THF(25mL)中并且依序添加2M二甲胺的THF溶液(2.5mL，5.00mmol)、DIPEA(1.4mL，8.02mmol)以及T3P(50wt％EtOAc溶液，4.8mL，8.06mmol)。将混合物在室温下再搅拌1小时。用1M HCl水溶液(50mL)使混合物中止反应并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用1M HCl水溶液(50mL)、2MNaOH水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥以获得橙色油状物。将粗产物通过基于SiO2的色谱(40g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供米色固体状的标题化合物(1.64g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.20-7.01(m,4H),6.95(s,1H),6.88-6.70(m,4H),4.23(s,4H),3.91(s,3H),3.71(s,6H),3.01(s,3H),3.00(s,3H)。
LCMS；m/z 495.2(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002411
根据一般程序5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P43，步骤B)由3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(345mg，48.3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.08-6.97(m,4H),6.85-6.74(m,4H),6.49(s,1H),4.22(s,4H),3.94(s,3H),3.72(s,6H),2.15(s,6H),1.04-0.95(m,2H),0.88-0.80(m,2H)。
LCMS；m/z 485.6(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002412
根据5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P43，步骤C)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(140mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(br s,2H),6.47(s,1H),3.93(s,3H),2.18(s,6H),1.07-0.95(m,2H),0.93-0.71(m,2H)。
LCMS；m/z 245.4(M+H)+(ES+)。
中间物P56：5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002421
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)和环氧乙烷(2.5M THF溶液)制备，以提供黄色油状的标题化合物(0.55g，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.05(m,4H),6.80-6.74(m,4H),6.41(d,J＝0.6Hz,1H),4.30(s,4H),3.88(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.78(s,6H),2.87(t,J＝6.3Hz,2H)。未观察到OH信号。
LCMS；m/z 468.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：5-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002422
在室温下将戴斯-马丁过碘烷(0.540g，1.210mmol)添加至5-(2-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.50g，1.100mmol)于无水DCM(8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后通过添加5％NaS2O3水溶液(3mL)，然后添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)来中止反应。然后将此混合物搅拌15分钟并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)、H2O(10mL)以及盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得黄色油状物。在室温下将NaCNBH3(0.086g，1.299mmol)添加至此油状物和二甲胺(2M THF溶液)(2.71mL，5.41mmol)于无水MeOH(5mL)中的预搅拌溶液(10分钟，在室温下)中。整个周末将混合物在室温下搅拌。将混合物在减压下浓缩，再溶解于MeOH(3mL)中并且装载至SCX(约5g)上，然后用MeOH(15mL)冲洗并且用0.7M NH3/MeOH(15mL)洗脱。将洗脱液在真空中浓缩以获得浅黄色油状物。将残余物再溶解于无水MeOH(5mL)中，添加NaBH4(0.082g，2.165mmol)并且将混合物在室温下搅拌20小时。用14％w/v NaOH水溶液(0.928mL，3.25mmol)使反应混合物中止反应并且在室温下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc(30mL)与盐水(10mL)之间，并且将各层分离。将水相用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得浅黄色油状物。将粗产物通过基于SiO2的色谱(12g柱，0-10％(0.7M氨水/MeOH)/DCM)纯化以提供极浅黄色油状的标题化合物(0.24g，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.00(m,4H),6.84-6.77(m,4H),6.48(s,1H),4.18(s,4H),3.84(s,3H),3.71(s,6H),2.79(t,J＝7.4Hz,2H),2.20(s,6H)。2H三重峰直接处于DMSO峰下。
LCMS；m/z 473.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002431
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供无色油状的标题化合物(0.07g，85％)。
LCMS；m/z 233.4(M+H)+(ES+)。
中间物P57：4-(二甲氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺
步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002413804710002441
根据N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)的一般程序由3-(氯磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制备，以提供白色固体状的标题化合物(5.7g，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.87(s,1H),7.28-6.98(m,5H),6.98-6.47(m,4H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.24(br s,4H),3.71(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 482.1(M+Na)+(ES+)。
步骤B：3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002413804710002442
将3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，2.176mmol)、4-溴酸乙酯(0.509g，2.61mmol)以及K2CO3(600mg，4.34mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。将混合物分配于EtOAc(100mL)与水(100mL)之间，将有机层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发以提供油状的标题化合物(1.09g，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.14(s,1H),7.13-7.09(m,4H),6.82-6.78(m,4H),4.67(t,J＝6.9Hz,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.34(s,4H),3.80(s,6H),3.70(s,3H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.16(m,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 582(M+Na)+(ES+)。
步骤C：2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯和2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002413804710002451
将甲苯(15mL)添加至3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.06g，1.894mmol)中并且将溶液在减压下蒸发。将叔丁醇钠的溶液(1mL，2.000mmol)(2M THF溶液)添加至3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.06g，1.894mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下加热3小时。将混合物冷却，并且分配于EtOAc(80mL)与1M HCl水溶液(50mL)之间。将有机层用水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以提供固体状2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(510mg，45％)和2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(264mg，24％)。
甲酯：1H NMR(CDCl3)δ11.93(s,1H),7.13-7.09(m,4H),6.92(s,1H),6.82-6.78(m,4H),4.35(s,4H),4.28(t,J＝7.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.80(s,6H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H)。
LCMS；m/z 514(M+H)+(ES+)；512(M-H)-(ES-)。
乙酯：LCMS；m/z 528(M+H)+(ES+)；526(M-H)-(ES-)。
步骤D：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002461
将2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(450mg，0.876mmol)、2-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(260mg，0.493mmol)以及LiCl(120mg，2.83mmol)于DMSO(10mL)和水(1mL)中的混合物在120℃下加热3小时。将混合物分配于EtOAc(80mL)与10％盐水(50mL)之间，将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-70％EtOAc/异己烷)纯化以提供固体状的标题化合物(525mg，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.10(m,5H),6.81-6.77(m,4H),4.42-4.39(m,2H),4.36(s,4H),3.80(s,6H),2.77-2.73(m,2H),2.45-2.39(m,2H)。
LCMS；m/z 478(M+Na)+(ES+)；454.3(M-H)-(ES-)。
步骤E：4-(二甲氨基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002471
在0℃下经由注射器向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺(200mg，0.439mmol)、二甲胺(2M THF溶液)(280μL，0.560mmol)以及三乙胺(200μL，1.435mmol)于DCM(4mL)中的混合物缓慢添加氯化钛(IV)(1M DCM溶液)(220μL，0.220mmol)。将所得混合物升温至室温并且搅拌过夜。添加NaBH(OAc)3(240mg，1.132mmol)和MeOH(1mL)并且整个周末继续进行搅拌。用H2O(5mL)和盐水(10mL)中止反应并且将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，使其穿过相分离器并且在减压下去除溶剂。在MeOH存在下将残余物装载至SCX柱上并且将产物用含0.7M NH3的MeOH洗脱以提供黄色油状的标题化合物(133mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),6.44(d,J＝0.9Hz,1H),4.28-4.11(m,5H),4.12-3.96(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.71(s,6H),2.21(s,6H),2.21-2.11(m,1H),2.03-1.82(m,2H),1.76-1.61(m,1H)。
LCMS；m/z 485.2(M+H)+(ES+)。
步骤F：4-(二甲氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002472
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由4-(二甲氨基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺制备，以提供米色固体状的标题化合物(58mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.42(s,1H),4.18-4.07(m,1H),4.07-3.94(m,1H),3.93-3.85(m,1H),2.23(s,6H),2.19-2.08(m,1H),1.99-1.80(m,2H),1.75-1.60(m,1H)。
LCMS；m/z 245.4(M+H)+(ES+)。
中间物P58：5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(1-羟基丙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002481
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤A)和丙醛制备，以提供极浅黄色油状的标题化合物(1.79g，77％)。
LCMS；m/z 488.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002482
在0℃下将MsCl(0.158mL，2.026mmol)添加至5-(1-羟基丙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.84g，1.688mmol)和DIPEA(0.413mL，2.364mmol)于无水DCM(8mL)中的溶液中。20分钟后，将溶液升温至室温并且搅拌过夜。添加二甲胺(2MTHF溶液)(5.06mL，10.13mmol)并且将混合物加热至40℃并且保持23小时。将混合物在减压下浓缩并且向烧瓶再装入二甲胺(2M THF溶液)(5.06mL，10.13mmol)并且加热至50℃过夜。再24小时后，将反应混合物转移至微波小瓶，添加二甲胺(2M THF溶液)(1.688mL，3.38mmol)，并且将容器密封并且整个周末在40℃下加热。向反应混合物添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(30mL)。将各层分离并且将水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，穿过相分离器并且在真空中去除溶剂以获得棕色油状物。在MeOH存在下将残余物装载至SCX柱上并且将柱子再用MeOH(15mL)洗涤。将产物用含0.7MNH3的MeOH(约20mL)洗脱并且在真空中去除溶剂以提供浅棕色油状的标题化合物(428mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.99(d,J＝8.7Hz,4H),6.80(d,J＝8.7Hz,4H),6.53(s,1H),4.89-4.80(m,1H),4.21(s,2H),4.20(s,2H),3.71(s,6H),3.70-3.65(m,1H),2.10(s,6H),1.88-1.76(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 515.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002491
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供标题化合物(202mg，91％)浅褐色固体状。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.43(s,1H),4.88-4.75(m,1H),3.66(dd,J＝4.8,9.8Hz,1H),2.12(s,6H),1.91-1.78(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 275.1(M+H)+(ES+)。
中间物P59：5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(1-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002501
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)和丙醛制备，以提供粘性无色油状的标题化合物(3.4g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.08-7.02(m,4H),6.84-6.80(m,4H),6.53(s,1H),5.50(d,J＝5.8Hz,1H),4.60(q,J＝6.4Hz,1H),4.20(s,4H),3.91(s,3H),3.72(s,6H),1.73(td,J＝7.7,6.5Hz,2H),0.95-0.81(m,3H)。
LCMS；m/z 460(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-甲基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002511
在0℃下将MsCl(0.094mL，1.200mmol)添加至5-(1-羟基丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.484g，1.000mmol)和DIPEA(0.245mL，1.400mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液中。使混合物升温至室温并且搅拌2.5小时。然后将浅黄色溶液冷却至0℃并且添加二甲胺(2M THF溶液)(12.50mL，25.00mmol)。使反应混合物升温至40℃并且搅拌17小时。再添加一份二甲胺(2M THF溶液)(1.0mL，2.000mmol)并且将反应物在40℃下再搅拌2小时。将混合物冷却至室温并且蒸发至干燥。将残余物溶解于EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，将各层分离，并且将水相再用多份EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得黄色油状的粗产物。将粗产物再溶解于MeOH(3mL)中并且装载至SCX(约4g)上，然后用MeOH(15mL)洗涤并且用0.7M NH3/MeOH(15mL)洗脱并且在真空中浓缩以提供浅黄色油状的标题化合物(0.27g，48％)。
LCMS；m/z 487.5(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002512
在室温下将TFA(1.412mL，18.45mmol)添加至5-(1-(二甲氨基)丙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.630g，1.230mmol)于无水DCM(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌19小时。再添加一份TFA(0.471mL，6.15mmol)并且将反应物在室温下再搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并且与多份MeCN(2×10mL)共蒸发。然后将残余物再溶解于MeOH(3mL)中并且装载至SCX(约5g)上，用MeOH(15mL)冲洗并且用0.7MNH3/MeOH(15mL)洗脱以在真空中浓缩后获得黄色固体。将此材料预吸附至二氧化硅上并且通过基于SiO2的色谱(12g柱，0-10％(0.7M氨水/MeOH)/DCM)纯化以提供灰白色固体状的标题化合物(0.14g，45％)。
LCMS；m/z 247.4(M+H)+(ES+)。
中间物P60：2,2,2-三氟-N-甲基-N-((1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺
步骤A：5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002521
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)和DMF制备，以提供白色固体状的标题化合物(4g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.41(s,1H),7.11-7.02(m,4H),6.87-6.78(m,4H),4.25(s,4H),4.17(s,3H),3.72(s,6H)。
LCMS；m/z 452.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002531
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺和甲胺(2M THF溶液)制备，以提供标题化合物(251mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.01(m,4H),6.83-6.78(m,4H),6.59(s,1H),4.19(s,4H),3.90(s,3H),3.72(s,8H),3.34(br s,1H),2.27(s,3H)。
LCMS；m/z 445.771(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002532
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供褐色固体状的标题化合物(110mg，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(br s,2H),6.47(s,1H),3.84(s,3H),3.69(s,2H),2.27(s,3H)。未观察到N-H。
LCMS；m/z 205.3(M+H)+(ES+)。
步骤D：2,2,2-三氟-N-甲基-N-((1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0002413804710002541
根据N-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(中间物P51，步骤C)的一般程序由1-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(27mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(br s,2H),6.56(s,1H),4.75(s,2H),3.86(s,3H),3.18-3.07(m,3H)。
LCMS；m/z 301.2(M+H)+(ES+)。
中间物P61：5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002542
将5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P31，步骤C)(88mg，0.176mmol)溶解于TFA(5mL)中并且搅拌16小时。将反应混合物浓缩并且将粗产物于MeOH中装载至SCX柱(2g)上。将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供褐色固体状的标题化合物(38mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.45(s,1H),4.86(sept,J＝6.6Hz,1H),3.94(q,J＝6.8Hz,1H),2.14(s,6H),1.38(app t,J＝6.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS；m/z 261.5(M+H)+(ES+)。
中间物P62：5-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯
Figure BDA0002413804710002551
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯制备，以提供浅黄色油状的标题化合物(4.20g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.35(m,4H),7.07-7.02(m,4H),6.91(s,1H),6.82-6.79(m,5H),5.07(s,2H),4.42(br d,J＝9.4Hz,2H),4.22(s,4H),4.15(br d,J＝9.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.71(s,1H),3.70(s,6H)。
LCMS；m/z 607.0(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(3-羟基氮杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002552
将Pd/C(J&M型39，含水的50％膏糊)(0.631g，2.97mmol)于EtOH(2mL)中的浆液添加至3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(2.00g，2.97mmol)于EtOH(18mL)中的溶液中。向容器装入氢(5巴)并且在室温下搅拌17小时。将混合物经由
Figure BDA0002413804710002562
塞(约6g)过滤，再用多份EtOH(3×20mL)冲洗，并且在真空中浓缩以获得浅黄色油状物。将残余物再溶解于MeOH(5mL)中并且装载至SCX(约5g)上，用MeOH(15mL)洗涤，然后用0.7M NH3/MeOH(15mL)洗脱并且在真空中浓缩以获得无色油状物，使其在静置时固化以提供白色固体状的标题化合物(0.61g，41％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.18-6.97(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.77(s,1H),6.34(br s,1H),4.22(br s,4H),3.84(s,3H),3.75(br s,3H),3.71(s,6H),3.17(s,2H)。
LCMS；m/z 473.0(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002561
在室温下将NaCNBH3(0.160g，2.54mmol)添加至5-(3-羟基氮杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.60g，1.270mmol)和甲醛(37％水溶液)(0.473mL，6.35mmol)于无水DCM(8mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4天。将混合物用MeOH(约2mL)稀释并且用DCM(约2mL)冲洗烧瓶。将产物装载至SCX(约6g)上，用MeOH(18mL)洗涤并且用0.7M NH3/MeOH(18mL)洗脱，然后在真空中浓缩以获得不透明粘性油状物。将粗产物通过基于SiO2的色谱(24g柱，0-10％(0.7M氨水/MeOH)/DCM)纯化以提供粘性无色油状的标题化合物(0.18g，25％)。
LCMS；m/z 487.4(M+H)+(ES+)。
步骤D：5-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002571
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(0.09g，107％)。
LCMS；m/z 247.3(M+H)+(ES+)。
中间物P63：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002572
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P52，步骤B)的一般程序由5-(1-羟基乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤B)和氮杂环丁烷制备，以提供黄色油状的标题化合物(0.58g，55％)。
LCMS；m/z 485.1(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002581
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供奶油色固体状的标题化合物(0.26g，89％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.40(s,1H),3.89(s,3H),3.65-3.56(m,1H),3.18-2.98(m,4H),1.97-1.89(m,2H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
LCMS；m/z 245.1(M+H)+(ES+)。
中间物P64：5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002582
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤C)制备，以提供奶油色固体状的标题化合物(0.17g，83％)。
1H NMR(MeOH-d4)δ6.51(s,1H),3.84(s,3H),3.83(q,J＝6.8Hz,1H),2.16(s,6H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。未观察到NH2信号。
LCMS；m/z 233.1(M+H)+(ES+)。
中间物P65：1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002591
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和吡咯烷制备，以提供透明无色胶状的标题化合物(211mg，46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-6.95(m,4H),6.87-6.73(m,4H),6.56(s,1H),4.19(s,4H),3.88(s,3H),3.71(s,6H),3.65(s,2H),2.45-2.35(m,4H),1.77-1.62(m,4H)。
LCMS；m/z 485.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002592
根据5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P61)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供蜡质橙色固体状的标题化合物(100mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(s,2H),6.46(s,1H),3.84(s,3H),3.64(s,2H),2.47-2.40(m,4H),1.73-1.64(m,4H)。
LCMS；m/z 245.1(M+H)+(ES+)。
中间物P66：5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002601
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供无色胶状的标题化合物(0.34g，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-6.97(m,4H),6.85-6.75(m,4H),6.57(s,1H),5.30-5.04(m,1H),4.18(s,4H),3.85(s,3H),3.71(s,8H),3.65-3.49(m,2H),3.25-3.11(m,2H)。
LCMS；m/z 489.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002602
将5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.34g，0.696mmol)溶解于TFA(5mL，64.9mmol)中并且搅拌4小时。将溶液用甲苯(20mL)稀释并且在真空中蒸发以提供无色胶状物。将胶状物溶解于THF中，吸附至SCX上并且用THF/MeOH/DCM(1:1:3)、然后用(1M NH3/MeOH)/THF/DCM(1:1:3)洗脱。将溶剂在真空中蒸发以提供白色固体状的标题化合物(0.17g，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,2H),6.49(s,1H),5.32-5.04(m,1H),3.82(s,3H),3.71(s,2H),3.57(m,2H),3.21(m,2H)。
LCMS；m/z 249.1(M+H)+(ES+)。
中间物P67：5-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-((二乙氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002611
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和二乙胺制备，以提供无色油状的标题化合物(0.35g，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.08-6.99(m,4H),6.86-6.77(m,4H),6.59(s,1H),4.20(s,4H),3.90(s,3H),3.72(s,6H),3.61(s,2H),2.47(q,J＝7.1Hz,4H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H)。
LCMS；m/z 487.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002621
根据5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P66，步骤B)的一般程序由5-((二乙氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(0.17g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.49(s,1H),3.86(s,3H),3.59(s,2H),2.47(q,J＝7.1Hz,4H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H)。
LCMS；m/z 247.1(M+H)+(ES+)。
中间物P68：5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002622
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和N-甲基乙胺制备，以提供无色胶状的标题化合物(0.42g，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(m,4H),6.81(m,4H),6.58(s,1H),4.20(s,4H),3.89(s,3H),3.72(s,6H),3.53(s,2H),2.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 473.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002631
根据5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P66，步骤B)的一般程序由5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(0.23g，103％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.48(s,1H),3.85(s,3H),3.52(s,2H),2.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.12(s,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 233.1(M+H)+(ES+)。
中间物P69：5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002632
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和N-甲基环丙胺盐酸盐制备，以提供无色胶状的标题化合物(0.42g，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-7.00(m,4H),6.85-6.77(m,4H),6.59(s,1H),4.19(s,4H),3.85(s,3H),3.72(s,6H),3.71(m,2H),2.20(s,3H),1.72(tt,J＝3.6,6.6Hz,1H),0.44(m,2H),0.31(m,2H)。
LCMS；m/z 485.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002641
根据5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P66，步骤B)的一般程序由5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供无色胶状的标题化合物(200mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.48(s,1H),3.80(s,3H),3.70(s,2H),2.21(s,3H),1.73(tt,J＝3.6,6.7Hz,1H),0.45(m,2H),0.31(m,2H)。
LCMS；m/z 245.1(M+H)+(ES+)。
中间物P70：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002642
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供无色胶状的标题化合物(0.46g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.08-6.98(m,4H),6.85-6.77(m,4H),6.54(s,1H),4.19(s,4H),3.86(s,3H),3.72(s,6H),3.59(s,2H),3.15(t,J＝7.0Hz,4H),1.99(p,J＝7.0Hz,2H)。
LCMS；m/z 471.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002651
根据5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P66，步骤B)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(220mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.44(s,1H),3.82(s,3H),3.58(s,2H),3.15(t,J＝7.0Hz,4H),1.99(p,J＝7.0Hz,2H)。
LCMS；m/z 231.0(M+H)+(ES+)。
中间物P71：5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002652
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和N-甲基丙-2-胺制备，以提供无色胶状的标题化合物(0.46g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(m,4H),6.81(m,4H),6.57(s,1H),4.20(s,4H),3.89(s,3H),3.72(s,6H),3.57(s,2H),2.84(sept,J＝6.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 487.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002661
根据5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P66，步骤B)的一般程序由5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(0.24g，104％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,2H),6.47(s,1H),3.85(s,3H),3.56(s,2H),2.83(sept,J＝6.6Hz,1H),2.07(s,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 247.1(M+H)+(ES+)。
中间物P72：5-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002671
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)和2,2,2-三氟乙酸乙酯制备，以提供无色固体状的标题化合物(1.23g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.00(m,4H),6.83-6.79(m,4H),6.74(s,1H),4.22(s,4H),4.01(s,3H),3.72(s,6H)。
LCMS；m/z未发现，无离子化。
步骤B：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002672
在0℃下在氮气下搅拌N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.6g，1.206mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。经5分钟分小份添加NaBH4(0.046g，1.206mmol)，然后将反应物在0℃下保持1小时。在减压下浓缩后，将残余物用浓氯化铵水溶液处理，溶解于EtOAc(50mL)中，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以提供粘性无色胶状的标题化合物(510mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(d,J＝6.6Hz,1H),7.07-6.98(m,4H),6.87-6.77(m,4H),6.74(s,1H),5.71-5.53(m,1H),4.28-4.16(m,4H),3.97(s,3H),3.72(s,6H)。
LCMS；m/z 522.4(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002681
在0℃下将三氟甲磺酸酐(1M DCM溶液)(2mL，2.000mmol)添加至N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(500mg，1.001mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.233mL，2.002mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液中。使反应物升温至室温，搅拌2小时，然后冷却至0℃。添加二甲胺的溶液(5mL，10.00mmol)并且将混合物在40℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温并且蒸发至干燥。将残余物溶解于EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，将各层分离，并且将水相再用多份EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以获得黄色油状的粗产物。将粗产物再溶解于MeOH(3mL)中并且装载至SCX(约4g)上，然后用MeOH(15mL)洗涤并且用0.7M NH3/MeOH(15mL)洗脱并且在真空中浓缩以获得浅黄色固体状的标题化合物(200mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.10-6.99(m,4H),6.86-6.77(m,4H),6.59(s,1H),5.15(q,J＝8.5Hz,1H),4.24(s,4H),3.95(s,3H),3.72(s,6H),2.36(s,6H)。
LCMS；m/z 549.4(M+Na)+(ES+)。
步骤D：5-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002691
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤G)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供黄色油状的标题化合物(85mg，98％)。
LCMS；m/z 287.5(M+H)+(ES+)。
中间物P73：1-异丙基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002692
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P51，步骤A)和2,2,2-三氟-N-甲基乙胺(114mg，1.005mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠制备，以提供无色油状的标题化合物(170mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.04-6.99(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.64(s,1H),4.78(sept,J＝6.6Hz,1H),4.20(s,4H),3.82(s,2H),3.72(s,6H),3.37-3.25(m,2H),2.31(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 577.9(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-异丙基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002701
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(15mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(bs,2H),6.53(s,1H),4.74(sept,J＝6.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.32-3.25(m,2H),2.33(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 315.1(M+H)+(ES+)。
中间物P74：1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002702
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和2,2,2-三氟-N-甲基乙胺制备，以提供无色油状的标题化合物(148mg，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.00(m,4H),6.84-6.78(m,4H),6.66(s,1H),4.20(s,4H),3.89(s,3H),3.82(s,2H),3.72(s,6H),3.30(q,J＝10.1Hz,2H),2.34(s,3H)。
LCMS；m/z 549.4(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002711
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(74mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(bs,2H),6.55(s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,2H),3.30-3.24(m,2H),2.35(s,3H)。
LCMS；m/z 287.2(M+H)+(ES+)。
中间物P75：1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002712
根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间物P1，步骤D)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐制备，以提供黄色油状的标题化合物(270mg，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.99-6.95(m,4H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.81-6.75(m,4H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.18(s,4H),3.72(s,6H),3.68(s,3H)。
LCMS；m/z 482.8(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002721
根据1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P20，步骤E)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供黄色油状的标题化合物(105mg，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(s,2H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),5.50(s,2H),3.68(s,3H)。
LCMS；m/z 242.3(M+H)+(ES+)。
中间物P76：1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002731
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)(196mg，0.506mmol)溶解于无水DMF(5mL)中。添加碳酸钾(140mg，1.012mmol)和2-溴吡啶(96mg，0.607mmol)并且将反应混合物在120℃下加热40小时。然后使反应混合物冷却至室温并且分配于EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于SiO2的色谱(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以提供油状的标题化合物(210mg，83％)。
LCMS；m/z 465(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002732
将N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(210mg，0.452mmol)溶解于DCM(0.5mL)中并且添加TFA(1mL)。将溶液搅拌25小时。将反应混合物在真空中浓缩，悬浮于甲苯(5mL)中并且再浓缩。将残余物用MTBE(2mL)湿磨16小时并且将悬浮液过滤。将所收集的固体在减压下干燥1小时以提供白色固体状的标题化合物(82mg，67％)。
LCMS；m/z 225(M+H)+(ES+)。
中间物P77：1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002741
根据N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P76，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)和2-溴噻唑制备，以提供油状的标题化合物(169mg，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(d,J＝2.6Hz,1H),7.62(d,J＝3.5Hz,1H),7.23(d,J＝3.4Hz,1H),7.19-7.14(m,4H),6.85-6.77(m,5H),4.40(s,4H),3.79(s,6H)。
LCMS；m/z 471(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002742
根据1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P76，步骤B)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(45mg，34％)。
LCMS；m/z 231(M+H)+(ES+)。
中间物P78：1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002751
将3-溴吡啶(130μL，1.349mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(15μL，0.139mmol)添加至N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P1，步骤C)(495mg，1.278mmol)、K2CO3(350mg，2.53mmol)以及CuI(15mg，0.079mmol)于无水DMF(8mL)中的悬浮液中。将所得混合物加热至140℃(浴温)并且保持3天。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并且经由
Figure BDA0002413804710002753
过滤。将溶液在真空中浓缩以获得棕色油状物，将所述油状物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以提供无色油状的标题化合物(127mg，20％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.67(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.17(ddd,J＝8.4,2.6,1.4Hz,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.16-7.11(m,4H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.80-6.75(m,4H),4.40(s,4H),3.76(s,6H)。
LCMS；m/z 465(M+H)+(ES+)。
步骤B：1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002752
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(51mg，86％)。
1H NMR(MeOH-d4)δ9.12(dd,J＝2.7,0.8Hz,1H),8.59(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),8.33(ddd,J＝8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.4,4.8,0.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H)。未观察到NH2信号。
中间物P79：5-(3-(二甲氨基)氧杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(3-氨基氧杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002761
在-78℃下将n-BuLi的溶液(2.5M己烷溶液；0.70mL，1.750mmol)逐滴添加至N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P32，步骤A)(0.70g，1.74mmol)于THF(15mL)中的搅拌过的溶液中。将反应物搅拌1小时，然后添加2-甲基-N-(氧杂环丁-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.40g，2.28mmol)于THF(5mL)中的溶液。使将反应混合物在-78℃下保持5分钟，然后升温至室温并且搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(15mL)中止反应并且用DCM(3×20mL)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将所得橙色胶状物溶解于MeOH(18mL)中并且添加HCl(3.7M 1,4-二噁烷溶液，1.7mL，6.29mmol)。将溶液搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将粗产物于MeOH中装载至柱(SCX；5g)上并且将柱子用MeOH洗涤，然后将产物用含0.7M氨水的MeOH洗脱。将所得混合物在真空中浓缩以提供浓稠棕色胶状的标题化合物(0.25g，41％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.09-7.04(m,4H),6.86-6.80(m,4H),6.79(s,1H),4.87(d,J＝6.4Hz,2H),4.65(d,J＝6.4Hz,2H),4.22(s,4H),3.84(s,3H),3.71(s,6H),3.16(s,2H)。
LCMS；m/z 473.5(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(3-(二甲氨基)氧杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002771
根据5-(2-(二甲氨基)丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P45，步骤D)的一般程序由5-(3-氨基氧杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供橙色油状的标题化合物(0.17g，61％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.11-7.03(m,4H),6.86-6.78(m,4H),6.77(s,1H),4.93(d,J＝7.2Hz,2H),4.74(d,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,4H),3.75(s,3H),3.72(s,6H),2.19(s,6H)。
LCMS；m/z 501.4(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-(3-(二甲氨基)氧杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002772
将5-(3-(二甲氨基)氧杂环丁-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.17g，0.25mmol)溶解于TFA(3mL)中并且在室温下搅拌23小时。再添加TFA(3mL)并且将混合物在室温下再搅拌3小时。然后将混合物蒸发至干燥并且通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供橙色固体。通过将异己烷添加至产物于19:1DCM:MeOH中的溶液中时发生沉淀将产物进一步纯化。通过过滤收集产物以提供橙色固体状的标题化合物(65mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s,2H),6.79(s,1H),5.00(d,J＝7.6Hz,2H),4.85(d,J＝7.6Hz,2H),3.76(s,3H),2.38(br s,6H)。
LCMS；m/z 261.1(M+H)+(ES+)。
中间物P80：5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002781
将2-(甲基氨基)乙醇(112μL，1.40mmol)添加至5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)(0.40g，0.93mmol)于含有
Figure BDA0002413804710002782
分子筛的THF(20mL)中的溶液中并且搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.42mmol)和乙酸(6μL，0.1mmol)并且将反应物在室温下搅拌3天。再添加一份乙酸(54μL，0.94mmol)并且将反应混合物在60℃下搅拌20小时。然后添加2-(甲基氨基)乙醇(112μL，1.39mmol)和更多三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g，1.42mmol)并且将反应物在60℃下再加热20小时。用水(1mL)中止反应并且装载至柱(SCX)上。将柱子用含20％MeOH的DCM洗涤，然后将粗产物用含0.7M氨水的DCM:MeOH(9:1，50mL)洗脱。将所得混合物在真空中浓缩并且将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-20％(0.7M氨水的MeOH溶液)/DCM)进一步纯化以提供无色胶状的标题化合物(0.19g，41％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.07-6.99(m,4H),6.86-6.77(m,4H),6.61(s,1H),4.49(t,J＝5.3Hz,1H),4.20(s,4H),3.91(s,3H),3.72(s,6H),3.60(s,2H),3.54(td,J＝5.2,6.1Hz,2H),2.47(t,J＝6.1Hz,2H),2.17(s,3H)。
LCMS；m/z 489.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002791
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供无色胶状的标题化合物(95mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.49(s,1H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.58(s,2H),3.56-3.48(m,2H),2.45(t,J＝6.1Hz,2H),2.17(s,3H)。
LCMS；m/z 249.1(M+H)+(ES+)。
中间物P81：5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002792
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P60，步骤A)和2-甲氧基-N-甲基乙胺制备，以提供淡无色油状的标题化合物(0.41g，86％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.08-6.99(m,4H),6.86-6.77(m,4H),6.59(s,1H),4.20(s,4H),3.90(s,3H),3.72(s,6H),3.60(s,2H),3.46(t,J＝5.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.55(t,J＝5.7Hz,2H),2.17(s,3H)。
LCMS；m/z 503.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002801
根据1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P13，步骤A)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(0.20g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(s,2H),6.49(s,1H),3.86(s,3H),3.58(s,2H),3.45(t,J＝5.8Hz,2H),3.24(s,3H),2.54(t,J＝5.8Hz,2H),2.18(s,3H)。
LCMS；m/z 263.1(M+H)+(ES+)。
中间物P82：1-甲基-5-(吗啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002811
在0℃下将LiBH4的溶液(2M THF溶液；4.3mL，8.6mmol)经5分钟逐滴添加至1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.00g，4.29mmol)于THF(10mL)中的搅拌过的溶液中。使反应物升温至室温，搅拌3小时，然后在40℃下加热20小时。将反应物冷却至0℃。添加LiAlH4(2M THF溶液；0.55mL，1.10mmol)并且将反应物在40℃下再搅拌2天。将反应物冷却至0℃并且经10分钟小心地逐滴添加饱和氯化铵水溶液(10mL)。使混合物升温至室温并且添加EtOAc(30mL)。将反应混合物剧烈搅拌10分钟，然后经由
Figure BDA0002413804710002813
垫过滤。将各层分离并且用NaCl使水层饱和并且再用EtOAc(5×20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中蒸发以提供白色固体状的标题化合物(0.67g，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.70(s,1H),3.73(s,2H),3.02(s,3H)。未观察到三种可交换质子。
LCMS；m/z 192.0(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002812
将氧化锰(IV)(1.00g，11.5mmol)添加至5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.55g，2.88mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在40℃下再搅拌6小时。再添加氧化锰(IV)(0.50g，5.75mmol)并且将反应物在40℃下加热2天。将混合物冷却至室温并且经由
Figure BDA0002413804710002814
垫过滤，用1,2-二甲氧基乙烷洗涤。将滤液在真空中浓缩以提供黄色胶状的标题化合物(0.29g，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.64(s,2H),7.31(s,1H),4.16(s,3H)。
LCMS；m/z 189.9(M+H)+(ES+)。
步骤C：1-甲基-5-(吗啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002821
根据5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41，步骤B)的一般程序由5-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺和吗啉制备，以提供无色胶状的标题物质(73mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(s,2H),6.50(s,1H),3.87(s,3H),3.57(m,4H),3.56(s,2H),2.37(m,4H)。
LCMS；m/z 261.0(M+H)+(ES+)。
中间物P83：N-((1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
步骤A：1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺乙酸盐
Figure BDA0002413804710002822
将乙酸(10μL，0.175mmol)添加至5-甲酰基-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P51，步骤A)(400mg，0.874mmol)、甲胺(2M THF溶液)(874μL，1.748mmol)以及三乙酰氧基硼氢化钠(278mg，1.311mmol)于THF(14mL)中的搅拌过的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加水(1mL)并且将挥发物蒸发。将粗产物通过基于SiO2的色谱(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供无色油状的标题化合物(130mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.98(m,4H),6.85-6.79(m,4H),6.57(s,1H),4.77(sept,J＝6.5Hz,1H),4.19(s,4H),3.74(s,2H),3.72(s,6H),3.37(bs,1H),2.27(s,3H),1.90(s,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H)。未观察到OH。
LCMS；m/z 473.5(M+H)+(ES+)。
步骤B：N-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710002831
向1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺乙酸盐(130mg，0.248mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加吡啶(45μL，0.556mmol)并且将混合物冷却至0℃。逐滴添加三氟乙酸酐(53μL，0.375mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温并且保持16小时。再添加吡啶(45μL，0.556mmol)和三氟乙酸酐(53μL，0.375mmol)并且将混合物再搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠(5mL)使混合物中止反应并且将各层分离。将水层用DCM(2×10mL)和EtOAc(10mL)萃取并且将合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压下去除溶剂。将粗产物通过基于SiO2的色谱(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化以提供棕色油状的标题化合物(88mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6)；旋转异构体：δ7.05-6.99(m,4H),6.85-6.79(m,4H),6.63(s,1H),4.75-4.66(m,1H),4.63(s,2H),4.21(s,4H),3.73(s,6H),3.32(s,3H),2.07(s,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 537.1(M+Na)+(ES+)。
步骤C：N-((1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710002841
根据N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1，步骤E)的一般程序由N-((3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(30mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(bs,2H),6.51(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.61(s,2H),2.95(s,3H),2.06(s,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 275.2(M+H)+(ES+)。
中间物P84：N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤A：1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸钠盐
Figure BDA0002413804710002842
向1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3g，12.86mmol)于乙醇(60mL)中的悬浮液中添加氢氧化钠溶液(2.0M，13.5mL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将所得沉淀滤出，用乙醇洗涤并且干燥以提供白色固体状的标题化合物(2.92g，99％)。
1H NMR(D2O)δ6.79(s,1H),4.01(s,3H)。未观察到NH2。
步骤B：N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710002851
向1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸钠盐的混合物(2.38g，10.48mmol)中添加含T3P(50％EtOAc溶液，12.47mL，20.95mmol)和DIPEA(休尼格碱，3.66mL，20.95mmol)的THF(50mL)。添加2.0M二甲胺于THF中的溶液(15.71mL，31.4mmol)并且将反应物搅拌20小时，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)中止反应并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并且在真空中蒸发以提供黄色胶状物。将粗产物在DCM(20mL)中湿磨并且过滤以获得白色固体状的标题化合物(900mg)。将母液层蒸发，使其溶解于DCM/MeOH中并且通过色谱(Companion装置，40g柱，0-10％MeOH/DCM并且以约5％MeOH洗脱产物)纯化以提供另一批白色固体状的标题化合物(457mg)。将固体合并以提供标题化合物(1.36g，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s,2H),6.82(s,1H),3.90(s,3H),3.03(s,3H)以及3.01(s,3H)。
LCMS；m/z 233.0(M+H)+(ES+)。
中间物P85：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0002413804710002852
将三光气(170mg，0.573mmol)添加至1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-胺(165mg，0.952mmol)和三乙胺(0.36mL，2.58mmol)于THF(8mL)中的混合物中并且搅拌15小时。将反应混合物在真空中蒸发并且使其与甲苯(3×1mL)共沸。添加THF(8mL)并且将反应混合物过滤。将滤液添加至1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(200mg，0.857mmol)和氢化钠(86mg，2.150mmol)于THF(8mL)中的混合物中并且搅拌20小时。用Na2CO3水溶液(3.5mL，1.295mmol)中止反应，并且在真空中蒸发以去除THF。将残余水溶液用MTBE(2×5mL)洗涤。将从水溶液沉淀的固体滤出并且干燥以提供固体状3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠(100mg)。将滤液通过基于RP急骤C18的色谱(12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体状的标题化合物(180mg)。将固体合并并且溶解于MeOH(3mL)中。添加NaOH水溶液(0.25mL，0.500mmol)并且将反应混合物搅拌20小时。将MeOH在真空中蒸发。用NaH2PO4将剩余水溶液调节至pH 8并且通过基于RP急骤C18的色谱(12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体状的标题化合物(140mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(s,2H),6.31(s,1H),6.15(s,1H),3.41(s,3H),2.05(t,J＝7.4Hz,4H),1.90(t,J＝7.3Hz,4H),1.24(五重峰,J＝7.4Hz,4H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS；m/z 405.0(M+H)+(ES+)。
中间物P86：1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002861
根据N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84，步骤B)的一般程序由1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸钠盐(中间物P84，步骤A)和吡咯烷制备，以提供奶油色固体状的标题化合物(204mg，54％)。
LCMS；m/z 259.3(M+H)+(ES+)。
中间物P87：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
步骤A：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐
Figure BDA0002413804710002871
将2M叔丁醇钠的THF溶液(1.005mL，2.009mmol)添加至1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.5g，1.914mmol)于THF(15mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时以获得白色悬浮液。然后添加含4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(0.419g，2.105mmol)的THF(5mL)并且在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得无色沉淀，用THF(4mL)洗涤，并且在真空中干燥以提供无色固体状的标题化合物(930mg，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(s,1H),6.96(s,1H),6.77(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),2.74(t,J＝7.4Hz,4H),2.66(t,J＝7.3Hz,4H),1.90(p,J＝7.4Hz,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 433.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
Figure BDA0002413804710002881
将3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐(3.15g，6.24mmol)溶解于MeOH(20mL)中，添加2M NaOH水溶液(3.12mL，6.24mmol)并且搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩以提供无色固体状的标题化合物(2.80g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(s,1H),6.76(s,1H),6.44(s,1H),4.02(s,3H),2.74(t,J＝7.4Hz,4H),2.65(t,J＝7.4Hz,4H),1.89(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 405.4(M+H)+(ES+)。
中间物P88：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
步骤A：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐
Figure BDA0002413804710002882
将1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2g，7.65mmol)溶解于THF(80mL，986mmol)中。添加氢化钠(0.367g，9.18mmol)并且在室温下搅拌30分钟以获得白色悬浮液。然后添加含2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A18)(1.712g，8.42mmol)的THF(20mL)并且在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得无色沉淀，用THF(2×20mL)洗涤，并且在真空中干燥以提供无色固体状的标题化合物(2.16g，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(s,1H),7.15-7.05(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.93(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.20-3.02(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,12H)。
LCMS；m/z 437.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
Figure BDA0002413804710002891
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87，步骤B)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐制备，以提供无色固体状的标题化合物(2.0g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(s,1H),7.13-7.05(m,1H),7.05-6.94(m,2H),6.42(s,1H),4.00(s,3H),3.16-3.03(m,2H),1.01(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 409.4(M+H)+(ES+)。
中间物P89：3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
步骤A：3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐
Figure BDA0002413804710002901
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐(中间物P87，步骤A)的一般程序由1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供无色固体状的标题化合物(1.7g，92％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(s,1H),6.93(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.21-2.94(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 455.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
Figure BDA0002413804710002902
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87，步骤B)的一般程序由3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐制备，以提供无色固体状的标题化合物(1.65g，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(s,1H),6.77(d,J＝10.1Hz,2H),6.45(s,1H),4.01(s,3H),3.15-3.02(m,2H),1.10-0.93(m,12H)。
LCMS；m/z 427.4(M+H)+(ES+)。
中间物P90：3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
步骤A：3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐
Figure BDA0002413804710002911
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐(中间物P87，步骤A)的一般程序由1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A22)制备，以提供无色固体状的标题化合物(1.32g，92％)。
1H NMR(DMSO-d6)；δ7.41(s,1H),7.01(s,2H),6.92(s,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.13(br s,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 471.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐
Figure BDA0002413804710002912
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87，步骤B)的一般程序由3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯钠盐(中间物P90，步骤A)制备，以提供无色固体状的标题化合物(1.0g，77％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(s,1H),7.00(s,2H),6.42(s,1H),4.01(s,3H),3.09(br s,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 443.4(M+H)+(ES+)。
中间物P91：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0002413804710002921
将3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间物P57，步骤A)(1g，2.176mmol)、K2CO3(0.391g，2.83mmol)以及2-碘丙烷(0.26mL，2.61mmol)在氮气氛围下于DMF(10mL)中搅拌18小时。将反应物倾倒至盐水(100mL)和EtOAc(50mL)上。丢弃水层并且将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥以获得黄色油状物，将所述油状物通过基于硅胶的色谱(80g柱，0-40％EtOAc/异己烷)纯化以提供在静置时固化的透明无色油状的标题化合物(1.0g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.22-6.93(m,5H),6.93-6.68(m,4H),5.45(sept,J＝6.6Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(s,4H),3.71(s,6H),1.42(d,J＝6.6Hz,6H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 524.2(M+Na)+(ES+)。
步骤B：3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸钠盐
Figure BDA0002413804710002931
将3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，1.994mmol)悬浮于EtOH(10mL)和2M氢氧化钠水溶液(1.994ml，3.99mmol)中。将反应物在室温下搅拌17小时，然后在减压下蒸发至干燥以提供无色泡沫状的标题化合物，所述标题化合物未进一步纯化即使用。
LCMS；m/z 496.1(M+Na)+(ES+)。
步骤C：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002932
将T3P(50wt％于EtOAc中)(2.28mL，3.83mmol)添加至3-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸钠(0.99g，1.913mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(0.215g，2.296mmol)于THF(10mL)中的混合物中。添加DIPEA(0.67mL，3.84mmol)并且将反应物在室温下搅拌5小时。再添加T3P(50wt％EtOAc溶液)(2.28mL，3.83mmol)、DIPEA(0.67mL，3.84mmol)以及氮杂环丁烷盐酸盐(0.215g，2.296mmol)并且将反应物在室温下再搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用2M NaOH水溶液(2×20mL)、然后用1MHCl水溶液(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥以获得仍含有起始酸的粗产物。使混合物经受上述反应程序，搅拌2天，然后用EtOAc(20mL)稀释并且用水(2×30mL)、然后用1M HCl水溶液(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥以提供橙色油状的标题化合物(786mg，75％)，所述标题化合物未进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ7.17-6.99(m,4H),6.85-6.73(m,4H),6.70(s,1H),5.46(sept,J＝6.6Hz,1H),4.37-4.24(m,6H),4.20(t,J＝7.8Hz,2H),3.78(s,6H),2.50-2.29(m,2H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 513.2(M+H)+(ES+)。
步骤D：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002941
根据1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P20，步骤E)的一般程序由5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.79g，1.54mmol)制备，以提供无色泡沫状的标题化合物(201mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(s,2H),6.85(s,1H),5.28(sept,J＝6.6Hz,1H),4.30(t,J＝7.7Hz,2H),4.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.27(p,J＝7.8Hz,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 273.1(M+H)+(ES+)。
中间物P92：(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
Figure BDA0002413804710002942
将N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84)(459mg，1.976mmol)于MeCN(2.3mL)中的溶液用N,N-二甲基吡啶-4-胺(483mg，3.95mmol)处理并且将反应混合物在室温下搅拌直至磺酰胺已溶解。添加碳酸二苯酯(466mg，2.174mmol)并且将反应混合物在室温下保持16小时。通过过滤将所得沉淀分离，用MeCN洗涤并且干燥以提供标题化合物(578mg，77％)，所述标题化合物未进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.77-8.73(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.83(s,1H),3.85(s,3H),3.26(s,6H),3.05(s,3H),3.00(s,3H)。
中间物P93：2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺和
中间物P94：5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
步骤A：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002951
根据N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(中间物P21，步骤A)的一般程序由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯和双(4-甲氧基苯甲基)胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(5.1g，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.87-7.78(m,2H),7.09-6.99(m,4H),6.91-6.73(m,4H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),3.33(s,3H)。
LCMS；m/z 402.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：2-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺和5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002961
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7，步骤F)的一般程序由N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺和碘化N-甲基-N-亚甲基甲铵制备，以提供呈85:15混合物形式的黄色油状的标题化合物(374mg，28％)。
1H NMR(主要产物)(DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.05-6.98(m,4H),6.83-6.74(m,4H),4.24(s,4H),3.71(s,6H),3.70(s,3H),3.68(s,2H),2.16(s,6H)。
LCMS；m/z 459.4(M+H)+(ES+)。
步骤C：2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺和5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002962
将2-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺与5-((二甲氨基)甲基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的85:15混合物(552mg，1.204mmol)溶解于TFA(5ml，1.204mmol)中并且搅拌过夜。再添加TFA(2mL)并且在室温下再搅拌24小时。将混合物在真空中浓缩并且将残余物悬浮于MeOH(50mL)与DCM(10mL)的混合物中。添加SCX(3eq.)并且将悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤SCX并且用MeOH(50mL)洗涤，然后将产物用含0.7％氨水的MeOH(50mL)洗脱。在真空中浓缩后，分离浅黄色油状2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺与5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的85:15混合物(222mg，84％)。
1H NMR(主要产物)(DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.10(s,2H),3.66(s,3H),3.65(s,2H),2.15(s,6H)。
中间物P95：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
步骤A：4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0002413804710002971
在20℃下向4-碘-1H-吡唑(50g，257.77mmol，1eq)和吡啶-1-鎓4-甲基苯磺酸盐(32.39g，128.88mmol，0.5eq)于DCM(500mL)中的混合物添加3,4-二氢-2H-吡喃(43.4g，515.54mmol，2eq)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至20:1)纯化以获得无色油状的标题化合物(65g，91％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.67(s,1H),7.55(s,1H),3.8(q,1H),4.15-4.01(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.07-2.04(m,2H)以及1.69-1.62(m,4H)。
步骤B：硫代苯甲酸S-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)酯
Figure BDA0002413804710002972
在20℃下在N2下将CuI(2.05g，10.79mmol，0.1eq)添加至4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(30g，107.88mmol，1eq)、硫代苯甲S-酸(17.89g，129.45mmol，1.2eq)、1,10-菲咯啉(3.89g，21.58mmol，0.2eq)以及DIPEA(27.89g，215.76mmol，2eq)于甲苯(300mL)中的混合物中。将混合物在110℃下在N2下搅拌12小时。将残余物倾倒至1M HCl溶液(500mL)中。将水相用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，20:1至5:1)纯化以获得黄色油状的标题化合物(28g，85％产率，基于LCMS为94％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ8.01(d,2H),7.83(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.49(t,2H),5.49(t,1H),4.09-4.05(m,1H),3.76-3.69(m,1H),2.16-2.13(m,2H),1.74-1.62(m,4H)。
步骤C：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯
Figure BDA0002413804710002981
在20℃下将1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(13.30g，57.22mmol，1.1eq)添加至氯化苯甲基三甲基铵(31.88g，171.66mmol，29.79mL，3.3eq)于MeCN(300mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟。在0℃下将透明黄色溶液逐滴添加至硫代苯甲酸S-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)酯(15g，52.02mmol，1eq)于MeCN(150mL)中的溶液中。在0℃下将碳酸钠水溶液(1M，52.02mL，1eq)逐滴添加至混合物中。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(100mL)稀释并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，20:1至5:1)纯化以获得无色油状的标题化合物(3.5g，27％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.29(s,1H),8.00(s,1H),5.45(q,1H),4.16-4.08(m,1H),3.78-3.74(m,1H),2.02-1.96(m,2H)以及1.71-1.60(m,4H)。
步骤D：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002991
在0℃下将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(2.5g，9.97mmol，1eq)添加至双(4-甲氧基苯甲基)胺(2.31g，8.97mmol，0.9eq)和TEA(3.03g，29.92mmol，3eq)于THF(50mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将残余物倾倒至1M HCl溶液(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将固体用石油醚与EtOAc的混合物(20mL，v:v＝5:1)湿磨以获得白色固体状的标题化合物(3g，60％产率，基于LCMS为94.4％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.11(d,4H),6.81(d,4H),3.36-3.33(m,1H),4.23(s,4H),4.05(d,1H),3.80(s,6H),3.73-3.64(m,1H),2.10-1.97(m,2H)以及1.76-1.64(m,4H)。
LCMS:m/z 472.1(M+H)+(ES+)。
步骤E：N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710002992
在20℃下将HCl(1M，8.48mL，2eq)添加至N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(2g，4.24mmol，1eq)于EtOH(20mL)和THF(20mL)中的混合物中。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中。将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得黄色油状的标题化合物(2g，粗制物)，所述标题化合物未进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3):δ7.78(s,2H),7.10(d,4H),6.81(d,4H),4.24(s,4H)以及3.79(s,6H)。
LCMS:m/z 388.1(M+H)+(ES+)。
步骤F：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003001
向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(500mg，1.29mmol，1eq)于MeCN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(535mg，3.87mmol，3eq)和2-氯-N,N-二甲基-乙胺(223mg，1.55mmol，1.2eq，盐酸盐)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物经由
Figure BDA0002413804710003002
垫过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:1至0:1)纯化以获得灰色固体状的标题化合物(350mg，56％产率，基于LCMS为95％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.05(d,4H),6.81(d,4H),4.23(t,2H),4.12(s,4H),3.76(s,6H),2.67-2.62(m,2H)以及2.16(s,6H)。
LCMS:m/z 459.0(M+H)+(ES+)。
步骤G：1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003011
将1-(2-(二甲氨基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(0.3g，654.20μmol，1eq)于TFA(7.70g，67.53mmol，103.23eq)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。然后将残余物再溶解于MeOH(10mL)中并且用树脂(
Figure BDA0002413804710003013
A-21，离子交换树脂)调节至pH＝7-8。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(0.05％NH3·H2O-MeCN)纯化以获得黄色油状的标题化合物(103mg，72％产率，基于LCMS为100％纯度)。
LCMS:m/z 219.1(M+H)+(ES+)。
中间物P96：1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
步骤A：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0002413804710003012
向N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(2.1g，5.42mmol，1eq)(中间物P95，步骤E)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.12g，8.13mmol，1.5eq)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.28g，7.05mmol，1.3eq)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，然后倾倒至水(100mL)中。将混合物用EtOAc(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，经Nas2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物用石油醚与EtOAc的混合物(50mL，v:v＝2:1)湿磨以获得灰白色固体状的标题化合物(2.35g，89％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.69(d,2H),7.15-7.13(d,4H),6.86-6.82(m,4H),4.27(s,4H),3.81(s,6H),3.74(s,3H)以及1.83(s,6H)。
LCMS:m/z 488.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0002413804710003021
向2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.8g，3.69mmol，1eq)于MeOH(20mL)、H2O(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(442.98mg，11.08mmol，3eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(100mL)中并且用1N HCl调节至pH＝3。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得白色固体状的标题化合物(1.7g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ13.21(br s,1H),8.38(s,1H),7.85(s,1H),7.08-7.06(d,4H),6.84-6.82(d,4H),4.17(s,4H),3.72(s,6H)以及1.76(s,6H)。
LCMS:m/z 474.1(M+H)+(ES+)。
步骤C：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺
Figure BDA0002413804710003022
向2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸(2.1g，4.43mmol，1eq)于DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(2.02g，5.32mmol，1.2eq)、TEA(2.24g，22.17mmol，5eq)以及Me2NH(1.08g，13.30mmol，3eq，盐酸盐)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(200mL)中并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤并且经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至1:1)纯化以获得黄色固体状的标题化合物(1.33g，47％产率，基于LCMS为78.8％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.61(s,1H),7.48(s,1H),7.07-7.04(m,4H),6.76-6.73(m,4H),4.17(s,4H),3.72(s,6H),2.90(s,3H),2.25(s,3H)以及1.67(s,6H)。
LCMS:m/z 501.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003031
向2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苯甲基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺(0.8g，1.60mmol，1eq)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(10M，479.42μL，3eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。用MeOH(30mL)使反应混合物中止反应，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(含0.1％TFA的H2O/MeCN)纯化以获得黄色油状的标题化合物(405mg，52％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.17-7.14(m,4H),6.86-6.83(m,4H),4.23(s,4H),3.80(s,6H),3.38(s,2H),2.33(s,6H)以及1.17(s,6H)。
LCMS:m/z 487.1(M+H)+(ES+)。
步骤E：1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003041
向1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(640mg，1.32mmol，1eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL，67.53mmol，51.35eq)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时，然后在真空中浓缩。将残余物通过逆相快速色谱(0.1％NH3.H2O/MeCN)纯化以获得无色油状的标题化合物(260mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.11(s,1H),7.75(s,1H),7.19(s,2H),2.58(s,2H),1.95(s,6H)以及1.51(s,6H)。
LCMS:m/z 247.0(M+H)+(ES+)。
中间物A1：4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯
Figure BDA0002413804710003042
在周围温度下向光气(4.45mL，20重量％甲苯溶液，8.4mmol)于EtOAc(90mL)中的溶液中逐滴添加1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-胺(589mg，3.4mmol)于EtOAc(45mL)中的溶液。然后将所得反应混合物加热至回流并且保持3小时并且在冷却时过滤并且在真空中浓缩以提供棕色油状的标题化合物(756mg，100％)。粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ6.8(s,1H),2.89(m,8H)以及2.09(m,4H)。
中间物A2：5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯
Figure BDA0002413804710003051
将4-氟-2,6-二异丙基苯胺(1g，5.12mmol)和三乙胺(0.785mL，5.63mmol)溶解于THF(10mL)中并且冷却至0℃。将三光气(0.760g，2.56mmol)逐份添加至混合物中并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩。添加异己烷(50mL)并且将悬浮液经由二氧化硅(3g)过滤。将滤液在减压下干燥以提供无色油状的标题化合物(900mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.80(d,J＝9.4Hz,2H),3.27-3.12(m,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,12H)。
中间物A3：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
步骤A：N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺
Figure BDA0002413804710003052
将N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(1g，4.60mmol)、对甲苯磺酸单水合物(0.45g，2.366mmol)、Pd(OAc)2(0.05g，0.223mmol)以及NBS(0.9g，5.06mmol)悬浮于甲苯(20mL)中并且在空气下搅拌16小时。将深绿色混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)以及盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以获得深绿色无定形固体。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-30％EtOAc/异己烷)纯化以提供无色结晶固体状的标题化合物(1.662g，100％)，所述标题化合物因少量反应副产物而被污染。
LCMS；m/z 296.3/298.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003061
将N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(0.632g，2.134mmol)溶解于乙醇(5mL)中并且在室温下搅拌。将H2SO4(95％水溶液)(5mL，89mmol)缓慢添加至水(5mL)中，然后将此混合物添加至反应混合物中。将浆液加热至100℃(浴温)，此时混合物变为均质的并且整个周末将其在此温度下搅拌。将混合物冷却至室温，然后用2M NaOH水溶液碱化。将混合物用DCM(3×20mL)萃取。通过穿过疏水性玻璃料来干燥有机相，然后在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以提供标题化合物(0.14g，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H)。
步骤C：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003062
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(280mg，1.320mmol)溶解于二噁烷(5mL)中。添加碳酸钾(600mg，4.34mmol)于水(1mL)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(250mg，1.635mmol)中的溶液。用氮气将混合物脱气15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(60mg，0.073mmol)。将反应混合物加热至80℃(浴温)并且保持2小时。将混合物冷却至室温并且分配于DCM(30mL)与水(20mL)之间。通过穿过疏水性玻璃料将有机相干燥并且在真空中浓缩以获得棕色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化以提供浅黄色结晶固体状的标题化合物(0.29g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.06(s,3H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.4Hz,2H),2.19(p,J＝7.5Hz,2H)。未观察到NH2。
LCMS；m/z 241.3(M+H)+(ES+)。
中间物A4：7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
步骤A：N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺
Figure BDA0002413804710003071
向N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(2.5g，11.50mmol)于无水DCM(50mL)中的冰冷却溶液中添加氟化氢吡啶(9mL，69.9mmol)。将浅黄色混合物在0℃下搅拌30分钟。然后经10分钟缓慢添加双(叔丁基羰基氧基)碘苯(7.5g，17.91mmol)于DCM(10mL)中的溶液。使反应物缓慢达到室温并且搅拌过夜。然后将其用三乙胺(0.5mL，3.58mmol)中止反应并且将混合物吸附至硅胶上并且通过基于硅胶的色谱(120g柱，0-30％EtOAc/异己烷)纯化以提供黄色结晶固体状的标题化合物(0.64g，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.87(t,J＝8.6Hz,1H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(p,J＝7.5Hz,2H),1.34(s,9H)。
LCMS；m/z 236.3(M+H)+(ES+)；234.2(M-H)-(ES-)。
步骤B：7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003081
将N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)特戊酰胺(0.632g，2.69mmol)溶解于乙醇(5mL)中并且在室温下搅拌。将H2SO4(95％水溶液)(5mL，89mmol)缓慢添加至水(5mL)中，然后将此混合物添加至反应混合物中。在整个周末将浆液加热至100℃(浴温)。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，然后用2M NaOH水溶液碱化。将混合物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，通过穿过疏水性玻璃料进行干燥并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-30％EtOAc/异己烷)纯化以提供在静置时固化的淡粉色油状的标题化合物(350mg，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.71(dd,J＝9.0,8.2Hz,1H),6.46(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.45(s,2H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(p,J＝7.6Hz,2H)。
LCMS；m/z 152.3(M+H)+(ES+)。
步骤C：5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003091
将7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(345mg，2.282mmol)溶解于DCM(10mL)中。在室温下一次性添加NBS(450mg，2.53mmol)。混合物立即变成深棕色并且将其在室温下搅拌15分钟。将反应混合物分配于DCM(20mL)与1M NaOH水溶液(20mL)之间并且搅拌15分钟。将有机相分离并且用盐水(10mL)洗涤，然后通过穿过疏水性玻璃料进行干燥。在真空中去除溶剂以获得深棕色油状物。将粗产物通过基于硅胶的色谱(24g柱，0-20％EtOAc/异己烷)纯化以提供深紫色油状的标题化合物(323mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.08(d,J＝7.8Hz,1H),3.06(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(p,J＝7.6Hz,2H)。未观察到NH2。
步骤D：7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003092
根据5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A3，步骤C)的一般程序由5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺和吡啶-3-基硼酸制备，以提供绿色结晶固体状的标题化合物(0.32g，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.79(s,1H),8.65(s,1H),8.00(d,J＝7.1Hz,1H),7.56(s,1H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.24(p,J＝7.5Hz,2H)。未观察到NH2。
LCMS；m/z 229.3(M+H)+(ES+)。
中间物A5：7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003101
根据5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A3，步骤C)的一般程序由5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A4，步骤C)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸制备，以提供在静置时结晶的淡棕色油状的标题化合物(0.19g，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.23(p,J＝7.5Hz,2H)。未观察到NH2。
LCMS；m/z 259.3(M+H)+(ES+)。
中间物A6：4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺
步骤A：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺
Figure BDA0002413804710003102
在0℃下将N-溴琥珀酰亚胺(5.64g，31.7mmol)逐份添加至含4-氟-2-异丙基苯胺(4.62g，30.2mmol)的DCM(72mL)中。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后经21小时升温至室温。将反应混合物用氢氧化钠水溶液(2M，2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩以获得棕色残余物。然后将粗产物经由二氧化硅塞(50g)过滤并且用含50％DCM的异己烷(500mL)洗涤。将红色滤液浓缩至干燥并且将粗产物通过基于硅胶的色谱(120g柱，0-10％DCM/异己烷)纯化以提供红色油状的标题化合物(4.99g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(dd,1H),6.86(dd,1H),4.14(s,2H),2.93(sept,1H)以及1.25(d,6H)。未观察到NH2。
LCMS；m/z 232.2/234.3(M+H)+(ES+)。
步骤B：4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003111
向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(1.00g，4.27mmol)的搅拌过的氮气脱气混合物中添加含吡啶-3-基硼酸(0.577g，4.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.156g，0.213mmol)以及碳酸钾(1.769g，12.80mmol)的1,4-二噁烷:水的10:1混合物(33mL)。然后将反应混合物在氮气氛围下加热至80℃并且保持2天，冷却至室温，经由
Figure BDA0002413804710003112
垫(10g)过滤并且将滤饼用EtOAc(2×30mL)洗涤。将滤液倾倒至水(50mL)上并且收集有机层。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过基于硅胶的色谱(80g柱，0-60％EtOAc/异己烷)纯化以提供棕色胶状的标题化合物(273mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.70(dd,1H),8.63(dd,1H),7.82(ddd,1H),7.48-7.34(m,1H),6.94(dd,1H),6.70(dd,1H),2.93(sept,1H),3.98-2.44(br s,2H)以及1.29(d,6H)。
LCMS；m/z 231.1(M+H)+(ES+)。
以下中间物遵循中间物A6的一般程序合成：
Figure BDA0002413804710003121
Figure BDA0002413804710003131
中间物A14：4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
步骤A：2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003132
使氮气鼓泡通过2,6-二溴-4-氟苯胺(5g，18.59mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.2mL，22.34mmol)以及三磷酸钾(7.9g，37.2mmol)于二噁烷(50mL)和水(8mL)中的混合物15分钟。然后添加(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲烷磺酸钯(II)[XPhos G3 Pd催化剂(500mg，0.591mmol)]。将混合物在90℃下加热8小时，然后分配于己烷(200mL)与水(100mL)之间。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，在真空中蒸发并且将残余物通过基于硅胶的色谱(120g柱，0-2％EtOAc/异己烷)纯化以提供油状的标题化合物(1.95g，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13(dd,1H),6.77(dd,1H),5.37-5.35(m,1H),5.12-5.10(m,1H),3.52(br s,2H)以及2.08-2.06(m,3H)。
LCMS；m/z 230.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003141
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(457mg，2.176mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(251mg，0.218mmol)、碳酸钠(923mg，8.70mmol)以及水(4mL)添加至含有2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(500mg，2.173mmol)于DMF(22mL)中的溶液的密封瓶中。将反应混合物在氮气下在100℃下加热过夜，然后冷却。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩。将粗产物通过基于二氧化硅的色谱(40g柱，0-20％EtOAc/异己烷)纯化以提供浅棕色油状的标题化合物(355mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.71(dd,1H),6.67(dd,1H),5.88(m,1H),5.35-5.31(m,1H),5.09(m,1H),4.32(m,2H),3.95(t,J＝5.4Hz,2H),3.82(br s,2H),2.42(m,2H)以及2.09-2.07(m,3H)。
步骤C：4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003142
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(355mg，1.522mmol)和5％碳载钯(156mg，0.03mmol；87L型(58.5％湿度))于EtOAc(3.8mL)中的混合物在5巴下氢化1小时。将混合物经由
Figure BDA0002413804710003143
过滤并且蒸发以提供标题化合物(340mg，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.80(dd,1H),6.75(dd,1H),4.16-4.14(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.65-3.51(m,4H),3.01-2.89(m,1H),2.85-2.74(m,1H),1.86-1.78(m,4H)以及1.28(d,6H)。
LCMS；m/z 238.1(M+H)+(ES+)。
中间物A15：2-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003151
向密封瓶添加含5-溴-2-异丙基苯胺(250mg，1.168mmol)的DMF(11mL)，然后添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(147mg，1.168mmol)、Pd(PPh3)4(135mg，0.117mmol)以及2MNa2CO3水溶液(2.335mL，4.67mmol)。将反应混合物在氩气下在100℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-60％EtOAc/异己烷)纯化以提供白色固体状的标题化合物(90mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(d,J＝0.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.80(d,J＝1.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.69(bs,2H),2.90(sept,J＝6.8Hz,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间物A16：2-异丙基-5-(嘧啶-5-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003152
根据2-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中间物A15)的一般程序由5-溴-2-异丙基苯胺和嘧啶-5-基硼酸制备，以提供白色固体状的标题化合物(130mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.16(s,1H),8.91(s,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.87(d,J＝1.9Hz,1H),3.84(bs,2H),2.95(sept,J＝6.8Hz,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间物A17：2,5-二异丙基苯胺
步骤A：2-异丙基-5-(丙-1-烯-2-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003161
使氮气鼓泡通过5-溴-2-异丙基苯胺(500mg，2.335mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.527mL，2.80mmol)以及Cs2CO3(7609mg，23.35mmol)于甲苯(20mL)和水(10mL)中的混合物持续15分钟。然后添加乙酸钯(II)(157mg，0.701mmol)和三环己基膦(327mg，1.168mmol)。将混合物在100℃下加热4小时，然后分配于己烷(50mL)与水(20mL)之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发。将粗产物通过基于硅胶的色谱(40g柱，0-30％EtOAc/异己烷)纯化以提供油状的标题化合物(227mg，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),5.03(p,J＝1.6Hz,1H),3.69(bs,2H),2.93(sept,J＝6.8Hz,1H),2.17-2.11(m,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤B：2,5-二异丙基苯胺
Figure BDA0002413804710003171
将2-异丙基-5-(丙-1-烯-2-基)苯胺(227mg，1.295mmol)和5％Pd/C(0.133g，0.026mmol)(87L型，58.5％湿度)于EtOAc(3mL)中的混合物在5巴下氢化16小时。将混合物经由
Figure BDA0002413804710003173
过滤并且蒸发以提供标题化合物(209mg，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.56(d,J＝1.9Hz,1H),3.71(bs,2H),2.88(sept,J＝7.0Hz,1H),2.78(sept,J＝7.0Hz,1H),1.25(d,J＝7.1Hz,6H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间物A18：2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯
Figure BDA0002413804710003172
将2,6-二异丙基苯胺(3.07g，17.14mmol)溶解于无水THF(40mL)中并且添加Et3N(3mL，21.52mmol)。经5分钟添加三光气(4.26g，14.35mmol)于无水THF(12mL)中的溶液，形成厚无色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除THF并且添加甲苯(50mL)。将混合物经由二氧化硅短塞过滤，用甲苯(150mL)洗脱。将滤液在真空中浓缩以提供无色油状的标题化合物(2.76g，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.10(m,3H),3.22(hept,J＝6.9Hz,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,12H)。
中间物A19：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-异丙氧基吡啶
步骤A：4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺
Figure BDA0002413804710003181
在N2气氛围下向2-溴-4-氟苯胺(39g，205.25mmol，1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(36.21g，215.51mmol，1.05eq)以及K2CO3(70.92g，513.12mmol，2.5eq)于二噁烷(200mL)和H2O(40mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(7.51g，10.26mmol，0.05eq)。然后将反应混合物在80℃下搅拌5小时。通过添加H2O(600mL)使反应混合物中止反应并且用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×600mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至100:1)纯化以获得黄色油状的标题化合物(27g，77％产率，基于LCMS为89％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ6.81-6.76(m,2H),6.66-6.62(m,1H),5.38(s,1H),5.08(s,1H),3.69(br s,2H)以及1.25(s,3H)。
LCMS:m/z 152.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：4-氟-2-异丙基苯胺
Figure BDA0002413804710003182
在N2气氛围下向4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(21g，138.91mmol，1eq)于MeOH(300mL)中的溶液中添加Pd/C(2.1g，178.59mmol，10wt％负载于活性碳上)。将反应混合物在真空中脱气并且用H2吹扫若干次。将反应混合物在25℃下在H2(50psi)下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩以获得黄色油状的标题化合物(20g，粗制物)。
1H NMR(CDCl3):δ6.86(dd,1H),6.75-6.72(m,1H),6.63-6.61(m,1H),3.50(br s,2H),2.95-2.84(m,1H)以及1.25(d,6H)。
LCMS:m/z 154.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺
Figure BDA0002413804710003191
在25℃下向4-氟-2-异丙基苯胺(20g，130.55mmol，1eq)于甲苯(250mL)中的溶液中添加NBS(23.24g，130.55mmol，1eq)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物倾倒至H2O(300mL)中并且用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机相用盐水(2×400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(仅通过使用石油醚洗脱)纯化以获得黑棕色油状的标题化合物(30g，99％)。
1H NMR(CDCl3):δ6.99(dd,1H),6.78(dd,1H),3.91(br s,2H),2.88-2.71(m,1H)以及1.17(d,6H)。
LCMS:m/z 232.1(M+H)+(ES+)。
步骤D：4-溴-2-异丙氧基吡啶
Figure BDA0002413804710003192
在0℃下向4-溴-2-氯吡啶(20g，103.93mmol，1eq)于THF(400mL)中的溶液中添加NaH(6.24g，155.89mmol，60％纯度，1.5eq)。然后将混合物搅拌0.5小时。添加丙-2-醇(6.87g，114.32mmol，8.75mL，1.1eq)并且将所得混合物升温至50℃并且搅拌12小时。在25℃下用H2O(1L)使反应混合物中止反应并且用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至40:1)纯化以获得浅黄色油状的标题化合物(22g，98％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.96(d,1H),6.98(dd,1H),6.89(d,1H),5.44-5.24(m,1H)以及1.34(d,6H)。
步骤E：2-异丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002413804710003201
在氮气下向4-溴-2-异丙氧基吡啶(19g，87.93mmol，1eq)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(22.33g，87.93mmol，1eq)于1,4-二噁烷(300mL)中的溶液中添加KOAc(25.89g，263.80mmol，3eq)，然后添加Pd(dppf)Cl2(1.93g，2.64mmol，0.03eq)。然后将反应混合物加热至80℃并且搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1)纯化以获得浅黄色油状的标题化合物(22g，95％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.16(d,1H),7.13(d,1H),7.08(s,1H),5.32-5.24(m,1H),1.34(s,12H)以及1.27(s,6H)。
LCMS:m/z 264.2(M+H)+(ES+)。
步骤F：4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺
Figure BDA0002413804710003211
在25℃下向2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(10.94g，47.12mmol，1eq)和2-异丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(12.4g，47.12mmol，1eq)于1,4-二噁烷(200mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.72g，2.36mmol，0.05eq)，然后添加K2CO3(19.54g，141.37mmol，3eq)。然后将反应混合物加热至80℃并且搅拌2小时。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1)纯化以获得棕色油状的标题化合物(10.3g，69％产率，基于LCMS为91％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ8.21(d,1H),6.94-6.91(m,2H),6.76(s,1H),6.72(dd,1H),5.38-5.29(m,1H),3.64(br s,2H),2.98-2.89(m,1H),1.38(d,6H)以及1.30-1.27(m,6H)。
LCMS:m/z 289.2(M+H)+(ES+)。
步骤G：4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-异丙氧基吡啶
Figure BDA0002413804710003212
向4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺(4g，13.87mmol，1eq)于THF(80mL)中的溶液中添加TEA(2.81g，27.74mmol，3.86mL，2eq)。将混合物冷却至0℃，然后将三光气(1.65g，5.55mmol，0.4eq)添加至混合物中。将所得混合物加热至70℃并且搅拌1小时。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至30:1)纯化以获得黄色油状的标题化合物(1.9g，44％产率)，所述标题化合物直接用于下一步骤中。
中间物A20：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
步骤A：4-硝基-2,3-二氢-1H-茚
Figure BDA0002413804710003221
在0℃下经3.5小时的时间向2,3-二氢-1H-茚(60g，507.72mmol，62.50mL，1eq)于浓H2SO4(30mL)中的混合物中逐滴添加HNO3(50mL，69wt％水溶液)与浓H2SO4(50mL)的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后将反应混合物倾倒至冰水(600mL)中并且用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)、饱和NaHCO3水溶液(500mL)以及盐水(2×500mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:1)纯化以获得无色油状的标题化合物(55g，66％)。
1H NMR(CDCl3):δ7.98(d,1H),7.51(d,1H),7.30(t,1H),3.41(t,2H),302(t,2H)以及2.22-2.20(m,2H)。
步骤B：2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003222
在N2气氛围下向4-硝基-2,3-二氢-1H-茚(55g，含有另一区域异构体)于MeOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(5g，10wt％负载于活性碳上)。将悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将反应混合物在H2(50psi)下在20℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至100:4)纯化以获得棕色油状的标题化合物(19.82g，43％产率，基于LCMS为96.39％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.01(t,1H),6.71(d,1H),6.51(d,1H),3.57(br s,2H),2.93(t,2H),2.75(t,2H)以及2.16-2.08(m,2H)。
LCMS:m/z 134.2(M+H)+(ES+)。
步骤C：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002413804710003231
在0℃下经6分钟向2,3-二氢-1H-茚-4-胺(19.8g，148.66mmol，1eq)和TEA(19.56g，193.26mmol，1.3eq)于DCM(300mL)中的溶液中逐滴添加Ac2O(17.45g，170.96mmol，1.15eq)。然后将反应混合物升温至16℃并且搅拌1.4小时。将混合物倾倒至水(500mL)中并且用DCM(2×300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得白色固体状的标题化合物(25.74g，96％产率，基于LCMS为96.69％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.70(d,1H),7.15(t,1H),7.02(d,1H),2.95(t,2H),2.81(t,2H),2.18(s,3H)以及2.15-2.08(m,2H)。
LCMS:m/z 176.2(M+H)+(ES+)
步骤D：N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002413804710003232
将N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(34.6g，197.46mmol，1eq)、对甲苯磺酸(18.70g，108.60mmol，0.55eq)以及Pd(OAc)2(2.22g，9.87mmol，0.05eq)悬浮于甲苯(400mL)中并且在20℃下在空气氛围下搅拌0.5小时。添加NBS(38.66g，217.20mmol，1.1eq)。然后将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(500mL)中并且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，10:1至2:1)纯化以获得白色固体状的标题化合物(13.9g，27％产率，基于LCMS为98.1％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ7.33(d,1H),7.16(s,1H),6.98(d,1H),2.92-2.83(m,4H),2.21(s,3H)以及2.10-2.02(m,2H)。
LCMS:m/z 254.1(M+H)+(ES+)。
步骤E：5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003241
将N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(45.68g，179.76mmol，1eq)于EtOH(200mL)和浓HCl(300mL，36wt％水溶液)中的混合物在80℃下搅拌36小时。在冰浴中将反应混合物冷却至0℃并且一些固体沉淀析出。将悬浮液过滤。将滤饼用冰水(50mL)洗涤并且在真空中干燥以获得灰色固体状的标题化合物(34.1g，72％产率，基于LCMS为94.08％纯度，盐酸盐)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.67(br s,2H),7.24(d,1H),6.69(d,1H),2.85(t,2H),2.79(t,2H)以及2.04-1.96(m,2H)。
LCMS:m/z 212.0(M+H)+(ES+)。
步骤F：5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺
Figure BDA0002413804710003251
将(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(25.11g，164.15mmol，1.2eq)、5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(34g，136.80mmol，1eq，盐酸盐)以及K2CO3(60.50g，437.74mmol，3.2eq)于二噁烷(500mL)和H2O(100mL)中的溶液用氮气脱气15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6g，7.35mmol，0.053eq)。将反应混合物加热至80℃并且保持12小时。将混合物倾倒至水(500mL)中并且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×700mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，1:0至10:1)纯化以获得白色固体状的标题化合物(27.4g，79％产率，基于LCMS为95％纯度)。
1H NMR(CDCl3):δ8.22(d,1H),7.03-7.00(m,1H),6.99(d,1H),6.87(s,1H),6.77(d,1H),3.99(s,3H),3.77(br s,2H),2.97(t,2H),2.77(t,2H)以及2.21-2.13(m,2H)。
LCMS:m/z 241.2(M+H)+(ES+)。
步骤G：4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0002413804710003252
在0℃下向5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(11g，45.78mmol，1eq)和TEA(5.10g，50.35mmol，1.1eq)于THF(275mL)中的溶液中逐份添加碳酸双(三氯甲基)酯(4.93g，16.61mmol，0.36eq)。然后将反应混合物在16℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并且将滤饼用THF(2L)洗涤。将滤液在真空中浓缩以获得浅黄色固体状的标题化合物(9.04g，74％)。
1H NMR(CDCl3):δ8.28(d,1H),7.20-7.16(m,3H),7.02(s,1H),4.16(s,3H),3.04-2.99(m,4H)以及2.23-2.15(m,2H)。
中间物A21：8-异氰酸基-1,2,3,5-四氢-s-茚烯
步骤A：1,2,3,7-四氢-s-茚烯-4-胺
Figure BDA0002413804710003261
将8-硝基-1,2,3,5-四氢-s-茚烯(700mg，3.48mmol)溶解于二噁烷/乙醇/水(10ml/6mL/4mL)的混合物中。添加铁粉(1.17g，20.9mmol)和氯化铵(0.93g，17.4mmol)。使混合物回流15分钟。添加乙酸乙酯(50mL)并且将混合物经
Figure BDA0002413804710003263
过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤。将合并的乙酸乙酯层蒸发。使用乙酸乙酯作为洗脱剂，将粗产物经二氧化硅过滤，以提供在静置时固化的棕色油状的标题化合物(580mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.88(s,1H),6.85(m,1H),6.39(m,1H),3.68(s,br,2H)3.36(s,2H),2.93(t,2H),2.75(t,2H),2.14(m,2H)。
步骤B：8-异氰酸基-1,2,3,5-四氢-s-茚烯
Figure BDA0002413804710003262
在周围温度下向光气(1.4mL，20wt％甲苯溶液，2.6mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中逐滴添加1,2,3,7-四氢-s-茚烯-4-胺(180mg，1.05mmol)于甲苯(20mL)中的溶液。然后将所得反应混合物加热至回流并且保持70分钟并且在冷却时在真空中浓缩以提供棕色油状的标题化合物(207mg，100％)。粗产物未进一步纯化即直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3):异构体的混合物δ7.18,7.12(m,1H),6.94,6.80(m,1H),6.52,6.50(s,1H),3.38,3.34(m,2H),2.95(m,4H),2.16(m,2H)。
中间物A22：5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯
Figure BDA0002413804710003271
向4-氯-2,6-二异丙基苯胺(0.105g，0.496mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加光气溶液(0.65mL，20wt％甲苯溶液，1.22mmol)并且使反应混合物回流1小时。在冷却时，将混合物在真空中浓缩以提供橙色油状的标题化合物(0.111g，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d,2H),3.17(h,2H),1.24(d,12H)。
实施例的制备
实施例1：2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003272
将N,N-二甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P1)(67mg，0.287mmol)溶解于无水THF(2mL)中并且添加叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.151mL，0.301mmol)。搅拌1小时后，添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(60mg，0.301mmol)于THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(6mL)并且将悬浮液搅拌1小时。通过过滤收集所得无色沉淀，用EtOAc洗涤，并且在真空中干燥以提供白色固体状的标题化合物(15mg，11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.54(m,2H),6.77(s,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),5.08(s,2H),3.03(s,3H),2.86(s,3H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.67(t,J＝7.3Hz,4H),1.95-1.87(m,4H)。
LCMS；m/z 432(M+H)+(ES+)。
实施例2：2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710003281
将N-甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(中间物P2)(58mg，0.251mmol)溶解于无水THF(2mL)中并且添加叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.125mL，0.251mmol)。搅拌1小时后，添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(50mg，0.251mmol)于THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，溶解于DMSO(2mL)中并且通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供无色粉末状的标题化合物(29.6mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.64(d,J＝1.7Hz,1H),4.84(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(d,J＝4.6Hz,3H),2.05-1.82(m,4H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 418(M+H)+(ES+),416(M-H)-(ES-)。
实施例3：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003291
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P3)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(30mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(s,1H),6.76(s,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.82-2.71(m,6H),2.64(t,J＝7.3Hz,4H),2.47-2.42(m,4H),2.01-1.80(m,4H),1.69-1.61(m,4H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 444(M+H)+(ES+),442(M-H)-(ES-)。
实施例4：1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003301
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P4)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(8mg，11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.73(s,1H),6.85(s,1H),6.61(s,1H),5.35-5.22(m,1H),4.63-4.54(m,1H),4.41-4.22(m,2H),4.09(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.3Hz,4H),1.99-1.87(m,4H),1.81(s,3H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 444(M+H)+(ES+)。
实施例5：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003302
将5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺(中间物P5)(59.8mg，0.260mmol)溶解于THF:DMF(1:1)(4mL)中并且添加叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.136mL，0.273mmol)。搅拌1小时后，添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(54.3mg，0.273mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌6小时。添加乙酸乙酯(6mL)并且将悬浮液搅拌15小时。通过过滤收集所得沉淀，用乙酸乙酯(2mL)洗涤，用乙酸乙酯(5mL)湿磨1小时，过滤，并且在减压下干燥以提供白色固体状的标题化合物(73mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(s,1H),6.79-6.74(m,2H),4.38-4.32(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.00(s,3H),2.79-2.71(m,4H),2.67(t,J＝7.2Hz,4H),1.95-1.86(m,4H)。
LCMS；m/z 430(M+H)+(ES+)。
实施例6：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0002413804710003311
将5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺(中间物P5)(80.5mg，0.350mmol)溶解于THF(10mL)中并且添加叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.184ml，0.367mmol)。搅拌1小时后，添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(69.7mg，0.350mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌15小时。通过过滤收集所得沉淀，用THF(1mL)洗涤，用乙酸乙酯(5mL)湿磨1小时，过滤，并且通过色谱(Companion装置，RP急骤C18，13g柱，0-50％乙腈/10mM碳酸氢铵)纯化。用TBME(2mL)将所获得的化合物湿磨2小时，过滤并且在减压下干燥以提供白色固体状的标题化合物(91mg，56％)。在纯化时发生开环。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s,1H),6.77(s,1H),6.44(s,1H),4.72-4.56(m,2H),3.57-3.38(m,2H),2.83-2.58(m,11H),1.98-1.82(m,4H)。未见三种可交换质子。
LCMS；m/z 448(M+H)+(ES+)。
实施例7：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003321
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(20mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.69(br s,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),4.30(t,J＝6.5Hz,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),2.21(s,6H),2.03-1.87(m,4H)。
LCMS；m/z 418(M+H)+(ES+),416(M-H)-(ES-)。
实施例8：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003322
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(实施例6)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P7)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(40.1mg，46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(s,1H),6.89(s,1H),6.60(s,1H),4.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(s,2H),2.83-2.71(m,6H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),2.26(s,6H),2.18(s,6H),1.98-1.85(m,4H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 475(M+H)+(ES+)；473(M-H)-(ES-)。
实施例9：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003331
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(实施例6)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P8)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(23.7mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(s,1H),6.90(s,1H),6.48(s,1H),4.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(t,J＝7.1Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.3Hz,4H),2.27(s,6H),2.00-1.83(m,4H),1.51(s,6H)。未见两种可交换质子。
LCMS；m/z 476(M+H)+(ES+)；474(M-H)-(ES-)。
实施例10：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003341
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(实施例6)的一般程序由5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-磺酰胺(中间物P9)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(16mg，26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.94(s,1H),6.92(s,1H),6.49(s,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(s,2H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),2.39(s,3H),2.05-1.86(m,4H)。
LCMS；m/z 416(M+H)+(ES+)。
实施例11：1-((1-(二甲氨基)环丙基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003342
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-((1-(二甲氨基)环丙基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P10)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(16mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),6.80(s,1H),6.47(s,1H),4.20(s,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),2.13(s,6H),1.95-1.85(m,4H),0.69-0.64(m,2H),0.55-0.50(m,2H)。
LCMS；m/z 445(M+H)+(ES+)。
实施例12：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003351
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P11)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(25mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.28-9.98(br s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),6.89(s,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),5.13(p,J＝7.0Hz,1H),3.99-3.81(m,2H),3.66-3.48(m,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),2.46(s,3H),2.07-1.80(m,4H)。
LCMS；m/z 416(M+H)+(ES+)；414(M-H)-(ES-)。
实施例13：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003361
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺(中间物P12)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(5.4mg，9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(s,1H),6.81(s,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),4.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.64(t,J＝7.4Hz,4H),2.39(s,3H),1.91(p,J＝7.4Hz,4H)。未见两种可交换质子。
LCMS；m/z 404(M+H)+(ES+)；402(M-H)-(ES-)。
实施例14：1-(氮杂环丁-3-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
步骤A：3-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯钠盐
Figure BDA0002413804710003362
将3-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(中间物P13)(283mg，0.294mmol)溶解于THF(5mL)中并且添加2M叔丁醇钠的THF溶液(0.368mL，0.736mmol)。1小时后，添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(147mg，0.736mmol)并且将混合物在室温下搅拌22小时。然后将混合物浓缩至干燥以获得黄色固体，所述黄色固体未进一步纯化即用于下一步骤中。
LCMS；m/z 558.5(M+Na)+(ES+)。
步骤B：1-(氮杂环丁-3-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003371
将3-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯钠盐(162mg，0.29mmol)和5％Pd/C(61.7mg)悬浮于EtOH(3mL)中并且在5巴H2下在室温下氢化17小时。反应显示约50％转化，因此将混合物经由
Figure BDA0002413804710003372
垫过滤并且将滤饼用MeOH(2×10mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥，再添加5％Pd/C(61.7mg)并且将反应混合物在5巴H2下在室温下搅拌67小时。将混合物经由
Figure BDA0002413804710003373
垫过滤并且将滤饼用MeOH(2×10mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥并且通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(5mg，4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(s,1H),6.79(s,1H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H),5.46(p,J＝7.9Hz,1H),4.37-4.21(m,4H),2.75(t,J＝7.3Hz,4H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),2.00-1.85(m,4H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 402.3(M+H)+(ES+)；400.0(M-H)-(ES-)。
实施例15：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003381
根据3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(实施例6)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P14)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(47mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.28-9.98(br s,1H),7.94(s,1H),6.91(s,1H),6.52(s,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(sept,J＝6.8Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),2.20(s,6H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 460.5(M+H)+(ES+)；458.3(M-H)-(ES-)。
实施例16：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基-苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003382
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供无色固体状的标题化合物(30mg，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(br s,1H)。7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(s,1H),6.91(d,J＝9.9Hz,2H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),4.30(t,J＝6.6Hz,2H),3.02-2.90(m,2H),2.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.22(s,6H),1.05(br s,12H)。
LCMS；m/z 440.3(M+H)+(ES+)。
实施例17：1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003391
将叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.23mL，0.460mmol)添加至1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P15)(107mg，0.434mmol)于THF(6mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(95mg，0.478mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过基于RP急骤C18的色谱(13g管柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供无色固体状的标题化合物(117mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.03-7.91(m,2H),6.93(s,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.66-2.55(m,6H),2.01-1.86(m,10H),1.53(s,6H)。
LCMS；m/z 446(M+H)+(ES+)。
实施例18：(S)-1-(2-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003401
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由(S)-1-(2-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P16)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(57mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.28(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),4.11(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.16-3.08(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.3Hz,4H),2.22(s,6H),1.94(p,J＝7.4Hz,4H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 432.4(M+H)+(ES+)。
实施例19：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003402
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-((1-甲基氮杂环丁-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P17)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(19mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),4.32(d,J＝6.3Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.12-3.00(m,1H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.4Hz,4H),2.41(s,3H),1.91(p,J＝7.4Hz,4H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 430.4(M+H)+(ES+)。
实施例20：(S)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-((1-甲基氮杂环丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003411
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由(S)-1-((1-甲基氮杂环丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P18)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(24mg，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.51(p,J＝6.2Hz,1H),3.38-3.28(m,1H),2.88(q,J＝8.3Hz,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),2.09(s,3H),2.01-1.82(m,6H)。
LCMS；m/z 430.4(M+H)+(ES+)。
实施例21：(R)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003421
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由(R)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P19)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(96mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),4.27(dd,J＝13.7,5.0Hz,1H),4.14(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),3.00-2.94(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.74-2.66(m,1H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),2.27-2.19(m,1H),2.23(s,3H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.79-1.66(m,1H),1.65-1.46(m,3H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 444.4(M+H)+(ES+)。
实施例22：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003431
将叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.033mL，0.066mmol)添加至1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P20)(15mg，0.063mmol)于THF(2mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(14mg，0.070mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物蒸发并且将粗产物通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(3.5mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(br s,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),5.66(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),1.92(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 439.4(M+H)+(ES+)。
实施例23：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003432
向1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(中间物P21)(105mg，0.481mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.3mL，0.600mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加含4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(105mg，0.527mmol)的THF(2.5mL)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除挥发物，将残余物溶解于DMSO(2mL)中并且通过制备型HPLC纯化以提供白色固体状的标题化合物(44mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.3Hz,1H),6.92(s,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.63-2.55(m,6H),2.17(s,6H),1.94(p,J＝7.4Hz,4H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 418.4(M+H)+(ES+)。
实施例24：1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003441
向1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P22)(4.5g，18.42mmol，1eq)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuONa(1.86g，19.34mmol，1.05eq)。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(3.67g，18.42mmol，1eq)。将反应混合物在70℃下搅拌10分钟，然后在真空中浓缩。将残余物通过逆相制备型HPLC(柱：SynergiMax-RP；250mm*50mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：5％-35％，20分钟)纯化以获得白色固体状的标题化合物(5.1g，61.8％产率，99％HPLC纯度，游离酸)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s,1H),6.93(s,1H),6.66(s,1H),3.82-3.78(m,1H),3.61(s,2H),2.80-2.76(m,4H),2.59-2.55(m,4H),2.21(s,6H),1.97-1.89(m,4H)以及1.11-1.04(m,4H)。
LCMS:m/z 444.2(M+H)+(ES+)。
实施例24B：1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003451
向1-环丙基-5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例24)(3.7g，8.34mmol，1eq)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuONa(801mg，8.34mmol，1eq)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用TBME(25mL)湿磨。然后将混合物过滤以获得标题化合物。将与平行获得的另一批(3.7g)合并的标题化合物再溶解于H2O(300mL)中并且冻干以获得白色固体状的标题化合物(6.8g，87.36％产率，100％HPLC纯度，钠盐)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(s,1H),6.76(s,1H),6.31(s,1H),3.65-3.61(m,1H),3.49(s,2H),2.76-2.72(m,4H),2.65-2.60(m,4H),2.18(s,6H),1.92-1.86(m,4H),1.08-1.05(m,2H),0.95-0.93(m,2H)。
LCMS:m/z 444.2(M+H)+(ES+)。
实施例25：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003461
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺(中间物23)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(53mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.50(s,1H),6.77(s,1H),4.44(t,J＝6.2Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.69-2.62(m,6H),2.18(s,6H),1.90(p,J＝7.4Hz,4H)。NH丢失。
LCMS；m/z 419.5(M+H)+(ES+)。
实施例26：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003462
将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A3)(100mg，0.416mmol)溶解于无水THF(5mL)中。添加三乙胺(70μL，0.502mmol)，然后添加碳酸双(三氯甲基)酯(123mg，0.416mmol)于THF(1mL)中的溶液。将浆液在室温下搅拌2小时，然后过滤。将固体用THF(5mL)和DCM(5mL)洗涤，然后将滤液在真空中浓缩以获得浅黄色固体状4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶，所述物质未进一步纯化即使用。将1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(45mg，0.206mmol)(中间物P6)溶解于无水THF(2mL)中。添加叔丁醇钠(2M THF溶液)(104μL，0.208mmol)并且将混合物在室温下搅拌30分钟。添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(55mg，0.205mmol)于DMF(2mL)中的溶液并且将混合物搅拌过夜。在真空中去除THF。添加DMSO(1mL)并且将所得溶液通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供无色粉末状的标题化合物(16mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(br s,1H),8.12(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.89(s,3H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,6H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H)。
LCMS；m/z 485.4(M+H)+(ES+)；483.3(M-H)-(ES-)。
实施例27：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003471
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺(中间物P24)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(23mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.67(s,1H),7.97(s,1H),6.89(s,1H),4.41(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.65(t,J＝7.4Hz,4H),2.31(s,6H),1.94(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 419.4(M+H)+(ES+)。
实施例28：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003481
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6)和7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A4)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(3.1mg，4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.40(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),4.33(t,J＝6.5Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.06(p,J＝7.4Hz,2H)。未观察到NH。
LCMS；m/z 473.4(M+H)+(ES+)；471.0(M-H)-(ES-)。
实施例29：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003491
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6)和7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A5)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(4.1mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),6.90(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.76(d,J＝1.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),4.32(t,J＝6.5Hz,2H),3.89(s,3H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.80(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,6H),2.05(p,J＝7.6Hz,2H)。
LCMS；m/z 503.5(M+H)+(ES+)；501.2(M-H)-(ES-)。
实施例30：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003492
在5℃下向4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间物A6)(0.5g，2.17mmol)和TEA(439mg，4.34mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐份添加三光气(257mg，868.51μmol)。然后将反应混合物加热至70℃并且搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并且将所得混合物过滤。将滤液在真空中浓缩以获得黄色油状的中间物3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(0.2g，粗制物)。
向1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6)(100mg，458.14μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeONa(29mg，549.76μmol)和3-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶(129mg，503.95μmol)。然后将溶液在70℃下搅拌20分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供黄色固体状的标题化合物(20mg，9％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51-8.48(m,2H),7.70(s,2H),7.49(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.11(dd,J＝2.8,10.0Hz,1H),6.97(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.16-3.10(m,1H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),2.18(s,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 475.2(M+H)+(ES+)。
实施例31：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003501
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P25)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(22mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(bs,1H),7.91(s,2H),6.89(s,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),3.00(d,J＝11.7Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),2.34(s,3H),2.32-2.23(m,2H),2.06-1.97(m,4H),1.93(t,J＝7.3Hz,4H)。
LCMS；m/z 444.6(M+H)+(ES+)。
实施例32：1-(3-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003511
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由1-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P26)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(52mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86-7.75(m,2H),6.86(s,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.3Hz,4H),2.35(s,6H),2.13-1.83(m,6H)。未观察到NH并且CH2处于水信号下方。
LCMS；m/z 432.3(M+H)+(ES+)。
实施例33：1-(2-氰基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003521
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P27)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(34mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.94(s,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝2.6Hz,1H),3.32(s,6H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),1.98-1.88(m,4H)。
LCMS；m/z 414.3(M+H)+(ES+)。
实施例34：1-(氰基甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003522
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P28)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(33mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(s,1H),6.88(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(s,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H)。未观察到NH。
LCMS；m/z 386(M+H)+(ES+)；384(M-H)-(ES-)。
实施例35：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003531
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(噁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P29)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(27mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d,J＝0.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(s,1H),7.24(d,J＝0.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.70(s,1H),5.62(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H)。未观察到NH。
LCMS；m/z 428(M+H)+(ES+)；426(M-H)-(ES-)。
实施例36：N-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003532
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30)和5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A3，步骤B)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(24mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.09(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,6H),1.92(p,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 470.3/472.3(M+H)+(ES+)；468.4/470.2(M-H)-(ES-)。
实施例37：5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003541
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30)和5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A3)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(29mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.13(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),6.56(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.50(s,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.17(s,6H),1.96(p,J＝7.5Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 499.4(M+H)+(ES+)；497.3(M-H)-(ES-)。
实施例38：((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)((1-异丙基-5-(1-(三甲基铵基)乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
Figure BDA0002413804710003551
将叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.24mL，0.480mmol)添加至三氟乙酸1-(1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)-N,N,N-三甲基乙铵(中间物P31)(90mg，0.233mmol)于THF(2mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(51.1mg，0.256mmol)并且在室温下搅拌过夜。再添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(51.1mg，0.256mmol)并且将混合物搅拌24小时。将挥发物蒸发并且将残余物溶解于DMSO(2mL)中，过滤并且通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(35mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(s,1H),6.91(s,1H),6.76(s,1H),5.07(q,J＝6.8Hz,1H),4.97-4.85(m,1H),3.01(s,9H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.67-2.57(m,4H),1.96-1.81(m,4H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 474.5(M+H)+(ES+)。
实施例39：((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)((1-甲基-5-(1-(三甲基铵基)乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
Figure BDA0002413804710003552
根据((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)((1-异丙基-5-(1-(三甲基铵基)乙基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(实施例38)的一般程序由2,2,2-三氟乙酸N,N,N-三甲基-1-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)乙-1-铵(中间物P32)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(27mg，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.91(s,1H),6.76(s,1H),4.99(q,J＝6.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.01(s,9H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.72-2.57(m,4H),1.98-1.80(m,4H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS；m/z 446.5(M+H)+(ES+)。
实施例40：5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-N-((7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003561
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30)和7-氟-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A4)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(5mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),6.54(s,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H),2.18(s,6H),2.03(p,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 487.5(M+H)+(ES+)；485.3(M-H)-(ES-)。
实施例41：5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-N-((7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003571
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30)和7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间物A5)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(5mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.56(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.51(s,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,6H),2.02(p,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 517.4(M+H)+(ES+)；515.3(M-H)-(ES-)。
实施例42：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003572
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P33)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(83mg，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.00(s,1H),6.93(s,1H),6.67(s,1H),4.09(q,J＝6.8Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.56(t,J＝7.4Hz,4H),2.17(s,6H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.14(m,1H),1.08-0.97(m,3H)。
LCMS；m/z 458.5(M+H)+(ES+)。
实施例43：5-(1-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1-环丙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003581
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-(1-(氮杂环丁-1-基)丙基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P34)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(42mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.98(s,1H),6.91(s,1H),6.58(s,1H),3.96-3.87(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.16(q,J＝6.9Hz,2H),3.09(q,J＝6.9Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.56(t,J＝7.4Hz,4H),2.00-1.87(m,6H),1.77-1.63(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.20-1.12(m,1H),1.12-1.01(m,3H),0.69(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS；m/z 484.5(M+H)+(ES+)。
实施例44：1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003591
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-环丙基-5-(1-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P35)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(40mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.99(s,1H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),3.90(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.55(t,J＝7.4Hz,4H),2.16(s,6H),1.92(p,J＝7.4Hz,4H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.63(m,1H),1.20-0.98(m,4H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 472.4(M+H)+(ES+)。
实施例45：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-环丙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003592
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P36)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(11mg，12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.96(s,1H),6.91(s,1H),6.55(s,1H),3.92-3.79(m,2H),3.24-3.05(m,4H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),2.01-1.87(m,6H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),1.15-1.02(m,4H)。
LCMS；m/z 470.4(M+H)+(ES+)。
实施例46：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(对映异构体1)
Figure BDA0002413804710003601
步骤A：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0002413804710003602
向5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体B(中间物P38)(3.4g，13.92mmol，1eq.)于THF(100ml)和DMF(13mL)中的溶液中添加t-BuONa(2M，6.96mL，1eq)并且将反应混合物搅拌20分钟。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(2.77g，13.92mmol，1eq)于THF(20mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌20分钟。LCMS显示起始材料完全耗尽并且检测到所期望的质量。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用MTBE(150mL)湿磨并且形成固体。将混合物过滤。将滤饼通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(2.77g，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(s,1H),6.93(s,1H),6.61(s,1H),3.93(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.23-3.13(m,4H),2.81-2.77(t,4H),2.61-2.57(m,4H),1.98-1.92(m,6H),1.16(d,3H)。
LCMS m/z 444.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(对映异构体1)
Figure BDA0002413804710003611
向5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(对映异构体1)(3.5g，7.89mmol，1eq，游离酸)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuONa于THF中的溶液(2M，3.95mL，1eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用MBTE(100mL)湿磨。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物与另一批产物(350mg，粗制物)合并并且再溶解于H2O中并且冻干以获得浅黄色固体状的标题化合物(2.96g，69％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s,1H),6.77(s,1H),6.24(s,1H),3.80(s,3H),3.56-3.50(m,1H),3.09-3.00(m,4H),2.75-2.71(m,4H),2.63-2.60(m,4H),1.91-1.86(m,6H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。
LCMS；m/z 444.2(M+H)+(ES+)。
实施例47：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(对映异构体2)
Figure BDA0002413804710003621
步骤A：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0002413804710003622
在20℃下将叔丁醇钠于THF中的溶液(2M，3.27mL)添加至5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体A(中间物P37)(1.6g，6.55mmol)于THF(20mL)和DMF(20mL)中的溶液中。将反应物在20℃下搅拌10分钟，然后逐滴添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(913mg，4.58mmol，0.7eq)于THF(12mL)中的溶液。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用MTBE(96mL)稀释并且过滤固体并且通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(581mg，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(s,1H),6.93(s,1H),6.61(s,1H),3.93(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.23-3.13(m,4H),2.81-2.77(t,4H),2.61-2.57(m,4H),1.98-1.92(m,6H),1.16(d,3H)。
LCMS:m/z 444.2(M+H)+(ES+)。
步骤B：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(对映异构体2)
Figure BDA0002413804710003631
向5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(对映异构体2)(950mg，2.10mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuONa于THF中的溶液(2M，1.05mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用MTBE(30mL)湿磨并且将固体过滤。将滤饼再溶解于THF(20mL)中并且将所得溶液逐滴添加至60mL MTBE中。同时形成一些沉淀。将悬浮液过滤以获得灰白色固体状的标题化合物(760mg)。将与另一批产物(200mg)合并的产物再溶解于去离子水(40mL)中，然后冻干以获得标题化合物(841mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(s,1H),6.77(s,1H),6.25(s,1H),3.81(s,3H),3.55-3.52(m,1),3.11-3.01(m,4H),2.76-2.73(m,4H),2.64-2.61(m,4H),1.93-1.86(m,6H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS m/z 444.2(M+H)+(ES+)。
实施例48：4-(2-(3-((5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)脲基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶酰胺
Figure BDA0002413804710003632
将4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间物A12)(0.05g，0.196mmol)溶解于无水THF(2mL)中。添加三乙胺(0.030mL，0.215mmol)和碳酸双(三氯甲基)酯(0.058g，0.196mmol)于THF(1mL)中的溶液。将浓稠不透明混合物搅拌2小时。在真空中去除THF并且将混合物悬浮于甲苯(10mL)中并且经由相分离器滤筒过滤，用甲苯(10mL)洗涤。在真空中浓缩后，分离黄色油状4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈，所述物质未进一步纯化即使用。将异氰酸酯溶解于无水THF(2mL)中。
将5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)(0.043g，0.196mmol)于无水THF(2mL)中的悬浮液用氢化钠(10mg，0.250mmol)处理，先前已用异己烷(5mL)洗涤以去除硅油。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后一次性添加先前制备的4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)吡啶甲腈溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除THF并且将残余物溶解于DMSO(2mL)中，然后通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化。在将含有产物的洗脱级分浓缩后，分离出无色粉末状的标题化合物(16mg，15％)。在反应期间发生腈的水解。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(s,2H),7.69(s,1H),7.49(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.41(s,1H),3.86(s,3H),3.47(s,2H),3.17-2.96(m,1H),2.16(s,6H),1.11(br s,6H)。
LCMS；m/z 518.4(M+H)+(ES+)；516.3(M-H)-(ES-)。
实施例49：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003651
向1-甲基-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P40)(75mg，0.290mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.15mL，0.300mmol)并且将混合物在室温下搅拌1小时。添加含4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(58mg，0.291mmol)的THF(2mL)并且继续搅拌过夜。将混合物用EtOAc(6mL)稀释并且用含有几滴2M NaOH的H2O(2mL)萃取两次。将合并的水性萃取物装载至逆相柱上并且通过基于RP急骤C18的色谱(13g柱，5-75％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供透明无色固体。将产物通过制备型HPLC进一步纯化以提供透明无色固体状的标题化合物(72mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.98(s,1H),6.92(s,1H),6.56(s,1H),3.91(s,3H),3.75-3.62(m,1H),3.39(d,J＝6.0Hz,1H),3.24(t,J＝6.9Hz,1H),2.78(t,J＝7.5Hz,4H),2.75-2.64(m,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,4H),2.47-2.33(m,1H),1.93(p,J＝7.5Hz,4H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS；m/z 458.5(M+H)+(ES+)。
实施例50：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003652
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P41)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供透明无色固体状的标题化合物(72mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.98(s,1H),6.92(s,1H),6.59(s,1H),3.79(s,2H),3.76-3.68(m,1H),3.28(t,J＝7.1Hz,4H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.03(p,J＝7.1Hz,2H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.10-0.98(m,4H)。
LCMS；m/z 456.4(M+H)+(ES+)。
实施例51：5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003661
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-新戊基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P42)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(16mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.98(s,1H),6.93(s,1H),6.67(s,1H),4.03(s,2H),3.51(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.3Hz,4H),2.17(s,6H),1.92(p,J＝7.4Hz,4H),0.92(s,9H)。
LCMS；m/z 474.2(M+H)+(ES+)；472.4(M-H)-(ES-)。
实施例52：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003671
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P43)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(22mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.03(s,1H),6.93(s,1H),6.62(s,1H),4.96(sept,J＝6.5Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58-2.52(m,4H),2.16(s,6H),1.91(p,J＝7.5Hz,4H),1.40(d,J＝6.5Hz,6H),1.07-1.00(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
LCMS；m/z 472.5(M+H)+(ES+)；470.3(M-H)-(ES-)。
实施例53：5-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003672
将叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.103mL，0.206mmol)添加至5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P44)(51mg，0.196mmol)于THF(2mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(43mg，0.216mmol)并且在室温下搅拌过夜。将悬浮液过滤并且将所收集的固体用THF(2mL)和MTBE(4mL)洗涤。将固体溶解于MeCN中并且在真空下蒸发以提供标题化合物(63mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s,1H),6.77(s,1H),6.23(s,1H),4.51(sept,J＝6.5Hz,1H),2.79-2.70(m,6H),2.64(t,J＝7.4Hz,4H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.19(s,6H),1.89(p,J＝7.4Hz,4H),1.36(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 460.6(M+H)+(ES+)。
实施例54：5-(2-(二甲氨基)丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003681
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(2-(二甲氨基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P45)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供透明无色固体状的标题化合物(4.8mg，4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(s,1H),6.78(s,1H),6.27(s,1H),3.98(s,3H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),2.10(s,6H),1.89(p,J＝7.4Hz,4H),1.32(s,6H)。未拆分到NH。
LCMS；m/z 446.5(M+H)+(ES+)。
实施例55：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003691
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间物A12)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(7mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(br s,1H),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.26(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,2H),3.21-3.02(m,1H),2.16(s,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 514.6(M+H)+(ES+)；512.4(M-H)-(ES-)。
实施例56：N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003692
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和4-(2-氨基-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶甲腈(中间物A12)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(8mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.73-7.61(m,1H),7.27(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.33(s,1H),3.86(s,3H),3.48(s,2H),3.12(sept,J＝6.5Hz,1H),2.17(s,6H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 500.5(M+H)+(ES+)；498.4(M-H)-(ES-)。
实施例57：1-(叔丁基)-5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003701
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(叔丁基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P46)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(15mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(bs,1H),7.98(s,1H),6.93(s,1H),6.68(s,1H),3.53(s,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),2.17(s,6H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.62(s,9H)。
LCMS；m/z 460.5(M+H)+(ES+)。
实施例58：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(叔丁基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003702
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P47)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(45mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(bs,1H),7.98(s,1H),6.93(s,1H),6.66(s,1H),3.76(s,2H),3.22(t,J＝7.0Hz,4H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.02(p,J＝7.1Hz,2H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.60(s,9H)。
LCMS；m/z 472.8(M+H)+(ES+)。
实施例59：5-((二甲氨基)甲基)-N-((5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003711
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48)和5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-胺(中间物A7)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(36mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.70(s,1H),7.39-7.27(m,5H),7.16(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.51(s,1H),4.83(sept,J＝6.6Hz,1H),3.50(s,2H),2.95(sept,J＝7.9Hz,1H),2.17(s,6H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 502(M+H)+(ES+)；500(M-H)-(ES-)。
实施例60：N-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003721
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-6-异丙基苯胺(中间物A9)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(16mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.68(s,1H),7.24(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.93(s,1H),3.89(s,3H),3.50(s,2H),3.45(s,3H),3.08-2.92(m,1H),2.17(s,6H),2.14(s,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 492(M+H)+(ES+)；490(M-H)-(ES-)。
实施例61：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003722
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间物A6)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(36mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.57-8.52(m,1H),8.49(s,1H),7.83(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.21(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.47(s,1H),3.89(s,3H),3.49(s,2H),3.04(sept,J＝6.4Hz,1H),2.17(s,6H),1.10(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 475(M+H)+(ES+)；473(M-H)-(ES-)。
实施例62：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003731
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48)和4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中间物A11)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(17mg，12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.13(s,1H),8.76(s,2H),8.04(s,1H),7.26(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.44(s,1H),4.81(sept,J＝6.6Hz,1H),3.51(s,2H),3.03(sept,J＝7.0Hz,1H),2.17(s,6H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 504(M+H)+(ES+)；502(M-H)-(ES-)。
实施例63：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003741
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中间物A11)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(14mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.15(s,1H),8.73(s,2H),8.02(s,1H),7.27(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.48(s,1H),3.90(s,3H),3.53(s,2H),3.06(sept,J＝6.9Hz,1H),2.19(s,6H),1.11(d,J＝6.7Hz,6H)。
LCMS；m/z 476(M+H)+(ES+)；474(M-H)-(ES-)。
实施例64：((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)((1-甲基-5-((三甲基铵基)甲基)-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺
Figure BDA0002413804710003742
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由2,2,2-三氟乙酸N,N,N-三甲基-1-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲铵(中间物P49)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色粉末状的标题化合物(22mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.78(s,1H),6.76(s,1H),4.66(s,2H),3.90(s,3H),3.05(s,9H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.65(t,J＝7.4Hz,4H),1.90(p,J＝7.4Hz,4H)。LCMS；m/z 432.5(M)+(ES+)。
实施例65：N-((3'-氰基-5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003751
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48)和2'-氨基-5'-氟-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(中间物A8)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(28mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.93(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.68-7.63(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.21(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.42(s,1H),4.79(sept,J＝6.6Hz,1H),3.48(s,2H),3.00(sept,J＝6.9Hz,1H),2.15(s,6H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H),1.09(s,6H)。
LCMS；m/z 527(M+H)+(ES+)；525(M-H)-(ES-)。
实施例66：N-((3'-氰基-5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003752
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和2'-氨基-5'-氟-3'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(中间物A8)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(37mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.90(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.45(s,1H),3.87(s,3H),3.49(s,2H),3.04(sept,J＝7.0Hz,1H),2.17(s,6H),1.10(br s,6H)。
LCMS；m/z 499(M+H)+(ES+)；497(M-H)-(ES-)。
实施例67：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003761
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中间物A10)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(44mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.09(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.22(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.48(s,1H),4.81(sept,J＝6.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.48(s,2H),2.98(sept,J＝6.9Hz,1H),2.15(s,6H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 533(M+H)+(ES+)；531(M-H)-(ES-)。
实施例68：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003771
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(中间物A10)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(15mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.09(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.22(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.89(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.51(s,1H),3.88(s,6H),3.49(s,2H),3.02(sept,J＝7.2Hz,1H),2.17(s,6H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 505(M+H)+(ES+)；503(M-H)-(ES-)。
实施例69：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003772
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P50)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(52mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(br s,1H),7.99(s,1H),6.92(s,1H),6.61(s,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,2H),3.22(t,J＝7.1Hz,4H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),2.01(p,J＝7.1Hz,2H),1.94(p,J＝7.4Hz,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 444.4(M+H)+(ES+)。
实施例70：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003781
将叔丁醇钠(2M THF溶液)(0.152mL，0.305mmol)添加至2,2,2-三氟-N-((1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(中间物P51)(100mg，0.305mmol)于THF(6mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(67mg，0.336mmol)并且在室温下搅拌过夜。将挥发物蒸发。添加MeOH(0.3mL)和K2CO3(44mg，0.318mmol)并且搅拌16小时。再添加一当量K2CO3(44mg，0.318mmol)并且再搅拌16小时。将挥发物蒸发并且将粗产物通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(23mg，17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(s,1H),6.86(s,1H),6.59(s,1H),4.70(sept,J＝6.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.33(bs,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),2.42(s,3H),1.92(p,J＝7.5Hz,4H),1.35(d,J＝6.5Hz,6H)。丢失一种可交换质子。
LCMS；m/z 432.5(M+H)+(ES+)。
实施例71：5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003791
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供标题化合物(53mg，45％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),7.76(s,1H),6.91(d,J＝9.9Hz,2H),6.58(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,2H),3.04-2.91(m,2H),2.14(s,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-0.93(m,12H)。
LCMS；m/z 454.5(M+H)+(ES+)。
实施例72：5-((二甲氨基)甲基)-1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003792
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-((二甲氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P30)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供标题化合物(44mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(br s,1H),7.97(s,1H),6.92(s,1H),6.62(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.16(s,6H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS；m/z 432.4(M+H)+(ES+)。
实施例73：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003801
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P52)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(88mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(br s,1H),7.97(s,1H),6.92(s,1H),6.60(s,1H),4.74(sept,J＝6.5Hz,1H),3.66(s,2H),3.18(t,J＝7.1Hz,4H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.3Hz,4H),2.03-1.97(m,2H),1.96-1.90(m,4H),1.38(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 458.4(M+H)+(ES+)。
实施例74：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003811
在室温下将5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48；0.020g，0.081mmol)和N,N-二甲氨基吡啶(0.030g，0.244mmol)溶解于无水MeCN(1mL)中并且搅拌10分钟，此时混合物已变为均质的。然后添加固体状碳酸二苯酯(0.019g，0.089mmol)并且将稍混浊反应混合物在室温下搅拌过夜。将此举在不同温度下重复4次。将粗反应混合物合并并且添加至4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间物A6)(36.4mg，0.158mmol)中。然后将混合物加热至70℃并且保持2小时，在真空中蒸发至干燥并且将所获得的棕色残余物用1:4EtOAc:DCM(4mL)湿磨。然后将滤液通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(26mg，30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(br s,1H),8.60-8.39(m,2H),7.86(s,1H),7.73(dt,1H),7.36(ddd,1H),7.21(dd,1H),7.07(dd,1H),6.44(s,1H),4.80(sept,1H),3.48(s,2H),3.04-2.93(m,1H),2.15(s,6H),1.38(d,6H)以及1.09(d,6H)。
LCMS；m/z 503.6(M+H)+(ES+)；501.4(M-H)-(ES-)。
实施例75：N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003812
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48)和5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A22)制备，以提供白色固体状的标题化合物(11mg，11％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.87(s,1H),7.13(s,2H),6.59(s,1H),4.82(sept,J＝6.6Hz,1H),3.48(s,2H),2.95(sept,J＝6.9Hz,2H),2.14(s,6H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H),1.05(br s,12H)。
LCMS；m/z 484/486(M+H)+(ES+)；482/484(M-H)-(ES-)。
实施例76：5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003821
根据5-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例53)的一般程序由5-(((2,2-二氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P53)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供标题化合物(70mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(s,1H),6.76(s,1H),6.32(s,1H),6.12(tt,J＝55.7,4.3Hz,1H),4.67(sept,J＝6.7Hz,1H),3.63(s,2H),2.84-2.72(m,6H),2.63(t,J＝7.3Hz,4H),2.25(s,3H),1.88(p,J＝7.4Hz,4H),1.36(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 496.5(M+H)+(ES+)。
实施例77：5-(((2-氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003831
根据5-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例53)的一般程序由5-(((2-氟乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P54)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供标题化合物(42mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(s,1H),6.77(s,1H),6.31(s,1H),4.74-4.65(m,1H),4.52(dt,J＝47.8,4.8Hz,2H),3.55(s,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,4H),2.71-2.60(m,6H),2.19(s,3H),1.89(p,J＝7.4Hz,4H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 478.5(M+H)+(ES+)。
实施例78：5-(1-(二甲氨基)环丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003832
根据5-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例53)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P55)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(64mg，65％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(s,1H),6.76(s,1H),6.29(s,1H),3.84(s,3H),2.74(t,J＝7.5Hz,4H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),2.16(s,6H),1.88(p,J＝7.4Hz,4H),1.01-0.92(m,2H),0.88-0.71(m,2H)。
LCMS；m/z 444.5(M+H)+(ES+)；442.1(M-H)-(ES-)。
实施例79：5-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003841
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P56)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供透明玻璃状的标题化合物(70mg，57％)，将其刮掉后获得白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(s,1H),6.90(s,1H),6.51(s,1H),3.79(s,3H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),2.36(s,6H),1.95(p,J＝7.4Hz,4H)。未观察到NH。
LCMS；m/z 432.5(M+H)+(ES+)。
实施例80：4-(二甲氨基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003842
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由4-(二甲氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-磺酰胺(中间物P57)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供淡褐色固体状的标题化合物(57mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.03(s,1H),6.93(s,1H),6.60(s,1H),4.20-4.12(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.93(dd,J＝9.9,5.3Hz,1H),2.79(t,J＝7.5Hz,4H),2.59(t,J＝7.5,4H),2.24(s,6H),2.20-2.11(m,1H),2.02-1.82(m,6H),1.74-1.61(m,1H)。
LCMS；m/z 444.5(M+H)+(ES+)。
实施例81：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003851
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供无色粉末状的标题化合物(35mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.79(s,1H),6.92(d,J＝9.9Hz,2H),6.60(s,1H),4.83(sept,J＝6.5Hz,1H),3.48(s,2H),2.95(sept,J＝7.1Hz,2H),2.14(s,6H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H),1.05(br s,12H)。
LCMS；m/z 468(M+H)+(ES+)；466(M-H)-(ES-)。
实施例82：5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003861
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P58)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供透明无色结晶固体状的标题化合物(17mg，19％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.77(s,1H),6.91(d,J＝9.9Hz,2H),6.57(s,1H),4.91-4.80(m,1H),3.68(dd,J＝10.0,4.7Hz,1H),3.03-2.91(m,2H),2.11(s,6H),1.86-1.77(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),1.04(br s,12H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 496.6(M+H)+(ES+)。
实施例83：5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003862
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P58)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供透明无色结晶固体状的标题化合物(11mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.86(s,1H),6.86(s,1H),6.49(s,1H),4.87-4.76(m,1H),3.64(dd,J＝9.8,4.7Hz,1H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),2.11(s,6H),1.94-1.78(m,5H),1.71-1.56(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 474.5(M+H)+(ES+)。
实施例84：N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003871
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P59)和5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A22)制备，以提供无色玻璃状的标题化合物(15mg，25％)，将其刮掉后获得白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(br s,1H),7.85(s,1H),7.12(s,2H),6.58(s,1H),3.88(s,3H),3.65(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),3.05-2.94(m,2H),2.10(s,6H),1.87-1.74(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.04(d,J＝6.6Hz,12H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 484.5/486.5(M+H)+(ES+)。
实施例85：5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003872
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P59)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供无色玻璃状的标题化合物(18mg，32％)，将其刮掉后获得白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(br s,1H),7.80(s,1H),6.91(d,J＝9.9Hz,2H),6.59(s,1H),3.89(s,3H),3.65(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),3.03-2.94(m,2H),2.10(s,6H),1.87-1.75(m,1H),1.69-1.56(m,1H),1.04(app.br s,12H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 468.5(M+H)+(ES+)。
实施例86：5-((二甲氨基)甲基)-N-((5-氟-3-异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003881
根据1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例26)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间物A7)制备，以提供无色固体状的标题化合物(14mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.68(s,1H),7.42-7.30(m,3H),7.31-7.24(m,2H),7.16(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.54(s,1H),3.90(s,3H),3.50(s,2H),2.99(sept,J＝7.6Hz,1H),2.17(s,6H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 474(M+H)+(ES+)；472(M-H)-(ES-)。
实施例87：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003891
将2M叔丁醇钠的THF溶液(47.2μL，0.094mmol)添加至2,2,2-三氟-N-甲基-N-((1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺(中间物P60)(27mg，0.090mmol)于THF(2mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(20mg，0.100mmol)并且在室温下搅拌过夜。将挥发物蒸发。添加MeOH(0.1mL)和K2CO3(13mg，0.094mmol)并且搅拌16小时。将挥发物蒸发并且将粗产物通过基于RP急骤C18的色谱(12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体状的标题化合物(15mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(s,1H),6.84(s,1H),6.57(s,1H),3.94(s,2H),3.82(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.65(t,J＝7.4Hz,4H),2.41(s,3H),1.92(p,J＝7.3Hz,4H)。未观察到两种可交换质子。
LCMS；m/z 404.5(M+H)+(ES+)。
实施例88：5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003892
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P48)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(5mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.96(s,1H),6.91(s,1H),6.59(s,1H),4.85-4.75(m,1H),3.48(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.15(s,6H),1.92(p,J＝7.5Hz,4H),1.38(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 446.4(M+H)+(ES+)。
实施例89：5-(1-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体1
Figure BDA0002413804710003901
通过SFC(AmyC(20mm×250mm，5μm)柱，40℃，50mL/min流速，100BarG等梯度20:80MeOH:CO2和90.2v/v NH3，在210nm处监测)手性分离5-(1-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例97)(142.3mg，0.330mmol)来制备，以获得标题化合物(35mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),δ8.00(s,1H),6.92(s,1H),6.64(s,1H),3.94(q,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.13(s,6H),2.01-1.85(m,4H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS；m/z 432.5(M+H)+(ES+)；430.4(M-H)-(ES-)。
实施例90：5-(1-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体2
Figure BDA0002413804710003911
通过SFC(AmyC(20mm×250mm,5μm)柱，40℃,50mL/min流速，100BarG等梯度20:80MeOH:CO2和90.2v/v NH3，在210nm处监测)手性分离5-(1-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例97)(142.3mg，0.330mmol)来制备，以获得标题化合物(29mg，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(br s,1H),8.01(s,1H),6.92(s,1H),6.65(s,1H),3.95(q,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.13(s,6H),2.05-1.83(m,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS；m/z 432.4(M+H)+(ES+)；430.4(M-H)-(ES-)。
实施例91：5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体1
Figure BDA0002413804710003912
通过SFC(AmyC(20mm×250mm，5μm)柱，40℃，50mL/min流速，100BarG等梯度20:80MeOH:CO2和90.2v/v NH3，在210nm处监测)手性分离5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例94)(68.8mg，0.330mmol)来制备，以获得标题化合物(20mg，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(br s,1H),8.02(s,1H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),3.90(s,3H),3.70(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.56(t,J＝7.4Hz,4H),2.13(s,6H),2.00-1.87(m,4H),1.87-1.75(m,1H),1.75-1.53(m,1H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 446.4(M+H)+(ES+)；444.4(M-H)-(ES-)。
实施例92：5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺，对映异构体2
Figure BDA0002413804710003921
通过SFC(AmyC(20mm×250mm，5μm)柱，40℃，50mL/min流速，100BarG等梯度20:80MeOH:CO2和90.2v/v NH3，在210nm处监测)手性分离5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例94)(68.8mg，0.330mmol)来制备，以获得标题化合物(20mg，29％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(br s,1H),8.00(s,1H),6.92(s,1H),6.64(s,1H),3.89(s,3H),3.68(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),2.12(s,6H),1.99-1.87(m,4H),1.87-1.76(m,1H),1.73-1.58(m,1H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 446.4(M+H)+(ES+)；444.4(M-H)-(ES-)。
实施例93：5-(1-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003931
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P61)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供无色固体状的标题化合物(34mg，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.01(s,1H),6.93(s,1H),6.62(s,1H),4.97-4.82(m,1H),3.99(q,J＝6.7Hz,1H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),2.14(s,6H),1.98-1.85(m,4H),1.43-1.33(m,6H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS；m/z 460.5(M+H)+(ES+)。
实施例94：5-(1-(二甲氨基)丙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003932
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P59)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(77mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(br s,1H),8.01(s,1H),6.93(s,1H),6.66(s,1H),3.90(s,3H),3.69(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),2.13(s,6H),1.98-1.88(m,4H),1.88-1.78(m,1H),1.72-1.59(m,1H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS；m/z 446.5(M+H)+(ES+)。
实施例95：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003941
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(3-羟基-1-甲基氮杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P62)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(66mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(br s,1H),7.93(s,1H),6.90(s,1H),6.77(s,1H),6.43(s,1H),3.87(d,J＝8.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.39(d,J＝8.1Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.63(t,J＝7.3Hz,4H),2.38(s,3H),1.99-1.90(m,4H)。
LCMS；m/z 446.4(M+H)+(ES+)。
实施例96：5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003951
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(氮杂环丁-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P63)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(40mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(br s,1H),8.00(s,1H),6.92(s,1H),6.58(s,1H),3.92(s,3H),3.73-3.66(m,1H),3.22-3.05(m,6H),2.78(t,J＝7.5Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),1.98-1.89(m,4H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)。
LCMS；m/z 444.5(M+H)+(ES+)。
实施例97：5-(1-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003952
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(1-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P64)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(222mg，77％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(br s,1H),8.01(s,1H),6.93(s,1H),6.67(s,1H),3.96(q,J＝6.7Hz,1H),3.90(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.14(s,6H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS；m/z 432.5(M+H)+(ES+)。
实施例98：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003961
将1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P65)(35mg，0.143mmol)溶解于2-MeTHF(0.5mL)和DMF(0.5mL)中，并且添加2M叔丁醇钠的THF溶液(0.079mL，0.158mmol)。1小时后，添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(31.4mg，0.158mmol)，然后添加2-MeTHF(1mL)并且将混合物在室温下搅拌2天。添加EtOAc(3mL)并且将混合物搅拌1小时。在减压下去除溶剂并且将所获得的残余物通过基于RP急骤C18的色谱(13g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体(30mg)。将所获得的白色固体悬浮于EtOAc(1mL)中并且添加1摩尔当量的2M叔丁醇钠的THF溶液。在减压下去除溶剂以获得浅黄色玻璃状物。添加MTBE:MeCN的1:1混合物(2mL)并且使反应混合物沉降2小时。倾析出可溶性部分并且浓缩至干燥以获得白色固体状的标题化合物(23mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s,1H),6.75(s,1H),6.27(s,1H),3.75(s,3H),3.57(s,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,4H),2.64(t,J＝7.4Hz,4H),2.44-2.37(m,4H),2.02-1.76(m,4H),1.76-1.58(m,4H)。
LCMS；m/z 444.5(M+H)+(ES+)；442.3(M-H)-(ES-)。
实施例99：N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003971
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P66)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(28mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),7.82(s,1H),6.92(d,J＝9.9Hz,2H),6.63(s,1H),5.16(dp,J＝5.0,57.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(s,2H),3.55(m,2H),3.19(m,2H),2.96(m,2H),1.06(d,J＝12.0Hz,12H)。
LCMS；m/z 470.5(M+H)+(ES+)；468.4(M-H)-(ES-)。
实施例100：5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003972
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P66)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(25mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),8.02(s,1H),6.94(s,1H),6.66(s,1H),5.17(dp,J＝5.0,57.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,2H),3.55(m,2H),3.20(m,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.3Hz,4H),1.95(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 448.5(M+H)+(ES+)；446.3(M-H)-(ES-)。
实施例101：N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710003981
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P65)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(18mg，26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.78(s,1H),6.91(d,J＝9.9Hz,2H),6.60(s,1H),3.87(s,3H),3.66(s,2H),3.00-2.92(m,2H),2.44(br s,4H),1.68(br s,4H),1.04(br s,12H)。
LCMS；m/z 466.5(M+H)+(ES+)；464.4(M-H)-(ES-)。
实施例102：5-((二乙氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003982
将2M叔丁醇钠的THF溶液(78μL，0.156mmol)添加至5-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P67)(35mg，0.142mmol)于2-MeTHF(2mL)中的溶液中并且搅拌30分钟。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(31mg，0.156mmol)并且将反应物再搅拌2天。将所得固体滤出，用EtOAc洗涤并且干燥以提供白色固体状的标题化合物(26mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s,1H),6.77(s,1H),6.29(s,1H),3.77(s,3H),3.52(s,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.64(t,J＝7.4Hz,4H),2.45(q,J＝7.1Hz,4H),1.89(p,J＝7.3Hz,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H)。
LCMS；m/z 446.5(M+H)+(ES+)；444.4(M-H)-(ES-)。
实施例103：5-((二乙氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710003991
根据5-((二乙氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例102)的一般程序由5-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P67)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(53mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.28(s,1H),3.76(s,3H),3.51(s,2H),3.13(m,2H),2.45(q,J＝7.1Hz,4H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H)。
LCMS；m/z m/z 468.5(M+H)+(ES+)；466.3(M-H)-(ES-)。
实施例104：5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004001
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P68)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色粉末状的标题化合物(32mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.01(s,1H),6.94(s,1H),6.66(s,1H),3.88(s,3H),3.56(s,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),2.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.94(p,J＝7.5Hz,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
LCMS；m/z 432.5(M+H)+(ES+)；430.4(M-H)-(ES-)。
实施例105：5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004002
将2M叔丁醇钠的THF溶液(79μL，0.158mmol)添加至5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P69)(35mg，0.143mmol)于THF(2mL)中的溶液中并且搅拌30分钟。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(32mg，0.161mmol)并且将反应物再搅拌2天。将THF在真空中蒸发，将残余物溶解于DMF/水/THF的混合物中并且通过基于RP急骤C18的色谱(12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体。将此固体(32mg)溶解于THF(1mL)中，用2M叔丁醇钠的THF溶液(38μL，0.076mmol)处理并且搅拌1小时。将所得固体滤出，用EtOAc洗涤并且干燥以提供白色固体状的标题化合物(17mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s,1H),6.76(s,1H),6.30(s,1H),3.72(s,3H),3.63(s,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.64(t,J＝7.4Hz,4H),2.18(s,3H),1.89(p,J＝7.5Hz,4H),1.74-1.68(m,1H),0.44(m,2H),0.32(m,2H)。
LCMS；m/z 444.4(M+H)+(ES+)；442.1(M-H)-(ES-)。
实施例106：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004011
根据5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例105)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P70)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色粉末状的标题化合物(15mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s,1H),6.77(s,1H),6.26(s,1H),3.73(s,3H),3.50(s,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,4H),2.75(t,J＝7.3Hz,4H),2.65(t,J＝7.4Hz,4H),1.97(m,2H),1.90(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 430.5(M+H)+(ES+)；428.0(M-H)-(ES-)。
实施例107：5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004021
将2M叔丁醇钠的THF溶液(79μL，0.158mmol)添加至5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P69)(35mg，0.143mmol)于THF(2mL)中的溶液中并且搅拌30分钟。然后添加5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)(35mg，0.158mmol)并且将反应物再搅拌2天。将所得固体滤出，用EtOAc洗涤并且干燥以提供白色固体状的标题化合物(47mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.28(s,1H),3.70(s,3H),3.63(s,2H),3.13(m,2H),2.18(s,3H),1.74-1.69(m,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H),0.45(m,2H),0.33(m,2H)。
LCMS；m/z m/z 466.5(M+H)+(ES+)；464.4(M-H)-(ES-)。
实施例108：5-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004022
根据5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例107)的一般程序由5-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P70)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(46mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(s,1H),6.79(d,J＝10.2Hz,2H),6.25(s,1H),3.72(s,3H),3.50(s,2H),3.14(m,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,4H),2.03-1.91(m,2H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 452.5(M+H)+(ES+)；450.4(M-H)-(ES-)。
实施例109：5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004031
根据5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例107)的一般程序由5-((乙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P68)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(39mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.27(s,1H),3.75(s,3H),3.44(s,2H),3.13(m,2H),2.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.11-0.95(m,15H)。
LCMS；m/z 454.5(M+H)+(ES+)；452.4(M-H)-(ES-)。
实施例110：N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004032
根据5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例107)的一般程序由5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P71)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(45mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.27(s,1H),3.75(s,3H),3.48(s,2H),3.13(m,2H),2.83(sept,J＝6.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 468.5(M+H)+(ES+)；466.4(M-H)-(ES-)。
实施例111：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004041
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由5-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P71)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(33mg，51％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(bs,1H),7.97(s,1H),6.92(s,1H),6.62(s,1H),3.86(s,3H),3.58(s,2H),2.85(m,1H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),2.06(s,3H),1.94(p,J＝7.5Hz,4H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 446.5(M+H)+(ES+)；444.4(M-H)-(ES-)。
实施例112：5-((二甲氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基-苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004042
根据5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例107)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(41mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(s,1H),6.78(d,J＝10.1Hz,2H),6.26(s,1H),3.74(s,3H),3.37(s,2H),3.12(m,2H),2.13(s,6H),1.01(d,J＝6.9Hz,12H)。
LCMS；m/z 440.4(M+H)+(ES+)；438.4(M-H)-(ES-)。
实施例113：N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004051
根据5-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例107)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A22)制备，以提供白色固体状的标题化合物(43mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s,1H),7.01(s,2H),6.27(s,1H),3.75(s,3H),3.38(s,2H),3.13(m,2H),2.14(s,6H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 456.4/458.4(M+H)+(ES+)；454.3/456.3(M-H)-(ES-)。
实施例114：5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004061
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P39)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(38mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(br s,1H),7.99(s,1H),6.93(s,1H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.49(s,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),2.17(s,6H),1.94(五重峰,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 418.45(M+H)+(ES+)；416.36(M-H)-(ES-)。
实施例115：5-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004062
将2M叔丁醇钠的THF溶液(0.147mL，0.293mmol)添加至5-(1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P72)(80mg，0.279mmol)于THF(1mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加含4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(61.2mg，0.307mmol)的THF(1mL)并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过基于RP急骤C18的色谱(12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)、然后通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供无色固体状的标题化合物(9mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.02(s,1H),6.89(s,1H),6.70(s,1H),5.14(q,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.55(t,J＝7.4Hz,4H),2.34(s,6H),1.99-1.83(m,4H)。
LCMS；m/z 486.3(M+H)+(ES+)。
实施例116：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004071
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由1-异丙基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P73)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(17mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.00(s,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),4.81-4.75(m,1H),3.82(s,2H),3.31-3.26(m,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),2.30(s,3H),1.92(p,J＝7.5Hz,4H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 514.4(M+H)+(ES+)。
实施例117：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004072
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由1-甲基-5-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P74)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供标题化合物(110mg，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(s,1H),6.77(s,1H),6.36(s,1H),3.77(s,3H),3.73(s,2H),3.25(q,J＝10.1Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,4H),2.63(t,J＝7.3Hz,4H),2.32(s,3H),1.89(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 486.5(M+H)+(ES+)。
实施例118：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004081
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P75)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(34mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(br s,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝1.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.53(s,2H),3.63(s,3H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.57(t,J＝7.4Hz,4H),1.95(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 441.4(M+H)+(ES+)。
实施例119：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004091
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P76)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(15mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.6Hz,1H),8.47(ddd,J＝4.9,1.9,0.9Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.48(s,1H),7.37(ddd,J＝7.3,4.9,1.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.67(d,J＝2.6Hz,1H),2.73(t,J＝7.4Hz,4H),2.67(t,J＝7.3Hz,4H),1.87(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 424(M+H)+(ES+)。
实施例120：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004092
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P77)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(16mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(d,J＝3.5Hz,1H),7.57(d,J＝3.5Hz,1H),7.48(s,1H),6.77(s,1H),6.70(d,J＝2.6Hz,1H),2.81-2.70(m,8H),1.93-1.87(m,4H)。
LCMS；m/z 430(M+H)+(ES+)。
实施例121：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004101
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P78)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(16mg，17％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(br s,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.6Hz,1H),8.62(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.25(ddd,J＝8.4,2.7,1.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.62(ddd,J＝8.3,4.7,0.7Hz,1H),6.98(d,J＝2.6Hz,1H),6.88(s,1H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),1.88(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 424(M+H)+(ES+)；422(M-H)-(ES-)。
实施例122：5-(3-(二甲氨基)氧杂环丁-3-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004111
将5-(3-(二甲氨基)氧杂环丁-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P79)(65mg，0.21mmol)溶解于4:1THF:DMF(2.5mL)中并且添加叔丁醇钠(2M THF溶液；0.117mL，0.233mmol)。1小时后，添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(46.5mg，0.233mmol)并且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩并且将粗产物通过基于逆相快速色谱C18的色谱(12g柱，10-40％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体状的标题化合物(20mg，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(br s,1H),7.98(s,1H),6.92(s,1H),6.84(s,1H),4.95(d,J＝7.2Hz,2H),4.76(d,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.21(s,6H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 460.3(M+H)+(ES+)；458.2(M-H)-(ES-)。
实施例123：N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004112
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P80)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(28mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.97(br s,1H),7.82(s,1H),6.93(d,J＝9.9Hz,2H),6.64(s,1H),4.48(t,J＝5.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.59(s,2H),3.52(q,J＝5.9Hz,2H),2.97(m,2H),2.46(t,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.06(br s,12H)。
LCMS；m/z 470.5(M+H)+(ES+)；468.2(M-H)-(ES-)。
实施例124：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004121
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P80)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(22mg，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(br s,1H),7.94(s,1H),6.91(s,1H),6.61(s,1H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.59(s,2H),3.52(q,J＝5.9Hz,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),2.46(t,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.94(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 448.5(M+H)+(ES+)；446.1(M-H)-(ES-)。
实施例125：N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004131
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P81)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(22mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(s,1H),6.79(d,J＝10.0Hz,2H),6.27(s,1H),3.76(s,3H),3.50(s,2H),3.45(t,J＝5.8Hz,2H),3.23(s,3H),3.14(m,2H),2.51(t,J＝5.8Hz,2H),2.15(s,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 484.5(M+H)+(ES+)；482.3(M-H)-(ES-)。
实施例126：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004132
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P81)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(32mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(m,1H),6.79(s,1H),6.34(s,1H),3.79(s,3H),3.52(s,2H),3.44(t,J＝5.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.75(t,J＝7.3Hz,4H),2.64(t,J＝7.4Hz,4H),2.51(t,J＝5.8Hz,2H),2.16(s,3H),1.90(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 462.4(M+H)+(ES+)；460.4(M-H)-(ES-)。
实施例127：N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(吗啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004141
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由1-甲基-5-(吗啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P82)和5-氯-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A22)制备，以提供白色固体状的标题化合物(38mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.01(s,2H),6.28(s,1H),3.77(s,3H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),3.48(s,2H),3.13(m,2H),2.36(t,J＝4.6Hz,4H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 498.4/500.5(M+H)+(ES+)；496.3/498.4(M-H)-(ES-)。
实施例128：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(吗啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004142
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由1-甲基-5-(吗啉基甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P82)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(12mg，18％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(br s,1H),7.96(s,1H),6.91(s,1H),6.62(s,1H),3.88(s,3H),3.56(s,2H),3.56(m,4H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),2.36(m,4H),1.93(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 460.4(M+H)+(ES+)；458.4(M-H)-(ES-)。
实施例129：N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002413804710004151
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(实施例2)的一般程序由N-((1-异丙基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(中间物P83)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(20mg，38％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(br s,1H),7.93(s,1H),6.88(s,1H),6.62(s,1H),4.75-4.61(m,1H),4.59(s,2H),2.90(s,3H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.56(t,J＝7.3Hz,4H),2.02(s,3H),1.90(p,J＝7.6Hz,4H),1.31(d,J＝6.5Hz,6H)。
LCMS；m/z 474.5(M+H)+(ES+)
实施例130：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004161
根据2-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺钠盐(实施例1)的一般程序由5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P91)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(46mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.65(s,1H),5.26(sept,J＝6.7Hz,1H),4.25(t,J＝7.7Hz,2H),4.02(t,J＝7.8Hz,2H),3.22-2.93(m,2H),2.26(明显五重峰,J＝7.7Hz,2H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 494.4(M+H)+(ES+)；492.3(M-H)-(ES-)
实施例131：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
Figure BDA0002413804710004162
根据1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例17)的一般程序由5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P91)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(47mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(s,1H),6.92-6.68(m,2H),5.28(sept,J＝6.5Hz,1H),4.27(t,J＝7.7Hz,2H),4.03(t,J＝7.7Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.3Hz,4H),2.31-2.19(m,2H),1.90(p,J＝7.4Hz,4H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 472.5(M+H)+(ES+)；470.3(M-H)-(ES-)。
实施例132：3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004171
将HATU(68.8mg，0.181mmol)添加至3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P90)(73.4mg，0.151mmol)和甲胺(83μL，0.166mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。添加TEA(21μL，0.151mmol)并且将混合物在室温下搅拌20小时。缓慢添加水(1mL)并且将混合物搅拌1小时，过滤，并且将所收集的固体在水(3mL)中湿磨0.5小时。将悬浮液过滤，用水(0.5mL)和MTBE(1mL)洗涤固体，然后通过基于RP急骤C18的色谱(13g柱，0-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化。用MTBE(2mL)将产物湿磨1小时，过滤并且在真空下干燥15小时以提供白色固体状的标题化合物(7mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.64(s,1H),7.89(s,1H),7.31(s,1H),7.12(s,2H),4.13(s,3H),3.00-2.90(m,2H),2.74(d,J＝4.5Hz,3H),1.05-1.01(m,12H)。
LCMS；m/z 456.4和458.4(M+H)+(ES+)。
实施例133：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004181
将(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间物P92)(70mg，0.184mmol)和4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(中间物A14)(40mg，0.167mmol)于MeCN(1mL)中的混合物在50℃下搅拌1小时。将粗产物通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的所期望的甲酰胺(21mg)。向甲酰胺(21mg)于THF(0.5mL)中的溶液中添加2.0M NaOtBu于THF中的溶液(1.0eq)。将混合物搅拌1小时，将溶剂蒸发并且将固体用THF/MTBE湿磨。通过过滤收集沉淀，用醚洗涤，并且在真空中干燥以提供白色固体状的标题化合物(5mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.39(s,1H),6.81(td,J＝10.6,2.9Hz,2H),6.61(s,1H),3.90-3.81(m,5H),3.28-3.11(m,3H),3.04-2.97(m,7H),1.57-1.43(m,4H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 496.5(M+H)+(ES+)；494.3(M-H)-(ES-)。
实施例134：3-(N-((2-异丙基-5-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004182
根据3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐(实施例133)的一般程序由(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间物P92)和2-异丙基-5-(嘧啶-5-基)苯胺(中间物A16)制备，以提供白色固体状的标题化合物(27mg，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ9.15(s,1H),9.01(s,2H),8.14(s,1H),7.77(s,1H),7.31(s,2H),6.63(s,1H),3.82(s,3H),3.19(sept,J＝6.8Hz,1H),3.03(s,3H),2.98(s,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 472.4(M+H)+(ES+)；470.4(M-H)-(ES-)。
实施例135：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004191
根据3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐(实施例133)的一般程序由(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间物P92)和4-氟-2-异丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中间物A13)制备，以提供白色固体状的标题化合物(40mg，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.25(s,1H),7.10(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),6.86(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),6.58(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.20(m,1H),2.99(s,6H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 492.4(M+H)+(ES+)；490.3(M-H)-(ES-)
实施例136：3-(N-((2-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004201
根据3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐(实施例133)的一般程序由(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间物P92)和2-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(中间物A15)制备，以提供白色固体状的标题化合物(6mg，5％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.57(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.61(s,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.09(sept,J＝6.8Hz,1H),3.03(s,3H),2.98(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 474.5(M+H)+(ES+)；472.3(M-H)-(ES-)。
实施例137：3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-(氰基甲基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004202
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P90)和2-(甲基氨基)乙腈盐酸盐制备，以提供标题化合物(26mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.25(s,1H),7.99(s,1H),7.14(s,3H),4.58(s,2H),3.97(s,3H),3.12(s,3H),2.98-2.85(m,2H),1.05(br s,12H),
LCMS；m/z 495.5和497.5(M+H)+(ES+)。
实施例138：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004211
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和异丙胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(28mg，45％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.47(s,1H),7.27-7.20(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),4.15(s,3H),4.09-3.99(m,1H),2.90-2.86(m,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H),1.05-1.03(m,12H)。
LCMS；m/z 450(M+H)+(ES+)。
实施例139：N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-5-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004212
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备。通过将游离酸(19mg，0.041mmol)溶解于THF(1mL)中并且添加叔丁醇钠(20.50μL，0.041mmol)于THF中的2M溶液来产生钠盐。将悬浮液搅拌2小时并且过滤。将所收集的固体用EtOAc(2mL)洗涤并且在减压下干燥6小时以提供白色固体状的标题化合物(6mg，8％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.32(s,1H),7.11-7.10(m,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,2H),6.71(s,1H),5.51-5.33(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.11-4.01(m,1H),3.98(s,3H),3.16-3.12(m,2H),1.04(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 466(M+H)+(ES+)
实施例140：N-(氰基甲基)-3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004221
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和2-(甲基氨基)乙腈盐酸盐制备，以提供白色固体状的标题化合物(25mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.20-7.12(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.91(s,1H),4.57(s,2H),3.91(s,3H),3.13(s,3H),3.08-3.05(m,2H),1.05(d,J＝6.9Hz,12H)。未观察到酸性NH。
LCMS；m/z 461(M+H)+(ES+)。
实施例141：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004231
根据3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐(实施例133)的一般程序由(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间物P92)和4-氟-2-异丙基-6-(吡啶-3-基)苯胺(中间物A6)制备，以提供白色固体状的标题化合物(23mg，9％)。
1H NMR(DMSO-d6,70℃)δ8.55(m,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.77(dt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.25(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),7.06(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),6.91(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.44(s,1H),3.84(s,3H),3.26(sept,J＝6.9Hz,1H),3.04(s,6H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。未观察到NH。
LCMS；m/z 489.4(M+H)+(ES+)。
实施例142：3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004232
根据3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐(实施例133)的一般程序由(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间物P92)和4-氟-2-异丙基-6-(嘧啶-5-基)苯胺(中间物A11)制备，以提供白色固体状的标题化合物(44mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6,70℃)δ9.03(s,1H),8.76(s,2H),7.30(bs,1H),7.11(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),7.03(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.43(s,1H),3.85(s,3H),3.26(sept,J＝6.8Hz,1H),3.04(s,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 490.4(M+H)+(ES+)。
实施例143：N-环丙基-3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004241
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和N-甲基环丙胺盐酸盐制备，以提供白色固体状的标题化合物(45mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.04(s,1H),7.96-7.86(2×s,1H),7.26-7.23(m,1H),7.16-7.11(m,3H),3.95(s,3H),3.09-2.84(m,6H),1.18-1.14(m,12H),0.55-0.52(m,4H)。
LCMS；m/z 462(M+H)+(ES+)。
实施例144：3-(N-((2,5-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004251
根据3-(N-((4-氟-2-异丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐(实施例133)的一般程序由(4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓-1-羰基)((5-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)酰胺(中间物P92)和2,5-二异丙基苯胺(中间物A17)制备，以提供白色固体状的标题化合物(8mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.51-7.47(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.62(s,1H),3.83(s,3H),3.04(m,4H),2.99(s,3H),2.75(sept,J＝6.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,6H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS；m/z 436.5(M+H)+(ES+)。
实施例145：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004252
将氮杂环丁烷盐酸盐(17mg，0.182mmol)、NaHCO3(30mg，0.357mmol)以及HATU(68mg，0.179mmol)相继添加至3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P89)(70mg，0.149mmol)于DMF(1mL)中的溶液中并且搅拌20小时。用水(1mL)中止反应并且通过基于RP急骤C18的色谱(12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体状游离酸(59mg，84％)。通过将游离酸(55mg，0.12mmol)溶解于THF(3mL)中并且添加叔丁醇钠(63μL，0.126mmol)于THF中的2M溶液来产生钠盐。将悬浮液搅拌30分钟并且过滤。将所收集的固体用EtOAc(2mL)洗涤，在MeCN(3mL)中制成浆液，过滤并且在真空下干燥以提供白色固体状的标题化合物(29mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.67(s,1H),4.29(t,J＝7.7Hz,2H),4.03(t,J＝7.7Hz,2H),3.98(s,3H),3.11(m,2H),2.27(p,J＝7.7Hz,2H),1.02(d,J＝7.7Hz,12H)。
LCMS；m/z 466.4(M+H)+(ES+)；464.3(M-H)-(ES-)。
实施例146：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004261
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和异丙胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(14mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),6.94(s,1H),4.13(s,3H),4.09-3.98(m,1H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),1.98-1.91(m,4H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS；m/z 446(M+H)+(ES+)。
实施例147：3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-异丙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004271
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P89)和N-甲基丙-2-胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(33mg，45％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.18(bs,1H),7.82(s,1H),6.92和6.80(2×s,1H),6.90(d,J＝10.0Hz,2H),4.67和3.96(2×m,1H),3.89和3.87(2×s,3H),2.99(m,2H),2.85和2.82(2×s,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H),1.04(bs,12H)。
LCMS；m/z 482.4(M+H)+(ES+)；480.3(M-H)-(ES-)。
实施例148：N,N-二乙基-3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004272
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P89)和二乙胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(26mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.35(s,1H),6.79(d,J＝10.0Hz,2H),6.51(s,1H),3.77(s,3H),3.50-3.28(m,4H),3.14(m,2H),1.12(bs,6H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 482.4(M+H)+(ES+)；480.4(M-H)-(ES-)。
实施例149：N-乙基-3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004281
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P89)和N-甲基乙胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(24mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.34(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.58和6.52(2×s,1H),3.80(s,3H),3.52-3.35(m,2H),3.14(m,2H),3.0和2.96(2×s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,12H)。
LCMS；m/z 468.4(M+H)+(ES+)；466.3(M-H)-(ES-)。
实施例150：3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004291
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P89)和甲胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(26mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.16(bs,1H),8.62(q,J＝4.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.28(s,1H),6.89(d,J＝10.0Hz,2H),4.12(s,3H),2.95(sept,J＝6.4Hz,2H),2.74(d,J＝4.6Hz,3H),1.02(bs,12H)。
LCMS；m/z 440.4(M+H)+(ES+)；438.4(M-H)-(ES-)。
实施例151：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004292
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供白色固体状的标题化合物(6mg，8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(s,1H),7.11(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),6.71(s,1H),4.29(t,J＝7.7Hz,2H),4.07-3.97(m,5H),3.12-3.08(m,2H),2.31-2.22(m,2H),1.04(d,J＝6.8Hz,12H)。未观察到酸性NH。
LCMS；m/z 448(M+H)+(ES+)。
实施例152：N-环丙基-3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004301
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和N-甲基环丙胺盐酸盐制备，以提供白色固体状的标题化合物(28mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(br s,1H),8.06(s,1H),7.16(br s,1H),6.95(s,1H),3.94(s,3H),2.99(s,3H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),1.99-1.91(m,4H),0.60-0.50(m,4H)。未观察到一种可交换质子。
LCMS；m/z 458(M+H)+(ES+)。
实施例153：N-(氰基甲基)-3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺部分铵盐
Figure BDA0002413804710004302
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和2-(甲基氨基)乙腈盐酸盐制备，以提供白色固体状的标题化合物(33mg，46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(s,1H),6.91(s,1H),6.84(s,1H),4.58(s,2H),3.90(s,3H),3.14(s,3H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),1.92(五重峰,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 457.4(M+H)+(ES+)；455.3(M-H)-(ES-)。
实施例154：5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004311
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供白色固体状的标题化合物(40mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(bs,1H),8.09(s,1H),7.06(s,1H),6.95(s,1H),4.34(t,J＝7.7Hz,2H),4.08(s,3H),4.05(t,J＝7.7Hz,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.3Hz,4H),2.33-2.20(m,2H),1.95(五重峰,J＝7.4Hz,4H)。
LCMS；m/z 444.5(M+H)+(ES+)；442.3(M-H)-(ES-)。
实施例155：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004321
将含甲胺的THF(108μL，0.217mmol)和HATU(82mg，0.217mmol)相继添加至3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)(70mg，0.155mmol)于DMF(1mL)中的溶液中并且搅拌20小时。用水(0.1mL)中止反应并且通过逆相制备型HPLC(一般方法，碱性制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(26mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(bs,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.28(s,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,2H),4.13(s,3H),2.96(m,2H),2.73(d,J＝4.5Hz,3H),1.06-1.00(m,12H)。
LCMS；m/z 422.4(M+H)+(ES+)；420.4(M-H)-(ES-)。
实施例156：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-乙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004322
根据3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例155)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和N-甲基乙胺制备，以提供白色固体状的标题(10mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.09(bs,1H),7.81(s,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),6.96和6.87(2×s,1H),3.92和3.90(2×s,3H),3.46和3.31(2×q,J＝7.1Hz,2H),2.98(br s,5H),1.16-1.0(m,15H)。
LCMS；m/z 450.5(M+H)+(ES+)；448.4(M-H)-(ES-)。
实施例157：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004331
根据3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例155)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和二乙胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(33mg，45％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.09(bs,1H),7.83(s,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H),6.87(s,1H),3.88(s,3H),3.45(m,2H),3.31(m,2H),2.98(sept,J＝6.8Hz,2H),1.20-0.95(m,18H)。
LCMS；m/z 464.5(M+H)+(ES+)；462.4(M-H)-(ES-)。
实施例158：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-异丙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004341
根据3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例155)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和N-甲基丙-2-胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(47mg，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.13(br s,1H),7.91(s,1H),7.30-7.19(m,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),7.02(s,0.5H),6.90(s,0.5H),4.74-4.57(m,1H),3.92-3.78(m,3H),2.95-2.93(m,2H),2.85-2.82(m,3H),1.11-1.08(m,18H)。
LCMS；m/z 464(M+H)+(ES+)。
实施例159：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004342
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例130)的一般程序由1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P86)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备。将粗产物通过基于RP急骤C18的色谱(13g柱，0-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供白色固体状的标题化合物(25mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ10.9(br s,1H),7.99(s,1H),7.06(s,1H),6.91(s,1H),3.98(s,3H),3.52和3.47(2×t,J＝6.2Hz,4H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),2.02-1.75(m,8H)。
LCMS；m/z 458(M+H)+(ES+)。
实施例160：3-(N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004351
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例130)的一般程序由N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84)和5-氟-2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A2)制备，以提供白色固体状的标题化合物(55mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.35(s,1H),6.79(d,J＝10.1Hz,2H),6.59(s,1H),3.81(s,3H),3.18-3.07(m,2H),3.03(s,3H),2.98(s,3H),1.02(d,J＝6.9Hz,12H)。
LCMS；m/z 454(M+H)+(ES+)。
实施例161：5-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺部分铵盐
Figure BDA0002413804710004352
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备，以提供白色固体状的标题化合物(36mg，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.74(s,1H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),5.45-5.26(m,1H),4.61-4.47(m,1H),4.44-4.22(m,2H),4.08-3.95(m,1H),3.95(s,3H),2.70(t,J＝7.4Hz,4H),2.55(t,J＝7.4Hz,4H),1.85(五重峰,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 462.4(M+H)+(ES+)；460.4(M-H)-(ES-)。
实施例162：N-乙基-3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004361
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺钠盐(实施例145)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和N-甲基乙胺制备，以提供白色固体状的标题(31mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ10.98(s,1H),8.00(s,1H),6.96-6.87(m,2H),3.90和3.88(2×s,3H),3.47和3.33(2×q,J＝7.0Hz,2H),3.00和2.97(2×s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),1.94(p,J＝7.4Hz,4H),1.15-1.08(m,3H)。
LCMS；m/z 446.4(M+H)+(ES+)；444.4(M-H)-(ES-)。
实施例163：N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004371
根据5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例130)的一般程序由1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P86)和2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A18)制备。将粗产物通过基于RP急骤C18的色谱(12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供无色固体状的标题化合物(40mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.11(s,1H),7.89(s,1H),7.30-7.18(m,1H),7.16-7.07(m,3H),4.01(s,3H),3.57-3.40(m,4H),3.03-2.85(m,2H),1.91-1.78(m,4H),1.04(br s,12H)。
LCMS；m/z 462.5(M+H)+(ES+)。
实施例164：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-异丙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004372
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中间物P85)和N-甲基丙-2-胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(25mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.74(s,1H),6.85(s,1H),6.78和6.67(2×s,1H),4.68和4.03(s,1H),3.83(s,3H),2.85(s,3H),2.77(t,J＝7.4Hz,4H),2.63(t,J＝7.4Hz,4H),1.92(五重峰,J＝7.4Hz,4H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H)。未观察到酸性质子。
LCMS；m/z 460.5(M+H)+(ES+)；458.3(M-H)-(ES-)。
实施例165：N,N-二乙基-3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004381
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中间物P85)和二乙胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(35mg，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ10.96(s,1H),7.92(s,1H),6.90(s,1H),6.83(s,1H),3.86(s,3H),3.45和3.30(2×m,4H),2.78(t,J＝7.3Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,4H),1.94(五重峰,J＝7.4Hz,4H),1.18-1.05(m,6H)。
LCMS；m/z 460.5(M+H)+(ES+)；458.4(M-H)-(ES-)。
实施例166：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004391
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中间物P85)和甲胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(18mg，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.61(q,J＝4.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.28(s,1H),6.87(s,1H),4.07(s,3H),2.71(t,J＝7.4Hz,4H),2.67(d,J＝4.6Hz,3H),2.52(t,J＝7.4Hz,4H),1.87(五重峰,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 418.4(M+H)+(ES+)；416.3(M-H)-(ES-)。
实施例167：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004392
将N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84)(105mg，0.452mmol)溶解于THF(5mL)中并且添加2M叔丁醇钠的THF溶液(0.237mL，0.475mmol)。1小时后，添加2-异氰酸基-1,3-二异丙基苯(中间物A18)(92mg，0.452mmol)并且将混合物在室温下搅拌15小时。将悬浮液过滤并且用THF(1mL)洗涤。将所收集的固体用EtOAc(5mL)湿磨1小时，过滤，并且在真空下干燥以提供白色固体状的标题化合物(137mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.37(br s,1H),7.14-7.05(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,2H),6.61(s,1H),3.81(s,3H),3.15-3.13(m,2H),3.03(s,3H),2.99(s,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,12H)。
LCMS；m/z 436(M+H)+(ES+)。
实施例168：3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004401
将4-氯-2,6-二异丙基苯胺盐酸盐(51.9mg，0.209mmol)和三乙胺(0.064ml，0.460mmol)溶解于无水THF(5mL)中。将三光气(49.6mg，0.167mmol)在室温下添加至混合物中并且搅拌5小时。将混合物在真空中浓缩并且与甲苯(1mL×3)共沸干燥。将无水THF(2mL)添加至残余物中并且将N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84)(48.6mg，0.209mmol)添加至混合物中。30分钟后，添加60％氢化钠(20.91mg，0.523mmol)并且将混合物在60℃下加热15小时。冷却至室温后，添加饱和氯化铵水溶液(10mL)并且将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩并且将残余物通过基于硅胶的色谱(25g柱，5-100％EtOAc/异己烷)纯化以提供白色固体状的标题化合物(17mg，17％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.24(s,1H),7.98(s,1H),7.14(s,2H),7.01(s,1H),3.93(s,3H),3.00(s,3H),2.99(s,3H),2.98-2.91(m,2H),1.17-0.93(br d,12H)。
LCMS；m/z 469和471(M+H)+(ES+)。
实施例169：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004411
根据3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐(实施例167)的一般程序由N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)制备，以提供白色固体状的标题化合物(235mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.51(s,1H),6.77(s,1H),6.62(s,1H),3.82(s,3H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.65(t,J＝7.4Hz,4H),1.93-1.86(m,4H)。
LCMS；m/z 432(M+H)+(ES+)。
实施例170：2-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺和
实施例171：5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004412
将2M叔丁醇钠的THF溶液(0.120mL，0.241mmol)添加至2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺和5-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(中间物P93和P94)的混合物(50mg，0.229mmol)于THF(1mL)中的溶液中并且在室温下搅拌1小时。然后添加含4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(47.9mg，0.241mmol)的THF(1mL)并且整个周末将反应物在室温下搅拌。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过色谱(Companion装置，RP急骤C18，12g柱，5-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化以提供无色固体状2-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(实施例170)(44mg，46％)和无色固体状5-((二甲氨基)甲基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(实施例171)(3mg，3％)。
实施例170： 1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),6.83(s,1H),4.26(s,2H),3.67(s,3H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.66-2.53(m,10H),1.96-1.84(m,4H)(未观察到1种可交换NH)。
LCMS；m/z 418.3(M+H)+(ES+)。
实施例171： 1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(br s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,1H),6.90(s,1H),3.68(s,3H),3.46(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),2.14(s,6H),1.99-1.86(m,4H)。
LCMS；m/z 418.3(M+H)+(ES+)。
实施例172：3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004421
根据3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例132)的一般程序由3-(N-((4-氯-2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P90)和2-(甲基氨基)乙醇制备，以提供白色固体状的标题化合物(10mg，18％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.18(s,1H),7.95(s,1H),7.14(s,2H),6.98(s,1H),4.96-4.79(m,1H),3.93-3.86(m,3H),3.64-3.41(m,4H),3.06-2.88(m,5H),1.08(brs,12H)。
LCMS；m/z 500.4/502.4(M+H)+(ES+)。
实施例173：3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004431
根据3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例155)的一般程序由3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P88)和2-(甲基氨基)乙醇制备，以提供白色固体状的标题化合物(8mg，11％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ11.07(s,1H),7.88(s,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),7.02和7.0(2×s,1H),4.96和4.81(t,J＝5.0和5.7Hz,1H),3.94和3.89(2×s,3H),3.59和3.40(2×t,J＝5.6和5.1Hz,2H),3.50(2×t,J＝5.6和5.2Hz,2H),3.03和2.98(2×s,3H),2.95(m,2H),1.06(br s,12H)。
LCMS；m/z 466.5(M+H)+(ES+)；464.4(M-H)-(ES-)。
实施例174：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺部分铵盐
Figure BDA0002413804710004441
根据3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例155)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和乙醇胺制备，以提供白色固体状的标题化合物(18mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(t,J＝5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.32(s,1H),6.88(s,1H),4.73(t,J＝5.7Hz,1H),4.10(s,3H),3.48(app q,J＝6.0Hz,2H),3.27(app q,J＝6.0Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.60(t,J＝7.4Hz,4H),1.93(p,J＝7.4Hz,4H)。未见一种可交换质子。
LCMS；m/z 448.4(M+H)+(ES+)；446.4(M-H)-(ES-)。
实施例175：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺部分铵盐
Figure BDA0002413804710004442
根据3-(N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例155)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和2-甲氧基乙-1-胺制备，以提供无色固体状的标题化合物(37mg，51％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.93(br s,1H),8.74(t,J＝5.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.36(s,1H),6.90(s,1H),4.11(s,3H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),3.39(t,J＝5.5Hz,2H),3.26(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.3Hz,4H),1.94(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 462.4(M+H)+(ES+)；460.3(M-H)-(ES-)。
实施例176：3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺部分铵盐
Figure BDA0002413804710004451
根据N-((2,6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(实施例163)的一般程序由3-(N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸二钠盐(中间物P87)和2-(甲基氨基)乙醇制备，以提供白色固体状的标题化合物(39mg，54％)。
1H NMR(DMSO-d6)，旋转异构体；δ7.69(s,1H),7.10(s,1H),7.10和6.74(2×s,1H),6.82(s,1H),4.96和4.84(2×t,J＝5.5Hz,1H),3.84和3.80(2×s,3H),3.59(m,1H),3.55-3.41(m,3H),3.06和2.97(2×s,3H),2.76(t,J＝7.4Hz,4H),2.64(t,J＝7.5Hz,4H),1.92(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS；m/z 462.42(M+H)+(ES+)；460.30(M-H)-(ES-)。
通过与上文和下文所概述的方法类似的方法合成实施例177-178的化合物。
Figure BDA0002413804710004452
Figure BDA0002413804710004461
表1：1H NMR和MS数据
实施例179：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
步骤A：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002413804710004462
在25℃下向N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84)(1.7g，7.32mmol，1eq)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuONa(703mg，7.32mmol，1eq)并且搅拌0.5小时。然后添加4-(5-氟-2-异氰酸基-3-异丙基苯基)-2-异丙氧基吡啶(中间物A19)(2.30g，7.32mmol，1eq)并且将所得混合物搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB_C18，41mm*235mm*20/40μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：0％-30％，35min)纯化以获得白色固体状的标题化合物(2.34g，59％产率，基于HPLC为98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.03(d,1H),7.65(br s,1H),7.16(d,1H),6.98(d,1H),6.85(d,1H),6.74(s,1H),6.70(s,1H),5.30-5.21(m,1H),3.89(s,3H),3.09-3.03(m,1H),3.00(s,6H),1.30(d,6H)以及1.07(d,6H)。
LCMS:m/z 547.4(M+H)+(ES+)。
步骤B：3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004471
在25℃下向3-(N-((4-氟-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.71g，3.13mmol，1eq，游离形式)于THF(40mL)中的溶液中添加t-BuONa(300mg，3.13mmol，1eq)。然后将混合物搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用MTBE(100mL)湿磨。将固体溶解于水(100mL)中，然后冻干以获得白色固体状的标题化合物(1.60g，90％产率，基于HPLC为99.9％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.95(d,1H),7.37(br s,1H),7.09(d,1H),6.93-6.90(m,2H),6.69(s,1H),6.53(s,1H),5.29-5.22(m,1H),3.83(s,3H),3.15-3.09(m,1H),3.01(d,6H),1.29(d,6H)以及1.05(d,6H)。
LCMS:m/z 547.3(M+H)+(ES+)。
实施例180：3-(N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺钠盐
Figure BDA0002413804710004481
将N,N,1-三甲基-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间物P84)(6.59g，28.39mmol，0.9eq)和t-BuONa(3.33g，34.70mmol，1.1eq)于THF(200mL)中的溶液在16℃下搅拌0.5小时。然后添加4-(4-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(中间物A20)(8.4g，31.54mmol，1eq)。将反应混合物在16℃下搅拌0.5小时，然后过滤。将滤饼用MeCN(125mL)洗涤。然后将固体溶解于H2O(100mL)中并且过滤。将滤液冻干以获得白色固体状的标题化合物(8.02g，49％产率，基于LCMS为99.54％纯度，Na盐)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.02(d,1H),7.42(br s,1H),7.10-7.02(m,2H),6.89(dd,1H),6.74(s,1H),6.59(s,1H),3.84(d,6H),3.02(d,6H),2.87(t,2H),2.72(t,2H)以及1.97-1.90(m,2H)。
LCMS:m/z 499.3(M+H)+(ES+)。
实施例181：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,7-四氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺钾盐
Figure BDA0002413804710004491
向1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物P6)(130mg，0.52mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(68mg，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟。添加8-异氰酸基-1,2,3,5-四氢-s-茚烯(中间物A21)(110mg，0.52mmol)并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩并且添加DMSO(0.75mL)。将混合物(当存在固体时经脱脂棉过滤)通过逆相制备型HPLC(一般方法，水-甲醇制备型)纯化以提供白色固体状的标题化合物(65mg，27％)。
1H NMR(甲醇-d4):异构体的混合物δ7.67(d,1H),7.11,7.04(s,1H),6.81,6.75(d,1H),6.66,6.43(d,1H),6.37(dt,1H),4.32(td,2H),3.34(m,2H),2.97-2.85(m,4H),2.80(td,2H),2.31(d,6H),2.13-1.92(m,2H)。
LCMS:m/z 416(M+H)+(ES+)；414(M-H)-(ES-)。
实施例182：1-(2-(二甲氨基)乙基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004492
向1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间物P95)(103mg，471.88μmol，1eq)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(94mg，471.88μmol，1eq)于THF(1mL)中的溶液中添加MeONa(25mg，471.88μmol，1eq)。将混合物在70℃下搅拌0.5小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过逆相制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)；B:MeCN]；B％：10％-40％，11.5min)纯化以获得白色固体状的标题化合物(71.14mg，34％产率，基于LCMS为100％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.16(s,1H),7.69(s,1H),6.85(s,1H),4.20(t,2H),2.77(t,4H),2.65-2.60(m,6H),2.16(s,6H),1.96-1.88(m,4H)。
LCMS:m/z 418.2(M+H)+(ES+)。
实施例183：1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BDA0002413804710004501
向1-(1-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间物P96)(50mg，202.98μmol，1eq)于THF(2mL)中的溶液中添加t-BuONa(19.51mg，202.98μmol，1eq)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚烯(中间物A1)(40.44mg，202.98μmol，1eq)。将反应混合物在20℃下搅拌20分钟，然后在真空中浓缩。将残余物通过逆相制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm*25mm*5μm；流动相：[A：水(0.05％氢氧化铵v/v)，B:MeCN]；B％：10％-40％，10min)纯化以获得白色固体状的标题化合物(32.72mg，35％产率，基于LCMS为98％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.14(s,1H),7.85(br s,1H),7.77(s,1H),6.87(s,1H),2.77(t,4H),2.61-2.56(m,6H),1.94-1.89(m,10H)以及1.49(s,6H)。
LCMS:m/z 446.3(M+H)+(ES+)。
通过与上文所概述的那些方法类似的方法合成实施例184-210的化合物。
Figure BDA0002413804710004511
Figure BDA0002413804710004521
Figure BDA0002413804710004531
Figure BDA0002413804710004541
Figure BDA0002413804710004551
Figure BDA0002413804710004561
Figure BDA0002413804710004571
Figure BDA0002413804710004581
Figure BDA0002413804710004591
Figure BDA0002413804710004601
Figure BDA0002413804710004611
表2：1H NMR和MS数据
实施例-生物学研究
NLRP3和细胞焦亡
业内已充分确认，NLRP3的活化导致细胞焦亡并且此特征在临床疾病的表现中起重要作用(Yan-gang Liu等，Cell Death&Disease,2017,8(2),e2579；Alexander Wree等，Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等，Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等，Journal of Inflammation Research,2015,8,15-27；Zhen Xie和Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等，Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366-10382；T.Satoh等，Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预期NLRP3的抑制剂可阻断细胞焦亡并且从细胞释放促发炎细胞介素(例如IL-1β)。
THP-1细胞：培养和制备
使THP-1细胞(ATCC编号TIB-202)生长于含有L-谷酰氨酸的RPMI(Gibco编号11835)中，其中补充有含1mM丙酮酸钠(Sigma编号S8636)和盘尼西林(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma编号P4333)的10％胎牛血清(FBS)(Sigma编号F0804)。使细胞以常规方式传代并且生长至汇合(约106个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞并且再悬浮于RPMI培养基(不含FBS)中。然后对细胞计数并且通过台盼蓝(Trypan blue)(Sigma编号T8154)检查存活率(>90％)。制备适当稀释物以获得625,000个细胞/ml的浓度。向此被稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma编号L4524)以获得1μg/ml最终分析浓度(FAC)。将40μl最终制剂等分至96孔板的每一孔中。将由此制备的板用于化合物筛选。
THP-1细胞焦亡分析
化合物筛选遵循以下逐步分析方法。
1.将含有THP-1细胞(25,000个细胞/孔)的1.0μg/ml LPS在用聚D-氨酸赖氨酸(VWR编号734-0317)涂覆的96孔黑壁透明底细胞培养板中的40μl RPMI培养基(不含FBS)中接种
2.将5μl化合物(8点半对数稀释，使用10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中
3.在37℃下在5％CO2中孵育3小时
4.将5μl尼日利亚菌素(nigericin)(Sigma编号N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔中
5.在37℃和5％CO2下孵育1小时
6.在孵育时段结束时，将板在300×g下离心3min并且去除上清液
7.然后添加50μl刃天青(resazurin)(Sigma编号R7017)(含FAC100μM刃天青的不含FBS的RPMI培养基)并且将板在37℃和5％CO2下再孵育1-2小时
8.将板在Envision读数器中在Ex 560nm和Em 590nm下读取
9.将IC50数据拟合至非线性回归方程(抑制剂对数对反应-可变斜率4-参数)
96孔板图谱
Figure BDA0002413804710004631
下表3中以THP IC50形式汇总了所实施的细胞焦亡分析的结果。
人全血IL1β释放分析
对于全身性递送，当化合物存在于血流内时抑制NLRP3的能力至关重要。为此，根据以下方案研究多种化合物在人全血中的NLRP3抑制活性。
从来自志愿者供体组的健康供体获得肝素锂管中的人全血。
1.将80μl含有全血的1μg/ml LPS涂铺在96孔透明底细胞培养板(Corning编号3585)中
2.将10μl化合物(8点半对数稀释，使用10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中
3.在37℃、5％CO2下孵育3小时
4.将10μl尼日利亚菌素(Sigma编号N7143)(10μM FAC)添加至所有孔中
5.在37℃、5％CO2下孵育1小时
6.在孵育时段结束时，将板在300×g下离心5min以使细胞沉淀并且去除20μl上清液并且添加至96孔v形底板中用于IL-1β分析(注意：可将这些含有上清液的板储存在-80℃下以供后期分析)
7.根据制造商的方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1试剂盒AL220F-5000)测量IL-1β
8.将IC50数据拟合至非线性回归方程(抑制剂对数对反应-可变斜率4-参数)
下表3中以HWB IC50形式汇总了人全血分析的结果。
Figure BDA0002413804710004641
Figure BDA0002413804710004651
Figure BDA0002413804710004661
Figure BDA0002413804710004671
表3：NLRP3抑制活性[THP IC50(≤0.04μM＝+++++，≤0.16μM＝++++，≤0.64μM＝+++，≤2.56μM＝++，≤10μM＝+，未检出＝ND)][HWB IC50(≤0.4μM＝*****，≤0.8μM＝****，≤1.6μM＝***，≤3.2μM＝**，≤10μM＝*，未检出＝ND)]
PK方案
在雄性史-道二氏大鼠(Sprague Dawley rat)(Charles River,UK,250-350g；或中国北京维塔河实验动物科技有限公司(Vital River Laboratory Animal TechnologyCo Ltd,Beijing,China),7-9周龄)中测定药代动力学参数。将动物在研究期间个别地圈养并且维持在12h光照/黑暗循环下。动物可自由获得食物和水，除了一些经口给药的动物在研究之前被禁食过夜。
对于静脉内施用，将化合物配制成呈2mL/kg给药体积的于水或DMSO:PBS[10:90]中的溶液并且经由尾部静脉施用。对于经口施用，将化合物配制成呈5mL/kg给药体积的于水或DMSO:水[10:90]中的溶液并且经口施用。
在给药后8个时间点(0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h以及24h)中的每一者或在给药后12个时间点(0.03h、0.1h、0.17h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h以及24h)中的每一者或给药前以及在给药后9个时间点(0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h以及24h)中的每一者从每一动物采集系列血液样品(约120-300μL)。使样品在冰上保持不长于30分钟，然后离心(10,000rpm(8,385g)3分钟；或离心5,696rpm(3,000g)15分钟)以产生血浆。在生物分析之前将血浆冷冻于干冰上。使用Dotmatics或Phoenix WinNonlin 6.3软件根据LC-MS/MS数据产生PK参数。
Figure BDA0002413804710004672
Figure BDA0002413804710004681
Figure BDA0002413804710004691
表4：PK数据(静脉内施用)
Figure BDA0002413804710004692
表5：PK数据(经口施用)(ND＝未检出)
如由根据表3中所呈现的结果可明了，令人惊奇地，尽管本发明的化合物相对于现有技术化合物具有结构差异，但本发明的化合物在细胞焦亡分析和人全血分析中显示高水平的NLRP3抑制活性。
如由根据表4和表5中所呈现的结果可明了，与现有技术化合物相比，本发明的化合物显示有利的药代动力学特性，例如半衰期T1/2、曲线下面积AUC、清除率Cl和/或生物利用度。
应理解，上文仅借助实施例阐述本发明。所述实施例并不意欲限制本发明的范围。可在不背离本发明的范围和精神的情况下形成各种修改和实施方案，本发明的范围和精神仅由随附权利要求界定。

Claims (29)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0002413804700000011
其中：
Q是选自O或S；
W、X、Y以及Z各自独立地为N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y以及Z中的至少一者为N或NH；
R1为包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有1至7个不为氢或卤素的原子；或
R1为包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-含有1至7个不为氢或卤素的原子，并且其中-R1-直接连接至任两个相邻的W、X、Y或Z；
R2为α位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代；
m为0、1、2或3；
每个R3独立地为卤基、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH或饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
其中任选地任一R3和任两个相邻的W、X、Y或Z可一起形成稠合至环A的3至12元饱和或不饱和环状基团，其中所述稠合至环A的环状基团可任选地被取代。
2.如权利要求1所要求的化合物，其中环A为单环。
3.如权利要求1或权利要求2所要求的化合物，其中W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH。
4.如权利要求1至3中任一项所要求的化合物，其中W、X、Y以及Z中的至少两者为N或NH。
5.如权利要求1至4中任一项所要求的化合物，其中R1直接连接至环A的环氮原子。
6.如权利要求1至5中任一项所要求的化合物，其中R1为包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有1至7个不为氢或卤素的原子。
7.如权利要求6所要求的化合物，其中-R1为直链或具支链的基团。
8.如权利要求6或权利要求7所要求的化合物，其中-R1具有下式：
Figure FDA0002413804700000021
其中：
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
R10和R11各自独立地选自氢或烷基、环烷基或饱和杂环基，或R10和R11与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基；
每个R13、R14以及R15独立地选自氢或卤基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、环烷基、-O-环烷基、饱和杂环基或-O-(饱和杂环)基团，和/或任何两个R13、两个R14或两个R15可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13、R14或R15可与其所连接的一个或多个碳原子一起形成环烷基或饱和杂环基；
其中任选地R11以及任一R13、R14或R15可与其所连接的碳和氮原子一起形成饱和杂环基；
其中任一烷基、环烷基或饱和杂环基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、烷基、卤代烷基、-O-烷基和/或-O-卤代烷基。
9.如权利要求6或权利要求7所要求的化合物，其中-R1具有下式：
Figure FDA0002413804700000031
其中：
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
R10、R11以及R12各自独立地选自烷基、环烷基或饱和杂环基，或R10和R11与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基，或R10、R11以及R12与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基；
每个R13、R14以及R15独立地选自氢或卤基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、环烷基、-O-环烷基、饱和杂环基或-O-(饱和杂环)基团，和/或任何两个R13、两个R14或两个R15可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13、R14或R15可与其所连接的一个或多个碳原子一起形成环烷基或饱和杂环基；
其中任选地R11以及任一R13、R14或R15可与其所连接的碳和氮原子一起形成饱和杂环基；
其中任一烷基、环烷基或饱和杂环基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、烷基、卤代烷基、-O-烷基和/或-O-卤代烷基。
10.如权利要求1所要求的化合物，其中R1为包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-为饱和或不饱和亚烃基，其中所述亚烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中所述亚烃基可任选地被取代，其中所述亚烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中所述亚烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个其他杂原子N、O或S。
11.如权利要求1至10中任一项所要求的化合物，其中R1仅含选自由碳、氢、氮以及卤素原子组成的组的原子。
12.如权利要求1至11中任一项所要求的化合物，其中R1包含至少一个不直接连接至sp2杂化原子的氮原子。
13.如权利要求1至12中任一项所要求的化合物，其中每个R3独立地选自卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基的所述主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6环状基团，并且其中任一-Rβ可任选地被一个或多个C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4卤代烷基)、-O(C3-C7环烷基)、卤基、-OH、-NH2、-CN、-C≡CH、氧代基(＝O)或4至6元杂环基取代。
14.如权利要求1至13中任一项所要求的化合物，其中R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基在α位被取代，并且其中R2可任选地被进一步取代。
15.如权利要求14所要求的化合物，其中R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基在α和α'位被取代，并且其中R2可任选地被进一步取代。
16.如权利要求15所要求的化合物，其中R2为稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至所述芳基或所述杂芳基的α、β位并且第二环烷基、环烯基、非芳族杂环、芳基或杂芳基环稠合至所述芳基或所述杂芳基的α'、β'位，并且其中R2可任选地被进一步取代。
17.如权利要求1至13中任一项所要求的化合物，其中R2为α位被单价杂环基或单价芳族基团取代的环状基团，其中所述杂环或所述芳族基团的环原子直接连接至所述环状基团的α-环原子，其中所述杂环或所述芳族基团可任选地被取代，并且其中所述环状基团可任选地被进一步取代。
18.如权利要求1至13中任一项所要求的化合物，其中R2为在所述α位和所述α'位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代。
19.如权利要求18所要求的化合物，其中所述α位和所述α'位的每个取代基包含碳原子。
20.如权利要求1至19中任一项所要求的化合物，其中Q为O。
21.一种化合物，所述化合物是选自由以下组成的组：
Figure FDA0002413804700000061
Figure FDA0002413804700000071
Figure FDA0002413804700000081
Figure FDA0002413804700000091
Figure FDA0002413804700000101
Figure FDA0002413804700000111
Figure FDA0002413804700000121
Figure FDA0002413804700000131
Figure FDA0002413804700000141
Figure FDA0002413804700000151
Figure FDA0002413804700000161
Figure FDA0002413804700000171
Figure FDA0002413804700000181
Figure FDA0002413804700000191
Figure FDA0002413804700000201
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Figure FDA0002413804700000221
Figure FDA0002413804700000231
Figure FDA0002413804700000232
以及
Figure FDA0002413804700000233
22.一种如权利要求1至21中任一项所要求的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至21中任一项所要求的化合物、或如权利要求22所要求的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
24.如权利要求1至21中任一项所要求的化合物、或如权利要求22所要求的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或如权利要求23所要求的药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、所述药物组合物用于药剂中。
25.如权利要求24所要求的化合物、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或所述药物组合物用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、所述病症或所述疾患对NLRP3抑制有响应。
26.如权利要求24或25所要求的化合物、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或所述药物组合物用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、所述病症或所述疾患是选自：
(i)发炎；
(ii)自体免疫疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸疾病；
(ix)肝病；
(x)肾病；
(xi)眼病；
(xii)皮肤病；
(xiii)淋巴疾患；
(xiv)心理障碍；
(xv)移植物抗宿主病；
(xvi)触感痛；以及
(xvii)已确定个体携带种系或体细胞非沉默NLRP3突变的任何疾病。
27.如权利要求26所要求的化合物、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或药物组合物，其中所述疾病、所述病症或所述疾患是选自：
(i)发炎；
(ii)感染；
(iii)心血管疾病；
(iv)呼吸疾病；
(v)肝病；
(vi)肾病；
(vii)眼病；
(viii)皮肤病；
(ix)心理障碍；
(x)淋巴疾患；和/或
(xi)已确定个体携带种系或体细胞非沉默NLRP3突变的任何疾病、病症或疾患。
28.如权利要求24或25所要求的化合物、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或所述药物组合物用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、所述病症或所述疾患是选自：
(i)冷炎素相关周期性综合征(CAPS)；
(ii)马克尔-韦尔斯综合征(MWS)；
(iii)家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)；
(iv)新生儿发作型多系统发炎疾病(NOMID)；
(v)家族性地中海热(FMF)；
(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮症以及痤疮综合征(PAPA)；
(vii)高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)；
(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)；
(ix)全身性幼年特发性关节炎；
(x)成年发作型斯蒂尔病(AOSD)；
(xi)复发性多发性软骨炎；
(xii)薛尼兹勒氏综合征；
(xiii)斯威特氏综合征；
(xiv)白塞氏病；
(xv)抗合成酶综合征；
(xvi)白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)；以及
(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。
29.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用如权利要求1至21中任一项所要求的化合物、或如权利要求22所要求的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药、或如权利要求23所要求的药物组合物来抑制NLRP3。
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