CN114555609A - 用作nlrp3抑制剂的大环磺酰胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及大环化合物，例如大环磺酰胺。本发明还涉及相关的盐、溶剂化物、前药和药物组合物，以及涉及这些化合物最特别是通过NLRP3抑制在治疗和预防医学病症和疾病中的用途。

Description

用作NLRP3抑制剂的大环磺酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及大环化合物，例如大环磺酰胺。本发明还涉及相关的盐、溶剂化物、前药和药物组合物，以及涉及这些化合物在最特别是通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病中的用途。

背景技术

NOD样受体(NLR)家族、含炎素结构域的蛋白3(pyrin domain-containingprotein 3；NLRP3)炎症体(inflammasome)为炎症过程的组分，且其异常的活性在遗传性病症诸如冷炎素相关周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病和动脉粥样硬化中具有致病性。

NLRP3为感测许多病原体源性因子、环境因子和宿主源性因子的细胞内信号传导分子。在活化时，NLRP3结合含有半胱天冬酶活化和募集结构域(ASC)的凋亡相关斑点样蛋白。然后ASC聚合以形成被称为ASC斑点的大型聚集体。聚合的ASC继而与半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用以形成被称为炎症体的复合物。这样导致半胱天冬酶-1的活化，半胱天冬酶-1裂解促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为IL-1β前体(pro-IL-1β)和IL-18前体(pro-IL-18))从而将这些细胞因子活化。半胱天冬酶-1还介导被称为细胞焦亡(pyroptosis)的一类炎症性细胞死亡。ASC斑点还可募集并活化半胱天冬酶-8，其可加工IL-1β前体和IL-18前体并触发凋亡性细胞死亡。

半胱天冬酶-1将IL-1β前体和IL-18前体裂解成其活性形式，这些活性形式被分泌出细胞。活性半胱天冬酶-1还裂解消皮素-D(gasdermin-D)以触发细胞焦亡。尽管其控制细胞焦亡性细胞死亡途径，但是半胱天冬酶-1还介导警报素分子诸如IL-33和高迁移率族框1蛋白(HMGB1)的释放。半胱天冬酶-1还裂解细胞内IL-1R2，导致其降解并允许IL-1α的释放。在人细胞中，半胱天冬酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。许多其他半胱天冬酶-1底物诸如细胞骨架和糖解途径的组分可导致半胱天冬酶-1依赖性炎症。

NLRP3依赖性ASC斑点被释放至细胞外环境中，在细胞外环境中其可活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的加工，且传播炎症。

源自NLRP3炎症体活化的活性细胞因子为炎症的重要驱动剂且与其他细胞因子途径相互作用以成形对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β信号传导诱导促炎细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导由记忆CD4 Th17细胞和由γδT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下的IL-17产生。IL-18和IL-12还协同以诱导由驱使Th1应答的记忆T细胞和NK细胞的IFN-γ产生。

遗传性CAPS疾病穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)是由NLRP3中的功能获得型突变引起的，因此将NLRP3定义为炎症过程的关键组分。NLRP3还牵涉许多复杂性疾病的发病机理，所述复杂性疾病特别包括诸如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和痛风的代谢病症。

NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在浮现，且已显示肺部疾病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝部疾病、肾部疾病和老化的发展中起作用。这些关联中的许多关联是使用Nlrp3^-/-小鼠定义的，但也有对这些疾病中NLRP3的特异性活化的了解。在2型糖尿病(T2D)中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和炎症。

已显示若干小分子抑制NLRP3炎症体。格列本脲(Glyburide)在微摩尔浓度下应答于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化抑制IL-1β产生。其他先前已表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧-β-硝苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但是这些剂的效力有限且具有非特异性。

目前对于NLRP3相关疾病的治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已证明在CAPS的治疗中是成功的，且这些生物剂已用于其他IL-1β相关疾病的临床试验。

还公开了作为NLRP3的抑制剂的某些含磺酰胺的化合物(参见例如WO 2017/184604 A1和WO 2019/079119 A1)，以及某些含亚砜酰亚胺的化合物(参见例如WO 2018/225018 A1、WO 2019/023145 A1、WO 2019/023147 A1、和WO 2019/068772 A1)。

需要提供具有改善的药理学和/或生理学和/或生理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的可用替代的化合物。

发明内容

本发明的第一方面提供一种式(I)化合物：

其中：

J为-SO-、-SO₂-或-SO(＝NR^j)-；

Q为O或S；

X为-C(R²)₂-；

L为饱和或不饱和亚烃基，其中亚烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烃基可任选地被取代，并且其中亚烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子；

-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L-一起形成环，使得包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中的每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子；

每个R^j和R¹独立地选自氢或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子；并且

每个R²独立地选自氢或卤基、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S，或者其中两个R²可以与它们所连接的碳原子一起形成环状基团，其中环状基团可任选地被取代。

在本说明书的上下文中，“烃基”取代基基团或取代基基团中的烃基部分仅包括碳原子和氢原子，但是除非另外说明，否则在其碳骨架中不包括任何杂原子诸如N、O或S。烃基基团/部分可为饱和或不饱和的(包括芳族)，且可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中除非另外说明，否则所述环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子诸如N、O或S。烃基基团的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和芳基基团/部分以及所有这些基团/部分的组合。通常，烃基基团是C₁-C₂₀烃基基团。更通常，烃基基团是C₁-C₁₅烃基基团。更通常，烃基基团是C₁-C₁₀烃基基团。“亚烃基”基团类似地定义为二价烃基基团。

“烷基”取代基或取代基中的烷基部分可为直链(即直链)或支链的。烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基基团/部分。除非另外说明，否则术语“烷基”不包括“环烷基”。通常，烷基基团为C₁-C₁₂烷基基团。更通常，烷基基团为C₁-C₆烷基基团。“亚烷基”基团类似地定义为二价烷基基团。

“烯基”取代基基团或取代基基团中的烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烷基基团或部分。烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基基团/部分。除非另外说明，否则术语“烯基”不包括“环烯基”。通常，烯基基团为C₂-C₁₂烯基基团。更通常，烯基基团为C₂-C₆烯基基团。“亚烯基”基团类似地定义为二价烯基基团。

“炔基”取代基基团或取代基基团中的炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和烷基基团或部分。炔基基团/部分的实例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基/部分。通常，炔基基团为C₂-C₁₂炔基基团。更通常，炔基基团为C₂-C₆炔基基团。“亚炔基”基团类似地定义为二价炔基基团。

“环状”取代基基团或取代基基团中的环状部分是指任何烃基环，其中烃基环可为饱和或不饱和的(包括芳族)且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子例如N、O或S。环状基团的实例包括如下文所讨论的环烷基、环烯基、杂环状基团、芳基和杂芳基基团。环状基团可为单环状、二环状(例如，桥联、稠合或螺)或多环状的。通常，环状基团为3至12元环状基团，意指其含有3至12个环原子。更通常，环状基团为3至7元单环状基团，意指其含有3至7个环原子。

如本文所用，当陈述单价环状基团为单环时，应理解，单价环状基团未被二价桥接取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β)-、-N(O)(R^β)-、-N⁺(R^β)₂-或-R^α-)取代以形成桥接、稠合或螺取代基。然而，除非另有说明，否则取代的单价单环基团可以被一个或多个另外的单价环状基团取代。类似地，当陈述单价环状基团是二环时，应理解，包括连接至单价环状基团的任何桥接、稠合或螺二价桥接取代基，但不包括任何单价环状取代基的单价环状基团是二环。

同样，当陈述二价环状基团为单环时，应理解，虽然一个或多个桥接、稠合或螺环结构可经由二价环状基团连接至分子的其余部分的两个位置形成，但二价环状基团在其它位置未被二价桥连取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β)-、-N(O)(R^β)-、-N⁺(R^β)₂-或-R^α-)取代以形成另外的桥连、稠合或螺取代基。然而，除非另有说明，否则取代的二价单环基团可以被一个或多个另外的单价环状基团取代。类似地，当陈述二价环状基团为二环时，应理解，包括连接至环状基团的任何桥接、稠合或螺二价桥接取代基，但不包括任何单价环状取代基或经由二价环状基团连接至分子的其余部分的两个位置形成的任何结构的二价环状基团为二环。

“杂环状”取代基基团或取代基基团中的杂环状部分是指在环结构中包括一个或多个碳原子和一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)杂原子例如N、O或S的环状基团或部分。杂环基的实例包括如下所述的杂芳基和非芳族杂环基，例如氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、二噁烷基、吗啉基和硫代吗啉基。

“环烷基”取代基基团或取代基基团中的环烷基部分是指含有例如3至7个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另外说明，否则环烷基取代基基团或部分可包括单环状、二环状或多环状烃基环。

“环烯基”取代基基团或取代基基团中的环烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键且含有例如3至7个碳原子的非芳族不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另外说明，否则环烯基取代基基团或部分可包括单环状、二环状或多环状烃基环。

“芳基”取代基基团或取代基基团中的芳基部分是指芳族烃基环。术语“芳基”包括单环状芳族烃和多环状稠环芳族烃，其中所有稠环系统(不包括是任选的取代基的一部分或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。芳基基团/部分的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。除非另外说明，否则术语“芳基”不包括“杂芳基”。

“杂芳基”取代基基团或取代基基团中的杂芳基部分是指芳族杂环状基团或部分。术语“杂芳基”包括单环状芳族杂环和多环状稠环芳族杂环，其中所有稠环系统(不包括是任选的取代基的一部分或由任选的取代基形成的任何环系统)为芳族的。杂芳基基团/部分的实例包括以下：

其中G＝O、S或NH。5或6元杂芳基的具体实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。

除非另有说明，否则在环状基团或部分被描述为非芳族的情况下，例如环烷基、环烯基或非芳族杂环基团，应当理解，不包括作为取代基的一部分或由取代基形成的任何环系的所述基团或部分是非芳族的。类似地，在环状基团或部分被描述为芳族(如芳基或杂芳基)的情况下，应理解，不包括作为取代基的一部分或由取代基形成的任何环系的所述基团或部分为芳族的。当环状基团或部分不具有任何芳族互变异构体时，其被认为是非芳族的。当环状基团或部分具有芳族互变异构体时，其被认为为芳族的，即使其具有非芳族互变异构体。例如，以下被认为是芳族杂环基团，因为它们具有芳族互变异构体：

为避免存疑，术语“非芳族杂环状基团”不排除仅凭借内消旋电荷分离而具有芳族特性的杂环状基团或部分。例如，考虑以下非芳族杂环状基团，因为其不具有芳族互变异构体：

因为最后示出的结构由于中介电荷分离而未被考虑。

为避免疑义，当陈述二环或多环基团为“饱和的”时，应理解，二环或多环基团内的所有环系(不包括作为任选取代基的一部分或由任选取代基形成的任何环系)为饱和的。

出于本说明书的目的，当将部分的组合称为一个基团例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基时，最后提及的部分含有所述基团与所述分子的其余部分连接的原子。芳基烷基基团的实例为苄基。

出于本说明书的目的，在任选取代的基团或部分如L中：

(i)每个氢原子可任选地被独立地选自以下的单价取代基替代：卤基；-CN；-NO₂；-N₃；-R^β；-OH；-OR^β；-R^α-卤基；-R^α-CN；-R^α-NO₂；-R^α-N₃；-R^α-R^β；-R^α-OH；-R^α-OR^β；-SH；-SR^β；-SOR^β；-SO₂H；-SO₂R^β；-SO₂NH₂；-SO₂NHR^β；-SO₂N(R^β)₂；-R^α-SH；-R^α-SR^β；-R^α-SOR^β；-R^α-SO₂H；-R^α-SO₂R^β；-R^α-SO₂NH₂；-R^α-SO₂NHR^β；-R^α-SO₂N(R^β)₂；-Si(R^β)₃；-O-Si(R^β)₃；-R^α-Si(R^β)₃；-R^α-O-Si(R^β)₃；-NH₂；-NHR^β；-N(R^β)₂；-N(O)(R^β)₂；-N⁺(R^β)₃；-R^α-NH₂；-R^α-NHR^β；-R^α-N(R^β)₂；-R^α-N(O)(R^β)₂；-R^α-N⁺(R^β)₃；-CHO；-COR^β；-COOH；-COOR^β；-OCOR^β；-R^α-CHO；-R^α-COR^β；-R^α-COOH；-R^α-COOR^β；-R^α-OCOR^β；-C(＝NH)R^β；-C(＝NH)NH₂；-C(＝NH)NHR^β；-C(＝NH)N(R^β)₂；-C(＝NR^β)R^β；-C(＝NR^β)NHR^β；-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-C(＝NOH)R^β；-C(＝NOR^β)R^β；-C(N₂)R^β；-R^α-C(＝NH)R^β；-R^α-C(＝NH)NH₂；-R^α-C(＝NH)NHR^β；-R^α-C(＝NH)N(R^β)₂；-R^α-C(＝NR^β)R^β；-R^α-C(＝NR^β)NHR^β；-R^α-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-R^α-C(＝NOH)R^β；-R^α-C(＝NOR^β)R^β；-R^α-C(N₂)R^β；-NH-CHO；-NR^β-CHO；-NH-COR^β；-NR^β-COR^β；-NH-COOR^β；-NR^β-COOR^β；-NH-C(＝NH)R^β；-NR^β-C(＝NH)R^β；-NH-C(＝NH)NH₂；-NR^β-C(＝NH)NH₂；-NH-C(＝NH)NHR^β；-NR^β-C(＝NH)NHR^β；-NH-C(＝NH)N(R^β)₂；-NR^β-C(＝NH)N(R^β)₂；-NH-C(＝NR^β)R^β；-NR^β-C(＝NR^β)R^β；-NH-C(＝NR^β)NHR^β；-NR^β-C(＝NR^β)NHR^β；-NH-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-NR^β-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-NH-C(＝NOH)R^β；-NR^β-C(＝NOH)R^β；-NH-C(＝NOR^β)R^β；-NR^β-C(＝NOR^β)R^β；-CONH₂；-CONHR^β；-CON(R^β)₂；-NH-CONH₂；-NR^β-CONH₂；-NH-CONHR^β；-NR^β-CONHR^β；-NH-CON(R^β)₂；-NR^β-CON(R^β)₂；-R^α-NH-CHO；-R^α-NR^β-CHO；-R^α-NH-COR^β；-R^α-NR^β-COR^β；-R^α-NH-COOR^β；-R^α-NR^β-COOR^β；-R^α-NH-C(＝NH)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NH)R^β；-R^α-NH-C(＝NH)NH₂；-R^α-NR^β-C(＝NH)NH₂；-R^α-NH-C(＝NH)NHR^β；-R^α-NR^β-C(＝NH)NHR^β；-R^α-NH-C(＝NH)N(R^β)₂；-R^α-NR^β-C(＝NH)N(R^β)₂；-R^α-NH-C(＝NR^β)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NR^β)R^β；-R^α-NH-C(＝NR^β)NHR^β；-R^α-NR^β-C(＝NR^β)NHR^β；-R^α-NH-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-R^α-NR^β-C(＝NR^β)N(R^β)₂；-R^α-NH-C(＝NOH)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NOH)R^β；-R^α-NH-C(＝NOR^β)R^β；-R^α-NR^β-C(＝NOR^β)R^β；-R^α-CONH₂；-R^α-CONHR^β；-R^α-CON(R^β)₂；-R^α-NH-CONH₂；-R^α-NR^β-CONH₂；-R^α-NH-CONHR^β；-R^α-NR^β-CONHR^β；-R^α-NH-CON(R^β)₂；-R^α-NR^β-CON(R^β)₂；-O-R^α-OH；-O-R^α-OR^β；-O-R^α-NH₂；-O-R^α-NHR^β；-O-R^α-N(R^β)₂；-O-R^α-N(O)(R^β)₂；-O-R^α-N⁺(R^β)₃；-NH-R^α-OH；-NH-R^α-OR^β；-NH-R^α-NH₂；-NH-R^α-NHR^β；-NH-R^α-N(R^β)₂；-NH-R^α-N(O)(R^β)₂；-NH-R^α-N⁺(R^β)₃；-NR^β-R^α-OH；-NR^β-R^α-OR^β；-NR^β-R^α-NH₂；-NR^β-R^α-NHR^β；-NR^β-R^α-N(R^β)₂；-NR^β-R^α-N(O)(R^β)₂；-NR^β-R^α-N⁺(R^β)₃；-N(O)R^β-R^α-OH；-N(O)R^β-R^α-OR^β；-N(O)R^β-R^α-NH₂；-N(O)R^β-R^α-NHR^β；-N(O)R^β-R^α-N(R^β)₂；-N(O)R^β-R^α-N(O)(R^β)₂；-N(O)R^β-R^α-N⁺(R^β)₃；-N⁺(R^β)₂-R^α-OH；-N⁺(R^β)₂-R^α-OR^β；-N⁺(R^β)₂-R^α-NH₂；-N⁺(R^β)₂-R^α-NHR^β；-N⁺(R^β)₂-R^α-N(R^β)₂；或-N⁺(R^β)₂-R^α-N(O)(R^β)₂；和/或

(ii)连接至相同碳或氮原子的任两个氢原子可任选地被独立地选自氧代(＝O)、＝S、＝NH或＝NR^β的π键合的取代基替代；和/或

(iii)任何硫原子可任选地被一个或两个独立地选自氧代(＝O)、＝NH或＝NR^β的π键合的取代基取代；和/或

(iv)在相同的任选取代的基团或部分内连接至相同或不同原子的任两个氢原子可任选地被独立地选自-O-、-S-、-NH-、-N＝N-、-N(R^β)-、-N(O)(R^β)-、-N⁺(R^β)₂-或-R^α-的桥连取代基替代；

其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个-CH₂-基团可任选地被一个或多个-N(O)(R^β)-或-N⁺(R^β)₂-基团替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-R^β基团取代；并且

其中每个-R^β独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或C₂-C₆环状基团，或其中连接至相同氮原子的任两个或三个-R^β可以与它们所连接的氮原子一起形成C₂-C₇环状基团，并且其中任一-R^β可任选地被一个或多个C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇卤代环烷基、-O(C₁-C₄烷基)、-O(C₁-C₄卤代烷基)、-O(C₃-C₇环烷基)、-O(C₃-C₇卤代环烷基)、-CO(C₁-C₄烷基)、-CO(C₁-C₄卤代烷基)、-CO(C₃-C₇环烷基)、-CO(C₃-C₇卤代环烷基)、-COO(C₁-C₄烷基)、-COO(C₁-C₄卤代烷基)、-COO(C₃-C₇环烷基)、-COO(C₃-C₇卤代环烷基)、卤基、-OH、-NH₂、-CN、-C≡CH、氧代(＝O)、苯基、卤代苯基或任选卤基取代的4-至6-元杂环基取代。

通常，本发明的化合物包含至多一个季铵基团，例如-N⁺(R^β)₃或-N⁺(R^β)₂-。

当提及-R^α-C(N₂)R^β基团时，意指：

通常，取代的基团包含1、2、3或4个取代基，更通常1、2或3个取代基，更通常1或2个取代基，且更通常1个取代基。

除非另有说明，否则任何任选的取代基仅连接至任选取代的基团或部分。例如，任选取代的基团或部分(例如R¹)的任何二价桥连取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β)-、-N(O)(R^β)-、-N⁺(R^β)₂-或-R^α-)必须仅连接至指定基团或部分，并且可不连接至第二基团或部分(例如R²)，即使第二基团或部分本身可任选地被取代。

术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基和碘基。

除非另外说明，否则在基团由术语“卤基”作为前缀的情况下，诸如卤代烷基或卤代甲基基团，应当理解，提及的基团被一个或多个独立地选自氟基、氯基、溴基和碘基的卤基团取代。通常，卤代取代基的最大数仅由无卤代前缀的对应基团上可用于取代的氢原子数限制。例如，卤代甲基基团可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤代乙基或卤代苯基基团可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。类似地，除非另外说明，否则在基团由特定的卤基作为前缀的情况下，应当理解，提及的基团被一个或多个特定的卤基取代。例如，术语“氟甲基”是指被一个、两个或三个氟基基团取代的甲基基团。

类似地，除非另有说明，否则当基团被称为“卤基取代的”时，应理解所述基团被一个或多个独立地选自氟基、氯基、溴基和碘基的卤基取代。通常，卤代取代基的最大数仅由称为卤基取代的基团上可用于取代的氢原子数限制。例如，卤基取代的甲基基团可含有一个、两个或三个卤代取代基。卤基取代的乙基或卤基取代的苯基基团可含有一个、两个、三个、四个或五个卤代取代基。

除非另外说明，否则对元素的任何提及应视为对所述元素的所有同位素的提及。因此，例如，除非另外说明，否则对氢的任何提及应视为涵盖氢的所有同位素，包括氘和氚。

除非另有说明，否则对化合物或基团的任何提及应被认为是对该化合物或基团的所有互变异构体的提及。

当提及烃基或其他在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O和S的基团时，或当提及烃基或其他由N、O或S原子替代的基团的碳原子时，意指：

由

替代；

–CH₂–由–NH–、–O–或–S–替代；

–CH₃由–NH₂、–OH或–SH替代；

–CH＝由–N＝替代；

CH₂＝由NH＝、O＝或S＝替代；或

CH≡由N≡替代；

前提是，所得基团包含至少一个碳原子。例如，甲氧基、二甲氨基和氨乙基基团视为在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S的烃基基团。

当提及烃基或其它基团的主链中的-CH₂-基团由-N(O)(R^β)-或-N⁺(R^β)₂-基团替代时，意指：

–CH₂–由

替代；或

–CH₂–由

替代。

在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则C_x-C_y基团被定义为含有x至y个碳原子的基团。例如，C₁-C₄烷基基团定义为含有1至4个碳原子的烷基基团。当计算被任选的取代基取代和/或含有任选的部分的母体基团中碳原子的总数时，不考虑任选的取代基和部分。为了避免疑义，当计算C_x-C_y基团中的碳原子数时，替代杂原子(例如N、O或S)不计为碳原子。例如，吗啉基基团被视为C₄杂环状基团，而不是C₆杂环状基团。

出于本说明书的目的，当陈述第一原子或基团“直接连接”到第二原子或基团时，应理解，第一原子或基团共价键合到第二原子或基团而不存在一个或多个插入的原子或基团。因此，例如，对于基团-(C＝O)N(CH₃)₂，每个甲基的碳原子直接连接至氮原子且羰基的碳原子直接连接至氮原子，但羰基的碳原子不直接连接至任一甲基的碳原子。

为了避免疑义，当陈述化合物或基团(例如R¹、R²或L)含有除氢或卤基以外的x至y个原子时，应理解，化合物或基团作为整体(包括任何任选的取代基)含有除氢或卤基以外的x至y个原子。这样的化合物或基团可以含有任何数量的氢或卤基原子。类似地，当陈述化合物或基团(例如R¹、R²或L)含有除氢以外的x至y个原子时，应理解，化合物或基团作为整体(包括任何任选的取代基)含有除氢以外的x至y个原子。这样的化合物或基团可以含有任何数量的氢原子。

如所述，J是-SO-、-SO₂-或-SO(＝NR^j)-。更通常，J是-SO₂-或-SO(＝NR^j)-。

如所述，R^j选自氢或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。

在一个实施方案中，R^j选自氢、-CN或饱和C₁-C₆烃基，其中饱和C₁-C₆烃基可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和C₁-C₆烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自N和O的杂原子，并且其中饱和C₁-C₆烃基可任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-NH₂和氧代(＝O)的基团取代。

更通常，R^j选自氢、-CN或C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄氟环烷基。例如，R^j可以选自氢、-CN、或甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，其中任一甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基可任选地被一个或多个氟基取代。

又更通常，R^j选自氢或-CN。最通常，R^j是氢。

在一个实施方案中，J是-SO-、-SO₂-或-SO(＝NH)-。更通常，在这样的实施方案中，J是-SO₂-或-SO(＝NH)-。

最通常，J是-SO₂-。

如所述，Q是O或S。最通常，Q是O。

如所述，R¹选自氢或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。

在一个实施方案中，R¹选自氢或饱和C₁-C₆烃基，其中饱和C₁-C₆烃基可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和C₁-C₆烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自N和O的杂原子，并且其中饱和C₁-C₆烃基可任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-NH₂和氧代(＝O)的基团取代。

更通常，R¹选自氢或C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄氟环烷基。例如，R¹可以选自氢或甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，其中任一甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基可任选地被一个或多个氟基取代。

又更通常，R¹选自氢或甲基，其中甲基可任选地被一个或多个氟基取代。仍更通常，R¹是氢。

如所述，每个R²独立地选自氢或卤基、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S，或者其中两个R²可以与它们所连接的碳原子一起形成环状基团，其中环状基团可任选地被取代。

在一个实施方案中，每个R²独立地选自氢或卤基、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S。通常在这样的实施方案中，每个R²独立地选自氢或卤基、-CN、-OH、-NH₂或饱和C₁-C₆烃基，其中饱和C₁-C₆烃基可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和C₁-C₆烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自N和O的杂原子，并且其中饱和C₁-C₆烃基可任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-NH₂和氧代(＝O)的基团取代。

在另一个实施方案中，两个R²与它们所连接的碳原子一起形成环状基团，其中环状基团可任选地被取代。如将理解的，这样的环状基团连接至作为螺基团由-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L-形成的环。通常在这样的实施方案中，两个R²与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元饱和环状基团，其中饱和环状基团可任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自N和O的环杂原子，并且其中饱和环状基团可任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-NH₂和氧代(＝O)的基团取代。

更通常，每个R²独立地选自氢或氟或C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄氟环烷基，或两个R²可以与它们所连接的碳原子一起形成3或4元环烷基，或形成氧杂环丁烷基，其中3或4元环烷基或氧杂环丁烷基可任选地被氟取代。例如，每个R²可以独立地选自氢或氟或甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，或两个R²可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，其中任一甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基可任选地被一个或多个氟基取代。

又更通常，每个R²独立地选自氢或氟或甲基，其中甲基可任选地被一个或多个氟基取代。仍更通常，每个R²是氢，即X是-CH₂-。

最通常，根据上述实施方案中的任一个，R¹是氢并且X是-CH₂-。

如所述，L为饱和或不饱和亚烃基，其中亚烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烃基可任选地被取代，并且其中亚烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。通常，亚烃基的直接连接至X的原子是碳或氮原子。通常，亚烃基的直接连接至J的原子是碳或氮原子。

在一个实施方案中，L为饱和或不饱和亚烃基，其中亚烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烃基可任选地被取代，并且其中亚烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N和O的杂原子。

通常，L的亚烃基包括至少一个环状基团。例如，L可以为饱和或不饱和亚烃基，其中亚烃基可为直链或支链的，其中亚烃基包括直接连接至X的环状基团，其中亚烃基可任选地包括一个或多个另外的环状基团，其中亚烃基可任选地被取代，并且其中亚烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。通常在这样的实施方案中，直接连接至X的环状基团为芳族的。

通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有1至10个氮、氧和硫原子。更通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有2至8个氮、氧和硫原子。又更通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有2至6个氮、氧和硫原子。

在一个实施方案中，L仅含有选自由氢、卤基、碳、氮和氧原子组成的组的原子。通常，在这样的实施方案中，L(包括任何任选的取代基)总共含有1至10个氮和氧原子。更通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有2至8个氮和氧原子。又更通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有2至6个氮和氧原子。

通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有10至40个碳原子。更通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有15至30个碳原子。

通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有4至50个碳、氮、氧和硫原子。更通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有10至40个碳、氮、氧和硫原子。又更通常，L(包括任何任选的取代基)总共含有20至35个碳、氮、氧和硫原子。

如所述，-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L-一起形成环，使得包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子。通常，包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分的最小单环大小为12至24个原子。更通常，包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分的最小单环大小为14至20个原子。

如将理解的，本发明的化合物可为单环环系，或可为二环、三环或多环环系，例如由于在-L-内存在环状基团。然而，式(I)化合物必须满足以下标准：-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L-一起形成环，使得包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子。应了解，对于二环、三环或多环环系，可确定包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分的替代单环大小；这些可能的替代单环大小中的最小大小与确定最小环大小有关。例如，考虑以下二环结构(A)：

可以确定二环结构内的三个单环大小，即结构(A1)中以粗体示出的18个原子环，结构(A2)中以粗体示出的14个原子环和结构(A3)中以粗体示出的6个原子环。在这三个单环大小中，仅(A1)和(A2)中以粗体示出的两个环包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分。在这两个环中，结构(A2)中以粗体示出的环是最小的。因此，对于结构(A)，包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分的最小单环大小是14个原子。

在本发明第一方面的一个实施方案中，化合物具有式(Ia)：

其中：

J、R¹、Q和X如先前所定义；

-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L¹-L²-L³-L⁴-一起形成环，使得包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子；

L¹为键、二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；

L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代；

L³为键、二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；并且

L⁴为二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在这样的实施方案的一个方面，在化合物具有式(Ia)的情况下：

L¹为键、二价3至7元单环基团、二价5至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；

L³为键、二价3至7元单环基团、二价5元至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；并且

L⁴为二价3至7元单环基团、二价5至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

为避免疑义：

其中L¹是二价3至7元单环基团、二价5至11元或5至12元二环基团、或二价7至16元或7至18元三环基团，L¹的单环、二环或三环基团的环原子直接连接至J的硫原子，并且L¹的单环、二环或三环基团的相同或不同环原子直接连接至L²；

其中L³为二价3至7元单环基团、二价5至11元或5至12元二环基团、或二价7至16元或7至18元三环基团，L³的单环、二环或三环基团的环原子直接连接至L⁴的单环、二环或三环基团的环原子，并且L³的单环、二环或三环基团的相同或不同环原子直接连接至L²；并且

L⁴的二价3至7元单环基团、二价5至11元或5至12元二环基团、或二价7至16元或7至18元三环基团的环原子直接连接至X的碳原子(即-C(R²)₂-)中加下划线的碳原子)，且L⁴的单环、二环或三环基团的相同或不同环原子为(i)直接连接至L³的二价3至7元单环基团、二价5至11元或5至12元二环基团、或二价7至16元或7至18元三环基团的环原子，或(ii)其中L³为键，直接连接至L²。

当L¹为环状基团例如二价3至7元单环基团、二价5至11元或5至12元二环基团、或二价7至16元或7至18元三环基团时，环状基团的直接连接至J的硫原子的环原子可为氮或碳原子。在一个实施方案中，L¹的环状基团的直接连接至J的硫原子的环原子是碳原子。

L⁴的二价3至7元单环基团、二价5至11元或5至12元二环基团或二价7至16元或7至18元三环基团的直接连接至X的碳原子(即-C(R²)₂-中加下划线的碳原子)的环原子可为氮或碳原子。通常，L⁴的环状基团的直接连接至X的碳原子的环原子是碳原子。

如所述，-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L¹-L²-L³-L⁴-一起形成环，使得包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子。通常，包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为12至24个原子。更通常，包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为14至20个原子。

如所述，L¹为键、二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，L¹为键、二价3至7元单环基团、二价5至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。更通常，L¹是键、二价3至7元单环基团、二价7至11元二环基团、或二价9至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L¹是键。

在一个实施方案中，当L¹为键时，L²的直接连接至J的硫原子的原子为氮或碳原子。在另一实施方案中，当L¹为键时，L²的直接连接至J的硫原子的原子为碳原子。

在另一个实施方案中，L¹是二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，在这样的实施方案中，L¹是二价3至7元单环基团、二价5至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。更通常，在这样的实施方案中，L¹是二价3至7元单环基团、二价7至11元二环基团、或二价9至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L¹为二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在该实施方案的一个方面，L¹是二价苯基、萘、5或6元单环杂芳基或8至10元(例如9或10元)二环杂芳基，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基取代。更通常，在这样的实施方案中，L¹是二价苯基、或5或6元单环杂芳基，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基取代。

在这样的实施方案的另一方面，L¹是二价稠合7至11元二环基团，其中二环结构中的第一环为芳族的并且二环结构中的第二环是非芳族的，其中第一环可任选地被一个或多个单价取代基取代，并且其中第二环可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常在这样的实施方案中，第一环是5或6元环，第二环是5或6元环。

在这样的实施方案的又另一方面，L¹是二价饱和3至7元单环基团、或二价饱和7至11元二环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。例如，L¹可为3至7元单环亚环烷基、二价饱和4至7元单环杂环基、7至11元二环亚环烷基或二价饱和7至11元二环杂环基，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L¹为二价饱和3至7元单环基团，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。在该实施方案的一个方面，L¹为二价饱和4至7元单环杂环基团(例如二价氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚基或硫杂环庚基)，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在另一个实施方案中，L¹是二价饱和7至11元稠合二环基团，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。在该实施方案的一个方面，L¹为二价饱和7至11元稠合二环杂环基，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在又另一个实施方案中，L¹为二价5至12元螺二环基团，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，在这样的实施方案中，L¹是二价7至11元螺二环基团，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。例如，L¹可为二价饱和7至11元螺二环基团，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。在该实施方案的一个方面，L¹为二价饱和7至11元螺二环杂环基，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在另一个实施方案中，L¹为二价6至10元桥连二环基团，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。例如，L¹可为二价饱和7至9元桥连二环基团，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。在该实施方案的一个方面，L¹为二价饱和7至9元桥连二环杂环基，其可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

如所述，L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

如将理解的，当L²的亚烷基、亚烯基或亚炔基为或包括一个或多个环状基团时，该一个或多个环状基团可为单环、二环或多环并且选自环烷基、饱和杂环、环烯基、部分不饱和杂环、芳基和杂芳基。通常，L²的亚烷基、亚烯基或亚炔基是直链或支链的，或者为或包括一个或两个单环基团，或者为或包括单个二环基团。更通常，L²的亚烷基、亚烯基或亚炔基是直链或支链的，或者为或包括单个单环基团。

在一个实施方案中，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

在另一个实施方案中，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或包括单个环状基团，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。通常，在这样的实施方案中，单个环状基团(若存在)是单环或二环。更通常，单个环状基团(若存在)是单环。还更通常，单环基团(若存在)选自苯基、5或6元单环杂芳基、3至7元单环环烷基或饱和4至7元单环杂环基团。

在另一个实施方案中，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基为直链或支链的，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

在另一个实施方案中，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

在另一个实施方案中，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或包括单个环状基团，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。通常，在这样的实施方案中，单个环状基团(若存在)是单环或二环。更通常，单个环状基团(若存在)是单环。还更通常，单环基团(若存在)选自苯基、5或6元单环杂芳基、3至7元单环环烷基或饱和4至7元单环杂环基团。

在另一个实施方案中，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基为直链或支链的，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L²为亚烷基，其中亚烷基可为直链或支链的，或包括单个环状基团，其中亚烷基任选地在其碳骨架中包括一个、两个或三个独立地选自O和N的杂原子，并且其中亚烷基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。应当理解，在这样的实施方案中，单个环状基团(若存在)可为环烷基或饱和杂环基团。通常，在这样的实施方案中，单个环状基团(若存在)是单环。更通常，单个环状基团(若存在)选自3至7元单环环烷基或饱和4至7元单环杂环基团(例如二价氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚基或硫杂环庚基)。

在另一个实施方案中，L²为直链亚烷基，其中直链亚烷基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，并且其中直链亚烷基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

通常，L²的任何亚烷基、亚烯基或亚炔基在其碳骨架中包含至少一个独立地选自O和N的杂原子。在一个实施方案中，L²的直接连接至L³的原子为O或N。在另一个实施方案中，L²的直接连接至L³的原子为O。

通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有1至5个氮、氧和硫原子。更通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有1至3个氮、氧和硫原子。

在一个实施方案中，L²仅含有选自由氢、卤基、碳、氮和氧原子组成的组的原子。通常，在这样的实施方案中，L²(包括任何任选的取代基)总共含有1至5个氮和氧原子。更通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有1至3个氮和氧原子。

通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有1至15个碳原子。更通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有1至8个碳原子。

通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有1至20个碳、氮、氧和硫原子。更通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有2至15个碳、氮、氧和硫原子。仍更通常，L²(包括任何任选的取代基)总共含有2至10个碳、氮、氧和硫原子。

通常，L²具有1至15个原子的链长。更通常，L²具有2至12个原子的链长。仍更通常，L²具有2至8个原子的链长。如将理解的，L²的“链长”是指在L¹和L³之间的连续链中彼此键合的L²的原子数，如通过最短路径所测量的。例如，结构(C)具有3个原子的链长，而结构(D)具有5个原子的链长：

如所述，L³为键、二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，L³为键、二价3至7元单环基团、二价5至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。更通常，L³是键、二价3至7元单环基团、二价7至11元二环基团、或二价9至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L³是键。

在另一个实施方案中，L³为二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，在这样的实施方案中，L³是二价3至7元单环基团、二价5至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。更通常，在这样的实施方案中，L³是二价3至7元单环基团、二价7至11元二环基团、或二价9至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L³为二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。在该实施方案的一个方面，L³为二价苯基、萘、5或6元单环杂芳基或8至10元(例如9或10元)二环杂芳基，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基取代。通常，在这样的实施方案中，L³是二价苯基或5或6元单环杂芳基，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基取代。更通常，L³是二价苯基或6元单环杂芳基，例如二价哒嗪基或二价吡啶基，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基取代。

通常，当L³为二价3至7元单环基团、二价5至12元(例如5至11元或7至11元)二环基团或二价7至18元(例如7至16元或9至16元)三环基团时，L²的直接连接至L³的原子为O或N。更通常，在这样的实施方案中，L²的直接连接至L³的原子是O。

如所述，L⁴为二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，L⁴为二价3至7元单环基团、二价5至11元二环基团或二价7至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。更通常，L⁴是二价3至7元单环基团、二价7至11元二环基团、或二价9至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L⁴的二价单环、二环或三环基团的直接连接至X的环为芳族的。例如，L⁴可选自：

(i)二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个单价取代基取代；或

(ii)二价7至11元二环基团，其中二环结构中的第一环为芳族的，并且二环结构中的第二环为芳族的或非芳族的，其中X直接连接至第一环的环原子，其中L³直接连接至第一环或第二环的环原子，并且其中二价7至11元二环基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；或

(iii)二价9至16元三环基团，例如二价9至16元稠合三环基团，其中三环结构中的第一环为芳族的，三环结构中的第二环为芳族的或非芳族的，并且三环结构中的第三环为芳族的或非芳族的，其中X直接连接至第一环的环原子，其中L³直接连接至第一环、第二环或第三环中的任一个的环原子，并且其中二价9至16元三环基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在一个实施方案中，L⁴为二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，在这样的实施方案中，L⁴是二价3至7元单环基团、或二价7至11元稠合二环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。更通常，在这样的实施方案中，L⁴是二价5或6元单环基团、或二价8至10元稠合二环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。例如，L⁴可为苯基或5或6元杂芳基，任选地其中5或6元环状基团与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中X直接连接至苯基或5或6元杂芳基的环原子，其中L³直接连接至苯基、5或6元杂芳基或稠合的5或6元环状基团中的任一个的环原子，其中苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个单价取代基进一步取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在该实施方案的一个方面，X和L³直接连接至L⁴的相同环。例如，L⁴可为苯基或5或6元杂芳基，任选地其中5或6元环状基团与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中X直接连接至苯基或5或6元杂芳基的第一环原子，其中L³直接连接至苯基或5或6元杂芳基的第二环原子，其中苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个单价取代基进一步取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

通常，当X和L³直接连接至L⁴的相同环时，L³不是键。

通常，当X和L³直接连接至L⁴的相同环时，L⁴的直接连接至L³的环原子相对于L⁴的直接连接至X的环原子处于α位。通常，在这样的实施方案中，X和L³直接连接的环进一步在α'位被取代，通常其中α'位处的取代基包含至少一个碳原子和/或形成环结构的一部分，所述环结构与X和L³横跨α'、β'位直接连接的环邻位稠合。例如，L⁴可为二价苯基或5或6元杂芳基，其中L⁴的直接连接至L³的环原子相对于L⁴的直接连接至X的环原子处于α位，其中

(i)5或6元环状基团横跨α'、β'位与二价苯基或5或6元杂芳基稠合，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；或

(ii)二价苯基或5或6元杂芳基在α'位处被包含至少一个碳原子的单价取代基取代；

且其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个单价取代基取代。

如本文所用，命名α、β、α'、β'是指环状基团(如L⁴)的原子相对于环状基团与分子其余部分的指定连接点的位置。例如，当L⁴为在4位连接至X且在5位连接至L³的二价2,3-二氢-1H-茚基部分时，相对于L⁴的直接连接至X的环原子的α、β、α'和β'位如下：

为了避免疑义，当陈述环状基团(如苯基或杂芳基)在α和/或α'位被取代时，应理解，在α和/或α'位处的一个或多个氢原子分别被一个或多个取代基(如本文所定义的任何任选的取代基)替代。除非另有说明，术语“取代”不包括一个或多个环碳原子被一个或多个环杂原子替代。

在另一个实施方案中，L⁴是二价7至11元二环基团、或二价9至16元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，在这样的实施方案中，L⁴是二价7至11元稠合二环基团、或二价9至16元稠合三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。更通常，在这样的实施方案中，L⁴是二价8至10元稠合二环基团或二价11至14元稠合三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。例如，L⁴可为苯基或5或6元杂芳基，其中第一5或6元环状基团与苯基或5或6元杂芳基稠合，任选地其中第二5或6元环状基团与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中X直接连接至苯基或5或6元杂芳基的环原子，其中L³直接连接至苯基、5或6元杂芳基或稠合的5或6元环状基团中的任一个的环原子，其中苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个单价取代基进一步取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

在该实施方案的一个方面，X和L³直接连接至二环或三环基团内的不同环。例如，L⁴可为苯基或5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基的环原子直接连接至X，其中第一5或6元环状基团与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中第一稠合5或6元环状基团的环原子直接连接至L³，其中任选地第二5或6元环状基团与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个单价取代基取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

通常，当X和L³直接连接至L⁴的二价二环或三环基团内的不同环时，L³为键，使得X和L²直接连接至L⁴的二环或三环基团内的不同环。通常，X直接连接至二环或三环基团的第一环的环原子，二环或三环基团的第二环相对于直接连接至X的第一环的环原子横跨第一环的α、β位与第一环邻位稠合，并且L³(或L²，其中L³为键)直接连接至也不是第一环的环原子的第二环的环原子。通常，直接连接至L³(或直接连接至L²，其中L³为键)的第二环的环原子也直接连接至第一环的α位的环原子。例如，L⁴可为苯基或5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基的环原子直接连接至X，其中第一5或6元环状基团相对于直接连接至X的环原子横跨苯基或5或6元杂芳基的α、β位与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中第一稠合5或6元环状基团的环原子直接连接至L²，其中

(i)第二5或6元环状基团横跨α'、β'位与苯基或5或6元杂芳基稠合；或

(ii)苯基或5或6元杂芳基在α'位处被包含至少一个碳原子的单价取代基取代；

其中苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或两个单价取代基取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。通常，直接连接至L²的第一稠合5或6元环状基团的环原子也直接连接至苯基或5或6元杂芳基的α位的环原子。

当L¹、L²、L³或L⁴被一个或多个单价取代基取代时，单价取代基可独立地选自如上所述的任何单价取代基。通常，当选自L¹、L²、L³或L⁴的任何部分被一个或多个单价取代基取代时，该部分被一个、两个、三个或四个单价取代基取代。更通常，当选自L¹、L²、L³或L⁴的任何部分被一个或多个单价取代基取代时，该部分被一个、两个或三个单价取代基取代。在一个实施方案中，当L¹、L²、L³或L⁴被一个或多个单价取代基取代时，每个单价取代基独立地选自卤基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团，其中：

每个R¹¹独立地选自键或C₁-C₄亚烷基，其中C₁-C₄亚烷基可为直链或支链的，或者为或包括C₃-C₄亚环烷基，并且其中C₁-C₄亚烷基可任选地被一个或多个卤基取代；

每个R¹²独立地选自3至6元环状基团，其中3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-CN、-NO₂、-R¹⁴、-OH、-OR¹⁴、-NH₂、-NHR¹⁴和-N(R¹⁴)₂的取代基取代；

每个R¹³独立地选自氢或C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、或3至6元环状基团，其中3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-CN、-NO₂、-R¹⁴、-OH、-OR¹⁴、-NH₂、-NHR¹⁴和-N(R¹⁴)₂的取代基取代，或连接至相同氮原子的任两个R¹³可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基；并且

每个R¹⁴独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基。

当L¹、L²、L³或L⁴被一个或多个π键合的取代基取代时，π键合的取代基可独立地选自如上所述的任何π键合的取代基。通常，当选自L¹、L²、L³或L⁴的任何部分被一个或多个π键合的取代基取代时，该部分被一个或两个π键合的取代基取代。更通常，当选自L¹、L²、L³或L⁴的任何部分被一个或多个π键合的取代基取代时，该部分被单个π键合的取代基取代。在一个实施方案中，当L¹、L²、L³或L⁴被一个或多个π键合的取代基取代时，每个π键合的取代基独立地选自＝O或＝NR¹³，其中R¹³如上所定义。

在本发明第一方面的一个实施方案中，化合物具有式(Ib)：

其中：

J为-SO-、-SO2-或-SO(＝NH)-；

X为-CH₂-；

-J-NH-C(＝O)-X-和-L¹-L²-L³-L⁴-一起形成环，使得包含-J-NH-C(＝O)-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子；并且

L¹、L²、L³和L⁴如先前所定义。

通常，当化合物具有式(Ib)时，J是-SO2-。

通常，包含-J-NH-C(＝O)-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为12至24个原子。更通常，包含-J-NH-C(＝O)-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为14至20个原子。

在第一示例性实施方案中，在化合物具有式(Ib)的情况下：

L¹为键、二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代；

L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个卤基取代；

L³为二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代；

L⁴为二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代；

L⁴的直接连接至L³的环原子相对于L⁴的直接连接至X的环原子处于α位；

每个R^L独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团，和/或连接至L³或L⁴的相同二价苯基或5或6元杂芳基的任两个R^L可与它们所连接的二价苯基或5或6元杂芳基的原子一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团；并且

R¹¹、R¹²和R¹³如先前所定义。

通常根据第一示例性实施方案，每个R^L独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，和/或连接至L³或L⁴的相同二价苯基或5或6元杂芳基的任两个R^L可与它们所连接的二价苯基或5或6元杂芳基的原子一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，其中：

每个R¹⁵独立地选自键或C₁-C₄亚烷基，其中C₁-C₄亚烷基可为直链或支链的，或者为或包括C₃-C₄亚环烷基，并且其中C₁-C₄亚烷基可任选地被一个或多个卤基取代；

每个R¹⁶独立地选自3至6元环状基团，其中3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-CN、-R¹⁸、-OH、-OR¹⁸、-NH₂、-NHR¹⁸和-N(R¹⁸)₂的取代基取代；

每个R¹⁷独立地选自氢或C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、或3至6元环状基团，其中3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-CN、-R¹⁸、-OH、-OR¹⁸、-NH₂、-NHR¹⁸和-N(R¹⁸)₂的取代基取代，或连接至相同氮原子的任两个R¹⁷可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基；并且

每个R¹⁸独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基。

在第一示例性实施方案的一个方面，L¹是键。

在第一示例性实施方案的另一方面，L¹为二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。

在第一示例性实施方案的一个方面，L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，当L¹为二价苯基或5或6元杂芳基时，其为未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个取代基R^L取代。

在第一示例性实施方案的另一方面，L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基与5或6元环状基团邻位稠合，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被独立地选自卤基和R^L的一个或两个取代基取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，二价苯基或5或6元杂芳基(除了稠合的5或6元环状基团之外)是未取代的或进一步被一个或两个卤基和/或单个取代基R^L-取代。通常，稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^L的取代基取代。在一个实施方案中，稠合的5或6元环状基团是非芳族的，例如稠合的非芳族5或6元杂环基团。在另一个实施方案中，稠合的5或6元环状基团为芳族的，例如稠合的5或6元杂芳基。

在第一示例性实施方案的另一方面，L¹为二价饱和4至7元单环杂环基，其中二价饱和4至7元单环杂环基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。例如，L¹可为二价饱和4至7元单环杂环基，其中二价饱和4至7元单环杂环基在其环结构中包含一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子，并且其中二价饱和4至7元单环杂环基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，二价饱和4至7元单环杂环基在其环结构中包含至少一个氮原子。例如，L¹可以选自二价氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中的任一个可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，当L¹为二价饱和4至7元单环杂环基例如二价氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基时，其为未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个或两个取代基R^L取代。在一个实施方案中，当二价饱和4至7元单环杂环基在其环结构中包含至少一个氮原子时，L¹的直接连接至J的硫原子的环原子为氮原子。通常，当L¹为二价饱和4至7元单环杂环基时，L¹的直接连接至L²的环原子相对于L¹的直接连接至J的硫原子的环原子处于α、β或γ位。在一个实施方案中，当L¹为二价饱和4至7元单环杂环基时，L¹的直接连接至L²的环原子相对于L¹的直接连接至J的硫原子的环原子处于β位。

通常根据第一示例性实施方案，L²总共含有(即包括任何任选的取代基)2至15个碳、氮和氧原子。更通常，L²总共含有2至10个碳、氮和氧原子。通常，L²在其碳骨架中包含至少一个独立地选自O和N的杂原子。通常，L²总共含有1至3个氮和氧原子。通常，L²的直接连接至L³的原子为O或N。更通常，L²的直接连接至L³的原子是O。

通常根据第一示例性实施方案，L²具有2至12个原子的链长。更通常，L²具有2至8个原子的链长。

在第一示例性实施方案的一个方面，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或包括单个单环基团，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个卤基取代，并且其中L²总共含有2至15个碳、氮和氧原子。通常，单个单环基团(若存在)选自苯基、5或6元单环杂芳基、3至7元单环环烷基或饱和4至7元单环杂环基团。

在第一示例性实施方案的另一方面，L²为亚烷基，其中亚烷基可为直链或支链的，或包括单个单环基团，其中亚烷基在其碳骨架中包括一个、两个或三个独立地选自O和N的杂原子，其中亚烷基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中L²总共含有2至15个碳、氮和氧原子。通常，单个单环基团(若存在)选自3至7元单环环烷基或饱和4至7元单环杂环基团。

在第一示例性实施方案的一个方面，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基相对于L⁴的直接连接至X的环原子在α'位处被取代基R^L取代，其中R^L如上所定义。通常，α'位处的取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷或-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如上所定义。更通常，α'位处的取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基或3至6元环状基团，其中3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基取代。

在第一示例性实施方案的另一方面，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基相对于L⁴的直接连接至X的环原子横跨α'、β'位与5或6元环状基团邻位稠合，其中邻位稠合的5或6元环状基团任选地被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团，其中R¹¹、R¹²和R¹³如上所定义。通常，邻位稠合的5或6元环状基团是非芳族的。例如，邻位稠合的5或6元环状基团可为邻位稠合的5或6元环烷基或邻位稠合的非芳族5或6元杂环基团。通常，邻位稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如上所定义。更通常，邻位稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)。仍更通常，邻位稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基取代。

如将理解的，在第一示例性实施方案的上述两个方面的任一个中，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个另外的取代基R^L进一步取代。通常，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个卤基和/或一个或两个各自独立地选自-CN、甲基、卤代甲基、-OC(R¹⁹)₃或-C(R¹⁹)₂-OC(R¹⁹)₃基团的取代基取代，其中每个R¹⁹独立地选自氢或卤基。更通常，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个卤基和/或一个或两个各自独立地选自-CN、甲基、卤代甲基、-OMe或-O-(卤代甲基)的取代基取代。

在第二示例性实施方案中，在化合物具有式(Ib)的情况下：

L¹是键或二价苯基或5或6元杂芳基；

L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个卤基取代；

L³是二价苯基或5或6元杂芳基；

L⁴是二价苯基或5或6元杂芳基；

L⁴的直接连接至L³的环原子相对于L⁴的直接连接至X的环原子处于α位；

任何二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代，其中每个R^L独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团，和/或连接至相同二价苯基或5或6元杂芳基的任两个R^L可与它们所连接的二价苯基或5或6元杂芳基的原子一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团；并且

R¹¹、R¹²和R¹³如先前所定义。

通常根据第二示例性实施方案，每个R^L独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，和/或连接至相同二价苯基或5或6元杂芳基的任两个R^L可与它们所连接的二价苯基或5或6元杂芳基的原子一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如先前所定义。

在第二示例性实施方案的一个方面，L¹是键。

在第二示例性实施方案的另一方面，L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代，如上所述。通常，当L¹为二价苯基或5或6元杂芳基时，其为未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个取代基R^L取代。

如将理解的，根据第二示例性实施方案，L²的亚烷基或亚烯基可为直链或支链的。通常，在这样的实施方案中，L²总共含有(即包括任何任选的取代基)2至15个碳、氮和氧原子。更通常，L²总共含有2至10个碳、氮和氧原子。通常，L²在其碳骨架中包含至少一个独立地选自O和N的杂原子。通常，L²总共含有1至3个氮和氧原子。通常，L²的直接连接至L³的原子为O或N。更通常，L²的直接连接至L³的原子是O。

通常根据第二示例性实施方案，L²具有2至12个原子的链长。更通常，L²具有2至8个原子的链长。

在第二示例性实施方案的一个方面，L²为亚烷基，其中亚烷基可为直链或支链的，其中亚烷基在其碳骨架中包含一个、两个或三个独立地选自O和N的杂原子，其中亚烷基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中L²总共含有2至15个碳、氮和氧原子。

在第二示例性实施方案的一个方面，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基相对于L⁴的直接连接至X的环原子在α'位处被取代基R^L取代，其中R^L如上所定义。通常，α'位处的取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³或-R¹¹-CON(R¹³)₂基团，其中R¹¹、R¹²和R¹³如先前所定义。更通常，α'位处的取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷或-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如先前所定义。仍更通常，α'位的取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基或3至6元环状基团，其中3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基取代。

在第二示例性实施方案的另一方面，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基相对于L⁴的直接连接至X的环原子横跨α'、β'位与5或6元环状基团邻位稠合，其中邻位稠合的5或6元环状基团任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团，其中R¹¹、R¹²和R¹³如先前所定义。通常，邻位稠合的5或6元环状基团是非芳族的。例如，邻位稠合的5或6元环状基团可为邻位稠合的5或6元环烷基或邻位稠合的非芳族5或6元杂环基团。在一个实施方案中，邻位稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如先前所定义。在另一个实施方案中，邻位稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-OH、-CN、-NO₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)的取代基取代。通常，邻位稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-OH、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)的取代基取代。更通常，邻位稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基取代。

如将理解的，根据第二示例性实施方案的上述两个方面中的任一个，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个另外的取代基R^L进一步取代。通常，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个卤基和/或一个或两个各自独立地选自-CN、甲基、卤代甲基、-OC(R¹⁹)₃或-C(R¹⁹)₂-OC(R¹⁹)₃基团的取代基取代，其中每个R¹⁹独立地选自氢或卤基。更通常，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个卤基和/或一个或两个各自独立地选自-CN、甲基、卤代甲基、-OMe或-O-(卤代甲基)的取代基取代。仍更通常，L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个卤基和/或一个或两个甲基和/或卤代甲基取代基取代。

在第一或第二示例性实施方案的一个方面，其中L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，L¹的直接连接至L²的环原子相对于L¹的直接连接至J的硫原子的环原子处于α或β位。在第一或第二示例性实施方案的另一方面，其中L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，L¹的直接连接至L²的环原子相对于直接L¹的连接至J的硫原子的环原子处于β位。

在第一或第二示例性实施方案的另一方面，其中L³为二价苯基或5或6元杂芳基，其为未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个取代基R^L取代。在一个方面，其中L³为二价苯基或5或6元杂芳基，L³的直接连接至L²的环原子相对于L³的直接连接至L⁴的环原子处于α或β位。在第一或第二示例性实施方案的另一方面，其中L³为二价苯基或5或6元杂芳基，L³的直接连接至L²的环原子相对于L³的直接连接至L⁴的环原子处于β位。

在第一或第二示例性实施方案的又另一方面，L³为二价苯基或6元杂芳基，其中二价苯基或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代。通常在该方面，L³的二价苯基或6元杂芳基为未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个取代基R^L取代。通常在这样的方面中，L³的直接连接至L²的环原子相对于L³的直接连接至L⁴的环原子处于α或β位。更通常，在这样的方面，L³的直接连接至L²的环原子相对于L³的直接连接至L⁴的环原子处于β位。

在第三示例性实施方案中，在化合物具有式(Ib)的情况下：

L¹为键、二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代；

L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个卤基取代；

L³是键；

L⁴是苯基或5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基的环原子直接连接至X，其中第一5或6元环状基团相对于直接连接至X的环原子的苯基或5或6元杂芳基横跨α、β位与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中第一稠合的5或6元环状基团的环原子直接连接至L²，其中任选地第二5或6元环状基团与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代，且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代；

每个R^L独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团；并且

R¹¹、R¹²和R¹³如先前所定义。

通常根据第三示例性实施方案，每个R^L独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如先前所定义。

在第三示例性实施方案的一个方面，L¹是键。

在第三示例性实施方案的另一方面，L¹为二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。

在第三示例性实施方案的一个方面，L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，当L¹为二价苯基或5或6元杂芳基时，其为未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个取代基R^L取代。

在第三示例性实施方案的另一方面，L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，其中二价苯基或5或6元杂芳基与5或6元环状基团邻位稠合，其中二价苯基或5或6元杂芳基可任选地进一步被独立地选自卤基和R^L的一个或两个取代基取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，二价苯基或5或6元杂芳基(除了稠合的5或6元环状基团之外)是未取代的或进一步被一个或两个卤基和/或单个取代基R^L-取代。通常，稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^L的取代基取代。在一个实施方案中，稠合的5或6元环状基团是非芳族的，例如稠合的非芳族5或6元杂环基团。在另一个实施方案中，稠合的5或6元环状基团为芳族的，例如稠合的5或6元杂芳基。

通常，在第三示例性实施方案的上述两个方面的任一方面中，其中L¹为二价苯基或5元或6元杂芳基，L¹的直接连接至L²的环原子相对于L¹的直接连接至J的硫原子的环原子处于α或β位。更通常，其中L¹为二价苯基或5或6元杂芳基，L¹的直接连接至L²的环原子相对于L¹的直接连接至J的硫原子的环原子处于β位。

在第三示例性实施方案的另一方面，L¹为二价饱和4至7元单环杂环基，其中二价饱和4至7元单环杂环基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。例如，L¹可为二价饱和4至7元单环杂环基，其中二价饱和4至7元单环杂环基在其环结构中包含一个或两个独立地选自氮和氧的杂原子，并且其中二价饱和4至7元单环杂环基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，二价饱和4至7元单环杂环基在其环结构中包含至少一个氮原子。例如，L¹可以选自二价氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中的任一个可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，当L¹为二价饱和4至7元单环杂环基团如二价氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基时，其为未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个或两个取代基R^L取代。在一个实施方案中，当二价饱和4至7元单环杂环基在其环结构中包含至少一个氮原子时，L¹的直接连接至J的硫原子的环原子为氮原子。通常，当L¹为二价饱和4至7元单环杂环基时，L¹的直接连接至L²的环原子相对于L¹的直接连接至J的硫原子的环原子处于α、β或γ位。在一个实施方案中，当L¹为二价饱和4至7元单环杂环基时，L¹的直接连接至L²的环原子相对于L¹的直接连接至J的硫原子的环原子处于β位。

通常根据第三示例性实施方案，L²总共含有2至15个碳、氮和氧原子。更通常，L²总共含有2至10个碳、氮和氧原子。通常，L²总共含有0至3个氮和氧原子。

通常根据第三示例性实施方案，L²具有2至12个原子的链长。更通常，L²具有2至8个原子的链长。

在第三示例性实施方案的一个方面，L²为亚烷基或亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，并且其中亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代。更通常，在这样的方面，L²是亚烷基，其中亚烷基可为直链或支链的，或包括单个单环基团，其中亚烷基可任选地被一个或多个卤基取代，并且其中L²总共含有2至15个碳原子。仍更通常，L²是亚烷基，其中亚烷基可为直链或支链的，其中亚烷基可任选地被一个或多个卤基取代，并且其中L²总共含有2至15个碳原子。

通常，根据第三示例性实施方案，L⁴的第一稠合的5或6元环状基团和如果存在的L⁴的第二稠合的5或6元环状基团是非芳族的。例如，第一和第二稠合的5或6元环状基团可以各自独立地选自邻位稠合的5或6元环烷基或邻位稠合的非芳族5或6元杂环基团。

在第三示例性实施方案的一个方面，L⁴是苯基或5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基的环原子直接连接至X，其中5或6元环状基团相对于直接连接至X的环原子的苯基或5或6元杂芳基横跨α、β位与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中稠合的5或6元环状基团的环原子直接连接至L²，其中L⁴的苯基或5或6元杂芳基在α'位被取代基R^L取代，其中苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或两个卤基和/或一个或两个另外的取代基R^L进一步取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，α'位处的取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷或-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如先前所定义。更通常，α'位处的取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基或3至6元环状基团，其中3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基取代。通常，当苯基或5或6元杂芳基进一步被一个或两个卤基和/或一个或两个另外的取代基R^L取代时，苯基或5或6元杂芳基进一步被一个或两个各自独立地选自卤基、-CN、甲基、卤代甲基、-OC(R¹⁹)₃或-C(R¹⁹)₂-OC(R¹⁹)₃的取代基取代，其中每个R¹⁹独立地选自氢或卤基。更通常，当苯基或5或6元杂芳基进一步被一个或两个卤基和/或一个或两个另外的取代基R^L取代时，苯基或5或6元杂芳基进一步被一个或两个各自独立地选自卤基、-CN、甲基、卤代甲基、-OMe或-O-(卤代甲基)的取代基取代。

在第三示例性实施方案的另一方面，L⁴为苯基或5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基的环原子直接连接至X，其中第一5或6元环状基团相对于直接连接至X的环原子的苯基或5或6元杂芳基横跨α、β位与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中第一稠合5或6元环状基团的环原子直接连接至L²，其中第二5或6元环状基团横跨苯基或5或6元杂芳基的α'、β'位与苯基或5或6元杂芳基稠合，其中L⁴的苯基可任选地进一步被卤基或取代基R^L取代，并且其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。通常，当L⁴的苯基进一步被卤基或取代基R^L取代时，苯基进一步被卤基、-CN、甲基、卤代甲基、-OC(R¹⁹)₃或-C(R¹⁹)₂-OC(R¹⁹)₃取代，其中每个R¹⁹独立地选自氢或卤基。更通常，当L⁴的苯基进一步被卤基或取代基R^L取代时，苯基进一步被卤基、-CN、甲基、卤代甲基、-OMe或-O-(卤代甲基)取代。

通常，在第三示例性实施方案的上述两个方面的任一方面中，与L⁴的苯基或5或6元杂芳基稠合的任何5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团，其中R¹¹、R¹²和R¹³如先前所定义。通常，任何这样的稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹⁵-R¹⁶、-R¹⁵-CN、-R¹⁵-N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-OR¹⁷、-R¹⁵-COR¹⁷、-R¹⁵-COOR¹⁷、-R¹⁵-CON(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-C(＝NR¹⁷)N(R¹⁷)₂、-R¹⁵-C(＝NOR¹⁷)R¹⁷、-R¹⁵-SO₂R¹⁷或-R¹⁵-SO₂N(R¹⁷)₂基团，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如先前所定义。更通常，任何这样的稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基和/或一个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自-OH、-CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O(C₁-C₄烷基)或-O(C₁-C₄卤代烷基)的取代基取代。仍更通常，任何这样的稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个卤基取代。

通常，根据第三示例性实施方案，L⁴的(第一)稠合的5或6元环状基团的直接连接至L²的环原子也直接连接至L⁴的苯基或5或6元杂芳基的α位的环原子。

在本发明第一方面的第四示例性实施方案中，化合物具有式(Ic)：

其中：

A¹和A³各自独立地选自C和N，且A²、A⁴和A⁵各自独立地选自N、C-H、C-Hal和N-H，使得环A^c为在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的5元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁴和A⁵的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

在第四示例性实施方案的一个方面中：

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁴和A⁵的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至6个碳、氮和氧原子；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，且R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；并且

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

在第四示例性实施方案的另一方面中：

每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被氟取代，并且其中每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子；

L²为直链亚烷基，其中直链亚烷基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、甲基或氟甲基，或者其中连接至相同碳原子的任两个R^L2可与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，其中环丙基可任选地被氟取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，且R⁵选自氢、F、Cl、Br或甲基或氟甲基，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；并且

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或甲基或氟甲基。

就本说明书的目的而言，当说明A²、A⁴或A⁵可为N-H或C-H时，应理解这在考虑可能被R^A取代之前是指A²、A⁴和A⁵。因此，当说明A²、A⁴或A⁵可为N-H时，应理解，A²、A⁴或A⁵可为N-H或在考虑取代之后为N-R^A。类似地，当说明A²、A⁴或A⁵可为C-H时，应理解，A²、A⁴或A⁵可为C-H或在考虑取代之后为C-R^A。

同样，当说明B¹、B²、B³或B⁴可为C-H时，应理解这是指在考虑可能被R^B取代之前的B¹、B²、B³和B⁴。因此，当说明B¹、B²、B³或B⁴可为C-H时，应理解，B¹、B²、B³或B⁴可为C-H或在考虑取代之后为C-R^B。

在第四示例性实施方案的一个方面，环A^c是在其环结构中含有两个或三个氮原子的5元杂芳基环。

在第四示例性实施方案的另一方面，A¹为C，A³独立地选自C和N，且A²、A⁴和A⁵各自独立地选自N、C-H、C-Hal和N-H，使得环A^c为在其环结构中含有两个或三个氮原子的5元杂芳基环。通常在该方面，环A^c是在其环结构中含有两个氮原子的5元杂芳基环。在该方面的一个实施方案中，环A^c为吡唑环。

在第四示例性实施方案的一个方面中：

每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁴和A⁵的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；并且

每个R^AA独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子。

在第四示例性实施方案的另一方面中：

每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁴和A⁵的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；并且

每个R^AA独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至6个碳、氮和氧原子。

在第四示例性实施方案的一个方面，m是0或1。

在第四示例性实施方案的另一方面，m为0。

在第四示例性实施方案的一个方面，每个R^A独立地选自-OH、-NH2、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面，每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个(或更通常1至6个)碳、氮和氧原子。

在第四示例性实施方案的另一个方面，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至5个碳、氮和氧原子。在该方面的一个实施方案中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被氟取代，并且其中每个R^A总共含有1至4个碳、氮和氧原子。

在第四示例性实施方案的一个方面，连接至A⁴和A⁵的两个R^A一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代。通常，稠合的5或6元环状基团是未取代的或被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团和/或单个R^AA基团取代。在该方面的一个实施方案中，稠合的5或6元环状基团是稠合的苯基或5或6元杂芳基，例如稠合的吡啶基。在该方面的另一个实施方案中，稠合的5或6元环状基团是稠合的5或6元环烷基或稠合的非芳族5或6元杂环基团，例如稠合的哌啶基团。

在第四示例性实施方案的一个方面，每个R^AA总共含有1至6个碳、氮和氧原子。

在第四示例性实施方案的另一方面，每个R^AA独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个(或更通常1至6个)碳、氮和氧原子。

在第四示例性实施方案的另一方面，每个R^AA独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至5个碳、氮和氧原子。在此类方面的一个实施方案中，每个R^AA独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被氟取代，并且其中每个R^AA总共含有1至4个碳、氮和氧原子。在此类方面的另一个实施方案中，每个R^AA独立地选自甲基或乙基，其中甲基或乙基可任选地被氟取代。

在本发明第一方面的第五示例性实施方案中，化合物具有式(Id)：

其中：

A⁶和A⁷各自独立地选自C和N，并且A⁸、A⁹和A¹⁰各自独立地选自N、C-H、C-Hal和N-H，使得环A^d是在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的5元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

p为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁸和A⁹或连接至A⁹和A¹⁰的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，且R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

在第五示例性实施方案的一个方面中：

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁸和A⁹或连接至A⁹和A¹⁰的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至6个碳、氮和氧原子；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，且R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；并且

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

就本说明书的目的而言，当说明A⁸、A⁹或A¹⁰可为N-H或C-H时，应理解这在考虑可能被R^A取代之前是指A⁸、A⁹和A¹⁰。因此，当说明A⁸、A⁹或A¹⁰可为N-H时，应理解，A⁸、A⁹或A¹⁰可为N-H或在考虑取代之后为N-R^A。类似地，当说明A⁸、A⁹或A¹⁰可为C-H时，应理解，A⁸、A⁹或A¹⁰可为C-H或在考虑取代之后为C-R^A。

在第五示例性实施方案的一个方面，环A^d是在其环结构中含有两个或三个氮原子的5元杂芳基环。

在第五示例性实施方案的另一方面，A⁶为C，A⁷独立地选自C和N，且A⁸、A⁹和A¹⁰各自独立地选自N、C-H、C-Hal和N-H，使得环A^d为在其环结构中含有两个或三个氮原子的5元杂芳基环。通常在该方面，环A^d是在其环结构中含有两个氮原子的5元杂芳基环。在该方面的一个实施方案中，环A^d是吡唑环。

在第五示例性实施方案的一个方面中：

每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁸和A⁹或连接至A⁹和A¹⁰的任两个R^A可一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；并且

每个R^AA独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子。

在第五示例性实施方案的另一方面中：

每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁸和A⁹或连接至A⁹和A¹⁰的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；并且

每个R^AA独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至6个碳、氮和氧原子。

在第五示例性实施方案的一个方面，p是0或1。

在第五示例性实施方案的另一方面，p是0。

在第五示例性实施方案的一个方面，每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面，每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个(或更通常1至6个)碳、氮和氧原子。

在第五示例性实施方案的另一方面，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至5个碳、氮和氧原子。在该方面的一个实施方案中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被氟取代，并且其中每个R^A总共含有1至4个碳、氮和氧原子。

在本发明第一方面的第六示例性实施方案中，化合物具有式(Ie)：

其中：

A¹¹、A¹²、A¹³和A¹⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环A^e是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

q为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A¹²和A¹³或连接至A¹³和A¹⁴的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

在第六示例性实施方案的一个方面中：

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A¹²和A¹³或连接至A¹³和A¹⁴的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至6个碳、氮和氧原子；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，且R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；并且

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

就本说明书的目的而言，当说明A¹¹、A¹²、A¹³或A¹⁴可为C-H时，应理解这在考虑可能被R^A取代之前是指A¹¹、A¹²、A¹³和A¹⁴。因此，当说明A¹¹、A¹²、A¹³或A¹⁴可为C-H时，应理解，A¹¹、A¹²、A¹³或A¹⁴可为C-H或在考虑取代之后为C-R^A。

在第六示例性实施方案的一个方面，环A^e是6元芳基环或在其环结构中含有一个或两个氮原子的6元杂芳基环。

在第六示例性实施方案的另一方面，环A^e是6元芳基环或在其环结构中含有一个氮原子的6元杂芳基环。如将理解的，在这样的方面，环A^e是苯基或吡啶基环。在一个实施方案中，A¹¹、A¹²、A¹³和A¹⁴各自独立地选自C-H和C-Hal，使得环A^e为6元芳基环。

在第六示例性实施方案的一个方面，q是0或1。

在第六示例性实施方案的另一个方面，q是0。

在第六示例性实施方案的一个方面，每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面，每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个(或更通常1至6个)碳、氮和氧原子。

在第六示例性实施方案的另一方面，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至5个碳、氮和氧原子。在该方面的一个实施方案中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被氟取代，并且其中每个R^A总共含有1至4个碳、氮和氧原子。

在本发明第一方面的第七示例性实施方案中，化合物具有式(If)：

其中：

A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷和A¹⁸各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环A^f是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

r为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A¹⁵和A¹⁶或连接至A¹⁶和A¹⁷或连接至A¹⁷和A¹⁸的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

在第七示例性实施方案的一个方面中：

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A¹⁵和A¹⁶或连接至A¹⁶和A¹⁷或连接至A¹⁷和A¹⁸的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至6个碳、氮和氧原子；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，且R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；并且

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

就本说明书的目的而言，当说明A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷或A¹⁸可为C-H时，应理解这在考虑可能被R^A取代之前是指A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷和A¹⁸。因此，当说明A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷或A¹⁸可为C-H时，应理解，A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷或A¹⁸可为C-H或在考虑取代之后为C-R^A。

在第七示例性实施方案的一个方面，环A^f为6元芳基环或在其环结构中含有一个或两个氮原子的6元杂芳基环。

在第七示例性实施方案的另一方面，环A^f为6元芳基环或在其环结构中含有一个氮原子的6元杂芳基环。如将理解的，在这样的方面，环A^f是苯基或吡啶基环。在一个实施方案中，A¹⁸为N，且A¹⁵、A¹⁶和A¹⁷各自独立地选自C-H和C-Hal，使得环A^f为吡啶基环。

在第七示例性实施方案的一个方面，r是0或1。

在第七示例性实施方案的另一方面，r是0。

在第七示例性实施方案的一个方面，每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面，每个R^A总共含有1至6个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个(或更通常1至6个)碳、氮和氧原子。

在第七示例性实施方案的另一方面，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至5个碳、氮和氧原子。在该方面的一个实施方案中，每个R^A独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被氟取代，并且其中每个R^A总共含有1至4个碳、氮和氧原子。

在本发明第一方面的第八示例性实施方案中，化合物具有式(Ig)：

其中：

A¹⁹和A²²各自独立地选自N、CH、CY和CR^AG，并且每个A²⁰和A²¹独立地选自O、NH、NR^AGG、C＝O、CH₂、CH(Y)、CH(R^AG)、C(Y)₂、C(Y)(R^AG)和C(R^AG)₂，使得环A^g在其环结构中含有一个或两个独立地选自氧和氮的原子；

ga是1、2或3，并且gb是1、2或3，条件是ga+gb≤5；

每个Y独立地选自F、Cl或Br；

每个R^AG独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AG总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^AGG独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AGG总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

n为0、1或2；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

在第八示例性实施方案的一个方面中，

每个R^AG独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AG总共含有1至6个碳、氮和氧原子；

每个R^AGG独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AGG总共含有1至6个碳、氮和氧原子；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，且R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；并且

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

如将理解的，由于环A^g在其环结构中含有一个或两个独立地选自氧和氮的原子，环A^g的环结构内的所有其他原子将是碳原子。通常，环A^g的每个环碳原子直接连接至环A^g的至少一个其他环碳原子。通常，环A^g的每个环氮或氧原子直接连接至环A^g的两个环碳原子。

通常，根据本发明第一方面的第八示例性实施方案，每个Y是F或Cl。更通常，每个Y是F。

通常，3≤ga+gb≤4。

在第八示例性实施方案的一个方面，A¹⁹和A²²各自独立地选自N、CH和CY，任两个A²⁰和/或A²¹各自独立地选自O、NH、NR^AGG、C＝O、CH₂、CH(Y)、CH(R^AG)、C(Y)₂、C(Y)(R^AG)和C(R^AG)₂，并且剩余的A²⁰和A²¹各自独立地选自O、NH、CH₂、CH(Y)和C(Y)₂。

在第八示例性实施方案的另一方面，A¹⁹和A²²各自独立地选自N、CH和CF，一个A²⁰或A²¹独立地选自O、NH、NR^AGG、C＝O、CH₂、CHF、CH(R^AG)、CF₂、CF(R^AG)和C(R^AG)₂，并且剩余的A²⁰和A²¹各自独立地选自O、NH、CH₂、CHF和CF₂。

在第八示例性实施方案的一个方面，A¹⁹和A²²各自独立地选自N、CH、CY和CR^AG，并且每个A²⁰和A²¹独立地选自NH、NR^AGG、C＝O、CH₂、CH(Y)、CH(R^AG)、C(Y)₂、C(Y)(R^AG)和C(R^AG)₂，使得环A^g在其环结构中含有单个氮原子。通常在这样的方面，A¹⁹和A²²各自独立地选自N、CH和CY，任两个A²⁰和/或A²¹各自独立地选自NH、NR^AGG、C＝O、CH₂、CH(Y)、CH(R^AG)、C(Y)₂、C(Y)(R^AG)和C(R^AG)₂，并且剩余的A²⁰和A²¹各自独立地选自NH、CH₂、CH(Y)和C(Y)₂。在该方面的一个实施方案中，A¹⁹是N。更通常，A¹⁹是N，A²²独立地选自CH和CF，一个A²⁰或A²¹独立地选自C＝O、CH₂、CHF、CH(R^AG)、CF₂、CF(R^AG)和C(R^AG)₂，并且剩余的A²⁰和A²¹各自独立地选自CH₂、CHF和CF₂。

在第八示例性实施方案的另一方面，A¹⁹和A²²各自独立地选自N、CH和CY，并且每个A²⁰和A²¹独立地选自NH、CH₂、CH(Y)和C(Y)₂，使得环A^g在其环结构中含有单个氮原子。在该方面的一个实施方案中，A¹⁹是N。更通常，A¹⁹是N，A²²独立地选自CH和CF，并且每个A²⁰和A²¹独立地选自CH₂、CHF和CF₂。

在第八示例性实施方案的一个方面，每个R^AG独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AG总共含有1至10个碳、氮和氧原子。通常在这样的方面，每个R^AG总共含有1至6个碳、氮和氧原子。

在第八示例性实施方案的另一方面，每个R^AG独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AG总共含有1至5个碳、氮和氧原子。在此类方面的一个实施方案中，每个R^AG独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被氟取代，并且其中每个R^AG总共含有1至4个碳、氮和氧原子。

在第八示例性实施方案的一个方面，每个R^AGG总共含有1至6个碳、氮和氧原子。

在第八示例性实施方案的另一方面，每个R^AGG独立地选自饱和烃基，其中饱和烃基是直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中饱和烃基任选地在其碳骨架中包括单个杂原子O或N，其中饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或单个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AGG总共含有1至5个碳、氮和氧原子。通常在该方面，每个R^AGG独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₄环烷基或C₃-C₄氟环烷基。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的一个方面，环B为6元芳基环或在其环结构中含有一个或两个氮原子的6元杂芳基环。在该方面的一个实施方案中，环B为在其环结构中含有一个或两个氮原子的6元杂芳基环。例如，B¹和B²可以各自独立地选自C-H和C-Hal，B³可以选自N、C-H和C-Hal，并且B⁴可为N。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的另一方面，环B为6元芳基环或在其环结构中含有单个氮原子的6元杂芳基环。在该方面的一个实例中，B¹、B²和B³各自独立地选自C-H和C-Hal，且B⁴选自N、C-H和C-Hal。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的一个方面，每个R^B独立地选自-CN、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中R^B1各自独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的另一方面，n为0或1。通常在这样的方面中，R^B(当存在时)选自-CN、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基。更通常在这样的方面，R^B(当存在时)选自甲基或氟甲基。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的另一方面，n为0。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的一个方面，每个Hal为F。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的一个方面，L²的直接连接至环B的原子为O或N。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的一个方面，L²为直链亚烷基，其中直链亚烷基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或其中任两个R^L2可以与它们所连接的亚烷基的原子一起形成单环C₃-C₆环烷基或单环4至6元饱和杂环基，其中单环C₃-C₆环烷基或单环4至6元饱和杂环基可任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代。通常在这样的方面，直链亚烷基在其碳骨架中包含一个或两个独立地选自O和N的杂原子。在该方面的一个实施方案中，L²的直接连接至环B的原子为O。在该方面的另一个实施方案中，L²的直接连接至环B的原子是N。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的另一方面，L²为直链亚烷基或亚烯基，其中直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或其中任两个R^L2可以与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成苯基或5或6元杂芳基(例如吡啶基)，其中苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个氟基取代。通常在这样的方面，直链亚烷基或亚烯基在其碳骨架中包含一个或两个独立地选自O和N的杂原子。通常在这样的方面，直链亚烷基或亚烯基在其碳骨架中包含一个或两个独立地选自O和N的杂原子。在该方面的一个实施方案中，L²的直接连接至环B的原子为O。在该方面的另一个实施方案中，L²的直接连接至环B的原子是N。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的另一方面，L²为直链亚烷基，其中直链亚烷基在其碳骨架中包含一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个氧代(＝O)基团和/或被一个、两个、三个或四个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、甲基或氟甲基，或者其中连接至相同碳原子的任两个R^L2可与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，其中环丙基可任选地被氟取代。在该方面的一个实施方案中，L²的直接连接至环B的原子为O。在该方面的另一个实施方案中，L²的直接连接至环B的原子是N。

通常根据第四至第八示例性实施方案中任一个的任何方面，L²具有3至6个原子的链长。

通常根据第四至第八示例性实施方案中任一个的任何方面，L²总共含有2至15个碳、氮和氧原子。更通常，L²总共含有3至10个碳、氮和氧原子。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的一个方面，R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，并且R⁵选自氢、F或甲基或氟甲基。通常在该方面，R⁵为氢或F。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的另一方面，R⁴选自C₃-C₄烷基、C₃-C₄氟烷基、C₃-C₅环烷基或C₃-C₅氟环烷基，并且R⁵选自氢、F或甲基或氟甲基。通常在该方面，R⁵为氢或F。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的又另一方面，R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的一个方面，R⁶选自氢、F或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团(其中R²⁰如先前所定义)，并且R⁷选自氢、F或甲基或氟甲基。通常在该方面，R⁶选自氢、F或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，且R⁷选自氢、F或甲基或氟甲基。

在第四至第八示例性实施方案中任一个的另一方面，R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F或甲基或氟甲基。通常在这样的方面，R⁶是氢或F并且R⁷是氢、F、或甲基或氟甲基。

通常根据第四至第八示例性实施方案中任一个的任何方面，R⁵、R⁶或R⁷中的至少一个选自氢或F。更通常，R⁶或R⁷中的至少一个选自氢或F。

在本发明第一方面的一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的任何化合物含有10至80个除氢或卤基外的原子。更通常，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的任何化合物含有15至60个除氢或卤基外的原子。仍更通常，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的任何化合物含有20至50个除氢或卤基外的原子。仍更通常，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的任何化合物含有22至45个除氢或卤基外的原子。还更通常，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的任何化合物含有25至40个除氢或卤基外的原子。

在任何上述实施方案的一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物具有250至2000Da的分子量。通常，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物具有275至900Da的分子量。更通常，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物具有280至700Da的分子量。仍更通常，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物具有300至600Da的分子量。

本发明的第二方面提供一种化合物，其选自由以下组成的组：

本发明的第三方面提供一种本发明的第一或第二方面的任一化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明的化合物可以其游离碱形式和其酸加成盐形式使用。出于本发明的目的，本发明化合物的“盐”包括酸加成盐。酸加成盐优选为与合适酸的药学上可接受的无毒加成盐，所述酸包括但不限于无机酸，如氢卤酸(例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)或其他无机酸(例如硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或有机酸，如有机羧酸(例如丙酸、丁酸、羟乙酸、乳酸、扁桃酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或扑酸)、有机磺酸(例如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸、二酸、三酸或多酸加成盐。优选盐为氢卤酸、硫酸、磷酸或有机酸加成盐。优选盐为盐酸加成盐。

当本发明的化合物包括季铵基团时，典型地化合物以其盐形式使用。季铵基团的反离子可为任何药学上可接受的无毒反离子。合适反离子的实例包括上文所论述与酸加成盐相关的质子酸的共轭碱。

本发明的化合物还可以其游离酸形式和其盐形式使用。出于本发明的目的，本发明化合物的“盐”包括在本发明化合物的质子酸官能团(如羧酸基团)与合适阳离子之间形成的盐。合适阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。盐可为单盐、二盐、三盐或多盐。优选地，盐为单锂盐、单钠盐、单钾盐、单镁盐、单钙盐或单铵盐或者二锂盐、二钠盐、二钾盐、二镁盐、二钙盐或二铵盐。更优选地，盐为单钠盐或二钠盐或者单钾盐或二钾盐。

优选地，任一盐为药学上可接受的无毒盐。然而，除药学上可接受的盐之外，本发明中还包括其他盐，因为它们可用作纯化或制备其他(例如)药学上可接受的盐的中间体，或可用于鉴定、表征或纯化游离酸或碱。

本发明的化合物和/或盐可为无水的或呈水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物)或其他溶剂化物形式。此类其他溶剂化物可使用常用有机溶剂来形成，所述常用有机溶剂包括但不限于醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。

在本发明的一些实施方案中，提供治疗上无活性的前药。前药为在向受试者(如人)施用时整体或部分转化成本发明化合物的化合物。在大多数实施方案中，前药为药理学惰性的化学衍生物，所述化学衍生物可在体内转化成活性药物分子以发挥治疗作用。可以前药形式施用本文所述的任一化合物以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性或以其他方式改变化合物的性质。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定保护基团的化合物。前药包括但不限于可氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明还包含如上文所述的此类前药的盐和溶剂化物。

本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可含有至少一个手性中心。因此，所述化合物、盐、溶剂化物和前药可以至少两种异构形式存在。本发明包含本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药以及对映体富集的和基本上对映体纯的异构体的外消旋混合物。出于本发明的目的，化合物的“基本上对映体纯”的异构体包含相同化合物的以重量计小于5％的其他异构体，更典型地小于2％，并且最典型地小于0.5％。

本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可含有任何稳定同位素，包括但不限于¹²C、¹³C、¹H、²H(D)、¹⁴N、¹⁵N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁹F和¹²⁷I；以及任何放射性同位素，包括但不限于¹¹C、¹⁴C、³H(T)、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。

本发明的化合物、盐、溶剂化物和前药可呈任何多晶形或无定形形式。

本发明的第四方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的赋形剂。

用于选择和制备合适药物制剂的常规程序描述于例如“Aulton’sPharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines”,M.E.Aulton和K.M.G.Taylor,Churchill Livingstone Elsevier,第4版,2013中。

可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的赋形剂(包括佐剂、稀释剂或载体)为常用于药物配制领域的那些药学上可接受的赋形剂，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

在一个实施方案中，本发明第四方面的药物组合物另外包含一种或多种其他活性剂。

在又一实施方案中，本发明第四方面的药物组合物可作为多部分药盒的一部分来提供，其中所述多部分药盒包含本发明第四方面的药物组合物和一种或多种其他药物组合物，其中所述一种或多种其他药物组合物各自包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种其他活性剂。

本发明的第五方面提供本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、所述药物组合物用于医学中，和/或用于疾病、病症或疾患的治疗或预防中。典型地，所述使用包括向受试者施用化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述使用包括共同施用一种或多种其他活性剂。

如本文所用的术语“治疗”同等地指治愈性疗法和改善或姑息性疗法。所述术语包括获得有益或期望的生理学结果，所述结果可为或可不为临床上确定的。有益或期望的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的症状缓和、症状预防、疾病程度减轻、疾患稳定(即不加剧)、疾患/症状进展/加剧的延迟或减慢、疾患/症状改善或缓解和减退(无论部分还是全部)。如本文所用的术语“缓解”及其变化形式意指与不施用本发明的化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物相比，减轻生理学疾患或症状的程度和/或不希望的表现和/或减慢或延长进展的时程。如本文所用与疾病、病症或疾患相关的术语“预防”是指预防性(prophylactic)或防预性(preventative)疗法以及降低发展疾病、病症或疾患的风险的疗法。术语“预防”包括避免疾病、病症或疾患的发生与延迟疾病、病症或疾患的发作两者。如通过受控临床试验测量的任何统计学显著(p≤0.05)的发生避免、发作延迟或风险降低均可被视为疾病、病症或疾患的预防。适于预防的受试者包括如通过遗传或生物化学标记物所鉴定疾病、病症或疾患的风险加重的那些受试者。典型地，遗传或生物化学标记物适于所考虑的疾病、病症或疾患并且可包括(例如)炎症性生物标记物，如C反应蛋白(CRP)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)，在炎症的情况下；总胆固醇、甘油三酯、胰岛素抗性和C肽，在NAFLD和NASH的情况下；和更一般地IL-1β和IL-18，在对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患的情况下。

本发明的第六方面提供第一方面或第二方面的化合物、或第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗或预防疾病、病症或疾患的药剂中的用途。典型地，治疗或预防包括向受试者施用化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，治疗或预防包括共同施用一种或多种其他活性剂。

本发明的第七方面提供一种治疗或预防疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括以下步骤：施用有效量的第一方面或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或第四方面的药物组合物，由此治疗或预防疾病、病症或疾患。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。典型地，施用是针对有需要的受试者。

本发明的第八方面提供本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、所述药物组合物用于个体的疾病、病症或疾患的治疗或预防中，其中个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变可为例如功能获得型突变或使NLRP3活性增加的其他突变。典型地，所述使用包括向个体施用化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，所述使用包括共同施用一种或多种其他活性剂。所述使用还可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物是基于突变的阳性诊断而向个体施用。典型地，可通过任何合适遗传或生物化学手段来进行个体中NLRP3突变的鉴定。

本发明的第九方面提供第一方面或第二方面的化合物、或第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗或预防个体的疾病、病症或疾患的药剂中的用途，其中个体具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变。突变可为例如功能获得型突变或使NLRP3活性增加的其他突变。典型地，所述治疗或预防包括向个体施用化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，所述治疗或预防包括共同施用一种或多种其他活性剂。所述治疗或预防还可包括诊断具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的个体，其中化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂是基于突变的阳性诊断而向个体施用。典型地，可通过任何合适遗传或生物化学手段来进行个体中NLRP3突变的鉴定。

本发明的第十方面提供一种治疗或预防疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括以下步骤：将个体诊断为具有NLRP3的种系或体细胞非沉默突变，以及向阳性诊断的个体施用有效量的第一方面或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或第四方面的药物组合物，由此治疗或预防疾病、病症或疾患。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。典型地，施用是针对有需要的受试者。

在一般实施方案中，疾病、病症或疾患可为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾系统、肝系统、代谢系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或疾患，可为癌症或其他恶性肿瘤，和/或可由病原体引起或与病原体相关。

应了解，根据广泛类别的疾病、病症和疾患定义的这些一般实施方案并不互斥。就这一点而言，任何特定疾病、病症或疾患均可根据上述一般实施方案中的超过一者加以分类。非限制性实例为I型糖尿病，I型糖尿病为自身免疫性疾病和内分泌系统疾病。

在本发明第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，疾病、病症或疾患对NLRP3抑制有响应。如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指完全或部分降低NLRP3的活性水平并且包括例如抑制活性NLRP3和/或抑制NLRP3的活化。

有证据表明，NLRP3诱导的IL-1和IL-18在与多种不同病症相关或由多种不同病症引起的炎症应答中发挥作用(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology,166:1-15,2011；Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)。

已表明NLRP3作用的遗传性疾病包括镰状细胞病(Vogel等人,Blood,130(增刊1):2234,2017)和含缬酪肽蛋白病(Valosin Containing Protein disease)(Nalbandian等人,Inflammation,40(1):21-41,2017)。

NLRP3已参与多种自身炎症性疾病，包括家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、斯威特氏综合征(Sweet's syndrome)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)和寻常性痤疮(Cook等人,Eur J Immunol,40:595-653,2010)。具体来说，已发现NLRP3突变负责一组罕见的自身炎症性疾病，称为CAPS(Ozaki等人,J Inflammation Research,8:15-27,2015；Schroder等人,Cell,140:821-832,2010；以及Menu等人,Clinical andExperimental Immunology,166:1-15,2011)。CAPS是以回归热和炎症为特征的可遗传疾病并且包含三种形成临床连续体的自身炎症性病症。这些疾病按严重程度递增的顺序为家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、穆-韦二氏综合征(MWS)和慢性婴儿型皮肤神经关节综合征(CINCA；也称为新生儿发作型多系统炎症性疾病，NOMID)，并且已显示所有这些疾病都由NLRP3基因的功能获得型突变引起，这些突变使得IL-1β的分泌增加。

已显示多种自身免疫性疾病涉及NLRP3，具体来说包括多发性硬化、1型糖尿病(T1D)、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、白塞氏病(Behcet's disease)、施尼茨勒氏综合征(Schnitzler’s syndrome)、巨噬细胞活化综合征、乳糜泻(Masters,Clin Immunol,147(3):223-228,2013；Braddock等人,Nat Rev Drug Disc,3:1-10,2004；Inoue等人,Immunology,139:11-18,2013；Coll等人,Nat Med,21(3):248-55,2015；Scott等人,ClinExp Rheumatol,34(1):88-93,2016；Pontillo等人,Autoimmunity,43(8):583-589,2010；和Guo等人,Clin Exp Immunol,194(2):231-243,2018)；系统性红斑狼疮(Lu等人,JImmunol,198(3):1119-29,2017)，包括狼疮性肾炎(Zhao等人,Arthritis andRheumatism,65(12):3176-3185,2013)、多发性硬化(Xu等人,J Cell Biochem,120(4):5160-5168,2019)和系统性硬化(Artlett等人,Arthritis Rheum,63(11):3563-74,2011)。

还已显示NLRP3在许多呼吸和肺病中发挥作用，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘和嗜酸细胞性哮喘)、支气管炎、石棉肺、火山灰诱导的炎症和硅肺(Cassel等人,Proceedings of the National Academy of Sciences,105(26):9035-9040,2008；Chen等人,ERJ Open Research,4:00130-2017,2018；Chen等人,ToxicologicalSciences,170(2):462-475,2019；Damby等人,Front Immun,8:2000,2018；De Nardo等人,Am J Pathol,184:42-54,2014；Lv等人,J Biol Chem,293(48):18454,2018；和Kim等人,AmJ Respir Crit Care Med,196(3):283-97,2017)。

还已表明NLRP3在多种中枢神经系统疾患中起作用，所述疾患包括帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、痴呆、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤(Walsh等人,Nature Reviews,15:84-97,2014；Cheng等人,Autophagy,1-13,2020；Couturier等人,J Neuroinflamm,13:20,2016；和Dempsey等人,Brain Behav Immun,61:306-316,2017)、颅内动脉瘤(Zhang等人,JStroke&Cerebrovascular Dis,24(5):972-979,2015)、脑内出血(ICH)(Ren等人,Stroke,49(1):184-192,2018)、脑缺血再灌注损伤(Fauzia等人,Front Pharmacol,9:1034,2018；Hong等人,Neural Plasticity,2018:8,2018；Ye等人,Experimental Neurology,292:46-55,2017)、全身麻醉神经炎症(Fan等人,Front Cell Neurosci,12:426,2018)、败血症相关性脑病变(SAE)(Fu等人,Inflammation,42(1):306-318,2019)、围手术期神经认知病症(包括术后认知功能障碍(POCD))(Fan等人,Front Cell Neurosci,12:426,2018；和Fu等人,International Immunopharmacology,82:106317,2020)、早期脑损伤(蛛网膜下腔出血SAH)(Luo等人,Brain Res Bull,146:320-326,2019)和创伤性脑损伤(Ismael等人,JNeurotrauma,35(11):1294-1303,2018；和Chen等人,Brain Research,1710:163-172,2019)。

还已显示NRLP3活性参与多种代谢疾病，包括2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等人,Nature Immunology,13:352-357,2012；Duewell等人,Nature,464:1357-1361,2010；Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Mridha等人,J Hepatol,66(5):1037-46,2017)。

动脉粥样硬化(Chen等人,Journal of the American Heart Association,6(9):e006347,2017；和Chen等人,Biochem Biophys Res Commun,495(1):382-387,2018)、心肌梗塞(van Hout等人,Eur Heart J,38(11):828-36,2017)、心血管疾病(Janoudi等人,European Heart Journal,37(25):1959-1967,2016)、心脏肥大和纤维化(Gan等人,Biochim Biophys Acta,1864(1):1-10,2018)、心力衰竭(Sano等人,J Am Coll Cardiol,71(8):875-66,2018)、主动脉瘤和剥离(Wu等人,Arterioscler Thromb Vasc Biol,37(4):694-706,2017)、代谢功能障碍引起的心脏损伤(Pavillard等人,Oncotarget,8(59):99740-99756,2017；和Zhang等人,Biochimica et Biophysica Acta,1863(6):1556-1567,2017)、心房纤颤(Yao等人,Circulation,138(20):2227-2242,2018)、高血压(Gan等人,Biochim Biophys Acta,1864(1):1-10,2018)以及其他心血管事件(Ridker等人,N Engl JMed,doi:10.1056/NEJMoa1707914,2017)中也已表明NLRP3借助IL-1β的作用。

已显示NLRP3参与的其他疾病、病症和疾患包括：

-眼病，如湿式与干式年龄相关性黄斑变性两者(Doyle等人,Nature Medicine,18:791-798,2012；和Tarallo等人,Cell,149(4):847-59,2012)、糖尿病性视网膜病变(Loukovaara等人,Acta Ophthalmol,95(8):803-808,2017)和视神经损伤(Puyang等人,Sci Rep,6:20998,2016年2月19日)；

-肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(Henao-Meija等人,Nature,482:179-185,2012)、肝脏缺血再灌注损伤(Yu等人,Transplantation,103(2):353-362,2019)、暴发性肝炎(Pourcet等人,Gastroenterology,154(5):1449-1464,e20,2018)、肝纤维化(Zhang等人,Parasit Vectors,12(1):29,2019)和肝衰竭(包括急性肝衰竭)(Wang等人,HepatolRes,48(3):E194-E202,2018)；

-肾病，包括肾钙质沉着症(Anders等人,Kidney Int,93(3):656-669,2018)、肾纤维化(包括慢性结晶肾病变)(Ludwig-Portugall等人,Kidney Int,90(3):525-39,2016)、肥胖相关肾小球病变(Zhao等人,Mediators of Inflammation,article 3172647,2019)、急性肾损伤(Zhang等人,Diabetes,Metabolic Syndrome and Obesity:Targets andTherapy,12:1297-1309,2019)和肾性高血压(Krishnan等人,Br J Pharmacol,173(4):752-65,2016；Krishnan等人,Cardiovasc Res,115(4):776-787,2019；Dinh等人,Aging,9(6):1595-1606,2017)；

-与糖尿病相关的疾患，包括糖尿病性脑病变(Zhai等人,Molecules,23(3):522,2018)、糖尿病性视网膜病变(Zhang等人,Cell Death Dis,8(7):e2941,2017)、糖尿病性肾病变(也称为糖尿病性肾病)(Chen等人,BMC Complementary and Alternative Medicine,18:192,2018)和糖尿病性低脂联素血症(Zhang等人,Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basis of Disease,1863(6):1556-1567,2017)；

-肺和皮肤中的炎症反应(Primiano等人,J Immunol,197(6):2421-33,2016)，包括肺缺血再灌注损伤(Xu等人,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,503(4):3031-3037,2018)、上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)(Li等人,Experimental Cell Research,362(2):489-497,2018)、接触性过敏(如大疱性类天疱疮(Fang等人,J Dermatol Sci,83(2):116-23,2016))、特应性皮炎(Niebuhr等人,Allergy,69(8):1058-67,2014)、化脓性汗腺炎(Alikhan等人,J Am Acad Dermatol,60(4):539-61,2009)、寻常性痤疮(Qin等人,J Invest Dermatol,134(2):381-88,2014)和结节病(Jager等人,Am J Respir Crit Care Med,191:A5816,2015)；

-关节中的炎症反应(Braddock等人,Nat Rev Drug Disc,3:1-10,2004)和骨关节炎(Jin等人,PNAS,108(36):14867-14872,2011)；

-与关节炎相关的疾患，包括关节炎性发热(Verma,

UniversityMedical Dissertations，第1250号，2011)；

-肌萎缩侧索硬化(Gugliandolo等人,Inflammation,41(1):93-103,2018)；

-囊性纤维化(Iannitti等人,Nat Commun,7:10791,2016)；

-中风(Walsh等人,Nature Reviews,15:84-97,2014；Ye等人,ExperimentalNeurology,292:46-55,2017)；

-头痛，包括偏头痛(He等人,Journal of Neuroinflammation,16:78,2019)；

-慢性肾病(Granata等人,PLoS One,10(3):e0122272,2015)；

-舍格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)(Vakrakou等人,Journal ofAutoimmunity,91:23-33,2018)；

-移植物抗宿主病(Takahashi等人，Scientific Reports,7:13097,2017)；

-镰状细胞病(Vogel等人,Blood,130(增刊1):2234,2017)；以及

-结肠炎和炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Braddock等人,Nat RevDrug Disc,3:1-10,2004；Neudecker等人,J Exp Med,214(6):1737-52,2017；Wu等人,Mediators Inflamm,2018:3048532,2018；和Lazaridis等人,Dig Dis Sci,62(9):2348-56,2017)和败血症(肠上皮破裂)(Zhang等人,Dig Dis Sci,63(1):81-91,2018)。

已显示NLRP3的基因消融可预防HSD(高糖饮食)、HFD(高脂饮食)和HSFD诱导的肥胖症(Pavillard等人,Oncotarget,8(59):99740-99756,2017)。

已发现NLRP3炎性体响应于氧化应激、晒伤(Hasegawa等人,Biochemical andBiophysical Research Communications,477(3):329-335,2016)和UVB辐照(Schroder等人,Science,327:296-300,2010)而活化。

还已显示NLRP3参与炎症性痛觉过敏(Dolunay等人,Inflammation,40:366-386,2017)、伤口愈合(Ito等人,Exp Dermatol,27(1):80-86,2018)、烧伤愈合(Chakraborty等人,Exp Dermatol,27(1):71-79,2018)、疼痛(包括异常性疼痛、多发性硬化相关的神经性疼痛)(Khan等人,Inflammopharmacology,26(1):77-86,2018)、慢性骨盆痛(Zhang等人,Prostate,79(12):1439-1449,2019)和癌症诱导的骨痛(Chen等人,PharmacologicalResearch,147:104339,2019)以及早产相关的羊膜内炎症/感染(Faro等人,Biol Reprod,100(5):1290-1305,2019；和Gomez-Lopez等人,Biol Reprod,100(5):1306-1318,2019)。

还已提出炎性体、且特别是NLRP3是由包括以下的各种病原体调节的靶标：细菌病原体，如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括甲氧西林(methicillin)抗性金黄色葡萄球菌(MRSA))(Cohen等人,Cell Reports,22(9):2431-2441,2018；和Robinson等人,JCI Insight,3(7):e97470,2018)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(TB)(Subbarao等人,Scientific Reports,10:3709,2020)、蜡状芽孢杆菌(bacillus cereus)(Mathur等人,Nat Microbiol,4:362-374,2019)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)(Diamond等人,Sci Rep,7(1):6861,2017)和A群链球菌(LaRock等人,Science Immunology,1(2):eaah3539,2016)；病毒，如DNA病毒(Amsler等人,FutureVirol,8(4):357-370,2013)、甲型流感病毒(Coates等人,Front Immunol,8:782,2017)、基孔肯雅病病毒(chikungunya virus)、罗斯河病毒(Ross river virus)和甲病毒(Chen等人,Nat Microbiol,2(10):1435-1445,2017)；真菌病原体，如白色念珠菌(Candidaalbicans)(Tucey等人,mSphere,1(3),pii:e00074-16,2016)；以及其他病原体，如刚地弓形虫(T.gondii)(Gov等人,J Immunol,199(8):2855-2864,2017)、蠕虫(Alhallaf等人,Cell Reports,23(4):1085-1098,2018)、利什曼原虫属(leishmania)(Novais等人,PLoSPathogens,13(2):e1006196,2017)和疟原虫属(plasmodium)(Strangward等人,PNAS,115(28):7404-7409,2018)。已显示NLRP3为有效控制病毒、细菌、真菌和蠕虫病原体感染所必需的(Strowig等人,Nature,481:278-286,2012)。NLRP3活性也与对病毒感染(如被人免疫缺陷病毒(HIV)感染)的易感性增加相关(Pontillo等人,J Aquir Immune Defic Syndr,54(3):236-240,2010)。共感染HIV和结核分枝杆菌(TB)的患者的早期死亡风险增加也与NLRP3活性相关(Ravimohan等人,Open Forum Infectious Diseases,5(5):ofy075,2018)。

NLRP3参与许多癌症的发病机制(Menu等人,Clinical and ExperimentalImmunology,166:1-15,2011；和Masters,Clin Immunol,147(3):223-228,2013)。举例来说，若干先前研究已表明IL-1β在癌症侵袭、生长和转移中的作用，并且已显示在随机化、双盲、安慰剂对照试验中用卡那单抗抑制IL-1β可降低肺癌的发病率和总癌症死亡率(Ridker等人,Lancet,S0140-6736(17)32247-X,2017)。还已显示抑制NLRP3炎性体或IL-1β会抑制体外肺癌细胞的增殖和迁移(Wang等人,Oncol Rep,35(4):2053-64,2016)，并且已显示NLRP3阻抑NK细胞介导的对致癌作用和转移的控制(Chow等人,Cancer Res,72(22):5721-32,2012)。NLRP3炎性体的作用在骨髓增生异常综合征(Basiorka等人,Blood,128(25):2960-2975,2016)以及包括以下的各种其他癌症的致癌作用：神经胶质瘤(Li等人,Am JCancer Res,5(1):442-449,2015)、结肠癌(Allen等人,J Exp Med,207(5):1045-56,2010)、黑色素瘤(Dunn等人,Cancer Lett,314(1):24-33,2012)、乳腺癌(Guo等人,Scientific Reports,6:36107,2016)、炎症诱导的肿瘤(Allen等人,J Exp Med,207(5):1045-56,2010；和Hu等人,PNAS,107(50):21635-40,2010)、多发性骨髓瘤(Li等人,Hematology,21(3):144-51,2016)和头颈部鳞状细胞癌(Huang等人,J Exp Clin CancerRes,36(1):116,2017；和Chen等人,Cellular and Molecular Life Sciences,75:2045-2058,2018)。还已显示NLRP3炎性体活化介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等人,J Exp Clin Cancer Res,36(1):81,2017)，并且周围神经中NLRP3炎性体的活化导致化学疗法诱发的神经性疼痛(Jia等人,Mol Pain,13:1-11,2017)。

因此，上文列出的任何疾病、病症或疾患可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面来治疗或预防。可对NLRP3抑制有响应并且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或疾患的特定实例包括：

(i)炎症，包括由炎症性病症(例如自身炎症性疾病)引起的炎症、作为非炎症性病症的症状出现的炎症、由感染引起的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫性的炎症；

(ii)自身免疫性疾病，如急性播散性脑炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、抗合成酶综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺体衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻(包括儿科乳糜泻)、克罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves’disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)、桥本氏病(Hashimoto's disease)、特发性血小板减少性紫癜、川崎氏病(Kawasaki's disease)、红斑狼疮(包括系统性红斑狼疮(SLE))、多发性硬化(MS)(包括原发性进行性多发性硬化(PPMS))、继发性进行性多发性硬化(SPMS)和复发性缓解型多发性硬化(RRMS)、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎、幼年特发性关节炎或斯蒂尔氏病(Still's disease)、难治性痛风性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、舍格伦氏综合征(

syndrome)、系统性硬化、系统性结缔组织病症、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、普秃、白塞氏病、恰加斯氏病(Chagas’disease)、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、牛皮癣、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、施尼茨勒氏综合征、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征(Blau syndrome)、白斑或外阴痛；

(iii)癌症，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML))、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤恩氏肿瘤家族(Ewing family of tumours)、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺类癌瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cellskin cancer)、多发性骨髓瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括未分化甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)和威尔姆氏瘤(Wilms tumour)；

(iv)感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、甲病毒(alphavirus)(如基孔肯雅病病毒和罗斯河病毒)、黄病毒(如登革热病毒(Dengue virus)和寨卡病毒(Zika virus))、疱疹病毒(如爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr virus)、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和KSHV)、痘病毒(如痘苗病毒(改良的痘苗病毒安卡拉(Ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(如腺病毒5)或乳头状瘤病毒)；细菌性感染(例如来自金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、百日咳博德特氏菌(Bordatellapertussis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、多杀性巴斯德氏菌(Pasteurella multicida)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌、麻疯分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次氏体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺军团杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、尿道致病性大肠杆菌(Uropathogenic Escherichia coli，UPEC)或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))；真菌感染(例如来自念珠菌属(Candida)种或曲霉属(Aspergillus)种)；原生动物感染(例如来自疟原虫属(Plasmodium)、巴贝虫属(Babesia)、贾第虫属(Giardia)、内阿米巴属(Entamoeba)、利什曼原虫属或锥虫)；蠕虫感染(例如来自血吸虫属(schistosoma)、蛔虫、绦虫或吸虫)、朊病毒感染和与上述中的任一者(例如与HIV和结核分枝杆菌)的共感染；

(v)中枢神经系统疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、运动神经元病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、颅内动脉瘤、脑内出血、败血症相关性脑病变、围手术期神经认知病症、术后认知功能障碍、早期脑损伤、脑外伤、脑缺血再灌注损伤、中风、全身麻醉神经炎症和肌萎缩侧索硬化；

(vi)代谢疾病，如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风和假性痛风；

(vii)心血管疾病，如高血压、缺血、再灌注损伤(包括MI后缺血性再灌注损伤)、中风(包括缺血性中风)、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭和射血分数保留型心力衰竭)、心脏肥大和纤维化、栓塞、动脉瘤(包括腹部主动脉瘤)、代谢诱导的心脏损伤和心包炎(包括德雷斯勒综合征(Dressler'ssyndrome))；

(viii)呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(如过敏性哮喘、嗜酸细胞性哮喘和类固醇抗性哮喘)、石棉肺、硅肺、火山灰诱导的炎症、纳米粒子诱导的炎症、囊性纤维化和特发性肺纤维化；

(ix)肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(包括F3和F4期晚期纤维化)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、肝脏缺血再灌注损伤、暴发性肝炎、肝纤维化和肝功能衰竭(包括急性肝功能衰竭)；

(x)肾病，包括慢性肾病、草酸性肾病变、肾钙质沉着症、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾小球病变、肾纤维化(包括慢性结晶肾病变)、急性肾衰竭、急性肾损伤和肾性高血压；

(xi)眼病，包括眼上皮疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)(干式和湿式)、舍格伦氏综合征、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病性视网膜病变、视神经损伤、干眼和青光眼；

(xii)皮肤病，包括皮炎(如接触性皮炎和特应性皮炎)、接触性超敏反应、牛皮癣、晒伤、皮肤病灶、化脓性汗腺炎(HS)、其他引起囊肿的皮肤病、坏疽性脓皮病和寻常性痤疮(包括聚合性痤疮)；

(xiii)淋巴疾患，如淋巴管炎和卡斯尔曼氏病(Castleman's disease)；

(xiv)心理障碍，如抑郁症和心理应激；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)疼痛，如骨盆痛、痛觉过敏、异常性疼痛(包括机械异常性疼痛)、神经性疼痛(包括多发性硬化相关的神经性疼痛)和癌症诱导的骨痛；

(xvii)与糖尿病相关的疾患，包括糖尿病性脑病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性血管内皮功能障碍和糖尿病性低脂联素血症；

(xviii)与关节炎相关的疾患，包括关节炎性发热；

(xix)头痛，包括丛集性头痛、特发性颅内高压、偏头痛、低压性头痛(例如腰椎穿刺后)、短持续性单侧神经痛样头痛伴结膜充血和流泪(Short-Lasting UnilateralNeuralgiform Headache With Conjunctival Injection and Tearing,SUNCT)和紧张型头痛；

(xx)伤口和烧伤，包括皮肤伤口和皮肤烧伤；和

(xxi)已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

在一个实施方案中，疾病、病症或疾患选自：

(i)炎症；

(ii)自身免疫性疾病；

(iii)癌症；

(iv)感染；

(v)中枢神经系统疾病；

(vi)代谢疾病；

(vii)心血管疾病；

(viii)呼吸系统疾病；

(ix)肝病；

(x)肾病；

(xi)眼病；

(xii)皮肤病；

(xiii)淋巴疾患；

(xiv)心理障碍；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)异常性疼痛；

(xvii)与糖尿病相关的疾患；和

(xviii)已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

在另一实施方案中，疾病、病症或疾患选自：

(i)癌症；

(ii)感染；

(iii)中枢神经系统疾病；

(iv)心血管疾病；

(v)肝病；

(vi)眼病；或

(vii)皮肤病。

更典型地，疾病、病症或疾患选自：

(i)癌症；

(ii)感染；

(iii)中枢神经系统疾病；或

(iv)心血管疾病。

在一个实施方案中，疾病、病症或疾患选自：

(i)聚合性痤疮；

(ii)特应性皮炎；

(iii)阿尔茨海默氏病；

(iv)肌萎缩侧索硬化；

(v)年龄相关性黄斑变性(AMD)；

(vi)未分化甲状腺癌；

(vii)冷炎素相关周期性综合征(CAPS)；

(viii)接触性皮炎；

(ix)囊性纤维化；

(x)充血性心力衰竭；

(xi)慢性肾病；

(xii)克罗恩氏病；

(xiii)家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)；

(xiv)亨廷顿氏病；

(xv)心力衰竭；

(xvi)射血分数保留型心力衰竭；

(xvii)缺血性再灌注损伤；

(xviii)幼年特发性关节炎；

(xix)心肌梗塞；

(xx)巨噬细胞活化综合征；

(xxi)骨髓增生异常综合征；

(xxii)多发性骨髓瘤；

(xxiii)运动神经元病；

(xxiv)多发性硬化；

(xxv)穆-韦二氏综合征；

(xxvi)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；

(xxvii)新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)；

(xxviii)帕金森氏病；

(xxix)镰状细胞病；

(xxx)全身性幼年特发性关节炎；

(xxxi)系统性红斑狼疮；

(xxxii)创伤性脑损伤；

(xxxiii)短暂性脑缺血发作；

(xxxiv)溃疡性结肠炎；或

(xxxv)含缬酪肽蛋白病。

在本发明第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的另一实施方案中，治疗或预防包括降低对病毒感染的易感性。举例来说，治疗或预防可包括降低对HIV感染的易感性。

在本发明的另一典型实施方案中，疾病、病症或疾患为炎症。可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的炎症的实例包括与以下各项相关或由以下各项引起的炎症应答：

(i)皮肤疾患，如接触性超敏反应、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、局部皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、红斑或秃发；

(ii)关节疾患，如骨关节炎、全身性幼年特发性关节炎、成年发作型斯蒂尔氏病、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、痛风或血清阴性脊椎关节病(例如强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎或莱特尔氏病)；

(iii)肌肉疾患，如多肌炎或重症肌无力；

(iv)胃肠道疾患，如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸细胞性肠胃炎、肥大细胞增多、抗磷脂综合征或可影响肠远端的食物相关的过敏症(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

(v)呼吸系统疾患，如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(包括嗜酸细胞性、支气管性、过敏性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，且特别是慢性或顽固性哮喘，如迟发型哮喘和气道高反应性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎(rhinitis pumlenta)、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎(例如花粉热)和血管舒缩性鼻炎)、窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、农民肺(farmer’s lung)、硅肺、石棉肺、火山灰诱导的炎症、成人呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎或特发性间质性肺炎；

(vi)血管疾患，如动脉粥样硬化、白塞氏病、血管炎或韦格纳氏肉芽肿病；

(vii)自身免疫性疾患，如系统性红斑狼疮、舍格伦氏综合征、系统性硬化、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫癜或格雷夫斯氏病；

(viii)眼部疾患，如葡萄膜炎、变应性结膜炎或春季结膜炎；

(ix)神经疾患，如多发性硬化或脑脊髓炎；

(x)感染或感染相关疾患，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、急性或慢性细菌性感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(甲型、乙型或丙型或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热(denguehemorrhagic fever)、利什曼病、链球菌肌炎、结核分枝杆菌(包括结核分枝杆菌和HIV的共感染)、鸟胞内分枝杆菌(mycobacterium avium intracellulare)、卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)肺炎、睾丸炎/附睾炎、军团杆菌属(legionella)、莱姆病(Lymedisease)、甲型流感、爱泼斯坦-巴尔病毒感染、病毒脑炎/无菌性脑膜炎或骨盆炎症性疾病；

(xi)肾疾患，如系膜增生性肾小球肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、肥胖相关肾小球病变、急性肾衰竭、急性肾损伤、尿毒症、肾炎综合征、肾纤维化(包括慢性结晶肾病变)或肾性高血压；

(xii)淋巴疾患，如卡斯尔曼氏病；

(xiii)免疫系统或涉及免疫系统的疾患，如高IgE综合征、瘤型麻风、家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症或移植物抗宿主病；

(xiv)肝疾患，如慢性活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱导的肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化、暴发性肝炎、肝纤维化或肝衰竭；

(xv)癌症，包括上文所列出的那些癌症；

(xvi)烧伤、伤口、创伤、出血或中风；

(xvii)辐射暴露；

(xviii)代谢疾病，如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风或假性痛风；和/或

(xix)疼痛，如炎症性痛觉过敏、骨盆痛、异常性疼痛、神经性疼痛或癌症诱导的骨痛。

在本发明第五、第六、第七、第八、第九或第十方面的一个实施方案中，疾病、病症或疾患为自身炎症性疾病，如冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征(Majeedsyndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、成年发作型斯蒂尔氏病(AOSD)、A20单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、自身炎症性的PLCG2相关的抗体缺乏和免疫失调(APLAID)或伴有B细胞免疫缺陷的铁粒幼红细胞性贫血、周期性发热和发育迟缓(SIFD)。

上文列出了可对NLRP3抑制有响应并且可根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面治疗或预防的疾病、病症或疾患的实例。这些疾病、病症或疾患中的一些基本上或完全由NLRP3炎性体活性和NLRP3诱导的IL-1β和/或IL-18介导。因此，此类疾病、病症或疾患可特别对NLRP3抑制有响应并且可特别适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面进行治疗或预防。此类疾病、病症或疾患的实例包括冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、全身性幼年特发性关节炎、成年发作型斯蒂尔氏病(AOSD)、复发性多软骨炎、施尼茨勒氏综合征、斯威特氏综合征、白塞氏病、抗合成酶综合征、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)和A20单倍剂量不足(HA20)。

此外，上文所提到的一些疾病、病症或疾患因NLRP3突变、特别是使NLRP3活性增加的突变而出现。因此，此类疾病、病症或疾患可特别对NLRP3抑制有响应并且可特别适于根据本发明的第五、第六、第七、第八、第九或第十方面进行治疗或预防。此类疾病、病症或疾患的实例包括冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)。

本发明的第十一方面提供一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或本发明第四方面的药物组合物来抑制NLRP3。

在本发明第十一方面的一个实施方案中，所述方法包括将本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或本发明第四方面的药物组合物与一种或多种其他活性剂组合使用。

在本发明第十一方面的一个实施方案中，离体或在体外进行所述方法，例如以分析NLRP3抑制对细胞的效应。

在本发明第十一方面的另一实施方案中，在体内进行所述方法。举例来说，所述方法可包括以下步骤：施用有效量的第一方面或第二方面的化合物、或第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或第四方面的药物组合物，由此抑制NLRP3。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。典型地，施用是针对有需要的受试者。

或者，本发明第十一方面的方法可为抑制非人动物受试者的NLRP3的方法，所述方法包括以下步骤：向非人动物受试者施用化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物，以及任选地随后将非人动物受试者断肢或处死。典型地，此类方法还包括以下步骤：分析一个或多个来自任选地断肢或处死的非人动物受试者的组织或流体样品。在一个实施方案中，所述方法还包括共同施用有效量的一种或多种其他活性剂的步骤。

本发明的第十二方面提供本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或本发明第四方面的药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、所述药物组合物用于NLRP3的抑制中。典型地，所述使用包括向受试者施用化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物。在一个实施方案中，将化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物与一种或多种其他活性剂共同施用。

本发明的第十三方面提供本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上有效的盐、溶剂化物或前药在制造用于抑制NLRP3的药剂中的用途。典型地，抑制包括向受试者施用化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂。在一个实施方案中，将化合物、盐、溶剂化物、前药或药剂与一种或多种其他活性剂共同施用。

在包括使用或共同施用一种或多种其他活性剂的本发明第五至第十三方面中任一者的任一个实施方案中，一种或多种其他活性剂可包含例如一种、两种或三种不同的其他活性剂。

一种或多种其他活性剂可在彼此和/或本发明第一方面或第二方面的化合物、本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或本发明第四方面的药物组合物之前、与其同时、与其依序或在其之后使用或施用。当一种或多种其他活性剂与本发明第一方面或第二方面的化合物、或本发明第三方面的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药同时施用时，可施用本发明第四方面的药物组合物，其中药物组合物另外包含一种或多种其他活性剂。

在包括使用或共同施用一种或多种其他活性剂的本发明第五至第十三方面中任一者的一个实施方案中，一种或多种其他活性剂选自：

化疗剂；

(ii)抗体；

(iii)烷化剂；

(iv)抗代谢物；

(v)抗血管生成剂；

(vi)植物生物碱和/或萜类化合物；

(vii)拓扑异构酶抑制剂；

(viii)mTOR抑制剂；

(ix)芪类化合物；

(x)STING激动剂；

(xi)癌症疫苗；

(xii)免疫调节剂；

(xiii)抗生素；

(xiv)抗真菌剂；

(xv)驱虫剂；和/或

(xvi)其他活性剂。

应了解，根据广泛类别的活性剂定义的这些一般实施方案并不互斥。就这一点而言，任何特定活性剂均可根据上述一般实施方案中的超过一个加以分类。非限制性实例为乌瑞鲁单抗(urelumab)，乌瑞鲁单抗为用于治疗癌症的免疫调节剂的抗体。

如将理解的，在其他活性剂为小化学实体的情况下，下文对特定小化学实体的任何提及均应理解为包含具体小化学实体的所有盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和前药形式。类似地，在其他活性剂为生物制剂(如单克隆抗体)的情况下，下文对特定生物制剂的任何提及均应理解为包含其所有生物相似物。

在一些实施方案中，一种或多种化学治疗剂选自乙酸阿比特龙(abirateroneacetate)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、奥里斯他汀(auristatin)、阿扎胞苷(azacitidine)、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤(azathioprine)、亚德里亚霉素(adriamycin)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS184476、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-丙基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、卡铂环磷酰胺(carboplatin cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、恶病质素(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、环磷酰胺、卡莫司汀(carmustine)、克拉屈滨(cladribine)、念珠藻素(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、多西他赛(docetaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、达卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、多拉司他汀(dolastatin)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲和羟基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、伊沙佐米(ixazomib)、来那度胺(lenalidomide)、来那度胺-地塞米松(dexamethasone)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、氯尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、拉洛他赛(larotaxel，RPR109881)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、巯基嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、米伏布林(mivobulin)、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-去甲-长春花碱(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、尼鲁米特(nilutamide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥那司酮(onapristone)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、含铂抗癌剂、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、泼尼莫司汀、雷利度胺(revlimid)、利索新(rhizoxin)、色替纳弗(sertenef)、链佐星(streptozocin)、磷酸雌莫司汀(stramustine phosphate)、维A酸(tretinoin)、他索那敏(tasonermin)、泰素(taxol)、托泊替康(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷(taxane)、替加氟(tegafur)/尿嘧啶、沙利度胺(thalidomide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、硫酸长春地辛和/或长春氟宁(vinflunine)。

或者或另外，一种或多种化学治疗剂可选自CD59补体片段、纤连蛋白片段、gro-β(CXCL2)、肝素酶、肝素六糖片段、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、I型干扰素配体(如干扰素α和干扰素β)、I型干扰素模拟物、II型干扰素配体(如干扰素γ)、II型干扰素模拟物、干扰素诱导蛋白(IP-10)、kringle 5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原活化剂抑制剂、血小板因子-4(PF4)、催乳素16kD片段、增殖素相关蛋白(PRP)、各种类视色素、四氢皮质醇-S、凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管形成抑制素(vasostatin)(钙网蛋白片段)、细胞因子(包括白介素，如白介素-1、白介素-2、白介素-5、白介素-10、白介素-12和白介素-33)、白介素-1配体和模拟物(如利纳西普、阿那白滞素和阿那白滞素-地塞米松)、白介素-2配体和模拟物、白介素-5配体和模拟物、白介素-10配体和模拟物、白介素-12配体和模拟物，及/或白介素-33配体和模拟物。

在一些实施方案中，一种或多种抗体可包含一种或多种单克隆抗体。在一些实施方案中，一种或多种抗体为抗TNFα和/或抗IL-6抗体，特别是抗TNFα和/或抗IL-6单克隆抗体。在一些实施方案中，一种或多种抗体选自阿巴他塞(abatacept)、阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝利木单抗(belimumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、维布妥昔单抗(bretuximab vedotin)、布罗达单抗(brodaluma)、卡那单抗、西妥昔单抗(cetuximab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(ceertolizumab pegol)、达利珠单抗(daclizumab)、德尼单抗(denosumab)、度匹鲁单抗(dupilumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、戈利木单抗(golimumab)、古塞库单抗(guselkumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(infliximab)、伊匹单抗(ipilimumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、米莫单抗-CD3(muromonab-CD3)、那他珠单抗(natalizumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥马佐单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗(panitumuab)、派姆单抗(pembrolizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷曲珠单抗(reslizumab)、依奇珠单抗(risankizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、沙利鲁单抗(sarilumab)、苏金单抗(secukinumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、替拉珠单抗(tildrakizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和/或优特克单抗(ustekinumab)。

在一些实施方案中，一种或多种烷化剂可包含能够在细胞(包括例如癌细胞)中存在的条件下将亲核官能团烷基化的剂。在一些实施方案中，一种或多种烷化剂选自顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一些实施方案中，烷化剂可通过与生物重要分子中的氨基、羧基、巯基和/或磷酸基团形成共价键损害细胞功能来发挥作用。在一些实施方案中，烷化剂可通过修饰细胞的DNA发挥作用。

在一些实施方案中，一种或多种抗代谢物可包含能够影响或防止RNA或DNA合成的剂。在一些实施方案中，一种或多种抗代谢物选自硫唑嘌呤和/或巯基嘌呤。

在一些实施方案中，一种或多种抗血管生成剂选自沙利度胺、内皮抑素(endostatin)、来那度胺、血管生成素抑制剂、血管生成素样蛋白(angioarrestin)、血管抑素(纤溶酶原片段)、基底膜胶原源性抗血管生成因子(肿瘤抑素、血管能抑素(canstatin)或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III和/或软骨源性抑制剂(CDI)。

在一些实施方案中，一种或多种植物碱和/或萜类化合物可防止微管功能。在一些实施方案中，一种或多种植物碱和/或萜类化合物选自长春花生物碱(vinca alkaloid)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷。在一些实施方案中，一种或多种长春花生物碱可来源于马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花(Catharanthus roseus，之前称为玫瑰红长春花(Vinca rosea))，并且可选自长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛。在一些实施方案中，一种或多种紫杉烷选自泰素、太平洋紫杉醇、多西他赛和/或奥他赛。在一些实施方案中，一种或多种鬼臼毒素选自依托泊苷和/或替尼泊苷。

在一些实施方案中，一种或多种拓朴异构酶抑制剂选自I型拓朴异构酶抑制剂和/或II型拓朴异构酶抑制剂，并且可通过干扰DNA超螺旋化来干扰DNA的转录和/或复制。在一些实施方案中，一种或多种I型拓朴异构酶抑制剂可包含喜树碱(camptothecin)，其可选自依沙替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、托泊替康、BNP 1350、CKD 602、DB67(AR67)和/或ST 1481。在一些实施方案中，一种或多种II型拓朴异构酶抑制剂可包含表鬼臼毒素，其可选自安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷。

在一些实施方案中，一种或多种mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标，也称为雷帕霉素的机能靶)抑制剂选自雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和/或地磷莫司(deforolimus)。

在一些实施方案中，一种或多种芪类化合物选自白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、赤松素(pinosylvin)、紫檀芪(pterostilbene)、α-葡萄素(viniferin)、白蔹素(ampelopsin)A、白蔹素E、白藜芦醇寡聚体(diptoindonesin)C、白藜芦醇寡聚体F、ε-葡萄素(vinferin)、香茅醇(flexuosol)A、麻藤素(gnetin)H、崖爬藤醇(hemsleyanol)D、坡垒醇(hopeaphenol)、反式白藜芦醇寡聚体B、曲札芪苷(astringin)、云杉新苷(piceid)和/或白藜芦醇寡聚体A。

在一些实施方案中，一种或多种STING(干扰素基因的刺激物，也称为跨膜蛋白(TMEM)173)激动剂可包含环状二核苷酸(CDN)(如c-二AMP、c-二GMP和cGAMP)和/或修饰的环状二核苷酸，所述修饰的环状二核苷酸可包括以下修饰特征中的一者或多者：2'-O/3'-O键联、硫代磷酸酯键联、腺嘌呤和/或鸟嘌呤类似物和/或2'-OH修饰(例如用甲基保护2'-OH或用-F或-N₃替代2'-OH)。在一些实施方案中，一种或多种STING激动剂选自BMS-986301、MK-1454、ADU-S100、diABZI、3’3’-cGAMP和/或2’3’-cGAMP。

在一些实施方案中，一种或多种癌症疫苗选自HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage和/或Provenge。

在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可包含免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂可靶向包含例如以下的免疫检查点受体或受体的组合：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素(galectin)9、磷酯酰丝氨酸、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、I类MHC、II类MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白(butyrophilin，包括BTNL2)、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Siglec)家族成员、TIGIT、PVR、杀伤细胞免疫球蛋白样受体、ILT、白细胞免疫球蛋白样受体、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神经纤毛蛋白(neuropilin)、CD30、CD39、CD73、CXCR4和/或CXCL12。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自乌瑞鲁单抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、伐立鲁单抗(varlilumab)、CP-870893、派姆单抗(PD1)、纳武单抗(PD1)、阿特珠单抗(之前称为MPDL3280A)(PD-L1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、利瑞鲁单抗(lirilumab)、IPH2201、依米妥珠单抗(emactuzumab)、INCB024360、盖伦塞替(galunisertib)、乌洛鲁单抗(ulocuplumab)、BKT140、巴维昔单抗(bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗和/或MNRP1685A。

在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可包含补体路径调节剂。补体路径调节剂调节补体活化路径。补体路径调节剂可用于阻断C3和/或C3a和/或C3aR1受体的作用，或可用于阻断C5和/或C5a和/或C5aR1受体的作用。在一些实施方案中，补体路径调节剂为C5补体路径调节剂并且可选自依库珠单抗、雷夫利珠单抗(ravulizumab)(ALXN1210)、ABP959、RA101495、特度鲁单抗(tesidolumab)(LFG316)、zimura、可伐利单抗(crovalimab)(RO7112689)、帕泽利单抗(pozelimab)(REGN3918)、GNR-045、SOBI005和/或覆盖素(coversin)。在一些实施方案中，补体路径调节剂为C5a补体路径调节剂并且可选自西地西朗(cemdisiran)(ALN-CC5)、IFX-1、IFX-2、IFX-3和/或奥仑达利珠单抗(olendalizumab)(ALXN1007)。在一些实施方案中，补体路径调节剂为C5aR1补体路径调节剂并且可选自ALS-205、MOR-210/TJ210、DF2593A、DF3016A、DF2593A、avacopan(CCX168)和/或IPH5401。

在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可包含抗TNFα剂。在一些实施方案中，抗TNFα剂可为抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(例如可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施方案中，抑制性核酸可为核酶、小发夹RNA、小干扰RNA、反义核酸或适体。在一些实施方案中，抗TNFα剂选自阿达木单抗、聚乙二醇化塞妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571和其生物相似物(如阿达木单抗-adbm、阿达木单抗-adaz、阿达木单抗-atto、依那西普-szzs、英夫利昔单抗-abda和英夫利昔单抗-dyyb)。

在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可包括阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和/或罗红霉素(roxithromycin)。

在一些实施方案中，一种或多种抗生素选自阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)、链霉素(streptomycin)、壮观霉素(spectinomycin)、格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、拉碳头孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢类新(cefalothin)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、特拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)、奥利万星(oritavancin)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、达托霉素(daptomycin)、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素(dirithromycin)、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、氨曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泼斯唑来(posizolid)、雷得唑来(radezolid)、特地唑胺(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G(penicillin G)、青霉素V、哌拉西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、克拉维酸(calvulanate)、氨苄西林、舒巴坦(subbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(ticarcillin)、克拉维酸、杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxin B)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、磺乙酰胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺(sulfanamide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、地美环素(demeclocycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oytetracycline)、四环素(tetracycline)、氯法齐明(clofazimine)、氨苯砜(dapsone)、卷曲霉素(dapreomycin)、环丝氨酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫异烟胺(ethionamide)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷汀(rifapentine)、链霉素(streptomycin)、胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、达福普丁(dalopristin)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替加环素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶和/或泰斯巴汀(teixobactin)。

在一些实施方案中，一种或多种抗生素可包含一种或多种细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，一种或多种细胞毒性抗生素选自放线菌素、蒽二酮、蒽环、沙利度胺、二氯乙酸、烟酸、2-脱氧葡萄糖和/或氯法齐明(chlofazimine)。在一些实施方案中，一种或多种放线菌素选自放线菌素D、杆菌肽、粘菌素(多粘菌素E)和/或多粘菌素B。在一些实施方案中，一种或多种蒽二酮选自米托蒽醌和/或匹杉琼(pixantrone)。在一些实施方案中，一种或多种蒽环选自博来霉素、多柔比星(亚德里亚霉素)、柔红霉素(道诺霉素(daunomycin))、表柔比星(epirubicin)、伊达比星、丝裂霉素、普利霉素(plicamycin)和/或戊柔比星(valrubicin)。

在一些实施方案中，一种或多种抗真菌剂选自联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、鲁利康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、艾坡康唑(epoziconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑(propiconazole)、拉夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬净(abafungin)、阿莫洛芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸、环吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素(griseofulvin)、卤普罗近(haloprogin)、托奈福特(tolnaflate)、十一烯酸和/或秘鲁香脂(balsam of Peru)。

在一些实施方案中，一种或多种驱虫剂选自苯并咪唑(包括阿苯达唑(albendazole)、甲苯达唑(mebendazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、三氯苯达唑(triclabendazole)和氟苯达唑(flubendazole))、阿巴克丁(abamectin)、二乙基乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)、舒拉明(suramin)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、水杨酰苯胺(包括氯硝柳胺(niclosamide)和羟氯扎胺(oxyclozanide))和/或硝唑尼特(nitazoxanide)。

在一些实施方案中，其他活性剂选自生长抑制剂；消炎剂(包括非类固醇消炎剂；小分子消炎剂(如秋水仙碱)；和靶向例如TNF、IL-5、IL-6、IL-17或IL-33的消炎生物制剂)；JAK抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂；CAR T疗法；抗牛皮癣剂(包括蒽林(anthralin)和其衍生物)、维生素和维生素衍生物(包括类视色素(retinoind)和VDR受体配体)；类固醇；皮质类固醇；糖皮质激素(如地塞米松、泼尼松(prednisone)和曲安奈德(triamcinoloneacetonide))；离子通道阻断剂(包括钾通道阻断剂)；免疫系统调节剂(包括环孢菌素、FK506和糖皮质激素)、黄体生成激素释放激素激动剂(如亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、组氨瑞林(histrelin)、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；激素(包括雌激素)；和/或尿酸降低剂(如别嘌呤醇)。

除非另有说明，否则在本发明第五至第十三方面中的任一者中，受试者可为任何人或其他动物。典型地，受试者为哺乳动物，更典型地为人或家养哺乳动物，如牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。最典型地，受试者为人。

可通过经口、胃肠外(包括静脉内、皮下、肌内、真皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内和硬膜外)、经气道(气溶胶)、经直肠、经阴道、经眼部或局部(包括透皮、经颊、经粘膜、舌下和局部眼部)施用来施用用于本发明中的任一药剂。

典型地，所选施用模式为最适于待治疗或预防的病症、疾病或疾患的施用模式。在施用一种或多种其他活性剂时，施用模式可与本发明的化合物、盐、溶剂化物、前药或药物组合物的施用模式相同或不同。

对于经口施用，通常将以下列形式提供本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药：片剂、胶囊、硬或软明胶胶囊、囊片、口含片或锭剂、粉末或颗粒或者水溶液、悬浮液或分散液。

用于经口使用的片剂可包括与药学上可接受的赋形剂(如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)混合的活性成分。合适惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖。玉米淀粉和海藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可用材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)将片剂包衣，以延迟胃肠道中的吸收。片剂还可为泡腾片和/或溶解片。

用于经口使用的胶囊包括其中活性成分与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊和其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。

用于经口使用的粉末或颗粒可提供于小药囊或盒(tub)中。可通过将水添加至粉末、颗粒或片剂中来制备水溶液、悬浮液或分散液。

适于经口施用的任一形式可任选地包括甜味剂(如糖)、调味剂、着色剂和/或防腐剂。

用于经直肠施用的制剂可呈现为含有合适基质(包含例如可可脂或水杨酸盐)的栓剂。

适于经阴道施用的制剂可呈现为除活性成分外含有例如本领域中已知适当的载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。

对于胃肠外使用，通常将以缓冲至适当pH值并且等渗的无菌水溶液或悬浮液形式提供本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药。合适水性媒介物包括林格氏溶液(Ringer’ssolution)和等渗氯化钠或葡萄糖。根据本发明的水性悬浮液可包括悬浮剂(如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和黄蓍胶)和润湿剂(如卵磷脂)。适于水性悬浮液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。本发明的化合物还可呈现为脂质体制剂。

对于经眼部施用，通常将以适于局部施用的形式(例如以滴眼剂形式)提供本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药。合适形式可包括眼部溶液、凝胶形成溶液、供复原用的无菌粉末、眼部悬浮液、眼部软膏、眼部乳液、眼部凝胶和眼部插入物。或者，可以适于其他类型的眼部施用的形式、例如以下列形式提供本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药：眼内制剂(包括冲洗溶液、眼内、玻璃体内或巩膜旁注射制剂或玻璃体内植入物)、填塞物或角膜隔离罩、前房内、结膜下或眼球后注射制剂或离子导入制剂。

对于经皮和其他局部施用，通常将以下列形式提供本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药：软膏、泥罨剂(泥敷剂)、糊剂、粉末、敷料、乳膏、硬膏剂或贴剂。

合适悬浮液和溶液可于吸入器中用于经气道(气溶胶)施用。

当然，本发明的化合物、盐、溶剂化物或前药的剂量将随着待治疗或预防的疾病、病症或疾患而变化。一般来讲，合适剂量将在每天每千克体重接受者0.01至500mg范围内。可以适当间隔呈现期望剂量，如每隔一天一次、每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。可以例如每单位剂型含有1mg至50g活性成分的单位剂型来施用期望剂量。

为免生疑问，在可实践范围内，可将本发明给定方面的任一实施方案与本发明相同方面的任何其他实施方案组合。另外，在可实践范围内应理解，本发明任一方面的任何优选、典型或任选实施方案还应被视为本发明任何其他方面的优选、典型或任选实施方案。

实施例-化合物合成

除非另外说明，否则所有溶剂、试剂和化合物均为购买的且在没有进一步纯化的情况下即使用。

缩写

2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃

Ac₂O 乙酸酐

AcOH 乙酸

app 表观

aq 水溶液

B₂Pin₂ 双(频哪醇合)二硼，也称为4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)

Boc 叔丁氧羰基

BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐

br 宽峰

CAN 硝酸铈铵

Cbz 羧苄基

CDI 1,1-羰基-二咪唑

conc 浓

d 双重峰

DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷

DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE 1,2-二氯乙烷，也称为二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

dd 双二重峰

ddd 双双二重峰

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺

DIPEA N,N-二异丙基乙胺，也称为许尼希氏碱(Hünig’s base)

DMA 二甲基乙酰胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶，也称为N,N-二甲基吡啶-4-胺

DME 二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMPU N,N'-二甲基-N,N'-丙烯脲

DMSO 二甲亚砜

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

eq或equiv 当量

(ES⁺) 电喷雾电离，正离子模式

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Ex 实施例

FC 硅胶快速柱色谱

h 小时

HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HPLC 高效液相色谱

Hz 赫兹

Int 中间体

KOAc 乙酸钾

KO^tBu 叔丁醇钾

LC 液相色谱

m 多重峰

m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

(M+H)⁺ 质子化分子离子

MHz 兆赫

min 分钟

MS 质谱

Ms 甲磺酰基，也称为甲烷磺酰基

MsCl 甲磺酰氯，也称为甲烷磺酰氯

MTBE 甲基叔丁基醚，也称为叔丁基甲基醚

m/z 质荷比

NaO^tBu 叔丁醇钠

NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮，也称为N-溴代琥珀酰亚胺

NCS 1-氯吡咯烷-2,5-二酮,也称为N-氯代琥珀酰亚胺

NMP N-甲基吡咯烷

NMR 核磁共振(光谱)

p 五重峰

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

PdCl₂(dppf) [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，也称为Pd(dppf)Cl₂

PE 石油醚

Ph 苯基

PMB 对甲氧基苄基，也称为4-甲氧基苄基

prep-HPLC 制备型高效液相色谱

prep-TLC 制备型薄层色谱

PTSA 对甲苯磺酸

q 四重峰

QPhos 1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)二茂铁

RP 反相

RT 室温

s 单峰

sat 饱和

SCX 固体负载型阳离子交换(树脂)

sept 七重峰

SPhos-Pd-G3 (2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)

t 三重峰

T₃P 丙基膦酸酐

TBME 叔丁基甲基醚，也称为甲基叔丁基醚

TEA 三乙胺

Tf 三氟甲磺酰基，也称为三氟甲烷磺酰基

TFA 2,2,2-三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

wt％ 重量百分比或重量百分比

XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯

XPhos-Pd-G3 (2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)

分析方法

核磁共振

在300、400或500MHz下记录NMR光谱。除非另外指出，否则以298K测量光谱，并参考溶剂共振。化学位移以百万分率报告。使用以下机器中的一种收集光谱：

-配备有BBO 5mm液体探针的400MHz的Bruker Avance III光谱仪，

-在TopSpin程序控制下使用ICON-NMR的Bruker 400MHz光谱仪，

-在500MHz下的Bruker Avance III HD光谱仪，配备有Bruker5mm SmartProbe^TM,，

-配备有来自Oxford仪器的7.05特斯拉磁体、间接检测探针和包括PFG模块的直接驱动控制台的Agilent VNMRS 300仪器，或

-配备有来自Oxford仪器的7.05特斯拉磁体、4核自动切换探针和Mercury plus控制台的Agilent MercuryPlus 300仪器。

LC-MS

LC-MS方法：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD和Agilent1200\G6110A、Agilent 1200LC&Agilent 6110 MSD。流动相：A:0.025％NH₃·H₂O水溶液(v/v)；B:乙腈。柱：Kinetex EVO C18 2.1x 30mm，5μm。

制备型反相HPLC一般方法

酸性制备型HPLC(x-y％MeCN水溶液)：Waters X-Select CSH柱C18，5μm(19x50mm)，流速28mL min^-1，用含有0.1％v/v甲酸的H₂O-MeCN梯度洗脱6.5min，使用254nm的UV检测。梯度信息：0.0-0.2min，x％MeCN；0.2-5.5min，从x％MeCN渐升至y％MeCN；5.5-5.6min，从y％MeCN渐升至95％MeCN；5.6-6.5min，保持在95％MeCN。

酸性制备型HPLC(x-y％MeOH水溶液)：Waters X-Select CSH柱C18，5μm(19x50mm)，流速28mL min^-1，用10mM甲酸水溶液-MeOH梯度洗脱7.5min，使用254nm的UV检测。梯度信息：0.0-1.5min，x％MeOH；1.5-6.8min，从x％MeOH渐升至y％MeOH；6.8-6.9min，从y％MeOH渐升至95％MeOH；6.9-7.5min，保持在95％MeOH。

碱性制备型HPLC(x-y％MeCN水溶液)：Waters X-Bridge制备柱C18，5μm(19x50mm)，流速28mL min^-1，用10mM NH₄HCO₃-MeCN梯度洗脱6.5min，使用254nm的UV检测。梯度信息：0.0-0.2min，x％MeCN；0.2-5.5min，从x％MeCN渐升至y％MeCN；5.5-5.6min，从y％MeCN渐升至95％MeCN；5.6-6.5min，保持在95％MeCN。

中间体合成

中间体A1：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂

将n-BuLi溶液(100mL，250mmol，2.5M于己烷中)缓慢添加至1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(36.2g，238mmol)于THF(500mL)中的溶液中，保持温度低于-65℃。将混合物搅拌1.5h，然后将二氧化硫鼓泡通过10min。将混合物温热至室温，蒸发溶剂，将残余物用MTBE(300mL)研磨并过滤。将固体用MTBE和异己烷洗涤并干燥，得到粗标题化合物(54.89g，99％)。

LCMS m/z 215(M-Li)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.92-3.87(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.66-1.46(m,3H)。

步骤B：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

将NCS(12.0g，90mmol)添加至在冰浴中冷却的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(20g，90mmol)在DCM(250mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌4h，用水(100mL)淬灭，然后在DCM(300mL)和水(200mL)之间分配。将有机相用水(200mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至约50mL。将此溶液添加至在冰浴中冷却的双(4-甲氧基苄基)胺(24g，93mmol)和三乙胺(40mL，287mmol)在DCM(300mL)中的混合物中。搅拌1h后，将混合物温热至室温，然后在DCM(300mL)和水(250mL)之间分配。将有机层用水(250mL)、1M HCl水溶液(2x250mL)、水(250mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到呈棕色油状物的粗标题化合物(41.02g，97％)。

LCMS m/z 494.2(M+Na)⁺(ES⁺)。

步骤C：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(41g，87mmol)和1M HCl水溶液(30mL)在THF(300mL)和MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌18h。蒸发溶剂并将残余物在EtOAc(400mL)和1M HCl水溶液(200mL)之间分配。将有机层用10％盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将残余物用MTBE研磨，过滤并干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(24.87g，69％)。

LCMS m/z 388(M+H)⁺(ES⁺)；386(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.79-6.75(m,4H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,4H),3.78(s,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤D：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.00g，5.16mmol)和K₂CO₃(2.14g，15.49mmol)悬浮于DMF(30mL)中。添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.00mL，7.74mmol)并将混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，倒在盐水(200mL)上并用MTBE(2x50mL)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-70％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈透明无色油的标题化合物(2.45g，94％)。

LCMS m/z 510.6(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.05-6.95(m,4H),6.85-6.78(m,4H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),4.18(s,4H),3.72(s,6H),3.65(s,3H),1.81(s,6H)。

步骤E：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯(3.28g，6.73mmol)溶解于THF(30mL)中并冷却至0℃。逐滴添加LiAlH₄(2M于THF中，3.36mL，6.73mmol)并将反应在室温下搅拌16h，通过缓慢添加水(20mL)淬灭，用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥(相分离器)并在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(3.43g，100％)。

LCMS m/z 482.3(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.04-6.98(m,4H),6.84-6.80(m,4H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),5.14(t,J＝5.5Hz,1H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),3.61(d,J＝5.6Hz,2H),1.50(s,6H)。

中间体A2：1-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在N₂下将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A1，步骤C)(1g，2.58mmol)和K₂CO₃(0.892g，6.45mmol)悬浮于MeCN(25mL)中。添加2-溴乙醇(0.2mL，2.84mmol)并且将混合物加热至50℃持续4h。冷却至室温后，添加水(50mL)和EtOAc(75mL)，分离有机层，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈粘稠无色油的标题化合物(682.4mg，58％)。

LCMS m/z 454.1(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.04-6.98(m,4H),6.85-6.79(m,4H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,2H),4.20(s,4H),3.78(q,J＝5.4Hz,2H),3.72(s,6H)。

中间体A3：5-((二甲氨基)甲基)-1-(5-羟基戊基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：1-(5-羟基戊基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

根据1-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A2)的一般程序制备，以得到呈粘稠无色油的标题化合物(1.13g，49％)。

LCMS m/z 496.3(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.08-6.94(m,4H),6.90-6.75(m,4H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),4.39(t,J＝5.1Hz,1H),4.25-4.15(m,6H),3.72(s,6H),3.44-3.34(m,2H),1.80(p,J＝7.2Hz,2H),1.51-1.38(m,2H),1.32-1.21(m,2H)。

步骤B：5-((二甲氨基)甲基)-1-(5-羟基戊基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

将1-(5-羟基戊基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.25g，2.64mmol)溶解于THF(50mL)中并冷却至-78℃。立即添加n-BuLi(2.5M于己烷中，2.64mL，6.60mmol)，然后添加N-甲基-N-亚甲基碘化甲胺鎓(1.95g，10.54mmol)。将反应搅拌1h，同时使其温热至室温。将反应用水(50mL)淬灭，用MTBE(2x 50mL)萃取，干燥(相分离器)并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于MeOH(100mL)中并与SCX(7.5g)一起搅拌30min。用甲醇(150mL)洗涤树脂，并用0.7M氨的甲醇溶液(250mL)洗脱所需产物。将得到的溶液在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(416mg，29％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.04-6.99(m,4H),6.83-6.78(m,4H),6.57(s,1H),4.38(t,J＝5.1Hz,1H),4.23-4.15(m,6H),3.72(s,6H),3.47(s,2H),3.40-3.35(m,2H),2.17(s,6H),1.78(p,J＝7.5Hz,2H),1.45(p,J＝6.7Hz,2H),1.33-1.25(m,2H)。

中间体A4：4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将4-氟-1H-吡唑(2g，23.24mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(9mL，99mmol)和TFA(0.40mL，5.19mmol)在THF(25mL)中的溶液加热至回流过夜。将反应在真空中浓缩并将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(4.33g，93％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48(d,J＝4.7Hz,1H),7.40(d,J＝4.3Hz,1H),5.34-5.24(m,1H),4.07–4.04(m,1H),3.77-3.61(m,1H),2.12-1.94(m,3H),1.76-1.55(m,3H)。

步骤B：4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂

将n-BuLi(2.5M于THF中)(5mL，12.50mmol)缓慢添加至4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(2g，11.75mmol)于THF(25mL)中的溶液中，保持温度低于-65℃。将混合物搅拌1.5h，然后将SO₂鼓泡通过10min。将混合物温热至室温，蒸发溶剂，将残余物用MTBE(50mL)研磨并过滤。将固体用MTBE、异己烷洗涤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.91g，64％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.25(d,J＝4.6Hz,1H),6.08(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),3.93-3.86(m,1H),3.54-3.46(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.51-1.43(m,2H)。

步骤C：4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

将NCS(2.78g，20.82mmol)添加至在冰浴中冷却的4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(5.00g，20.82mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌18h，用水(10mL)淬灭，然后在DCM(50mL)和水(20mL)之间分配。将水层用DCM(2x100mL)萃取并将有机层干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩至约100mL。将此溶液添加至在冰浴中冷却的双(4-甲氧基苄基)胺(5.63g，21.86mmol)和三乙胺(3.4mL，24.39mmol)在DCM(30mL)中的混合物中。将混合物温热至室温并搅拌18h，然后在DCM(60mL)和水(40mL)之间分配。将水层用DCM(2x30mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)并浓缩至干，得到黄色油状物。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色结晶固体的标题化合物(5.05g，40％)。

LCMS m/z 512.1(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.86(d,J＝4.5Hz,1H),7.03-6.95(m,4H),6.86-6.78(m,4H),5.79(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),4.42(d,J＝15.4Hz,2H),4.23(d,J＝15.5Hz,2H),3.95-3.80(m,1H),3.72(s,6H),3.61-3.50(m,1H),2.41-2.19(m,1H),2.08-1.93(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.55-1.44(m,2H)。

步骤D：4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

将HCl(4M于二噁烷中，1mL，4.00mmol)添加至4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(4.25g，6.95mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。将混合物在40℃加热3天并在真空中浓缩。产物通过FC纯化(0-50％EtOAc/异己烷)，得到呈稠黄色油状物的标题化合物(3.54g，定量产率)。

LCMS m/z 512.2(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.30(d,J＝4.6Hz,1H),7.09-7.03(m,4H),6.86-6.81(m,4H),5.43(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),4.37-4.19(m,4H),3.93-3.87(m,1H),3.73(s,6H),3.70-3.62(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.61-1.46(m,2H)。

步骤E：4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在室温将浓HCl(10mL，120mmol)添加至4-氟-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(3.50g，6.86mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18h。在真空中除去甲醇，将剩余的水性悬浮液用饱和NaHCO₃水溶液逐滴淬灭至pH8。添加EtOAc(50mL)并收集有机层。将水层用EtOAc(50mL)萃取并将合并的有机层在真空中浓缩，得到白色固体，将其用MTBE(50mL)研磨，得到第一批标题化合物(1.90g)。将滤液浓缩至干燥并通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化。将两批合并，得到呈白色固体的标题化合物(2.59g，92％)。

LCMS m/z 427.3(M+Na)⁺(ES⁺)；404.1(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.11-7.87(m,1H),7.13-6.99(m,4H),6.87-6.72(m,4H),4.24(s,4H),3.72(s,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤F：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

将4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1.00g，2.466mmol)和K₂CO₃(1.10g，7.96mmol)悬浮于无水DMF(45mL)中。添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.48mL，3.71mmol)并将混合物温热至80℃，持续3h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，倒在盐水(100mL)上并用MTBE(2x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈稠无色油状物的标题化合物(1.22g，92％)。

LCMS m/z 527.7(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.41(d,J＝4.5Hz,1H),7.09-6.96(m,4H),6.88-6.75(m,4H),4.23(s,4H),3.72(s,6H),3.66(s,3H),1.76(s,6H)。

步骤G：4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在0℃下，将LiBH₄(4M于THF中的溶液)(1.81mL，7.24mmol)逐滴添加至2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.22g，2.413mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌17h。将混合物在水(20mL)和EtOAc(50mL)之间分配。收集有机层并用EtOAc(2x 20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到呈粘性无色泡沫的标题化合物(1.01g，83％)。

LCMS m/z 500.1(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19(d,J＝4.6Hz,1H),7.10-7.00(m,4H),6.87-6.78(m,4H),5.18-5.09(m,1H),4.24(s,4H),3.72(s,6H),3.55(d,J＝3.8Hz,2H),1.44(s,6H)。

中间体A5：5-(2-羟乙基)-1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在-78℃下，将n-BuLi(2.5M于己烷中)的溶液(2mL，5.00mmol)逐滴添加至1-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(2.067g，4.81mmol)于THF(35mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌1h，添加环氧乙烷(2.5M于THF中)(7.70mL，19.25mmol)。将反应混合物在-78℃下放置1h。将反应混合物温热至室温并搅拌48h。将反应用水(20mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.33g，56％)。

LCMS m/z 496.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.06-6.97(m,4H),6.85-6.78(m,4H),6.51(s,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,1H),4.68(七重峰,J＝6.6Hz,1H),4.19(s,4H),3.72(s,6H),3.70-3.63(m,2H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H)。

中间体A6：3-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺

步骤A：3-(2-羟乙基)苯-1-磺酰氯

将2-(3-(苄硫基)苯基)乙醇(1.21g，4.95mmol)在MeCN(25mL)、AcOH(0.3mL)和水(0.6mL)中的溶液冷却至-10℃。然后添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(1.50g，7.61mmol)并将混合物在-10℃搅拌4h。然后将混合物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用DCM(100mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩，得到粗标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤B：3-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺

将双-(4-甲氧基苄基)胺(1.30g，5.05mmol)添加至在冰浴中冷却的3-(2-羟乙基)苯-1-磺酰氯(1.09g，4.95mmol)在DCM(25mL)中的悬浮液中，然后添加Et₃N(1.5mL，10.76mmol)。将混合物搅拌17h，用水(20mL)淬灭，然后在DCM(50mL)和水(40mL)之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗制物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.40g，60％经2步)。

LCMS m/z 464.1(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.72-7.61(m,2H),7.57-7.44(m,2H),7.02-6.93(m,4H),6.83-6.75(m,4H),4.69(t,J＝5.1Hz,1H),4.18(s,4H),3.71(s,6H),3.63(td,J＝6.7,5.0Hz,2H),2.80(t,J＝6.7Hz,2H)。

中间体A7：3-(2-羟乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺

步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-溴苯甲酸甲酯

将3-(苄硫基)-5-溴苯甲酸甲酯(3.76g，11.15mmol)在MeCN(54mL)、AcOH(0.7mL)和水(1.4mL)中的溶液冷却至-10℃(冰/丙酮浴)。然后添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(3.30g，16.72mmol)并将混合物在-10℃搅拌4h。然后将混合物在DCM(250mL)和水(200mL)之间分配并收集有机层。将水层用DCM(100mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到呈粘稠黄色油状物的3-溴-5-(氯-磺酰基)苯甲酸甲酯(3.50g，11.15mmol)。向3-溴-5-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(3.50g，11.15mmol)于DCM(25mL)中的悬浮液中添加双(4-甲氧基苄基)胺(2.87g，11.15mmol)，同时用冰浴冷却，随后添加TEA(3mL，21.52mmol)。将混合物搅拌17h，用水(20mL)淬灭，然后在DCM(50mL)和水(40mL)之间分配。收集有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物。通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化棕色油状物以得到白色固体状标题化合物(2.77g，43％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.21(app t,J＝1.7Hz,1H),8.01(app d,J＝1.7Hz,2H),7.19-7.02(m,4H),6.87-6.71(m,4H),4.32(s,4H),3.90(s,3H),3.71(s,6H)。

步骤B：3-溴-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-苯磺酰胺

将MeMgBr(3M于Et₂O中)(3.5mL，10.50mmol)滴加至冷却至0℃的3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-溴苯甲酸甲酯(2.47g，4.25mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌1h，然后在搅拌下经1h温热至室温。添加另外的MeMgBr(3M于Et₂O中)(3.5mL，10.50mmol)并将混合物再搅拌1h。将混合物在0℃用水(20mL)和盐水(50mL)淬灭并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(2.50g，96％)，将其结晶，得到白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.86(t,J＝1.7Hz,1H),7.63(t,J＝1.7Hz,1H),7.06-6.99(m,4H),6.83-6.78(m,4H),5.42(s,1H),4.25(s,4H),3.71(s,6H),1.43(s,6H)。

步骤C：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酸叔丁酯

将(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)0.44M(29mL，12.76mmol)添加至3-溴-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-苯磺酰胺(2.50g，4.07mmol)、Pd₂(dba)₃(0.186g，0.203mmol)及QPhos(0.289g，0.407mmol)于无水THF(250mL)中的溶液中且在70℃下搅拌反应21h。将反应混合物冷却至室温并将混合物用水(50mL)淬灭并在真空中除去THF。将获得的红色/灰色乳液用EtOAc(100mL)稀释并过滤。收集有机层并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到红色油状物，将其通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈红色油状物的标题化合物(2.10g，73％)。

LCMS m/z 592.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.81-7.77(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.59-7.57(m,1H),6.99-6.93(m,4H),6.81-6.75(m,4H),5.29(s,1H),4.17(s,4H),3.70(s,6H),3.69(s,2H),1.42(s,6H),1.39(s,9H)。

步骤D：3-(2-羟乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-苯磺酰胺

将4M LiBH₄的THF溶液(2.76mL，11.06mmol)逐滴添加至冷却至0℃的2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-苯基)乙酸叔丁酯(2.1g，3.69mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌2h。添加另外的4M LiBH₄的THF溶液(2.76mL，11.06mmol)并搅拌1h。添加另外的4M LiBH₄的THF溶液(2.76mL，11.06mmol)并将反应搅拌过夜。添加另外的4M LiBH₄的THF溶液(2.76mL，11.06mmol)，并将反应再搅拌16h。然后将混合物在水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。收集有机层并用EtOAc(2x 40mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(相分离器)并在真空中浓缩，得到呈深红色油状物的标题化合物(1.8g，88％)。

LCMS m/z 522.3(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.76-7.73(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.01-6.96(m,4H),6.82-6.76(m,4H),5.24(s,1H),4.69(t,J＝5.1Hz,1H),4.18(s,4H)3.71(s,6H),3.66-3.59(m,2H),2.80(t,J＝6.7Hz,2H),1.43(s,6H)。

中间体A8：4-氟-1-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在N₂气氛下，将4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A4，步骤E)(1.00g，2.466mmol)和碳酸钾(1.10g，7.96mmol)悬浮于无水乙腈(10mL)中。添加2-溴乙醇(0.23mL，3.21mmol)并且将混合物加热至50℃，持续3h。冷却至室温后，添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到浅黄色油状物。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浓稠无色油状物的标题化合物(0.88g，70％)。

LCMS m/z 472.1(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.11(d,J＝4.6Hz,1H),7.06-6.99(m,4H),6.85-6.80(m,4H),5.03(t,J＝5.3Hz,1H),4.23(s,4H),4.17(t,J＝5.4Hz,2H),3.75(q,J＝5.4Hz,2H),3.72(s,6H)。

中间体A9：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

将添加有浓HCl水溶液(7.50mL，4.50mmol)的N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(2.12g，4.50mmol)在甲醇(45mL，45.0mmol)和二噁烷(45mL)中的溶液在50℃搅拌3h。将混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配，分离各相，并用EtOAc(2x 100mL)进一步萃取水溶液。将有机相合并，干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下浓缩至体积的1/10，并直接加载至柱上以通过FC纯化(0-100％EtOAc/异己烷)，得到呈白色固体的标题化合物(1.50g，81％)。

LCMS m/z 386.3(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.64(s,1H),8.10(s,2H),7.09-7.02(m,4H),6.85-6.74(m,4H),4.12(s,4H),3.71(s,6H)。

步骤B：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯

将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(403.5mg，1.041mmol)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.140mL，1.041mmol)和K₂CO₃(430mg，3.11mmol)在MeCN(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌18h，然后在50℃搅拌4.5h。将反应混合物在水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配，分离水相并用EtOAc(3x50mL)进一步萃取。合并有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(20-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(424mg，82％)。

LCMS m/z 488.4(M+H)+(ES+)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.40(s,1H),7.86(s,1H),7.11-7.06(m,4H),6.85-6.80(m,4H),4.17(s,4H),3.72(s,6H),3.65(s,3H),1.77(s,6H)。

步骤C：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

在0℃将LiBH₄(4M于THF中)(0.65mL，2.60mmol)添加至2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(423.8mg，0.869mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中。将反应搅拌1.5h。将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。分离有机相并用EtOAc(2x 50mL)萃取水溶液。合并有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色粘性固体的标题化合物(392mg，93％)，其不经进一步纯化即可使用。

LCMS m/z 460.5(M+H)+(ES+)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.09-7.04(m,4H),6.84-6.80(m,4H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.15(s,4H),3.71(d,J＝1.5Hz,6H),3.58(d,J＝5.7Hz,2H),1.45(s,6H)。

中间体A10：2-(3-羟基丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺

步骤A：2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺

将2-氯吡啶-3-磺酰氯(1.5g，7.07mmol)和双(4-甲氧基苄基)胺(1.820g，7.07mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液冷却至0℃(冰浴)。然后在0℃滴加TEA(2.51mL，17.68mmol)并将混合物在室温搅拌4h。将混合物用水(30mL)稀释并分离有机层。将水层用DCM(2x20mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(1.5g，49％)。

LCMS m/z 433/435(M+H)⁺(ES⁺)。

步骤B：2-(3-羟基丙氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺酰胺

将丙-1,3-二醇(2mL，3.46mmol)和KO^tBu(0.778g，6.93mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌10min。然后添加2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-吡啶-3-磺酰胺(1.5g，3.46mmol)并将混合物在室温再搅拌24h。然后将混合物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释并分离有机层。水层用EtOAc(2x 20mL)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油的标题化合物(360mg，21％)。

LCMS m/z 495.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

中间体A11：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-醇

将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(15.6g，56.1mmol)溶解于THF(90mL)中并冷却至0℃。添加NaOH(2M)(56.1mL，112mmol)，将混合物搅拌10min，然后在10min内以0.5mL的份数添加过氧化氢(30％水溶液)(11.46mL，112mmol)。将反应再搅拌3h，同时使反应混合物温热至室温。添加亚硫酸钠(饱和水溶液)(150mL)并搅拌5min。通过添加2M HCl水溶液将反应混合物的pH调节至pH9，然后用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。将有机层干燥负载至二氧化硅上并通过FC(20-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(2.77g，16.47mmol)。将合并的水层在真空中浓缩并将所得残余物溶解于MeOH中，干燥负载至二氧化硅上并通过FC(20-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到另外的物质，将其与第一批次合并，得到标题化合物(5.42g，58％)。

LCMS m/z 84.9(M+H-THP)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.47(s,1H),7.27(s,1H),7.05(s,1H),5.18(dd,J＝10.1,2.5Hz,1H),3.98-3.77(m,1H),3.68-3.50(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.52-1.45(m,2H)。

步骤B：4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-醇(2.675g，15.90mmol)溶解于无水DMF(10mL)中，添加Cs₂CO₃(6.22g，19.09mmol)且在N₂下将悬浮液冷却至0℃。添加MeI(1.09mL，17.49mmol)，使反应混合物达到室温并搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并将残余物在水(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用更多的EtOAc(10x 20mL)洗涤水溶液。将合并的有机物干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到黄色液体。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(5.00g，56％)。

LCMS m/z 99.0(M+H-THP)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.30(s,1H),7.26(s,1H),5.28(dt,J＝9.5,2.3Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.74(s,3H),3.68(td,J＝11.1,3.0Hz,1H),2.30-1.86(m,3H),1.86-1.46(m,3H)。

步骤C：4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂

在配备有温度计和氮气入口的干燥500mL 3颈烧瓶中，将4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(5.00g，27.4mmol)溶解于无水THF(200mL)中并冷却至-78℃。经10min以0.5mL份数添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(12.07ml，30.2mmol)，确保内部反应温度不超过-65℃。将反应混合物在-78℃搅拌1h。将SO₂气体鼓泡通过反应混合物10min并使混合物达到室温过夜。过滤反应混合物，所得固体用TBME洗涤，然后用异己烷洗涤，然后经干燥器干燥，得到呈白色固体的4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(5.52g，80％)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.12(s,1H),6.19(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),3.98-3.84(m,1H),3.67(s,3H),3.52-3.47(m,1H),2.20-2.02(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.51-1.43(m,2H)。

步骤D：4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

将NCS(2.92g，21.88mmol)添加至在冰浴中冷却的4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-亚磺酸锂(5.52g，21.88mmol)在DCM(60mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌1h，用水(50mL)淬灭，然后在DCM(50mL)和水(40mL)之间分配。将有机相用水(40mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩至约20mL。然后将此溶液添加至在冰浴中冷却的双(4-甲氧基苄基)胺(6.19g，24.07mmol)和TEA(9.15mL，65.6mmol)在DCM(50mL)中的混合物中。搅拌1h后，将混合物温热至室温，然后在DCM(60mL)和水(40mL)之间分配。将有机层用水(40mL)、1M HCl水溶液(2x 40mL)和水(40mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩，得到呈橙色油状物的标题化合物(9.27g，79％)。

LCMS m/z 524.2(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.67(s,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,4H),6.81(d,J＝8.4Hz,4H),5.84(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),4.42-4.15(m,4H),3.88-3.82(m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,6H),3.57-3.50(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.53-1.45(m,2H)。

步骤E：4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

将1M HCl(水溶液)(20mL)添加至4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(9.274g，18.49mmol)在THF(50mL)和MeOH(25mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌4h，然后浓缩至约20mL。将所得残余物在EtOAc(100mL)和水(40mL)之间分配，将有机层用水(40mL)洗涤，使用相分离器干燥，并在真空中浓缩。将得到的固体沉淀过滤，用TBME和异己烷洗涤，并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(6.106g，79％)。

LCMS m/z 418.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.26(s,1H),7.76(s,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,4H),6.79(d,J＝8.6Hz,4H),4.21(s,4H),3.73(s,3H),3.71(s,6H)。

步骤F：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

将4-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(2g，4.79mmol)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.70mL，5.41mmol)和K₂CO₃(1.980g，14.32mmol)在MeCN(30mL)中的悬浮液在50℃搅拌5h。将反应混合物在水(70mL)和EtOAc(100mL)之间分配，分离水相并用EtOAc(2x100mL)进一步萃取。合并有机相，干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩，得到呈无色油状物的2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯。将粗产物溶解于无水THF(30mL)中并将溶液冷却至0℃，然后添加LiBH₄(4M于THF中)(7.50mL，15.00mmol)并将所得溶液在室温下搅拌1.5h。通过小心添加MeOH淬灭反应，然后将混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。分离水相并用EtOAc(2x 100mL)进一步萃取。合并有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(50-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.81g，3.51mmol)。

LCMS m/z 512.5(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.80(s,1H),7.07-6.92(m,4H),6.88-6.67(m,4H),4.20(s,4H),3.73-3.69(m,9H),3.57(d,J＝5.5Hz,2H),1.45(s,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体A12：4-氟-1-(1-(羟甲基)环丙基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-环丙烷甲酸甲酯

向冷却至0℃的4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A4，步骤E)(2.00g，4.93mmol)在NMP(30mL)中的溶液中分批添加矿物油中的60重量％NaH(0.50g，12.50mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min直至气体逸出停止。然后添加2,4-二溴丁酸甲酯(1.05mL，7.43mmol)并将混合物在搅拌下经18h温热至室温。然后将混合物用水(10mL)淬灭并在盐水(300mL)和MTBE(100mL)之间分配。弃去水层，将有机层用盐水(300mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物。将粗产物通过FC(0-60％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浓稠的无色油状物的标题化合物(1.72g，60％)。

LCMS m/z 526.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝4.6Hz,1H),7.08-7.00(m,4H),6.88-6.76(m,4H),4.25(s,4H),3.73(s,6H),3.65(s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.66-1.58(m,2H)。

步骤B：4-氟-1-(1-(羟甲基)环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

将4M LiBH₄的THF溶液(1.30mL，5.20mmol)滴加至冷却至0℃的1-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-环丙烷甲酸甲酯(1.72g，2.94mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌17h。然后将混合物在水(20mL)和EtOAc(50mL)之间分配。收集有机层并用EtOAc(2x 20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到呈浓稠的淡黄色油状物的标题化合物(1.36g，89％)，其不经进一步纯化即可使用。

LCMS m/z 498.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.15(d,J＝4.7Hz,1H),7.06-6.98(m,4H),6.86-6.78(m,4H),5.12(t,J＝5.8Hz,1H),4.24(s,4H),3.72(s,6H),3.62(d,J＝6.0Hz,2H),1.14-1.07(m,2H),1.07-0.96(m,2H)。

中间体A13：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺

步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺

制备双(4-甲氧基苄基)胺(1.49g，5.78mmol)在DCM(5mL，3.85mmol)中的溶液。然后将反应混合物冷却至0℃，随后滴加3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.75g，3.85mmol)和TEA(1.61mL，11.56mmol)的DCM(5mL)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(10mL)和DCM(10mL)稀释并将有机层干燥(相分离器)并在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油的标题化合物(760mg，40％)。

LCMS m/z 416.8(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.01(s,1H),7.00-6.93(m,4H),6.86-6.80(m,4H),4.15(s,4H),3.72(s,6H),2.31(s,6H)。

步骤B：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

将N,N-双(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(670mg，1.61mmol)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.271ml，2.10mmol)和碳酸钾(669mg，4.84mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液在80℃搅拌16h。将反应混合物在水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配，分离水相并用EtOAc(3x50mL)进一步萃取。合并有机相，用盐水(30mL)洗涤，萃取，干燥(相分离器)，在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(318mg，36％)。

LCMS m/z 516.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.99-6.94(m,4H),6.87-6.82(m,4H),4.17(s,4H),3.73(s,9H),2.27(d,J＝3.7Hz,6H),1.74(s,6H)。

步骤C：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺

将4M LiBH₄的THF溶液(0.5mL，2.00mmol)滴加到冷却至0℃的2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(318mg，0.617mmol)在THF(12mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌16h。在0℃添加另外的4M LiBH₄的THF溶液(0.5mL，2.000mmol)并再搅拌60h。然后将混合物在水(20mL)和EtOAc(50mL)之间分配。收集有机层并用EtOAc(2x 20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(相分离器)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈粘性无色油状物的标题化合物(206mg，62％)。

LCMS m/z 488.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.99-6.92(m,4H),6.87-6.79(m,4H),5.08-5.02(m,1H),4.18-4.12(m,4H),3.75-3.70(m,6H),3.68-3.63(m,2H),3.35-3.27(m,3H),2.27-2.22(m,3H),1.56-1.49(m,6H)。

中间体A14：1-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

在N₂气氛下，将N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9，步骤A)(1.50g，3.68mmol)和K₂CO₃(1.27g，9.19mmol)悬浮于MeCN(25mL)中。添加2-溴乙醇(0.30mL，4.05mmol)并且将混合物加热至50℃，持续4h。冷却至室温后，添加水(50mL)和EtOAc(75mL)并分离有机物。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.29g，80％)。

LCMS m/z 432.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.30(s,1H),7.81(s,1H),7.08-7.03(m,4H),6.84-6.78(m,4H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,2H),4.13(s,4H),3.76(q,J＝5.4Hz,2H),3.71(s,6H)。

中间体A15：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺

步骤A：2-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯

将5-甲基-1H-吡唑(1.00mL，12.94mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(2.2mL，17.00mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃并添加NaH(60重量％)(673mg，16.83mmol)并搅拌10min。然后添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(2.2mL，17.00mmol)并在室温搅拌过周末。将反应混合物在水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配，分离水相并用EtOAc(3x50mL)进一步萃取。合并有机相，用盐水(30mL)洗涤，萃取，干燥(相分离器)，并减压浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(1.0g，40％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.04(d,J＝2.3Hz,1H),3.61(s,3H),2.14(s,3H),1.71(s,6H)。

步骤B：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

在0℃下经2min向氯磺酸(2.0mL，30mmol)在CHCl₃(5mL)中的溶液中添加2-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(1.0g，5.5mmol)在CHCl₃(5mL)中的溶液。将混合物在60℃下回流并搅拌24h。将反应冷却至室温，添加亚硫酰氯(0.44mL，6.0mmol)，将反应在60℃再加热2h。将反应混合物冷却至室温并添加至DCM(50mL)和冰水(50mL)的搅拌混合物中。分离有机层并用DCM(2x20mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到橙色油状物(1.00g)。将橙色油状物溶解于DCM(10mL)和双(4-甲氧基苄基)胺(1.4g，5.5mmol)中，然后在0℃缓慢添加TEA(1.1mL，8.2mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并分离有机层。将水层用DCM(2x20mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗黄色油状物以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.17g，36％)，其在静置时固化以形成黄色固体。

LCMS m/z 502.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(s,1H),7.06–6.97(m,4H),6.88–6.74(m,4H),4.20(s,4H),3.72(s,6H),3.64(s,3H),2.24(s,3H),1.75(s,6H)。

步骤C：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺

将LiBH₄(4M于THF中)(2mL，9.33mmol)滴加至冷却至0℃的2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.17g，2.33mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌18h。然后将混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。收集有机层并用EtOAc(2x 50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.04g，82％)。

LCMS m/z 474.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.03(s,1H),7.05–6.98(m,4H),6.84–6.79(m,4H),5.05(t,J＝5.5Hz,1H),4.18(s,4H),3.71(s,6H),3.56(d,J＝5.7Hz,2H),2.26(s,3H),1.43(s,6H)。

中间体A16：2-氟-5-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺

将2-(3-(苄硫基)-4-氟苯基)乙醇(4.17g，15.90mmol)在MeCN(90mL)、AcOH(1.05mL)和水(2.1mL)中的溶液冷却至-10℃(冰/丙酮浴)。然后添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(4.70g，23.84mmol)并将混合物在-10℃搅拌4h。然后将混合物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配并收集有机层。将水层用DCM(100mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DCM(100mL)中并冷却至0℃。然后将双-(4-甲氧基苄基)胺(4.17g，16.21mmol)和TEA(4.43mL，31.8mmol)添加至溶液中，然后使其温热至室温并搅拌18h。将反应混合物用水(75mL)淬灭，然后在DCM(100mL)和水(25mL)之间分配。分离有机相，水层用DCM(2x50mL)再萃取。合并有机物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-80％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.68g，32％)。

LCMS m/z 482.5(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.62(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.02-6.96(m,4H),6.81-6.77(m,4H),4.68(t,J＝5.1Hz,1H),4.27(s,4H),3.71(s,6H),3.64-3.58(m,2H),2.75(t,J＝6.5Hz,2H)。

中间体A17：3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-苯磺酰胺

步骤A：2-(3-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯

在室温，将苄硫醇(1.54mL，13.10mmol)添加至2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(3g，13.10mmol)、XantPhos(0.76g，1.310mmol)、DIPEA(4.57mL，26.2mmol)和Pd₂(dba)₃(0.60g，0.655mmol)在1，4-二噁烷(80mL)中的搅拌的N₂脱气溶液中。然后将混合物加热至100℃，持续17h。将混合物通过

过滤并干燥负载到硅胶(30g)上。将粗产物通过FC(0-40％DCM/异己烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(3.22g，89％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.37-7.33(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,4H),7.09-7.04(m,1H),4.23(s,2H),3.64(s,2H),3.60(s,3H)。

步骤B：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)乙酸甲酯

将2-(3-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯(1.62g，5.95mmol)在MeCN(29mL)、AcOH(0.4mL)和水(0.8mL)中的溶液冷却至-10℃(冰/丙酮浴)。然后添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.758g，8.92mmol)并将混合物在-10℃搅拌4h。然后将混合物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配并收集有机层。将水层用DCM(100mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到呈粘稠的黄色糊状物的粗制2-(3-(氯-磺酰基)苯基)乙酸甲酯。将双-(4-甲氧基苄基)胺(1.53g，5.95mmol)添加至在冰浴中冷却的2-(3-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯(1.48g，5.95mmol)于DCM(25mL)中的悬浮液中，随后添加TEA(1.5mL，10.76mmol)。将混合物搅拌17h，用水(20mL)淬灭，然后在DCM(50mL)和水(40mL)之间分配。收集有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到棕色油状物。将棕色油状物通过硅胶色谱法(80g滤筒，0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.45g，79％)。经2步得到。

LCMS m/z 492.0(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.79-7.69(m,2H),7.62-7.50(m,2H),7.02-6.94(m,4H),6.85-6.73(m,4H),4.19(s,4H),3.84(s,2H),3.71(s,6H),3.64(s,3H)。

步骤C：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯

在室温将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)乙酸甲酯(2.00g，4.26mmol)溶解于THF(2mL)中，并添加1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF溶液(9mL，9.37mmol)。将混合物在室温搅拌5min并添加碘甲烷(583μL，9.37mmol)。将混合物在室温搅拌1h。添加另外的1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF溶液(9mL，9.37mmol)和碘甲烷(583μL，9.37mmol)，并将混合物再搅拌1h，但未记录变化。然后将混合物用1M HCl(30mL)淬灭并用DCM(100mL)稀释。收集有机层并用DCM(50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到棕色油状物。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷，然后再次用0-50％EtOAc/异己烷)纯化两次，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.54g，23％)。

LCMS m/z 520.0(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.76(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.68–7.61(m,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),6.99–6.92(m,4H),6.81–6.77(m,4H),4.20(s,4H),3.71(s,6H),3.60(s,3H),1.53(s,6H)。

步骤D：3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺

将4M LiBH₄的THF溶液(0.4mL，1.7mmol)缓慢添加至冷却至0℃的2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.54g，0.87mmol)在THF(9mL)中的搅拌溶液中。然后将混合物在室温搅拌17h。然后添加另外的4M LiBH₄的THF溶液(0.4mL，1.7mmol)并将混合物在室温下再搅拌3h。然后将混合物冷却至0℃并小心地用水(20mL)淬灭，然后用1M HCl水溶液(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浓稠无色油状物的标题化合物(0.47g，92％)。

LCMS m/z 492.5(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.74(t,J＝1.9Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.55–7.49(m,1H),6.99–6.92(m,4H),6.80–6.75(m,4H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),4.18(s,4H),3.70(s,6H),3.45(d,J＝5.2Hz,2H),1.23(s,6H)。

中间体A18：3-环丙基-5-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-苯磺酰胺

步骤A：2-(3-(苄硫基)-5-溴苯基)乙酸甲酯

根据2-(3-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯(中间体A17，步骤A)的一般程序，由2-(3,5-二溴苯基)乙酸甲酯和苄硫醇制备以得到呈黄色油状物的标题化合物(7.00g，59％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.41-7.34(m,3H),7.34-7.27(m,3H),7.27-7.21(m,2H),4.29(s,2H),3.68(s,2H),3.61(s,3H)。

步骤B：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-溴苯基)乙酸甲酯

根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯基)乙酸甲酯(中间体A17，步骤B)的一般程序，由2-(3-(苄硫基)-5-溴苯基)乙酸甲酯制备，以得到呈灰白色固体的标题化合物(6.64g，55％)。

LCMS m/z 546.2/548.3(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.80(t,J＝1.7Hz,1H),7.75(t,J＝1.7Hz,1H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),7.07-7.02(m,4H),6.84-6.79(m,4H),4.25(s,4H),3.85(s,2H),3.73(s,6H),3.65(s,3H)。

步骤C：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-环丙基苯基)-乙酸甲酯

根据2-(2-环丙基-6-(2-氟-吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(中间体B6，步骤B)的一般程序，由2-(3-(N,N-双-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-溴苯基)乙酸甲酯和环丙基硼酸制备，以得到呈浅棕色固体的标题化合物(881mg，43％)。

LCMS m/z 508.5(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.51(m,1H),7.32(m,1H),7.26(m,1H),7.03-6.98(m,4H),6.83-6.77(m,4H),4.18(s,4H),3.78(s,2H),3.72(s,6H),3.63(s,3H),2.05-1.98(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.72-0.66(m,2H)。

步骤D：3-环丙基-5-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-苯-磺酰胺

将2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-环丙基苯基)乙酸甲酯(881mg，1.729mmol)溶解于无水THF(30mL)中，置于N₂下并冷却至0℃。滴加LiAlH₄(2M于THF中)(978μL，1.956mmol)，将反应混合物温热至室温，然后搅拌16h。通过缓慢添加水(20mL)淬灭反应，然后用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。使用相分离器干燥合并的有机萃取物，在真空中浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(824mg，98％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.42(t,J＝1.7Hz,1H),7.26(t,J＝1.8Hz,1H),7.21(t,J＝1.7Hz,1H),7.03-6.98(m,4H),6.83-6.77(m,4H),4.68(t,J＝5.1Hz,1H),4.18(s,4H),3.72(s,6H),3.65-3.59(m,2H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H),2.03-1.96(m,1H),1.02-0.96(m,2H),0.72-0.67(m,2H)。

中间体A19：4-氟-1-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯

将4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A4，步骤E)(1.5g，3.7mmol)和3-甲基丁-2-烯酸乙酯(0.77mL，5.5mmol)在MeCN(20mL)中的溶液用DBU(0.56mL，3.7mmol)处理并将其在50℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩，得到无色油状物。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油的标题化合物(528mg，26％)。

LCMS m/z 555.9(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.30(d,J＝4.5Hz,1H),7.10–7.00(m,4H),6.88–6.78(m,4H),4.23(s,4H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,6H),2.90(s,2H),1.60(s,6H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤B：4-氟-1-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

按照3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(中间体A17，步骤D)的一般程序，由3-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯和硼氢化锂制备，得到呈无色油状物的标题化合物(267mg，54％)。

LCMS m/z 514.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25(d,J＝4.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,4H),6.83(d,J＝8.6Hz,4H),4.47(t,J＝5.0Hz,1H),4.24(s,4H),3.72(s,6H),3.30–3.23(m,2H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.51(s,6H)。

中间体A20：1-(1-(羟甲基)环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

步骤A：1-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-环丙烷-1-甲酸甲酯

在0℃向N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9，步骤A)(1.83g，4.72mmol)在NMP(30mL)中的溶液中分批添加NaH(60％在矿物油中的分散液)(472mg，11.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min直至停止沸腾。然后添加2,4-二溴-丁酸甲酯(1.00mL，7.08mmol)，将反应温热至室温，同时搅拌20h。然后将混合物用水(10mL)淬灭并在盐水(300mL)和MTBE(100mL)之间分配。将水层用MTBE(100mL)和EtOAc(100mL)再萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过FC(0-80％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物以得到白色固体状标题化合物(0.91g，1.7mmol，37％)。

LCMS m/z 486.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.47(s,1H),7.84(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,4H),6.85–6.77(m,4H),4.16(s,4H),3.72(s,6H),3.64(s,3H),1.77–1.73(m,2H),1.69–1.65(m,2H)。

步骤B：1-(1-(羟甲基)环丙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

根据1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A15，步骤C)的一般程序，由1-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-环丙烷-1-甲酸甲酯和硼氢化锂制备，得到呈粘稠无色油状物的标题化合物(0.95g，94％)。

LCMS m/z 458.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(s,1H),7.78(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,4H),6.81(d,J＝8.4Hz,4H),5.05(t,J＝5.7Hz,1H),4.14(s,4H),3.71(s,6H),3.64(d,J＝5.6Hz,2H),1.16–1.13(m,2H),1.06–1.02(m,2H)。

中间体A21：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺酰胺

步骤A：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根据2-(4-(N,N-双(4-甲氧基-苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(中间体A9，步骤B)的一般程序，由N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺酰胺和2-溴-2-甲基丙酸甲酯制备，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.43g，90％)。

LCMS m/z 488.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.06(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(d,J＝1.4Hz,1H),7.09–6.97(m,4H),6.85–6.76(m,4H),4.21(s,4H),3.71(s,6H),3.69(s,3H),1.81(s,6H)。

步骤B：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺酰胺

在0℃向2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.4g，2.6mmol)和THF(20mL)的混合物中添加LiBH₄(4M于THF中)(3mL，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭，将产物用EtOAc(3x30mL)萃取，将合并的有机萃取物通过相分离器并在真空中浓缩，得到呈无色胶状物的粗物质。将粗产物通过FC(50-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(840mg，67％)。

LCMS m/z 460.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,4H),6.80(d,J＝8.9Hz,4H),5.24(t,J＝5.4Hz,1H),4.20(s,4H),3.71(s,6H),3.53(d,J＝5.4Hz,2H),1.47(s,6H)。

中间体A22：2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺

步骤A：2-(4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯

在室温将2-溴-2-甲基丙酸甲酯(4.1mL，32mmol)添加至4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑(5.00g，93重量％，24mmol)和碳酸钾(10g，73mmol)在DMF(100mL)中的搅拌悬浮液中。然后将混合物加热至70℃，持续3天。将反应混合物冷却至室温并在盐水(1L)和MTBE(300mL)之间分配。收集有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浓稠的无色油状物的标题化合物(3.15g，44％)。

LCMS m/z 292.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.77(s,1H),7.33–7.16(m,5H),4.19(s,2H),3.63(s,3H),1.81(s,6H)。

步骤B：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯

将NCS(5.77g，43.2mmol)添加至2-(4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(3.15g，10.8mmol)在AcOH(40mL)和水(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌4h，然后在DCM(200mL)和饱和NaHCO₃水溶液(400mL)之间分配，干燥(MgSO₄)并过滤。然后添加双(4-甲氧基苄基)胺(2.78g，10.8mmol)和TEA(2.19g，3.01mL，21.6mmol)并将混合物在室温搅拌20h。将混合物浓缩至约100mL并倾倒至1M HCl水溶液(300mL)上。过滤混合物并分离有机层。将水层用DCM(2x100mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浓稠黄色油状物的标题化合物(0.58g，8％)。

LCMS m/z 511.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.32(s,1H),7.10–7.02(m,4H),6.87–6.80(m,4H),4.25(s,4H),3.72(s,6H),3.67(s,3H),1.87(s,6H)。

步骤C：2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2H-1,2,3-三唑-4-磺酰胺

根据1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(中间体A21，步骤B)的一般程序，由2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯和硼氢化锂制备，得到呈白色固体的标题化合物(0.38g，98％)。

LCMS m/z 483.3(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.21(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,4H),6.83(d,J＝8.3Hz,4H),5.13(t,J＝5.7Hz,1H),4.24(s,4H),3.77–3.65(m,8H),1.56(s,6H)。

中间体A23：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-磺酰胺

步骤A：2-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

将3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.50g，12.6mmol)和碳酸钾(5.23g，37.9mmol)悬浮于无水DMF(75mL)中。添加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.12mL，16.4mmol)并将混合物温热至80℃，持续16h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释并倒入盐水(500mL)中。分离有机物并用EtOAc(2x 100mL)再萃取水层。合并有机物，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(1.44g，38％)。

LCMS m/z 298.3/300.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.63(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),3.61(s,3H),1.92(s,6H)。

步骤B：2-(3-(苄硫基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根据2-(3-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯(中间体A17，步骤A)的一般程序，由2-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯和苄硫醇制备，以得到呈粘稠黄色油状物的标题化合物(1.13g，83％)。

LCMS m/z 342.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.51(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.36–7.10(m,6H),4.31(s,2H),3.59(s,3H),1.88(s,6H)。

步骤C：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基-苄基)氨磺酰基)苯基)乙酸甲酯(中间体A17，步骤B)的一般程序，由2-(3-(苄硫基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯制备，以得到呈粘稠浅黄色油状物的标题化合物(1.38g，68％)。

LCMS m/z 539.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.67(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,4H),6.75(d,J＝8.4Hz,4H),4.36(s,4H),3.68(s,6H),3.64(s,3H),1.91(s,6H)。

步骤D：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-磺酰胺

根据1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(中间体A21，步骤B)的一般程序，由2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯和硼氢化锂制备，得到呈白色固体的标题化合物(1.13g，84％)。

LCMS m/z 511.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.67(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.35(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),7.07–7.00(m,4H),6.78–6.71(m,4H),4.98(t,J＝5.8Hz,1H),4.33(s,4H),4.02(d,J＝5.9Hz,2H),3.68(s,6H),1.73(s,6H)。

中间体A24：4-氟-1-(3-(羟甲基)吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：4-氟-1-(3-甲酰基吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

将4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物A4，步骤E)(250mg，617μmol)、2-氯烟醛(96.0mg，678μmol)、18-冠-6(8.15mg，30.8μmol)，KI(5.12mg，30.8μmol)和K₂CO₃(256mg，1.85mmol)溶解于MeCN(6mL)中，加热至70℃并搅拌18h。将此实验进行两次。将两种反应混合物合并，并将混合物用水(25mL)稀释并转移至分液漏斗中。用EtOAc(3x 10mL)萃取水层。收集合并的有机层，经MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈粘性无色油状物的标题化合物(170mg，22％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(d,J＝0.8Hz,1H),8.62(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.34–8.26(m,1H),7.46(ddd,J＝7.7,4.7,0.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,4H),6.75(d,J＝8.7Hz,4H),4.42(s,4H),3.73(s,6H)。

步骤B：4-氟-1-(3-(羟甲基)吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

根据1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(中间体A21，步骤B)的一般程序，由4-氟-1-(3-甲酰基吡啶-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺和硼氢化锂制备，得到呈白色固体的标题化合物(0.20g，76％)。

LCMS m/z 535.3(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.79(d,J＝4.4Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.29–8.21(m,1H),7.60(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.18–7.04(m,4H),6.83–6.76(m,4H),5.51(t,J＝5.4Hz,1H),4.72(d,J＝5.7Hz,2H),4.36(s,4H),3.68(s,6H)。

中间体A25：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸

将4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A4)(1.0g，1.8mmol)溶解于THF(20mL)中并冷却至-78℃。滴加nBuLi(2.5M于己烷中)(1.6mL，4.1mmol)，并搅拌5min。将CO₂气体鼓泡通过反应混合物5min并在-78℃搅拌10min，然后温热至室温并搅拌1h。通过缓慢添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭反应，用EtOAc(2x 25mL)萃取，干燥(相分离器)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(425mg，42％)。

LCMS m/z 544.4(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.16–7.09(m,4H),6.89–6.81(m,4H),4.61(s,2H),4.33(s,4H),3.73(s,6H),1.47(s,6H)。未观察到两个可交换质子。

中间体A26：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-磺酰胺

步骤A：2-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

将3-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.50g，12.6mmol)和碳酸钾(5.23g，37.9mmol)溶解于DMF(77mL)中。将2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.97g，16.4mmol)滴加至溶液中，将其加热至80℃并搅拌18h。将溶液用EtOAc(100mL)稀释并转移至分液漏斗，然后用3:1盐水/水溶液(400mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x100mL)洗涤两次并将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈粘稠黄色油状物的标题化合物(2.96g，75％)。

LCMS m/z 298.2/300.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.85(s,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),3.74(d,J＝1.0Hz,3H),2.00(s,6H)。

步骤B：2-(3-(苄硫基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根据2-(3-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯(中间体A17，步骤A)的一般程序，由2-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯和苄硫醇制备，以得到呈粘稠黄色油状物的标题化合物(3.0g，94％)。

LCMS m/z 342.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.97(d,J＝1.3Hz,1H),8.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),7.28–7.17(m,5H),4.30(s,2H),3.68(s,3H),1.93(s,6H)。

步骤C：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根据2-(3-(N,N-双(4-甲氧基-苄基)氨磺酰基)苯基)乙酸甲酯(中间体A17，步骤B)的一般程序，由2-(3-(苄硫基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯制备，以得到呈粘稠浅黄色油状物的标题化合物(3.47g，59％)。

LCMS m/z 539.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.45(t,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,4H),6.80–6.72(m,4H),4.36(d,J＝4.6Hz,4H),3.75(d,J＝2.7Hz,3H),3.69(s,6H),1.96(s,6H)。

步骤D：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-磺酰胺

根据1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-磺酰胺(中间体A21，步骤B)的一般程序，由2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯和硼氢化锂制备，得到呈白色固体的标题化合物(355mg，7％)。

LCMS m/z 515.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.02(d,J＝8.6Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),5.08(br s,1H),4.21(s,4H),4.01(s,2H),3.72(s,6H),3.57(s,2H),2.76(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(t,J＝5.8Hz,2H),1.47(s,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体A27：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸钾

步骤A：N,N-双(4-甲氧基苄基)-7,7-二甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺酰胺

将2.5M丁基锂的己烷溶液(5.76mL，14.4mmol)逐滴添加至冷却至-78℃的1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A1)(3.23g，7.03mmol)于9:1THF:DMPU(50mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌10min并将CO₂气体再鼓泡5min。然后将混合物搅拌5min并在1h内温热至室温。添加乙酸(30mL)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒在饱和NaHCO₃水溶液(200mL)上。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浓稠无色油状物的标题化合物(1.11g，23％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.33(s,1H),7.10–7.03(m,4H),6.87–6.81(m,4H),4.63(s,2H),4.27(s,4H),3.72(s,6H),1.51(s,6H)。

步骤B：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸钾

在N₂气氛下，在室温向N,N-双(4-甲氧基苄基)-7,7-二甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺酰胺(1.11g，2.29mmol)在无水THF(25mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅烷醇钾(587mg，4.57mmol)。将反应混合物搅拌18h。将反应混合物浓缩至干，溶解在THF(10mL)中并用MTBE(100mL)稀释。倾析上清液并用MTBE(50mL)洗涤浅黄色粘性残余物。倾析上清液并将容器浓缩至干，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.17g，85％)。

LCMS m/z 526.3(M+H+Na-K)⁺(ES⁺)；502.3(M-K)-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.07–6.93(m,4H),6.87–6.77(m,4H),6.45(s,1H),4.18(s,4H),3.72(s,6H),3.69(s,2H),3.21–3.16(m,1H),1.58(s,6H)。

中间体A28：1-(5-羟基戊基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

在20℃向N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A1，步骤C)(4g，10.3mmol)和K₂CO₃(4.28g，31.0mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加5-溴戊-1-醇(5.17g，31.0mmol)。然后将混合物在70℃搅拌12h。将混合物倒入水(300mL)中并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈区域异构体的混合物的粗产物。将残余物通过FC(PE:EtOAc，3:1至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的作为次要区域异构体的标题化合物(800mg，16.36％产率)。

LCMS:m/z 512.2(M+K)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50(d,1H),7.00-6.97(m,4H),6.85-6.82(m,4H),6.57(d,1H),4.36-4.30(m,6H),3.81(s,6H),3.64(t,2H),2.05-1.92(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.43-1.39(m,2H)。未观察到一个可交换质子。

中间体A29：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤A：3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(20g，118mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(6.12g，120mmol，98％纯度)。将反应溶液在20℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。用MTBE(200mL)研磨残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(13.3g，72.5％产率)。

LCMS:m/z 156.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ9.68(s,1H),7.57(d,1H),4.30(br s,2H),4.23(q,2H),1.32(t,3H)。

步骤B：3-(氯磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向浓HCl(22mL，于水中36％纯度)和H₂O(22mL)的溶液中添加3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.8g，69.6mmol,)。然后向混合物中缓慢添加NaNO₂(5.04g，73.1mmol)在H₂O(10.8mL)中的溶液，保持温度低于3℃。将混合物在0℃下搅拌1h，得到重氮盐溶液。在0-5℃下将SO₂气体鼓泡到AcOH(80mL)中0.5h，然后将CuCl₂(4.68g，34.8mmol)添加至二氧化硫溶液中。在0℃下将以上重氮盐溶液逐滴添加至饱和二氧化硫溶液中，接着在20℃下搅拌混合物0.5h。将水(200mL)和DCM(200mL)添加至反应混合物中并分离各层。用DCM(200mL x 2)萃取水相。合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，20:1至1:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5g，24.8％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.76(s,1H),4.13-4.15(m,2H),1.23(t,3H)。未观察到一个可交换质子。

步骤C：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(4-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺(4.85g，18.9mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(6.36g，62.9mmol)，接着添加3-(氯磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.0g，17.3mmol，82.5％纯度)于THF(100mL)中的另一溶液。将反应混合物在20℃搅拌12h，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化残余物。用固体NaHCO₃将洗脱相调节至pH8，并用EtOAc(200mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(8.0g，97.4％产率)。

LCMS:m/z 460.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.52(s,1H),7.01(d,4H),6.77(d,4H),4.36(s,4H),4.23(q,2H),3.70(s,6H),1.26(t,3H)。未观察到一个可交换质子。

步骤D：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸

向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.0g，17.4mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(4g，95.3mmol)在H₂O(80mL)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌12h，然后用EtOAc(200mL x 2)洗涤。用1M HCl水溶液将水层调节至pH2并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(7.0g，93.2％产率)。

LCMS:m/z 454.1(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ13.96(br s,1H),12.74(br s,1H),8.47(s,1H),7.02-6.79(m,4H),6.79-6.76(m,4H),4.35(s,4H),3.70(s,6H)。

步骤E：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(2g，4.64mmol)和二甲胺(567mg，6.96mmol，HCl盐)于DMF(30mL)中的溶液中添加DIPEA(1.50g，11.6mmol)和T₃P(4.43g，6.96mmol，于EtOAc中50％纯度)。将溶液在25℃搅拌2h，然后用H₂O(80mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将有机相用盐水(60mL x 2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至0:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2.1g，98.7％产率)。

LCMS:m/z 459.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ13.02(s,1H),7.85(s,1H),7.00(d,4H),6.72(d,4H),4.33(s,4H),3.74(s,6H),3.11(s,3H),2.96(s,3H)。

步骤F：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(二甲基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.5g，3.27mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.18g，6.54mmol)于MeCN(40mL)中的溶液中添加K₂CO₃(904mg，6.54mmol)并且将混合物在65℃下搅拌1h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，2:1至1:2)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.8g，98.5％产率)。

LCMS:m/z 559.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.70(s,1H),7.07(d,4H),6.77(d,4H),4.31(s,4H),3.78(s,6H),3.70(s,3H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),1.63(s,6H)。

步骤G：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

在0℃下向2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(二甲基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.3g，4.12mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(467mg，12.4mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌2h，然后在0℃下在N₂下用1M HCl水溶液淬灭至pH5。将混合物用H₂O(100mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:1至0:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.15g，98.4％产率)。

LCMS:m/z 531.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.58(s,1H),7.00(d,4H),6.69(d,4H),4.25(s,4H),3.70-3.67(m,8H),3.02(s,3H),2.92(s,3H),1.44(s,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体A30：4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：5-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸

在-70℃下在N₂下向4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物A4，步骤E)(13.5g，33.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5M，26.6mL)。将混合物搅拌0.5h，然后将CO₂(固体)缓慢添加至反应混合物中。将反应混合物在20℃搅拌1h，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％NH₃.H₂O)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(3g，20.1％产率)。

LCMS:m/z 448.1(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.00(d,4H),6.76(d,4H),4.15(s,4H),3.70(s,6H)。未观察到两个可交换质子。

步骤B：4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-磺酰胺

向5-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(500mg，1.11mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(431mg，3.34mmol)和HATU(635mg，1.67mmol)。将混合物在20℃搅拌10min，然后在20℃添加1-甲基哌嗪(134mg，1.33mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12h，然后用H₂O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过FC(DCM:MeOH，30:1至20:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，67.6％产率)。

LCMS:m/z 532.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.08(d,4H),6.78(d,4H),4.38(s,4H),3.79(s,6H),3.73-3.78(m,2H),3.62-3.59(m,2H),2.55-2.51(m,4H),2.40(s,3H)。未观察到一个可交换质子。

步骤C：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

向4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(1.5g，2.82mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(975mg，7.05mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(613mg，3.39mmol)。将混合物在70℃搅拌2h。将另外的K₂CO₃(975mg，7.05mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(613mg，3.39mmol)三次添加至反应混合物中，直至反应完成。将混合物用H₂O(150mL)淬灭并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将有机相用盐水(200mL x 2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过FC(DCM:MeOH，20:1至10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g，84.2％产率)。

LCMS:m/z 632.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.11(d,4H),6.83(dd,4H),4.33(s,4H),3.70-3.74(m,8H),3.67(s,3H),3.67-3.64(m,2H),2.38-2.34(m,4H),2.24(s,3H),1.71(s,6H)。

步骤D：4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在0℃下在N₂下向2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(500mg，792μmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH₃-Me₂S(10M，2.37mL)。将混合物在20℃搅拌0.5h，然后加热至60℃并在60℃搅拌3h。将反应混合物冷却至20℃并在N₂下添加MeOH(20mL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后加热至60℃，持续12h。在真空中浓缩混合物。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(320mg，57.5％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 590.6(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ9.60(br s,1H),7.08(dd,4H),6.83(d,4H),5.13(br s,1H),4.27(s,4H),3.74-3.71(m,8H),3.64(s,2H),3.45-3.43(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.97-2.85(m,2H),2.81(s,3H),2.38-2.30(m,2H),1.55(s,6H)。

中间体A31：4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在0℃向2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(中间体A30，步骤C)(600mg，950μmol)在THF(15mL)中的溶液中分批添加LiAlH₄(108mg，2.85mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后用EtOAc(10mL)淬灭并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.28g，48.8％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 604.5(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.12(d,4H),6.86(dd,4H),4.61(s,2H),4.35-4.33(m,4H),3.74-3.69(m,10H),3.13-3.07(m,2H),2.86-2.84(m,2H),2.68-2.64(m,3H),1.47(s,6H)。未观察到一个可交换质子和TFA质子。

中间体A32：4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

步骤A：4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

向5-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(中间体A30，步骤A)(0.6g，1.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(518mg，4.00mmol)和HATU(761mg，2.00mmol)。然后在20℃将吗啉(139mg，1.60mmol)添加至混合物中。将反应混合物在20℃搅拌12h，然后通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(0.45g，65.0％产率)。

LCMS:m/z 519.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.07(d,4H),6.81(d,4H),4.30(s,4H),3.71(s,6H),3.67-3.56(m,6H),3.42-3.41(m,2H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

向4-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.4g，771μmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(754mg，2.31mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(279mg，1.54mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12h，然后添加水(100mL)和EtOAc(100mL)并分离混合物。用EtOAc(100mL×2)萃取水层。合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.37g，78.2％产率)。

LCMS:m/z 641.1(M+Na)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.11(dd,4H),6.81(dd,4H),4.38(s,4H),3.80(s,6H),3.77(s,3H),3.75-3.73(m,4H),3.69-3.68(m,2H),3.50-3.49(m,2H),1.83(s,6H)。

步骤C：4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在0℃下在N₂下向2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.7g，1.13mmol)于THF(7mL)中的溶液中添加BH₃-Me₂S(10M，7mL)。将反应混合物在20℃搅拌0.5h，然后在60℃搅拌12h。将反应混合物在0℃用MeOH(20mL)淬灭，然后在75℃搅拌2h。在真空中浓缩混合物。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(0.62g，93.5％产率)。

LCMS:m/z 577.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.12(d,4H),6.80(dd,4H),5.58(br s,1H),4.40(s,4H),4.34-4.31(m,2H),3.97-3.89(m,4H),3.80(s,6H),3.71(s,2H),3.22-3.30(m,4H),1.67(s,6H)。

中间体A33：1-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

步骤A：2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酰胺

向N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9，步骤A)(2g，5.16mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中添加2-溴-2-甲基丙酰胺(1.11g，6.69mmol)和K₂CO₃(1.43g，10.4mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16h，然后用H₂O(30mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机相用盐水(30mL x 3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，2:3至0:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2g，82.0％产率)。

LCMS:m/z 473.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.15(d,4H),6.83(d,4H),6.03(br s,1H),5.36(br s,1H),4.24(s,4H),3.80(s,6H),1.79(s,6H)。

步骤B：1-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺

在0℃下在N₂下向2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酰胺(2g，4.23mmol)于THF(20mL)中的溶液中分批添加BH₃-Me₂S(10M，1.27mL)。将所得混合物在60℃搅拌12h，然后在0℃用MeOH(30mL)淬灭，然后用1M HCl水溶液(10mL)淬灭。将混合物在25℃搅拌30min，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.21g，57.8％产率，HCl盐)。

LCMS:m/z 459.1(M-HCl+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.33(s,1H),8.13(br s,3H),7.91(s,1H),7.09(d,4H),6.82(d,4H),4.18(s,4H),3.72(s,6H),2.51(s,2H),1.58(s,6H)。

中间体B1：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

将K₂CO₃(44.9g，325mmol)在水(50mL)中的溶液添加至2-(2,6-二氯苯基)乙酸甲酯(17.8g，81mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(11.45g，81mmol)、XPhos(3.87g，8.13mmol)和Pd₂(dba)₃(3.72g，4.06mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液中，将悬浮液抽空并用N₂回填三次，同时在60℃搅拌，然后将反应在90℃搅拌1h。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO₄)并将产物通过FC(0-20％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(11.5g，47％)。

LCMS m/z 280.1/282.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.14(br s,1H),3.72(s,2H),3.59(s,3H)。

步骤B：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯

在N₂下将二噁烷(200mL)添加至2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-乙酸甲酯(11.5g，41.1mmol)、Pd₂dba₃(1.05g，1.240mmol)和XPhos(1.2g，2.52mmol)中，随后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.75ml，41.2mmol)和K₂CO₃(17.05g，123mmol)在水(20mL)中的溶液。将反应在95℃加热20h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用3:1水/盐水(2x200mL)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(10.77g，90％)。

LCMS m/z 286.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),5.31-5.18(m,1H),4.90-4.76(m,1H),3.64(br s,2H),3.46(br s,3H),2.00(br s,3H)。

步骤C：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸甲酯

将2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯(275mg，0.964mmol)和10％Pd/C(103mg，0.096mmol)悬浮于EtOH(20mL)中。将反应在室温在2atm H₂下搅拌18h。将反应混合物通过玻璃纤维过滤器过滤，用MeOH洗涤，并在真空中浓缩得到呈淡黄色油状物的标题化合物(290mg，99％)。

LCMS m/z 288.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),7.04(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.91(t,J＝1.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.59(s,2H),3.06(七重峰,J＝6.8Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤D：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

将2M NaOH(486μL，0.972mmol)添加至2-(2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸甲酯(254mg，0.884mmol)于THF(5mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌3h。添加另外的2M NaOH(486μL，0.972mmol)并将反应在60℃加热16h。再添加2M NaOH(972μL，1.944mmol)，将反应在60℃加热4天。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并使用1M HCl水溶液酸化至pH<4。分离各层并用EtOAc(2x 10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(相分离器)并在真空中浓缩，得到呈橙色油状物的标题化合物(0.210g，82％)。

LCMS m/z 274.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.38(s,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.12-7.05(m,2H),3.53(s,2H),3.07(七重峰,J＝6.8Hz,1H),1.20(d,J＝6.7Hz,6H)。

中间体B2：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-3-甲基-苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-3-甲基苯酚

将N₂鼓泡通过2-溴-6-异丙基-3-甲基苯酚(2g，8.73mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(1.2g，8.52mmol)和K₂CO₃(3.62g，26.2mmol)在二噁烷(30mL)和水(5mL)中的搅拌混合物中5min。添加PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂(319mg，0.436mmol)并将混合物在80℃加热20h。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)并蒸发，并将残余物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(1.26g，58％产率)。

LCMS m/z 246.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.27(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.21(dt,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),1.97(s,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B：2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-3-甲基苯基三氟甲烷-磺酸酯

将2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-3-甲基苯酚(1.27g，5.18mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。向搅拌的溶液中依次添加吡啶(0.63mL，7.76mmol)和Tf₂O(7.76mL，7.76mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌18h。然后将反应用DCM(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(相分离器)并在真空中浓缩，得到呈浅棕色固体的标题化合物(1.72g，87％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-735(m,1H),7.29(s,1H),3.22(七重峰,J＝6.8Hz,1H),2.12(s,3H),1.26(d,J-6.8Hz,6H)。

步骤C：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-3-甲基苯基)乙酸叔丁酯

将(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.33M于THF中，6.02mL，1.987mmol)添加至2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-3-甲基苯基三氟甲磺酸酯(300mg，0.795mmol)、四丁基溴化铵(384mg，1.192mmol)和Xantphos-Pd-G3(151mg，0.159mmol)于THF(2mL)中的溶液中。将反应用N₂脱气并在N₂下在70℃搅拌72h。将反应冷却至室温，用水(15mL)淬灭并用EtOAc(2x 15mL)萃取。将合并的有机层干燥(相分离器)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈灰白色固体的标题化合物(215mg，78％)。

LCMS m/z 344.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.33(d,J＝5.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.95-6.92(m,1H),3.42-3.31(m,2H),3.03(七重峰,J＝6.8Hz,1H),1.93(s,3H),1.32(s,9H),1.20-1.16(m,6H)。

中间体B3：2-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-乙酸叔丁酯

步骤A：5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺

将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(10g，47.2mmol)、(2-氟-吡啶-4-基)硼酸(6.64g，47.2mmol)和K₂CO₃(19.6g，142mmol)在二噁烷(200mL)和水(50mL)中的混合物用N₂脱气。添加PdCl₂(dppf)(1.7g，2.323mmol)并将反应在80℃加热20h。在室温冷却后，将反应在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发。将残余物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(8.64g，79％)。

LCMS m/z 229.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(ddd,J＝5.2,2.2,1.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.82(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),2.03(p,J＝7.5Hz,2H)。

步骤B：5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-醇

在0℃将亚硝酸钠(1.04g，15.07mmol)在水(10mL)中的溶液添加至5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(2.65g，11.61mmol)在H₂SO₄(2M于THF中，50mL)中的溶液中，并将反应搅拌40min。将此溶液缓慢添加至H₂SO₄(2M于THF中，50mL)中并将反应在50℃搅拌40min，用水(100mL)稀释并用EtOAc(150mL)萃取。将水相用2M NaOH碱化至pH约8并用EtOAc(150mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-60％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.71g，59％)。

LCMS m/z 230.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.08(br s,1H),8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),2.90-2.84(m,4H),2.03(p,J＝7.5Hz,2H)。

步骤C：5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯

将1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(3.20g，8.95mmol)分批添加至5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(1.71g，7.46mmol)和DIPEA(3.26mL，18.65mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。将反应搅拌2天，然后用DCM(35ml)稀释，用1M HCl水溶液(2x100mL)和饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，然后溶解于DCM(100mL)中并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩，得到标题化合物(2.18g，81％)。

LCMS m/z 362.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(dt,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(br s,1H),3.07-3.01(m,4H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H)。

步骤D：2-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸叔丁酯

将Zn粉(12.97g，198mmol)悬浮于1M HCl(100mL)中并在N₂下在室温下搅拌1h。用注射器除去上清液，用EtOH(2x 100mL)和THF(2x 100mL)洗涤锌。将Zn粉在真空下干燥16h并溶解在THF(150mL)中。添加TMSCl(1.70mL，13.30mmol)和1,2-二溴乙烷(1.14mL，13.23mmol)，将混合物加热回流1h。滴加2-溴乙酸叔丁酯(15mL，66.1mmol)，同时保持受控回流，将反应加热至回流1h。将含有粗制(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(34.3mL，15.08mmol)的上清液添加至5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基三氟甲磺酸酯(2.18g，6.03mmol)、Pd₂(dba)₃(0.55g，0.601mmol)和XPhos(0.58g，1.217mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将此溶液在70℃搅拌1h。冷却至室温后，将反应用EtOAc(100mL)和水(200mL)稀释并将残余物过滤。分离各相。将水相用EtOAc(2x150mL)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO₄)，负载到二氧化硅上并通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)，随后通过FC(0-10％MTBE/异己烷)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(1.64g，75％)。

LCMS m/z 328.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.10-7.05(m,2H),3.51(s,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.06(p,J＝7.5Hz,2H),1.33(s,9H)。

中间体B4：2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯

步骤A：2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺

在0℃将NBS(7.16g，40.2mmol)分批添加至4-氟-2-异丙基-苯胺(6.16g，40.2mmol)在DCM(150mL)中的溶液中。将反应在0℃搅拌1.5h。将反应用DCM(100mL)稀释，用水(200mL)洗涤并将有机相进一步用饱和Na₂S₂O₃水溶液(200mL)洗涤。将有机相分离，干燥(MgSO₄)，过滤并通过FC(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈深紫色油状物的标题化合物(6.62g，69％)。

LCMS m/z 232.1,234.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.06(dd,J＝7.7,2.9Hz,1H),6.85(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),3.98(br s,2H),2.95-2.85(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B：4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺

将2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(5.60g，24.13mmol)于无水1,4-二噁烷(200mL)中的溶液添加至(2-氟吡啶-4-基)硼酸(3.40g，24.13mmol)及Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.0g，1.225mmol)的混合物中，接着添加碳酸钾(13.30g，96mmol)于水(20mL)中的溶液。将所得悬浮液抽空并用N₂回填两次，然后在95℃下搅拌1h。将反应用EtOAc(200mL)稀释并用水(250mL)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并直接负载到二氧化硅上用于纯化。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈紫色油状物的标题化合物(4.93g，79％)。

LCMS m/z 249.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.23-7.20(m,1H),6.97(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),6.79(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.63(br s,2H),3.13-3.03(m,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H)。

步骤C：4-(2-溴-5-氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶

向4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺(6.5g，24.87mmol)、CuBr(4.91g，34.2mmol)和CuBr₂(0.032g，0.143mmol)的混合物中添加MeCN(75mL)。经10min将悬浮液冷却至0℃。将纯亚硝酸异戊酯(4.6mL，34.2mmol)滴加至溶液中，然后将反应混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，通过

垫过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-15％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈粉红色固体的标题化合物(4.98g，53％)。

LCMS m/z 312.1,314.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.34(d,J＝5.1Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.28(s,1H),7.24(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),3.40(p,J＝6.8Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤D：2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

将4-(2-溴-5-氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶(2.46g，7.88mmol)和XPhos(0.752g，1.577mmol)悬浮于无水THF(5mL)中。将混合物脱气(N₂)5min，然后抽空并用N₂回填(x3)，然后添加Pd₂(dba)₃(0.722g，0.789mmol)并将反应抽空并用N₂回填(x3)。添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.41M于THF中)(57.7mL，23.66mmol)，将反应在回流下搅拌3h。将反应用MTBE(200mL)稀释并过滤。将滤液用盐水(200mL)洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.44g，80％)。

LCMS m/z 348.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.33(d,J＝5.9Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.11-7.09(m,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),2.50(s,2H),3.12-3.05(m,1H),1.34(s,9H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。

中间体B5：2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-苯基)乙酸甲酯

步骤A：2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙酸

将2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酸(2.2g，7.25mmol)在二噁烷和1M HCl水溶液(15mL)中的混合物在70℃加热5h，添加浓HCl(0.5mL)并再加热48h。添加另一份浓HCl(1mL)，并将混合物在70℃加热48h。将混合物冷却，过滤并用水(5mL)洗涤。将固体从MeOH(2x20mL)中蒸发并干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.00g,46％)。

LCMS m/z 288.2(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.40(br s,1H),11.76(br s,1H),7.43(d,J＝6.6Hz,1H),7.22(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.17(d,J＝1.7Hz,1H),6.07(dd,J＝6.6,1.7Hz,1H),3.54(s,2H),3.07-2.96(m,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H)。

步骤B：2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-乙酸甲酯

将AcCl(3mL，42.2mmol)滴加到用冰浴冷却的MeOH(20mL)中。将混合物温热至室温，然后添加2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)乙酸(990mg，3.42mmol)并将混合物搅拌24h。将溶剂蒸发，并将残余物通过FC(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈白色粉末的标题化合物(1.04g，98％)。

LCMS m/z 303.8(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.86-7.78(br m,1H),7.12(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),6.88-6.76(m,2H),6.72-6.64(br m,1H),3.70(s,3H),3.60(s,2H),3.10-3.01(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体B6：2-(2-环丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

将碳酸钾(33.0g，240mmol)在水(36mL)中的溶液添加至2-(2,6-二氯苯基)乙酸甲酯(13.0g，59mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(8.40g，59mmol)、XPhos(2.80g，5.9mmol)和Pd₂(dba)₃(2.70g，2.95mmol)在无水1,4-二噁烷(365mL)中的溶液中，将悬浮液抽空并用N₂回填三次，同时在60℃搅拌，然后将反应在90℃搅拌1.5h。除去溶剂并将所得液体用EtOAc(200mL)稀释并用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO₄)并过滤。将粗产物通过FC(0-20％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)-苯基)乙酸甲酯(4.8g，17mmol，28％)。将含有2-(2,6-双(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯和2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯的级分通过FC(0-20％EtOAc/异己烷)再纯化，得到呈灰白色固体的2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(1.63g)。总共获得6.43g(39％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(m,2H),6.93–6.89(m,1H),3.72(s,3H),3.68(s,2H)。

步骤B：2-(2-环丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

将2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(2.00g，7.15mmol)、磷酸钾(5.46g，25.7mmol)、环丙基硼酸(921mg，10.7mmol)和三环己基膦(100mg，358μmol)在甲苯(50mL)和水(8mL)中的悬浮液用N₂脱气(5min)，然后抽空并用N₂回填(3x)。添加乙酸钯(II)(80.3mg，358μmol)，将反应混合物回流18h。将反应冷却至室温，然后用EtOAc(200mL)稀释，用水(200mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，然后在减压下除去溶剂。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(0.56g，23％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.24(d,J＝5.1,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.19–7.14(m,2H),7.07(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.94–6.92(m,1H),3.75(s,2H),3.68(s,3H),1.86(m,J＝8.5,5.4Hz,1H),0.99–0.93(m,2H),0.72–0.66(m,2H)。

步骤C：2-(2-环丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-环丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(580mg，2.03mmol)在无水1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH水溶液(2mL)。将反应混合物在90℃搅拌3.5h。将溶液酸化至约pH2，然后用EtOAc(25mL)稀释并转移至分液漏斗中。用EtOAc(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-70％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(440mg，64％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.14(m,2H),7.08(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),3.81(s,2H),1.90(ddd,J＝13.9,8.5,5.5Hz,1H),1.03–0.98(m,2H),0.74–0.70(m,2H)。未观察到一个可交换质子。

中间体B7：2-(3,4-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺

向2-溴-4,5-二氟苯胺(10g，48mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.1g，48mmol)和PdCl₂(dppf)。DCM(2.0g，2.4mmol)在无水1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加K₂CO₃(20g，0.14mol)在水(20mL)中的溶液，将所得悬浮液抽空并用N₂回填两次，然后在100℃搅拌3h。将反应混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。分离有机相，用EtOAc(20mL)进一步萃取水相，合并有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩。将粗产物通过FC(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈浅粉色油状物的标题化合物(5.65g，57％)。

LCMS m/z 170.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.95(dd,J＝11.8,9.2Hz,1H),6.60(dd,J＝13.3,7.5Hz,1H),5.27–5.23(m,1H),5.02–4.97(m,1H),4.95(s,2H),1.97(s,3H)。

步骤B：4,5-二氟-2-异丙基苯胺

将4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(5.65g，33.4mmol)和Pd/C(10％)(1.8g，10重量％，1.67mmol)悬浮于EtOH(70mL)中。将所得混合物在室温下在5atm H₂下搅拌6h。将反应混合物通过玻璃纤维过滤器过滤并减压浓缩，得到呈浅紫色油状物的标题化合物(5.21g，82％)。

LCMS m/z 172.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.99(dd,J＝12.6,9.2Hz,1H),6.59(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),5.43(s,2H),2.96–2.86(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤C：2-溴-3,4-二氟-6-异丙基苯胺

根据2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(中间体B4，步骤A)的一般程序，从4,5-二氟-2-异丙基苯胺和NBS制备以得到呈紫色油状物的标题化合物(6.8g，83％)。

LCMS m/z 250.1/252.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.10(dd,J＝12.0,8.9Hz,1H),5.20(s,2H),3.05(七重峰,J＝6.8Hz,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,6H)。

步骤D：3,4-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺

根据4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(中间体B7，步骤A)的一般程序，从2-溴-3,4-二氟-6-异丙基苯胺和2-氟吡啶-4-硼酸制备以得到呈橙色油状物的标题化合物(5.82g，76％)。

LCMS m/z 267.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.34(d,J＝4.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.13(dd,J＝12.2,9.0Hz,1H),4.75(s,2H),3.12–2.97(m,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H)。

步骤E：4-(2-溴-5,6-二氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶

根据4-(2-溴-5-氟-3-异丙基-苯基)-2-氟吡啶(中间体B4，步骤C)的一般程序，从3,4-二氟-2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺制备以得到呈浅粉色固体的标题化合物(4.52g，60％)。

LCMS m/z 330.1/332.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.69(dd,J＝12.0,8.4Hz,1H),7.44–7.41(m,1H),7.36(s,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)。一个质子被水信号遮蔽。

步骤F：2-(3,4-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

根据2-(4-氟-2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(中间体B4，步骤D)的一般程序，从4-(2-溴-5,6-二氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶和(2-异丙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)制备以得到呈橙色油状物的标题化合物(4.41g，83％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(dd,J＝12.3,8.2Hz,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(s,1H),3.47–3.36(m,2H),3.11–3.01(m,1H),1.31(s,9H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。

中间体B8：2-(3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：4,5-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

根据4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(中间体B7，步骤A)的一般程序，从2-溴-4,5-二氟苯胺和2-氟吡啶-4-硼酸制备以得到呈浅橙色固体的标题化合物(6.91g，63％)。

LCMS m/z 225.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(dt,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),6.74(dd,J＝13.2,7.4Hz,1H),5.33(s,2H)。

步骤B：2-溴-3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

根据2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺(中间体B4，步骤A)的一般程序，从4,5-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺和NBS制备，以得到呈棕色固体的标题化合物(7.72g，79％)。

LCMS m/z 303.0/305.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.32(dd,J＝10.9,8.7Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),5.32(br s,2H)。

步骤C：3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺

根据4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(中间体B7，步骤A)的一般程序，从2-溴-3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-苯胺和异丙烯基硼酸频哪醇酯制备以得到呈浅橙色固体的标题化合物(7.11g，95％)。

LCMS m/z 265.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.26–7.21(m,1H),7.17(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),5.54–5.50(m,1H),5.11–5.06(m,1H),4.74(s,2H),2.00(s,3H)。

步骤D：3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯胺

根据4,5-二氟-2-异丙基苯胺(中间体B7，步骤B)的一般程序，从3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺制备以得到呈橙色油状物的标题化合物(6.52g，97％)。

LCMS m/z 267.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(dt,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.22–7.16(m,1H),7.02(dd,J＝11.0,8.8Hz,1H),4.90(s,2H),3.27(p,J＝7.1Hz,1H),1.29(dd,J＝7.0,1.6Hz,6H)。

步骤E：4-(2-溴-4,5-二氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶

根据4-(2-溴-5-氟-3-异丙基-苯基)-2-氟吡啶(中间体B4，步骤C)的一般程序，从3,4-二氟-6-(2-氟-吡啶-4-基)-2-异丙基苯胺制备以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(4.52g，60％)。

LCMS m/z 330.1/332.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.34(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(dd,J＝10.6,8.2Hz,1H),7.40(dt,J＝5.1,1.7Hz,1H),7.27(s,1H),3.63(tt,J＝8.2,6.3Hz,1H),1.36(dd,J＝7.1,1.7Hz,6H)。

步骤F：2-(3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

根据2-(4-氟-2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(中间体B4，步骤D)的一般程序，从4-(2-溴-4,5-二氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶和(2-异丙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)制备以得到呈橙色油状物的标题化合物(5.62g，88％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(dd,J＝10.6,8.0Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.07(s,1H),3.50(s,2H),3.12(p,J＝6.9Hz,1H),1.37(s,9H),1.34–1.29(m,6H)。

中间体B9：5-(2-溴-3-异丙基苯基)-3-氯哒嗪

步骤A：2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺

在N₂下，向2,6-二氯苯胺(40g，247mmol)于二噁烷(400mL)和H₂O(40mL)中的溶液中添加三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(38.4g，259mmol)、K₂CO₃(68.2g，494mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(10.1g，12.3mmol)。将混合物温热至90℃并在90℃搅拌12h。将反应混合物用H₂O(300mL)淬灭并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至1:0)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(25g，60.4％)。

LCMS:m/z 168.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.14(dd,1H),8.90(dd,1H),6.57(t,1H),5.28(t,1H),4.99(d,1H),4.84(br s,2H),2.00(s,3H)。

步骤B：2-(丙-1-烯-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺

在20℃下在N₂下向2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(15g，89.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(34.1g，134mmol)和AcOK(26.4g，268mmol)于二噁烷(250mL)中的溶液中添加XPhos(3.41g，7.16mmol)和Pd₂(dba)₃(3.28g，3.58mmol)。将反应混合物温热至100℃并在100℃搅拌12h。将反应混合物用H₂O(300mL)淬灭并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将有机相用盐水(300mL x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至100:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(23g，76.3％)。

LCMS:m/z 260.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.33(dd,1H),7.00(dd,1H),6.51(t,1H),5.23(t,1H),5.18(brs,2H),4.93(s,1H),1.99(s,3H),1.29(s,12H)。

步骤C：5-(2-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)哒嗪-3-醇

在N₂下向2-(丙-1-烯-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(3g，11.6mmol)和5-氯哒嗪-3-醇(1.51g，11.6mmol)于二噁烷(30mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(473mg，579μmol)和K₂CO₃(3.20g，23.2mmol)。将反应混合物加热至100℃并在100℃下搅拌1h。将反应混合物用H₂O(80mL)淬灭并用EtOAc(80mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，2:1至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.1g，72.6％)。

LCMS:m/z 228.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.98(br s,1H),7.90(d,1H),7.04-6.98(m,2H),6.81(s,1H),6.68(t,1H),5.30(d,1H),5.00(d,1H),4.76(br s,2H),2.02(s,3H)。

步骤D：5-(2-氨基-3-异丙基苯基)哒嗪-3-醇

在N₂下向5-(2-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)哒嗪-3-醇(2.1g，9.24mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10重量％于炭上)。将悬浮液在减压下脱气并用H₂吹扫几次。将反应混合物在25℃在H₂(15psi)下搅拌36h。过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，得到呈绿色固体的标题化合物(1.9g，89.7％)。

LCMS:m/z 230.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.94(br s,1H),7.87(d,1H),7.12(d,1H),6.90(t,1H),6.78(d,1H),6.67(t,1H),4.89(br s,2H),3.10-3.02(m,1H),1.17(d,6H)。

步骤E：5-(2-溴-3-异丙基苯基)哒嗪-3-醇

在0℃向5-(2-氨基-3-异丙基苯基)哒嗪-3-醇(1.3g，5.67mmol)在MeCN(26mL)中的溶液中添加HBr(3.87g，17.7mmol，37重量％于AcOH中)在H₂O(2.6mL)中的溶液，然后在0℃添加NaNO₂(469mg，6.80mmol)在H₂O(2.6mL)中的溶液。然后将所得混合物在0℃搅拌0.5h。向上述溶液中添加CuBr(976mg，6.80mmol)和CuBr₂(507mg，2.27mmol)。将反应混合物在25℃搅拌14h。将反应混合物用H₂O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，3:1至2:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.2g，72.2％)。

LCMS:m/z 295.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.17(br s,1H),7.91(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.32-7.25(m,1H),6.83(s,1H),3.43-3.37(m,1H),1.31(d,6H)。

步骤F：5-(2-溴-3-异丙基苯基)-3-氯哒嗪

将5-(2-溴-3-异丙基苯基)哒嗪-3-醇(1.2g，4.09mmol)在POCl₃(19.8g，129mmol)中的溶液加热至80℃并在80℃搅拌1h。将反应混合物在20℃用H₂O(150mL)缓慢淬灭。在25℃下用固体NaOH将混合物调节至pH＝7，然后用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，8:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1g，78.4％)。

LCMS:m/z 312.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.19(s,1H),7.57(d,1H),7.46-7.40(m,2H),7.13-7.10(m,1H),3.54-3.47(m,1H),1.30(d,6H)。

中间体B10：2-(4-氰基-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：4-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苄腈

向4-氨基-3-溴苄腈(6g，30.5mmol)在二噁烷(60mL)和H₂O(12mL)中的溶液中添加三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(5.41g，36.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.24g，1.52mmol)和Na₂CO₃(6.46g，60.9mmol)。将混合物在90℃在N₂下搅拌12h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，30:1至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(4g，82.5％产率，在LCMS上99.3％纯度)。

LCMS:m/z 159.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.35-7.28(m,2H),6.67(d,1H),5.37(d,1H),5.09(s,1H),4.33(br s,2H),2.05(s,3H)。

步骤B：4-氨基-3-异丙基苄腈

在N₂下向4-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苄腈(4g，25.3mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g，负载于活性炭上10％纯度)。将混合物在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在25℃在H₂(15psi)下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(4g，98.7％产率)。

LCMS:m/z 161.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.40(d,1H),7.30(d,1H),6.65(d,1H),4.13(br s,2H),2.86-2.79(m,1H),1.27(d,6H)。

步骤C：4-氨基-3-溴-5-异丙基苄腈

向4-氨基-3-异丙基苄腈(4g，25.0mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加NBS(4.67g，26.2mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后用饱和Na₂SO₃水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，5:1至3:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5.4g，90.5％产率)。

LCMS:m/z 240.8(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):7.60(d,1H),7.34(d,1H),4.70(br s,2H),2.97-2.78(m,1H),1.28(d,6H)。

步骤D：4-氨基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苄腈

向4-氨基-3-溴-5-异丙基苄腈(4.9g，20.5mmol)和(2-氟吡啶-4-基)硼酸(3.03g，21.5mmol)于二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(837mg，1.02mmol)和Na₂CO₃(4.34g，41.0mmol)。将混合物在90℃在N₂下搅拌12h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，10:1至3:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5g，95.6％产率)。

LCMS:m/z 256.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.35(d,1H),7.47(d,1H),7.28-7.26(m,2H),7.03(s,1H),4.31(br s,2H),2.90-2.84(m,1H),1.32(d,6H)。

步骤E：4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5异丙基苄腈

在0℃，向4-氨基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苄腈(5g，19.6mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加HBr(73.7mmol，10mL，于H₂O中40％纯度)的H₂O(10mL)溶液。然后添加NaNO₂(1.62g，23.5mmol)在H₂O(10mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，然后添加CuBr₂(2.19g，9.79mmol)和CuBr(140mg，979μmol)。将混合物在25℃搅拌2h，然后用饱和Na₂SO₃水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，30:1至10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5.9g，94.4％产率)。

LCMS:m/z 319.2,321.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.33(d,1H),7.63(d,1H),7.38(d,1H),7.18(dd,1H),6.94(s,1H),3.56-3.50(m,1H),1.32(d,6H)。

步骤F：2-(4-氰基-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

在N₂下向4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苄腈(5.8g，18.2mmol)和三叔丁基膦钯(464mg，909μmol)在THF(50mL)中的溶液中添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.51M于THF中，107mL)。将混合物在70℃搅拌2h，然后用水(150mL)淬灭并用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％HCl)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(4g，54.6％产率，在LCMS上97％纯度，HCl盐)。

LCMS:m/z 355.4(M-HCl+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.29(d,1H),7.81(d,1H),7.49(d,1H),7.28-7.26(m,1H),7.05(s,1H),3.64(s,2H),3.25-3.14(m,1H),1.41(s,9H),1.30(d,6H)。未观察到HCl质子。

中间体B11：2-(4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：2-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺

在0℃向4-(二氟甲氧基)苯胺(20g，126mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中滴加NBS(20.1g，113mmol)在MeCN(200mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物用H₂O(250mL)稀释并用DCM(250mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(250mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，200:1至20:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(24g，80.2％产率)。

LCMS:m/z 238.03(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.25(s,1H),6.94(dd,1H),6.74(d,1H),6.38(t,1H),4.10(br s,2H)。

步骤B：4-(二氟甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺

向2-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺(10g，42.0mmol)和三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(6.84g，46.2mmol)在二噁烷(200mL)和H₂O(40mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(3.43g，4.20mmol)和Na₂CO₃(11.1g，105mmol)。将混合物在95℃在N₂下搅拌12h。将反应混合物用H₂O(300mL)稀释并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至20:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(7g，83.7％产率)。

LCMS:m/z 200.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ6.84(d,2H),6.64(d,1H),6.39(t,1H),5.32(s,1H),5.08(s,1H),3.80(br s,2H),2.06(s,3H)。

步骤C：4-(二氟甲氧基)-2-异丙基苯胺

在N₂下向4-(二氟甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(7g，35.1mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，负载于活性炭上10％纯度)。将混合物在真空下脱气并用H₂吹扫三次。将混合物在25℃在H₂(15psi)下搅拌12h。将反应混合物过滤并用H₂O(300mL)稀释并用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(7g，99.0％产率)。

LCMS:m/z 202.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ6.92(d,1H),6.82(dd,1H),6.60(d,1H),6.39(t,1H),3.52(br s,2H),2.92-2.85(m,1H),1.25(d,6H)。

步骤D：2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-异丙基苯胺

在0℃向4-(二氟甲氧基)-2-异丙基苯胺(6.9g，34.3mmol)在MeCN(300mL)中的溶液中滴加NBS(6.1g，34.3mmol)在MeCN(300mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌3h。将反应溶液用H₂O(300ml)稀释并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，100:1至10:1)纯化，得到呈灰色油状物的标题化合物(9g，93.7％产率)。

LCMS:m/z 280.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.15(d,1H),6.91(d,1H),6.38(t,1H),4.12(br s,2H),2.93-2.86(m,1H),1.25(d,6H)。

步骤E：4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺

向(2-氟吡啶-4-基)硼酸(4.70g，33.4mmol)和2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-异丙基苯胺(8.5g，30.4mmol)在H₂O(60mL)和二噁烷(240mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(2.48g，3.03mmol)和Na₂CO₃(8.04g，75.9mmol)。将混合物在N₂下在95℃搅拌12h，然后用H₂O(600mL)稀释并用DCM(600mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(600mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，20:1至10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(8.2g，91.2％产率)。

LCMS:m/z 296.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.31(d,1H),7.31(d,1H),7.05(s,1H),7.02(d,1H),7.80(d,1H),6.43(t,1H),3.76(br s,2H),2.95-2.88(m,1H),1.28(d,6H)。

步骤F：4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶

在0℃向4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯胺(7.5g，25.3mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中添加亚硝酸3-甲基丁酯(3.56g，30.4mmol)，然后在0℃添加CuBr(4.36g，30.4mmol)。然后将所得混合物在60℃搅拌1h，然后用饱和NaHCO₃水溶液(300mL)淬灭并用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(5g，54.8％产率)。

LCMS:m/z 361.8(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.29(d,1H),7.20(dd,1H),7.14(d,1H),6.94(s,1H),6.90(d,1H),6.54(t,1H),3.54-3.46(m,1H),1.28(d,6H)。

步骤G：2-(4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯

在N₂下向4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶(2g，5.55mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)-苯基]磷烷(265mg，555μmol)和Pd₂(dba)₃(254mg，278μmol)。添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.5M于THF中，36.2mL)并且将反应混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，95:5至95:5)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.1g，95.6％产率)。

LCMS:m/z 396.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.38(d,1H),7.31(s,2H),7.04(s,1H),6.94(s,1H),6.65(t,1H),3.58(s,2H),3.24-3.18(m,1H),1.55(s,9H),1.38(d,6H)。

中间体B12：2-(4-氰基-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：4-氨基-5-溴-2-氟苄腈

在25℃向4-氨基-2-氟苄腈(7g，51.4mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中分批添加NBS(9.15g，51.4mmol)。然后将溶液在50℃搅拌3h。将溶液用H₂O(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，5:1至4:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(10.8g，97.7％产率)。

LCMS:m/z 216.8(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.61(d,1H),6.52(d,1H),4.82(br s,2H)。

步骤B：4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苄腈

在N₂下向4-氨基-5-溴-2-氟苄腈(6g，27.9mmol)和(2-氟-吡啶-4-基)硼酸(3.93g，27.9mmol)于二噁烷(100mL)和H₂O(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.14g，1.40mmol)和Na₂CO₃(7.39g，69.8mmol)。将溶液在100℃在N₂下搅拌2h，然后用H₂O(200mL)淬灭并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将有机相用盐水(400mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，2:1至1:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6.3g，97.7％产率)。

LCMS:m/z 232.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.29(d,1H),7.44(d,1H),7.38(dd,1H),7.17(s,1H),6.64(d,1H)。未观察到两个可交换质子。

步骤C：4-氨基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苄腈

向4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苄腈(6g，26.0mmol)于MeCN(120mL)中的溶液中添加NBS(4.62g，26.0mmol)且在25℃下搅拌溶液1h。将溶液用饱和Na₂SO₃水溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL x 3)萃取。将有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用混合物(PE:EtOAc，3:1，50mL)研磨，得到呈灰色固体的标题化合物(8g，99.4％产率)。

LCMS:m/z 312.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.29(d,1H),7.59(d,1H),7.37(dd,1H),7.23(s,1H),6.53(brs,2H)。

步骤D：4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)苄腈

在N₂下向4-氨基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苄腈(8g，25.8mmol)于二噁烷(150mL)和H₂O(30mL)中的溶液中添加三氟-(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(4.96g，33.5mmol)、Na₂CO₃(6.84g，64.5mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.05g，1.29mmol)。将混合物在100℃搅拌3h。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6.1g，87.2％产率)。

LCMS:m/z 271.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.27(d,1H),7.19-7.17(m,2H),6.94(s,1H),5.50(s,1H),5.09(s,1H),4.53(br s,2H),2.01(s,3H)。

步骤E：4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苄腈

在N₂下向4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-苄腈(4g，14.8mmol)在MeOH(30mL)和EtOAc(30mL)中的溶液中添加Rh/Al₂O₃(30mg)。将混合物在35℃在H₂(15psi)下搅拌48h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，8:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.2g，54.6％产率)。

LCMS:m/z 274.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.34(d,1H),7.24(dd,1H),7.17(d,1H),6.99(s,1H),4.44(br s,2H),3.11-3.04(m,1H),1.43(dd,6H)。

步骤F：4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苄腈

在0℃向4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苄腈(2.1g，7.68mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加HBr(7.00mL，51.6mmol，于H₂O中40％纯度)在H₂O(4mL)中的溶液，然后在0℃添加NaNO₂(636mg，9.22mmol)在H₂O(4mL)中的溶液。将得到的混合物在0℃搅拌45min，然后添加CuBr₂(858mg，3.84mmol)和CuBr(55mg，384μmol)，将得到的混合物在25℃搅拌1h。将混合物用H₂O(30mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，33:1至26:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.62g，62.5％产率)。

LCMS:m/z 336.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.33(d,1H),7.38(dd,1H),7.14(d,1H),6.91(s,1H),3.75-3.68(m,1H),1.43(dd,6H)。

步骤G：2-(4-氰基-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯

在N₂下向4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苄腈(1.6g，4.75mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三叔丁基膦钯(121mg,237μmol)和(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.5M于THF中，47.5mL)。将溶液在70℃搅拌1h，然后将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.6g，34.0％产率)。

LCMS:m/z 373.1(M+H)⁺(ES+)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.30(d,1H),7.34(dd,1H),7.11(dd,1H),6.89(s,1H),3.51(s,2H),3.14-3.09(m,1H),1.48(s,9H),1.41(dd,6H)。

中间体B13：2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：2-溴-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺

向4-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(4g，22.6mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加NBS(4.22g，23.7mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，然后倒入水(100mL)中并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，30:1至10:1)纯化，得到呈红色油状物的标题化合物(5.5g，95.1％产率)。

LCMS:m/z 258.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.32(d,1H),6.60-6.24(m,2H),4.15(br s,2H)。

步骤B：4-(二氟甲氧基)-5-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

向2-溴-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(5.5g，19.5mmol，90.8％纯度)在二噁烷(80mL)和H₂O(16mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(796mg，975μmol)、Na₂CO₃(4.13g，39.0mmol)和(2-氟吡啶-4-基)硼酸(2.89g，20.5mmol)。将混合物在90℃在N₂下搅拌12h，然后倒入水(100mL)中并用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，20:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5.1g，96.1％产率)。

LCMS:m/z 273.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.32(d,1H),7.29-7.27(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.57(s,1H),6.47(t,1H),3.90(br s,2H)。

步骤C：2-溴-4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

向4-(二氟甲氧基)-5-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺(6.1g，22.4mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加NBS(4.19g，23.5mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，10:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(7.8g，99.1％产率)。

LCMS:m/z 351.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.34(d,1H),7.29-7.27(m,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.49(t,1H),4.38(br s,2H)。

步骤D：4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-苯胺

向2-溴-4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)苯胺(7.5g，21.4mmol)在二噁烷(80mL)和H₂O(16mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(872mg，1.07mmol)、Na₂CO₃(6.79g，64.1mmol)和三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(3.79g，25.6mmol)。将混合物在100℃在N₂下搅拌12h，然后倒入水(200mL)中并用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，10:1至4:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6g，90.0％产率)。

LCMS:m/z 313.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.31(d,1H),7.31(d,1H),7.05(s,1H),6.96(d,1H),6.48(t,1H),5.54(t,1H),5.15(s,1H),4.04(br s,2H),2.09(s,3H)。

步骤E：4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯胺

在N₂下向4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(6g，19.2mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(600mg，10％负载于活性炭上)。将悬浮液在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在25℃在H₂(15psi)下搅拌12h。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物(5.8g，96.1％产率)。

LCMS:m/z 315.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.31(d,1H),7.27-7.26(m,1H),7.02(d,1H),6.88(d,1H),6.46(t,1H),3.86(br s,2H),3.15-3.09(m,1H),1.41(dd,6H)。

步骤F：4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶

向4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基-苯胺(5.8g，18.5mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中添加CuBr₂(4.95g，22.2mmol)、CuBr(265mg，1.85mmol)和亚硝酸异戊酯(3.24g，27.7mmol)。将混合物在50℃搅拌0.5h，然后用1N HCl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，10:1至4:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(6.5g，92.0％产率，在LCMS上98.8％纯度)。

LCMS:m/z 378.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.29(d,1H),7.18-7.16(m,1H),7.05(d,1H),6.93(s,1H),6.57(t,1H),3.74-3.64(m,1H),1.41(dd,6H)。

步骤G：2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

向4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-氟-3-异丙基苯基)-2-氟吡啶(6g，15.9mmol)、Pd₂(dba)₃(726mg，793μmol)和XPhos(756mg，1.59mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.51M于THF中，93.3mL)。将混合物在70℃在N₂下搅拌2h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(200mL)淬灭并用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(6g，91.47％产率)。

LCMS:m/z 414.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.27(d,1H),7.15-7.13(m,1H),6.97(d,1H),6.91(s,1H),6.56(t,1H),3.44(s,2H),3.13-3.03(m,1H),1.46(s,9H),1.39(d,6H)。

中间体B14：2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

向2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯(中间体B4)(4.0g，11.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(270mmol，20mL)。将反应溶液在20℃搅拌12h，然后在真空中浓缩，得到呈红色固体的标题化合物(4.0g，粗品，TFA盐)。

LCMS:m/z 292.1(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

中间体B15：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-4-(甲氧基-甲基)苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：4-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯

向4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(4.0g，17.4mmol)在二噁烷(80mL)和H₂O(16mL)中的溶液中添加三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(5.15g，34.8mmol)、K₂CO₃(7.21g，52.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.42g，1.74mmol)。将反应混合物在N₂下在95℃搅拌3h。将水(100mL)和EtOAc(100mL)添加至反应混合物中并分离混合物。用EtOAc(100mL×2)萃取水层。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.8g，83.4％产率，在LCMS上99.0％纯度)。

LCMS:m/z 192.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.76-7.74(m,2H),6.66(dd,1H),5.34(dd,1H),5.08(d,1H),4.27(br s,2H),3.86(s,3H),2.08(s,3H)。

步骤B：4-氨基-3-异丙基苯甲酸甲酯

在N₂下向4-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(6.5g，34.0mmol)于MeOH(120mL)中的溶液中添加Pd/C(600mg，负载于活性炭上10％纯度)。将混合物在真空中脱气并用H₂吹扫几次。将混合物在20℃在H₂(15psi)下搅拌12h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至2:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4.7g，70.7％产率，在LCMS上98.8％纯度)。

LCMS:m/z 194.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.85(d,1H),7.73(dd,1H),6.64(d,1H),4.09(br s,2H),3.87(s,3H),2.91-2.79(m,1H),1.29(d,6H)。

步骤C：4-氨基-3-溴-5-异丙基苯甲酸甲酯

在0℃向4-氨基-3-异丙基苯甲酸甲酯(4.7g，24.3mmol)在MeCN(80mL)中的溶液中分批添加NBS(4.33g，24.3mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h。将水(50mL)和EtOAc(50mL)添加至反应混合物中并分离混合物。用EtOAc(50mL×2)萃取水层。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6.2g，92.6％产率，在LCMS上98.9％纯度)。

LCMS:m/z 272.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.03(d,1H),7.78(d,1H),4.60(br s,2H),3.87(s,3H),2.91-2.82(m,1H)and 1.30(d,6H)。

步骤D：4-氨基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苯甲酸甲酯

向4-氨基-3-溴-5-异丙基苯甲酸甲酯(5.7g，21.0mmol)在二噁烷(110mL)和H₂O(22mL)中的溶液中添加(2-氟吡啶-4-基)硼酸(3.54g，25.1mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.71g，2.09mmol)和K₂CO₃(8.68g，62.8mmol)。添加后，将反应混合物在100℃在N₂下搅拌3h。将水(100mL)和EtOAc(100mL)添加至反应混合物中并分离混合物。用EtOAc(100mL×2)萃取水层。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至3:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5.7g，91.6％产率，在LCMS上97.0％纯度)。

LCMS:m/z 289.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.31(d,1H),7.91(d,1H),7.69(d,1H),7.34-7.30(m,1H),7.06(s,1H),4.26(br s,2H),3.88(s,3H),2.93-2.86(m,1H),1.34(d,6H)。

步骤E：4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苯甲酸甲酯

在25℃向4-氨基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苯甲酸甲酯(4.7g，16.3mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加CuBr(2.81g，19.6mmol)、CuBr₂(364mg，1.63mmol)和亚硝酸异戊酯(2.86g，24.5mmol)。添加后，将反应混合物在50℃搅拌0.5h。将水(200mL)和EtOAc(200mL)添加至反应混合物中并分离混合物。用EtOAc(200mL×2)萃取水层。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至5:1)纯化，得到标题化合物(4.3g，73.3％产率，在LCMS上97.9％纯度)。

LCMS:m/z 351.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.30(d,1H),8.02(d,1H),7.76(d,1H),7.22-7.20(m,1H),6.97(t,1H),3.94(s,3H),3.59-3.49(m,1H),1.33(d,6H)。

步骤F：(4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苯基)甲醇

在0℃下向4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苯甲酸甲酯(4.6g，13.1mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加NaBH₄(4.94g，131mmol)。将反应混合物在60℃搅拌24h，然后冷却至室温，缓慢倒入冷的饱和NH₄Cl水溶液(500mL)中，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:0至5:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.6g，82.8％产率，在LCMS上97.4％纯度)。

LCMS:m/z 323.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.26(d,1H),7.37(d,1H),7.21(dd,1H),7.12(d,1H),6.95(t,1H),4.72(s,2H),3.57-3.47(m,1H),1.30(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤G：4-(2-溴-3-异丙基-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-氟吡啶

在0℃向(4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-异丙基苯基)甲醇(2.5g，7.71mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加Ag₂O(1.79g，7.71mmol)和MeI(1.44mL，23.1mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后倒入水(30mL)中并用EtOAc(40mL×3)萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液(20mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，30:1至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2g，76.7％产率)。

LCMS:m/z 338.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.26(d,1H),7.32(d,1H),7.21(d,1H),7.08(d,1H),6.96(s,1H),4.45(s,2H),3.54-3.42(m,4H),1.30(d,6H)。

步骤H：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-乙酸叔丁酯

向4-(2-溴-3-异丙基-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-氟吡啶(2g，5.91mmol)、Pd₂(dba)₃(271mg，296μmol)和XPhos(282mg，591μmol)在THF(20mL)中的溶液中添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.5M于THF中，34.8mL)。将混合物在70℃在N₂下搅拌12h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，30:1至15:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.4g，63.4％产率，在LCMS上100％纯度)。

LCMS:m/z 374.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.23(d,1H),7.36(d,1H),7.18(d,1H),7.03(d,1H),6.94(s,1H),4.46(s,2H),3.48(s,2H),3.43(s,3H),3.13-3.06(m,1H),1.44(s,9H),1.27(d,6H)。

中间体B16：2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸叔丁酯

步骤A：4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯

在0℃向4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(24.5g，145mmol)在MeCN(250mL)中的溶液中滴加NBS(23.2g，130mmol)在MeCN(250mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌12h，然后用H₂O(500mL)稀释并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，100:1至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(12.5g，34.8％产率)。

LCMS:m/z 250.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.04(d,1H),6.46(d,1H),4.60(br s,2H)and3.88(s,3H)。

步骤B：4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯

在N₂下向4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(12g，48.4mmol)和(2-氟吡啶-4-基)硼酸(7.50g，53.2mmol)于二噁烷(200mL)和H₂O(50mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(12.8g，121mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(3.95g，4.84mmol)。将混合物在95℃搅拌12h，然后用H₂O(300mL)稀释并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，3:1至0:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(10g，78.23％产率)。

LCMS:m/z 264.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.29(d,1H),7.74(d,1H),7.27-7.25(m,1H),7.01(s,1H),6.46(d,1H),4.32(br s,2H),3.88(s,3H)。

步骤C：4-氨基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯

在0℃向4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(10g，37.9mmol)在DCM(200mL)和DMF(50mL)中的溶液中添加NBS(8.08g，45.4mmol)。将混合物在25℃搅拌3h，然后用H₂O(200mL)洗涤并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。用EtOAc(50mL)研磨粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(9g，69.3％产率)。

LCMS:m/z 344.8(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.33(d,1H),7.72(d,1H),7.28-7.25(m,1H),7.01(s,1H),4.82(br s,2H),3.89(s,3H)。

步骤D：4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯

向4-氨基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(8g，23.3mmol)和三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(5.18g，35.0mmol)在二噁烷(200mL)和H₂O(40mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.90g，2.33mmol)和Na₂CO₃(6.18g，58.3mmol)。将反应混合物在N₂下在95℃搅拌12h，然后用饱和NaHCO₃水溶液(300mL)洗涤并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，3:1至0:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6.5g，91.6％产率)。

LCMS:m/z 305.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.24(d,1H),7.61(d,1H),7.22(dd,1H),6.98(s,1H),5.46(d,1H),5.05(s,1H),4.42(br s,2H),3.81(s,3H),2.00(s,3H)。

步骤E：4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苯甲酸甲酯

在N₂下向4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-苯甲酸甲酯(5.7g，18.7mmol)在MeOH(100mL)和EtOAc(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.6g，负载在活性炭上10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂吹扫三次。将混合物在25℃在H₂(15psi)下搅拌12h，然后用EtOAc(200mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用H₂O(300mL)稀释并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，4:1至3:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5.74g，100％产率)。

LCMS:m/z 307.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.31(d,1H),7.59(d,1H),7.28(s,1H),7.02(s,1H),4.33(br s,2H),3.88(s,3H)3.11-3.07(m,1H),1.32(d,6H)。

步骤F：4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苯甲酸甲酯

在0℃向4-氨基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苯甲酸甲酯(5g，16.3mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(2.29g，19.6mmol)，然后在0℃添加CuBr(2.81g，19.6mmol)。将所得混合物在60℃搅拌3h，然后用H₂O(100mL)稀释并用EtOAc(100mLx 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，5:1至4:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.3g，54.6％产率)。

LCMS:m/z 371.9(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.30(d,1H),7.68(d,1H),7.19(dd,1H),6.94(s,1H),3.94(s,3H),3.75-3.70(m,1H),1.26(d,6H)。

步骤G：4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苯甲酸甲酯

在N₂下向4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苯甲酸甲酯(2.7g，7.29mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加三叔丁基膦钯(373mg，729μmol)。然后添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.5M于THF中，43.76mL)并且将反应混合物在70℃下搅拌20min。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，90:1至80:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.8g，94.7％产率)。

LCMS:m/z 406.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.26(d,1H),7.65(d,1H),7.15(d,1H),6.92(s,1H),3.93(s,3H),3.50(s,2H),3.15-3.08(m,1H),1.45(s,9H),1.40(d,6H)。

步骤H：2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-4-(羟甲基)-2-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯

在25℃下在N₂下向4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-异丙基苯甲酸甲酯(2.3g，5.67mmol)于MeOH(30mL)中的混合物中添加NaBH₄(1.07g，28.4mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12h，然后用0.5M HCl水溶液(40mL)淬灭，并用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，10:1至5:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.5g，23.4％产率)。

LCMS:m/z 378.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.25(d,1H),7.18-7.14(m,2H),6.91(s,1H),4.79(s,2H),3.47(s,2H),3.11-3.05(m,1H),1.45(s,9H),1.38(s,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤I：2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-苯基)乙酸叔丁酯

在0℃向2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-4-(羟甲基)-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(0.55g，1.46mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(117mg，2.91mmol，于矿物油中60％纯度)。将混合物在25℃搅拌20min，然后在25℃添加甲基碘(414mg，2.91mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后用H₂O(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，20:1至10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.48g，84.2％产率)。

LCMS:m/z 392.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.25(d,1H),7.17-7.11(m,2H),6.92(s,1H),4.55(s,2H),3.50(s,2H),3.48(s,3H),3.10-3.04(m,1H),1.45(s,9H),1.37(d,6H)。

中间体B17：2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-(((三氟甲基)磺酰基)-氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

步骤A：2-(4-氟-2-(2-羟基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

向2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B14)(4.5g，11.1mmol，TFA盐)在H₂O(100mL)中的溶液中添加NaOH(8.88g，222mmol)。将混合物在80℃搅拌24h，用1M HCl水溶液调节至pH7，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.9g，59.2％产率)。

LCMS:m/z 290.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.43(d,1H),7.21(dd,1H),6.89(dd,1H),6.16(s,1H),6.07(dd,1H),3.54(s,2H),3.03-2.99(m,1H),1.18(d,6H)。未观察到两个可交换质子。

步骤B：2-(4-氟-2-(2-羟基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸甲酯

将2-(4-氟-2-(2-羟基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(1.9g，6.57mmol)和浓H₂SO₄(1.05mL，19.7mmol)在MeOH(140mL)中的溶液在50℃搅拌12h。将混合物用饱和NaOH水溶液调节至pH7，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.97g，98.9％产率)。

LCMS:m/z 304.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.43(d,1H),7.23(dd,1H),6.92(dd,1H),6.14(s,1H),6.04(dd,1H),3.64(s,2H),3.59(s,3H),3.01-2.98(m,1H),1.17(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤C：2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

在0℃向2-(4-氟-2-(2-羟基吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)-乙酸甲酯(1.4g，4.62mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.87g，18.5mmol)和Tf₂O(1.95g，6.92mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后用1M HCl水溶液(10mL)淬灭并用DCM(15mLx 2)萃取。在真空中浓缩有机相。将残余物通过FC(PE:EtOAc，30:1至20:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.6g，79.6％产率)。

LCMS:m/z 436.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.44(d,1H),7.36(dd,1H),7.19(s,1H),7.14(dd,1H),6.78(dd,1H),3.67(s,3H),3.52(s,2H),3.07-3.04(m,1H),1.23(d,6H)。

中间体C1：2-(2-(2-((5-(5-((二甲氨基)甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-((5-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-((二甲氨基)-甲基)-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

将5-((二甲氨基)甲基)-1-(5-羟基戊基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A3)(416mg，0.784mmol)溶解于THF(5mL)中，并用NaH(60重量％在矿物油中的分散液，32mg，0.80mmol)处理。将反应在室温下搅拌1h，然后冷却至0℃。添加2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B1)(214mg，0.784mmol)，将反应温热至室温，搅拌3h。将反应用盐水(30mL)稀释，用EtOAc(2x30mL)萃取，干燥(相分离器)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-10％(0.7M氨/MeOH)/DCM)纯化，得到呈灰色固体的标题化合物(360mg，47％)。

LCMS m/z 784.3(M+H)⁺(ES⁺)；782.3(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.04-6.98(m,5H),6.87(d,J＝5.2Hz,1H),6.82-6.87(m,4H),6.64(s,1H),6.58(s,1H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),4.25-4.16(m,6H),3.70(s,6H),3.50(s,2H),3.47(s,2H),3.04(七重峰,J＝6.6Hz,1H),2.15(s,6H),1.85(p,J＝7.5Hz,2H),1.76(p,J＝7.5Hz,2H),1.48-1.36(m,2H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(2-(2-((5-(5-((二甲氨基)甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)戊基)-氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

将2-(2-(2-((5-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-((二甲基-氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(360mg，0.367mmol)于TFA(5mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将混合物用MeOH(10mL)稀释并过滤。将所得滤液在真空中浓缩，再溶解于MeOH(5mL)中并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(250mg，95％)。

LCMS m/z 544.2(M⁺H)⁺(ES⁺)；542.1(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.08(br s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(br s,2H),7.44-7.39(m,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.68-6.65(m,1H),4.53(s,2H),4.32-4.23(m,4H),3.17(s,2H),3.04(七重峰,J＝6.7Hz,1H),2.81(s,6H),1.92-1.71(m,4H),1.44(p,J＝7.6Hz,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。

按照用于中间体C1的一般程序，从“来自”列中指示的中间体化合物合成以下中间体：

中间体C6：2-(5-(2-(2-(4-氟-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸

在0℃将KO^tBu(172mg，1.529mmol)添加至2-(5-(2-氟-吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸叔丁酯(中间体B3)(250mg，0.764mmol)和4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A4)(365mg，0.764mmol)在THF(12mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌48h，然后添加另外的KO^tBu(56mg，0.766mmol)并搅拌4h。将混合物用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。将水相用DCM(3x10mL)萃取并将合并的有机相干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将TFA(5mL)添加至残余物中并在室温搅拌16h。在真空中浓缩混合物。添加MeOH(2mL)，在真空中蒸发混合物。将粗制物通过FC(0-40％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(187mg，50％)。

LCMS m/z 489.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26(d,J＝4.6Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(s,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.68(s,1H),4.53(s,2H),3.46(s,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(p,J＝7.4Hz,3H),1.63(s,6H)。

按照用于中间体C6的一般程序，从“来自”列中指示的中间体化合物合成以下中间体“中间体”：

中间体C11：2-(2-(2-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-氨磺酰基苯乙氧基)-吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

将3-(2-羟乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯-磺酰胺(中间体A7)(0.5g，1.00mmol)和2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B1)(0.274g，1.00mmol)溶解于THF(20mL)中并冷却至0℃。然后添加NaH(60％分散液于矿物油中)(0.120g，3.00mmol)并将反应在此温度搅拌10min，然后温热至室温并搅拌5h。然后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用1M HCl酸化至pH<3。分离有机层并用EtOAc(2x 50mL)再萃取水层。然后将合并的有机层干燥(相分离器)，并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(268mg，32％)。

LCMS m/z 753.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.40(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.93-6.90(m,4H),6.88(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.77-6.72(m,4H),6.63(s,1H),4.52(t,J＝6.7Hz,2H),4.16(s,4H),4.14-4.08(m,1H),3.68(s,6H),3.47(s,2H),3.15(t,J＝6.7Hz,2H),3.09-3.00(m,1H),1.42(s,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(2-(2-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-氨磺酰基苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

将2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(268mg，0.356mmol)溶解于MeCN(6mL)中。在5min内分批添加CAN(976mg，1.780mmol)的水(2mL)溶液。将橙色混合物搅拌2h。添加H₂O(5mL)和DCM(20mL)，分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，使用相分离器干燥，在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过FC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈澄清无色油状物的标题化合物(58mg，32％)。

LCMS m/z 513.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23-8.17(m,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),6.69(s,1H),4.53(t,J＝6.8Hz,2H),3.50(s,2H),3.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.05(s,1H),1.44(s,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。未观察到两个可交换质子。

中间体C17：2-(5-(2-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-氨磺酰基苯乙氧基)-吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸

步骤A：2-(5-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-羟基-丙-2-基)苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸叔丁酯

将3-(2-羟乙基)-5-(2-羟基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯-磺酰胺(中间体A7)(0.4g，0.801mmol)和2-(5-(2-氟-吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸叔丁酯(中间体B3)(0.26g，0.801mmol)溶解于THF(7mL)中并冷却至0℃。然后添加氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(0.096g，2.402mmol)并将反应在此温度搅拌10min，然后温热至室温并搅拌24h。然后将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，干燥(相分离器)并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈粉色油状物的标题化合物(245mg，34.5％)。

LCMS m/z 807.7(M+H)⁺(ES⁺)；805.8(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.18(d,J＝5.5Hz,1H),7.78(t,J＝1.7Hz,1H),7.68(t,J＝1.7Hz,1H),7.58(t,J＝1.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),6.96-6.88(m,5H),6.85(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.76-6.70(m,4H),6.60-6.57(m,1H),5.26(s,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,2H),4.15(s,4H),3.68(s,6H),3.40(s,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.03(p,J-7.5Hz,2H),1.42(s,6H),1.32(s,9H)。

步骤B：2-(5-(2-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-氨磺酰基苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸

将2-(5-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3二氢-1H-茚-4-基)乙酸叔丁酯(245mg，0.304mmol)溶解于MeCN(6mL)中。在5min内分批添加CAN(832mg，1.518mmol)的水(2mL)溶液。将橙色混合物搅拌2h。添加水(5mL)和DCM(20mL)，分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，使用相分离器干燥，在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈澄清无色油状物的2-(5-(2-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-氨磺酰基苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸叔丁酯(135mg，78％)。将其溶解于TFA和水的2:1混合物(4mL)中并在室温下搅拌20h。将反应在真空中浓缩。将得到的残余物悬浮在甲苯(2mL)中，然后在真空中浓缩(2x)，得到呈浅棕色固体的标题化合物(120mg，72％)。

LCMS m/z 511.5(M+H)⁺(ES⁺)；509.2(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(t,J＝1.9Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.53(t,J＝6.8Hz,2H),3.44(s,2H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.04(p,J＝7.5Hz,2H),1.44(s,6H)。未观察到两个可交换质子。

中间体C26：2-(4-氟-2-(2-(4-氟-3-氨磺酰基苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟苯乙氧基)-吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸甲酯

在室温将DIAD(300μL，1.543mmol)添加至2-氟-5-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(中间体A16)(540mg，1.18mmol)、2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-乙酸甲酯(中间体B5)(300mg，0.989mmol)和PPh₃(400mg，1.53mmol)在THF(15mL)中的混合物中。7h后，添加另一部分PPh₃(400mg，1.53mmol)和DIAD(300μL，1.543mmol)，搅拌24h，然后在TBME(80mL)和水(50mL)之间分配，分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物通过FC(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈胶状物的标题化合物(554mg，45％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dd,J＝5.2,0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.12(dd,J＝9.9,8.4Hz,1H),7.06(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),7.00-6.95(m,4H),6.81(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.78-6.73(m,4H),6.71(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),4.58(t,J＝6.6Hz,2H),4.34(s,4H),3.78(s,6H),3.66(s,3H),3.54(s,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.08-3.00(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B：2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

将2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸甲酯(700mg，0.564mmol)于THF(5mL)、水(1mL)及1M NaOH水溶液(800μL，0.800mmol)中的混合物在室温下搅拌24h。添加另一份1M NaOH水溶液(800μL，0.800mmol)并将混合物在50℃加热24h，冷却至室温，添加MeOH(1mL)并搅拌4天。在50℃下加热溶液6h后，冷却混合物，蒸发有机溶剂，用1M HCl水溶液使残余物达到pH6，并用TBME(2x15mL)萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发并将残余物通过FC(0-60％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈胶状物的标题化合物(345mg，67％)。

LCMS m/z 729.35(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.46(s,1H),8.20(dd,J＝5.2,0.7Hz,1H),7.72(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.36(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.99-6.93(m,4H),6.87(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.79-6.73(m,4H),6.64(s,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,2H),4.26(s,4H),3.69(s,6H),3.43(s,2H),3.11(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(七重峰,J＝6.5Hz,1H),1.19-1.17(d,J＝6.5Hz,6H)。

步骤C：2-(4-氟-2-(2-(4-氟-3-氨磺酰基苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)乙酸

向含有2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸(300mg，0.39mmol)的小瓶中添加TFA(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(194mg，96％)。

LCMS m/z 491.2(M+H)⁺(ES⁺)；489.7(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.62(s,2H),7.58(ddd,J＝7.6,4.7,2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.68(s,1H),4.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.47(s,2H),3.11(t,J＝6.7Hz,2H),3.03(p,J＝6.5Hz,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体C39：2-(2-(2-(2-(5-(二甲基氨甲酰基)-4-氟-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-((4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸

在0℃下向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间物A25)(0.280g，537μmol)于THF(6mL)中的溶液中添加氢化钠(60重量％于矿物油中的分散液)(64.4mg，1.61mmol)，并使反应搅拌15min。然后将2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(中间体B4)(187mg，537μmol)添加至反应混合物中，然后将其温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应，然后用1M HCl水溶液将pH调节至≤3。然后将混合物用EtOAc(2x20mL)萃取，将有机物通过相分离器，然后在真空中浓缩。将粗产物通过FC(15-100％MeCN(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.135g，29％)。

LCMS m/z 849.7(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,4H),6.88(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),6.76(m,5H),6.53(s,1H),4.79(s,2H),4.20(s,4H),3.68(s,6H),3.36(s,2H),3.05–2.89(m,1H),1.71(s,6H),1.28(d,J＝1.3Hz,9H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(2-(2-(2-(5-(二甲基氨甲酰基)-4-氟-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-((4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸(0.234g，276μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(35.6mg，276μmol)和HATU(115mg，303μmol)。将反应在室温搅拌10min，然后添加二甲胺盐酸盐(24.7mg，303μmol)。然后将反应在80℃加热65h。将反应用EtOAc(20mL)稀释并用水(50mL)洗涤，然后用盐水(3x50mL)洗涤。然后使有机物通过相分离器并在真空中浓缩。通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将分离的物质溶解在TFA(5mL)中并在室温搅拌16h。然后将反应在真空中浓缩并将所得粗产物通过FC(0-8％MeOH/DCM)纯化以得到呈浅黄色玻璃状物的标题化合物(0.09g，50％)。

LCMS m/z 580.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.46(s,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,2H),7.23(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),6.67(d,J＝1.4Hz,1H),3.66–3.37(m,4H),3.07–2.96(m,1H),2.92(s,3H),2.85(s,3H),1.66(s,6H),1.21–1.13(m,6H)。

中间体C40：2-(2-(2-(2-(6-乙基-3-氨磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

将1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-磺酰胺(375mg，729μmol)(中间体A26)和2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(253mg，729μmol)(中间体B4)在N₂下合并，然后溶解于THF(7mL)中。将混合物冷却至0℃，然后添加氢化钠(60重量％于矿物油中)(87mg，2.19mmol)。使反应温热至室温并搅拌16h。将混合物用水(30mL)淬灭，转移至分液漏斗并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，然后在真空中浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，然后用10％MeOH(0.7M NH₃)的DCM溶液冲洗，得到呈絮状白色固体的标题化合物(515mg，80％)。

LCMS m/z 842.1(M)+(ES+)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.96–6.90(m,4H),6.88(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),6.80–6.71(m,5H),6.61(s,1H),4.55(s,2H),4.13(s,4H),4.04(d,J＝2.7Hz,2H),3.68(s,6H),3.39(s,2H),3.00(m,1H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H),1.64(s,6H),1.31(s,9H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。DMSO峰下有一个CH₂，未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-6-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

将2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯(515mg，612μmol)和Pd/C(10重量％)(65.1mg，61.2μmol)合并，并通过抽空和回填N₂(x3)来吹扫。添加MeCN(4mL)和EtOH(2mL)，然后将混合物置于H₂(5巴)下16h。将混合物通过玻璃纤维滤片过滤，用EtOH(20mL)冲洗，然后在真空中除去溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(502mg，85％)。

LCMS m/z 870.1(M)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.24(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.97–6.92(m,4H),6.89(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),6.80–6.71(m,5H),6.59(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),4.59(s,2H),4.14(s,4H),3.79(s,2H),3.68(s,6H),3.40(s,2H),3.01(p,J＝6.7Hz,1H),2.61–2.51(m,6H),1.67(s,6H),1.31(s,9H),1.18(d,J＝6.7Hz,6H),1.05(m,3H)。

步骤C：2-(2-(2-(2-(6-乙基-3-氨磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

将2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-6-乙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(0.487g，560μmol)溶解于TFA(5mL)中并在室温下搅拌6h。然后将混合物浓缩至干，与甲苯(10mL)共蒸发两次至干燥并通过FC(0-10％(0.7M氨/MeOH)/DCM)纯化以得到呈粘性无色泡沫的标题化合物(514mg，96％)。

LCMS m/z 574.5(M+H)⁺(ES⁺)；572.4(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.98(s,1H),8.24–8.17(m,1H),7.58(s,2H),7.25(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.79–6.78(m,1H),4.90(d,J＝14.9Hz,1H),4.61–4.45(m,3H),3.80–3.54(m,2H),3.48(s,2H),3.40–3.19(m,2H),3.08–2.84(m,3H),1.70(d,J＝4.0Hz,6H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。

¹⁹F NMR(DMSO-d₆)δ-115.08(t,J＝9.8Hz)。

中间体C41：2-(2-(2-(2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-((4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，甲酸盐

根据3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)-氨磺酰基)-1-(1-((4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氟-3-异丙基苯基)-吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸(中间体C39，步骤A)的一般程序，从3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)-氨磺酰基)-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸钾(中间体A27)和2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯(中间体B4)制备，以得到呈浓稠橙色油状物的标题化合物(0.88g，41％)。

LCMS m/z 831.7(M+H-甲酸)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ14.19–12.49(m,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.22(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.99–6.91(m,4H),6.87(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),6.77–6.70(m,5H),6.51(d,J＝1.2Hz,1H),4.85(s,2H),4.14(s,4H),3.67(s,6H),3.37(s,2H),δ3.04–2.94(m,1H),1.77(s,6H),1.29(s,9H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(二甲基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基-苯基)乙酸叔丁酯

向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-((4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，甲酸盐(0.88g，0.93mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.65mL，3.7mmol)、二甲胺盐酸盐(84mg，1.0mmol)和HATU(0.39g，1.0mmol)。将反应在室温下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(50mL)洗涤，然后用盐水(3x50mL)洗涤。然后使有机物通过相分离器并浓缩至干。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈浅黄色玻璃状物的标题化合物(0.60g，60％)。

LCMS m/z 859.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.97–6.92(m,4H),6.90(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.80–6.73(m,5H),6.56(s,1H),4.66(s,2H),4.15(s,4H),3.67(s,6H),3.38(s,2H),3.05–2.95(m,1H),2.92(s,3H),2.81(s,3H),1.66(s,6H),1.30(s,9H),1.21–1.12(m,6H)。

¹⁹F NMR(DMSO-d₆)δ-114.90(t,J＝9.5Hz)。

步骤C：2-(2-(2-(2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

将2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(558mg，650μmol)溶解于TFA(5mL)中并在室温下搅拌24h。将反应在真空中浓缩并将所得残余物通过FC(0-10％MeOH/DCM)纯化以得到呈澄清无色油状物的标题化合物(326mg，88％)。

LCMS m/z 562.4(M+H)+(ES⁺)；560.3(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.47(br s,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(s,2H),7.22(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),6.95-6.87(m,2H),6.69(s,1H),6.66(s,1H),4.65(s,2H),3.47(s,2H),3.07-2.99(m,1H),2.89(s,3H),2.81(s,3H),1.68(s,6H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。

中间体C43：2-(2-异丙基-6-(2-((5-(5-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)戊基)-氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-((5-(5-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)戊基)-氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

在0℃向1-(5-羟基戊基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-磺酰胺(中间体A28)(500mg，1.06mmol)和2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B1)(288mg，1.06mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加NaH(127mg，60重量％于矿物油中，3.17mmol)。然后将混合物在40℃搅拌12h。将混合物缓慢倒入MeOH(100mL)中，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.54g，70.8％)。

LCMS:m/z 727.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.21(d,1H),7.57(d,1H),7.40-7.39(m,1H),7.35(t,1H),7.08(d,1H),7.00(d,4H),6.86-6.82(m,5H),6.55(d,1H),6.54(d,1H),4.38-4.30(m,8H),3.80(s,6H),3.62(s,2H),3.17-3.13(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.82-1.77(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.28(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(2-异丙基-6-(2-((5-(5-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-苯基)乙酸

在20℃下向2-(2-(2-((5-(5-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(700mg，0.96mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.5mmol)。然后将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用MeOH(100mL)研磨，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，3:1至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(430mg，91.8％)。

LCMS:m/z 487.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.12(d,1H),7.44(d,1H),7.32-7.29(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.79(d,1H),6.66(s,2H),5.79(br s,2H),4.34(t,2H),4.22(t,2H),3.52(s,2H),3.05-3.02(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.43-1.41(m,2H),1.22(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体C44：2-(2-异丙基-6-(6-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-哒嗪-4-基)苯基)乙酸

步骤A：1-(2-((5-(2-溴-3-异丙基苯基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺

在0℃向1-(2-羟乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A2)(640mg，1.48mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(89mg，2.22mmol，60重量％于矿物油中)。将混合物在0℃搅拌0.5h。然后在0℃向上述混合物中添加5-(2-溴-3-异丙基苯基)-3-氯哒嗪(中间体B9)(462mg，1.48mmol)。将所得混合物温热至20℃并在20℃搅拌15h。将反应混合物用H₂O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，2:1至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(850mg，81.1％)。

LCMS:m/z 708.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.97(d,1H),8.09(d,1H),7.54-7.46(m,2H),7.23-7.20(m,2H),6.96(m,4H),6.75(m,5H),4.91(t,2H),4.74(t,2H),4.16(s,4H),3.68(s,6H),3.41-3.36(m,1H),1.24(d,6H)。

步骤B：(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)

将锌(3.35g，51.3mmol)在1M HCl水溶液(50mL)中的混合物在20℃搅拌0.5h。过滤混合物，干燥滤饼，得到活化锌。在50℃下在N₂下向活化锌(2.5g)和氯(三甲基)硅烷(139mg，1.28mmol)于THF(30mL)中的混合物中逐滴添加2-溴乙酸叔丁酯(2.5g，12.82mmol)。将混合物在50℃搅拌1h。将反应混合物冷却至20℃，得到呈无色液体的标题化合物(3.34g，理论量)的THF(30mL)溶液。

步骤C：2-(2-(6-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)哒嗪-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

在N₂下，在25℃向1-(2-((5-(2-溴-3-异丙基苯基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(800mg，1.13mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加上述(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)溴化锌(II)(0.427M，13.3mL)、XPhos(54mg，113μmol)和Pd₂(dba)₃(52mg，56.6μmol)的THF溶液。将反应混合物在70℃搅拌2h。将反应混合物用H₂O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml x 2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:2至1:3)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(700mg，83.3％)。

LCMS:m/z 742.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.84(d,1H),8.05(d,1H),7.46(d,1H),7.37(t,1H),7.07-7.03(m,2H),6.95(d,4H),6.74(d,4H),6.72(d,1H),4.89(t,2H),4.72(t,2H),4.16(s,4H),3.67(s,6H),3.50(s,2H),3.11-3.03(m,1H),1.30(s,9H),1.19(d,6H)。

步骤D：2-(2-异丙基-6-(6-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)哒嗪-4-基)-苯基)乙酸

向2-(2-(6-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)哒嗪-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(700mg，944μmol)于DCM(7mL)中的溶液中添加TFA(7mL)。将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物用MeOH(20mL)处理并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过FC(PE:EtOAc，1:3至0:1，然后DCM:MeOH，1:0至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(300mg，71.4％)。

LCMS:m/z 446.0(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.54(br s,1H),8.85(d,1H),7.96(d,1H),7.48-7.35(m,4H),7.12-7.08(m,2H),6.60(d,1H),4.87(t,2H),4.67(t,2H),2.53(s,2H),3.12-3.04(m,1H),1.19(d,6H)。

中间体C46：2-(4-氰基-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

向2-(4-氰基-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯(中间体B10)(0.5g，1.28mmol，HCl盐)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(169mg，4.23mmol，于矿物油中60％纯度)和1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9)(648mg，1.41mmol)。将混合物在25℃在N₂下搅拌2h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.8g，69.9％产率，在LCMS上97.8％纯度)。

LCMS:m/z 794.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.16(d,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.62(d,1H),7.22(d,1H),7.07(d,4H),6.84-6.73(m,5H),6.59(s,1H),4.58(s,2H),4.22(s,4H),3.78(s,6H),3.50(s,2H),3.09-3.06(m,1H),1.60(s,6H),1.42(s,9H),1.26(d,6H)。

步骤B：2-(4-氰基-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(1g，1.26mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(135mmol，10mL)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩。通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.55g，87.8％产率，在LCMS上100％纯度)。

LCMS:m/z 498.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.35-8.24(m,2H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.38-7.29(m,2H),4.68(s,2H),3.71(s,2H),3.25-3.20(m,1H),1.77(s,6H),1.30(d,6H)。未观察到三个可交换质子。

中间体C47：2-(4-(二氟甲氧基)-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

在25℃在N₂下向1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9)(930mg，2.02mmol)在THF(20mL)中的混合物中一次性添加NaH(202mg，5.06mmol，于矿物油中60％纯度)。将混合物在25℃搅拌15min，然后在25℃在N₂下添加2-(4-(二氟-甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(中间体B11)(0.8g，2.02mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后用0.5M HCl水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FC(PE:EtOAc，5:1至4:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.3g，77.0％产率)。

LCMS:m/z 835.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.13(d,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.08-7.05(m,5H),6.83(d,1H),6.79-6.75(m,5H),6.61(s,1H),6.49(t,1H),4.56(s,2H),4.21(s,4H),3.76(s,6H),3.24(s,2H),3.09-3.03(m,1H),1.69(s,6H),1.39(s,9H),1.23(d,6H)。

步骤B：2-(4-(二氟甲氧基)-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

将2-(2-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-6-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯(1.3g，1.56mmol)于DCM(7mL)和TFA(94.5mmol，7mL)中的混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用MeCN(3mL)处理，然后过滤得到滤液。在真空中浓缩滤液并通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.5g，59.6％产率)。

LCMS:m/z 539.1(M+H)⁺(ES⁺)。

中间体C48：2-(4-氰基-3-氟-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(6-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3-氟-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯

在0℃向1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9)(583mg，1.27mmol)在THF(30mL)中的溶液中分批添加NaH(145mg，3.63mmol，于矿物油中60％纯度)。将溶液在0℃搅拌0.5h，然后添加2-(4-氰基-3-氟-6-(2-氟-吡啶-4-基)-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(中间体B12)(450mg，1.21mmol)并将所得混合物在25℃搅拌2h。将混合物用EtOH(10mL)淬灭并将混合物在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.61g，54.5％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 812.3(M-TFA+H)⁺(ES+)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.15(d,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.20(d,1H),7.07(d,4H),6.83-6.76(m,5H),6.55(s,1H),4.57(s,2H),4.25(s,4H),3.78(s,6H),3.47(s,2H),3.09-3.05(m,1H),1.69(s,6H),1.42(s,9H),1.36(d,6H)。未观察到TFA质子。

步骤B：2-(4-氰基-3-氟-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

将2-(6-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3-氟-2-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯(0.6g，648μmol，TFA盐)于DCM(3mL)和TFA(2.63mL，35.5mmol)中的溶液在25℃下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％HCl)-MeCN)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，97.9％产率，HCl盐)。

LCMS:m/z 516.2(M-HCl+H)⁺(ES+)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.29-8.26(m,2H),7.79(s,1H),7.59(d,1H),7.19(dd,1H),7.14(s,1H),4.72(s,2H),3.70(s,2H),2.25-2.28(m,1H),1.77(s,6H),1.40(dd,6H)。未观察到三个可交换质子和HCl质子。

中间体C49：2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(6-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-异丙基苯基)-乙酸叔丁酯

向2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(中间体B13)(0.5g，1.21mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(145mg，3.63mmol，于矿物油中60％纯度)和1-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9)(556mg，1.21mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后用MeOH(10mL)淬灭并在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.7g，67.5％产率，在LCMS上99.5％纯度)。

LCMS:m/z 853.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.15(d,1H),7.74(s,1H),7.65(s,1H),7.08(d,4H),6.91-6.84(m,2H),6.77(d,4H),6.63(s,1H),6.52(t,1H),4.54(s,2H),4.22(s,4H),3.77(s,6H),3.41(s,2H),3.10-3.00(m,1H),2.45(s,6H),1.43(s,9H),1.37(d,6H)。

步骤B：2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(6-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-异丙基苯基)乙酸叔丁酯(0.7g，821μmol)于DCM(7mL)中的溶液中添加TFA(94.5mmol，7mL)。将混合物在25℃搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.4g，72.2％产率，在LCMS上99.3％纯度，TFA盐)。

LCMS:m/z 557.4(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.24(s,1H),8.16(d,1H),7.80(s,1H),7.07-7.00(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.76-6.74(m,2H),4.66(s,2H),3.55(s,2H),3.20-3.12(m,1H),1.75(s,6H),1.39(d,6H)。未观察到三个可交换质子和TFA质子。

中间体C50：2-(2-(2-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

在0℃在N₂下向3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体A29)(0.5g，942μmol)在THF(30mL)中的溶液中分批添加NaH(113mg，2.83mmol，于矿物油中60％纯度)。然后添加2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B14)(382mg，942μmol，TFA盐)，将得到的混合物在40℃搅拌6h。将混合物在0℃用EtOH(30mL)淬灭，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.05％HCl)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.57g，72.2％产率，HCl盐)。

LCMS:m/z 802.1(M-HCl+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.13(d,1H),7.85(s,1H),7.00-6.97(m,5H),6.86-6.81(m,2H),6.81-6.67(m,5H),4.44(s,2H),4.23(s,4H),3.73(s,6H),3.23(s,2H),3.13-3.10(m,1H),3.01(s,3H),2.98(s,3H),1.69(s,6H),1.15(d,6H)。未观察到一个可交换质子和HCl质子。

步骤B：2-(2-(2-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

将2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-(二甲基-氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基-苯基)乙酸(0.55g，656μmol，HCl盐)于TFA(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在25℃下搅拌12h。将溶液在真空中浓缩并将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(345mg，77.8％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 562.2(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.22(d,1H),7.74(s,1H),7.08(dd,1H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),6.08(s,1H),5.67(br s,2H),4.43(s,2H),3.33(s,2H),3.13-3.05(m,7H),1.80(s,6H),1.24(d,6H)。未观察到一个可交换质子和TFA质子。

中间体C51：2-(2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸叔丁酯

向2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-4-(甲氧基甲基)-苯基)乙酸叔丁酯(中间体B15)(0.5g，1.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(161mg，4.02mmol，于矿物油中60％纯度)和1-(1-羟基-2-甲基-丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A9)(615mg，1.34mmol)。将混合物在25℃在N₂下搅拌12h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.8g，72.8％产率，在LCMS上99％纯度)。

LCMS:m/z 813.6(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.14(d,1H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),7.38(d,1H),7.00(dd,4H),6.92(s,1H),6.90(d,1H),6.72(dd,4H),6.65(s,1H),4.57(s,2H),4.42(s,2H),4.17(s,4H),3.74(s,6H),3.49(s,2H),3.37(s,3H),3.14-3.06(m,1H),1.73(s,6H),1.39(s,9H),1.26(d,6H)。

步骤B：2-(2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-乙酸叔丁酯(0.8g，984μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL，135mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.4g，77.9％产率，在LCMS上99％纯度)。

LCMS:m/z 517.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.23(s,1H),8.15(d,1H),7.79(s,1H),7.40(d,1H),7.02(s,1H),7.01(d,1H),6.85(s,1H),4.62(s,2H),4.47(s,2H),3.58(s,2H),3.40(s,3H),3.15-3.06(m,1H),1.74(s,6H),1.26(d,6H)。未观察到三个可交换质子。

中间体C52：2-(3-氟-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(6-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-3-氟-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-乙酸叔丁酯

在25℃下在N₂下向1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间物A9)(564mg，1.23mmol)于THF(2mL)中的混合物中添加NaH(123mg，3.07mmol，于矿物油中60％纯度)。将反应混合物在25℃搅拌15min，然后在25℃在N₂下添加2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸叔丁酯(中间体B16)(0.48g，1.23mmol)。将所得反应混合物在25℃搅拌12h，然后用0.5M HCl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.8g，78.5％产率)。

LCMS:m/z 832.6(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.17(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.20-7.10(m,5H),7.00-6.97(m,1H),6.79-6.75(m,5H),4.60(d,2H),4.50(s,2H),4.25(s,4H),3.75(s,6H),3.44(s,2H),3.42(s,3H),3.08-3.03(m,1H),1.70(s,6H),1.45(s,9H),1.35(d,6H)。

步骤B：2-(3-氟-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(6-(2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-3-氟-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-苯基)乙酸叔丁酯(0.7g，842μmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(6mL，81.0mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用MeCN(5mL)处理并过滤。在真空中浓缩滤液。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.32g，71.1％产率)。

LCMS:m/z 535.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.26(d,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.15-7.10(m,2H),6.88(s,1H),4.55(s,2H),4.51(s,2H),3.53(s,2H),3.46(s,3H),3.08-3.03(m,1H),1.70(s,6H),1.40(d,6H)。未观察到三个可交换质子。

中间体C53：2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

在0℃向4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A30)(320mg，455μmol，TFA盐)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(46mg，1.14mmol，于矿物油中60％纯度)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后添加2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B14)(96mg，327μmol，TFA盐)并将所得混合物在20℃搅拌0.5h。将混合物加热至50℃，持续12h，然后冷却至20℃并添加另外的NaH(64mg，1.59mmol，于矿物油中60％纯度)和2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B14)(184mg，455μmol，TFA盐)。将反应混合物在50℃搅拌24h，然后用MeOH(5mL)淬灭并用1M HCl调节至pH＝7。将混合物在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，45.1％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 861.4(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆+D₂O):δ8.11(d,1H),7.15(dd,1H),6.88(d,4H),6.83(dd,1H),6.69(d,4H),6.59(dd,1H),6.50(s,1H),4.65(s,2H),4.08(s,4H),3.65-3.60(m,8H),3.36-3.31(m,4H),2.96-2.84(m,5H),2.74(s,3H),2.38-2.30(m,2H),1.69(s,6H),1.11(d,6H)。未观察到一个可交换质子和TFA质子。

步骤B：2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸(200mg，205μmol，TFA盐)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol)。将混合物在20℃搅拌12h，然后用MeOH(3mL)处理，过滤并将滤液在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(134mg，88.9％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 621.2(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ12.5(br s,1H),9.44(br s,1H),8.20(d,1H),7.71(s,2H),7.24(dd,1H),6.95-6.90(m,2H),6.69(s,1H),4.70(s,2H),3.46(s,2H),3.39(d,2H),3.05-2.99(m,1H),2.94-2.88(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.75(s,3H),2.38-2.32(m,2H),1.73(s,6H),1.18(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体C54：1-(1-((4-(2-(羧甲基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸

步骤A：3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-((4-(2-(羧甲基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸

在0℃在N₂下向4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间体A31)(250mg，348μmol，TFA盐)在THF(15mL)中的溶液中分批添加NaH(35mg，871μmol，于矿物油中60％纯度)。将混合物在25℃搅拌30min，然后添加2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基-苯基)乙酸(中间体B14)(112mg，275μmol，TFA盐)并将所得混合物在25℃搅拌1h。将混合物在0℃用1M HCl水溶液(10mL)淬灭并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.16g，57.9％产率)。

LCMS:m/z 793.5(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.17(d,1H),7.21(dd,1H),7.01(d,4H),6.88(dd,1H),6.75(d,4H),6.71(dd,1H),6.58(s,1H),4.80(s,2H),4.24(s,4H),3.69(s,6H),3.40(s,2H),3.01-2.98(m,1H),1.73(s,6H),1.17(d,6H)。未观察到两个可交换质子。

步骤B：1-(1-((4-(2-(羧甲基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸

将3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(1-((4-(2-(羧甲基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸(160mg，202μmol)于DCM(3mL)和TFA(3mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。在真空中浓缩混合物。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.13g，96.6％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 553.3(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.11(d,1H),7.13(dd,1H),6.94(dd,1H),6.81(dd,1H),6.73(s,1H),4.91(s,2H),3.54(s,2H),3.14-3.11(m,1H),1.78(s,6H),1.24(d,6H)。未观察到四个可交换质子和TFA质子。

中间体C55：2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-(吗啉代甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-(吗啉代-甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)-乙酸

在0℃下在N₂下向4-氟-1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基-苄基)-5-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(中间物A32)(0.3g，520μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(73mg，1.82mmol，于矿物油中60％纯度)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后在0℃向混合物中添加2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B14)(232mg，572μmol，TFA盐)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在N₂下在20℃搅拌12h，然后用0.5M HCl水溶液淬灭并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％NH₃.H₂O)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.15g，34.0％产率)。

LCMS:m/z 848.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.23(d,1H),7.12-7.09(m,5H),6.96(d,1H),6.88(s,1H),6.80-6.76(m,5H),4.71(s,2H),4.37(s,4H),4.31(s,2H),3.99-3.96(m,4H),3.77(s,6H),3.52(s,2H),3.39-3.20(m,3H),3.11-3.05(m,2H),1.84(s,6H),1.26(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-(吗啉代甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(3-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-4-氟-5-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸(150mg，177μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(6.00mL，81.0mmol)。将混合物在20℃搅拌12h，然后在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.1g，78.3％产率)。

LCMS:m/z 608.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.20(d,1H),7.71(s,2H),7.23(dd,1H),6.93-6.88(m,2H),6.67(s,1H),4.73(s,2H),3.55(s,3H),3.51-3.41(m,7H),3.04-2.99(m,1H),2.35-2.33(m,2H),1.73(s,6H),1.18(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

中间体C56：2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-((2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-((2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸

在25℃下在N₂下向1-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(中间体A33)(700mg，1.41mmol，HCl盐)在2-甲基丁-2-醇(20mL)中的溶液中添加2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-(((三氟-甲基)磺酰基)氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(中间体B17)(616mg，1.41mmol)、LiHMDS(1M于THF中，2.83mL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基-磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(112mg，141μmol)。将混合物在90℃搅拌12h，然后用1M HCl水溶液(3mL)淬灭并在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.12g，11.6％产率)。

LCMS:m/z 730.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ7.90(s,1H),7.82(d,1H),7.64(s,1H),7.23(dd,1H),7.11(d,4H),6.89-6.78(m,7H),4.21(s,4H),3.85(s,2H),3.75(s,6H),3.57(s,2H),3.17-3.14(m,1H),1.66(s,6H),1.26(d,6H)。未观察到两个可交换质子。

步骤B：2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-((2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-丙基)氨基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

将2-(2-(2-((2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸(100mg，137μmol)于DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。将溶液在真空中浓缩。通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(82mg，99.2％产率，TFA盐)。

LCMS:m/z 490.3(M-TFA+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ7.94-7.90(m,2H),7.72(s,1H),6.96(dd,1H),6.66(dd,1H),6.51(dd,1H),6.05(s,1H),4.64-4.61(m,1H),3.72(d,2H),3.40(s,2H),3.22-3.01(m,1H),1.64(s,6H),1.25(d,6H)。未观察到三个可交换质子。

中间体D1：2-(2-异丙基-6-(2-(2-(甲基(1-氨磺酰基哌啶-3-基)氨基)-乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步骤A：2-(2-(2-(2,2-二乙氧基乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

在0℃下在N₂下向2,2-二乙氧基乙醇(1.47g，11.0mmol)于DMF(40mL)中的溶液中分批添加NaH(439mg，11.0mmol，于矿物油中60％纯度)。然后向上述溶液中分批添加2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体B1)(1.00g，3.66mmol)，并将得到的混合物在40℃搅拌3h。将混合物用H₂O(60mL)淬灭，然后用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(1.3g，粗品)。

LCMS:m/z 388.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.14(d,1H),7.39-7.32(m,2H),7.05(d,1H),6.86(d,1H),6.75(s,1H),4.89(t,1H),4.40(d,2H),3.78-3.72(m,4H),3.67(s,2H),3.11-3.04(m,1H),1.26-1.22(m,12H)。未观察到一个可交换质子。

步骤B：2-(2-异丙基-6-(2-(2-氧代乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2,2-二乙氧基乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(1.10g，2.84mmol)于二噁烷(21mL)及H₂O(30mL)中的溶液中添加浓H₂SO₄(1.11g，11.4mmol)且将混合物在80℃下搅拌4h。用饱和Na₂CO₃水溶液将反应混合物调节至pH7。将反应混合物在真空中浓缩以除去大部分二噁烷。将水层直接通过反相快速色谱(0.1％TFA于H₂O-MeCN中)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.12g，产率84.6％经两步，TFA盐)。

LCMS:m/z 314.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.58(d,1H),7.60-7.54(m,2H),7.46-7.33(m,1H),7.17(d,1H),6.95-6.71(m,1H),4.93-4.90(m,2H),3.67(s,2H),3.31-3.11(m,1H),1.28-1.25(m,6H)。未观察到两个质子。未观察到TFA质子。

步骤C：2-(2-(2-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸

向2-(2-异丙基-6-(2-(2-氧代乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(330mg，772μmol，TFA盐)在MeOH(2mL)和AcOH(0.01mL)中的溶液中添加3-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(248mg，1.16mmol)并将混合物在25℃搅拌30min。向上述混合物中添加NaBH₃CN(146mg，2.32mmol)，并将得到的混合物在25℃搅拌1h。在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱(0.1％TFA的H₂O-MeCN溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.3g，62.1％，二-TFA盐)。

LCMS:m/z 512.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.24(d,1H),7.43-7.32(m,2H),7.05-6.95(m,3H),4.80-4.75(m,2H),4.51-4.45(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.68-3.57(m,4H),3.34-3.30(m,1H),3.14-3.10(m,1H),3.02-2.76(m,5H),2.31-2.28(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.43(s,9H),1.26(d,6H)。未观察到一个可交换质子。未观察到TFA质子。

步骤D：2-(2-异丙基-6-(2-(2-(甲基(哌啶-3-基)氨基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

向2-(2-(2-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-乙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(0.3g，479μmol，二-TFA盐)于MeOH(20mL)中的溶液中添加浓H₂SO₄(47mg，479μmol)。然后将混合物在60℃搅拌12h。在真空中浓缩混合物。通过反相快速色谱(0.1％TFA的H₂O-MeCN溶液)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.3g，81.5％，三-TFA盐)。

LCMS:m/z 426.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.14(d,1H),7.39-7.33(m,2H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),6.79(s,1H),4.74(s,2H),4.11-4.02(m,1H),3.66-3.60(m,8H),3.51-3.25(m,2H),3.06-3.01(m,1H),3.01-2.91(m,4H),2.30-2.28(m,1H),2.15-1.77(m,3H),1.24(d,6H)。未观察到一个可交换质子。未观察到TFA质子。

步骤E：2-(2-异丙基-6-(2-(2-(甲基(1-氨磺酰基哌啶-3-基)氨基)-乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

向2-(2-异丙基-6-(2-(2-(甲基(哌啶-3-基)氨基)乙氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(0.25g，326μmol，三TFA盐)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加DIPEA(168mg，1.30mmol)和硫酸二酰胺(188mg，1.95mmol)。然后将溶液在微波辐射下在110℃搅拌2h。将溶液在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(0.1％TFA的H₂O-MeCN溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(90mg，37.7％，二-TFA盐)。

LCMS:m/z 505.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.21(d,1H),7.43-7.35(m,2H),7.04(d,1H),6.98(dd,1H),6.84(s,1H),4.79-4.74(m,2H),3.69-3.54(m,9H),3.30-3.27(m,2H),3.10-3.05(m,5H),2.07-1.78(m,4H),1.24(d,6H)。未观察到两个可交换质子。未观察到TFA质子。

步骤F：2-(2-异丙基-6-(2-(2-(甲基(1-氨磺酰基哌啶-3-基)氨基)乙氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-异丙基-6-(2-(2-(甲基(1-氨磺酰基哌啶-3-基)-氨基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(90mg，123μmol，二-TFA盐)在MeOH(3mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(21mg，491μmol)，并将此溶液在40℃搅拌3h。用1M HCl将溶液调节至pH＝7并将混合物在真空中浓缩以除去大部分甲醇。通过反相快速色谱(0.1％TFA的H₂O-MeCN溶液)纯化水层，得到呈无色油状物的标题化合物(85mg，96.3％，二-TFA盐)。

LCMS:m/z 491.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.19(d,1H),7.53-7.27(m,2H),7.04(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(s,1H),4.73(s,2H),3.69-3.58(m,7H),3.27-3.22(m,1H),3.19-2.81(m,5H),1.90-1.65(m,4H),1.26-1.22(m,6H)。未观察到三个可交换质子。未观察到TFA质子。

实施例的制备

实施例1：16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,15,20,24-四氮杂-四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮

将DMAP(70.8mg，0.580mmol)和EDC(111mg，0.580mmol)添加至2-(2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C2)(137mg，0.290mmol)的DMF(2mL)溶液中，将反应在室温搅拌18h。将粗产物通过酸性制备型HPLC(50-80％MeCN的水溶液)纯化以得到呈絮状白色固体的标题化合物(10.78mg，8％)。

LCMS m/z 455.2(M+H)⁺(ES⁺)；453.2(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.93(s,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.38-7.32(m,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.73(s,1H),4.50(s,2H),3.41-3.35(m,2H),2.97-2.92(m,1H),1.66(s,6H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H)。

以下实施例‘Ex’按照实施例1的一般程序从“来自”列中所示的中间体化合物合成：

实施例6：16-氟-19,19-二甲基-21-氧杂-14λ⁶-硫杂-13,18,23,27-四氮杂五环[20.3.1.1^15,18.0^2,10.0^5,9]二十七碳-1(25),2,4,9,15(27),16,22(26),23-辛烯-12,14,14-三酮

将2-(5-(2-(2-(4-氟-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸(中间体C6)(45mg，0.092mmol)溶解于NMP(2mL)中，向其中添加HATU(52mg，0.137mmol)和DIPEA(48μL，0.275mmol)。将反应在室温下搅拌18h。通过碱性制备型HPLC(20-50％MeOH的水溶液)纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(8mg，18％)。

LCMS m/z 471.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.12(s,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),8.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),5.85(s,1H),4.53(s,2H),3.38(s,2H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(p,J＝7.5Hz,2H),1.63(s,6H)。

实施例17：17-(2-羟基丙-2-基)-22-氧杂-14λ⁶-硫杂-13,24-二氮杂五环-[21.3.1.1^15,19.0^2,10.0^5,9]二十八碳-1(26),2,4,9,15,17,19(28),23(27),24-壬烯-12,14,14-三酮

将CDI(57mg，0.352mmol)溶解于MeCN(10mL)中，向其中添加2-(5-(2-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-氨磺酰基苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酸(中间体C17)(192mg，0.377mmol)。将混合物在室温搅拌1h。然后添加DBU(53μL，0.355mmol)的MeCN(10mL)溶液并将混合物在室温下搅拌24h。将反应在真空中浓缩并将所得残余物通过酸性制备型HPLC(35-65％MeCN的水溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(6mg，3％)。

LCMS m/z 493.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.97-7.87(m,2H),7.85-7.73(m,2H),7.47(s,1H),7.29(s,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),6.46(br s,1H),5.00-4.79(m,2H),3.77-3.65(m,2H),3.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(p,J＝7.5Hz,2H),1.60(s,6H)。未观察到一个可交换质子。

以下实施例‘Ex’按照实施例17的一般程序从“来自”列中所示的中间体化合物合成：

实施例30：14-环丙基-4-氟-6-(丙-2-基)-19-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,21-二氮杂四环[18.3.1.11^2,16.0^2,7]二十五碳-1(23),2(7),3,5,12(25),13,15,20(24),21-壬烯-9,11,11-三酮

将2-(2-(2-(3-环丙基-5-氨磺酰基苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基-苯基)乙酸(中间体C30)(150mg，293μmol)溶解于DMF(2mL)中，向其中添加DMAP(107mg，878μmol)和DIC(111mg，0.14mL，878μmol)。将混合物在室温搅拌48h。将反应用1M HCl水溶液(15mL)稀释并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用盐水(2x25mL)洗涤，使用相分离器干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过FC(0-100％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(30mg，20％)。

LCMS m/z 495.5(M+H)⁺(ES⁺)；493.4(M-H)^-(ES^-)。

¹H NMR(DMSO-d₆)d 11.91(br s,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.20(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),6.96-6.77(m,3H),6.00(s,1H),4.71(br s,2H),3.52(br s,2H),3.06(t,J＝5.8Hz,2H),2.99-2.88(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H),1.06-1.00(m,2H),0.78-0.70(m,2H)。

以下实施例‘Ex’按照用于实施例30的一般程序由“来自”列中所示的中间体化合物合成：

实施例43：6-(丙-2-基)-22-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,15,16,24-四氮杂四环[21.3.1.0^2,7.0^12,16]二十七碳-1(26),2(7),3,5,12,14,23(27),24-辛烯-9,11,11-三酮

在20℃向2-(2-异丙基-6-(2-((5-(5-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)戊基)氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C43)(330mg，678μmol)在THF(20mL)中的溶液中添加TEA(275mg，2.71mmol)和BOP(600mg，1.36mmol)。将混合物搅拌0.5h。然后将DMAP(331mg，2.71mmol)添加至混合物中并将所得混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mmx 25mmx 5μm；流动相：[A：水(10mMNH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：15％-45％，9min)得到呈白色固体的标题化合物(42.8mg，13.4％)。

LCMS:m/z 469.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.12(d,1H),7.47(d,1H),7.37(d,1H),7.29(t,1H),7.04(d,1H),6.86(d,1H),6.82(dd,1H),6.61(t,1H),4.44(t,2H),4.37(t,2H),3.55(s,2H),3.14-3.09(m,1H),1.98-1.95(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.57-1.53(m,2H),1.27(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例44：6-(丙-2-基)-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,15,20,21,24-五氮杂四环-[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮

在20℃向2-(2-异丙基-6-(6-(2-(3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)哒嗪-4-基)苯基)乙酸(中间体C44)(200mg，449μmol)在THF(15mL)中的溶液中添加TEA(182mg，1.80mmol)和BOP(398mg，898μmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后添加DMAP(219mg，1.80mmol)并将所得混合物在20℃搅拌1h。用TFA将反应混合物调节至pH7，然后在真空中浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18，75mmx 30mmx 3μm；流动相：[A：水(0.1％TFA)；B：MeCN]；B％：38％-48％，7min)，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mmx 50mmx 10μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)；B：MeCN]；B％：10％-40％，10min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(8.82mg，4.59％产率，通过HPLC的99.8％纯度)。

LCMS:m/z 428.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆+D₂O)δ8.77(s,1H),7.89(s,1H),7.38(d,1H),7.32(t,1H),7.69(d,1H),6.62(s,1H),6.42(s,1H),4.92(t,2H),4.55(t,2H),3.42(s,2H),3.00-2.90(m,1H),1.15(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例45：17-甲基-6-(丙-2-基)-20-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,12,17,22-四氮杂-四环[19.3.1.1^12,16.0^2,7]二十六碳-1(24),2(7),3,5,21(25),22-己烯-9,11,11-三酮

向2-(2-异丙基-6-(2-(2-(甲基(1-氨磺酰基哌啶-3-基)氨基)-乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体D1)(85mg，118μmol，二-TFA盐)在DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(36mg，355μmol)和BOP(78mg，177μmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1h。向混合物中添加DMAP(43mg，355μmol)并将混合物在25℃搅拌10h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(0.1％TFA的H₂O-MeCN溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge C18，150mmx25mmx 5μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：18％-48％，10min)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(39.2mg，70.1％产率，在LCMS上100％纯度)。

LCMS:m/z 473.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.21(d,1H),7.43-7.33(m,2H),7.07(d,1H),6.90(d,1H),6.62(s,1H),4.58-4.39(m,2H),3.91-3.86(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.53-3.48(m,2H),3.17-3.08(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.84(t,1H),2.69(t,1H),2.51(s,3H),2.11-2.04(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.66-1.50(m,2H),1.26(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例46：6-异丙基-16,16-二甲基-9,11,11-三氧代-18-氧杂-1λ⁶-硫杂-10,14,15,20-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-4-甲腈

向2-(4-氰基-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C46)(0.55g，1.11mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(447mg，4.42mmol)和BOP(978mg，2.21mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后添加DMAP(540mg，4.42mmol)。将反应混合物在25℃再搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mmx 50mmx10μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：10％-40％，11min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(114.14mg，21.0％产率，在LCMS上97.7％纯度)。

LCMS:m/z 480.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.14(d,1H),7.92(d,1H),7.72(s,1H),7.64(d,1H),7.34(d,1H),6.75(d,1H),6.50(s,1H),4.68-4.55(m,2H),3.69(s,2H),3.18-3.10(m,1H),1.76(s,6H),1.27(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例47：4-(二氟甲氧基)-6-异丙基-16,16-二甲基-11,11-二氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,14,15,20-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

在25℃向2-(4-(二氟甲氧基)-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C47)(0.5g，928μmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TEA(376mg，3.71mmol)和BOP(821mg，1.86mmol)。添加后，将混合物在此温度搅拌1h,，然后在25℃将DMAP(454mg，3.71mmol)添加至反应混合物中。将得到的混合物在25℃搅拌20min，然后减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mmx 25mmx 5μm；流动相：[A：水(10mMNH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：16％-46％，10min)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，30.4％产率，在HPLC上98％纯度)。

LCMS:m/z 521.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.72(s,1H),7.12(d,1H),6.80(d,1H),6.72(s,1H),6.54(t,1H),6.50(s,1H),4.63(s,2H),3.62(s,2H),3.07-3.01(m,1H),1.74(s,6H),1.27(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例48：5-氟-6-异丙基-16,16-二甲基-9,11,11-三氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,14,15,20-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-4-甲腈

向2-(4-氰基-3-氟-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C48)(0.35g，634μmol，HCl盐)在DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(257mg，2.54mmol)和BOP(561mg，1.27mmol)。将溶液在25℃搅拌1h，然后添加DMAP(232mg，1.90mmol)并将溶液在25℃再搅拌1h。将溶液在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mmx 25mmx 5μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：17％-47％，9min)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(122mg，38.3％产率，在LCMS上99.5％纯度)。

LCMS:m/z 498.1(M+H)⁺(ES+)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ11.85(br s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,1H),7.68(s,1H),7.60(d,1H),6.86(s,1H),6.33(s,1H),4.59(s,2H),3.67(s,2H),3.21-3.18(m,1H),1.69(s,6H),1.28(d,6H)。

实施例49：4-(二氟甲氧基)-5-氟-6-异丙基-16,16-二甲基-11,11-二氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,14,15,20-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

向2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-异丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C49)(0.4g，592μmol，99.3％纯度，TFA盐)在DCM(100mL)中的溶液中添加BOP(524mg，1.18mmol)和TEA(240mg，2.37mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(0.1％TFA)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mm x 50mm x 10μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：18％-48％，10min)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(115mg，35.4％产率，在LCMS上98.7％纯度)。

LCMS:m/z 539.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.22(s,1H),7.97(d,1H),7.68(s,1H),6.95(d,1H),6.68(m,1H),6.76(d,1H),6.51(s,1H),4.60(s,2H),3.54(s,2H),3.17-3.14(m,1H),1.79(s,6H),1.39(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例50：4-氟-6-异丙基-N,N,16,16-四甲基-9,11,11-三氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,15,20,24-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-13-甲酰胺

向2-(2-(2-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-异丙基苯基)乙酸(中间体C50)(150mg，222μmol，TFA盐)在DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(84mg，833μmol)和BOP(147mg，333μmol)，然后将混合物在25℃搅拌1h。向混合物中添加DMAP(102mg，833μmol)并将所得混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用H₂O(10mL)淬灭，然后用0.5M HCl水溶液调节至pH6。分离各层，有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini NX-C18，75mmx 30mmx 3μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：14％-44％，8min)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(65.1mg，53.9％产率，在LCMS上100％纯度)。

LCMS:m/z 544.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.17(d,1H),8.02(s,1H),7.09(d,1H),6.86(d,1H),6.75(d,1H),6.33(s,1H),4.65(s,2H),3.42(s,2H),3.05-2.97(m,7H),1.71(s,6H),1.23(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例51：6-异丙基-4-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-11,11-二氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,14,15,20-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

向2-(2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C51)(0.4g，774μmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(431.0μL，3.10mmol)和BOP(685mg，1.55mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后添加DMAP(378mg，3.10mmol)。将所得混合物在25℃再搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mmx 25mmx5μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：7％-43％，9min)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(133mg，34.0％产率，在LCMS上99％纯度)。

LCMS:m/z 499.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.16(s,1H),7.89(d,1H),7.66(s,1H),7.35(s,1H),6.94(s,1H),6.73(d,1H),6.50(s,1H),4.61(s,2H),4.45(s,2H),3.60(s,2H),3.38(s,3H),3.11-3.04(m,1H),1.77(s,6H),1.25(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例52：5-氟-6-异丙基-4-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-11,11-二氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,14,15,20-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

在25℃下向2-(3-氟-2-异丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C52)(320mg，599μmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(242mg，2.39mmol)及BOP(529mg，1.20mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后在25℃添加DMAP(146mg，1.20mmol)并将所得混合物搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18，75mmx 30mmx 3μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：12％-42％，8min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(98.9mg，31.9％产率)。

LCMS:m/z 517.1(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ8.10(s,1H),7.97(d,1H),7.65(s,1H),7.00(d,1H),6.80-6.75(m,1H),6.33(s,1H),4.55(s,2H),4.43(s,2H),3.49(s,2H),3.30(s,3H),3.10-3.03(m,1H),1.68(s,6H),1.26(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例53：4,13-二氟-6-异丙基-16,16-二甲基-14-[(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基]-11,11-二氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,15,20,24-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]-二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

向2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体C53)(120mg，163μmol，TFA盐)在THF(15mL)中的溶液中添加TEA(66mg，653μmol)和BOP(144mg，327μmol)。将混合物在20℃搅拌1h，然后添加DMAP(80mg，653μmol)。将混合物在20℃搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18，75mmx 30mmx 3μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：18％-48％，8min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(9.12mg，9.26％产率，在HPLC上99.9％纯度)。

LCMS:m/z 603.4(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CDCl₃):δ12.22(br s,1H),7.97(s,1H),7.05(dd,1H),6.77(s,1H),6.69(dd,1H),6.40(s,1H),3.83-3.58(m,6H),3.13-2.80(m,12H),1.80(s,6H),1.24(d,6H)。

实施例54：4,13-二氟-6-异丙基-16,16-二甲基-14-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-11,11-二氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,15,20,24-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]-二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

向1-(1-((4-(2-(羧甲基)-5-氟-3-异丙基苯基)吡啶-2-基)-氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-3-氨磺酰基-1H-吡唑-5-甲酸(中间体C54)(0.13g，235μmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(95mg，941μmol)和BOP(208mg，471μmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后添加DMAP(86mg，706μmol)并将所得混合物再搅拌1h以实现环化。向混合物中添加TEA(45mg，449μmol)和BOP(199mg，449μmol)，并将混合物在25℃下搅拌10min。接着添加1-甲基-哌嗪(45mg，449μmol)，将所得混合物在25℃搅拌20min，然后在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150mmx25mmx 5μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：10％-43％，9min)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(27.3mg，19.3％产率，在LCMS上98.1％纯度)。

LCMS:m/z 617.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.19(d,1H),7.09-7.06(m,1H),6.88(dd,1H),6.74-6.72(m,1H),6.22(s,1H),4.99-4.91(m,1H),4.28-4.25(m,1H),3.88-3.60(m,5H),3.29-3.08(m,2H),2.75-2.69(m,4H),2.45(s,3H),1.78-1.73(m,3H),1.62-1.60(m,3H),1.27-1.21(m,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例55：4,13-二氟-6-异丙基-16,16-二甲基-14-(吗啉代甲基)-11,11-二氧代-18-氧杂-11λ⁶-硫杂-10,15,20,24-四氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

向2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-(吗啉代甲基)-3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-异丙基苯基)乙酸(中间体C55)(0.1g，165μmol)在THF(15mL)中的溶液中添加TEA(67mg，658μmol)和BOP(146mg，329μmol)。将反应混合物在20℃搅拌0.5h，然后添加DMAP(80mg，658μmol)。将所得混合物在20℃搅拌12h，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18，75mmx 30mmx 3μm；流动相：[A：水(10mMNH₄HCO₃)；B：MeCN]；B％：16％-46％，8min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15.8mg，16.0％产率)。

LCMS:m/z 590.3(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃OD):δ8.14(d,1H),7.09(dd,1H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.24(s,1H),4.81-4.75(m,2H),3.69-3.66(m,4H),3.62-3.59(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.50-2.41(m,4H),1.81(s,6H),1.24(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例56：4-氟-6-异丙基-16,16-二甲基-11,11-二氧代-11λ⁶-硫杂-10,14,15,18,20-五氮杂四环[17.3.1.1^12,15.0^2,7]二十四碳-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-9-酮

向2-(4-氟-2-异丙基-6-(2-((2-甲基-2-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中间体C56)(0.08g，133μmol，TFA盐)在DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(40mg，398μmol)和BOP(117mg，265μmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后添加DMAP(49mg，398μmol)并将所得混合物再搅拌0.5h。在真空中浓缩混合物。将残余物通过反相快速色谱(水(0.1％TFA)-MeCN)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18，75mmx30mmx3μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：MeCN]；B％：10％-40％，8min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(19.62mg，31.3％产率，在LCMS上99.7％纯度)。

LCMS:m/z 472.2(M+H)⁺(ES⁺)。

¹H NMR(CD₃CN):δ7.96(s,1H),7.80(d,1H),7.65(s,1H),7.09(dd,1H),6.68(dd,1H),6.31(dd,1H),5.74(br s,1H),5.37(br s,1H),3.67-3.58(m,4H),3.15-3.09(m,1H),1.65(s,6H),1.21(d,6H)。未观察到一个可交换质子。

实施例-生物研究

NLRP3和细胞焦亡

已确定NLRP3的活化导致细胞焦亡，并且该特征在临床疾病的表现中起重要作用(Yan-gang Liu等人,Cell Death&Disease,2017,8(2),e2579；Alexander Wree等人,Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等人,Journal of MedicinalChemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等人,Journal of InflammationResearch,2015,8,15-27；Zhen Xie&Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等人,Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366-10382；T.Satoh等人,Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预期NLRP3抑制剂将阻断细胞焦亡以及促炎细胞因子(例如IL-1β)从细胞释放。

THP-1细胞：培养和制备

将THP-1细胞(ATCC编号TIB-202)生长于含有L-谷氨酸的RPMI(Gibco#11835)，其补充有于10％胎牛血清(FBS)(Sigma编号F0804)中的1mM丙酮酸钠(Sigma编号S8636)和青霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma编号P4333)。细胞常规传代并生长至汇合(约10⁶个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞且再悬浮于RPMI培养基(不具有FBS)中。然后将细胞进行计数且通过台盼蓝(Sigma编号T8154)核查活力(>90％)。进行适当稀释以得到625,000个细胞/ml的浓度。向此稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma编号L4524)以得到1μg/ml最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制剂等分至96孔板的每个孔中。将如此制备的板用于化合物筛选。

THP-1细胞焦亡测定

化合物筛选遵循以下方法逐步测定。

1.在涂布有聚-D-赖氨酸(VWR编号734-0317)的96孔黑壁透明底细胞培养板中，将含有1.0μg/ml LPS的THP-1细胞(25,000个细胞/孔)接种于40μl RPMI培养基(不具有FBS)中

2.将5μl化合物(8点半对数稀释，具有10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中

3.在37℃、5％CO₂下孵育3h

4.将5μl尼日利亚菌素(Sigma编号N7143)(FAC 5μM)添加至所有孔中

5.在37℃、5％CO₂下孵育1h

6.孵育期结束时，将板以300xg旋转3min且移除上清液

7.然后添加50μl刃天青(Sigma#R7017)(FAC 100μM刃天青，在不含FBS的RPMI培养基中)，并将平板在37℃和5％CO₂下再孵育1-2h。

8.以Ex 560nm和Em 590nm在Envision读取器中读取板

9.将IC₅₀数据拟合于非线性回归方程式(对数抑制剂对反应-可变斜率4-参数)

96孔板图

焦亡测定结果以THP IC₅₀总结在下表1中。

人全血IL-1β释放测定

对于全身递送，当血流内存在化合物时抑制NLRP3的能力非常重要。出于此原因，根据以下方案研究许多化合物在人全血中的NLRP3抑制活性。

Li-肝素管中的人全血获自志愿者供体组的健康供体。

1.在96孔透明底细胞培养板(Corning编号3585)中铺板80μl含有1μg/ml LPS的全血。

2.将10μl化合物(8点半对数稀释，具有10μM最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)添加至适当孔中

3.在37℃、5％CO₂下孵育3h

4.向所有孔中添加10μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(10μM FAC)

5.在37℃、5％CO₂下孵育1h

6.在孵育期结束时，使板在300xg下旋转5min以沉淀细胞并去除20μl上清液并添加至96孔v型底板中用于IL-1β分析(注意：这些含有上清液的板可在-80℃下储存以在稍后分析)。

7.根据制造商方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1试剂盒AL220F-5000)测量IL-1β

8.将IC₅₀数据拟合于非线性回归方程式(对数抑制剂对反应-可变斜率4参数)

人全血测定的结果以HWB IC₅₀的形式概述于以下表1中。

表1：NLRP3抑制活性(≤0.1μM＝‘+++++’，≤0.5μM＝‘++++’，≤1μM＝‘+++’，≤5μM＝‘++’，≤10μM＝‘+’，未确定＝‘ND’)。

从表1中呈现的结果明显可见，令人惊讶的是，尽管与现有技术化合物相比具有结构差异，但本发明化合物在焦亡测定和人全血测定中显示高水平的NLRP3抑制活性。

应理解，上文仅凭借实施例描述本发明。实施例决不意欲限制本发明的范围。可以在不脱离本发明的范围和精神的情况下进行各种修改和实施方案，本发明仅由以下权利要求范围加以限定。

Claims (30)

1.一种式(I)的化合物：

其中：

J为-SO-、-SO2-或-SO(＝NR^j)-；

Q为O或S；

X为-C(R²)₂-；

L为饱和或不饱和亚烃基，其中所述亚烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述亚烃基可任选地被取代，并且其中所述亚烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子；

-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L-一起形成环，使得包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中的每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子；

每个R^j和R¹独立地选自氢或饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子；并且

每个R²独立地选自氢或卤基、-OH、-NO₂、-NH₂、-N₃、-SH、-SO₂H、-SO₂NH₂或饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O或S，或者其中两个R²可以与它们所连接的碳原子一起形成环状基团，其中所述环状基团可任选地被取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其中J为-SO2-。

3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Q为O。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R¹是氢并且X是-CH₂-。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中L为饱和或不饱和亚烃基，其中所述亚烃基可为直链或支链的，其中所述亚烃基包括直接连接至X的芳族环状基团，其中所述亚烃基可任选地包括一个或多个另外的环状基团，其中所述亚烃基可任选地被取代，并且其中所述亚烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)：

其中：

J、R¹、Q和X如先前所定义；

-J-N(R¹)-C(＝Q)-X-和-L¹-L²-L³-L⁴-一起形成环，使得包含-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子；

L¹为键、二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；

L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代；

L³为键、二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代；并且

L⁴为二价3至7元单环基团、二价5至12元二环基团或二价7至18元三环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

7.如权利要求6所述的化合物，其中L¹为二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基和/或π键合的取代基取代。

8.如权利要求6或权利要求7所述的化合物，其中L²为亚烷基或亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或包括单个单环基团，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

9.如权利要求8所述的化合物，其中L²为亚烷基或亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基为直链或支链的，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个单价取代基和/或一个或多个π键合的取代基取代。

10.如权利要求6至9中任一项所述的化合物，其中L³为二价苯基或5或6元单环杂芳基，其中的任一个可任选地被一个或多个单价取代基取代。

11.如权利要求6至10中任一项所述的化合物，其中L⁴的二价单环、二环或三环基团的直接连接至X的环为芳族的。

12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其具有式(Ib):

其中：

J为-SO-、-SO2-或-SO(＝NH)-；

X为-CH₂-；

-J-NH-C(＝O)-X-和-L¹-L²-L³-L⁴-一起形成环，使得包含-J-NH-C(＝O)-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分的最小单环大小为8至30个原子；

L¹为键、二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中所述二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代；

L²为亚烷基或亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或者为或包括一个或多个环状基团，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，并且其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个卤基取代；

L³为二价苯基或5或6元杂芳基，其中所述二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代；

L⁴为二价苯基或5或6元杂芳基，其中所述二价苯基或5或6元杂芳基可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个取代基R^L取代；

L⁴的直接连接至L³的环原子相对于L4的直接连接至X的环原子处于α位；

每个R^L独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团，和/或连接至L³或L⁴的相同二价苯基或5或6元杂芳基的任两个R^L可与它们所连接的二价苯基或5或6元杂芳基的原子一起形成稠合的5或6元环状基团，其中所述稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或两个氧代(＝O)基团和/或一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、-R¹¹-R¹²、-R¹¹-CN、-R¹¹-N₃、-R¹¹-NO₂、-R¹¹-N(R¹³)₂、-R¹¹-OR¹³、-R¹¹-COR¹³、-R¹¹-COOR¹³、-R¹¹-CON(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NR¹³)R¹³、-R¹¹-C(＝NR¹³)N(R¹³)₂、-R¹¹-C(＝NOR¹³)R¹³、-R¹¹-SO₂R¹³或-R¹¹-SO₂N(R¹³)₂基团；

每个R¹¹独立地选自键或C₁-C₄亚烷基，其中所述C₁-C₄亚烷基可为直链或支链的，或者为或包括C₃-C₄亚环烷基，并且其中所述C₁-C₄亚烷基可任选地被一个或多个卤基取代；

每个R¹²独立地选自3至6元环状基团，其中所述3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-CN、-NO₂、-R¹⁴、-OH、-OR¹⁴、-NH₂、-NHR¹⁴和-N(R¹⁴)₂的取代基取代；

每个R¹³独立地选自氢或C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、或3至6元环状基团，其中所述3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个、两个或三个独立地选自-CN、-NO₂、-R¹⁴、-OH、-OR¹⁴、-NH₂、-NHR¹⁴和-N(R¹⁴)₂的取代基取代，或连接至相同氮原子的任两个R¹³可一起形成C₂-C₅亚烷基或C₂-C₅卤代亚烷基；并且

每个R¹⁴独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基。

13.如权利要求12所述的化合物，其中L¹为二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团，其中所述二价3至7元单环基团或二价7至11元二环基团可任选地被一个或多个卤基和/或一个或多个氧代(＝O)基团和/或一个或多个取代基R^L取代。

14.如权利要求12或权利要求13所述的化合物，其中L²为亚烷基或亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基可为直链或支链的，或包括单个单环基团，其中所述亚烷基或亚烯基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个独立地选自N和O的杂原子替代，其中所述亚烷基或亚烯基可任选地被一个或多个卤基取代，并且其中L²总共含有2至15个碳、氮和氧原子。

15.如权利要求12至14中任一项所述的化合物，其中：

(i)L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基相对于L⁴的直接连接至X的环原子在α'位处被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤代烯基、或3至6元环状基团取代，其中所述3至6元环状基团可任选地被一个或多个卤基取代；或

(ii)L⁴的二价苯基或5或6元杂芳基相对于L⁴的直接连接至X的环原子横跨α'、β'位与5或6元环状基团邻位稠合，其中所述邻位稠合的5或6元环状基团任选地被一个或多个卤基取代。

16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中包含以下的最小单环大小：

(i)-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分；或

(ii)-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分；或

(iii)-J-NH-C(＝O)-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分；

为12至24个原子。

17.如权利要求16所述的化合物，其中包含以下的最小单环大小：

(i)-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-和-L-中每一者的全部或部分；或

(ii)-J-、-N(R¹)-、-C(＝Q)-、-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分；或

(iii)-J-NH-C(＝O)-X-、-L¹-、-L²-、-L³-和-L⁴-中每一者的全部或部分；

为14至20个原子。

18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其具有式(Ic)：

其中：

A¹和A³各自独立地选自C和N，且A²、A⁴和A⁵各自独立地选自N、C-H、C-Hal和N-H，使得环A^c为在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的5元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

m为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁴和A⁵的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中所述稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中所述直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中所述3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其具有式(Id)：

其中：

A⁶和A⁷各自独立地选自C和N，并且A⁸、A⁹和A¹⁰各自独立地选自N、C-H、C-Hal和N-H，使得环A^d是在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的5元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

p为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A⁸和A⁹或连接至A⁹和A¹⁰的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中所述稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中所述直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中所述3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，并且R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或者R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其具有式(Ie)：

其中：

A¹¹、A¹²、A¹³和A¹⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环A^e是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

q为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A¹²和A¹³或连接至A¹³和A¹⁴的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中所述稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中所述直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中所述3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其具有式(If)：

其中：

A¹⁵、A¹⁶、A¹⁷和A¹⁸各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环A^f是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

r为0、1或2；

n为0、1或2；

每个R^A独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^A总共含有1至10个碳、氮和氧原子，或者其中连接至A¹⁵和A¹⁶或连接至A¹⁶和A¹⁷或连接至A¹⁷和A¹⁸的任两个R^A可以一起形成稠合的5或6元环状基团，其中所述稠合的5或6元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个独立地选自氧代(＝O)和R^AA的基团取代；

每个R^AA独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AA总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中所述直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中所述3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

22.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其具有式(Ig)：

其中：

A¹⁹和A²²各自独立地选自N、CH、CY和CR^AG，并且每个A²⁰和A²¹独立地选自O、NH、NR^AGG、C＝O、CH₂、CH(Y)、CH(R^AG)、C(Y)₂、C(Y)(R^AG)和C(R^AG)₂，使得环A^g在其环结构中含有一个或两个独立地选自氧和氮的原子；

ga是1、2或3，并且gb是1、2或3，条件是ga+gb≤5；

每个Y独立地选自F、Cl或Br；

每个R^AG独立地选自-OH、-NH₂、-CN或饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AG总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

每个R^AGG独立地选自饱和烃基，其中所述饱和烃基为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述饱和烃基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中所述饱和烃基任选地被一个或多个氟基和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代，并且其中每个R^AGG总共含有1至10个碳、氮和氧原子；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立地选自N、C-H和C-Hal，使得环B是6元芳基环或在其环结构中含有一个、两个或三个氮原子的6元杂芳基环；

n为0、1或2；

每个R^B独立地选自-CN、-NO₂、-R^B1、-OH、-OR^B1、-NH₂、-NHR^B1或-N(R^B1)₂基团，其中每个R^B1独立地选自C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个Hal独立地选自F、Cl或Br；

L²为直链亚烷基或亚烯基，其中所述直链亚烷基或亚烯基任选地在其碳骨架中包括一个或两个独立地选自O和N的杂原子，其中L²具有2至8个原子的链长，并且其中L²可任选地被一个或两个氧代(＝O)基团和/或被一个或多个基团R^L2取代，其中每个R^L2独立地选自氟、C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄氟烷基或-O-(C₁-C₄氟烷基)基团，或者其中任两个R^L2可与它们所连接的亚烷基或亚烯基的一个或多个原子一起形成3至7元环状基团，其中所述3至7元环状基团可任选地被一个或多个Hal基团和/或一个或两个氧代(＝O)基团取代；

R⁴选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆氟环烷基，R⁵选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团，或R⁴和R⁵一起形成选自-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CH-、-CH₂CH₂O-和-OCH₂CH₂-的二价基团，其中由R⁴和R⁵形成的二价基团可任选地被氟取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰)₃或-C(R²⁰)₂-OC(R²⁰)₃基团；并且

每个R²⁰独立地选自氢或F。

23.一种化合物，其选自由以下组成的组：

24.一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

25.一种药物组合物，其包含如权利要求1至23中任一项所述的化合物或者如权利要求24所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的赋形剂。

26.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或如权利要求24所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或如权利要求25所述的药物组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、所述药物组合物用于医学。

27.如权利要求26所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、病症或疾患对NLRP3抑制有响应。

28.如权利要求26或27所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、病症或疾患选自：

(i)炎症；

(ii)自身免疫性疾病；

(iii)癌症；

(iv)感染；

(v)中枢神经系统疾病；

(vi)代谢疾病；

(vii)心血管疾病；

(viii)呼吸系统疾病；

(ix)肝病；

(x)肾病；

(xi)眼病；

(xii)皮肤病；

(xiii)淋巴疾患；

(xiv)心理障碍；

(xv)移植物抗宿主病；

(xvi)疼痛；

(xvii)与糖尿病相关的疾患；

(xviii)与关节炎相关的疾患；

(xix)头痛；

(xx)伤口或烧伤；和

(xxi)已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

29.如权利要求26或27所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或疾患，其中所述疾病、病症或疾患选自：

(i)冷炎素相关周期性综合征(CAPS)

(ii)穆-韦二氏综合征(MWS)；

(iii)家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)；

(iv)新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)；

(v)家族性地中海热(FMF)；

(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)；

(vii)高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)；

(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)；

(ix)全身性幼年特发性关节炎；

(x)成年发作型斯蒂尔氏病(AOSD)；

(xi)复发性多软骨炎；

(xii)施尼兹勒氏综合征；

(xiii)斯威特氏综合征；

(xiv)白塞氏病；

(xv)抗合成酶综合征；

(xvi)白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)；和

(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。

30.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用如权利要求1至23中任一项所述的化合物，或如权利要求24所述的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求25所述的药物组合物以抑制NLRP3。