TW202115095A

TW202115095A - 新穎化合物

Info

Publication number: TW202115095A
Application number: TW109127563A
Authority: TW
Inventors: 馬修庫博; 大衛米勒; 安格斯麥克羅德; 史蒂芬索馬; 強納森夏農; 普拉迪洛斯西莉亞Ａ因瑟提; 克里斯多福Ｇ麥克弗森
Original assignee: 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司
Priority date: 2019-08-16
Filing date: 2020-08-13
Publication date: 2021-04-16
Also published as: CN114555609A; JP2022545407A; US20220389031A1; WO2021032588A1; EP4013762A1

Abstract

本發明係關於大環化合物，例如大環磺醯胺。本發明進一步係關於該等化合物之相關鹽、溶劑合物、前藥及醫藥組合物，及該等化合物用於治療及預防醫學病症及疾病、最尤其藉由抑制NLRP3之用途。

Description

新穎化合物

NOD樣受體(NLR)家族含熱蛋白域之蛋白質3 (NLRP3)發炎體為發炎過程之組分，且其異常活性在遺傳病症(例如隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS))及複雜疾病(例如多發性硬化、2型糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及動脈粥樣硬化)中具有致病性。

NLRP3為感測許多病原體衍生、環境及宿主衍生因子之細胞內信號傳導分子。在活化時，NLRP3結合至細胞凋亡相關之含有半胱天冬酶活化及招募域(ASC)之斑點樣蛋白質。ASC隨後聚合形成大聚集體，稱為ASC斑點。聚合之ASC進而與半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用以形成複合物，稱為發炎體。此使得半胱天冬酶-1活化，此使促炎性細胞介素IL-1β及IL-18之前體形式(分別稱為pro-IL-1β及pro-IL-18)裂解，藉此活化該等細胞介素。半胱天冬酶-1亦介導一類發炎性細胞死亡，稱為細胞焦亡。ASC斑點亦可招募並活化半胱天冬酶-8，此可加工pro-IL-1β及pro-IL-18並觸發細胞凋亡性細胞死亡。

半胱天冬酶-1使pro-IL-1β及pro-IL-18裂解成其活性形式，該等活性形式自細胞分泌。活性半胱天冬酶-1亦裂解消皮素-D以觸發細胞焦亡。半胱天冬酶-1經由控制細胞焦亡性細胞死亡路徑亦介導警報素分子(例如IL-33及高遷移率族B1蛋白(HMGB1))之釋放。半胱天冬酶-1亦裂解細胞內IL-1R2，從而引起其降解且容許釋放IL-1α。在人類細胞中，半胱天冬酶-1亦可控制IL-37之加工及分泌。多種其他半胱天冬酶-1受質(例如細胞骨架及醣解路徑之組分)可能導致半胱天冬酶-1依賴性發炎。

NLRP3依賴性ASC斑點釋放至細胞外環境中，其中其可活化半胱天冬酶-1，誘導半胱天冬酶-1受質之加工並使發炎擴散。

衍生自NLRP3發炎體活化之活性細胞介素為發炎之重要驅動劑且與其他細胞介素路徑相互作用以形成針對感染及損傷之免疫反應。舉例而言，IL-1β信號傳導誘導促發炎細胞介素IL-6及TNF之分泌。IL-1β及IL-18與IL-23協同作用以誘導記憶CD4 Th17細胞及γδ T細胞在T細胞受體接合不存在下產生IL-17。IL-18及IL-12亦協同作用以誘導記憶T細胞及NK細胞產生IFN-γ，從而驅動Th1反應。

遺傳性CAPS疾病穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome，MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)及新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)由NLRP3之功能獲得型突變引起，由此將NLRP3定義為發炎過程之關鍵組分。NLRP3亦已參與多種複雜疾病、尤其包括代謝失調(例如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風)之發病機制。

NLRP3在中樞神經系統疾病中之作用正在出現，且亦已顯示肺疾病受NLRP3之影響。此外，NLRP3在肝病、腎病及老化之發展中起作用。該等關聯中之許多使用Nlrp3^−/− 小鼠來界定，但亦已理解為NLRP3在該等疾病中特異性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰島類澱粉多肽在胰臟中之沈積活化NLRP3及IL-1β信號傳導，從而引起細胞死亡及發炎。

已顯示若干小分子抑制NLRP3發炎體。格列苯脲(Glyburide)因應NLRP3而非NLRC4或NLRP1之活化在微莫耳濃度下抑制IL-1β產生。其他先前表徵之弱NLRP3抑制劑包括小白菊內酯、3,4-亞甲基二氧基-β-硝基苯乙烯及二甲亞碸(DMSO)，但該等藥劑具有有限的功效且為非特異的。

NLRP3相關疾病之當前治療包括靶向IL-1之生物劑。該等生物劑為重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)、中和IL-1β抗體卡那單抗(canakinumab)及可溶性誘餌IL-1受體利那西普(rilonacept)。該等方法已證實成功地治療CAPS，且該等生物劑已用於其他IL-1β相關疾病之臨床試驗中。

某些含磺醯胺之化合物亦揭示為NLRP3之抑制劑(例如，參見WO 2017/184604 A1及WO 2019/079119 A1)，與某些含磺醯亞胺之化合物一樣(例如，參見WO 2018/225018 A1、WO 2019/023145 A1、WO 2019/023147 A1及WO 2019/068772 A1)。

業內需要提供具有改良之藥理學及/或生理及/或物理化學性質之化合物及/或提供已知化合物之有用替代形式之化合物。

本發明之第一態樣提供式(I)化合物：

式(I) 其中： J係-SO-、-SO₂ -或-SO(=NR^j )-； Q係O或S； X係-C(R² )₂ -； L係飽和或不飽和伸烴基，其中伸烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烴基可視情況地經取代，且其中伸烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子； -J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L-一起形成環，使得涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子；各R^j 及R¹ 係獨立地選自氫或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中烴基可視情況地經取代，且其中烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子；且各R² 係獨立地選自氫或鹵基、-OH、-NO₂ 、-NH₂ 、-N₃ 、-SH、-SO₂ H、-SO₂ NH₂ 或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中烴基可視情況地經取代，且其中烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個雜原子N、O或S，或其中兩個R² 可與其所連接之碳原子一起形成環狀基團，其中環狀基團可視情況地經取代。

在本說明書之背景下，「烴基」取代基或取代基中之烴基部分僅包括碳及氫原子，但除非另外陳述，否則在其碳骨架中不包括任何雜原子，例如N、O或S。烴基/部分可為飽和或不飽和的(包括芳族)，且可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中除非另外陳述，否則環狀基團在其碳骨架中不包括任何雜原子，例如N、O或S。烴基之實例包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及芳基/部分及所有該等基團/部分之組合。典型地，烴基為C₁ -C₂₀ 烴基。更典型地，烴基為C₁ -C₁₅ 烴基。更典型地，烴基為C₁ -C₁₀ 烴基。「伸烴基」以類似方式定義為二價烴基。

「烷基」取代基或取代基中之烷基部分可為直鏈(linear) (即直鏈(straight-chained))或具支鏈。烷基/部分之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及正戊基/部分。除非另外陳述，否則術語「烷基」不包括「環烷基」。典型地，烷基為C₁ -C₁₂ 烷基。更典型地，烷基為C₁ -C₆ 烷基。「伸烷基」以類似方式定義為二價烷基。

「烯基」取代基或取代基中之烯基部分係指具有一或多個碳-碳雙鍵之不飽和烷基或部分。烯基/部分之實例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基及1,4-己二烯基/部分。除非另外陳述，否則術語「烯基」不包括「環烯基」。典型地，烯基為C₂ -C₁₂ 烯基。更典型地，烯基為C₂ -C₆ 烯基。「伸烯基」以類似方式定義為二價烯基。

「炔基」取代基或取代基中之炔基部分係指具有一或多個碳-碳三鍵之不飽和烷基或部分。炔基/部分之實例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基及丁-2-炔基/部分。典型地，炔基為C₂ -C₁₂ 炔基。更典型地，炔基為C₂ -C₆ 炔基。「伸炔基」以類似方式定義為二價炔基。

「環狀」取代基或取代基中之環狀部分係指任何烴基環，其中烴基環可為飽和或不飽和的(包括芳族)且可在其碳骨架中包括一或多個雜原子，例如N、O或S。環狀基團之實例包括環烷基、環烯基、雜環、芳基及雜芳基，如下文所論述。環狀基團可為單環、二環(例如橋接環、稠合環或螺環)或多環。典型地，環狀基團為3至12員環狀基團，此意指其含有3至12個環原子。更典型地，環狀基團為3至7員單環基團，此意指其含有3至7個環原子。

如本文所用，當陳述單價環狀基團為單環時應理解，單價環狀基團未經二價橋接取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β )-、-N(O)(R^β )-、-N⁺ (R^β )₂ -或-R^α -)取代形成橋接、稠合或螺取代基。然而，除非另外陳述，否則經取代之單價單環基團可經一或多個其他單價環狀基團取代。類似地，當陳述單價環狀基團為二環時應理解，包括連接至單價環狀基團之任何橋接、稠合或螺二價橋接取代基、但不包括任何單價環狀取代基之單價環狀基團為二環。

同樣，當陳述二價環狀基團為單環時應理解，儘管一或多個橋接、稠合或螺環結構可經由二價環狀基團連接至分子剩餘部分之兩個位置來形成，但二價環狀基團在其他位置未經二價橋接取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β )-、-N(O)(R^β )-、-N⁺ (R^β )₂ -或-R^α -)取代形成另一橋接、稠合或螺取代基。然而，除非另外陳述，否則經取代之二價單環基團可經一或多個其他單價環狀基團取代。類似地，當陳述二價環狀基團為二環時應理解，包括連接至環狀基團之任何橋接、稠合或螺二價橋接取代基、但不包括經由二價環狀基團連接至分子剩餘部分之兩個位置形成之任何單價環狀取代基或任何結構之二價環狀基團為二環。

「雜環」取代基或取代基中之雜環部分係指在環結構中包括一或多個碳原子及一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)雜原子(例如N、O或S)之環狀基團或部分。雜環基之實例包括如下文所論述之雜芳基及非芳族雜環基，例如氮雜環丁烯基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧戊環基、氧硫雜環戊烷基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、六氫吡嗪基、二噁烷基、嗎啉基及硫嗎啉基。

「環烷基」取代基或取代基中之環烷基部分係指含有(例如) 3至7個碳原子之飽和烴基環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外陳述，否則環烷基取代基或部分可包括單環、二環或多環烴基環。

「環烯基」取代基或取代基中之環烯基部分係指具有一或多個碳-碳雙鍵且含有(例如) 3至7個碳原子之非芳族不飽和烴基環，其實例包括環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基及環己-1,3-二烯-1-基。除非另外陳述，否則環烯基取代基或部分可包括單環、二環或多環烴基環。

「芳基」取代基或取代基中之芳基部分係指芳族烴基環。術語「芳基」包括單環芳族烴及其中所有稠合環系統(不包括為視情況存在之取代基之一部分或由視情況存在之取代基形成之任何環系統)為芳族之多環稠合環芳族烴。芳基/部分之實例包括苯基、萘基、蒽基及菲基。除非另外陳述，否則術語「芳基」不包括「雜芳基」。

「雜芳基」取代基或取代基中之雜芳基部分係指芳族雜環基或部分。術語「雜芳基」包括單環芳族雜環及其中所有稠合環系統(不包括為視情況存在之取代基之一部分或由視情況存在之取代基形成之任何環系統)為芳族之多環稠合環芳族雜環。雜芳基/部分之實例包括以下各項：

其中G = O、S或NH。5員或6員雜芳基之具體實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、呋呫基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。

除非另外陳述，否則當陳述環狀基團或部分為非芳族(例如環烷基、環烯基或非芳族雜環基)時應理解，不包括為取代基之一部分或由取代基形成之任何環系統之基團或部分為非芳族。類似地，當陳述環狀基團或部分為芳族(例如芳基或雜芳基)時應理解，不包括為取代基之一部分或由取代基形成之任何環系統之基團或部分為芳族。當環狀基團或部分不具任何芳族互變異構物時視為非芳族。當環狀基團或部分具有芳族互變異構物時，將其視為芳族，即使其具有非芳族互變異構物。舉例而言，以下視為芳族雜環基，此乃因其具有芳族互變異構物：

為免生疑問，術語「非芳族雜環基」不排除僅根據內消旋電荷分離可能具有芳族特徵之雜環基或部分。舉例而言，以下視為非芳族雜環基，此乃因其不具芳族互變異構物：

此乃因最後顯示之結構因內消旋電荷分離而未考慮在內。

為免生疑問，當陳述二環或多環基團為「飽和」時應理解，二環或多環基團內之所有環系統(不包括為視情況存在之取代基之一部分或由視情況存在之取代基形成之任何環系統)係飽和的。

出於本說明書之目的，在將多個部分之組合稱為一個基團時，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，最後提及之部分含有一原子，該基團藉由該原子連接至分子之剩餘部分。芳基烷基之實例為苄基。

出於本說明書之目的，在視情況地經取代之基團或部分(例如L)中： (i) 各氫原子可視情況地經獨立地選自以下之單價取代基置換：鹵基；-CN；-NO₂ ；-N₃ ；-R^β ；-OH；-OR^β ；-R^α -鹵基；-R^α -CN；-R^α -NO₂ ；-R^α -N₃ ；-R^α -R^β ；-R^α -OH；-R^α -OR^β ；-SH；-SR^β ；-SOR^β ；-SO₂ H；-SO₂ R^β ；-SO₂ NH₂ ；-SO₂ NHR^β ；-SO₂ N(R^β )₂ ；-R^α -SH；-R^α -SR^β ；-R^α -SOR^β ；-R^α -SO₂ H；-R^α -SO₂ R^β ；-R^α -SO₂ NH₂ ；-R^α -SO₂ NHR^β ；-R^α -SO₂ N(R^β )₂ ；-Si(R^β )₃ ；-O-Si(R^β )₃ ；-R^α -Si(R^β )₃ ；-R^α -O-Si(R^β )₃ ；-NH₂ ；-NHR^β ；-N(R^β )₂ ；-N(O)(R^β )₂ ；-N⁺ (R^β )₃ ；-R^α -NH₂ ；-R^α -NHR^β ；-R^α -N(R^β )₂ ；-R^α -N(O)(R^β )₂ ；-R^α -N⁺ (R^β )₃ ；-CHO；-COR^β ；-COOH；-COOR^β ；-OCOR^β ；-R^α -CHO；-R^α -COR^β ；-R^α -COOH；-R^α -COOR^β ；-R^α -OCOR^β ；-C(=NH)R^β ；-C(=NH)NH₂ ；-C(=NH)NHR^β ；-C(=NH)N(R^β )₂ ；-C(=NR^β )R^β ；-C(=NR^β )NHR^β ；-C(=NR^β )N(R^β )₂ ；-C(=NOH)R^β ；-C(=NOR^β )R^β ；-C(N₂ )R^β ；-R^α -C(=NH)R^β ；-R^α -C(=NH)NH₂ ；-R^α -C(=NH)NHR^β ；-R^α -C(=NH)N(R^β )₂ ；-R^α -C(=NR^β )R^β ；-R^α -C(=NR^β )NHR^β ；-R^α -C(=NR^β )N(R^β )₂ ；-R^α -C(=NOH)R^β ；-R^α -C(=NOR^β )R^β ；-R^α -C(N₂ )R^β ；-NH-CHO；-NR^β -CHO；-NH-COR^β ；-NR^β -COR^β ；-NH-COOR^β ；-NR^β -COOR^β ；-NH-C(=NH)R^β ；-NR^β -C(=NH)R^β ；-NH-C(=NH)NH₂ ；-NR^β -C(=NH)NH₂ ；-NH-C(=NH)NHR^β ；-NR^β -C(=NH)NHR^β ；-NH-C(=NH)N(R^β )₂ ；-NR^β -C(=NH)N(R^β )₂ ；-NH-C(=NR^β )R^β ；-NR^β -C(=NR^β )R^β ；-NH-C(=NR^β )NHR^β ；-NR^β -C(=NR^β )NHR^β ；-NH-C(=NR^β )N(R^β )₂ ；-NR^β -C(=NR^β )N(R^β )₂ ；-NH-C(=NOH)R^β ；-NR^β -C(=NOH)R^β ；-NH-C(=NOR^β )R^β ；-NR^β -C(=NOR^β )R^β ；-CONH₂ ；-CONHR^β ；-CON(R^β )₂ ；-NH-CONH₂ ；-NR^β -CONH₂ ；-NH-CONHR^β ；-NR^β -CONHR^β ；-NH-CON(R^β )₂ ；-NR^β -CON(R^β )₂ ；-R^α -NH-CHO；-R^α -NR^β -CHO；-R^α -NH-COR^β ；-R^α -NR^β -COR^β ；-R^α -NH-COOR^β ；-R^α -NR^β -COOR^β ；-R^α -NH-C(=NH)R^β ；-R^α -NR^β -C(=NH)R^β ；-R^α -NH-C(=NH)NH₂ ；-R^α -NR^β -C(=NH)NH₂ ；-R^α -NH-C(=NH)NHR^β ；-R^α -NR^β -C(=NH)NHR^β ；-R^α -NH-C(=NH)N(R^β )₂ ；-R^α -NR^β -C(=NH)N(R^β )₂ ；-R^α -NH-C(=NR^β )R^β ；-R^α -NR^β -C(=NR^β )R^β ；-R^α -NH-C(=NR^β )NHR^β ；-R^α -NR^β -C(=NR^β )NHR^β ；-R^α -NH-C(=NR^β )N(R^β )₂ ；-R^α -NR^β -C(=NR^β )N(R^β )₂ ；-R^α -NH-C(=NOH)R^β ；-R^α -NR^β -C(=NOH)R^β ；-R^α -NH-C(=NOR^β )R^β ；-R^α -NR^β -C(=NOR^β )R^β ；-R^α -CONH₂ ；-R^α -CONHR^β ；-R^α -CON(R^β )₂ ；-R^α -NH-CONH₂ ；-R^α -NR^β -CONH₂ ；-R^α -NH-CONHR^β ；-R^α -NR^β -CONHR^β ；-R^α -NH-CON(R^β )₂ ；-R^α -NR^β -CON(R^β )₂ ；-O-R^α -OH；-O-R^α -OR^β ；-O-R^α -NH₂ ；-O-R^α -NHR^β ；-O-R^α -N(R^β )₂ ；-O-R^α -N(O)(R^β )₂ ；-O-R^α -N⁺ (R^β )₃ ；-NH-R^α -OH；-NH-R^α -OR^β ；-NH-R^α -NH₂ ；-NH-R^α -NHR^β ；-NH-R^α -N(R^β )₂ ；-NH-R^α -N(O)(R^β )₂ ；-NH-R^α -N⁺ (R^β )₃ ；-NR^β -R^α -OH；-NR^β -R^α -OR^β ；-NR^β -R^α -NH₂ ；-NR^β -R^α -NHR^β ；-NR^β -R^α -N(R^β )₂ ；-NR^β -R^α -N(O)(R^β )₂ ；-NR^β -R^α -N⁺ (R^β )₃ ；-N(O)R^β -R^α -OH；-N(O)R^β -R^α -OR^β ；-N(O)R^β -R^α -NH₂ ；-N(O)R^β -R^α -NHR^β ；-N(O)R^β -R^α -N(R^β )₂ ；-N(O)R^β -R^α -N(O)(R^β )₂ ；-N(O)R^β -R^α -N⁺ (R^β )₃ ；-N⁺ (R^β )₂ -R^α -OH；-N⁺ (R^β )₂ -R^α -OR^β ；-N⁺ (R^β )₂ -R^α -NH₂ ；-N⁺ (R^β )₂ -R^α -NHR^β ；-N⁺ (R^β )₂ -R^α -N(R^β )₂ ；或-N⁺ (R^β )₂ -R^α -N(O)(R^β )₂ ；及/或 (ii) 連接至同一碳或氮原子之任兩個氫原子可視情況地經獨立地選自側氧基(=O)、=S、=NH或=NR^β 之π鍵結之取代基置換；及/或 (iii) 任一硫原子可視情況地經一或兩個獨立地選自側氧基(=O)、=NH或=NR^β 之π鍵結之取代基取代；及/或 (iv) 在同一視情況地經取代之基團或部分內連接至相同或不同原子之任兩個氫原子可視情況地經獨立地選自以下之橋接取代基置換：-O-、-S-、-NH-、-N=N-、-N(R^β )-、-N(O)(R^β )-、-N⁺ (R^β )₂ -或-R^α -；其中各-R^α -係獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基在其主鏈中含有1至6個原子，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個雜原子N、O或S置換，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個-CH₂ -基團可視情況地經一或多個-N(O)(R^β )-或-N⁺ (R^β )₂ -基團置換，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況地經一或多個鹵基及/或-R^β 基團取代；且其中各-R^β 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基或C₂ -C₆ 環狀基團，或其中連接至同一氮原子之任兩個或三個-R^β 可與其所連接之氮原子一起形成C₂ -C₇ 環狀基團，且其中任一-R^β 可視情況地經一或多個以下基團取代：C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵代烷基、C₃ -C₇ 環烷基、C₃ -C₇ 鹵基環烷基、-O(C₁ -C₄ 烷基)、-O(C₁ -C₄ 鹵代烷基)、-O(C₃ -C₇ 環烷基)、-O(C₃ -C₇ 鹵基環烷基)、-CO(C₁ -C₄ 烷基)、-CO(C₁ -C₄ 鹵代烷基)、-CO(C₃ -C₇ 環烷基)、-CO(C₃ -C₇ 鹵基環烷基)、-COO(C₁ -C₄ 烷基)、-COO(C₁ -C₄ 鹵代烷基)、-COO(C₃ -C₇ 環烷基)、-COO(C₃ -C₇ 鹵基環烷基)、鹵基、-OH、-NH₂ 、-CN、-C≡CH、側氧基(=O)、苯基、鹵基苯基或視情況經鹵基取代之4至6員雜環基。

典型地，本發明之化合物包含至多一個四級銨基團，例如-N⁺ (R^β )₃ 或-N⁺ (R^β )₂ -。

在提及-R^α -C(N₂ )R^β 基團時，其意欲為：

。

典型地，經取代基團包含1、2、3或4個取代基，更典型地1、2或3個取代基，更典型地1或2個取代基，且更典型地1個取代基。

除非另外陳述，否則任何視情況存在之取代基僅連接至視情況地經取代之基團或部分。舉例而言，視情況地經取代之基團或部分(例如R¹ )之任何二價橋接取代基(例如-O-、-S-、-NH-、-N(R^β )-、-N(O)(R^β )-、-N⁺ (R^β )₂ -或-R^α -)必須僅連接至指定基團或部分且不可連接至第二基團或部分(例如R² )，即使第二基團或部分自身可視情況地經取代。

術語「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。

除非另外陳述，否則當基團以術語「鹵基」為字首時(例如鹵代烷基或鹵代甲基)，應理解，所討論基團經一或多個獨立地選自氟、氯、溴及碘之鹵基取代。典型地，鹵基取代基之最大數量僅受可用於不含鹵基字首之相應基團上之取代之氫原子數的限制。舉例而言，鹵代甲基可含有一個、兩個或三個鹵基取代基。鹵代乙基或鹵代苯基可含有一個、兩個、三個、四個或五個鹵基取代基。類似地，除非另外陳述，否則當基團以特定鹵基為字首時，應理解，所討論基團經一或多個特定鹵基取代。舉例而言，術語「氟甲基」係指經一個、兩個或三個氟基取代之甲基。

類似地，除非另外陳述，否則當稱基團為「經鹵基取代」時，應理解，所討論基團經一或多個獨立地選自氟、氯、溴及碘之鹵基取代。典型地，鹵基取代基之最大數量僅受可用於稱經鹵基取代之基團上之取代之氫原子數的限制。舉例而言，經鹵基取代之甲基可含有一個、兩個或三個鹵基取代基。經鹵基取代之乙基或經鹵基取代之苯基可含有一個、兩個、三個、四個或五個鹵基取代基。

除非另外陳述，否則對元素之任何提及視為提及該元素之所有同位素。因此，例如，除非另外陳述，否則對氫之任何提及視為涵蓋氫之所有同位素，包括氘及氚。

除非另外陳述，否則對化合物或基團之任何提及視為提及該化合物或基團之所有互變異構物。

在提及烴基或其他基團在其碳骨架中包括一或多個雜原子N、O或S時，或在提及烴基或其他基團之碳原子經N、O或S原子置換時，其意欲為：

經

置換； -CH₂ -經-NH-、-O-或-S-置換； -CH₃ 經-NH₂ 、-OH或-SH置換； -CH=經-N=置換； CH₂ =經NH=、O=或S=置換；或 CH≡經N≡置換；其限制條件為所得基團包含至少一個碳原子。舉例而言，甲氧基、二甲胺基及胺基乙基視為在其碳骨架中包括一或多個雜原子N、O或S之烴基。

在提及烴基或其他基團之主鏈中之-CH₂ -基團經-N(O)(R^β )-或-N⁺ (R^β )₂ -基團置換時，其意欲為： -CH₂ -經

置換；或 -CH₂ -經

置換。

在本說明書之背景下，除非另外陳述，否則C_x -C_y 基團定義為含有x至y個碳原子之基團。舉例而言，C₁ -C₄ 烷基定義為含有1至4個碳原子之烷基。在計算經視情況存在之取代基取代及/或含有視情況存在之部分之母體基團中之碳原子總數時，並不將視情況存在之取代基及部分考慮在內。為免生疑問，在計算C_x -C_y 基團中之碳原子數時，並不將置換雜原子(例如N、O或S)計數為碳原子。舉例而言，嗎啉基視為C₄ 雜環基而非C₆ 雜環基。

出於本說明書之目的，在陳述第一原子或基團「直接連接」至第二原子或基團時應理解，第一原子或基團共價鍵結至第二原子或基團且不存在間插原子或基團。因此，例如，對於基團-(C=O)N(CH₃ )₂ ，各甲基之碳原子直接連接至氮原子且羰基之碳原子直接連接至氮原子，但羰基之碳原子並不直接連接至任一甲基之碳原子。

為免生疑問，當陳述化合物或基團(例如R¹ 、R² 或L)含有除氫或鹵素外之x至y個原子時應理解，該化合物或基團整體(包括任何視情況存在之取代基)含有除氫或鹵素外之x至y個原子。該化合物或基團可含有任何數量之氫或鹵素原子。類似地，當陳述化合物或基團(例如R¹ 、R² 或L)含有除氫外之x至y個原子時應理解，該化合物或基團整體(包括任何視情況存在之取代基)含有除氫外之x至y個原子。該化合物或基團可含有任何數量之氫原子。

如所述，J係-SO-、-SO₂ -或-SO(=NR^j )-。更典型地，J係-SO₂ -或-SO(=NR^j )-。

如所述，R^j 係選自氫或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中烴基可視情況地經取代，且其中烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。

在一個實施例中，R^j 係選自氫、-CN或飽和C₁ -C₆ 烴基，其中飽和C₁ -C₆ 烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中飽和C₁ -C₆ 烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自N及O之雜原子，且其中飽和C₁ -C₆ 烴基可視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH₂ 及側氧基(=O)之基團取代。

更典型地，R^j 係選自氫、-CN或C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 氟環烷基。舉例而言，R^j 可選自氫、-CN或甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基，其中任何甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基可視情況地經一或多個氟基取代。

更典型地，R^j 係選自氫或-CN。最典型地，R^j 係氫。

在一個實施例中，J係-SO-、-SO₂ -或-SO(=NH)-。更典型地在該實施例中，J係-SO₂ -或-SO(=NH)-。

最典型地，J係-SO₂ -。

如所述，Q係O或S。最典型地，Q係O。

如所述，R¹ 係選自氫或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中烴基可視情況地經取代，且其中烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。

在一個實施例中，R¹ 係選自氫或飽和C₁ -C₆ 烴基，其中飽和C₁ -C₆ 烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中飽和C₁ -C₆ 烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自N及O之雜原子，且其中飽和C₁ -C₆ 烴基可視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH₂ 及側氧基(=O)之基團取代。

更典型地，R¹ 係選自氫或C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 氟環烷基。舉例而言，R¹ 可選自氫或甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基，其中任何甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基可視情況地經一或多個氟基取代。

更典型地，R¹ 係選自氫或甲基，其中甲基可視情況地經一或多個氟基取代。更典型地，R¹ 係氫。

如所述，各R² 係獨立地選自氫或鹵基、-OH、-NO₂ 、-NH₂ 、-N₃ 、-SH、-SO₂ H、-SO₂ NH₂ 或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中烴基可視情況地經取代，且其中烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個雜原子N、O或S，或其中兩個R² 可與其所連接之碳原子一起形成環狀基團，其中環狀基團可視情況地經取代。

在一個實施例中，各R² 係獨立地選自氫或鹵基、-OH、-NO₂ 、-NH₂ 、-N₃ 、-SH、-SO₂ H、-SO₂ NH₂ 或飽和或不飽和烴基，其中烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中烴基可視情況地經取代，且其中烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個雜原子N、O或S。典型地在該實施例中，各R² 係獨立地選自氫或鹵基、-CN、-OH、-NH₂ 或飽和C₁ -C₆ 烴基，其中飽和C₁ -C₆ 烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括環狀基團，其中飽和C₁ -C₆ 烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自N及O之雜原子，且其中飽和C₁ -C₆ 烴基可視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH₂ 及側氧基(=O)之基團取代。

在另一個實施例中，兩個R² 與其所連接之碳原子一起形成環狀基團，其中環狀基團可視情況地經取代。如應理解，該環狀基團連接至由-J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L-形成為螺-基之環。典型地在該實施例中，兩個R² 與其所連接之碳原子一起形成3至7員飽和環狀基團，其中飽和環狀基團可在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自N及O之環雜原子，且其中飽和環狀基團可視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-NH₂ 及側氧基(=O)之基團取代。

更典型地，各R² 係獨立地選自氫或氟或C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 氟環烷基，或兩個R² 可與其所連接之碳原子一起形成3員或4環烷基，或形成氧雜環丁基，其中3員或4環烷基或氧雜環丁基可視情況地經氟取代。舉例而言，各R² 可獨立地選自氫或氟或甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基、或兩個R² 可與其所連接之碳原子一起形成環丙基，其中任何甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基可視情況地經一或多個氟基取代。

更典型地，各R² 係獨立地選自氫或氟或甲基，其中甲基可視情況地經一或多個氟基取代。更典型地，各R² 係氫，即X係-CH₂ -。

最典型地，根據上述實施例中之任一者，R¹ 係氫且X係-CH₂ -。

如所述，L係飽和或不飽和伸烴基，其中伸烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烴基可視情況地經取代，且其中伸烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。典型地，伸烴基之直接連接至X之原子係碳或氮原子。典型地，伸烴基之直接連接至J之原子係碳或氮原子。

在一個實施例中，L係飽和或不飽和伸烴基，其中伸烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烴基可視情況地經取代，且其中伸烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N及O之雜原子。

典型地，L之伸烴基包括至少一個環狀基團。舉例而言，L可為飽和或不飽和伸烴基，其中伸烴基可為直鏈或具支鏈，其中伸烴基包括直接連接至X之環狀基團，其中伸烴基可視情況地包括一或多個其他環狀基團，其中伸烴基可視情況地經取代，且其中伸烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。典型地在該實施例中，直接連接至X之環狀基團係芳族。

典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至10個氮、氧及硫原子。更典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共2至8個氮、氧及硫原子。更典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共2至6個氮、氧及硫原子。

在一個實施例中，L僅含選自由氫、鹵基、碳、氮及氧原子組成之群之原子。典型地在該實施例中，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至10個氮及氧原子。更典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共2至8個氮及氧原子。更典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共2至6個氮及氧原子。

典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共10至40個碳原子。更典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共15至30個碳原子。

典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共4至50個碳、氮、氧及硫原子。更典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共10至40個碳、氮、氧及硫原子。更典型地，L (包括任何視情況存在之取代基)含有總共20至35個碳、氮、氧及硫原子。

如所述，-J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L-一起形成環，使得涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子。典型地，涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之最小單環大小為12至24個原子。更典型地，涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之最小單環大小為14至20個原子。

如應理解，本發明之化合物可為單環系統，或可為二環、三環或多環系統，例如歸因於在-L-內存在環狀基團。然而，式(I)化合物必須滿足以下準則：-J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L-一起形成環，使得涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子。應瞭解，對於二環、三環或多環系統，可鑑別出涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之交替單環大小；其係該等可能的交替單環大小中與確定最小環大小相關之最小單環大小。舉例而言，考慮以下二環結構(A)：

(A) (A1)

(A2) (A3)

可鑑別出二環結構內之三個單環大小，即在結構(A1)中以粗體圖解說明之18原子環、在結構(A2)中以粗體圖解說明之14原子環及在結構(A3)中以粗體圖解說明之6原子環。在該三個單環大小中，僅在(A1)及(A2)中以粗體圖解說明之兩個環涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分。在該兩個環中，在結構(A2)中以粗體圖解說明之環係最小的。因此，對於結構(A)，涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之最小單環大小係14個原子。

在本發明第一態樣之一個實施例中，化合物具有式(Ia)：

式(Ia) 其中： J、R¹ 、Q及X係如前文所定義； -J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L¹ -L² -L³ -L⁴ -一起形成環，使得涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子； L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代； L² 係伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代； L³ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代；且 L⁴ 係二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在該實施例之一個態樣中，當化合物具有式(Ia)時： L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代； L³ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代；且 L⁴ 係二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

為免生疑問：當L¹ 係二價3至7員單環基團、二價5至11員或5至12員二環基團或二價7至16員或7至18員三環基團時，L¹ 之單環、二環或三環基團之環原子直接連接至J之硫原子，且L¹ 之單環、二環或三環基團之相同或不同的環原子直接連接至L² ；當L³ 係二價3至7員單環基團、二價5至11員或5至12員二環基團或二價7至16員或7至18員三環基團時，L³ 之單環、二環或三環基團之環原子直接連接至L⁴ 之單環、二環或三環基團之環原子，且L³ 之單環、二環或三環基團之相同或不同的環原子直接連接至L² ；且 L⁴ 之二價3至7員單環基團、二價5至11員或5至12員二環基團或二價7至16員或7至18員三環基團之環原子直接連接至X之碳原子(即在-C (R² )₂ -中加下劃線之碳原子)，且L⁴ 之單環、二環或三環基團之相同或不同的環原子(i)直接連接至L³ 之二價3至7員單環基團、二價5至11員或5至12員二環基團或二價7至16員或7至18員三環基團之環原子，或(ii)，當L³ 係鍵時，直接連接至L² 。

當L¹ 係環狀基團(例如二價3至7員單環基團、二價5至11員或5至12員二環基團或二價7至16員或7至18員三環基團)時，環狀基團之直接連接至J之硫原子之環原子可為氮或碳原子。在一個實施例中，L¹ 之環狀基團之直接連接至J之硫原子之環原子係碳原子。

L⁴ 之二價3至7員單環基團、二價5至11員或5至12員二環基團或二價7至16員或7至18員三環基團之直接連接至X之碳原子(即在-C (R² )₂ -中加下劃線之碳原子)之環原子可為氮或碳原子。典型地，L⁴ 之環狀基團之直接連接至X之碳原子之環原子係碳原子。

如所述，-J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L¹ -L² -L³ -L⁴ -一起形成環，使得涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子。典型地，涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分之最小單環大小為12至24個原子。更典型地，涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分之最小單環大小為14至20個原子。

如所述，L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地，L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。更典型地，L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價7至11員二環基團或二價9至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L¹ 係鍵。

在一個實施例中，當L¹ 係鍵時，L² 之直接連接至J之硫原子之原子係氮或碳原子。在另一個實施例中，當L¹ 係鍵時，L² 之直接連接至J之硫原子之原子係碳原子。

在另一個實施例中，L¹ 係二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，L¹ 係二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。更典型地在該實施例中，L¹ 係二價3至7員單環基團、二價7至11員二環基團或二價9至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L¹ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在該實施例之一個態樣中，L¹ 係二價苯基、萘、5員或6員單環雜芳基或8至10員(例如9員或10員)二環雜芳基，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基取代。更典型地在該實施例中，L¹ 係二價苯基或5員或6員單環雜芳基，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基取代。

在該實施例之另一態樣中，L¹ 係二價稠合7至11員二環基團，其中二環結構中之第一環係芳族且二環結構中之第二環係非芳族，其中第一環可視情況地經一或多個單價取代基取代，且其中第二環可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，第一環係5員或6員環且第二環係5員或6員環。

在該實施例之另一態樣中，L¹ 係二價飽和3至7員單環基團或二價飽和7至11員二環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。舉例而言，L¹ 可為3至7員單環伸環烷基、二價飽和4至7員單環雜環基、7至11員二環伸環烷基或二價飽和7至11員二環雜環基，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L¹ 係二價飽和3至7員單環基團，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。在該實施例之一個態樣中，L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基(例如二價氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧戊環基、二硫戊環基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、噻烷基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基或硫雜環庚烷基)，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在另一個實施例中，L¹ 係二價飽和7至11員稠合二環基團，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。在該實施例之一個態樣中，L¹ 係二價飽和7至11員稠合二環雜環基，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在另一個實施例中，L¹ 係二價5至12員螺二環基團，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，L¹ 係二價7至11員螺二環基團，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。舉例而言，L¹ 可為二價飽和7至11員螺二環基團，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。在該實施例之一個態樣中，L¹ 係二價飽和7至11員螺二環雜環基，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在另一個實施例中，L¹ 係二價6至10員橋接二環基團，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。舉例而言，L¹ 可為二價飽和7至9員橋接二環基團，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。在該實施例之一個態樣中，L¹ 係二價飽和7至9員橋接二環雜環基，其可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

如所述，L² 係伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烷基、伸烯基或伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中伸烷基、伸烯基或伸炔基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。

如應理解，當L² 之伸烷基、伸烯基或伸炔基係或包括一或多個環狀基團時，一或多個環狀基團可為單環、二環或多環且選自環烷基、飽和雜環、環烯基、部分不飽和雜環、芳基及雜芳基。典型地，L² 之伸烷基、伸烯基或伸炔基為直鏈或具支鏈，或係或包括一或兩個單環基團，或係或包括單個二環基團。更典型地，L² 之伸烷基、伸烯基或伸炔基為直鏈或具支鏈，或係或包括單個單環基團。

在一個實施例中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。

在另一個實施例中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或包括單個環狀基團，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，單環狀基團在存在時係單環或二環。更典型地，單環狀基團在存在時係單環。更典型地，單環狀基團在存在時係選自苯基、5員或6員單環雜芳基、3至7員單環環烷基或飽和4至7員單環雜環基。

在另一個實施例中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基為直鏈或具支鏈，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。

在另一個實施例中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。

在另一個實施例中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或包括單個環狀基團，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，單環狀基團在存在時係單環或二環。更典型地，單環狀基團在存在時係單環。更典型地，單環狀基團在存在時係選自苯基、5員或6員單環雜芳基、3至7員單環環烷基或飽和4至7員單環雜環基。

在另一個實施例中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基為直鏈或具支鏈，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L² 係伸烷基，其中伸烷基可為直鏈或具支鏈，或包括單個環狀基團，其中伸烷基在其碳骨架中視情況地包括一個、兩個或三個獨立地選自O及N之雜原子，且其中伸烷基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。如應理解，在該實施例中，單環狀基團在存在時可為環烷基或飽和雜環基。典型地在該實施例中，單環狀基團在存在時係單環。更典型地，單環狀基團在存在時係選自3至7員單環環烷基或飽和4至7員單環雜環基(例如二價氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧戊環基、二硫戊環基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、噻烷基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基或硫雜環庚烷基)。

在另一個實施例中，L² 係直鏈伸烷基，其中直鏈伸烷基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，且其中直鏈伸烷基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。

典型地，L² 之任何伸烷基、伸烯基或伸炔基在其碳骨架中包括至少一個獨立地選自O及N之雜原子。在一個實施例中，L² 之直接連接至L³ 之原子係O或N。在另一個實施例中，L² 之直接連接至L³ 之原子係O。

典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至5個氮、氧及硫原子。更典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至3個氮、氧及硫原子。

在一個實施例中，L² 僅含選自由氫、鹵基、碳、氮及氧原子組成之群之原子。典型地在該實施例中，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至5個氮及氧原子。更典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至3個氮及氧原子。

典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至15個碳原子。更典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至8個碳原子。

典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共1至20個碳、氮、氧及硫原子。更典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共2至15個碳、氮、氧及硫原子。更典型地，L² (包括任何視情況存在之取代基)含有總共2至10個碳、氮、氧及硫原子。

典型地，L² 之鏈長為1至15個原子。更典型地，L² 之鏈長為2至12個原子。更典型地，L² 之鏈長為2至8個原子。如應理解，L² 之「鏈長」係指L² 之在L¹ 與L³ 之間之連續鏈中彼此鍵結之原子數，如藉由最短途徑所量測。舉例而言，結構(C)之鏈長為3個原子，而結構(D)之鏈長為5個原子：

(C) (D)

如所述，L³ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地，L³ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。更典型地，L³ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價7至11員二環基團或二價9至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L³ 係鍵。

在另一個實施例中，L³ 係二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，L³ 係二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。更典型地在該實施例中，L³ 係二價3至7員單環基團、二價7至11員二環基團或二價9至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L³ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。在該實施例之一個態樣中，L³ 係二價苯基、萘、5員或6員單環雜芳基或8至10員(例如9員或10員)二環雜芳基，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基取代。典型地在該實施例中，L³ 係二價苯基或5員或6員單環雜芳基，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基取代。更典型地，L³ 係二價苯基或6員單環雜芳基，例如二價嗒嗪基或二價吡啶基，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基取代。

典型地，當L³ 係二價3至7員單環基團、二價5至12員(例如5至11員或7至11員)二環基團或二價7至18員(例如7至16員或9至16員)三環基團時，L² 之直接連接至L³ 之原子係O或N。更典型地在該實施例中，L² 之直接連接至L³ 之原子係O。

如所述，L⁴ 係二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地，L⁴ 係二價3至7員單環基團、二價5至11員二環基團或二價7至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。更典型地，L⁴ 係二價3至7員單環基團、二價7至11員二環基團或二價9至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L⁴ 之二價單環、二環或三環基團之直接連接至X之環係芳族。舉例而言，L⁴ 可選自： (i) 二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個單價取代基取代；或 (ii) 二價7至11員二環基團，其中二環結構中之第一環係芳族，且二環結構中之第二環係芳族或非芳族，其中X直接連接至第一環之環原子，其中L³ 直接連接至第一環或第二環之環原子，且其中二價7至11員二環基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代；或 (iii) 二價9至16員三環基團，例如二價9至16員稠合三環基團，其中三環結構中之第一環係芳族，三環結構中之第二環係芳族或非芳族，且三環結構中之第三環係芳族或非芳族，其中X直接連接至第一環之環原子，其中L³ 直接連接至第一環、第二環或第三環中任一者之環原子，且其中二價9至16員三環基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在一個實施例中，L⁴ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，L⁴ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員稠合二環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。更典型地在該實施例中，L⁴ 係二價5員或6員單環基團或二價8至10員稠合二環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。舉例而言，L⁴ 可為苯基或5員或6員雜芳基，視情況地其中5員或6員環狀基團稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中X直接連接至苯基或5員或6員雜芳基之環原子，其中L³ 直接連接至苯基、5員或6員雜芳基或稠合5員或6員環狀基團中任一者之環原子，其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個單價取代基取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在該實施例之一個態樣中，X及L³ 直接連接至L⁴ 之同一環。舉例而言，L⁴ 可為苯基或5員或6員雜芳基，視情況地其中5員或6員環狀基團稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中X直接連接至苯基或5員或6員雜芳基之第一環原子，其中L³ 直接連接至苯基或5員或6員雜芳基之第二環原子，其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個單價取代基取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

典型地，當X及L³ 直接連接至L⁴ 之同一環時，L³ 不為鍵。

典型地，當X及L³ 直接連接至L⁴ 之同一環時，L⁴ 之直接連接至L³ 之環原子處在相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α位。典型地在該實施例中，X及L³ 直接連接之環在α'位進一步經取代，典型地，其中α'位之取代基包含至少一個碳原子及/或形成鄰位稠合至X及L³ 跨過α',β'位直接連接之環的環結構之一部分。舉例而言，L⁴ 可為二價苯基或5員或6員雜芳基，其中L⁴ 之直接連接至L³ 之環原子處在相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α位，其中 (i) 5員或6員環狀基團跨過α',β'位稠合至二價苯基或5員或6員雜芳基，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代；或 (ii) 二價苯基或5員或6員雜芳基在α'位經包含至少一個碳原子之單價取代基取代；且其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個單價取代基取代。

如本文所用，命名α、β、α'、β'係指環狀基團(例如L⁴ )之原子相對於環狀基團與分子剩餘部分之指定連接點之位置。舉例而言，當L⁴ 係在4位連接至X且在5位連接至L³ 之二價2,3-二氫-1H -茚基部分時，相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子之α位、β位、α'位及β'位如下：

為免生疑問，當陳述環狀基團(例如苯基或雜芳基)在α及/或α'位經取代時，應理解，α及/或α'位之一或多個氫原子分別經一或多個取代基(例如如本文所定義之任一視情況存在之取代基)置換。除非另外陳述，否則術語「經取代」不包括由一或多個環雜原子置換一或多個環碳原子。

在另一個實施例中，L⁴ 係二價7至11員二環基團或二價9至16員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地在該實施例中，L⁴ 係二價7至11員稠合二環基團或二價9至16員稠合三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。更典型地在該實施例中，L⁴ 係二價8至10員稠合二環基團或二價11至14員稠合三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。舉例而言，L⁴ 可為苯基或5員或6員雜芳基，其中第一5員或6員環狀基團稠合至苯基或5員或6員雜芳基，視情況地其中第二5員或6員環狀基團稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中X直接連接至苯基或5員或6員雜芳基之環原子，其中L³ 直接連接至苯基、5員或6員雜芳基或稠合5員或6員環狀基團中任一者之環原子，其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個單價取代基取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

在該實施例之一個態樣中，X及L³ 直接連接至二環或三環基團內之不同環。舉例而言，L⁴ 可為苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基之環原子直接連接至X，其中第一5員或6員環狀基團稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中第一稠合5員或6員環狀基團之環原子直接連接至L³ ，其中視情況地第二5員或6員環狀基團稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個單價取代基取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。

典型地，當X及L³ 直接連接至L⁴ 之二價二環或三環基團內之不同環時，L³ 係鍵，使得X及L² 直接連接至L⁴ 之二環或三環基團內之不同環。典型地，X直接連接至二環或三環基團之第一環之環原子，二環或三環基團之第二環跨過第一環之相對於第一環之直接連接至X之環原子的α,β位鄰位稠合至第一環，且L³ (或當L³ 係鍵時，L² )直接連接至第二環之環原子，該第二環之環原子亦不為第一環之環原子。典型地，第二環之直接連接至L³ (或當L³ 係鍵時，直接連接至L² )之環原子亦直接連接至第一環之α位之環原子。舉例而言，L⁴ 可為苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基之環原子直接連接至X，其中第一5員或6員環狀基團跨過苯基或5員或6員雜芳基之相對於直接連接至X之環原子之α,β位稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中第一稠合5員或6員環狀基團之環原子直接連接至L² ，其中 (i) 第二5員或6員環狀基團跨過α',β'位稠合至苯基或5員或6員雜芳基；或 (ii) 苯基或5員或6員雜芳基在α'位位經包含至少一個碳原子之單價取代基取代；其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或兩個單價取代基取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。典型地，第一稠合5員或6員環狀基團之直接連接至L² 之環原子亦直接連接至苯基或5員或6員雜芳基之α位之環原子。

當L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 經一或多個單價取代基取代時，單價取代基可獨立地選自如上文所論述之任一單價取代基。典型地，當選自L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 之任一部分經一或多個單價取代基取代時，該部分經一個、兩個、三個或四個單價取代基取代。更典型地，當選自L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 之任一部分經一或多個單價取代基取代時，該部分經一個、兩個或三個單價取代基取代。在一個實施例中，當L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 經一或多個單價取代基取代時，各單價取代基係獨立地選自鹵基、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團，其中：各R¹¹ 係獨立地選自鍵或C₁ -C₄ 伸烷基，其中C₁ -C₄ 伸烷基可為直鏈或具支鏈，或為或包括C₃ -C₄ 伸環烷基，且其中C₁ -C₄ 伸烷基可視情況地經一或多個鹵基取代；各R¹² 係獨立地選自3至6員環狀基團，其中3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R¹⁴ 、-OH、-OR¹⁴ 、-NH₂ 、- NHR¹⁴ 及-N(R¹⁴ )₂ 之取代基取代；各R¹³ 係獨立地選自氫或C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基或3至6員環狀基團，其中3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R¹⁴ 、-OH、-OR¹⁴ 、-NH₂ 、- NHR¹⁴ 及-N(R¹⁴ )₂ 之取代基取代，或連接至同一氮原子之任兩個R¹³ 可一起形成C₂ -C₅ 伸烷基或C₂ -C₅ 鹵代伸烷基；且各R¹⁴ 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 鹵代烷基。

當L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 經一或多個π鍵結之取代基取代時，π鍵結之取代基可獨立地選自如上文所論述之任何π鍵結之取代基。典型地，當選自L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 之任一部分經一或多個π鍵結之取代基取代時，該部分經一或兩個π鍵結之取代基取代。更典型地，當選自L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 之任一部分經一或多個π鍵結之取代基取代時，該部分經單個π鍵結之取代基取代。在一個實施例中，當L¹ 、L² 、L³ 或L⁴ 經一或多個π鍵結之取代基取代時，各π鍵結之取代基係獨立地選自=O或=NR¹³ ，其中R¹³ 係如上文所定義。

在本發明第一態樣之一個實施例中，化合物具有式(Ib)：

式(Ib) 其中： J係-SO-、-SO₂ -或-SO(=NH)-； X係-CH₂ -； -J-NH-C(=O)-X-及-L¹ -L² -L³ -L⁴ -一起形成環，使得涵蓋-J-NH-C(=O)-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中任一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子；且 L¹ 、L² 、L³ 及L⁴ 係如先前所定義。

典型地，當化合物具有式(Ib)時，J係-SO₂ -。

典型地，涵蓋-J-NH-C(=O)-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中任一者之全部或一部分之最小單環大小為12至24個原子。更典型地，涵蓋-J-NH-C(=O)-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中任一者之全部或一部分之最小單環大小為14至20個原子。

在第一例示性實施例中，當化合物具有式(Ib)時： L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代； L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個鹵基取代； L³ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代； L⁴ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代； L⁴ 之直接連接至L³ 之環原子處在相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α位；各R^L 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團，及/或連接至L³ 或L⁴ 之同一二價苯基或5員或6員雜芳基之任兩個R^L 可與其所連接之二價苯基或5員或6員雜芳基之原子一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團之取代基取代；且 R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 係如先前所定義。

典型地，根據第一例示性實施例，各R^L 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團，及/或連接至L³ 或L⁴ 之同一二價苯基或5員或6員雜芳基之任兩個R^L 可與其所連接之二價苯基或5員或6員雜芳基之原子一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團之取代基取代，其中：各R¹⁵ 係獨立地選自鍵或C₁ -C₄ 伸烷基，其中C₁ -C₄ 伸烷基可為直鏈或具支鏈，或為或包括C₃ -C₄ 伸環烷基，且其中C₁ -C₄ 伸烷基可視情況地經一或多個鹵基取代；各R¹⁶ 係獨立地選自3至6員環狀基團，其中3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-CN、-R¹⁸ 、-OH、-OR¹⁸ 、-NH₂ 、- NHR¹⁸ 及-N(R¹⁸ )₂ 之取代基取代；各R¹⁷ 係獨立地選自氫或C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基或3至6員環狀基團，其中3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-CN、-R¹⁸ 、-OH、-OR¹⁸ 、-NH₂ 、- NHR¹⁸ 及-N(R¹⁸ )₂ 之取代基取代，或連接至同一氮原子之任兩個R¹⁷ 可一起形成C₂ -C₅ 伸烷基或C₂ -C₅ 鹵代伸烷基；且各R¹⁸ 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 鹵代烷基。

在第一例示性實施例之一個態樣中，L¹ 係鍵。

在第一例示性實施例之另一態樣中，L¹ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。

在第一例示性實施例之一個態樣中，L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，當L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，其未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個取代基R^L 取代。

在第一例示性實施例之另一態樣中，L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基鄰位稠合至5員或6員環狀基團，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或兩個獨立地選自鹵基及R^L 之取代基取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，二價苯基或5員或6員雜芳基(除稠合5員或6員環狀基團外)未經取代或進一步經一或兩個鹵基及/或單個取代基R^L 取代。典型地，稠合5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^L 之取代基取代。在一個實施例中，稠合5員或6員環狀基團係非芳族，例如稠合非芳族5員或6員雜環基。在另一個實施例中，稠合5員或6員環狀基團係芳族，例如稠合5員或6員雜芳基。

在第一例示性實施例之另一態樣中，L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基，其中二價飽和4至7員單環雜環基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。舉例而言，L¹ 可為二價飽和4至7員單環雜環基，其中二價飽和4至7員單環雜環基在其環結構中包括一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子，且其中二價飽和4至7員單環雜環基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，二價飽和4至7員單環雜環基在其環結構中包括至少一個氮原子。舉例而言，L¹ 可選自二價氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基，其中之任一者可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，當L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基(例如二價氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基)時，其未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)及/或一或兩個取代基R^L 取代。在一個實施例中，當二價飽和4至7員單環雜環基在其環結構中包括至少一個氮原子時，L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子係氮原子。典型地，當L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的α位、β位或γ位。在一個實施例中，當L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的β位。

典型地，根據第一例示性實施例，L² 含有總共(即包括任何視情況存在之取代基)2至15個碳、氮及氧原子。更典型地，L² 含有總共2至10個碳、氮及氧原子。典型地，L² 在其碳骨架中包括至少一個獨立地選自O及N之雜原子。典型地，L² 含有總共1至3個氮及氧原子。典型地，L² 之直接連接至L³ 之原子係O或N。更典型地，L² 之直接連接至L³ 之原子係O。

典型地，根據第一例示性實施例，L² 之鏈長為2至12個原子。更典型地，L² 之鏈長為2至8個原子。

在第一例示性實施例之一個態樣中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或包括單個單環基團，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個鹵基取代，且其中L² 含有總共2至15個碳、氮及氧原子。典型地，單個單環基團在存在時係選自苯基、5員或6員單環雜芳基、3至7員單環環烷基或飽和4至7員單環雜環基。

在第一例示性實施例之另一態樣中，L² 係伸烷基，其中伸烷基可為直鏈或具支鏈，或包括單個單環基團，其中伸烷基在其碳骨架中包括一個、兩個或三個獨立地選自O及N之雜原子，其中伸烷基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中L² 含有總共2至15個碳、氮及氧原子。典型地，單個單環基團在存在時係選自3至7員單環環烷基或飽和4至7員單環雜環基。

在第一例示性實施例之一個態樣中，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基在相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α'位經取代基R^L 取代，其中R^L 係如上文所定義。典型地，α'位之取代基係選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 或-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 基團，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。更典型地，α'位之取代基係選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基或3至6員環狀基團，其中3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基取代。

在第一例示性實施例之另一態樣中，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基跨過相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α',β'位鄰位稠合至5員或6員環狀基團，其中鄰位稠合之5員或6員環狀基團視情況地經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團之取代基取代、其中R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 係如先前所定義。典型地，鄰位稠合之5員或6員環狀基團係非芳族。舉例而言，鄰位稠合之5員或6員環狀基團可為鄰位稠合之5員或6員環烷基或鄰位稠合之非芳族5員或6員雜環基。典型地，鄰位稠合之5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團之取代基取代，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。更典型地，鄰位稠合之5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自-OH、-CN、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵代烷基、-O(C₁ -C₄ 烷基)或-O(C₁ -C₄ 鹵代烷基)之取代基取代。更典型地，鄰位稠合之5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基取代。

如應理解，在第一例示性實施例之上述兩個態樣中之任一者中，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或多個其他取代基R^L 取代。典型地，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或兩個各自獨立地選自-CN、甲基、鹵代甲基、-OC(R¹⁹ )₃ 或-C(R¹⁹ )₂ -OC(R¹⁹ )₃ 基團之取代基取代，其中各R¹⁹ 係獨立地選自氫或鹵基。更典型地，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或兩個各自獨立地選自-CN、甲基、鹵代甲基、-OMe或-O-(鹵代甲基)之取代基取代。

在第二例示性實施例中，當化合物具有式(Ib)時： L¹ 係鍵或二價苯基或5員或6員雜芳基； L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個鹵基取代； L³ 係二價苯基或5員或6員雜芳基； L⁴ 係二價苯基或5員或6員雜芳基； L⁴ 之直接連接至L³ 之環原子處在相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α位；任何二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代，其中各R^L 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團，及/或連接至同一二價苯基或5員或6員雜芳基之任兩個R^L 可與其所連接之二價苯基或5員或6員雜芳基之原子一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團之取代基取代；且 R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 係如先前所定義。

典型地，根據第二例示性實施例，各R^L 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團，及/或連接至同一二價苯基或5員或6員雜芳基之任兩個R^L 可與其所連接之二價苯基或5員或6員雜芳基之原子一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團之取代基取代，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。

在第二例示性實施例之一個態樣中，L¹ 係鍵。

在第二例示性實施例之另一態樣中，L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代，如上文所述。典型地，當L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，其未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個取代基R^L 取代。

如應理解，根據第二例示性實施例，L² 之伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈。典型地在該實施例中，L² 含有總共(即包括任何視情況存在之取代基)2至15個碳、氮及氧原子。更典型地，L² 含有總共2至10個碳、氮及氧原子。典型地，L² 在其碳骨架中包括至少一個獨立地選自O及N之雜原子。典型地，L² 含有總共1至3個氮及氧原子。典型地，L² 之直接連接至L³ 之原子係O或N。更典型地，L² 之直接連接至L³ 之原子係O。

典型地，根據第二例示性實施例，L² 之鏈長為2至12個原子。更典型地，L² 之鏈長為2至8個原子。

在第二例示性實施例之一個態樣中，L² 係伸烷基，其中伸烷基可為直鏈或具支鏈，其中伸烷基在其碳骨架中包括一個、兩個或三個獨立地選自O及N之雜原子，其中伸烷基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中L² 含有總共2至15個碳、氮及氧原子。

在第二例示性實施例之一個態樣中，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基在相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α'位經取代基R^L 取代，其中R^L 係如上文所定義。典型地，α'位之取代基係選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 或-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 基團，其中R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 係如先前所定義。更典型地，α'位之取代基係選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 或-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 基團，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。更典型地，α'位之取代基係選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基或3至6員環狀基團，其中3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基取代。

在第二例示性實施例之另一態樣中，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基跨過相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α',β'位鄰位稠合至5員或6員環狀基團，其中鄰位稠合之5員或6員環狀基團視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團之取代基取代，其中R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 係如先前所定義。典型地，鄰位稠合之5員或6員環狀基團係非芳族。舉例而言，鄰位稠合之5員或6員環狀基團可為鄰位稠合之5員或6員環烷基或鄰位稠合之非芳族5員或6員雜環基。在一個實施例中，鄰位稠合之5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團之取代基取代，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。在另一個實施例中，鄰位稠合之5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-OH、-CN、-NO₂ 、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵代烷基、-O(C₁ -C₄ 烷基)或-O(C₁ -C₄ 鹵代烷基)之取代基取代。典型地，鄰位稠合之5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-OH、-CN、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵代烷基、-O(C₁ -C₄ 烷基)或-O(C₁ -C₄ 鹵代烷基)之取代基取代。更典型地，鄰位稠合之5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基取代。

如應理解，根據第二例示性實施例之上述兩個態樣中之任一者，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或多個其他取代基R^L 取代。典型地，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或兩個各自獨立地選自-CN、甲基、鹵代甲基、-OC(R¹⁹ )₃ 或-C(R¹⁹ )₂ -OC(R¹⁹ )₃ 基團之取代基取代，其中各R¹⁹ 係獨立地選自氫或鹵基。更典型地，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或兩個各自獨立地選自-CN、甲基、鹵代甲基、-OMe或-O-(鹵代甲基)之取代基取代。更典型地，L⁴ 之二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或兩個甲基及/或鹵代甲基取代基取代。

在第一或第二例示性實施例之一個態樣中，當L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的α位或β位。在第一或第二例示性實施例之另一態樣中，當L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的β位。

在第一或第二例示性實施例之另一態樣中，當L³ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，其未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個取代基R^L 取代。在一個態樣中，當L³ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，L³ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L³ 之直接連接至L⁴ 之環原子的α位或β位。在第一或第二例示性實施例之另一態樣中，當L³ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，L³ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L³ 之直接連接至L⁴ 之環原子的β位。

在第一或第二例示性實施例之另一態樣中，L³ 係二價苯基或6員雜芳基，其中二價苯基或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，在該態樣中，L³ 之二價苯基或6員雜芳基未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個取代基R^L 取代。典型地，在該態樣中，L³ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L³ 之直接連接至L⁴ 之環原子的α位或β位。更典型地，在該態樣中，L³ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L³ 之直接連接至L⁴ 之環原子的β位。

在第三例示性實施例中，當化合物具有式(Ib)時： L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代； L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中伸烷基或伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個鹵基取代； L³ 係鍵； L⁴ 係苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基之環原子直接連接至X，其中第一5員或6員環狀基團跨過苯基或5員或6員雜芳基之相對於直接連接至X之環原子的α,β位稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中第一稠合5員或6員環狀基團之環原子直接連接至L² ，其中視情況地第二5員或6員環狀基團稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代；各R^L 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團；且 R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 係如先前所定義。

典型地，根據第三例示性實施例，各R^L 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。

在第三例示性實施例之一個態樣中，L¹ 係鍵。

在第三例示性實施例之另一態樣中，L¹ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。

在第三例示性實施例之一個態樣中，L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，當L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，其未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個取代基R^L 取代。

在第三例示性實施例之另一態樣中，L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中二價苯基或5員或6員雜芳基鄰位稠合至5員或6員環狀基團，其中二價苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或兩個獨立地選自鹵基及R^L 之取代基取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，二價苯基或5員或6員雜芳基(除稠合5員或6員環狀基團外)未經取代或進一步經一或兩個鹵基及/或單個取代基R^L 取代。典型地，稠合5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^L 之取代基取代。在一個實施例中，稠合5員或6員環狀基團係非芳族，例如稠合非芳族5員或6員雜環基。在另一個實施例中，稠合5員或6員環狀基團係芳族，例如稠合5員或6員雜芳基。

典型地，在第三例示性實施例之上述兩個態樣中之任一者中，當L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的α位或β位。更典型地，當L¹ 係二價苯基或5員或6員雜芳基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的β位。

在第三例示性實施例之另一態樣中，L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基，其中二價飽和4至7員單環雜環基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。舉例而言，L¹ 可為二價飽和4至7員單環雜環基，其中二價飽和4至7員單環雜環基在其環結構中包括一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子，且其中二價飽和4至7員單環雜環基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，二價飽和4至7員單環雜環基在其環結構中包括至少一個氮原子。舉例而言，L¹ 可選自二價氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基，其中之任一者可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，當L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基(例如二價氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基)時，其未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)及/或一或兩個取代基R^L 取代。在一個實施例中，當二價飽和4至7員單環雜環基在其環結構中包括至少一個氮原子時，L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子係氮原子。典型地，當L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的α位、β位或γ位。在一個實施例中，當L¹ 係二價飽和4至7員單環雜環基時，L¹ 之直接連接至L² 之環原子處在相對於L¹ 之直接連接至J之硫原子之環原子的β位。

典型地，根據第三例示性實施例，L² 含有總共2至15個碳、氮及氧原子。更典型地，L² 含有總共2至10個碳、氮及氧原子。典型地，L² 含有總共0至3個氮及氧原子。

典型地，根據第三例示性實施例，L² 之鏈長為2至12個原子。更典型地，L² 之鏈長為2至8個原子。

在第三例示性實施例之一個態樣中，L² 係伸烷基或伸烯基，其中伸烷基或伸烯基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，且其中伸烷基或伸烯基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)取代。更典型地，在該態樣中，L² 係伸烷基，其中伸烷基可為直鏈或具支鏈，或包括單個單環基團，其中伸烷基可視情況地經一或多個鹵基取代，且其中L² 含有總共2至15個碳原子。更典型地，L² 係伸烷基，其中伸烷基可為直鏈或具支鏈，其中伸烷基可視情況地經一或多個鹵基取代，且其中L² 含有總共2至15個碳原子。

典型地，根據第三例示性實施例，L⁴ 之第一稠合5員或6員環狀基團及(若存在) L⁴ 之第二稠合5員或6員環狀基團係非芳族。舉例而言，第一及第二稠合5員或6員環狀基團可各自獨立地選自鄰位稠合之5員或6員環烷基或鄰位稠合之非芳族5員或6員雜環基。

在第三例示性實施例之一個態樣中，L⁴ 係苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基之環原子直接連接至X，其中5員或6員環狀基團跨過苯基或5員或6員雜芳基之相對於直接連接至X之環原子的α,β位稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中稠合5員或6員環狀基團之環原子直接連接至L² ，其中L⁴ 之苯基或5員或6員雜芳基在α'位經取代基R^L 取代，其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地進一步經一或兩個鹵基及/或一或兩個其他取代基R^L 取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，α'位之取代基係選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 或-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 基團，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。更典型地，α'位之取代基係選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基或3至6員環狀基團，其中3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基取代。典型地，當苯基或5員或6員雜芳基進一步經一或兩個鹵基及/或一或兩個其他取代基R^L 取代時，苯基或5員或6員雜芳基進一步經一或兩個各自獨立地選自鹵基、-CN、甲基、鹵代甲基、-OC(R¹⁹ )₃ 或-C(R¹⁹ )₂ -OC(R¹⁹ )₃ 基團之取代基取代，其中各R¹⁹ 係獨立地選自氫或鹵基。更典型地，當苯基或5員或6員雜芳基進一步經一或兩個鹵基及/或一或兩個其他取代基R^L 取代時，苯基或5員或6員雜芳基進一步經一或兩個各自獨立地選自鹵基、-CN、甲基、鹵代甲基、-OMe或-O-(鹵代甲基)之取代基取代。

在第三例示性實施例之另一態樣中，L⁴ 係苯基或5員或6員雜芳基，其中苯基或5員或6員雜芳基之環原子直接連接至X，其中第一5員或6員環狀基團跨過苯基或5員或6員雜芳基之相對於直接連接至X之環原子的α,β位稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中第一稠合5員或6員環狀基團之環原子直接連接至L² ，其中第二5員或6員環狀基團跨過苯基或5員或6員雜芳基之α',β'位稠合至苯基或5員或6員雜芳基，其中L⁴ 之苯基可視情況地進一步經鹵基或取代基R^L 取代，且其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。典型地，當L⁴ 之苯基進一步經鹵基或取代基R^L 取代時，苯基進一步經鹵基、-CN、甲基、鹵代甲基、-OC(R¹⁹ )₃ 或-C(R¹⁹ )₂ -OC(R¹⁹ )₃ 基團取代，其中各R¹⁹ 係獨立地選自氫或鹵基。更典型地，當L⁴ 之苯基進一步經鹵基或取代基R^L 取代時，苯基進一步經鹵基、-CN、甲基、鹵代甲基、-OMe或-O-(鹵代甲基)取代。

典型地，在第三例示性實施例之上述兩個態樣中之任一者中，稠合至L⁴ 之苯基或5員或6員雜芳基之任何5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團之取代基取代，其中R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 係如先前所定義。典型地，任何該稠合5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹⁵ -R¹⁶ 、-R¹⁵ -CN、-R¹⁵ -N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -OR¹⁷ 、-R¹⁵ -COR¹⁷ 、-R¹⁵ -COOR¹⁷ 、-R¹⁵ -CON(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -C(=NR¹⁷ )N(R¹⁷ )₂ 、-R¹⁵ -C(=NOR¹⁷ )R¹⁷ 、-R¹⁵ -SO₂ R¹⁷ 或-R¹⁵ -SO₂ N(R¹⁷ )₂ 基團之取代基取代，其中R¹⁵ 、R¹⁶ 及R¹⁷ 係如先前所定義。更典型地，任何該稠合5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基及/或一個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自-OH、-CN、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵代烷基、-O(C₁ -C₄ 烷基)或-O(C₁ -C₄ 鹵代烷基)之取代基取代。更典型地，任何該稠合5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個鹵基取代。

典型地，根據第三例示性實施例，L⁴ 之(第一)稠合5員或6員環狀基團之直接連接至L² 之環原子亦直接連接至L⁴ 之苯基或5員或6員雜芳基之α位的環原子。

在本發明第一態樣之第四例示性實施例中，化合物具有式(Ic)：

式(Ic) 其中： A¹ 及A³ 係各自獨立地選自C及N，且A² 、A⁴ 及A⁵ 係各自獨立地選自N、C-H、C-Hal及N-H，使得環A^c 係在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之5員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； m係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁴ 及A⁵ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與其所連接之伸烷基或伸烯基之原子一起形成3至7員環狀基團，其中3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。

在第四例示性實施例之一個態樣中：各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁴ 及A⁵ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至6個碳、氮及氧原子； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代；且 R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

在第四例示性實施例之另一態樣中：各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經氟取代，且其中各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子； L² 係直鏈伸烷基，其中直鏈伸烷基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、甲基或氟甲基，或其中連接至同一碳原子之任兩個R^L2 可與其所連接之碳原子一起形成環丙基，其中環丙基可視情況地經氟取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或甲基或氟甲基，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代；且 R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或甲基或氟甲基。

出於本說明書之目的，當陳述A² 、A⁴ 或A⁵ 可為N-H或C-H時應理解，在考慮用R^A 進行可能的取代之前，此係指A² 、A⁴ 及A⁵ 。因此，當陳述A² 、A⁴ 或A⁵ 可為N-H時應理解，在考慮取代之後，A² 、A⁴ 或A⁵ 可為N-H或N-R^A 。類似地，當陳述A² 、A⁴ 或A⁵ 可為C-H時應理解，在考慮取代之後，A² 、A⁴ 或A⁵ 可為C-H或C-R^A 。

同樣，當陳述B¹ 、B² 、B³ 或B⁴ 可為C-H時應理解，在考慮用R^B 進行可能的取代之前，此係指B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 。因此，當陳述B¹ 、B² 、B³ 或B⁴ 可為C-H時應理解，在考慮取代之後，B¹ 、B² 、B³ 或B⁴ 可為C-H或C-R^B 。

在第四例示性實施例之一個態樣中，環A^c 係在其環結構中含有兩個或三個氮原子之5員雜芳基環。

在第四例示性實施例之另一態樣中，A¹ 係C，A³ 係獨立地選自C及N，且A² 、A⁴ 及A⁵ 係各自獨立地選自N、C-H、C-Hal及N-H，使得環A^c 係在其環結構中含有兩個或三個氮原子之5員雜芳基環。典型地，在該態樣中，環A^c 係在其環結構中含有兩個氮原子之5員雜芳基環。在該態樣之一個實施例中，環A^c 係吡唑環。

在第四例示性實施例之一個態樣中：各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁴ 及A⁵ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；且各R^AA 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子。

在第四例示性實施例之另一態樣中：各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁴ 及A⁵ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；且各R^AA 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。

在第四例示性實施例之一個態樣中，m係0或1。

在第四例示性實施例之另一態樣中，m係0。

在第四例示性實施例之一個態樣中，各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個(或更典型地1至6個)碳、氮及氧原子。

在第四例示性實施例之另一態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至5個碳、氮及氧原子。在該態樣之一個實施例中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經氟取代，且其中各R^A 含有總共1至4個碳、氮及氧原子。

在第四例示性實施例之一個態樣中，連接至A⁴ 及A⁵ 之兩個R^A 一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代。典型地，稠合5員或6員環狀基團未經取代或經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)及/或單個R^AA 基團取代。在該態樣之一個實施例中，稠合5員或6員環狀基團係稠合苯基或5員或6員雜芳基，例如稠合吡啶基。在該態樣之另一個實施例中，稠合5員或6員環狀基團係稠合5員或6員環烷基或稠合非芳族5員或6員雜環基，例如稠合六氫吡啶基。

在第四例示性實施例之一個態樣中，各R^AA 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。

在第四例示性實施例之另一態樣中，各R^AA 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個(或更典型地1至6個)碳、氮及氧原子。

在第四例示性實施例之另一態樣中，各R^AA 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至5個碳、氮及氧原子。在該態樣之一個實施例中，各R^AA 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經氟取代，且其中各R^AA 含有總共1至4個碳、氮及氧原子。在該態樣之另一個實施例中，各R^AA 係獨立地選自甲基或乙基，其中甲基或乙基可視情況地經氟取代。

在本發明第一態樣之第五例示性實施例，化合物具有式(Id)：

式(Id) 其中： A⁶ 及A⁷ 係各自獨立地選自C及N，且A⁸ 、A⁹ 及A¹⁰ 係各自獨立地選自N、C-H、C-Hal及N-H，使得環A^d 係在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之5員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； p係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁸ 及A⁹ 或連接至A⁹ 及A¹⁰ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與其所連接之伸烷基或伸烯基之原子一起形成3至7員環狀基團，其中3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。

在第五例示性實施例之一個態樣中：各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁸ 及A⁹ 或連接至A⁹ 及A¹⁰ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至6個碳、氮及氧原子； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代；且 R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

出於本說明書之目的，當陳述A⁸ 、A⁹ 或A¹⁰ 可為N-H或C-H時應理解，在考慮用R^A 進行可能的取代之前，此係指A⁸ 、A⁹ 及A¹⁰ 。因此，當陳述A⁸ 、A⁹ 或A¹⁰ 可為N-H時應理解，在考慮取代之後，A⁸ 、A⁹ 或A¹⁰ 可為N-H或N-R^A 。類似地，當陳述A⁸ 、A⁹ 或A¹⁰ 可為C-H時應理解，在考慮取代之後，A⁸ 、A⁹ 或A¹⁰ 可為C-H或C-R^A 。

在第五例示性實施例之一個態樣中，環A^d 係在其環結構中含有兩個或三個氮原子之5員雜芳基環。

在第五例示性實施例之另一態樣中，A⁶ 係C，A⁷ 係獨立地選自C及N，且A⁸ 、A⁹ 及A¹⁰ 係各自獨立地選自N、C-H、C-Hal及N-H，使得環A^d 係在其環結構中含有兩個或三個氮原子之5員雜芳基環。典型地，在該態樣中，環A^d 係在其環結構中含有兩個氮原子之5員雜芳基環。在該態樣之一個實施例中，環A^d 係吡唑環。

在第五例示性實施例之一個態樣中：各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁸ 及A⁹ 或連接至A⁹ 及A¹⁰ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；且各R^AA 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子。

在第五例示性實施例之另一態樣中：各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁸ 及A⁹ 或連接至A⁹ 及A¹⁰ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；且各R^AA 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。

在第五例示性實施例之一個態樣中，p係0或1。

在第五例示性實施例之另一態樣中，p係0。

在第五例示性實施例之一個態樣中，各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個(或更典型地1至6個)碳、氮及氧原子。

在第五例示性實施例之另一態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至5個碳、氮及氧原子。在該態樣之一個實施例中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經氟取代，且其中各R^A 含有總共1至4個碳、氮及氧原子。

在本發明第一態樣之第六例示性實施例中，化合物具有式(Ie)：

式(Ie) 其中： A¹¹ 、A¹² 、A¹³ 及A¹⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環A^e 係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； q係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A¹² 及A¹³ 或連接至A¹³ 及A¹⁴ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與其所連接之伸烷基或伸烯基之原子一起形成3至7員環狀基團，其中3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。

在第六例示性實施例之一個態樣中：各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子，或其中連接至A¹² 及A¹³ 或連接至A¹³ 及A¹⁴ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至6個碳、氮及氧原子； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代；且 R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

出於本說明書之目的，當陳述A¹¹ 、 A¹² 、 A ¹³ 或A¹⁴ 可為C-H時應理解，在考慮用R^A 進行可能的取代之前，此係指A¹¹ 、 A¹² 、 A ¹³ 及A¹⁴ 。因此，當陳述A¹¹ 、 A¹² 、 A ¹³ 或A¹⁴ 可為C-H時應理解，在考慮取代之後，A¹¹ 、 A¹² 、 A ¹³ 或A¹⁴ 可為C-H或C-R^A 。

在第六例示性實施例之一個態樣中，環A^e 係6員芳基環或在其環結構中含有一或兩個氮原子之6員雜芳基環。

在第六例示性實施例之另一態樣中，環A^e 係6員芳基環或在其環結構中含有一個氮原子之6員雜芳基環。如應理解，在該態樣中，環A^e 係苯基或吡啶基環。在一個實施例中，A¹¹ 、A¹² 、A¹³ 及A¹⁴ 係各自獨立地選自C-H及C-Hal，使得環A^e 係6員芳基環。

在第六例示性實施例之一個態樣中，q係0或1。

在第六例示性實施例之另一態樣中，q係0。

在第六例示性實施例之一個態樣中，各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個(或更典型地1至6個)碳、氮及氧原子。

在第六例示性實施例之另一態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至5個碳、氮及氧原子。在該態樣之一個實施例中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經氟取代，且其中各R^A 含有總共1至4個碳、氮及氧原子。

在本發明第一態樣之第七例示性實施例中，化合物具有式(If)：

式(If) 其中： A¹⁵ 、A¹⁶ 、A¹⁷ 及A¹⁸ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環A^f 係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； r係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A¹⁵ 及A¹⁶ 或連接至A¹⁶ 及A¹⁷ 或連接至A¹⁷ 及A¹⁸ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與其所連接之伸烷基或伸烯基之原子一起形成3至7員環狀基團，其中3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。

在第七例示性實施例之一個態樣中：各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子，或其中連接至A¹⁵ 及A¹⁶ 或連接至A¹⁶ 及A¹⁷ 或連接至A¹⁷ 及A¹⁸ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至6個碳、氮及氧原子； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代；且 R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

出於本說明書之目的，當陳述A¹⁵ 、 A¹⁶ 、A¹⁷ 或A¹⁸ 可為C-H時應理解，在考慮用R^A 進行可能的取代之前，此係指A¹⁵ 、 A¹⁶ 、A¹⁷ 及A¹⁸ 。因此，當陳述A¹⁵ 、 A¹⁶ 、A¹⁷ 或A¹⁸ 可為C-H時應理解，在考慮取代之後，A¹⁵ 、 A¹⁶ 、A¹⁷ 或A¹⁸ 可為C-H或C-R^A 。

在第七例示性實施例之一個態樣中，環A^f 係6員芳基環或在其環結構中含有一或兩個氮原子之6員雜芳基環。

在第七例示性實施例之另一態樣中，環A^f 係6員芳基環或在其環結構中含有一個氮原子之6員雜芳基環。如應理解，在該態樣中，環A^f 係苯基或吡啶基環。在一個實施例中，A¹⁸ 係N，且A¹⁵ 、A¹⁶ 及A¹⁷ 係各自獨立地選自C-H及C-Hal，使得環A^f 係吡啶基環。

在第七例示性實施例之一個態樣中，r係0或1。

在第七例示性實施例之另一態樣中，r係0。

在第七例示性實施例之一個態樣中，各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個(或更典型地1至6個)碳、氮及氧原子。

在第七例示性實施例之另一態樣中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至5個碳、氮及氧原子。在該態樣之一個實施例中，各R^A 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經氟取代，且其中各R^A 含有總共1至4個碳、氮及氧原子。

在本發明第一態樣之第八例示性實施例中，化合物具有式(Ig)：

式(Ig) 其中： A¹⁹ 及A²² 係各自獨立地選自N、CH、CY及CR^AG ，且各A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自O、NH、NR^AGG 、C=O、CH₂ 、CH(Y)、CH(R^AG )、C(Y)₂ 、C(Y)(R^AG )及C(R^AG )₂ ，使得環A^g 在其環結構中含有一或兩個獨立地選自氧及氮之原子； ga係1、2或3，且gb係1、2或3，條件係ga + gb ≤ 5；各Y係獨立地選自F、Cl或Br；各R^AG 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AG 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^AGG 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AGG 含有總共1至10個碳、氮及氧原子； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； n係0、1或2；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與其所連接之伸烷基或伸烯基之原子一起形成3至7員環狀基團，其中3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。

在第八例示性實施例之一個態樣中：各R^AG 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、- CN或飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AG 含有總共1至6個碳、氮及氧原子；各R^AGG 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AGG 含有總共1至6個碳、氮及氧原子； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代；且 R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)。

如應理解，由於環A^g 在其環結構中含有一或兩個獨立地選自氧及氮之原子，故環A^g 之環結構內之所有其他原子將為碳原子。典型地，環A^g 之各環碳原子直接連接至環A^g 之至少一個其他環碳原子。典型地，環A^g 之各環氮或氧原子直接連接至環A^g 之兩個環碳原子。

典型地，根據本發明第一態樣之第八例示性實施例，各Y係F或Cl。更典型地，各Y係F。

典型地，3 ≤ ga + gb ≤ 4。

在第八例示性實施例之一個態樣中，A¹⁹ 及A²² 係各自獨立地選自N、CH及CY，任兩個A²⁰ 及/或A²¹ 係各自獨立地選自O、NH、NR^AGG 、C=O、CH₂ 、CH(Y)、CH(R^AG )、C(Y)₂ 、C(Y)(R^AG )及C(R^AG )₂ ，且各剩餘A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自O、NH、CH₂ 、CH(Y)及C(Y)₂ 。

在第八例示性實施例之另一態樣中，A¹⁹ 及A²² 係各自獨立地選自N、CH及CF，一個A²⁰ 或A²¹ 係獨立地選自O、NH、NR^AGG 、C=O、CH₂ 、CHF、CH(R^AG )、CF₂ 、CF(R^AG )及C(R^AG )₂ ，且各剩餘A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自O、NH、CH₂ 、CHF及CF₂ 。

在第八例示性實施例之一個態樣中，A¹⁹ 及A²² 係各自獨立地選自N、CH、CY及CR^AG ，且各A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自NH、NR^AGG 、C=O、CH₂ 、CH(Y)、CH(R^AG )、C(Y)₂ 、C(Y)(R^AG )及C(R^AG )₂ ，使得在其環結構中環A^g 含有單個氮原子。典型地，在該態樣中，A¹⁹ 及A²² 係各自獨立地選自N、CH及CY，任兩個A²⁰ 及/或A²¹ 係各自獨立地選自NH、NR^AGG 、C=O、CH₂ 、CH(Y)、CH(R^AG )、C(Y)₂ 、C(Y)(R^AG )及C(R^AG )₂ ，且各剩餘A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自NH、CH₂ 、CH(Y)及C(Y)₂ 。在該態樣之一個實施例中，A¹⁹ 係N。更典型地，A¹⁹ 係N，A²² 係獨立地選自CH及CF，一個A²⁰ 或A²¹ 係獨立地選自C=O、CH₂ 、CHF、CH(R^AG )、CF₂ 、CF(R^AG )及C(R^AG )₂ ，且各剩餘A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自CH₂ 、CHF及CF₂ 。

在第八例示性實施例之另一態樣中，A¹⁹ 及A²² 係各自獨立地選自N、CH及CY，且各A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自NH、CH₂ 、CH(Y)及C(Y)₂ ，使得環A^g 在其環結構中含有單個氮原子。在該態樣之一個實施例中，A¹⁹ 係N。更典型地，A¹⁹ 係N，A²² 係獨立地選自CH及CF，且各A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自CH₂ 、CHF及CF₂ 。

在第八例示性實施例之一個態樣中，各R^AG 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AG 含有總共1至10個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^AG 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。

在第八例示性實施例之另一態樣中，各R^AG 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)取代，且其中各R^AG 含有總共1至5個碳、氮及氧原子。在該態樣之一個實施例中，各R^AG 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經氟取代，且其中各R^AG 含有總共1至4個碳、氮及氧原子。

在第八例示性實施例之一個態樣中，各R^AGG 含有總共1至6個碳、氮及氧原子。

在第八例示性實施例之另一態樣中，各R^AGG 係獨立地選自飽和烴基，其中飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括單個雜原子O或N，其中飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或單個側氧基(=O)取代，且其中各R^AGG 含有總共1至5個碳、氮及氧原子。典型地，在該態樣中，各R^AGG 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 氟環烷基。

在第四至第八例示性實施例中任一者之一個態樣中，環B係6員芳基環或在其環結構中含有一或兩個氮原子之6員雜芳基環。在該態樣之一個實施例中，環B係在其環結構中含有一或兩個氮原子之6員雜芳基環。舉例而言，B¹ 及B² 可各自獨立地選自C-H及C-Hal，B³ 可選自N、C-H及C-Hal，且B⁴ 可為N。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，環B係6員芳基環或在其環結構中含有單個氮原子之6員雜芳基環。在該態樣之一個實例中，B¹ 、B² 及B³ 係各自獨立地選自C-H及C-Hal，且B⁴ 係選自N、C-H及C-Hal。

在第四至第八例示性實施例中任一者之一個態樣中，各R^B 係獨立地選自-CN、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、- NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，n係0或1。典型地，在該態樣中，R^B 在存在時係選自-CN、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、- NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基。更典型地，在該態樣中，R^B 在存在時係選自甲基或氟甲基。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，n係0。

在第四至第八例示性實施例中任一者之一個態樣中，各Hal係F。

在第四至第八例示性實施例中任一者之一個態樣中，L² 之直接連接至環B之原子係O或N。

在第四至第八例示性實施例中任一者之一個態樣中，L² 係直鏈伸烷基，其中直鏈伸烷基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與其所連接之伸烷基之原子一起形成單環C₃ -C₆ 環烷基或單環4至6員飽和雜環基，其中單環C₃ -C₆ 環烷基或單環4至6員飽和雜環基可視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代。典型地，在該態樣中，直鏈伸烷基在其碳骨架中包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子。在該態樣之一個實施例中，L² 之直接連接至環B之原子係O。在該態樣之另一個實施例中，L² 之直接連接至環B之原子係N。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與其所連接之伸烷基或伸烯基之原子一起形成苯基或5員或6員雜芳基(例如吡啶基)，其中苯基或5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個氟基取代。典型地，在該態樣中，直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子。在該態樣之一個實施例中，L² 之直接連接至環B之原子係O。在該態樣之另一個實施例中，L² 之直接連接至環B之原子係N。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，L² 係直鏈伸烷基，其中直鏈伸烷基在其碳骨架中包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一個側氧基(=O)及/或經一個、兩個、三個或四個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、甲基或氟甲基，或其中連接至同一碳原子之任兩個R^L2 可與其所連接之碳原子一起形成環丙基，其中環丙基可視情況地經氟取代。在該態樣之一個實施例中，L² 之直接連接至環B之原子係O。在該態樣之另一個實施例中，L² 之直接連接至環B之原子係N。

典型地，根據第四至第八例示性實施例中任一者之任一態樣，L² 之鏈長為3至6個原子。

典型地，根據第四至第八例示性實施例中任一者之任一態樣，L² 含有總共2至15個碳、氮及氧原子。更典型地，L² 含有總共3至10個碳、氮及氧原子。

在第四至第八例示性實施例中任一者之一個態樣中，R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F或甲基或氟甲基。典型地，在該態樣中，R⁵ 係氫或F。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，R⁴ 係選自C₃ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₅ 環烷基或C₃ -C₅ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F或甲基或氟甲基。典型地，在該態樣中，R⁵ 係氫或F。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之二價基團可視情況地經氟取代。

在第四至第八例示性實施例中任一者之一個態樣中，R⁶ 係選自氫、F或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團(其中R²⁰ 係如先前所定義)，且R⁷ 係選自氫、F或甲基或氟甲基。典型地，在該態樣中，R⁶ 係選自氫、F或-CN、甲基、氟甲基、-OMe或-O-(氟甲基)，且R⁷ 係選自氫、F或甲基或氟甲基。

在第四至第八例示性實施例中任一者之另一態樣中，R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F或甲基或氟甲基。典型地，在該態樣中，R⁶ 係氫或F且R⁷ 係氫、F或甲基或氟甲基。

典型地，根據第四至第八例示性實施例中任一者之任一態樣，R⁵ 、R⁶ 或R⁷ 中之至少一者係選自氫或F。更典型地，R⁶ 或R⁷ 中之至少一者係選自氫或F。

在本發明第一態樣之一個實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之任一化合物除氫或鹵素外含有10至80個原子。更典型地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之任一化合物除氫或鹵素外含有15至60個原子。更典型地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之任一化合物除氫或鹵素外含有20至50個原子。更典型地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之任一化合物除氫或鹵素外含有22至45個原子。更典型地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之任一化合物除氫或鹵素外含有25至40個原子。

在上述實施例中任一者之一個態樣中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之化合物具有250至2000 Da之分子量。典型地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之化合物具有275至900 Da之分子量。更典型地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之化合物具有280至700 Da之分子量。更典型地，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)之化合物具有300至600 Da之分子量。

本發明之第二態樣提供選自由以下組成之群之化合物：

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本發明之第三態樣提供本發明第一或第二態樣之任一化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。

本發明之化合物可以其游離鹼形式及其酸加成鹽形式使用。出於本發明之目的，本發明化合物之「鹽」包括酸加成鹽。酸加成鹽較佳為與適宜酸之醫藥學上可接受之無毒加成鹽，該等酸包括(但不限於)無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)或其他無機酸(例如硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或有機酸，例如有機羧酸(例如丙酸、丁酸、羥乙酸、乳酸、苦杏仁酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、柳酸、琥珀酸、蘋果酸或羥基琥珀酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、黏酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或撲酸)、有機磺酸(例如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟腦磺酸)或胺基酸(例如鳥胺酸、麩胺酸或天冬胺酸)。酸加成鹽可為單酸、二酸、三酸或多酸加成鹽。較佳鹽為氫鹵酸、硫酸、磷酸或有機酸加成鹽。較佳鹽為鹽酸加成鹽。

當本發明之化合物包括四級銨基團時，典型地化合物以其鹽形式使用。四級銨基團之相對離子可為任何醫藥學上可接受之無毒相對離子。適宜相對離子之實例包括上文所論述與酸加成鹽相關之質子酸之共軛鹼。

本發明之化合物亦可以其游離酸形式及其鹽形式使用。出於本發明之目的，本發明化合物之「鹽」包括在本發明化合物之質子酸官能基(例如羧酸基團)與適宜陽離子之間形成之鹽。適宜陽離子包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及銨。鹽可為單鹽、二鹽、三鹽或多鹽。較佳地，鹽為單-或二-鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。更佳地，鹽為單-或二-鈉鹽或單-或二-鉀鹽。

較佳地，任一鹽為醫藥學上可接受之無毒鹽。然而，除醫藥學上可接受之鹽之外，其他鹽亦包括在本發明中，此乃因其可用作純化或製備其他(例如)醫藥學上可接受之鹽之中間物，或可用於鑑別、表徵或純化游離酸或鹼。

本發明之化合物及/或鹽可為無水的或呈水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物)或其他溶劑合物形式。該等其他溶劑合物可使用常用有機溶劑形成，該等常用有機溶劑包括(但不限於)醇溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。

在本發明之一些實施例中，提供治療上無活性之前藥。前藥為在投與個體(例如人類)時整體或部分轉化成本發明化合物之化合物。在大多數實施例中，前藥為藥理學惰性之化學衍生物，其可活體內轉化成活性藥物分子以發揮治療效應。本文所述之任一化合物可以前藥形式投與以增加化合物之活性、生物可用性或穩定性或以其他方式改變化合物之性質。前藥之典型實例包括在活性化合物之官能部分上具有生物不穩定保護基團之化合物。前藥包括(但不限於)可氧化、還原、胺化、去胺、羥基化、去羥基、水解、脫水、烷基化、去烷基、醯化、去醯化、磷酸化及/或去磷酸化以產生活性化合物之化合物。本發明亦涵蓋如上文所述之該等前藥之鹽及溶劑合物。

本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥可含有至少一個對掌性中心。因此，該等化合物、鹽、溶劑合物及前藥可以至少兩種異構形式存在。本發明涵蓋本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥以及鏡像異構富集及實質上鏡像異構純異構物之外消旋混合物。出於本發明之目的，化合物之「實質上鏡像異構純」之異構物包含相同化合物之小於5重量%之其他異構物，更典型地小於2重量%，且最典型地小於0.5重量%。

本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥可含有任何穩定同位素，包括(但不限於)¹² C、¹³ C、¹ H、² H (D)、¹⁴ N、¹⁵ N、¹⁶ O、¹⁷ O、¹⁸ O、¹⁹ F及¹²⁷ I；及任何放射性同位素，包括(但不限於)¹¹ C、¹⁴ C、³ H (T)、¹³ N、¹⁵ O、¹⁸ F、¹²³ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I及¹³¹ I。

本發明之化合物、鹽、溶劑合物及前藥可呈任何多形體或非晶型。

本發明之第四態樣提供醫藥組合物，其包含本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，及醫藥學上可接受之賦形劑。

選擇及製備適宜醫藥調配物之習用程序闡述於(例如) 「Aulton’s Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines」, M. E. Aulton及K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier，第4版，2013中。

可用於本發明醫藥組合物中之醫藥學上可接受之賦形劑(包括佐劑、稀釋劑或載劑)為常用於醫藥調配領域之彼等，且包括(但不限於)糖、糖醇、澱粉、離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂)。

在一個實施例中，本發明第四態樣之醫藥組合物另外包含一或多種其他活性劑。

在另一個實施例中，本發明第四態樣之醫藥組合物可作為多部分套組之一部分提供，其中多部分套組包含本發明第四態樣之醫藥組合物及一或多種其他醫藥組合物，其中一或多種其他醫藥組合物各自包含醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種其他活性劑。

本發明之第五態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其用於藥劑中，及/或用於治療或預防疾病、病症或病況。典型地，用途包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物。在一個實施例中，用途包含共同投與一或多種其他活性劑。

如本文所用之術語「治療」同等地指治癒性療法及改善或姑息性療法。該術語包括獲得有益或期望之生理學結果，該等結果可或可不在臨床上確立。有益或期望之臨床結果包括(但不限於)症狀之緩和、症狀之預防、疾病之程度減輕、病況穩定(即不加劇)、病況/症狀之進展/加劇延遲或減慢、病況/症狀改善或緩解及減退(無論部分抑或全部)，無論可偵測或不可偵測。如本文所用之術語「緩解」及其變化形式意指與不投與本發明之化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物相比，減輕生理學病況或症狀之程度及/或不期望表現及/或減慢或延長進展之時程。如本文所用與疾病、病症或病況相關之術語「預防」係指預防性(prophylactic)或預防性(preventative)療法以及降低罹患疾病、病症或病況之風險之療法。術語「預防」包括避免疾病、病症或病況之發生及延遲疾病、病症或病況之發作二者。如藉由受控臨床試驗量測之任何統計學顯著(p ≤ 0.05)之發生避免、發作延遲或風險降低可視為疾病、病症或病況之預防。適合預防之個體包括如藉由遺傳或生物化學標記所鑑別疾病、病症或病況之風險加重之彼等。典型地，遺傳或生物化學標記適用於所考慮之疾病、病症或病況且可包括(例如)發炎性生物標記，例如C-反應蛋白(CRP)及單核球化學吸引蛋白1 (MCP-1)，在發炎之情形下；總膽固醇、甘油三酯、胰島素抗性及C-肽，在NAFLD及NASH之情形下；及更通常而言IL-1β及IL-18，在因應NLRP3抑制之疾病、病症或病況之情形下。

本發明之第六態樣提供第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上有效之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造用來治療或預防疾病、病症或病況之藥劑。典型地，治療或預防包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑。在一個實施例中，治療或預防包含共同投與一或多種其他活性劑。

本發明之第七態樣提供治療或預防疾病、病症或病況之方法，該方法包含以下步驟：投與有效量之第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或第四態樣之醫藥組合物，藉此治療或預防疾病、病症或病況。在一個實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。典型地，投與係針對有需要之個體。

本發明之第八態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其用於治療或預防個體之疾病、病症或病況，其中個體具有生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變。突變可為例如功能獲得型突變或使NLRP3活性增加之其他突變。典型地，用途包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物。在一個實施例中，用途包含共同投與一或多種其他活性劑。用途亦可包含診斷具有生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變之個體，其中化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物基於突變之陽性診斷投與個體。典型地，個體中NLRP3突變之鑑別可藉由任何適宜遺傳或生物化學方法來進行。

本發明之第九態樣提供第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上有效之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造用來治療或預防個體之疾病、病症或病況之藥劑，其中個體具有生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變。突變可為例如功能獲得型突變或使NLRP3活性增加之其他突變。典型地，治療或預防包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑。在一個實施例中，治療或預防包含共同投與一或多種其他活性劑。治療或預防亦可包含診斷具有生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變之個體，其中化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑基於突變之陽性診斷投與個體。典型地，個體中NLRP3突變之鑑別可藉由任何適宜遺傳或生物化學方法來進行。

本發明之第十態樣提供治療或預防疾病、病症或病況之方法，該方法包含以下步驟：將個體診斷為具有生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變，及向陽性診斷之個體投與有效量之第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或第四態樣之醫藥組合物，藉此治療或預防疾病、病症或病況。在一個實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。典型地，投與係針對有需要之個體。

在一般實施例中，疾病、病症或病況可為免疫系統、心血管系統、內分泌系統、胃腸道、腎系統、肝系統、代謝系統、呼吸系統、中樞神經系統之疾病、病症或病況，可為癌症或其他惡性病，及/或可由病原體引起或與其相關。

應瞭解，根據廣泛類別之疾病、病症及病況定義之該等一般實施例並不互斥。就此而言，任何特定疾病、病症或病況可根據上述一般實施例中之一者以上分類。非限制性實例為I型糖尿病，其為自體免疫疾病及內分泌系統疾病。

在本發明第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣之一個實施例中，疾病、病症或病況因應NLRP3抑制。如本文所用之術語「NLRP3抑制」係指完全或部分降低NLRP3之活性程度且包括例如抑制活性NLRP3及/或抑制NLRP3之活化。

有證據表明，NLRP3誘導之IL-1及IL-18在與多種不同病症相關或由多種病症引起之發炎性反應中發揮作用(Menu等人，Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011；Strowig等人，Nature, 481:278-286, 2012)。

其中已顯露NLRP3之作用之遺傳性疾病包括鐮狀細胞疾病(Vogel等人，Blood, 130(增刊1): 2234, 2017)及含纈酪肽之蛋白質疾病(Nalbandian等人，Inflammation, 40(1): 21-41, 2017)。

NLRP3已參與多種自體發炎性疾病，包括家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，FMF)、TNF受體相關之週期症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡(PAPA)、史維特症候群(Sweet's syndrome)、慢性非細菌性骨髓炎(CNO)及尋常性痤瘡(Cook等人，Eur. J Immunol, 40: 595-653, 2010)。具體而言，已發現NLRP3突變負責一組罕見之自體發炎性疾病，稱為CAPS (Ozaki等人，J Inflammation Research, 8:15-27, 2015；Schroder等人，Cell, 140: 821-832, 2010；及Menu等人，Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011)。CAPS為特徵在於回歸熱及發炎之可遺傳疾病且包含三種形成臨床連續體之自體發炎性病症。該等疾病按嚴重程度遞增之順序為家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、穆-韋二氏症候群(MWS)及慢性嬰兒型皮膚神經關節症候群(CINCA；亦稱為新生兒發作型多系統發炎性疾病，NOMID)，且已顯示該等疾病皆由使得IL-1β之分泌增加之NLRP3基因之功能獲得型突變引起。

已顯示多種自體免疫疾病涉及NLRP3，包括尤其多發性硬化、1型糖尿病(T1D)、牛皮癬、類風濕性關節炎(RA)、貝賽特氏病(Behcet’s disease)、薛尼茲勒氏症候群(Schnitzler’s syndrome)、巨噬細胞活化症候群、腹部疾病(Masters, Clin Immunol, 147(3): 223-228, 2013；Braddock等人，Nat Rev Drug Disc, 3: 1-10, 2004；Inoue等人，Immunology, 139: 11-18, 2013；Coll等人，Nat Med, 21(3): 248-55, 2015；Scott等人，Clin Exp Rheumatol, 34(1): 88-93, 2016；Pontillo等人，Autoimmunity, 43(8): 583-589, 2010；及Guo等人，Clin Exp Immunol, 194(2): 231-243, 2018)、全身性紅斑狼瘡(Lu等人，J Immunol, 198(3): 1119-29, 2017) (包括狼瘡性腎炎(Zhao等人，Arthritis and Rheumatism, 65(12): 3176-3185, 2013))、多發性硬化(Xu等人，J Cell Biochem, 120(4): 5160-5168, 2019)及全身性硬化(Artlett等人，Arthritis Rheum, 63(11): 3563-74, 2011)。

亦已顯示NLRP3在多種呼吸疾病及肺病中起作用，該等呼吸疾病及肺病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(包括類固醇抗性氣喘及嗜酸性球性氣喘)、支氣管炎、石棉肺、火山灰誘發之發炎及矽肺(Cassel等人，Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(26): 9035-9040, 2008；Chen等人，ERJ Open Research, 4: 00130-2017, 2018；Chen等人，Toxicological Sciences, 170(2): 462-475, 2019；Damby等人，Front Immun, 8: 2000, 2018；De Nardo等人，Am J Pathol, 184: 42-54, 2014；Lv等人，J Biol Chem, 293(48): 18454, 2018；及Kim等人，Am J Respir Crit Care Med, 196(3): 283-97, 2017)。

亦已表明NLRP3在多種中樞神經系統病況中起作用，該等中樞神經系統病況包括帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、阿茲海默氏病(AD)、失智症、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、大腦瘧疾、來自肺炎球菌腦膜炎之腦損傷(Walsh等人，Nature Reviews, 15: 84-97, 2014；Cheng等人，Autophagy, 1-13, 2020；Couturier等人，J Neuroinflamm, 13: 20, 2016；及Dempsey等人，Brain Behav Immun, 61: 306-316, 2017)、顱內動脈瘤(Zhang等人，J Stroke & Cerebrovascular Dis, 24(5): 972-979, 2015)、大腦內出血(ICH) (Ren等人，Stroke, 49(1): 184-192, 2018)、腦缺血再灌注損傷(Fauzia等人，Front Pharmacol, 9: 1034, 2018；Hong等人，Neural Plasticity, 2018: 8, 2018；Ye等人，Experimental Neurology, 292: 46-55, 2017)、全身麻醉神經發炎(Fan等人，Front Cell Neurosci, 12: 426, 2018)、敗血症相關之腦病(SAE) (Fu等人，Inflammation, 42(1): 306-318, 2019)、圍手術期神經認知障礙(包括手術後認知功能障礙(POCD)) (Fan等人，Front Cell Neurosci, 12: 426, 2018；及Fu等人，International Immunopharmacology, 82: 106317, 2020)、早期腦損傷(蛛網膜下出血SAH) (Luo等人，Brain Res Bull, 146: 320-326, 2019)及創傷性腦損傷(Ismael等人，J Neurotrauma, 35(11): 1294-1303, 2018；及Chen等人，Brain Research, 1710: 163-172, 2019)。

亦已顯示NRLP3活性參與多種代謝疾病，包括2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風、假性痛風、代謝症候群(Wen等人，Nature Immunology, 13: 352-357, 2012；Duewell等人，Nature, 464: 1357-1361, 2010；Strowig等人，Nature, 481: 278-286, 2012)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (Mridha等人，J Hepatol, 66(5): 1037-46, 2017)。

NLRP3經由IL-1β之作用亦已顯露於以下疾病中：動脈粥樣硬化(Chen等人，Journal of the American Heart Association, 6(9): e006347, 2017；及Chen等人，Biochem Biophys Res Commun, 495(1): 382-387, 2018)、心肌梗塞(van Hout等人，Eur Heart J, 38(11): 828-36, 2017)、心血管疾病(Janoudi等人，European Heart Journal, 37(25): 1959-1967, 2016)、心肥大及纖維化(Gan等人，Biochim Biophys Acta, 1864(1): 1-10, 2018)、心臟衰竭(Sano等人，J Am Coll Cardiol, 71(8): 875-66, 2018)、主動脈瘤及夾層(Wu等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol, 37(4): 694-706, 2017)、代謝功能障礙誘發之心臟損傷(Pavillard等人，Oncotarget, 8(59): 99740-99756, 2017；及Zhang等人，Biochimica et Biophysica Acta, 1863(6): 1556-1567, 2017)、心房震顫(Yao等人，Circulation, 138(20): 2227-2242, 2018)、高血壓(Gan等人，Biochim Biophys Acta, 1864(1): 1-10, 2018)及其他心血管事件(Ridker等人，N Engl J Med, doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017)。

已顯示涉及NLRP3之其他疾病、病症或病況包括： - 眼部疾病，例如濕式及乾式年齡相關性黃斑變性二者(Doyle等人，Nature Medicine, 18: 791-798, 2012；及Tarallo等人，Cell, 149(4): 847-59, 2012)、糖尿病視網膜病變(Loukovaara等人，Acta Ophthalmol, 95(8): 803-808, 2017)及視神經損傷(Puyang等人，Sci Rep, 6: 20998, 2016 Feb 19)； - 肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (Henao-Meija等人，Nature, 482: 179-185, 2012)、肝之缺血再灌注損傷(Yu等人，Transplantation, 103(2): 353-362, 2019)、爆發性肝炎(Pourcet等人，Gastroenterology, 154(5): 1449-1464, e20, 2018)、肝纖維化(Zhang等人，Parasit Vectors, 12(1): 29, 2019)及肝衰竭(包括急性肝衰竭) (Wang等人，Hepatol Res, 48(3): E194-E202, 2018)； - 腎病，包括腎鈣沈積病(Anders等人，Kidney Int, 93(3): 656-669, 2018)、腎纖維化(包括慢性晶體腎病變) (Ludwig-Portugall等人，Kidney Int, 90(3): 525-39, 2016)、肥胖症相關之腎絲球病變(Zhao等人，Mediators of Inflammation, article 3172647, 2019)、急性腎損傷(Zhang等人，Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 12: 1297-1309, 2019)及腎高血壓(Krishnan等人，Br J Pharmacol, 173(4): 752-65, 2016；Krishnan等人，Cardiovasc Res, 115(4): 776-787, 2019；Dinh等人，Aging, 9(6): 1595-1606, 2017)； - 與糖尿病相關之病況，包括糖尿病腦病(Zhai等人，Molecules, 23(3): 522, 2018)、糖尿病視網膜病變(Zhang等人，Cell Death Dis, 8(7): e2941, 2017)、糖尿病腎病變(亦稱為糖尿病腎病) (Chen等人，BMC Complementary and Alternative Medicine, 18: 192, 2018)及糖尿病低脂聯素血症(Zhang等人，Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1863(6): 1556-1567, 2017)； - 肺及皮膚中之發炎性反應(Primiano等人，J Immunol, 197(6): 2421-33, 2016)，包括肺缺血再灌注損傷(Xu等人，Biochemical and Biophysical Research Communications, 503(4): 3031-3037, 2018)、上皮向間質轉變(EMT) (Li等人，Experimental Cell Research, 362(2): 489-497, 2018)、接觸性過敏(例如大疱性類天疱瘡(Fang等人，J Dermatol Sci, 83(2): 116-23, 2016))、異位性皮膚炎(Niebuhr等人，Allergy, 69(8): 1058-67, 2014)、化膿性汗腺炎(Alikhan等人，J Am Acad Dermatol, 60(4): 539-61, 2009)、尋常性痤瘡(Qin等人，J Invest Dermatol, 134(2): 381-88, 2014)及類肉瘤病(Jager等人，Am J Respir Crit Care Med, 191: A5816, 2015)； - 關節中之發炎性反應(Braddock等人，Nat Rev Drug Disc, 3: 1-10, 2004)及骨關節炎(Jin等人，PNAS, 108(36): 14867-14872, 2011)； - 與關節炎相關之病況，包括關節炎發熱(Verma, Linköping University Medical Dissertations, 第1250期, 2011)； - 肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(Gugliandolo等人，Inflammation, 41(1): 93-103, 2018)； - 囊性纖維化(Iannitti等人，Nat Commun, 7: 10791, 2016)； - 中風(Walsh等人，Nature Reviews, 15: 84-97, 2014；Ye等人，Experimental Neurology, 292: 46-55, 2017)； - 頭痛，包括偏頭痛(He等人，Journal of Neuroinflammation, 16: 78, 2019)； - 慢性腎病(Granata等人，PLoS One, 10(3): e0122272, 2015)； - 休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome) (Vakrakou等人，Journal of Autoimmunity, 91: 23-33, 2018)； - 移植物抗宿主病(Takahashi等人，Scientific Reports, 7: 13097, 2017)； - 鐮狀細胞疾病(Vogel等人，Blood, 130(增刊1): 2234, 2017)；及 - 結腸炎及發炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn’s disease) (Braddock等人，Nat Rev Drug Disc, 3: 1-10, 2004；Neudecker等人，J Exp Med, 214(6): 1737-52, 2017；Wu等人，Mediators Inflamm, 2018: 3048532, 2018；及Lazaridis等人，Dig Dis Sci, 62(9): 2348-56, 2017)及敗血症(腸上皮破壞) (Zhang等人，Dig Dis Sci, 63(1): 81-91, 2018)。

已顯示NLRP3之遺傳消融保護免於HSD (高糖膳食)、HFD (高脂肪膳食)及HSFD誘發之肥胖症(Pavillard等人，Oncotarget, 8(59): 99740-99756, 2017)。

已發現NLRP3發炎體因應氧化壓力、曬傷(Hasegawa等人，Biochemical及Biophysical Research Communications, 477(3): 329-335, 2016)及UVB照射(Schroder等人，Science, 327: 296-300, 2010)而活化。

亦已顯示NLRP3參與發炎性痛覺過敏(Dolunay等人，Inflammation, 40: 366-386, 2017)、傷口癒合(Ito等人，Exp Dermatol, 27(1): 80-86, 2018)、燒傷癒合(Chakraborty等人，Exp Dermatol, 27(1): 71-79, 2018)、疼痛(包括觸摸痛、多發性硬化相關之神經病性疼痛(Khan等人，Inflammopharmacology, 26(1): 77-86, 2018)、慢性骨盆痛(Zhang等人，Prostate, 79(12): 1439-1449, 2019)及癌症誘發之骨痛(Chen等人，Pharmacological Research, 147: 104339, 2019))及與早產相關之羊膜內發炎/感染(Faro等人，Biol Reprod, 100(5): 1290-1305, 2019；及Gomez-Lopez等人，Biol Reprod, 100(5): 1306-1318, 2019)。

亦已提出發炎體及特定而言NLRP3作為多種病原體調節之靶，該等病原體包括細菌性病原體，例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，包括甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA) (Cohen等人，Cell Reports, 22(9): 2431-2441, 2018；及Robinson等人，JCI Insight, 3(7): e97470, 2018)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，TB) (Subbarao等人，Scientific Reports, 10: 3709, 2020)、蠟狀芽孢桿菌(bacillus cereus) (Mathur等人，Nat Microbiol, 4: 362-374, 2019)、鼠傷寒沙門桿菌(salmonella typhimurium) (Diamond等人，Sci Rep, 7(1): 6861, 2017)及A群鏈球菌屬(group A streptococcus) (LaRock等人，Science Immunology, 1(2): eaah3539, 2016)；病毒，例如DNA病毒(Amsler等人，Future Virol, 8(4): 357-370, 2013)、流行性感冒A病毒(Coates等人，Front Immunol, 8: 782, 2017)、屈公熱病毒(chikungunya)、羅氏河病毒(Ross river virus)及阿爾法病毒(Chen等人，Nat Microbiol, 2(10): 1435-1445, 2017)；真菌性病原體，例如白色念珠菌(Candida albicans) (Tucey等人，mSphere, 1(3), pii: e00074-16, 2016)；及其他病原體，例如弓形蟲(T. gondii) (Gov等人，J Immunol, 199(8): 2855-2864, 2017)、蠕蟲(Alhallaf等人，Cell Reports, 23(4): 1085-1098, 2018)、利什曼原蟲屬(leishmania) (Novais等人，PLoS Pathogens, 13(2): e1006196, 2017)及瘧原蟲屬(plasmodium) (Strangward等人，PNAS, 115(28): 7404-7409, 2018)。已顯示NLRP3為有效控制病毒性、細菌性、真菌性及蠕蟲病原體感染所必需(Strowig等人，Nature, 481: 278-286, 2012)。NLRP3活性亦與對病毒感染(例如人類免疫缺失病毒(HIV))之敏感性增加相關(Pontillo等人，J Aquir Immune Defic Syndr, 54(3): 236-240, 2010)。共感染HIV及結核分枝桿菌(TB)之患者中之早期死亡之風險增加亦與NLRP3活性相關(Ravimohan等人，Open Forum Infectious Diseases, 5(5): ofy075, 2018)。

NLRP3已參與許多癌症之發病機制(Menu等人，Clinical及Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011；及Masters, Clin Immunol, 147(3): 223-228, 2013)。舉例而言，若干先前研究已表明IL-1β在癌症侵襲、生長及轉移中之作用，且已顯示在隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗中用卡那單抗抑制IL-1β降低肺癌之發病率及總癌症死亡率(Ridker等人，Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017)。亦已顯示抑制NLRP3發炎體或IL-1β抑制活體外肺癌細胞之增殖及遷移(Wang等人，Oncol Rep, 35(4): 2053-64, 2016)，且已顯示NLRP3抑制NK細胞介導之誘癌作用及轉移之控制(Chow等人，Cancer Res, 72(22): 5721-32, 2012)。NLRP3發炎體之作用已顯露於以下疾病中：骨髓發育不良症候群(Basiorka等人，Blood, 128(25): 2960-2975, 2016)亦及多種其他癌症(包括神經膠質瘤(Li等人，Am J Cancer Res, 5(1): 442-449, 2015)、結腸癌(Allen等人，J Exp Med, 207(5): 1045-56, 2010)、黑色素瘤(Dunn等人，Cancer Lett, 314(1): 24-33, 2012)、乳癌(Guo等人，Scientific Reports, 6: 36107, 2016)、發炎誘發之腫瘤(Allen等人，J Exp Med, 207(5): 1045-56, 2010；及Hu等人，PNAS, 107(50): 21635-40, 2010)、多發性骨髓瘤(Li等人，Hematology, 21(3): 144-51, 2016)及頭頸部鱗狀細胞癌(Huang等人，J Exp Clin Cancer Res, 36(1): 116, 2017；及Chen等人，Cellular and Molecular Life Sciences, 75: 2045-2058, 2018))之誘癌作用。亦已顯示活化NLRP3發炎體調介腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶之化學抗性(Feng等人，J Exp Clin Cancer Res, 36(1): 81, 2017)，且活化周圍神經中之NLRP3發炎體導致化學療法誘發之神經病性疼痛(Jia等人，Mol Pain, 13: 1-11, 2017)。

因此，上文所列示疾病、病症或病況中之任一者可根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣來治療或預防。可因應NLRP3抑制且可根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防之疾病、病症或病況的具體實例包括： (i) 發炎，包括由發炎性病症(例如自體發炎性疾病)引起之發炎、作為非發炎性病症之症狀出現之發炎、由感染引起之發炎或繼發於創傷、損傷或自體免疫之發炎； (ii) 自體免疫疾病，例如急性播散性腦炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、關節黏連性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群(APS)、抗合成酶症候群、再生不良性貧血、自體免疫腎上腺炎、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫多腺體衰竭、自體免疫甲狀腺炎、腹部疾病(包括兒科腹部疾病)、克羅恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、格雷氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome，GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、特發性血小板減少紫斑症、川崎病(Kawasaki’s disease)、紅斑狼瘡(包括全身性紅斑狼瘡(SLE))、多發性硬化(MS) (包括原發進展性多發性硬化(PPMS))、次發進展型多發性硬化(SPMS)及復發緩解型多發性硬化(RRMS)、重症肌無力、僵直性肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱瘡、惡性貧血、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬關節炎、幼年特發性關節炎或史迪爾氏病(Still's disease)、難治性痛風性關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、全身性硬化、全身性結締組織病症、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、普禿、貝賽特氏病、查加斯氏病(Chagas' disease)、自主神經障礙、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎(HS)、間質性膀胱炎、神經性肌強直、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮症、潰瘍性結腸炎、薛尼茲勒氏症候群、巨噬細胞活化症候群、布勞症候群(Blau syndrome)、白斑病或陰唇痛症； (iii) 癌症，包括肺癌、胰臟癌、胃癌、骨髓發育不良症候群、白血病(包括急性淋巴球性白血病(ALL)及急性骨髓性白血病(AML))、腎上腺癌、肛門癌、基底及鱗狀細胞皮膚癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦及脊髓腫瘤、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、尤恩氏腫瘤家族(Ewing family of tumours)、眼癌、膽囊癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠滋養層疾病、神經膠質瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉及下咽癌、肝癌、肺類癌腫瘤、淋巴瘤(包括皮膚T細胞淋巴瘤)、惡性間皮瘤、黑色素瘤皮膚癌、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、多發性骨髓瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌(包括甲狀腺未分化癌)、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)及威爾姆氏瘤(Wilms tumour)； (iv) 感染，包括病毒感染(例如來自流行性感冒病毒、人類免疫缺失病毒(HIV)、阿爾法病毒(例如屈公熱病毒)及羅氏河病毒)、黃病毒(例如登革熱病毒(Dengue virus)及茲卡病毒(Zika virus))、疱疹病毒(例如愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus)、巨細胞病毒、水痘帶狀疱疹病毒及KSHV)、痘病毒(例如牛痘病毒(改良牛痘病毒安卡拉(Ankara))及黏液瘤病毒)、腺病毒(例如腺病毒5)或乳頭瘤病毒)；細菌性感染(例如來自金黃色葡萄球菌(包括MRSA)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )、炭疽桿菌(Bacillus anthracis )、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus )、百日咳博德氏菌(Bordatella pertussis )、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei )、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diptheriae )、破傷風梭菌(Clostridium tetani )、肉毒桿菌(Clostridium botulinum )、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )、單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )、流行性感冒嗜血桿菌(Hemophilus influenzae )、敗血性巴氏桿菌(Pasteurella multicida )、痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae )、結核分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae )、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae )、人黴漿菌(Mycoplasma hominis )、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis )、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae )、落磯山熱立克次體(Rickettsia rickettsii )、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila )、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )、梅毒密螺旋體(Treponema pallidum )、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )、霍亂弧菌(Vibrio cholerae )、鼠傷寒沙門桿菌、傷寒沙門桿菌(Salmonella typhi )、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi )、產尿大腸桿菌(UPEC) 或鼠疫耶爾辛氏菌(Yersinia pestis ))；真菌感染(例如來自念珠菌(Candida)種或麴菌(Aspergillus)種)；原生動物感染(例如來自瘧原蟲屬(Plasmodium)、焦蟲屬(Babesia)、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、阿米巴屬(Entamoeba)、利什曼原蟲屬或錐蟲)；蠕蟲感染(例如來自住血吸蟲屬(schistosoma)、蛔蟲、絛蟲或吸蟲)、普裡昂蛋白(prion)感染及與上述任一者(例如與HIV及結核分枝桿菌)共感染； (v) 中樞神經系統疾病，例如帕金森氏病、阿茲海默氏病、失智症、運動神經元疾病、亨廷頓氏病、大腦瘧疾、來自肺炎球菌腦膜炎之腦損傷、顱內動脈瘤、大腦內出血、敗血症相關之腦病、圍手術期神經認知障礙、手術後認知功能障礙、早期腦損傷、創傷性腦損傷、腦缺血再灌注損傷、中風、全身麻醉神經發炎及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症； (vi) 代謝疾病，例如2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風及假性痛風； (vii) 心血管疾病，例如高血壓、缺血、再灌注損傷(包括MI後缺血性再灌注損傷)、中風(包括缺血性中風)、暫時性腦缺血發作、心肌梗塞(包括復發性心肌梗塞)、心臟衰竭(包括鬱血性心臟衰竭及射血分數保留型心臟衰竭)、心肥大及纖維化、栓塞、動脈瘤(包括腹部主動脈瘤)、代謝誘發之心臟損傷及心包炎(包括卓斯勒症候群(Dressler’s syndrome))； (viii) 呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(例如過敏性氣喘及類固醇抗性氣喘)、嗜酸性球性氣喘、石棉肺、矽肺、火山灰誘發之發炎、奈米粒子誘發之發炎、囊性纖維化及特發性肺纖維化； (ix) 肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (包括F3及F4期晚期纖維化)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、肝之缺血再灌注損傷、爆發性肝炎、肝纖維化及肝衰竭(包括急性肝衰竭)； (x) 腎病，包括慢性腎病、草酸性腎病變、腎鈣沈積病、腎絲球性腎炎、糖尿病腎病變、肥胖症相關之腎絲球病變、腎纖維化(包括慢性晶體腎病變)、急性腎衰竭、急性腎損傷及腎高血壓； (xi) 眼部疾病，包括眼上皮疾病、年齡相關性黃斑變性(AMD) (乾式及濕式)、休格倫氏症候群、眼色素層炎、角膜感染、糖尿病視網膜病變、視神經損傷、乾眼及青光眼； (xii) 皮膚病，包括皮膚炎(例如接觸性皮膚炎及異位性皮膚炎)、接觸性過敏、牛皮癬、曬傷、皮膚病灶、化膿性汗腺炎(HS)、其他包囊引起之皮膚病、壞疽性膿皮症及尋常性痤瘡包括聚合性痤瘡； (xiii) 淋巴病況，例如淋巴管炎、卡所門氏病(Castleman’s disease)； (xiv) 心理病症，例如抑鬱症及心理壓力； (xv) 移植物抗宿主病； (xvi) 疼痛，例如骨盆痛、痛覺過敏、觸摸痛(包括機械性觸摸痛)、神經病性疼痛(包括多發性硬化相關之神經病性疼痛)及癌症誘發之骨痛； (xvii) 與糖尿病相關之病況，包括糖尿病腦病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、糖尿病血管內皮功能障礙及糖尿病低脂聯素血症； (xviii) 與關節炎相關之病況，包括關節炎發熱； (xix) 頭痛，包括叢集性頭痛、特發性顱內高血壓、偏頭痛、低壓頭痛(例如腰椎穿刺術後)、伴有結膜感染及撕裂之短暫性單邊神經性頭痛(SUNCT)及緊張性頭痛； (xx) 創傷及燒傷，包括皮膚創傷及皮膚燒傷；及 (xxi) 已確定個體攜帶生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病。

在一個實施例中，疾病、病症或病況係選自： (i) 發炎； (ii) 自體免疫疾病； (iii) 癌症； (iv) 感染； (v) 中樞神經系統疾病； (vi) 代謝疾病； (vii) 心血管疾病； (viii) 呼吸疾病； (ix) 肝病； (x) 腎病； (xi) 眼部疾病； (xii) 皮膚病； (xiii) 淋巴病況； (xiv) 心理病症； (xv) 移植物抗宿主病； (xvi) 觸摸痛； (xvii) 與糖尿病相關之病況；及 (xviii) 已確定個體攜帶生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病。

在另一個實施例中，疾病、病症或病況係選自： (i) 癌症； (ii) 感染； (iii) 中樞神經系統疾病； (iv) 心血管疾病； (v) 肝病； (vi) 眼部疾病；或 (vii) 皮膚病。

更典型地，疾病、病症或病況係選自： (i) 癌症； (ii) 感染； (iii) 中樞神經系統疾病；或 (iv) 心血管疾病。

在一個實施例中，疾病、病症或病況係選自： (i) 聚合性痤瘡； (ii) 異位性皮膚炎； (iii) 阿茲海默氏病； (iv) 肌肉萎縮性脊髓側索硬化症； (v) 年齡相關性黃斑變性(AMD)； (vi) 甲狀腺未分化癌； (vii) 隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)； (viii) 接觸性皮膚炎； (ix) 囊性纖維化； (x) 鬱血性心臟衰竭； (xi) 慢性腎病； (xii) 克羅恩氏病； (xiii) 家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)； (xiv) 亨廷頓氏病； (xv) 心臟衰竭； (xvi) 射血分數保留型心臟衰竭； (xvii) 缺血性再灌注損傷； (xviii) 幼年特發性關節炎； (xix) 心肌梗塞； (xx) 巨噬細胞活化症候群； (xxi) 骨髓發育不良症候群； (xxii) 多發性骨髓瘤； (xxiii) 運動神經元疾病； (xxiv) 多發性硬化； (xxv) 穆-韋二氏症候群； (xxvi) 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)； (xxvii) 新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)； (xxviii) 帕金森氏病； (xxix) 鐮狀細胞疾病； (xxx) 全身性幼年特發性關節炎； (xxxi) 全身性紅斑狼瘡； (xxxii) 創傷性腦損傷； (xxxiii) 暫時性腦缺血發作； (xxxiv) 潰瘍性結腸炎；或 (xxxv) 含纈酪肽之蛋白質疾病。

在本發明第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣之另一個實施例中，治療或預防包括降低對病毒感染之敏感性。例如，治療或預防可包括降低對HIV感染之敏感性。

在本發明之另一典型實施例中，疾病、病症或病況為發炎。可根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防之發炎之實例包括與以下各項相關或由以下各項引起之發炎性反應： (i) 皮膚病況，例如接觸性過敏、大疱性類天疱瘡、曬傷、牛皮癬、局部皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔蘚、硬皮症、天疱瘡、大疱性表皮鬆解、蕁麻疹、紅斑或脫髮； (ii) 關節病況，例如骨關節炎、全身性幼年特發性關節炎、成人發作型史迪爾氏病、復發性多發性軟骨炎、類風濕性關節炎、青少年慢性關節炎、痛風或血清陰性脊椎關節病(例如關節黏連性脊椎炎、牛皮癬關節炎或萊特氏病)； (iii) 肌肉病況，例如多發性肌炎或重症肌無力； (iv) 胃腸道病況，例如發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、結腸炎、胃潰瘍、腹部疾病、直腸炎、胰臟炎、嗜酸細胞性腸胃炎、肥大細胞增多症、抗磷脂質症候群或可影響腸遠端之食物相關之過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)； (v) 呼吸系統病況，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(包括嗜酸性球性、支氣管性、過敏性、內因性、外因性或塵埃性氣喘及尤其慢性或頑固性氣喘，例如遲發型氣喘及氣道高反應性)、支氣管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、玉米粉樣鼻炎、乾性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎(例如花粉熱)及血管舒縮鼻炎)、竇炎、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、農夫肺、矽肺、石棉肺、火山灰誘發之發炎、成人呼吸窘迫症候群、過敏性肺炎或特發性間質性肺炎； (vi) 血管病況，例如動脈粥樣硬化、貝賽特氏症、血管炎或韋格納肉芽腫； (vii) 自體免疫病況，例如全身性紅斑狼瘡、休格倫氏症候群、全身性硬化、橋本氏甲狀腺炎、I型糖尿病、特發性血小板減少性紫斑或格雷氏病； (viii) 眼部病況，例如眼色素層炎、過敏性結膜炎或春季結膜炎； (ix) 神經病況，例如多發性硬化或腦脊髓炎； (x) 感染或感染相關病況，例如後天性免疫缺失症候群(AIDS)、急性或慢性細菌性感染、急性或慢性寄生蟲感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、腦膜炎、肝炎(A型、B型或C型或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、會厭炎、瘧疾、登格出血熱、利什曼體病、鏈球菌肌炎、結核分枝桿菌(包括結核分枝桿菌及HIV共感染)、鳥胞內分枝桿菌(mycobacterium avium intracellulare)、卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)、睪丸炎/附睪炎、軍團菌屬(legionella)、萊姆病(Lyme disease)、流行性感冒A、愛潑斯坦-巴爾病毒感染、病毒腦炎/無菌性腦膜炎或骨盆發炎性疾病； (xi) 腎病況，例如系膜增生性腎絲球性腎炎、腎病症候群、腎炎、腎絲球腎炎、肥胖症相關之腎絲球病變、急性腎衰竭、尿毒症、腎症候群、腎纖維化(包括慢性晶體腎病變)或腎高血壓； (xii) 淋巴病況，例如卡所門氏病； (xiii) 免疫系統或涉及免疫系統之病況，例如高IgE症候群、瘤型麻風、家族性嗜血性淋巴組織球增生症或移植物抗宿主病； (xiv) 肝病況，例如慢性活性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精誘發之肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化、爆發性肝炎、肝纖維化或肝衰竭； (xv) 癌症，包括上文所列示之彼等癌症； (xvi) 燒傷、跌打損傷、創傷、出血或中風； (xvii) 輻射暴露； (xviii) 代謝疾病，例如2型糖尿病(T2D)、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風或假性痛風；及/或 (xix) 疼痛，例如發炎性痛覺過敏、骨盆痛、觸摸痛、神經病性疼痛或癌症誘發之骨痛。

在本發明第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣之一個實施例中，疾病、病症或病況為自體發炎性疾病，例如隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆-韋二氏症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期症候群(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)、介白素1受體拮抗劑缺乏(DIRA)、馬氏症候群(Majeed syndrome)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)、成人發作型史迪爾氏病(AOSD)、A20單倍體不足(HA20)、小兒肉芽腫關節炎(PGA)、PLCG2相關之抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、PLCG2相關之自體發炎、抗體缺乏及免疫失調(APLAID)或伴有B細胞免疫缺失之含鐵母細胞性貧血、週期性發熱及發展遲緩(SIFD)。

可因應NLRP3抑制且可根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防之疾病、病症或病況之實例列示於上文中。該等疾病、病症或病況中之一些實質上或完全由NLRP3發炎體活性及NLRP3誘導之IL-1β及/或IL-18介導。因此，該等疾病、病症或病況可尤其因應NLRP3抑制且可尤其適於根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防。該等疾病、病症或病況之實例包括隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆-韋二氏症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)、新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)、高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期症候群(TRAPS)、全身性幼年特發性關節炎、成人發作型史迪爾氏病(AOSD)、復發性多發性軟骨炎、薛尼茲勒氏症候群、史維特症候群、貝賽特氏症、抗合成酶症候群、介白素1受體拮抗劑缺乏(DIRA)及A20單倍體不足(HA20)。

此外，上文所提及之一些疾病、病症或病況因NLRP3突變、具體而言使NLRP3活性增加而出現。因此，該等疾病、病症或病況可尤其因應NLRP3抑制且可尤其適於根據本發明之第五、第六、第七、第八、第九或第十態樣治療或預防。該等疾病、病症或病況之實例包括隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆-韋二氏症候群(MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)及新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)。

本發明之第11態樣提供抑制NLRP3之方法，該方法包含使用本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物來抑制NLRP3。

在本發明第11態樣之一個實施例中，該方法包含使用本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物與一或多種其他活性劑之組合。

在本發明第11態樣之一個實施例中，該方法以離體或在活體外實施，例如以分析NLRP3抑制對細胞之效應。

在本發明第11態樣之另一個實施例中，該方法在活體內實施。舉例而言，該方法可包含以下步驟：投與有效量之第一或第二態樣之化合物、或第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或第四態樣之醫藥組合物，藉此抑制NLRP3。在一個實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。典型地，投與係針對有需要之個體。

替代地，本發明第11態樣之方法可為抑制非人類動物個體之NLRP3之方法，該方法包含以下步驟：向非人類動物個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，及視情況隨後使非人類動物個體斷殘或將其殺死。典型地，此一方法進一步包含以下步驟：分析一或多個來自視情況斷殘或殺死之非人類動物個體之組織或流體樣品。在一個實施例中，該方法進一步包含共同投與有效量之一或多種其他活性劑之步驟。

本發明之第12態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物，其用於抑制NLRP3。典型地，用途包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物。在一個實施例中，化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物係與一或多種其他活性劑共同投與。

本發明之第13態樣提供本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上有效之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造用來抑制NLRP3之藥劑。典型地，抑制包含向個體投與化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑。在一個實施例中，化合物、鹽、溶劑合物、前藥或藥劑係與一或多種其他活性劑共同投與。

在包含使用或共同投與一或多種其他活性劑之本發明第5至第13態樣中任一者之任一個實施例中，一或多種其他活性劑可包含例如一種、兩種或三種不同的其他活性劑。

一或多種其他活性劑可在彼此及/或本發明第一或第二態樣之化合物、本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或本發明第四態樣之醫藥組合物之前、與其同時、與其依序或在其之後使用或投與。當一或多種其他活性劑與本發明第一或第二態樣之化合物、或本發明第三態樣之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥同時投與時，可投與本發明第四態樣之醫藥組合物，其中醫藥組合物另外包含一或多種其他活性劑。

在包含使用或共同投與一或多種其他活性劑之本發明第5至第13態樣中任一者之一個實施例中，一或多種其他活性劑選自： (i) 化學治療劑； (ii) 抗體； (iii)烷基化劑； (iv) 抗代謝物； (v) 抗血管生成劑； (vi) 植物鹼及/或萜類化合物； (vii) 拓樸異構酶抑制劑； (viii) mTOR抑制劑； (ix) 芪類化合物； (x) STING促效劑； (xi) 癌症疫苗； (xii) 免疫調節劑； (xiii) 抗生素； (xiv) 抗真菌劑； (xv) 抗蠕蟲劑；及/或 (xvi) 其他活性劑。

應瞭解，根據廣泛類別之活性劑定義之該等一般實施例並不互斥。就此而言，任何特定活性劑可根據上述一般實施例中之一者以上分類。非限制性實例為烏瑞魯單抗(urelumab)，其為用於治療癌症之免疫調節劑之抗體。

如應理解，當其他活性劑係小化學實體時，下文對特定小化學實體之任何提及應理解為涵蓋該特定小化學實體之所有鹽、水合物、溶劑合物、多形體及前藥形式。類似地，當其他活性劑係生物劑(例如單株抗體)時，下文對特定生物劑之任何涉及應理解為涵蓋其所有生物類似物。

在一些實施例中，一或多種化學治療劑選自乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amsacrine)、無水長春鹼(anhydrovinblastine)、奧里斯他汀(auristatin)、阿紮胞苷(azacitidine)、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿德力黴素(adriamycin)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-丙基-L-脯胺酸-第三丁基醯胺、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、卡鉑環磷醯胺(carboplatin cyclophosphamide)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、惡液質素(cachectin)、西馬多丁(cemadotin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、卡莫司汀(carmustine)、克拉屈濱(cladribine)、念珠藻素(cryptophycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、多西他賽(docetaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、達卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、尾海兔素(dolastatin)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷、恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟達拉濱(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲及羥基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、艾沙佐米(ixazomib)、雷利竇邁(lenalidomide)、雷利竇邁-地塞米松(dexamethasone)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、拉洛他賽(larotaxel，RPR109881)、甲基二氯乙胺(mechlorethamine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法侖(melphalan)、米伏布林(mivobulin)、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-去甲-長春鹼(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、尼魯米特(nilutamide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奧那司酮(onapristone)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、含鉑抗癌劑、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、潑尼莫司汀(prednimustine)、雷利米得(revlimid)、利索新(rhizoxin)、色替納弗(sertenef)、鏈脲黴素(streptozocin)、磷酸雌莫司汀(stramustine phosphate)、維A酸(tretinoin)、他索那敏(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、托泊替康(topotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉烷(taxane)、替加氟(tegafur)/尿嘧啶、沙利竇邁(thalidomide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、硫酸長春地辛及/或長春氟寧(vinflunine)。

替代地或另外，一或多種化學治療劑可選自CD59補體片段、纖連蛋白片段、gro-β (CXCL2)、肝素酶、肝素六醣片段、人類絨毛膜促性腺激素(hCG)、I型干擾素配位體(例如干擾素α及干擾素β)、I型干擾素模擬物、II型干擾素配位體(例如干擾素γ)、II型干擾素模擬物、干擾素誘導蛋白(IP-10)、kringle 5 (纖維蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、血小板因子-4 (PF4)、泌乳素16 kD片段、增殖素相關蛋白(PRP)、各種類視色素、四氫皮質醇-S、凝血酶敏感蛋白-1 (TSP-1)、轉變生長因子-β (TGF-β)、血管平衡素、血管抑素(鈣網蛋白片段)、細胞介素(包括介白素，例如介白素-1、介白素-2、介白素-5、介白素-10、介白素-12及介白素-33)、介白素-1配位體及模擬物(例如列洛西普(rilonacept)、阿那白滯素及阿那白滯素-地塞米松)、介白素-2配位體及模擬物、介白素-5配位體及模擬物、介白素-10配位體及模擬物、介白素-12配位體及模擬物及/或介白素-33配位體及模擬物。

在一些實施例中，一或多種抗體可包含一或多種單株抗體。在一些實施例中，一或多種抗體係抗TNFα及/或抗IL-6抗體，尤其抗TNFα及/或抗IL-6單株抗體。在一些實施例中，一或多個抗體係選自阿巴西普(abatacept)、阿昔單抗(abciximab)、阿達木單抗(adalimumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿塔珠單抗(atlizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、巴厘昔單抗(basiliximab)、貝利木單抗(belimumab)、貝那利珠單抗(benralizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、本妥昔單抗維多汀(bretuximab vedotin)、布羅達單抗(brodalumab)、卡那單抗(canakinumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(ceertolizumab pegol)、達克珠單抗(daclizumab)、地諾單抗(denosumab)、杜比單抗(dupilumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、戈利木單抗(golimumab)、庫賽珠單抗(guselkumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、英利昔單抗(infliximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、艾克司單抗(ixekizumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫羅單抗(muromonab)-CD3、那他珠單抗(natalizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕尼單抗(panitumuab)、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、雷珠單抗(reslizumab)、瑞薩珠單抗(risankizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、賽瑞蘆單抗(sarilumab)、蘇金單抗(secukinumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、替可珠單抗(tildrakizumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)及/或優特克單抗(ustekinumab)。

在一些實施例中，一或多種烷基化劑可包含能夠在細胞(包括例如癌細胞)中所存在之條件下烷基化親核官能基之藥劑。在一些實施例中，一或多種烷基化劑選自順鉑、卡鉑、甲基二氯乙胺、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑。在一些實施例中，烷基化劑可藉由在生物重要分子中與胺基、羧基、硫氫基及/或磷酸基團形成共價鍵損害細胞功能來發揮作用。在一些實施例中，烷基化劑可藉由修飾細胞之DNA發揮作用。

在一些實施例中，一或多種抗代謝物可包含能夠影響或防止RNA或DNA合成之藥劑。在一些實施例中，一或多種抗代謝物選自硫唑嘌呤及/或巰嘌呤。

在一些實施例中，一或多種抗血管生成劑選自沙利竇邁、雷利竇邁、內皮抑素、血管生成素抑制劑、血管生成素樣蛋白、血管抑素(纖維蛋白溶酶原片段)、基底膜膠原源抗血管生成因子(腫瘤抑素、血管能抑素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III及/或軟骨衍生之抑制劑(CDI)。

在一些實施例中，一或多種植物鹼及/或萜類化合物可防止微管功能。在一些實施例中，一或多種植物鹼及/或萜類化合物選自長春花生物鹼(長春花生物鹼)、鬼臼毒素(鬼臼毒素)及/或紫杉烷。在一些實施例中，一或多種長春花生物鹼可衍生自馬達加斯加長春花(Madagascar periwinkle)、長春花(Catharanthus roseus，之前稱為日日春(Vinca rosea))，且可選自長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛。在一些實施例中，一或多種紫杉烷選自紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他賽及/或奧他賽。在一些實施例中，一或多種鬼臼毒素選自依託泊苷及/或替尼泊苷。

在一些實施例中，一或多種拓樸異構酶抑制劑選自I型拓樸異構酶抑制劑及/或II型拓樸異構酶抑制劑，且可藉由干擾DNA超旋扭化干擾DNA之轉錄及/或複製。在一些實施例中，一或多種I型拓樸異構酶抑制劑可包含喜樹鹼(camptothecin)，其可選自依沙替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、托泊替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67 (AR67)及/或ST 1481。在一些實施例中，一或多種II型拓樸異構酶抑制劑可包含表鬼臼毒素，其可選自安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷。

在一些實施例中，一或多種mTOR (雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶，亦稱為雷帕黴素之機能靶)抑制劑選自雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及/或地伏莫司(deforolimus)。

在一些實施例中，一或多種芪類化合物選自白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、赤松素(pinosylvin)、紫檀芪(pterostilbene)、α-葡萄素(viniferin)、白蘞素(ampelopsin) A、白蘞素E、白藜蘆醇寡聚體C、白藜蘆醇寡聚體F、ε-葡萄素、香茅醇(flexuosol) A、麻藤素(gnetin) H、崖爬藤醇(hemsleyanol) D、坡壘醇(hopeaphenol)、反式-白藜蘆醇寡聚體B、曲劄芪苷(astringin)、雲杉新苷(piceid)及/或白藜蘆醇寡聚體A。

在一些實施例中，一或多種STING (干擾素基因之刺激物，亦稱為跨膜蛋白(TMEM) 173)促效劑可包含環狀二核苷酸(CDN) (例如c-二-AMP、c-二-GMP及cGAMP)及/或經修飾之環狀二核苷酸，該等經修飾之環狀二核苷酸可包括一或多種以下修飾特徵中之一或多者：2'-O/3'-O鏈接、硫代磷酸酯鏈接、腺嘌呤及/或鳥嘌呤類似物及/或2'-OH修飾(例如用甲基保護2'-OH或用-F或-N₃ 置換2'-OH)。在一些實施例中，一或多種STING促效劑係選自BMS-986301、MK-1454、ADU-S100、diABZI、3’3’-cGAMP及/或2’3’-cGAMP。

在一些實施例中，一或多種癌症疫苗選自HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage及/或Provenge。

在一些實施例中，一或多種免疫調節劑可包含免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑可靶向包含例如以下之免疫檢查點受體或受體之組合：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9、磷酯醯絲胺酸、淋巴球活化基因3蛋白(LAG3)、I類MHC、II類MHC、4-1BB、4-1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD27、CD70、TNFRSF25、TL1A、CD40、CD40L、HVEM、LIGHT、BTLA、CD160、CD80、CD244、CD48、ICOS、ICOSL、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2、TMIGD2、嗜乳脂蛋白(butyrophilin，包括BTNL2)、唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)家族成員、TIGIT、PVR、殺手細胞免疫球蛋白樣受體、ILT、白血球免疫球蛋白樣受體、NKG2D、NKG2A、MICA、MICB、CD28、CD86、SIRPA、CD47、VEGF、神經纖毛蛋白、CD30、CD39、CD73、CXCR4及/或CXCL12。

在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑選自烏瑞魯單抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦利珠單抗(varlilumab)、CP-870893、派姆單抗(PD1)、尼沃魯單抗(PD1)、阿替珠單抗(之前稱為MPDL3280A) (PD-L1)、MEDI4736 (PD-L1)、阿維魯單抗(PD-L1)、PDR001 (PD1)、BMS-986016、MGA271、利利單抗(lirilumab)、IPH2201、邁克珠單抗(emactuzumab)、INCB024360、蓋倫塞替(galunisertib)、烏魯普單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(bavituximab)、CC-90002、貝伐珠單抗及/或MNRP1685A。

在一些實施例中，一或多種免疫調節劑可包括補體路徑調節劑。補體路徑調節劑調節補體活化路徑。補體路徑調節劑可用於阻斷C3及/或C3a及/或C3aR1受體之作用，或可用於阻斷C5及/或C5a及/或C5aR1受體之作用。在一些實施例中，補體路徑調節劑係C5補體路徑調節劑且可選自依庫珠單抗、雷維珠單抗(ravulizumab，ALXN1210)、ABP959、RA101495、特斯多拉單抗(tesidolumab，LFG316)、zimura、克伐木單抗(crovalimab，RO7112689)、粉狀利馬單抗(pozelimab，REGN3918)、GNR-045、SOBI005及/或科沃蘇(coversin)。在一些實施例中，補體路徑調節劑係C5a補體路徑調節劑且可選自西鬆烷(cemdisiran，ALN-CC5)、IFX-1、IFX-2、IFX-3及/或奧倫達珠單抗(olendalizumab，ALXN1007)。在一些實施例中，補體路徑調節劑係C5aR1補體路徑調節劑且可選自ALS-205、MOR-210/TJ210、DF2593A、DF3016A、DF2593A、阿福伯聚糖(avacopan，CCX168)及/或IPH5401。

在一些實施例中，一或多種免疫調節劑可包括抗TNFα劑。在一些實施例中，抗TNFα劑可為抗體或其抗原結合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受體(例如可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸或小分子TNFα拮抗劑。在一些實施例中，抑制性核酸可為核酶、小髮夾RNA、小干擾RNA、反義核酸或適配位體。在一些實施例中，抗TNFα劑係選自阿達木單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英利昔單抗、CDP571及其生物類似物(例如阿達木單抗-adbm、阿達木單抗-adaz、阿達木單抗-atto、依那西普-szzs、英利昔單抗-abda及英利昔單抗-dyyb)。

在一些實施例中，一或多種免疫調節劑可包括阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及/或羅紅黴素(roxithromycin)。

在一些實施例中，一或多種抗生素選自阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、康黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替黴素(netilmicin)、妥布黴素(tobramycin)、巴龍黴素(paromomycin)、鏈黴素(streptomycin)、大觀黴素(spectinomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、洛拉卡比(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美羅培南(meropenem)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢若林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢類新(cefalothin)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、希複欣敏(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢妥侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢比普(ceftobiprole)、替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)、替拉萬星(telavancin)、達巴萬星(dalbavancin)、奧利萬星(oritavancin)、克林達黴素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、達托黴素(daptomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)、螺旋黴素(spiramycin)、胺曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、潑斯唑來(posizolid)、雷得唑來(radezolid)、特地唑胺(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯噻青黴素(cloxacillin)、二氯噻青黴素(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、扼煞西林(oxacillin)、青黴素G (penicillin G)、青黴素V、必倍西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、克拉維酸(calvulanate)、胺苄青黴素(ampicillin)、舒巴坦(subbactam)、三唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(ticarcillin)、克拉維酸、桿菌肽(bacitracin)、黏桿菌素(colistin)、多黏菌素B(polymyxin B)、環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、格帕沙星( grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、每芬耐(mafenide)、乙醯磺胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺(sulfanamide)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、磺胺柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、地美環素(demeclocycline)、米諾四環素(minocycline)、土黴素(oytetracycline)、四環素(tetracycline)、氯法齊明(clofazimine)、達普頌(dapsone)、卷麯黴素(dapreomycin)、環絲胺酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫菸胺(ethionamide)、異菸酸肼(isoniazid)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)、鏈黴素(streptomycin)、胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、弗斯黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)、達氟普汀(dalopristin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、老虎黴素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)及/或泰斯巴汀(teixobactin)。

在一些實施例中，一或多種抗生素可包含一或多種細胞毒性抗生素。在一些實施例中，一或多種細胞毒性抗生素選自放線菌素、蒽二酮、蒽環、沙利竇邁、二氯乙酸、菸鹼酸、2-去氧葡萄糖及/或氯法齊明。在一些實施例中，一或多種放線菌素選自放線菌素D、桿菌肽、黏桿菌素(多黏桿菌素E)及/或多黏桿菌素B。在一些實施例中，一或多種蒽二酮選自米托蒽醌及/或匹杉瓊(pixantrone)。在一些實施例中，一或多種蒽環選自博來黴素、多柔比星(阿德力黴素)、道諾黴素(柔紅黴素(daunomycin))、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星、絲裂黴素、普卡黴素(plicamycin)及/或戊柔比星(valrubicin)。

在一些實施例中，一或多種抗真菌劑選自聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、魯利康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾氟康唑(efinaconazole)、氟環唑(epoziconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、丙環唑(propiconazole)、拉夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬淨(abafungin)、阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、苯甲酸(benzoic acid)、環吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine)、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵普羅近(haloprogin)、托奈福特(tolnaflate)、十一烯酸及/或秘魯香精(balsam of Peru)。

在一些實施例中，一或多種抗蠕蟲劑選自苯并咪唑(包括阿苯達唑(albendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、三氯苯達唑(triclabendazole)及氟苯達唑(flubendazole))、阿巴汀(abamectin)、二乙基乙胺嗪(diethylcarbamazine)、伊維菌素(ivermectin)、蘇拉明(suramin)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、左旋咪唑(levamisole)、柳醯苯胺(包括氯硝柳胺(niclosamide)及羥氯紮胺(oxyclozanide))及/或硝唑尼特(nitazoxanide)。

在一些實施例中，其他活性劑係選自生長抑制性劑；抗發炎劑(包括非類固醇抗發炎劑；小分子抗發炎劑(例如秋水仙鹼)；及靶向例如TNF、IL-5、IL-6、IL-17或IL-33之抗發炎生物劑)；JAK抑制劑；磷酸二酯酶抑制劑；CAR T療法；抗牛皮癬劑(包括蒽酚及其衍生物)；維生素及維生素衍生物(包括類維生素A及VDR受體配位體)；類固醇；皮質類固醇；糖皮質激素(例如地塞米松、普賴松(prednisone)及曲安奈德(triamcinolone acetonide))；離子通道阻斷劑(包括鉀通道阻斷劑)；免疫系統調節劑(包括環孢素、FK 506及糖皮質激素)；促黃體激素釋放激素促效劑(例如亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯米特)；激素(包括雌激素)；及/或尿酸降低劑(例如別嘌呤醇(allopurinol))。

除非另外陳述，否則在本發明第5至第13態樣中之任一者中，個體可為任何人類或其他動物。典型地，個體為哺乳動物，更典型地人類或家養哺乳動物，例如牛、豬、羔羊、綿羊、山羊、馬、貓、犬、兔、小鼠等。最典型地，個體為人類。

用於本發明中之任一藥劑可藉由經口、非經腸(包括靜脈內、皮下、肌內、真皮內、氣管內、腹膜內、關節內、顱內及硬膜外)、氣道(氣溶膠)、直腸、陰道、眼部或局部(包括經皮、經頰、黏膜、舌下及局部眼部)投與來投與。

典型地，所選投與模式為最適於欲治療或預防之病症、疾病或病況者。在投與一或多種其他活性劑時，投與模式可與本發明之化合物、鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物之投與模式相同或不同。

對於經口投與，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以下列形式提供：錠劑、膠囊、硬或軟明膠膠囊、囊片、糖錠劑或菱形錠劑、粉末或顆粒或水溶液、懸浮液或分散液。

用於經口使用之錠劑可包括與醫藥學上可接受之賦形劑(例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)混合之活性成分。適宜惰性稀釋劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣及乳糖。玉米澱粉及海藻酸為適宜崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若期望，錠劑可經材料(例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)包衣，以延遲胃腸道中之吸收。錠劑亦可為泡騰劑及/或溶解錠劑。

用於經口使用之膠囊包括其中活性成分與固體稀釋劑混合之硬明膠膠囊及其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊。

用於經口使用之粉末或顆粒可提供於小藥囊或管中。可藉由將水添加至粉末、顆粒或錠劑來製備水溶液、懸浮液或分散液。

適於經口投與之任一形式可視情況地包括甜味劑，例如糖、矯味劑、著色劑及/或防腐劑。

用於直腸投與之調配物可呈現為含有適宜基底(包含例如可可脂或柳酸鹽)之栓劑。

適於陰道投與之調配物可呈現為除活性成分外含有例如業內已知適宜之載劑之子宮托、塞子、乳霜、凝膠、膏糊、泡沫或噴霧調配物。

對於非經腸使用，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以緩衝至適當pH且等滲之無菌水溶液或懸浮液提供。適宜水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉或葡萄糖。本發明之水性懸浮液可包括懸浮劑(例如纖維素衍生物、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮及黃蓍膠)及潤濕劑(例如卵磷脂)。適於水性懸浮液之防腐劑包括對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙基酯。本發明之化合物亦可呈現為脂質體調配物。

對於眼部投與，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以適於局部投與之形式、例如以滴眼劑形式提供。適宜形式可包括眼部溶液、凝膠形成溶液、復原用無菌粉末、眼部懸浮液、眼部軟膏劑、眼部乳液、眼部凝膠及眼部插入物。替代地，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥可以適用於其他類型之眼部投與之形式、例如以下列形式提供：眼內製劑(包括沖洗溶液、眼內、玻璃體內或鞏膜旁注射調配物或玻璃體內植入物)、濕包或角膜隔離罩、前房內、結膜下或眼球後注射調配物或離子導入調配物。

對於經皮及其他局部投與，本發明之化合物、鹽、溶劑合物或前藥通常將以下列形式提供：軟膏劑、泥敷劑(泥罨劑)、膏糊、粉末、敷料、乳霜、硬膏劑或貼片。

適宜懸浮液及溶液可於吸入器中用於氣道(氣溶膠)投與。

當然，本發明化合物、鹽、溶劑合物或前藥之劑量將隨著欲治療或預防疾病、病症或病況而變化。典型地，適宜劑量將在0.01至500 mg/公斤體重接受者/天範圍內。期望劑量可以適當間隔呈現，例如每隔一天一次、每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。期望劑量可以例如含有1 mg至50 g活性成分/單位劑型之單位劑型投與。

為免生疑問，在可實踐範圍內，本發明給定態樣之任一個實施例可與本發明同一態樣之任何其他實施例組合。另外，在可實踐範圍內應理解，本發明任一態樣之任何較佳、典型或視情況存在之實施例亦應視為本發明任何其他態樣之較佳、典型或視情況存在之實施例。

實例 - 化合物合成

除非另外陳述，否則所有溶劑、試劑及化合物皆為購買的且不經進一步純化即使用。縮寫

2-MeTHF	2-甲基四氫呋喃
Ac₂ O	乙酸酐
AcOH	乙酸
app	表觀
aq	水溶性
B₂ Pin₂	雙 ( 頻哪醇)二硼，亦稱為4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)
Boc	第三丁基氧基羰基
BOP	(苯并三唑-1-基氧基)三 ( 二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽
br	寬峰
CAN	硝酸高鈰銨
Cbz	羧基苄基
CDI	1,1-羰基-二咪唑
conc	濃
d	雙重峰
DABCO	1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
DBU	1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCE	1,2-二氯乙烷，亦稱為二氯化乙烯
DCM	二氯甲烷
dd	雙雙重峰
ddd	雙雙雙重峰
DIAD	偶氮二甲酸二異丙基酯
DIC	N ,N' -二異丙基碳化二亞胺
DIPEA	N ,N -二異丙基乙胺，亦稱為胡寧氏鹼(Hünig’s base)
DMA	二甲基乙醯胺
DMAP	4-二甲基胺基吡啶，亦稱為N,N -二甲基吡啶-4-胺
DME	二甲氧基乙烷
DMF	N ,N -二甲基甲醯胺
DMPU	N,N' -二甲基-N,N' -丙烯脲
DMSO	二甲亞碸
EDC	1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
eq或equiv	當量
(ES⁺ )	正模式電噴霧離子化
Et	乙基
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
Ex	實例
FC	矽膠上之急速管柱層析
h	小時
HATU	1-[雙 ( 二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HPLC	高效液相層析
Hz	赫茲
Int	中間體
KOAc	乙酸鉀
KO^t Bu	第三丁醇鉀
LC	液相層析
m	多重峰
m-CPBA	3-氯過氧基苯甲酸
Me	甲基
MeCN	乙腈
MeOH	甲醇
(M+H)⁺	質子化分子離子
MHz	兆赫
min	分鐘
MS	質譜
Ms	甲磺醯基，亦稱為甲烷磺醯基
MsCl	甲磺醯氯，亦稱為甲烷磺醯氯
MTBE	甲基第三丁基醚，亦稱為第三丁基甲醚
m/z	質荷比
NaO^t Bu	第三丁醇鈉
NBS	1-溴吡咯啶-2,5-二酮，亦稱為N -溴琥珀醯亞胺
NCS	1-氯吡咯啶-2,5-二酮，亦稱為N -氯琥珀醯亞胺
NMP	N -甲基吡咯啶
NMR	核磁共振(光譜)
p	五重峰
Pd₂ (dba)₃	三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
PdCl₂ (dppf)	[1,1′-雙 ( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，亦稱為Pd(dppf)Cl₂
PE	石油醚
Ph	苯基
PMB	對甲氧基苄基，亦稱為4-甲氧基苄基
prep-HPLC	製備型高效液相層析
prep-TLC	製備型薄層層析
PTSA	對甲苯磺酸
q	四重峰
QPhos	1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二-第三丁基膦基)二茂鐵
RP	反相
RT	室溫
s	單重峰
sat	飽和
SCX	固體支撐之陽離子交換(樹脂)
sept	七重峰
SPhos-Pd-G3	(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽
t	三重峰
T₃ P	丙基膦酸酐
TBME	第三丁基甲醚，亦稱為甲基第三丁基醚
TEA	三乙胺
Tf	三氟甲磺醯基，亦稱為三氟甲烷磺醯基
TFA	2,2,2-三氟乙酸
THF	四氫呋喃
TLC	薄層層析
wt %	重量% (weight percent或percent by weight)
XantPhos	4,5-雙 ( 二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
XPhos	2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
XPhos-Pd-G3	(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽

實驗方法 核磁共振

NMR光譜係在300、400或500 MHz下記錄。除非另有指示，否則光譜係在298 K下量測，且相對於溶劑共振提及。化學位移以百萬分率報告。光譜係使用以下機器中之一者記錄： - 配備有BBO 5mm液體探針之Bruker Avance III 400 MHz光譜儀， - 使用ICON-NMR之在TopSpin程式控制下之Bruker 400 MHz光譜儀， - 配備有Bruker 5mm SmartProbe^TM 之Bruker Avance III HD 500 MHz光譜儀， - Agilent VNMRS 300儀器，配備有來自Oxford instruments之7.05特斯拉磁鐵(Tesla magnet)、間接偵測探針及包括PFG模組之直接驅動控制台，或 - Agilent MercuryPlus 300儀器，配備有來自Oxford instruments之7.05特斯拉磁鐵、4個核可自動切換探針及Mercury plus控制台。 LC-MS

LC-MS方法：使用SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD及Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200 LC及Agilent 6110 MSD。移動相：A：0.025% NH₃ ·H₂ O於水(v/v)中；B：乙腈。管柱：Kinetex EVO C18 2.1 × 30 mm, 5 µm。製備型逆相HPLC一般方法

酸性製備型 HPLC (x-y% MeCN 於水中 ) ： Waters X-Select CSH管柱C18, 5 µm (19 × 50 mm)，流速28 mL min^-1 ，用含有0.1% v/v甲酸之H₂ O-MeCN梯度溶析，經6.5 min使用254 nm UV偵測。梯度資訊：0.0-0.2 min, x% MeCN；0.2-5.5 min，自x% MeCN斜升至y% MeCN；5.5-5.6 min，自y% MeCN斜升至95% MeCN；5.6-6.5 min，保持在95% MeCN下。

酸性製備型 HPLC (x-y% MeOH 於水中 ) ：Waters X-Select CSH管柱C18, 5 µm (19 × 50 mm)，流速28 mL min^-1 ，用10mM甲酸水溶液-MeOH梯度溶析，經7.5 min使用254 nm UV偵測。梯度資訊：0.0-1.5 min, x% MeOH；1.5-6.8 min，自x% MeOH斜升至y% MeOH；6.8-6.9 min，自y% MeOH斜升至95% MeOH；6.9-7.5 min，保持在95% MeOH下。

鹼性製備型 HPLC (x-y% MeCN 於水中 ) ： Waters X-Bridge製備型管柱C18, 5 µm (19 × 50 mm)，流速28 mL min^-1 ，用10 mM NH₄ HCO₃ -MeCN梯度溶析，經6.5 min使用254 nm UV偵測。梯度資訊：0.0-0.2 min, x% MeCN；0.2-5.5 min，自x% MeCN斜升至y% MeCN；5.5-5.6 min，自y% MeCN斜升至95% MeCN；5.6-6.5 min，保持在95% MeCN下。 中間體之合成 中間體 A1 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-亞磺酸鋰

將n-BuLi之溶液(100 mL, 250 mmol, 2.5M於己烷中)緩慢添加至1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(36.2 g, 238 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中，使溫度保持在-65℃以下。將混合物攪拌1.5 h，然後使二氧化硫鼓泡通過10 min。將混合物升溫至RT，蒸發溶劑且將殘餘物與MTBE (300 mL)一起研磨並過濾。用MTBE及異己烷洗滌固體並乾燥以提供粗標題化合物(54.89 g, 99%)。

LCMS m/z 215 (M-Li)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.26 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.10 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H)。步驟B：N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-磺醯胺

將NCS (12.0 g, 90 mmol)添加至1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-亞磺酸鋰(20 g, 90 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (250 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌4 h，用水(100 mL)淬滅，且然後分配於DCM (300 mL)與水(200 mL)之間。用水(200 mL)洗滌有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並蒸發至約50mL。將溶液添加至雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(24 g, 93 mmol)及三乙胺(40 mL, 287 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (300 mL)中之混合物中。攪拌1 h後，將混合物升溫至RT，且然後分配於DCM (300 mL)與水(250 mL)之間。用水(250 mL)、1M HCl水溶液(2 × 250 mL)、水(250 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾，並蒸發以提供棕色油狀粗標題化合物(41.02 g, 97%)。

LCMS m/z 494.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。步驟C：N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

將N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-磺醯胺(41 g, 87 mmol)及1M HCl水溶液(30 mL)於THF (300 mL)及MeOH (50 mL)中之混合物在RT下攪拌18 h。蒸發溶劑且將殘餘物分配於EtOAc (400 mL)與1M HCl水溶液(200 mL)之間。用10%鹽水(200 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾並蒸發。將殘餘物與MTBE一起研磨，過濾並乾燥以提供灰白色固體狀標題化合物(24.87 g, 69%)。

LCMS m/z 388 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 386 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.63 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟D：2-(3-(N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

將N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(2.00 g, 5.16 mmol)及K₂ CO₃ (2.14 g, 15.49 mmol)懸浮於DMF (30 mL)中。添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.00 mL, 7.74 mmol)且將混合物加熱至80℃過夜。將反應混合物冷卻至RT，用水(20 mL)稀釋，傾倒至鹽水(200 mL)上並用MTBE (2 × 50 mL)洗滌。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層並在真空中濃縮。藉由FC (0-70% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供澄清無色油狀標題化合物(2.45 g, 94%)。

LCMS m/z 510.6 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。步驟E：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

將2-(3-(N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯(3.28 g, 6.73 mmol)溶解於THF (30 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加LiAlH₄ (2 M於THF中，3.36 mL, 6.73 mmol)且將反應在RT下攪拌16 h，藉由緩慢添加水(20 mL)淬滅，用鹽水(50 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。乾燥(相分離器)合併之有機層並在真空中濃縮以提供白色固體狀標題化合物(3.43 g, 100%)。

LCMS m/z 482.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.84-6.80 (m, 4H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H)。中間體 A2 ： 1-(2-羥基乙基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在N₂ 下，將N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A1 ，步驟 C ) (1 g, 2.58 mmol)及K₂ CO₃ (0.892 g, 6.45 mmol)懸浮於MeCN (25 mL)中。添加2-溴乙醇(0.2 mL, 2.84 mmol)且將混合物加熱至50℃並保持4 h。冷卻至RT後，添加水(50 mL)及EtOAc (75 mL)且分離有機層，乾燥(MgSO₄ )並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠無色油狀標題化合物(682.4 mg, 58%)。

LCMS m/z 454.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.78 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H)。中間體 A3 ： 5-((二甲基胺基)甲基)-1-(5-羥基戊基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：1-(5-羥基戊基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

根據1-(2-羥基乙基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A2 )之一般程序製備以提供稠無色油狀標題化合物(1.13 g, 49%)。

LCMS m/z 496.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 4H), 6.90 - 6.75 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 1.80 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)。步驟B：5-((二甲基胺基)甲基)-1-(5-羥基戊基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

將1-(5-羥基戊基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(1.25 g, 2.64 mmol)溶解於THF (50 mL)中且冷卻至-78℃。立即添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，2.64 mL, 6.60 mmol)，然後添加N -甲基-N -亞甲基碘甲銨(1.95 g, 10.54 mmol)。將反應攪拌1 h，同時升溫至RT。用水(50 mL)淬滅反應，用MTBE (2 × 50 mL)萃取，乾燥(相分離器)並在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH (100 mL)中且與SCX (7.5 g)一起攪拌30 min。用甲醇(150 mL)洗滌樹脂且用甲醇中之0.7 M氨(250 mL)溶析期望產物。在真空中濃縮所得溶液以提供黃色油狀標題化合物(416 mg, 29%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.04-6.99 (m, 4H), 6.83-6.78 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 6H), 3.72 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.78 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.33-1.25 (m, 2H)。中間體 A4 ： 4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：4-氟-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑

將4-氟-1H -吡唑(2 g, 23.24 mmol)、3,4-二氫-2H -吡喃(9 mL, 99 mmol)及TFA (0.40 mL, 5.19 mmol)於THF (25 mL)中之溶液加熱至回流過夜。在真空中濃縮反應並藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀標題化合物(4.33 g, 93%)。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.76 - 1.55 (m, 3H)。步驟B：4-氟-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-亞磺酸鋰

將n-BuLi (2.5 M於THF中) (5 mL, 12.50 mmol)緩慢添加至4-氟-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑(2 g, 11.75 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中，使溫度保持在-65℃以下。將混合物攪拌1.5 h，然後使SO₂ 鼓泡通過10 min。將混合物升溫至RT，蒸發溶劑且將殘餘物與MTBE (50 mL)一起研磨並過濾。用MTBE、異己烷洗滌固體並乾燥以提供白色固體狀標題化合物(1.91 g, 64%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 2H)。步驟C：4-氟-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-磺醯胺

將NCS (2.78 g, 20.82 mmol)添加至4-氟-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-亞磺酸鋰(5.00 g, 20.82 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (100 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌18 h，用水(10 mL)淬滅，然後分配於DCM (50 mL)與水(20 mL)之間。用DCM (2 × 100 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )有機層並在真空中濃縮至約100 mL。將溶液添加至雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(5.63 g, 21.86 mmol)及三乙胺(3.4 mL, 24.39 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (30 mL)中之混合物中。將混合物升溫至RT且攪拌18 h，然後分配於DCM (60 mL)與水(40 mL)之間。用DCM (2 × 30 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層並濃縮至乾燥以提供黃色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供黃色結晶固體狀標題化合物(5.05 g, 40%)。

LCMS m/z 512.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 4H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 5.79 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。步驟D：4-氟-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

將HCl (4 M於二噁烷中，1 mL, 4.00 mmol)添加至4-氟-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-磺醯胺(4.25 g, 6.95 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中。將混合物在40℃下加熱3天並在真空中濃縮。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化產物以提供稠黃色油狀標題化合物(3.54 g，定量產率)。

LCMS m/z 512.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 4H), 6.86 - 6.81 (m, 4H), 5.43 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 4H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 2H)。步驟E：4-氟-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在RT下，將濃HCl (10 mL, 120 mmol)添加至MeOH (80 mL)中之4-氟-N ,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(3.50 g, 6.86 mmol)中。將混合物在RT下攪拌18 h。在真空中去除甲醇且用飽和NaHCO₃ 水溶液將剩餘水性懸浮液逐滴淬滅至pH 8。添加EtOAc (50 mL)並收集有機層。用EtOAc (50 mL)萃取水層且在真空中濃縮合併之有機層以提供白色固體，將該白色固體與MTBE (50 mL)一起研磨以獲得第一批標題化合物(1.90 g)。將濾液濃縮至乾燥並藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化。合併兩個批次以提供白色固體狀標題化合物(2.59 g, 92%)。

LCMS m/z 427.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ ); 404.1 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.11 - 7.87 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 6.87 - 6.72 (m, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟F：2-(3-(N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

將4-氟-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(1.00 g, 2.466 mmol)及K₂ CO₃ (1.10 g, 7.96 mmol)懸浮於無水DMF (45 mL)中。添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.48 mL, 3.71 mmol)且將混合物升溫至80℃並保持3 h。將反應混合物冷卻至RT，用水(20 mL)稀釋，傾倒至鹽水(100 mL)上並用MTBE (2 × 50 mL)萃取。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠無色油狀標題化合物(1.22 g, 92%)。

LCMS m/z 527.7 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.88 - 6.75 (m, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 1.76 (s, 6H)。步驟G：4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在0℃下，將LiBH₄ (4 M溶液於THF中) (1.81 mL, 7.24 mmol)逐滴添加至2-(3-(N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.22 g, 2.413 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌17 h。將混合物分配於水(20 mL)與EtOAc (50 mL)之間。收集有機層並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供黏性無色泡沫狀標題化合物(1.01 g, 83%)。

LCMS m/z 500.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.55 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。中間體 A5 ： 5-(2-羥基乙基)-1-異丙基-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在-78℃下，將n-BuLi之溶液(2.5M於己烷中) (2 mL, 5.00 mmol)逐滴添加至1-異丙基-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(2.067 g, 4.81 mmol)於THF (35 mL)中之攪拌溶液中。將反應攪拌1 h且添加環氧乙烷(2.5 M於THF中) (7.70 mL, 19.25 mmol)。將反應混合物在-78℃下靜置1 h。將反應混合物升溫至RT且攪拌48 h。用水(20 mL)淬滅反應並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。分離有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供黃色油狀標題化合物(1.33 g, 56%)。

LCMS m/z 496.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (七重峰，J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。中間體 A6 ： 3-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯-磺醯胺

步驟A：3-(2-羥基乙基)苯-1-磺醯氯

將2-(3-(苄基硫基)苯基)乙醇(1.21 g, 4.95 mmol)於MeCN (25 mL)、AcOH (0.3 mL)及水(0.6 mL)中之溶液冷卻至-10℃。然後添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(1.50 g, 7.61 mmol)且將混合物在-10℃下攪拌4 h。然後將混合物分配於DCM (50 mL)與水(50 mL)之間。用DCM (100 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層並在真空中濃縮以提供粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟B：3-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯磺醯胺

將雙 - (4-甲氧基苄基)胺(1.30 g, 5.05 mmol)添加至3-(2-羥基乙基)苯-1-磺醯氯(1.09 g, 4.95 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (25 mL)中之懸浮液中，然後添加Et₃ N (1.5 mL, 10.76 mmol)。將混合物攪拌17 h，用水(20 mL)淬滅，然後分配於DCM (50 mL)與水(40 mL)之間。乾燥(MgSO₄ )有機相並在真空中濃縮。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗製物以提供白色固體狀標題化合物(1.40 g, 60%經2步)。

LCMS m/z 464.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 4H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.63 (td, J = 6.7, 5.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。中間體 A7 ： 3-(2-羥基乙基)-5-(2-羥基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯磺醯胺

步驟A：3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-溴苯甲酸甲酯

將3-(苄基硫基)-5-溴苯甲酸甲酯(3.76 g, 11.15 mmol)於MeCN (54 mL)、AcOH (0.7 mL)及水(1.4 mL)中之溶液冷卻至-10℃ (冰/丙酮浴)。然後添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(3.30 g, 16.72 mmol)且將混合物在-10℃下攪拌4 h。然後將混合物分配於DCM (250 mL)與水(200 mL)之間並收集有機層。用DCM (100 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以獲得稠黃色油狀3-溴-5-(氯-磺醯基)苯甲酸甲酯(3.50 g, 11.15 mmol)。向3-溴-5-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(3.50 g, 11.15 mmol)於DCM (25 mL)中之懸浮液中添加雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(2.87 g, 11.15 mmol)，同時用冰浴冷卻，然後添加TEA (3 mL, 21.52 mmol)。將混合物攪拌17 h，用水(20 mL)淬滅，然後分配於DCM (50 mL)與水(40 mL)之間。收集有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在真空中濃縮以獲得棕色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化棕色油狀物以提供白色固體狀標題化合物(2.77 g, 43%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.21 (app t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (app d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.71 (m, 4H), 4.32 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 6H)。步驟B：3-溴-5-(2-羥基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-苯-磺醯胺

將MeMgBr (3 M於Et₂ O中) (3.5 mL, 10.50 mmol)逐滴添加至3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-溴苯甲酸甲酯(2.47 g, 4.25 mmol)於冷卻至0℃之THF (2 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在0℃下攪拌1 h，然後在1 h內邊攪拌邊升溫至RT。再添加MeMgBr (3 M於Et₂ O中) (3.5 mL, 10.50 mmol)且將混合物再攪拌1 h。在0℃下用水(20 mL)及鹽水(50 mL)淬滅混合物並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以提供無色油狀標題化合物(2.50 g, 96%)，使其結晶以獲得白色固體。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.83 - 6.78 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.43 (s, 6H)。步驟C：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)乙酸第三丁基酯

將0.44 M (2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (29 mL, 12.76 mmol)添加至3-溴-5-(2-羥基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-苯磺醯胺(2.50 g, 4.07 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (0.186 g, 0.203 mmol)及QPhos (0.289 g, 0.407 mmol)於無水THF (250 mL)中之溶液中且將反應在70℃下攪拌21 h。將反應混合物冷卻至RT且用水(50 mL)淬滅混合物並在真空中去除THF。用EtOAc (100 mL)稀釋所獲得之紅色/灰色乳液並過濾。收集有機層並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以獲得紅色油狀物，藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化該紅色油狀物以提供紅色油狀標題化合物(2.10 g, 73%)。

LCMS m/z 592.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 4H), 6.81 - 6.75 (m, 4H), 5.29 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。步驟D：3-(2-羥基乙基)-5-(2-羥基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-苯磺醯胺

將THF中之4M LiBH₄ (2.76 mL, 11.06 mmol)逐滴添加至2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-苯基)乙酸第三丁基酯(2.1 g, 3.69 mmol)於冷卻至0℃之THF (50 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌2 h。再添加THF中之4 M LiBH₄ (2.76 mL, 11.06 mmol)且攪拌1 h。再添加THF中之4 M LiBH₄ (2.76 mL, 11.06 mmol)且將反應攪拌過夜。再添加THF中之4 M LiBH₄ (2.76 mL, 11.06 mmol)且將反應再攪拌16 h。然後將混合物分配於水(30 mL)與EtOAc (50 mL)之間。收集有機層並用EtOAc (2 × 40 mL)萃取水層。乾燥(相分離器)合併之有機層並在真空中濃縮以提供深紅色油狀標題化合物(1.8 g, 88%)。

LCMS m/z 522.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 4H), 6.82 - 6.76 (m, 4H), 5.24 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H) 3.71 (s, 6H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H)。中間體 A8 ： 4-氟-1-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在N₂ 氣氛下，將4-氟-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A4 ，步驟 E ) (1.00 g, 2.466 mmol)及碳酸鉀(1.10 g, 7.96 mmol)懸浮於無水乙腈(10 mL)中。添加2-溴乙醇(0.23 mL, 3.21 mmol)且將混合物加熱至50℃並保持3 h。冷卻至RT後，添加水(20 mL)及EtOAc (20 mL)。乾燥(MgSO₄ )有機相，過濾並濃縮至乾燥以獲得淺黃色油狀物。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠無色油狀標題化合物(0.88 g, 70%)。

LCMS m/z 472.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.11 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.85 - 6.80 (m, 4H), 5.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H)。中間體 A9 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

步驟A：N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

將添加有濃HCl水溶液(7.50 mL, 4.50 mmol)之N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(2.12 g, 4.50 mmol)於甲醇(45 mL, 45.0 mmol)及二噁烷(45 mL)中之溶液在50℃下攪拌3 h。將混合物分配於EtOAc (150 mL)與水(100 mL)之間，分離各相且用EtOAc (2 × 100 mL)再萃取水溶液。合併有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在減壓下濃縮至體積之1/10且直接加載至管柱上，藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化以提供白色固體狀標題化合物(1.50 g, 81%)。

LCMS m/z 386.3 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 13.64 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.85 - 6.74 (m, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.71 (s, 6H)。步驟B：2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯

將N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(403.5 mg, 1.041 mmol)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.140 mL, 1.041 mmol)及K₂ CO₃ (430 mg, 3.11 mmol)於MeCN (10 mL)中之懸浮液在RT下攪拌18 h，然後在50℃下攪拌4.5 h。將反應混合物分配於水(30 mL)與EtOAc (50 mL)之間，分離水相且用EtAOc (3 × 50 mL)再萃取。合併有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (20-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供白色固體狀標題化合物(424 mg, 82%)。

LCMS m/z 488.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 4H), 6.85 - 6.80 (m, 4H), 4.17 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。步驟C：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

在0℃下，將LiBH₄ (4 M於THF中) (0.65 mL, 2.60 mmol)添加至2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(423.8 mg, 0.869 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中。將反應攪拌1.5 h。將反應混合物分配於EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間。分離有機相且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水溶液。合併有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在真空中濃縮以提供白色黏性固體狀標題化合物(392 mg, 93%)，其未經進一步純化即使用。

LCMS m/z 460.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.14 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 4H), 6.84 - 6.80 (m, 4H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 4H), 3.71 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 3.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。中間體 A10 ： 2-(3-羥基丙氧基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺醯胺

步驟A：2-氯-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺醯胺

將2-氯吡啶-3-磺醯氯(1.5 g, 7.07 mmol)及雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(1.820 g, 7.07 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液冷卻至0℃ (冰浴)。然後在0℃下逐滴添加TEA (2.51 mL, 17.68 mmol)且將混合物在RT下攪拌4 h。用水(30 mL)稀釋混合物且分離有機層。用DCM (2 × 20 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以獲得黃色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化黃色油狀物以提供無色固體狀標題化合物(1.5 g, 49%)。

LCMS m/z 433/435 (M+H)⁺ (ES⁺ )。步驟B：2-(3-羥基丙氧基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)吡啶-3-磺醯胺

將丙烷-1,3-二醇(2 mL, 3.46 mmol)及KO^t Bu (0.778 g, 6.93 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在RT下攪拌10 min。然後添加2-氯-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-吡啶-3-磺醯胺(1.5 g, 3.46 mmol)且將混合物在RT下再攪拌24 h。然後用水(20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋混合物且分離有機層。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以獲得棕色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色油狀標題化合物(360 mg, 21%)。

LCMS m/z 495.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。中間體 A11 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-甲氧基-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-醇

將1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(15.6 g, 56.1 mmol)溶解於THF (90 mL)中且冷卻至0℃。添加NaOH (2 M) (56.1 mL, 112 mmol)且將混合物攪拌10 min，然後在10 min之時段內以0.5 mL/份添加過氧化氫(30%水溶液) (11.46 mL, 112 mmol)。將反應再攪拌3 h，同時將反應混合物升溫至RT。添加亞硫酸鈉(飽和水溶液) (150 mL)且攪拌5 min。經由添加2 M HCl水溶液將反應混合物之pH調節至pH 9，且然後用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用水(150 mL)、鹽水(150 mL)洗滌合併之有機物並乾燥(MgSO₄ )。將有機層乾裝載至二氧化矽上並藉由FC (20-100% EtOAc/異己烷)純化以提供白色固體狀標題化合物(2.77 g, 16.47 mmol)。在真空中濃縮合併之水層且將所得殘餘物溶解於MeOH中，乾裝載至二氧化矽上並藉由FC (20-100% EtOAc/異己烷)純化，提供其他材料，將該其他材料與第一批合併以提供標題化合物(5.42 g, 58%)。

LCMS m/z 84.9 (M+H-THP)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.47 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 2H)。步驟B：4-甲氧基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑

將1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-醇(2.675 g, 15.90 mmol)溶解於無水DMF (10 mL)中，添加Cs₂ CO₃ (6.22 g, 19.09 mmol)且在N₂ 下將懸浮液冷卻至0℃。添加MeI (1.09 mL, 17.49 mmol)且使反應混合物達到RT並攪拌16 h。在真空中濃縮混合物且將殘餘物分配於水(10 mL)與EtOAc (20 mL)之間。用更多EtOAc (10 × 20 mL)洗滌水溶液。乾燥(MgSO₄ )合併之有機物，過濾並在真空中濃縮以獲得黃色液體。藉由FC (0 - 50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色液體狀標題化合物(5.00 g, 56%)。

LCMS m/z 99.0 (M+H-THP)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.28 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (td, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 2.30 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.46 (m, 3H)。步驟C：4-甲氧基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-亞磺酸鋰

在配備有溫度計及氮入口之乾燥500 mL 3頸燒瓶中，將4-甲氧基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑(5.00 g, 27.4 mmol)溶解於無水THF (200 mL)中且冷卻至-78℃。在10 min內以0.5 mL/份添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中) (12.07 ml, 30.2 mmol)，確保內部反應溫度不超過-65℃。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。使SO₂ 氣體鼓泡通過反應混合物達10 min且使混合物達到RT過夜。過濾反應混合物並用TBME、然後用異己烷洗滌所得固體，且然後經由乾燥器乾燥以提供白色固體狀4-甲氧基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-亞磺酸鋰(5.52 g, 80%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ): δ 7.12 (s, 1H), 6.19 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 2H)。步驟D：4-甲氧基-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-磺醯胺

將NCS (2.92 g, 21.88 mmol)添加至4-甲氧基-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-亞磺酸鋰(5.52 g, 21.88 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (60 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌1 h，用水(50 mL)淬滅，然後分配於DCM (50 mL)與水(40 mL)之間。用水(40 mL)洗滌有機相，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮至約20 mL。然後將此溶液添加至雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(6.19 g, 24.07 mmol)及TEA (9.15 mL, 65.6 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (50 mL)中之混合物中。攪拌1 h後，將混合物升溫至RT，然後分配於DCM (60 mL)與水(40 mL)之間。用水(40 mL)、1M HCl水溶液(2 × 40 mL)及水(40 mL)洗滌有機層，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮以提供橙色油狀標題化合物(9.27 g, 79%)。

LCMS m/z 524.2 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.67 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 5.84 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H)。步驟E：4-甲氧基-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-磺醯胺

將1 M HCl (水溶液) (20 mL)添加至4-甲氧基-N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)-1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-5-磺醯胺(9.274 g, 18.49 mmol)於THF (50 mL)及MeOH (25 mL)中之溶液中。將混合物在RT下攪拌4 h，然後濃縮至約20 mL。將所得殘餘物分配於EtOAc (100 mL)與水(40 mL)之間，用水(40 mL)洗滌有機層，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮。過濾所得固體沈澱，用TBME及異己烷洗滌，並乾燥以提供白色固體狀標題化合物(6.106 g, 79%)。

LCMS m/z 418.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 13.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.21 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 6H)。步驟F：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-甲氧基-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

將4-甲氧基-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-磺醯胺(2 g, 4.79 mmol)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.70 mL, 5.41 mmol)及K₂ CO₃ (1.980 g, 14.32 mmol)於MeCN (30 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌5 h。將反應混合物分配於水(70 mL)與EtOAc (100 mL)之間，且分離水相並用EtOAc (2 × 100 mL)再萃取。合併有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在真空中濃縮以提供無色油狀2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-甲氧基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯。將粗製物溶解於無水THF (30 mL)中且將溶液冷卻至0℃，然後添加LiBH₄ (4 M於THF中) (7.50 mL, 15.00 mmol)並將所得溶液在RT下攪拌1.5 h。藉由小心地添加MeOH淬滅反應，然後將混合物分配於EtOAc (100 mL)與水(100 mL)之間。分離水相且用EtOAc (2 × 100 mL)再萃取。合併有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (50-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色油狀標題化合物(1.81 g, 3.51 mmol)。

LCMS m/z 512.5 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.80 (s, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 4H), 6.88 - 6.67 (m, 4H), 4.20 (s, 4H), 3.73 - 3.69 (m, 9H), 3.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 A12 ： 4-氟-1-(1-(羥基甲基)環丙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：1-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-1-基)-環丙烷甲酸甲酯

將礦物油中之60 wt% NaH (0.50 g, 12.50 mmol)逐份添加至4-氟-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A4 ，步驟 E ) (2.00 g, 4.93 mmol)於冷卻至0℃之NMP (30 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌10 min直至氣體停止逸出。然後添加2,4-二溴丁酸甲酯(1.05 mL, 7.43 mmol)且在18 h內邊攪拌邊將混合物升溫至RT。然後用水(10 mL)淬滅混合物且分配於鹽水(300 mL)與MTBE (100 mL)之間。丟棄水層且用鹽水(300 mL)洗滌有機層。乾燥(MgSO₄ )有機層，過濾並在真空中濃縮以獲得棕色油狀物。藉由FC (0-60% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠無色油狀標題化合物(1.72 g, 60%)。

LCMS m/z 526.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.88 - 6.76 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H)。步驟B：4-氟-1-(1-(羥基甲基)環丙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

將THF中之4 M LiBH₄ (1.30 mL, 5.20 mmol)逐滴添加至1-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-1-基)-環丙烷甲酸甲酯(1.72 g, 2.94 mmol)於冷卻至0℃之THF (30 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌17 h。然後將混合物分配於水(20 mL)與EtOAc (50 mL)之間。收集有機層並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以獲得稠淺黃色油狀標題化合物(1.36 g, 89%)，其未經進一步純化即使用。

LCMS m/z 498.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 4H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 2H)。中間體 A13 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺

步驟A：N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺

製備雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(1.49 g, 5.78 mmol)於DCM (5 mL, 3.85 mmol)中之溶液。然後將反應混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加3,5-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯氯(0.75 g, 3.85 mmol)及DCM (5 mL)中之TEA (1.61 mL, 11.56 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌2 h。用水(10 mL)及DCM (10 mL)稀釋反應混合物且乾燥(相分離器)有機層並在真空中濃縮以產生黃色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色油狀標題化合物(760 mg, 40%)。

LCMS m/z 416.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 13.01 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 4.15 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.31 (s, 6H)。步驟B：2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

將N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺(670 mg, 1.61 mmol)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.271 ml, 2.10 mmol)及碳酸鉀(669 mg, 4.84 mmol)於DMF (20 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌16 h。將反應混合物分配於水(30 mL)與EtOAc (50 mL)之間，分離水相且用EtOAc (3 × 50 mL)再萃取。合併有機相，用鹽水(30 mL)洗滌，萃取，乾燥(相分離器)，並在真空中濃縮。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀標題化合物(318 mg, 36%)。

LCMS m/z 516.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 6.99 - 6.94 (m, 4H), 6.87 - 6.82 (m, 4H), 4.17 (s, 4H), 3.73 (s, 9H), 2.27 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.74 (s, 6H)。步驟C：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺

將THF中之4 M LiBH₄ (0.5 mL, 2.00 mmol)逐滴添加至2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-3,5-二甲基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(318 mg, 0.617 mmol)於冷卻至0℃之THF (12 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌16 h。在0℃下再添加THF中之4 M LiBH₄ (0.5 mL, 2.000 mmol)且再攪拌60 h。然後將混合物分配於水(20 mL)與EtOAc (50 mL)之間。收集有機層並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(相分離器)合併之有機層並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供黏性無色油狀標題化合物(206 mg, 62%)。

LCMS m/z 488.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 6.99 - 6.92 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 4H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 4H), 3.75 - 3.70 (m, 6H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 6H)。中間體 A14 ： 1-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

在N₂ 氣氛下，將N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ，步驟 A ) (1.50 g, 3.68 mmol)及K₂ CO₃ (1.27 g, 9.19 mmol)懸浮於MeCN (25 mL)中。添加2-溴乙醇(0.30 mL, 4.05 mmol)且將混合物加熱至50℃並保持4 h。冷卻至RT後，添加水(50 mL)及EtOAc (75 mL)且分離有機物。乾燥(MgSO₄ )有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供白色固體狀標題化合物(1.29 g, 80%)。

LCMS m/z 432.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 6.84 - 6.78 (m, 4H), 4.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.76 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H)。中間體 A15 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺

步驟A：2-甲基-2-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)丙酸甲酯

將5-甲基-1H -吡唑(1.00 mL, 12.94 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(2.2 mL, 17.00 mmol)於THF (20 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加NaH (60 wt%) (673 mg, 16.83 mmol)並攪拌10 min。然後添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(2.2 mL, 17.00 mmol)且在RT下攪拌整個週末。將反應混合物分配於水(30 mL)與EtOAc (50 mL)之間，且分離水相並用EtAOc (3 × 50 mL)再萃取。合併有機相，用鹽水(30 mL)洗滌，萃取，乾燥(相分離器)，並在減壓下濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色油狀標題化合物(1.0 g, 40%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。步驟B：2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

在0℃下經2 min，向氯磺酸(2.0 mL, 30 mmol)於CHCl₃ (5 mL)中之溶液中添加2-甲基-2-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)丙酸甲酯(1.0 g, 5.5 mmol)於CHCl₃ (5 mL)中之溶液。使混合物在60℃下回流且攪拌24 h。將反應冷卻至RT且添加亞硫醯氯(0.44 mL, 6.0 mmol)並將反應在60℃下再加熱2 h。將反應混合物冷卻至RT且添加至DCM (50 mL)及冰水(50 mL)之攪拌混合物中。分離有機層並用DCM (2 × 20 mL)萃取水層。乾燥(MgSO₄ )合併之有機物，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油狀物(1.00 g)。將橙色油狀物溶解於DCM (10 mL)中且在0℃下添加雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(1.4 g, 5.5 mmol)，然後緩慢添加TEA (1.1 mL, 8.2 mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌過夜。用水(30 mL)稀釋混合物且分離有機層。用DCM (2 × 20 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗黃色油狀物以提供黃色油狀標題化合物(1.17 g, 36%)，其在靜置時固化形成黃色固體。

LCMS m/z 502.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.29 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.88 - 6.74 (m, 4H), 4.20 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (s, 6H)。步驟C：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺

將LiBH₄ (4 M於THF中) (2 mL, 9.33 mmol)逐滴添加至2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.17 g, 2.33 mmol)於冷卻至0℃之THF (15 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌18 h。然後將混合物分配於水(100 mL)與EtOAc (100 mL)之間。收集有機層並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮以提供淺黃色油狀標題化合物(1.04 g, 82%)。

LCMS m/z 474.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.03 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 5.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。中間體 A16 ： 2-氟-5-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯-磺醯胺

將2-(3-(苄基硫基)-4-氟苯基)乙醇(4.17 g, 15.90 mmol)於MeCN (90 mL)、AcOH (1.05 mL)及水(2.1 mL)中之溶液冷卻至-10℃ (冰/丙酮浴)。然後添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.70 g, 23.84 mmol)且將混合物在-10℃下攪拌4 h。然後將混合物分配於DCM (50 mL)與水(50 mL)之間並收集有機層。用DCM (100 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且冷卻至0℃。然後將雙 - (4-甲氧基苄基)胺(4.17 g, 16.21 mmol)及TEA (4.43 mL, 31.8 mmol)添加至溶液中，然後升溫至RT且攪拌18 h。用水(75 mL)淬滅反應混合物，然後分配於DCM (100 mL)與水(25 mL)之間。分離有機相，且用DCM (2 × 50 mL)再萃取水層。合併有機物，乾燥(MgSO₄ )並在真空中濃縮。藉由FC (0-80% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀標題化合物(2.68 g, 32%)。

LCMS m/z 482.5 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.62 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 4H), 6.81 - 6.77 (m, 4H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。中間體 A17 ： 3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-苯磺醯胺

步驟A：2-(3-(苄基硫基)苯基)乙酸甲酯

在RT下，將苄基硫醇(1.54 mL, 13.10 mmol)添加至2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(3 g, 13.10 mmol)、XantPhos (0.76 g, 1.310 mmol)、DIPEA (4.57 mL, 26.2 mmol)及Pd₂ (dba)₃ (0.60 g, 0.655 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之攪拌N₂ 脫氣溶液中。然後將混合物加熱至100℃並保持17 h。經由Celite^® 過濾混合物且乾裝載至矽膠(30 g)上。藉由FC (0-40% DCM/異己烷)純化粗產物以提供橙色油狀標題化合物(3.22 g, 89%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H)。步驟B：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)苯基)乙酸甲酯

將2-(3-(苄基硫基)苯基)乙酸甲酯(1.62 g, 5.95 mmol)於MeCN (29 mL)、AcOH (0.4 mL)及水(0.8 mL)中之溶液冷卻至-10℃ (冰/丙酮浴)。然後添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.758 g, 8.92 mmol)且將混合物在-10℃下攪拌4 h。然後將混合物分配於DCM (50 mL)與水(50 mL)之間並收集有機層。用DCM (100 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以獲得厚黃色糊狀粗2-(3-(氯-磺醯基)苯基)乙酸甲酯。將雙 - (4-甲氧基苄基)胺(1.53 g, 5.95 mmol)添加至2-(3-(氯磺醯基)苯基)乙酸甲酯(1.48 g, 5.95 mmol)於冰浴中冷卻之DCM (25 mL)中之懸浮液中，然後添加TEA (1.5 mL, 10.76 mmol)。將混合物攪拌17 h，用水(20 mL)淬滅，然後分配於DCM (50 mL)與水(40 mL)之間。收集有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並濃縮至乾燥以獲得棕色油狀物。藉由矽膠上之層析(80 g柱，0-50% EtOAc/異己烷)純化棕色油狀物以提供白色固體狀標題化合物(2.45 g, 79%)。產率經2步。

LCMS m/z 492.0 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 4H), 6.85 - 6.73 (m, 4H), 4.19 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.64 (s, 3H)。步驟C：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯

在RT下，將2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)苯基)乙酸甲酯(2.00 g, 4.26 mmol)溶解於THF (2 mL)中且添加THF中之1M雙(三甲基矽基)胺基鋰(9 mL, 9.37 mmol)。將混合物在RT下攪拌5 min且添加碘甲烷(583 µL, 9.37 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。再添加THF中之1M雙(三甲基矽基)胺基鋰(9 mL, 9.37 mmol)及碘甲烷(583 µL, 9.37 mmol)且將混合物再攪拌1 h，但未記錄變化。然後用1M HCl (30 mL)淬滅混合物且用DCM (100 mL)稀釋。收集有機層並用DCM (50 mL)萃取水層。乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以獲得棕色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷，且然後再用0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物兩次以提供黃色油狀標題化合物(0.54 g, 23%)。

LCMS m/z 520.0 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.76 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 4H), 6.81 - 6.77 (m, 4H), 4.20 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。步驟D：3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯-磺醯胺

將THF中之4M LiBH₄ (0.4 mL, 1.7 mmol)緩慢添加至2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.54 g, 0.87 mmol)於冷卻至0℃之THF (9 mL)中之攪拌溶液中。然後將混合物在RT下攪拌17 h。然後再添加THF中之4M LiBH₄ (0.4 mL, 1.7 mmol)且將混合物在RT下再攪拌3 h。然後將混合物冷卻至0℃並小心地用水(20 mL)、然後用1M HCl水溶液(20 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠無色油狀標題化合物(0.47 g, 92%)。

LCMS m/z 492.5 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 4H), 6.80 - 6.75 (m, 4H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)。中間體 A18 ： 3-環丙基-5-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-苯磺醯胺

步驟A：2-(3-(苄基硫基)-5-溴苯基)乙酸甲酯

根據2-(3-(苄基硫基)苯基)乙酸甲酯(中間體 A17 ，步驟 A )之一般程序自2-(3,5-二溴苯基)乙酸甲酯及苄基硫醇製備以提供黃色油狀標題化合物(7.00 g, 59%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 3H)。步驟B：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-溴苯基)乙酸甲酯

根據2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)胺磺醯基)苯基)乙酸甲酯(中間體 A17 ，步驟 B )之一般程序自2-(3-(苄基硫基)-5-溴苯基)乙酸甲酯製備以提供灰白色固體狀標題化合物(6.64 g, 55%)。

LCMS m/z 546.2/548.3 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 4H), 6.84-6.79 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.65 (s, 3H)。步驟C：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-環丙基苯基)-乙酸甲酯

根據2-(2-環丙基-6-(2-氟-吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(中間體 B6 ，步驟 B )之一般程序自2-(3-(N,N -雙 - (4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-溴苯基)乙酸甲酯及環丙基硼酸製備以提供淺棕色固體狀標題化合物(881 mg, 43%)。

LCMS m/z 508.5 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.83-6.77 (m, 4H), 4.18 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H)。步驟D：3-環丙基-5-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-苯-磺醯胺

將2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-環丙基苯基)乙酸甲酯(881 mg, 1.729 mmol)溶解於無水THF (30 mL)中，置於N₂ 下且冷卻至0℃。逐滴添加LiAlH₄ (2 M於THF中) (978 µL, 1.956 mmol)，並將反應混合物升溫至RT，然後攪拌16 h。藉由緩慢添加水(20 mL)淬滅反應，然後用鹽水(50 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。使用相分離器乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮以提供黃色固體狀標題化合物(824 mg, 98%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.83-6.77 (m, 4H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)。中間體 A19 ： 4-氟-1-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：3-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯

用DBU (0.56 mL, 3.7 mmol)處理4-氟-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A4 ，步驟 E ) (1.5 g, 3.7 mmol)及3-甲基丁-2-烯酸乙酯(0.77 mL, 5.5 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液且在50℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並在真空中濃縮以提供無色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色油狀標題化合物(528 mg, 26%)。

LCMS m/z 555.9 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.88 - 6.78 (m, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.90 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。步驟B：4-氟-1-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

根據3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯磺醯胺(中間體 A17 ，步驟 D )之一般程序自3-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-1-基)-3-甲基丁酸乙酯及硼氫化鋰製備以提供無色油狀標題化合物(267 mg, 54%)。

LCMS m/z 514.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H)。中間體 A20 ： 1-(1-(羥基甲基)環丙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

步驟A：1-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-環丙烷-1-甲酸甲酯

在0℃下，向N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ，步驟 A ) (1.83 g, 4.72 mmol)於NMP (30 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%分散液於礦物油中) (472 mg, 11.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10 min直至停止沸騰。然後添加2,4-二溴-丁酸甲酯(1.00 mL, 7.08 mmol)並在攪拌的同時在20 h內將反應升溫至RT。然後用水(10 mL)淬滅混合物且分配於鹽水(300 mL)與MTBE (100 mL)之間。用MTBE (100 mL)及EtOAc (100 mL)再萃取水層。合併有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-80% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供白色固體狀標題化合物(0.91 g, 1.7 mmol, 37%)。

LCMS m/z 486.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.47 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 2H)。步驟B：1-(1-(羥基甲基)環丙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

根據1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A15 ，步驟 C )之一般程序自1-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-環丙烷-1-甲酸甲酯及硼氫化鋰製備以提供稠無色油狀標題化合物(0.95 g, 94%)。

LCMS m/z 458.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 5.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 2H)。中間體 A21 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -咪唑-4-磺醯胺

步驟A：2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根據2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(中間體 A9 ，步驟 B )之一般程序自N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -咪唑-4-磺醯胺及2-溴-2-甲基丙酸甲酯製備以提供無色油狀標題化合物(1.43 g, 90%)。

LCMS m/z 488.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 4H), 4.21 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。步驟B：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -咪唑-4-磺醯胺

在0℃下，向2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.4 g, 2.6 mmol)及THF (20 mL)之混合物中添加LiBH₄ (4M於THF中) (3 mL, 13 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌48 h。用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (3 × 30 mL)萃取產物，使合併之有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮以獲得無色膠狀粗材料。藉由FC (50-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供白色固體狀標題化合物(840 mg, 67%)。

LCMS m/z 460.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。中間體 A22 ： 2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-2H -1,2,3-三唑-4-磺醯胺

步驟A：2-(4-(苄基硫基)-2H -1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯

在RT下，將2-溴-2-甲基丙酸甲酯(4.1 mL, 32 mmol)添加至4-(苄基硫基)-2H -1,2,3-三唑(5.00 g, 93 wt%, 24 mmol)及碳酸鉀(10 g, 73 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌懸浮液中。然後將混合物加熱至70℃並保持3天。將反應混合物冷卻至RT且分配於鹽水(1 L)與MTBE (300 mL)之間。收集有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾並濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠無色油狀標題化合物(3.15 g, 44%)。

LCMS m/z 292.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。步驟B：2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2H -1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯

將NCS (5.77 g, 43.2 mmol)添加至2-(4-(苄基硫基)-2H -1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(3.15 g, 10.8 mmol)於AcOH (40 mL)及水(20 mL)中之溶液中。將混合物攪拌4h，然後分配於DCM (200 mL)與飽和NaHCO₃ 水溶液(400 mL)之間，乾燥(MgSO₄ )並過濾。然後添加雙 ( 4-甲氧基苄基)胺(2.78 g, 10.8 mmol)及TEA (2.19 g, 3.01 mL, 21.6 mmol)且將混合物在RT下攪拌20 h。將混合物濃縮至約100 mL且傾倒至1M HCl水溶液(300 mL)上。過濾混合物且分離有機層。用DCM (2 × 100 mL)萃取水層且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以獲得黃色油狀物。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠黃色油狀標題化合物(0.58 g, 8%)。

LCMS m/z 511.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.32 (s, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.87 - 6.80 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)。步驟C：2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-2H -1,2,3-三唑-4-磺醯胺

根據1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -咪唑-4-磺醯胺(中間體 A21 ，步驟 B )之一般程序自2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2H -1,2,3-三唑-2-基)-2-甲基丙酸甲酯及硼氫化鋰製備以提供白色固體狀標題化合物(0.38 g, 98%)。

LCMS m/z 483.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 8H), 1.56 (s, 6H)。中間體 A23 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-3-磺醯胺

步驟A：2-(3-溴-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

將3-溴-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶(2.50 g, 12.6 mmol)及碳酸鉀(5.23 g, 37.9 mmol)懸浮於無水DMF (75 mL)中。添加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.12 mL, 16.4 mmol)且將混合物升溫至80℃並保持16 h。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc (100 mL)及水(100 mL)稀釋且傾倒至鹽水(500 mL)上。分離有機物及用EtOAc (2 × 100 mL)再萃取水溶液。合併有機物，乾燥(MgSO₄ )並在真空中濃縮。藉由FC (0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供無色油狀標題化合物(1.44 g, 38%)。

LCMS m/z 298.3/300.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.63 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.92 (s, 6H)。步驟B：2-(3-(苄基硫基)-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根據2-(3-(苄基硫基)苯基)乙酸甲酯(中間體 A17 ，步驟 A )之一般程序自2-(3-溴-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯及苄基硫醇製備以提供稠黃色油狀標題化合物(1.13 g, 83%)。

LCMS m/z 342.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.51 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.10 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.88 (s, 6H)。步驟C：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根據2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)胺磺醯基)苯基)乙酸甲酯(中間體 A17 ，步驟 B )之一般程序自2-(3-(苄基硫基)-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯製備以提供稠淺黃色油狀標題化合物(1.38 g, 68%)。

LCMS m/z 539.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.67 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.36 (s, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 1.91 (s, 6H)。步驟D：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并-[3,4-b]吡啶-3-磺醯胺

根據1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -咪唑-4-磺醯胺(中間體 A21 ，步驟 B )之一般程序自2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯及硼氫化鋰製備以提供白色固體狀標題化合物(1.13 g, 84%)。

LCMS m/z 511.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.67 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 6.78 - 6.71 (m, 4H), 4.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 1.73 (s, 6H)。中間體 A24 ： 4-氟-1-(3-(羥基甲基)吡啶-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：4-氟-1-(3-甲醯基吡啶-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

將4-氟-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A4 ，步驟 E ) (250 mg, 617 µmol)、2-氯菸鹼醛(96.0 mg, 678 µmol)、18-冠-6 (8.15 mg, 30.8 µmol)、KI (5.12 mg, 30.8 µmol)及K₂ CO₃ (256 mg, 1.85 mmol)溶解於MeCN (6 mL)中，加熱至70℃且攪拌18h。將此實驗實施兩次。合併兩種反應混合物且用水(25 mL)稀釋混合物並轉移至分液漏斗中。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層。收集合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供黏性無色油狀標題化合物(170 mg, 22%)。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 10.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.7, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.42 (s, 4H), 3.73 (s, 6H)。步驟B：4-氟-1-(3-(羥基甲基)吡啶-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

根據1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -咪唑-4-磺醯胺(中間體 A21 ，步驟 B )之一般程序自4-氟-1-(3-甲醯基吡啶-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺及硼氫化鋰製備以提供白色固體狀標題化合物(0.20 g, 76%)。

LCMS m/z 535.3 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.83 - 6.76 (m, 4H), 5.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 4H), 3.68 (s, 6H)。中間體 A25 ： 3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸

將4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A4 ) (1.0 g, 1.8 mmol)溶解於THF (20 mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加n BuLi (2.5 M於己烷中) (1.6 mL, 4.1 mmol)，且攪拌5 min。使CO₂ 氣體鼓泡通過反應混合物達5 min且在-78℃下攪拌10 min，且然後升溫至RT並攪拌1 h。藉由緩慢添加飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅反應，用EtOAc (2 × 25 mL)萃取，乾燥(相分離器)並在真空中濃縮。藉由FC (0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供無色油狀標題化合物(425 mg, 42%)。

LCMS m/z 544.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.16 - 7.09 (m, 4H), 6.89 - 6.81 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.33 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 1.47 (s, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。中間體 A26 ： 1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-磺醯胺

步驟A：2-(3-溴-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

將3-溴-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(2.50 g, 12.6 mmol)及碳酸鉀(5.23 g, 37.9 mmol)溶解於DMF (77 mL)中。將2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.97 g, 16.4 mmol)逐滴添加至溶液中，將該溶液加熱至80℃且攪拌18 h。用EtOAc (100 mL)稀釋溶液並轉移至分液漏斗，然後用3:1鹽水/水溶液(400 mL)洗滌。用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌水溶液兩次且用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，用MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠黃色油狀標題化合物(2.96 g, 75%)。

LCMS m/z 298.2/300.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.85 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.00 (s, 6H)。步驟B：2-(3-(苄基硫基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根據2-(3-(苄基硫基)苯基)乙酸甲酯(中間體 A17 ，步驟 A )之一般程序自2-(3-溴-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯及苄基硫醇製備以提供稠黃色油狀標題化合物(3.0 g, 94%)。

LCMS m/z 342.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.93 (s, 6H)。步驟C：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

根據2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基-苄基)胺磺醯基)苯基)乙酸甲酯(中間體 A17 ，步驟 B )之一般程序自2-(3-(苄基硫基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯製備以提供稠淺黃色油狀標題化合物(3.47 g, 59%)。

LCMS m/z 539.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 9.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.80 - 6.72 (m, 4H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.75 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.69 (s, 6H), 1.96 (s, 6H)。步驟D：1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-磺醯胺

根據1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -咪唑-4-磺醯胺(中間體 A21 ，步驟 B )之一般程序自2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯及硼氫化鋰製備以提供白色固體狀標題化合物(355 mg, 7%)。

LCMS m/z 515.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.08 (br s, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 A27 ： 3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸鉀

步驟A：N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-7,7-二甲基-4-側氧基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺醯胺

將己烷中之2.5 M丁基鋰(5.76 mL, 14.4 mmol)逐滴添加至1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A1 ) (3.23 g, 7.03 mmol)於冷卻至-78℃之9:1 THF:DMPU (50 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌10 min且使CO₂ 氣體再鼓泡5 min。然後將混合物攪拌5 min並在1 h內升溫至RT。添加乙酸(30 mL)且將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物傾倒至飽和NaHCO₃ 水溶液(200 mL)上。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物且乾燥(MgSO₄ )合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供稠無色油狀標題化合物(1.11 g, 23%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.33 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 4H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.51 (s, 6H)。步驟B：3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸鉀

在N₂ 氣氛下在RT下，向N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-7,7-二甲基-4-側氧基-6,7-二氫-4H -吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺醯胺(1.11 g, 2.29 mmol)於無水THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽醇鉀(587 mg, 4.57 mmol)。將反應混合物攪拌18 h。將反應混合物濃縮至乾燥，溶解於THF (10 mL)中且用MTBE (100 mL)稀釋。傾析上清液且用MTBE (50 mL)洗滌淺黃色膠質殘餘物。傾析上清液且將容器濃縮至乾燥以獲得淺黃色固體狀標題化合物(1.17 g, 85%)。

LCMS m/z 526.3 (M+H+Na-K)⁺ (ES⁺ ); 502.3 (M-K)- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.07 - 6.93 (m, 4H), 6.87 - 6.77 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 1.58 (s, 6H)。中間體 A28 ： 1-(5-羥基戊基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-磺醯胺

在20℃下，向N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A1 ，步驟 C ) (4 g, 10.3 mmol)及K₂ CO₃ (4.28 g, 31.0 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加5-溴戊-1-醇(5.17 g, 31.0 mmol)。然後將混合物在70℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至水(300 mL)中並用DCM (2 × 200 mL)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得呈區域異構物之混合物形式之粗產物。藉由FC (PE: EtOAc, 3:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀呈次要區域異構物形式之標題化合物(800 mg, 16.36%產率)。

LCMS: m/z 512.2 (M+K)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 7.50 (d, 1H), 7.00-6.97 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 4H), 6.57 (d, 1H), 4.36-4.30 (m, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.64 (t, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 A29 ： 3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -二甲基-1H -吡唑-4-甲醯胺

步驟A：3-胺基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯

向2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(20 g, 118 mmol)於EtOH (200 mL)中之溶液中添加N₂ H₄ .H₂ O (6.12 g, 120 mmol, 98%純度)。將反應溶液在20℃下攪拌3 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物與MTBE (200 mL)一起研磨以獲得黃色固體狀標題化合物(13.3 g, 72.5%產率)。

LCMS: m/z 156.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 9.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。步驟B：3-(氯磺醯基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯

向濃HCl (22 mL, 36%純度於水中)及H₂ O (22 mL)之溶液中添加3-胺基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(10.8 g, 69.6 mmol)。然後將NaNO₂ (5.04 g, 73.1 mmol)於H₂ O (10.8 mL)中之溶液緩慢添加至混合物中，保持溫度低於3℃。將混合物在0℃下攪拌1 h以獲得重氮鹽溶液。在0~5℃下使SO₂ 氣體鼓泡至AcOH (80 mL)中達0.5 h，然後將CuCl₂ (4.68 g, 34.8 mmol)添加至二氧化硫溶液中。在0℃下將上述重氮鹽溶液逐滴添加至飽和二氧化硫溶液中，然後將混合物在20℃下攪拌0.5 h。將水(200 mL)及DCM (200 mL)添加至反應混合物中並分離各層。用DCM (200 mL × 2)萃取水相。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 20:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(5 g, 24.8%產率)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.76 (s, 1H), 4.13-4.15 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)。未觀察到一種可交換質子。步驟C：3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯

向1-(4-甲氧基苯基)-N -[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺(4.85 g, 18.9 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (6.36 g, 62.9 mmol)，然後添加3-(氯磺醯基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(5.0 g, 17.3 mmol, 82.5%純度)於THF (100 mL)中之另一溶液。將反應混合物在20℃下攪拌12 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物。用固體NaHCO₃ 將溶析相調節至pH 8，且用EtOAc (200 mL × 3)萃取水相。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在真空中濃縮以獲得黃色固體狀標題化合物(8.0 g, 97.4%產率)。

LCMS: m/z 460.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.52 (s, 1H), 7.01 (d, 4H), 6.77 (d, 4H), 4.36 (s, 4H), 4.23 (q, 2H), 3.70 (s, 6H), 1.26 (t, 3H)。未觀察到一種可交換質子。步驟D：3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-4-甲酸

向3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(8.0 g, 17.4 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加LiOH.H₂ O (4 g, 95.3 mmol)於H₂ O (80 mL)中之溶液。將反應混合物在65℃下攪拌12 h，然後用EtOAc (200 mL × 2)洗滌。用1M HCl水溶液將水層調節至pH 2並用EtOAc (200 mL × 2)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得白色固體狀標題化合物(7.0 g, 93.2%產率)。

LCMS: m/z 454.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 13.96 (br s, 1H), 12.74 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.02-6.79 (m, 4H), 6.79-6.76 (m, 4H), 4.35 (s, 4H), 3.70 (s, 6H)。步驟E：3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-N,N -二甲基-1H -吡唑-4-甲醯胺

在0℃下，向3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-4-甲酸(2 g, 4.64 mmol)及二甲胺(567 mg, 6.96 mmol, HCl鹽)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.50 g, 11.6 mmol)及T₃ P (4.43 g, 6.96 mmol, 50%純度於EtOAc中)。將溶液在25℃下攪拌2 h，然後用H₂ O (80 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用鹽水(60 mL × 2)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至0:1)純化殘餘物以獲得無色油狀標題化合物(2.1 g, 98.7%產率)。

LCMS: m/z 459.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 13.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.00 (d, 4H), 6.72 (d, 4H), 4.33 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。步驟F：2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-(二甲基胺甲醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

向3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-N,N -二甲基-1H -吡唑-4-甲醯胺(1.5 g, 3.27 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.18 g, 6.54 mmol)於MeCN (40 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (904 mg, 6.54 mmol)且將混合物在65℃下攪拌1 h。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 2:1至1:2)純化殘餘物以獲得無色油狀標題化合物(1.8 g, 98.5%產率)。

LCMS: m/z 559.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.70 (s, 1H), 7.07 (d, 4H), 6.77 (d, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。步驟G：3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -二甲基-1H -吡唑-4-甲醯胺

在0℃下，向2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-(二甲基-胺甲醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.3 g, 4.12 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中逐份添加NaBH₄ (467 mg, 12.4 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌2 h，然後在0℃下在N₂ 下用1M HCl水溶液淬滅至pH 5。用H₂ O (100 mL)稀釋混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:1至0:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(2.15 g, 98.4%產率)。

LCMS: m/z 531.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.58 (s, 1H), 7.00 (d, 4H), 6.69 (d, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.70-3.67 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 A30 ： 4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：5-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-3-甲酸

在-70℃下在N₂ 下，向4-氟-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A4 ，步驟 E ) (13.5 g, 33.3 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中緩慢添加n -BuLi (2.5 M, 26.6 mL)。將混合物攪拌0.5 h，然後將CO₂ (固體)緩慢添加至反應混合物中。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% NH₃ .H₂ O)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(3 g, 20.1%產率)。

LCMS: m/z 448.1 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.00 (d, 4H), 6.76 (d, 4H), 4.15 (s, 4H), 3.70 (s, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。步驟B：4-氟-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-1H -吡唑-5-磺醯胺

向5-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-3-甲酸(500 mg, 1.11 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (431 mg, 3.34 mmol)及HATU (635 mg, 1.67 mmol)。將混合物在20℃下攪拌10 min，然後在20℃下添加1-甲基六氫吡嗪(134 mg, 1.33 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12 h，然後用H₂ O (50 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (DCM: MeOH, 30:1至20:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(400 mg, 67.6%產率)。

LCMS: m/z 532.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.08 (d, 4H), 6.78 (d, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。未觀察到一種可交換質子。步驟C：2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-(4-甲基-六氫吡嗪-1-羰基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

向4-氟-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-1H -吡唑-5-磺醯胺(1.5 g, 2.82 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (975 mg, 7.05 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(613 mg, 3.39 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2 h。將K₂ CO₃ (975 mg, 7.05 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(613 mg, 3.39 mmol)再添加至反應混合物中三次直至完成反應。用H₂ O (150 mL)淬滅混合物並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。用鹽水(200 mL × 2)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (DCM: MeOH, 20:1至10:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(1.5 g, 84.2%產率)。

LCMS: m/z 632.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.11 (d, 4H), 6.83 (dd, 4H), 4.33 (s, 4H), 3.70-3.74 (m, 8H), 3.67 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。步驟D：4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在0℃下在N₂ 下，向2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(500 mg, 792 µmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加BH₃ -Me₂ S (10 M, 2.37 mL)。將混合物在20℃下攪拌0.5 h，然後加熱至60℃且在60℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至20℃且在N₂ 下添加MeOH (20 mL)。將混合物在20℃下攪拌1 h，然後加熱至60℃並保持12 h。在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(320 mg, 57.5%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 590.6 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 9.60 (br s, 1H), 7.08 (dd, 4H), 6.83 (d, 4H), 5.13 (br s, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.74-3.71 (m, 8H), 3.64 (s, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。中間體 A31 ： 4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在0℃下，向2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(中間體 A30 ，步驟 C ) (600 mg, 950 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐份添加LiAlH₄ (108 mg, 2.85 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，然後用EtOAc (10 mL)淬滅並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.28 g, 48.8%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 604.5 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.12 (d, 4H), 6.86 (dd, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 4H), 3.74-3.69 (m, 10H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 3H), 1.47 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子及TFA質子。中間體 A32 ： 4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-5-(嗎啉基甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

步驟A：4-氟-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

向5-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1H -吡唑-3-甲酸(中間體 A30 ，步驟 A ) (0.6 g, 1.33 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (518 mg, 4.00 mmol)及HATU (761 mg, 2.00 mmol)。然後在20℃下將嗎啉(139 mg, 1.60 mmol)添加至混合物中。將反應混合物在20℃下攪拌12 h，然後藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化以獲得黃色膠狀標題化合物(0.45 g, 65.0%產率)。

LCMS: m/z 519.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.07 (d, 4H), 6.81 (d, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.67-3.56 (m, 6H), 3.42-3.41 (m, 2H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯

向4-氟-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(0.4 g, 771 µmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (754 mg, 2.31 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(279 mg, 1.54 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌12 h，然後添加水(100 mL)及EtOAc (100 mL)且分離混合物。用EtOAc (100 mL×2)萃取水層。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至1:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(0.37 g, 78.2%產率)。

LCMS: m/z 641.1 (M+Na)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.11 (dd, 4H), 6.81 (dd, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.50-3.49 (m, 2H), 1.83 (s, 6H)。步驟C：4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-5-(嗎啉基甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在0℃下在N₂ 下，向2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-(嗎啉-4-羰基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.7 g, 1.13 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加BH₃ -Me₂ S (10 M, 7 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 h，然後在60℃下攪拌12 h。在0℃下用MeOH (20 mL)淬滅反應混合物，然後在75℃下攪拌2 h。在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色膠狀標題化合物(0.62 g, 93.5%產率)。

LCMS: m/z 577.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.12 (d, 4H), 6.80 (dd, 4H), 5.58 (br s, 1H), 4.40 (s, 4H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.22-3.30 (m, 4H), 1.67 (s, 6H)。中間體 A33 ： 1-(1-胺基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

步驟A：2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙醯胺

向N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ，步驟 A ) (2 g, 5.16 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加2-溴-2-甲基丙醯胺(1.11 g, 6.69 mmol)及K₂ CO₃ (1.43 g, 10.4 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16 h，然後用H₂ O (30 mL)淬滅並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL × 3)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 2:3至0:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(2 g, 82.0%產率)。

LCMS: m/z 473.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (d, 4H), 6.83 (d, 4H), 6.03 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.79 (s, 6H)。步驟B：1-(1-胺基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺

在0℃下在N₂ 下，向2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙醯胺(2 g, 4.23 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐份添加BH₃ -Me₂ S (10 M, 1.27 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌12 h，然後在0℃下用MeOH (30 mL)且然後用1 M HCl水溶液(10 mL)淬滅。將混合物在25℃下攪拌30 min，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(1.21 g, 57.8%產率，HCl鹽)。

LCMS: m/z 459.1 (M-HCl+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.33 (s, 1H), 8.13 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.09 (d, 4H), 6.82 (d, 4H), 4.18 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 1.58 (s, 6H)。中間體 B1 ： 2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

將K₂ CO₃ (44.9 g, 325 mmol)於水(50 mL)中之溶液添加至二噁烷(500 mL)中之2-(2,6-二氯苯基)乙酸甲酯(17.8 g, 81 mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(11.45 g, 81 mmol)、XPhos (3.87 g, 8.13 mmol)及Pd₂ (dba)₃ (3.72 g, 4.06 mmol)中且在60℃下攪拌的同時將懸浮液抽空並用N₂ 回填三次，然後將反應在90℃下攪拌1 h。用EtOAc (200 mL)稀釋混合物並用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )且藉由FC (0-20% EtOAc/異己烷)純化產物以提供白色固體狀標題化合物(11.5 g, 47%)。

LCMS m/z 280.1/282.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)。步驟B：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯

在N₂ 下，將二噁烷(200 mL)添加至2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-乙酸甲酯(11.5 g, 41.1 mmol)、Pd₂ dba₃ (1.05 g, 1.240 mmol)及XPhos (1.2 g, 2.52 mmol)中，然後添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.75 ml, 41.2 mmol)及K₂ CO₃ (17.05 g, 123 mmol)於水(20 mL)中之溶液。將反應在95℃下加熱20 h。冷卻至RT後，用EtOAc (100 mL)稀釋混合物並用3:1水/鹽水(2 × 200 mL)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO₄ )並在真空中濃縮。藉由FC (0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀標題化合物(10.77 g, 90%)。

LCMS m/z 286.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.29 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.31 - 5.18 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.46 (br s, 3H), 2.00 (br s, 3H)。步驟C：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸甲酯

將2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯(275 mg, 0.964 mmol)及10% Pd/C (103 mg, 0.096 mmol)懸浮於EtOH (20 mL)中。將反應在RT下在2 atm H₂ 下攪拌18 h。經由玻璃纖維過濾器過濾反應混合物，用MeOH洗滌，並在真空中濃縮以提供淺黃色油狀標題化合物(290 mg, 99%)。

LCMS m/z 288.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.06 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟D：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

將2 M NaOH (486 µL, 0.972 mmol)添加至2-(2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸甲酯(254 mg, 0.884 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中且將反應在RT下攪拌3 h。再添加2 M NaOH (486 µL, 0.972 mmol)且將反應在60℃下加熱16 h。再添加2 M NaOH (972 μL, 1.944 mmol)且將反應在60℃下加熱4天。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且使用1 M HCl水溶液酸化至pH ＜ 4。分離各層並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取水層。乾燥(相分離器)合併之有機層並在真空中濃縮以提供橙色油狀標題化合物(0.210 g, 82%)。

LCMS m/z 274.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.38 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.07 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。中間體 B2 ： 2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基-苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基苯酚

使N₂ 鼓泡通過2-溴-6-異丙基-3-甲基苯酚(2 g, 8.73 mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(1.2 g, 8.52 mmol)及K₂ CO₃ (3.62 g, 26.2 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(5 mL)中之攪拌混合物達5 min。添加PdCl₂ (dppf).CH₂ Cl₂ (319 mg, 0.436 mmol)且將混合物在80℃下加熱20 h。將混合物冷卻至RT，然後分配於EtOAc (100 mL)與水(50 mL)之間。乾燥(MgSO₄ )有機層並蒸發且藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(1.26 g, 58%產率)。

LCMS m/z 246.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟B：2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基苯基三氟甲烷-磺酸鹽

將2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基苯酚(1.27 g, 5.18 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液冷卻至0℃。將吡啶(0.63 mL, 7.76 mmol)及Tf₂ O (7.76 mL, 7.76 mmol)相繼添加至攪拌溶液中並將反應將混合物升溫至RT且攪拌18 h。然後用DCM (50 mL)稀釋反應並用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。乾燥(相分離器)有機層並在真空中濃縮以提供淺棕色固體狀標題化合物(1.72 g, 87%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-735 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.22 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (d, J - 6.8 Hz, 6H)。步驟C：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基苯基)乙酸第三丁基酯

將(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)(0.33 M於THF中，6.02 mL, 1.987 mmol)添加至2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基苯基三氟甲烷磺酸鹽(300 mg, 0.795 mmol)、四丁基溴化銨(384 mg, 1.192 mmol)及Xantphos-Pd-G3 (151 mg, 0.159 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中。將反應用N₂ 脫氣且在70℃下在N₂ 下攪拌72 h。將反應冷卻至RT，用水(15 mL)淬滅並用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。乾燥(相分離器)合併之有機層並在真空中濃縮。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供灰白色固體狀標題化合物(215 mg, 78%)。

LCMS m/z 344.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.03 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.20-1.16 (m, 6H)。中間體 B3 ： 2-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-乙酸第三丁基酯

步驟A：5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺

將5-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-胺(10 g, 47.2 mmol)、(2-氟-吡啶-4-基)硼酸(6.64 g, 47.2 mmol)及K₂ CO₃ (19.6 g, 142 mmol)於二噁烷(200 mL)及水(50 mL)中之混合物用N₂ 脫氣。添加PdCl₂ (dppf) (1.7 g, 2.323 mmol)且將反應在80℃下加熱20 h。在RT下冷卻後，將反應分配於EtOAc (100 mL)與水(50 mL)之間。乾燥(MgSO₄ )有機層並在真空中蒸發。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(8.64 g, 79%)。

LCMS m/z 229.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 5.2, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。步驟B：5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-醇

在0℃下，將水(10 mL)中之亞硝酸鈉(1.04 g, 15.07 mmol)添加至5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-胺(2.65 g, 11.61 mmol)於H₂ SO₄ (2 M於THF中，50 mL)中之溶液中且將反應攪拌40 min。將此溶液緩慢添加至H₂ SO₄ (2 M於THF中，50 mL)中且將反應在50℃下攪拌40 min，用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (150 mL)萃取。用2 M NaOH將水相鹼化至pH ~8並用EtOAc (150 mL)萃取。乾燥(MgSO₄ )合併之有機相並在真空中濃縮。藉由FC (0-60% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供黃色固體狀標題化合物(1.71 g, 59%)。

LCMS m/z 230.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 9.08 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。步驟C：5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基三氟甲烷磺酸鹽

將1,1,1-三氟-N -苯基-N -((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(3.20 g, 8.95 mmol)逐份添加至5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-醇(1.71 g, 7.46 mmol)及DIPEA (3.26 mL, 18.65 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中。將反應攪拌2天，然後用DCM (35 ml)稀釋，用1 M HCl水溶液(2 × 100 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)洗滌。乾燥(MgSO₄ )有機相並在真空中濃縮。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，然後溶解於DCM (100 mL)中並用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)洗滌。乾燥(MgSO₄ )有機相並在真空中濃縮以提供標題化合物(2.18 g, 81%)。

LCMS m/z 362.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.15 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。步驟D：2-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸第三丁基酯

將Zn粉(12.97 g, 198 mmol)懸浮於1 M HCl (100 mL)中且在RT下在N₂ 下攪拌1 h。用注射器移除上清液且用EtOH (2 × 100 mL)及THF (2 × 100 mL)洗滌鋅。將Zn粉在真空下乾燥16 h且溶解於THF (150 mL)中。添加TMSCl (1.70 mL, 13.30 mmol)及1,2-二溴乙烷(1.14 mL, 13.23 mmol)且將混合物加熱至回流並保持1 h。在維持受控回流的同時逐滴添加2-溴乙酸第三丁基酯(15 mL, 66.1 mmol)且將反應加熱至回流並保持1 h。將含有粗(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (34.3 mL, 15.08 mmol)之上清液添加至5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基三氟甲烷磺酸鹽(2.18 g, 6.03 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (0.55 g, 0.601 mmol)及XPhos (0.58 g, 1.217 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中且將溶液在70℃下攪拌1 h。冷卻至RT後，用EtOAc (100 mL)及水(200 mL)稀釋反應並過濾殘餘物。分離各相。用EtOAc (2 × 150 mL)萃取水相，乾燥(MgSO₄ )合併之有機物，裝載至二氧化矽上並藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)、然後藉由FC (0-10% MTBE/異己烷)純化以提供無色油狀標題化合物(1.64 g, 75%)。

LCMS m/z 328.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。中間體 B4 ： 2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯

步驟A：2-溴-4-氟-6-異丙基苯胺

在0℃下，將NBS (7.16 g, 40.2 mmol)逐份添加至4-氟-2-異丙基-苯胺(6.16 g, 40.2 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中。將反應在0℃下攪拌1.5 h。用DCM (100 mL)稀釋反應，用水(200 mL)洗滌且用飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液(200 mL)再洗滌有機相。分離有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並藉由FC (0-30% EtOAc/異己烷)純化以提供深紫色油狀標題化合物(6.62 g, 69%)。

LCMS m/z 232.1, 234.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 7.06 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 3.98 (br s, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟B：4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯胺

將2-溴-4-氟-6-異丙基苯胺(5.60 g, 24.13 mmol)於無水1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液添加至(2-氟吡啶-4-基)硼酸(3.40 g, 24.13 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ .DCM (1.0 g, 1.225 mmol)之混合物中，然後添加碳酸鉀(13.30 g, 96 mmol)於水(20 mL)中之溶液。將所得懸浮液抽空並用N₂ 回填兩次，然後在95℃下攪拌1 h。用EtOAc (200 mL)稀釋反應並用水(250 mL)洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾且直接裝載至二氧化矽上以供純化。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供紫色油狀標題化合物(4.93 g, 79%)。

LCMS m/z 249.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。步驟C：4-(2-溴-5-氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶

向4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯胺(6.5 g, 24.87 mmol)、CuBr (4.91 g, 34.2 mmol)及CuBr₂ (0.032 g, 0.143 mmol)之混合物中添加MeCN (75 mL)。在10 min內將懸浮液冷卻至0℃。將純亞硝酸異戊基酯(4.6 mL, 34.2 mmol)逐滴添加至溶液中且然後將反應混合物在50℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至RT，經由Celite^® 墊過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-15% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供粉色固體狀標題化合物(4.98 g, 53%)。

LCMS m/z 312.1, 314.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.40 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟D：2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

將4-(2-溴-5-氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶(2.46 g, 7.88 mmol)及XPhos (0.752 g, 1.577 mmol)懸浮於無水THF (5 mL)中。將混合物脫氣(N₂ ) 5 min，然後抽空且用N₂ (× 3)回填，然後添加Pd₂ (dba)₃ (0.722 g, 0.789 mmol)並將反應抽空且用N₂ (× 3)回填。添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)(0.41 M於THF中) (57.7 mL, 23.66 mmol)且將反應在回流下攪拌3 h。用MTBE (200 mL)稀釋反應並過濾。用鹽水(200 mL)洗滌濾液，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。藉由FC (0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供黃色油狀標題化合物(2.44 g, 80%)。

LCMS m/z 348.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。中間體 B5 ： 2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-苯基)乙酸甲酯

步驟A：2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)乙酸

將2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酸(2.2 g, 7.25 mmol)於二噁烷及1 M HCl水溶液(15 mL)中之混合物在70℃下加熱5 h，添加濃HCl (0.5 mL)且再加熱48 h。再添加一份濃HCl (1 mL)，且將混合物在70℃下加熱48 h。將混合物冷卻，過濾並用水(5 mL)洗滌。從MeOH (2 × 20 mL)蒸發固體並乾燥以提供灰白色固體狀標題化合物(1.00 g, 46%)。

LCMS m/z 288.2 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.40 (br s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。步驟B：2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-乙酸甲酯

將AcCl (3 mL, 42.2 mmol)逐滴添加至用冰浴冷卻之MeOH (20 mL)中。將混合物升溫至RT，然後添加2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)乙酸(990 mg, 3.42 mmol)且將混合物攪拌24 h。蒸發溶劑，並藉由FC (0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物以提供白色粉末狀標題化合物(1.04 g, 98%)。

LCMS m/z 303.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 7.86-7.78 (br m, 1H), 7.12 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.72-6.64 (br m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 B6 ： 2-(2-環丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

將碳酸鉀(33.0 g, 240 mmol)於水(36 mL)中之溶液添加至2-(2,6-二氯苯基)乙酸甲酯(13.0 g, 59 mmol)、(2-氟吡啶-4-基)硼酸(8.40 g, 59 mmol)、XPhos (2.80 g, 5.9 mmol)及Pd₂ (dba)₃ (2.70 g, 2.95 mmol)於無水1,4-二噁烷(365 mL)中之溶液中且在60℃下攪拌的同時將懸浮液抽空並用N₂ 回填三次，然後將反應在90℃下攪拌1.5 h。移除溶劑且用EtOAc (200 mL)稀釋所得液並用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。分離有機相，乾燥(MgSO₄ )並過濾。藉由FC (0-20% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色固體狀2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)-苯基)乙酸甲酯(4.8 g, 17 mmol, 28%)。藉由FC (0-20% EtOAc/異己烷)再純化含有2-(2,6-雙 ( 2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯及2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯之流份以提供灰白色固體狀2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(1.63 g)。獲得總共6.43 g (39%)標題化合物。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)。步驟B：2-(2-環丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

將2-(2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(2.00 g, 7.15 mmol)、磷酸鉀(5.46 g, 25.7 mmol)、環丙基硼酸(921 mg, 10.7 mmol)及三環己基磷烷(100 mg, 358 µmol)於甲苯(50 mL)及水(8 mL)中之懸浮液用N₂ (5 min)脫氣，然後抽空且用N₂ (3 ×)回填。添加乙酸鈀(II) (80.3 mg, 358 µmol)且將反應混合物回流18 h。將反應冷卻至RT，然後用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(200 mL)、然後用鹽水(100 mL)洗滌，然後在減壓下移除溶劑。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀標題化合物(0.56 g, 23%)。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.24 (d, J = 5.1, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.86 (m, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H)。步驟C：2-(2-環丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-環丙基-6-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(580 mg, 2.03 mmol)於無水1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加2M NaOH水溶液(2 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌3.5 h。將溶液酸化至約pH 2，然後用EtOAc (25 mL)稀釋並轉移至分液漏斗中。用EtOAc (2 × 10 mL)萃取水層。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (0-70% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀標題化合物(440 mg, 64%)。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 2H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 B7 ： 2-(3,4-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺

向2-溴-4,5-二氟苯胺(10 g, 48 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8.1 g, 48 mmol)及PdCl₂ (dppf).DCM (2.0 g, 2.4 mmol)於無水1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (20 g, 0.14 mol)於水(20 mL)中之溶液且將所得懸浮液抽空並用N₂ 回填兩次，然後在100℃下攪拌3 h。將反應混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(20 mL)之間。分離有機相，用EtOAc (20 mL)再萃取水溶液，合併有機相，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在減壓下濃縮。藉由FC (0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淡粉色油狀標題化合物(5.65 g, 57%)。

LCMS m/z 170.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 6.95 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.23 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.97 (s, 3H)。步驟B：4,5-二氟-2-異丙基苯胺

將4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(5.65 g, 33.4 mmol)及Pd/C (10%) (1.8 g, 10 wt%, 1.67 mmol)懸浮於EtOH (70 mL)中。將所得混合物在RT下在5 atm H₂ 下攪拌6 h。經由玻璃纖維過濾器過濾反應混合物並在減壓下濃縮以提供淺紫色油狀標題化合物(5.21 g, 82%)。

LCMS m/z 172.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 6.99 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟C：2-溴-3,4-二氟-6-異丙基苯胺

根據2-溴-4-氟-6-異丙基苯胺(中間體 B4 ，步驟 A )之一般程序自4,5-二氟-2-異丙基苯胺及NBS製備以提供紫色油狀標題化合物(6.8 g, 83%)。

LCMS m/z 250.1/252.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.10 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.05 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。步驟D：3,4-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯胺

根據4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(中間體 B7 ，步驟 A )之一般程序自2-溴-3,4-二氟-6-異丙基苯胺及2-氟吡啶-4-硼酸製備以提供橙色油狀標題化合物(5.82 g, 76%)。

LCMS m/z 267.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 12.2, 9.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。步驟E：4-(2-溴-5,6-二氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶

根據4-(2-溴-5-氟-3-異丙基-苯基)-2-氟吡啶(中間體 B4 ，步驟 C )之一般程序自3,4-二氟-2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-異丙基苯胺製備以提供淺粉色固體狀標題化合物(4.52 g, 60%)。

LCMS m/z 330.1/332.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。一種質子經水信號掩蔽。步驟F：2-(3,4-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

根據2-(4-氟-2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B4 ，步驟 D )之一般程序自4-(2-溴-5,6-二氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶及(2-異丙氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)製備以提供橙色油狀標題化合物(4.41 g, 83%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。中間體 B8 ： 2-(3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：4,5-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

根據4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(中間體 B7 ，步驟 A )之一般程序自2-溴-4,5-二氟苯胺及2-氟吡啶-4-硼酸製備以提供淺橙色固體狀標題化合物(6.91 g, 63%)。

LCMS m/z 225.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H)。步驟B：2-溴-3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

根據2-溴-4-氟-6-異丙基苯胺(中間體 B4 ，步驟 A )之一般程序自4,5-二氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺及NBS製備以提供棕色固體狀標題化合物(7.72 g, 79%)。

LCMS m/z 303.0/305.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.32 (br s, 2H)。步驟C：3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺

根據4,5-二氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(中間體 B7 ，步驟 A )之一般程序自2-溴-3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-苯胺及異丙烯基硼酸頻哪醇酯製備以提供淺橙色固體狀標題化合物(7.11 g, 95%)。

LCMS m/z 265.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)。步驟D：3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯胺

根據4,5-二氟-2-異丙基苯胺(中間體 B7 ，步驟 B )之一般程序自3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺製備以提供橙色油狀標題化合物(6.52 g, 97%)。

LCMS m/z 267.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 6H)。步驟E：4-(2-溴-4,5-二氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶

根據4-(2-溴-5-氟-3-異丙基-苯基)-2-氟吡啶(中間體 B4 ，步驟 C )之一般程序自3,4-二氟-6-(2-氟-吡啶-4-基)-2-異丙基苯胺製備以提供淺黃色油狀標題化合物(4.52 g, 60%)。

LCMS m/z 330.1/332.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.63 (tt, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 6H)。步驟F：2-(3,4-二氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

根據2-(4-氟-2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B4 ，步驟 D )之一般程序自4-(2-溴-4,5-二氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶及(2-異丙氧基-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)製備以提供橙色油狀標題化合物(5.62 g, 88%)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 - 1.29 (m, 6H)。中間體 B9 ： 5-(2-溴-3-異丙基苯基)-3-氯嗒嗪

步驟A：2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺

在N₂ 下，向2,6-二氯苯胺(40 g, 247 mmol)於二噁烷(400 mL)及H₂ O (40 mL)中之溶液中添加三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(38.4 g, 259 mmol)、K₂ CO₃ (68.2 g, 494 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ .DCM (10.1 g, 12.3 mmol)。將混合物升溫至90℃且在90℃下攪拌12 h。用H₂ O (300 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL × 2)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至1:0)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(25 g, 60.4%)。

LCMS: m/z 168.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 7.14 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H), 6.57 (t, 1H), 5.28 (t, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.84 (br s, 2H), 2.00 (s, 3H)。步驟B：2-(丙-1-烯-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺

在20℃下在N₂ 下，向2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)苯胺(15 g, 89.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (34.1 g, 134 mmol)及AcOK (26.4 g, 268 mmol)於二噁烷(250 mL)中之溶液中添加XPhos (3.41 g, 7.16 mmol)及Pd₂ (dba)₃ (3.28 g, 3.58 mmol)。將反應混合物升溫至100℃且在100℃下攪拌12 h。用H₂ O (300 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL × 2)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至100:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(23 g, 76.3%)。

LCMS: m/z 260.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 7.33 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.23 (t, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.93 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)。步驟C：5-(2-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)嗒嗪-3-醇

在N₂ 下，向2-(丙-1-烯-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯胺(3 g, 11.6 mmol)及5-氯嗒嗪-3-醇(1.51 g, 11.6 mmol)於二噁烷(30 mL)及H₂ O (4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (473 mg, 579 µmol)及K₂ CO₃ (3.20 g, 23.2 mmol)。將反應將混合物加熱至100℃且在100℃下攪拌1 h。用H₂ O (80 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (80 mL × 3)萃取。用鹽水(80 mL × 2)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 2:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(2.1 g, 72.6%)。

LCMS: m/z 228.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 12.98 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.76 (br s, 2H), 2.02 (s, 3H)。步驟D：5-(2-胺基-3-異丙基苯基)嗒嗪-3-醇

在N₂ 下，向5-(2-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)嗒嗪-3-醇(2.1 g, 9.24 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.1 g, 10 wt%於木炭上)。將懸浮液在減壓下脫氣且用H₂ 吹掃若干次。將反應混合物在25℃下在H₂ (15 psi)下攪拌36 h。過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液以獲得綠色固體狀標題化合物(1.9 g, 89.7%)。

LCMS: m/z 230.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 12.94 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.89 (br s, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 1.17 (d, 6H)。步驟E：5-(2-溴-3-異丙基苯基)嗒嗪-3-醇

在0℃下，向5-(2-胺基-3-異丙基苯基)嗒嗪-3-醇(1.3 g, 5.67 mmol)於MeCN (26 mL)中之溶液中添加HBr (3.87 g, 17.7 mmol, 37 wt%於AcOH中)於H₂ O (2.6 mL)中之溶液，然後在0℃下添加NaNO₂ (469 mg, 6.80 mmol)於H₂ O (2.6 mL)中之溶液。然後將所得混合物在0℃下攪拌0.5 h。向上述溶液中添加CuBr (976 mg, 6.80 mmol)及CuBr₂ (507 mg, 2.27 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌14 h。用H₂ O (50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 3:1至2:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(1.2 g, 72.2%)。

LCMS: m/z 295.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 13.17 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 1.31 (d, 6H)。步驟F：5-(2-溴-3-異丙基苯基)-3-氯嗒嗪

將5-(2-溴-3-異丙基苯基)嗒嗪-3-醇(1.2 g, 4.09 mmol)於POCl₃ (19.8 g, 129 mmol)中之溶液加熱至80℃且在80℃下攪拌1 h。在20℃下用H₂ O (150 mL)緩慢淬滅反應混合物。在25℃下用固體NaOH將混合物調節至pH=7且然後用EtOAc (150 mL × 3)萃取。用鹽水(150 mL × 2)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 8:1至5:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(1 g, 78.4%)。

LCMS: m/z 312.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 9.19 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 1.30 (d, 6 H)。中間體 B10 ： 2-(4-氰基-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：4-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈

向4-胺基-3-溴苯甲腈(6 g, 30.5 mmol)於二噁烷(60 mL)及H₂ O (12 mL)中之溶液中添加三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(5.41 g, 36.5 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ .DCM (1.24 g, 1.52 mmol)及Na₂ CO₃ (6.46 g, 60.9 mmol)。將混合物在90℃下在N₂ 下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至水(100 mL)中並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 30:1至10:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(4 g, 82.5%產率，LCMS上之99.3%純度)。

LCMS: m/z 159.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.35-7.28 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 2.05 (s, 3H)。步驟B：4-胺基-3-異丙基苯甲腈

在N₂ 下，向4-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(4 g, 25.3 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.5 g, 10%純度裝載於活性碳上)。將混合物在真空中脫氣且用H₂ 吹掃若干次。將混合物在25℃下在H₂ (15 psi)下攪拌12 h。經由矽藻土過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液以獲得黃色油狀標題化合物(4 g, 98.7%產率)。

LCMS: m/z 161.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.13 (br s, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 1.27 (d, 6H)。步驟C：4-胺基-3-溴-5-異丙基苯甲腈

向4-胺基-3-異丙基苯甲腈(4 g, 25.0 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加NBS (4.67 g, 26.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h，然後用飽和Na₂ SO₃ 水溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 5:1至3:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(5.4 g, 90.5%產率)。

LCMS: m/z 240.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): 7.60 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.70 (br s, 2H), 2.97-2.78 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)。步驟D：4-胺基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲腈

向4-胺基-3-溴-5-異丙基苯甲腈(4.9 g, 20.5 mmol)及(2-氟吡啶-4-基)硼酸(3.03 g, 21.5 mmol)於二噁烷(10 mL)及H₂ O (2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (837 mg, 1.02 mmol)及Na₂ CO₃ (4.34 g, 41.0 mmol)。將混合物在90℃下在N₂ 下攪拌12 h。將反應混合物傾倒至水(100 mL)中並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 10:1至3:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(5 g, 95.6%產率)。

LCMS: m/z 256.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.35 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。步驟E：4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲腈

在0℃下，向4-胺基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲腈(5 g, 19.6 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加H₂ O (10 mL)中之HBr (73.7 mmol, 10 mL, 40%純度於H₂ O中)。然後添加NaNO₂ (1.62 g, 23.5 mmol)於H₂ O (10 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30 min，然後添加CuBr₂ (2.19 g, 9.79 mmol)及CuBr (140 mg, 979 µmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後用飽和Na₂ SO₃ 水溶液(100 mL)淬滅並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 30: 1至10:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(5.9 g, 94.4%產率)。

LCMS: m/z 319.2, 321.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.33 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。步驟F：2-(4-氰基-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

在N₂ 下，向4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲腈(5.8 g, 18.2 mmol)及三-第三丁基磷烷鈀(464 mg, 909 µmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.51 M於THF中，107 mL)。將混合物在70℃下攪拌2 h，然後用水(150 mL)淬滅並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% HCl)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(4 g, 54.6%產率，LCMS上之97%純度，HCl鹽)。

LCMS: m/z 355.4 (M-HCl+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.29 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (d, 6H)。未觀察到HCl質子。中間體 B11 ： 2-(4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：2-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺

在0℃下，向4-(二氟甲氧基)苯胺(20 g, 126 mmol)於MeCN (200 mL)中之溶液中逐滴添加NBS (20.1 g, 113 mmol)於MeCN (200 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌3 h。用H₂ O (250 mL)稀釋反應混合物並用DCM (250 mL × 3)萃取。用鹽水(250 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 200:1至20:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(24 g, 80.2%產率)。

LCMS: m/z 238.03 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.25 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 4.10 (br s, 2H)。步驟B：4-(二氟甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺

向2-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺(10 g, 42.0 mmol)及三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(6.84 g, 46.2 mmol)於二噁烷(200 mL)及H₂ O (40 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (3.43 g, 4.20 mmol)及Na₂ CO₃ (11.1 g, 105 mmol)。將混合物在95℃下在N₂ 下攪拌12 h。用H₂ O (300 mL)稀釋反應混合物並用DCM (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至20:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(7 g, 83.7%產率)。

LCMS: m/z 200.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 6.84 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.80 (br s, 2H), 2.06 (s, 3H)。步驟C：4-(二氟甲氧基)-2-異丙基苯胺

在N₂ 下，向4-(二氟甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(7 g, 35.1 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 g, 10%純度裝載於活性碳上)。將混合物在真空下脫氣且用H₂ 吹掃三次。將混合物在25℃下在H₂ (15 psi)下攪拌12 h。過濾反應混合物且用H₂ O (300 mL)稀釋並用EtOAc (300 mL × 2)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至10:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(7 g, 99.0%產率)。

LCMS: m/z 202.1(M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 6.92 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.25 (d, 6H)。步驟D：2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-異丙基苯胺

在0℃下，向4-(二氟甲氧基)-2-異丙基苯胺(6.9 g, 34.3 mmol)於MeCN (300 mL)中之溶液中逐滴添加NBS (6.1 g, 34.3 mmol)於MeCN (300 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌3 h。用H₂ O (300ml)稀釋反應溶液並用DCM (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 100:1至10:1)純化殘餘物以獲得灰色油狀標題化合物(9 g, 93.7%產率)。

LCMS: m/z 280.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 4.12 (br s, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 1.25 (d, 6H)。步驟E：4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯胺

向(2-氟吡啶-4-基)硼酸(4.70 g, 33.4 mmol)及2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-異丙基苯胺(8.5 g, 30.4 mmol)於H₂ O (60 mL)及二噁烷(240 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (2.48 g, 3.03 mmol)及Na₂ CO₃ (8.04 g, 75.9 mmol)。將混合物在95℃下在N₂ 下攪拌12 h，然後用H₂ O (600 mL)稀釋並用DCM (600 mL × 3)萃取。用鹽水(600 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 20:1至10:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(8.2 g, 91.2%產率)。

LCMS: m/z 296.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.31 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 3.76 (br s, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)。步驟F：4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶

在0℃下，向4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯胺(7.5 g, 25.3 mmol)於MeCN (200 mL)中之溶液中添加亞硝酸3-甲基丁基酯(3.56 g, 30.4 mmol)，然後在0℃下添加CuBr (4.36 g, 30.4 mmol)。然後將所得混合物在60℃下攪拌1 h，然後用飽和NaHCO₃ 水溶液(300 mL)淬滅並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至10:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(5 g, 54.8%產率)。

LCMS: m/z 361.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.29 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)。步驟G：2-(4-(二氟甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯

在N₂ 下，向4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶(2 g, 5.55 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)-苯基]磷烷(265 mg, 555 µmol)及Pd₂ (dba)₃ (254 mg, 278 µmol)。添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.5 M於THF中，36.2 mL)且將反應混合物在70℃下攪拌12 h。用飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)稀釋反應混合物並用DCM (20 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 95:5至95:5)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(2.1 g, 95.6%產率)。

LCMS: m/z 396.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.38 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.38 (d, 6H)。中間體 B12 ： 2-(4-氰基-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：4-胺基-5-溴-2-氟苯甲腈

在25℃下，向4-胺基-2-氟苯甲腈(7 g, 51.4 mmol)於MeCN (200 mL)中之溶液中逐份添加NBS (9.15 g, 51.4 mmol)。然後將溶液在50℃下攪拌3 h。用H₂ O (30 mL)淬滅溶液並用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 5:1至4:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(10.8 g, 97.7%產率)。

LCMS: m/z 216.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.61 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.82 (br s, 2H)。步驟B：4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲腈

在N₂ 下，向4-胺基-5-溴-2-氟苯甲腈(6 g, 27.9 mmol)及(2-氟-吡啶-4-基)硼酸(3.93 g, 27.9 mmol)於二噁烷(100 mL)及H₂ O (20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (1.14 g, 1.40 mmol)及Na₂ CO₃ (7.39 g, 69.8 mmol)。將溶液在100℃下在N₂ 下攪拌2 h，然後用H₂ O (200 mL)淬滅並用EtOAc (200 mL × 2)萃取。用鹽水(400 mL)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 2:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(6.3 g, 97.7%產率)。

LCMS: m/z 232.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.29 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.64 (d, 1H)。未觀察到兩種可交換質子。步驟C：4-胺基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲腈

向4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲腈(6 g, 26.0 mmol)於MeCN (120 mL)中之溶液中添加NBS (4.62 g, 26.0 mmol)且將溶液在25℃下攪拌1 h。用飽和Na₂ SO₃ 水溶液(10 mL)淬滅溶液並用DCM (10 mL × 3)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物與混合物(PE : EtOAc, 3:1, 50 mL)一起研磨以獲得灰色固體狀標題化合物(8 g, 99.4%產率)。

LCMS: m/z 312.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.29 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.53 (br s, 2H)。步驟D：4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈

在N₂ 下，向4-胺基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲腈(8 g, 25.8 mmol)於二噁烷(150 mL)及H₂ O (30 mL)中之溶液中添加三氟-(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(4.96 g, 33.5 mmol)、Na₂ CO₃ (6.84 g, 64.5 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ .DCM (1.05 g, 1.29 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3 h。藉由FC (PE : EtOAc, 1:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(6.1 g, 87.2%產率)。

LCMS: m/z 271.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.27 (d, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 2.01 (s, 3H)。步驟E：4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲腈

在N₂ 下，向4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-苯甲腈(4 g, 14.8 mmol)於MeOH (30 mL)及EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Rh/Al₂ O₃ (30 mg)。將混合物在35℃下在H₂ (15 psi)下攪拌48 h。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 8:1至5:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(2.2 g, 54.6%產率)。

LCMS: m/z 274.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.34 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 1.43 (dd, 6H)。步驟F：4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲腈

在0℃下，向4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲腈(2.1 g, 7.68 mmol)於MeCN (40 mL)中之溶液中添加HBr (7.00 mL, 51.6 mmol, 40%純度於H₂ O中)於H₂ O (4 mL)中之溶液，然後在0℃下添加NaNO₂ (636 mg, 9.22 mmol)於H₂ O (4 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌45 min，然後添加CuBr₂ (858 mg, 3.84 mmol)及CuBr (55 mg, 384 µmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1 h。用H₂ O (30 mL)淬滅混合物並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 33:1至26:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(1.62 g, 62.5%產率)。

LCMS: m/z 336.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.33 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 1.43 (dd, 6H)。步驟G：2-(4-氰基-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯

在N₂ 下，向4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲腈(1.6 g, 4.75 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加三-第三丁基磷烷鈀(121 mg, 237 µmol)及(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.5 M於THF中，47.5 mL)。將溶液在70℃下攪拌1 h，然後用飽和NH₄ Cl水溶液(30 mL)淬滅混合物並用EtOAc (50 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.6 g, 34.0%產率)。

LCMS: m/z 373.1 (M+H)⁺ (ES+)。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (dd, 6H)。中間體 B13 ： 2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：2-溴-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺

向4-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(4 g, 22.6 mmol)於MeCN (40 mL)中之溶液中添加NBS (4.22 g, 23.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後傾倒至水(100 mL)中並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 30:1至10:1)純化殘餘物以獲得紅色油狀標題化合物(5.5 g, 95.1%產率)。

LCMS: m/z 258.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.32 (d, 1H), 6.60-6.24 (m, 2H), 4.15 (br s, 2H)。步驟B：4-(二氟甲氧基)-5-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

向2-溴-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(5.5 g, 19.5 mmol, 90.8%純度)於二噁烷(80 mL)及H₂ O (16 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (796 mg, 975 μmol)、Na₂ CO₃ (4.13 g, 39.0 mmol)及(2-氟吡啶-4-基)硼酸(2.89 g, 20.5 mmol)。將混合物在90℃下在N₂ 下攪拌12 h，然後傾倒至水(100 mL)中並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 20:1至5:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(5.1 g, 96.1%產率)。

LCMS: m/z 273.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.32 (d, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (t, 1H), 3.90 (br s, 2H)。步驟C：2-溴-4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)苯胺

向4-(二氟甲氧基)-5-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)苯胺(6.1 g, 22.4 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加NBS (4.19 g, 23.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 10:1至5:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(7.8 g, 99.1%產率)。

LCMS: m/z 351.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.34 (d, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 4.38 (br s, 2H)。步驟D：4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-苯胺

向2-溴-4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)苯胺(7.5 g, 21.4 mmol)於二噁烷(80 mL)及H₂ O (16 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (872 mg, 1.07 mmol)、Na₂ CO₃ (6.79 g, 64.1 mmol)及三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(3.79 g, 25.6 mmol)。將混合物在100℃下在N₂ 下攪拌12 h，然後傾倒至水(200 mL)中並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 10:1至4:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(6 g, 90.0%產率)。

LCMS: m/z 313.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.31 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.54 (t, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.04 (br s, 2H), 2.09 (s, 3H)。步驟E：4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯胺

在N₂ 下，向4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺(6 g, 19.2 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (600 mg, 10%裝載於活性碳上)。將懸浮液在真空中脫氣且用H₂ 吹掃若干次。將混合物在25℃下在H₂ (15 psi)下攪拌12 h。過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液以獲得黃色油狀標題化合物(5.8 g, 96.1%產率)。

LCMS: m/z 315.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.31 (d, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.46 (t, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 1.41 (dd, 6H)。步驟F：4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶

向4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基-苯胺(5.8 g, 18.5 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加CuBr₂ (4.95 g, 22.2 mmol)、CuBr (265 mg, 1.85 mmol)及亞硝酸異戊基酯(3.24 g, 27.7 mmol)。將混合物在50℃下攪拌0.5 h，然後用1N HCl水溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 10:1至4:1)純化殘餘物以獲得無色油狀標題化合物(6.5 g, 92.0%產率，LCMS上之98.8%純度)。

LCMS: m/z 378.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.29 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 1.41 (dd, 6H)。步驟G：2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

向4-(2-溴-5-(二氟甲氧基)-4-氟-3-異丙基苯基)-2-氟吡啶(6 g, 15.9 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (726 mg, 793 μmol)及XPhos (756 mg, 1.59 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.51 M於THF中，93.3 mL)。將混合物在70℃下在N₂ 下攪拌2 h，然後用飽和NH₄ Cl水溶液(200 mL)淬滅並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(6 g, 91.47%產率)。

LCMS: m/z 414.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.27 (d, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d, 6H)。中間體 B14 ： 2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

向2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯(中間體 B4 ) (4.0 g, 11.5 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (270 mmol, 20 mL)。將反應溶液在20℃下攪拌12 h，然後在真空中濃縮以獲得紅色固體狀標題化合物(4.0 g，粗製物，TFA鹽)。

LCMS: m/z 292.1 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。中間體 B15 ： 2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-4-(甲氧基-甲基)苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：4-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯

向4-胺基-3-溴苯甲酸甲酯(4.0 g, 17.4 mmol)於二噁烷(80 mL)及H₂ O (16 mL)中之溶液中添加三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(5.15 g, 34.8 mmol)、K₂ CO₃ (7.21 g, 52.2 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ .DCM (1.42 g, 1.74 mmol)。將反應混合物在95℃下在N₂ 下攪拌3 h。將水(100 mL)及EtOAc (100 mL)添加至反應混合物中且分離混合物。用EtOAc (100 mL × 2)萃取水層。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至10:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(2.8 g, 83.4%產率，LCMS上之99.0%純度)。

LCMS: m/z 192.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.76-7.74 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。步驟B：4-胺基-3-異丙基苯甲酸甲酯

在N₂ 下，向4-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(6.5 g, 34.0 mmol)於MeOH (120 mL)中之溶液中添加Pd/C (600 mg, 10%純度裝載於活性碳上)。將混合物在真空中脫氣且用H₂ 吹掃若干次。將混合物在20℃下在H₂ (15 psi)下攪拌12 h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至2:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(4.7 g, 70.7%產率，LCMS上之98.8%純度)。

LCMS: m/z 194.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.85 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 1H), 1.29 (d, 6H)。步驟C：4-胺基-3-溴-5-異丙基苯甲酸甲酯

在0℃下，向4-胺基-3-異丙基苯甲酸甲酯(4.7 g, 24.3 mmol)於MeCN (80 mL)中之溶液中逐份添加NBS (4.33 g, 24.3 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2 h。將水(50 mL)及EtOAc (50 mL)添加至反應混合物中且分離混合物。用EtOAc (50 mL × 2)萃取水層。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至10:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(6.2 g, 92.6%產率，LCMS上之98.9%純度)。

LCMS: m/z 272.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H)及1.30 (d, 6H)。步驟D：4-胺基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲酸甲酯

向4-胺基-3-溴-5-異丙基苯甲酸甲酯(5.7 g, 21.0 mmol)於二噁烷(110 mL)及H₂ O (22 mL)中之溶液中添加(2-氟吡啶-4-基)硼酸(3.54 g, 25.1 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ .DCM (1.71 g, 2.09 mmol)及K₂ CO₃ (8.68 g, 62.8 mmol)。添加後，將反應混合物在100℃下在N₂ 下攪拌3 h。將水(100 mL)及EtOAc (100 mL)添加至反應混合物中且分離混合物。用EtOAc (100mL × 2)萃取水層。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至3:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(5.7 g, 91.6%產率，LCMS上之97.0%純度)。

LCMS: m/z 289.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.31 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 1.34 (d, 6H)。步驟E：4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲酸甲酯

在25℃下，向4-胺基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲酸甲酯(4.7 g, 16.3 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加CuBr (2.81 g, 19.6 mmol)、CuBr₂ (364 mg, 1.63 mmol)及亞硝酸異戊基酯(2.86 g, 24.5 mmol)。添加後，將反應混合物在50℃下攪拌0.5 h。將水(200 mL)及EtOAc (200 mL)添加至反應混合物中且分離混合物。用EtOAc (200 mL × 2)萃取水層。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至5:1)純化殘餘物以獲得標題化合物(4.3 g, 73.3%產率，LCMS上之97.9%純度)。

LCMS: m/z 351.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.30 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。步驟F：(4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯基)甲醇

在0℃下，向4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯甲酸甲酯(4.6 g, 13.1 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加NaBH₄ (4.94 g, 131 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌24 h，然後冷卻至RT，緩慢傾倒至冷飽和NH₄ Cl水溶液(500 mL)中，並用EtOAc (200 mL × 2)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 1:0至5:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(3.6 g, 82.8%產率，LCMS上之97.4%純度)。

LCMS: m/z 323.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.26 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 1.30 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟G：4-(2-溴-3-異丙基-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-氟吡啶

在0℃下，向(4-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基苯基)甲醇(2.5 g, 7.71 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加Ag₂ O (1.79 g, 7.71 mmol)及MeI (1.44 mL, 23.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h，然後傾倒至水(30 mL)中並用EtOAc (40 mL × 3)萃取。用飽和NaCl水溶液(20 mL × 3)洗滌有機層，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 30:1至10:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(2 g, 76.7%產率)。

LCMS: m/z 338.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.54-3.42 (m, 4H), 1.30 (d, 6 H)。步驟H：2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-乙酸第三丁基酯

向4-(2-溴-3-異丙基-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-氟吡啶(2 g, 5.91 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (271 mg, 296 μmol)及XPhos (282 mg, 591 μmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.5 M於THF中，34.8 mL)。將混合物在70℃下在N₂ 下攪拌12 h，然後用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 30:1至15:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(1.4 g, 63.4%產率，LCMS上之100%純度)。

LCMS: m/z 374.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.23 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (d, 6H)。中間體 B16 ： 2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸第三丁基酯

步驟A：4-胺基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯

在0℃下，向4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(24.5 g, 145 mmol)於MeCN (250 mL)中之溶液中逐滴添加NBS (23.2 g, 130 mmol)於MeCN (250 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12 h，然後用H₂ O (500 mL)稀釋並用EtOAc (500 mL × 3)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 100:1至10:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(12.5 g, 34.8%產率)。

LCMS: m/z 250.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.04 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.60 (br s, 2H)及3.88 (s, 3H)。步驟B：4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯

在N₂ 下，向4-胺基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(12 g, 48.4 mmol)及(2-氟吡啶-4-基)硼酸(7.50 g, 53.2 mmol)於二噁烷(200 mL)及H₂ O (50 mL)中之溶液中添加Na₂ CO₃ (12.8 g, 121 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ .DCM (3.95 g, 4.84 mmol)。將混合物在95℃下攪拌12 h，然後用H₂ O (300 mL)稀釋並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 3:1至0:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(10 g, 78.23%產率)。

LCMS: m/z 264.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.29 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H)。步驟C：4-胺基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯

在0℃下，向4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(10 g, 37.9 mmol)於DCM (200 mL)及DMF (50 mL)中之溶液中添加NBS (8.08 g, 45.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h，然後用H₂ O (200 mL)洗滌並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。將粗產物與EtOAc (50 mL)一起研磨以獲得黃色固體狀標題化合物(9 g, 69.3%產率)。

LCMS: m/z 344.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.33 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H)。步驟D：4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯

向4-胺基-3-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(8 g, 23.3 mmol)及三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(5.18 g, 35.0 mmol)於二噁烷(200 mL)及H₂ O (40 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ .DCM (1.90 g, 2.33 mmol)及Na₂ CO₃ (6.18 g, 58.3 mmol)。將反應混合物在95℃下在N₂ 下攪拌12 h，然後用飽和NaHCO₃ 水溶液(300 mL)洗滌並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 3:1至0:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(6.5 g, 91.6%產率)。

LCMS: m/z 305.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.24 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。步驟E：4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲酸甲酯

在N₂ 下，向4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-苯甲酸甲酯(5.7 g, 18.7 mmol)於MeOH (100 mL)及EtOAc (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.6 g, 10%純度裝載於活性碳上)。將懸浮液在真空下脫氣且用H₂ 吹掃三次。將混合物在25℃下在H₂ (15 psi)下攪拌12 h，然後用EtOAc (200 mL)稀釋並經由矽藻土過濾。用H₂ O (300 mL)稀釋濾液並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 4:1至3:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(5.74 g, 100%產率)。

LCMS: m/z 307.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.31 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H) 3.11-3.07 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。步驟F：4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲酸甲酯

在0℃下，向4-胺基-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲酸甲酯(5 g, 16.3 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊基酯(2.29 g, 19.6 mmol)，然後在0℃下添加CuBr (2.81 g, 19.6 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌3 h，然後用H₂ O (100 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 5:1至4:1)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(3.3 g, 54.6%產率)。

LCMS: m/z 371.9 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.30 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 1.26 (d, 6H)。步驟G：4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲酸甲酯

在N₂ 下，向4-溴-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲酸甲酯(2.7 g, 7.29 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加三-第三丁基磷烷鈀(373 mg, 729 μmol)。然後添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.5 M於THF中，43.76 mL)且將反應混合物在70℃下攪拌20 min。用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 90:1至80:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(2.8 g, 94.7%產率)。

LCMS: m/z 406.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.26 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (d, 6 H)。步驟H： 2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-4-(羥基甲基)-2-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯

在25℃下在N₂ 下，向4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-異丙基苯甲酸甲酯(2.3 g, 5.67 mmol)於MeOH (30 mL)中之混合物中添加NaBH₄ (1.07 g, 28.4 mmol) 。將反應混合物在60℃下攪拌12 h，然後用0.5 M HCl水溶液(40 mL)淬滅，並用EtOAc (40 mL × 3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 10:1至5:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(0.5 g, 23.4%產率)。

LCMS: m/z 378.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.25 (d, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟I： 2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-苯基)乙酸第三丁基酯

在0℃下，向2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-4-(羥基甲基)-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(0.55 g, 1.46 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (117 mg, 2.91 mmol, 60%純度於礦物油中)。將混合物在25℃下攪拌20 min，然後在25℃下添加碘甲烷(414 mg, 2.91 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h，然後用H₂ O (20 mL)淬滅並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 20:1至10:1)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.48 g, 84.2%產率)。

LCMS: m/z 392.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.25 (d, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (d, 6H)。中間體 B17 ： 2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-(((三氟甲基)磺醯基)-氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

步驟A：2-(4-氟-2-(2-羥基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

向2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B14 ) (4.5 g, 11.1 mmol, TFA鹽)於H₂ O (100 mL)中之溶液中添加NaOH (8.88 g, 222 mmol)。將混合物在80℃下攪拌24 h，用1M HCl水溶液調節至pH 7，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得淺黃色固體狀標題化合物(1.9 g, 59.2%產率)。

LCMS: m/z 290.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.43 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.07 (dd, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.18 (d, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。步驟B：2-(4-氟-2-(2-羥基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸甲酯

將2-(4-氟-2-(2-羥基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(1.9 g, 6.57 mmol)及濃H₂ SO₄ (1.05 mL, 19.7 mmol)於MeOH (140 mL)中之溶液在50℃下攪拌12 h。用飽和NaOH水溶液將混合物調節至pH 7，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(1.97 g, 98.9%產率)。

LCMS: m/z 304.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 7.43 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.04 (dd, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.01-2.98 (m, 1H), 1.17 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟C：2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

在0℃下，向2-(4-氟-2-(2-羥基吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)-乙酸甲酯(1.4 g, 4.62 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.87 g, 18.5 mmol)及Tf₂ O (1.95 g, 6.92 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h，然後用1M HCl水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (15 mL × 2)萃取。在真空中濃縮有機相。藉由FC (PE : EtOAc, 30:1至20:1)純化殘餘物以獲得無色油狀標題化合物(1.6 g, 79.6%產率)。

LCMS: m/z 436.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.44 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H), 1.23 (d, 6H)。中間體 C1 ： 2-(2-(2-((5-(5-((二甲基胺基)甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-((5-(3-(N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-((二甲基胺基)-甲基)-1H -吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

將5-((二甲基胺基)甲基)-1-(5-羥基戊基)-N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A3 ) (416 mg, 0.784 mmol)溶解於THF (5 mL)中且用NaH (60 wt%分散液於礦物油中，32 mg, 0.80 mmol)處理。將反應在RT下攪拌1 h，然後冷卻至0℃。添加2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B1 ) (214 mg, 0.784 mmol)並將反應升溫至RT且攪拌3 h。用鹽水(30 mL)稀釋反應，用EtOAc (2 × 30 mL)萃取，乾燥(相分離器)並在真空中濃縮。藉由FC (0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化粗產物以提供灰色固體狀標題化合物(360 mg, 47%)。

LCMS m/z 784.3 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 782.3 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 5H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.25-4.16 (m, 6H), 3.70 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.04 (七重峰，J = 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.85 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(2-(2-((5-(5-((二甲基胺基)甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)戊基)-氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

將2-(2-(2-((5-(3-(N ,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-((二甲基-胺基)甲基)-1H -吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(360 mg, 0.367 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液在RT下攪拌18 h。用MeOH (10 mL)稀釋混合物並過濾。在真空中濃縮所得濾液，再溶解於MeOH (5 mL)中並過濾。在真空中濃縮濾液以提供黃色油狀標題化合物(250 mg, 95%)。

LCMS m/z 544.2 (M⁺ H)⁺ (ES⁺ ); 542.1 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 10.08 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (br s, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.44 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

以下中間體係遵循中間體 C1 之一般程序、自『來自』欄中所指示之中間體化合物合成：

Int	結構	來自	¹ H NMR	LCMS
C2	2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A1 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.65(m, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.04 (app p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子且兩種經水峰遮蔽。	m/z 473.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C3	2-(6-異丙基-3-甲基-2-(2-(2-甲基-2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A1 + B2	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.66, 1.65 (2 × s, 2 × 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	-
C4	2-(2-異丙基-6-(2-(2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A2 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 445.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C5	2-(2-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A4 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 491.2 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 489.2 (M-H)^- (ES^- )
C27	2-(2-環丙基-6-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A4 + B6	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H) 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H) 4.53 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.88 (ddt, J = 10.8, 8.4, 3.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.59 (m, 2H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 489.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C28	2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)-丙氧基)吡啶-4-基)-苯基)乙酸	A17 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.42 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 483.5 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 481.4 (M-H)^- (ES^- )
C29	2-(2-異丙基-6-(2-(2-(4-甲氧基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙氧基)吡啶-4-基)-苯基)乙酸	A11 + B1	¹ H NMR (CD₃ OD) δ 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.14 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到三種可交換質子。	m/z 503.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C30	2-(2-(2-(3-環丙基-5-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸	A18 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.7 Hz,1H), 7.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 513.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 511.3 (M-H)^- (ES^- )
C31	2-(2-(2-(3-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-3-甲基丁氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A19 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.20 - 1.15 (m, 8H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 505.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 503.4 (M-H)^- (ES^- )
C32	2-(2-異丙基-6-(2-((1-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-環丙基)甲氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A20 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 471.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C33	2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -咪唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A21 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 473.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 471.3 (M-H)^- (ES^- )
C36	2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-2H -1,2,3-三唑-2-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A22 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.43 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 474.5 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 472.0 (M-H)^- (ES^- )
C37	2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A23 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.66 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 1.91 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 524.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C38	2-(2-(2-((2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A24 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.55 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.52 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	-

中間體 C6 ： 2-(5-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸

在0℃下，將KO^t Bu (172 mg, 1.529 mmol)添加至2-(5-(2-氟-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸第三丁基酯(中間體 B3 ) (250 mg, 0.764 mmol)及4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A4 ) (365 mg, 0.764 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中。將混合物在RT下攪拌48 h，然後再添加KO^t Bu (56 mg, 0.766 mmol)且攪拌4 h。用水(10 mL)及DCM (10 mL)稀釋混合物。用DCM (3 × 10 mL)萃取水相且乾燥(MgSO₄ )合併之有機相並在真空中濃縮。將TFA (5 mL)添加至殘餘物中且在RT下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物。添加MeOH (2 mL)且在真空中蒸發混合物。藉由FC (0-40% MeOH/DCM)純化粗製物以提供白色固體狀標題化合物(187 mg, 50%)。

LCMS m/z 489.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H)。

以下中間體『Int.』係遵循中間體 C6 之一般程序、自『來自』欄中所指示之中間體化合物合成：

Int.	結構	來自	¹ H NMR	LCMS
C7	2-(2-異丙基-6-(2-(3-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A6 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.43 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.03 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 455.0 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 453.4 (M-H)^- (ES^- )
C8	2-(2-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A8 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 463.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C9	2-(5-(2-(3-胺磺醯基苯乙氧基)-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸	A6 + B3	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.69 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 453.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C10	2-(2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A5 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.44 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 487 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C12	2-(2-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基苯基)-乙酸	A4 + B2	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.97 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 505.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C13	2-(2-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基-3-甲基苯基)-乙酸	A8 + B2	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.17 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 477.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C14	2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)-乙酸	A8 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。2種質子經溶劑信號掩蔽。	m/z 481.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C15	2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A4 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.71 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 509.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C16	2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸	A9 + B1	^-	m/z 473.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C18	2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-(3-((3-胺磺醯基吡啶-2-基)氧基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸	A10 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.47 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 504.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C19	2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-(2-(4-甲氧基-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙氧基)吡啶-4-基)苯基)-乙酸	A11 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 520.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C20	2-(4-氟-2-(2-((1-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-環丙基)-甲氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A12 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.47 (s, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 507.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C21	2-(2-異丙基-6-(2-(2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-乙酸	A14 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 445.8 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C22	2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-(2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)乙氧基)吡啶-4-基)-苯基)乙酸	A14 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 463.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C23	2-(2-(2-(2-(3,5-二甲基-4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基-苯基)乙酸	A13 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.03 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.63 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 519.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C24	2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(3-甲基-4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-丙氧基)吡啶-4-基)-苯基)乙酸	A15 + B1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.17 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 487.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C25	2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸	A9 + B4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 491.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
C34	2-(3,4-二氟-2-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基-丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸	A4 + B7	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 527.3 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 525.3 (M-H)^- (ES^- )
C35	2-(3,4-二氟-6-異丙基-2-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-丙氧基)-吡啶-4-基)-苯基)乙酸	A9 + B7	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 509.0 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 507.3 (M-H)^- (ES^- )
C42	2-(3,4-二氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-丙氧基)吡啶-4-基)-苯基)乙酸	A9 + B8	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 509.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )

中間體 C11 ： 2-(2-(2-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-胺磺醯基苯乙氧基)-吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

將3-(2-羥基乙基)-5-(2-羥基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯-磺醯胺(中間體 A7 ) (0.5 g, 1.00 mmol)及2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B1 ) (0.274 g, 1.00 mmol)溶解於THF (20 mL)中且冷卻至0℃。然後添加NaH (60%分散液於礦物油中) (0.120 g, 3.00 mmol)且將反應在此溫度下攪拌10 min，然後升溫至RT且攪拌5 h。然後用EtOAc (50 mL)稀釋混合物且用1 M HCl酸化至pH ＜ 3。分離有機層且用EtOAc (2 × 50 mL)再萃取水層。然後乾燥(相分離器)合併之有機層，並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀標題化合物(268 mg, 32%)。

LCMS m/z 753.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(2-(2-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

將2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(268 mg, 0.356 mmol)溶解於MeCN (6 mL)中。在5 min內逐份添加CAN (976 mg, 1.780 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將橙色混合物攪拌2 h。添加H₂ O (5 mL)及DCM (20 mL)且分離有機相，用鹽水(10 mL)洗滌，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮以獲得黃色油狀物。藉由FC (0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供澄清無色油狀標題化合物(58 mg, 32%)。

LCMS m/z 513.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。中間體 C17 ： 2-(5-(2-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-胺磺醯基苯乙氧基)-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸

步驟A：2-(5-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(2-羥基-丙-2-基)苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸第三丁基酯

將3-(2-羥基乙基)-5-(2-羥基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯-磺醯胺(中間體 A7 ) (0.4 g, 0.801 mmol)及2-(5-(2-氟-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸第三丁基酯(中間體 B3 ) (0.26 g, 0.801 mmol)溶解於THF (7 mL)中且冷卻至0℃。然後添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (0.096 g, 2.402 mmol)且將反應在此溫度下攪拌10 min，然後升溫至RT且攪拌24 h。然後用EtOAc (50 mL)稀釋混合物，用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(相分離器)，並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供粉色油狀標題化合物(245 mg, 34.5%)。

LCMS m/z 807.7 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 805.8 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 4H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J - 7.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。步驟B：2-(5-(2-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸

將2-(5-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸第三丁基酯(245 mg, 0.304 mmol)溶解於MeCN (6 mL)中。在5 min內逐份添加CAN (832 mg, 1.518 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將橙色混合物攪拌2 h。添加水(5 mL)及DCM (20 mL)且分離有機相，用鹽水(10 mL)洗滌，使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮以獲得黃色油狀物。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供澄清無色油狀2-(5-(2-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸第三丁基酯(135 mg, 78%)。將此溶解於TFA及水之2:1混合物(4 mL)中且在RT下攪拌20 h。在真空中濃縮反應。將所得殘餘物懸浮於甲苯(2 mL)中，然後在真空中濃縮(2 ×)，以提供淺棕色固體狀標題化合物(120 mg, 72%)。

LCMS m/z 511.5 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 509.2 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。中間體 C26 ： 2-(4-氟-2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟苯乙氧基)-吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸甲酯

在RT下，將DIAD (300 µL, 1.543 mmol)添加至2-氟-5-(2-羥基乙基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)苯磺醯胺(中間體 A16 ) (540 mg, 1.18 mmol)、2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-乙酸甲酯(中間體 B5 ) (300 mg, 0.989 mmol)及PPh₃ (400 mg, 1.53 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中。7 h後，再添加一份PPh₃ (400 mg, 1.53 mmol)及DIAD (300 µL, 1.543 mmol)，攪拌24 h，然後分配於TBME (80 mL)與水(50 mL)之間，分離有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾並蒸發。藉由FC (0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供膠狀標題化合物(554 mg, 45%)。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.15 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.52 -7.47 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 4H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。步驟B：2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

將2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸甲酯(700 mg, 0.564 mmol)於THF (5 mL)、水(1 mL)及1 M NaOH水溶液(800 µL, 0.800 mmol)中之混合物在RT下攪拌24 h。再添加一份1 M NaOH水溶液(800 µL, 0.800 mmol)且將混合物在50℃下加熱24 h，冷卻至RT，添加MeOH (1 mL)且攪拌4天。將溶液在50℃下加熱6 h後，將混合物冷卻，蒸發有機溶劑且用1 M HCl水溶液使殘餘物達到pH 6並用TBME (2 × 15 mL)萃取。乾燥(MgSO₄ )有機層，過濾，蒸發並藉由FC (0-60% EtOAc/異己烷)純化殘餘物以提供膠狀標題化合物(345 mg, 67%)。

LCMS m/z 729.35 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (七重峰，J = 6.5 Hz, 1H), 1.19 - 1.17 (d, J = 6.5Hz, 6H)。步驟C：2-(4-氟-2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基-苯基)乙酸

向含有2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸(300 mg, 0.39 mmol)之瓶中添加TFA (5.0 mL)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由FC (0-10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供無色固體狀標題化合物(194 mg, 96%)。

LCMS m/z 491.2 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 489.7 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.2, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 C39 ： 2-(2-(2-(2-(5-(二甲基胺甲醯基)-4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-((4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H -吡唑-5-甲酸

在0℃下，向3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸(中間體 A25 ) (0.280 g, 537 µmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60 wt%分散液於礦物油中) (64.4 mg, 1.61 mmol)且將反應攪拌15 min。然後將2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B4 ) (187 mg, 537 µmol)添加至反應混合物中，然後將該反應混合物升溫至RT且攪拌16 h。用水淬滅反應且然後用1 M HCl水溶液將pH調節至≤3。然後用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物，使有機物通過相分離器且然後在真空中濃縮。藉由FC (15-100% MeCN (0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸))純化粗產物以提供白色固體狀標題化合物(0.135 g, 29%)。

LCMS m/z 849.7 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.88 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.28 (d, J = 1.3 Hz, 9H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(2-(2-(2-(5-(二甲基胺甲醯基)-4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

向3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-((4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H -吡唑-5-甲酸(0.234 g, 276 µmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (35.6 mg, 276 µmol)及HATU (115 mg, 303 µmol)。將反應在RT下攪拌10 min且然後添加二甲胺鹽酸鹽(24.7 mg, 303 µmol)。然後將反應在80℃下加熱65 h。用EtOAc (20 mL)稀釋反應並用水(50 mL)且然後用鹽水(3 × 50 mL)洗滌。然後使有機物通過相分離器並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物。將分離之材料溶解於TFA (5 mL)中且在RT下攪拌16 h。然後在真空中濃縮反應且藉由FC (0-8%MeOH/DCM)純化所得粗產物以提供淺黃色玻璃狀標題化合物(0.09 g, 50%)。

LCMS m/z 580.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 6H)。中間體 C40 ： 2-(2-(2-(2-(6-乙基-3-胺磺醯基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并-[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

將1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-磺醯胺(375 mg, 729 µmol) (中間體 A26 )及2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(253 mg, 729 µmol) (中間體 B4 )在N₂ 下合併，然後溶解於THF (7 mL)中。將混合物冷卻至0℃，然後添加氫化鈉(60 wt%於礦物油中) (87 mg, 2.19 mmol)。將反應升溫至RT且攪拌16 h。用水(30 mL)淬滅混合物，轉移至分液漏斗並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經MgSO₄ 乾燥合併之有機層，過濾，然後在真空中濃縮至二氧化矽上。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，然後用DCM中之10% MeOH (0.7 M NH₃ )沖洗以提供絮凝白色固體狀標題化合物(515 mg, 80%)。

LCMS m/z 842.1 (M)+ (ES+)。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.13 (s, 4H), 4.04 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。一個CH₂ 在DMSO峰下，未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

將2-(2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯(515 mg, 612 µmol)及Pd/C (10 wt%) (65.1 mg, 61.2 µmol)合併且藉由抽空並用N₂ (× 3)回填來吹掃。添加MeCN (4 mL)及EtOH (2 mL)，然後將混合物置於H₂ (5巴)下達16 h。經由玻璃纖維過濾盤過濾混合物且用EtOH (20 mL)沖洗，然後在真空中移除溶劑以提供白色固體狀標題化合物(502 mg, 85%)。

LCMS m/z 870.1 (M)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 5H), 6.59 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.14 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 6H), 1.67 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.05 (m, 3H)。步驟C：2-(2-(2-(2-(6-乙基-3-胺磺醯基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]-吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

將2-(2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-6-乙基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(0.487 g, 560 µmol)溶解於TFA (5 mL)中且在RT下攪拌6 h。然後將混合物濃縮至乾燥，與甲苯(10 mL)共蒸發兩次至乾燥並藉由FC (0-10% (0.7 M氨/MeOH)/DCM)純化以提供黏性無色泡沫狀標題化合物(514 mg, 96%)。

LCMS m/z 574.5 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 572.4 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 9.98 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.25 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.78 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 3H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 3.08 - 2.84 (m, 3H), 1.70 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

¹⁹ F NMR (DMSO-d₆ ) δ -115.08 (t, J = 9.8 Hz)。中間體 C41 ： 2-(2-(2-(2-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-((4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸, 甲酸鹽

根據3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-胺磺醯基)-1-(1-((4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-氟-3-異丙基苯基)-吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H -吡唑-5-甲酸(中間體 C39 ，步驟 A )之一般程序自3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)-胺磺醯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸鉀(中間體 A27 )及2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B4 )製備以提供稠橙色油狀標題化合物(0.88 g, 41%)。

LCMS m/z 831.7 (M+H-甲酸)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 14.19 - 12.49 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 5H), 6.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.14 (s, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), δ 3.04 - 2.94 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(二甲基-胺甲醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基-苯基)乙酸第三丁基酯

向3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-((4-(2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸, 甲酸鹽(0.88 g, 0.93 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.65 mL, 3.7 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(84 mg, 1.0 mmol)及HATU (0.39 g, 1.0 mmol)。將反應在RT下攪拌4 h。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物並用水(50 mL)且然後用鹽水(3 × 50 mL)洗滌。然後使有機物通過相分離器並濃縮至乾燥。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供淺黃色玻璃狀標題化合物(0.60 g, 60%)。

LCMS m/z 859.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.38 (s, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 6H)。

¹⁹ F NMR (DMSO-d₆ ) δ -114.90 (t, J = 9.5 Hz)。步驟C：2-(2-(2-(2-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

將2-(2-(2-(2-(3-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(二甲基胺甲醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(558 mg, 650 µmol)溶解於TFA (5 mL)中且在RT下攪拌24 h。在真空中濃縮反應且藉由FC (0-10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物以提供澄清無色油狀標題化合物(326 mg, 88%)。

LCMS m/z 562.4 (M+H)+ (ES⁺ ); 560.3 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.47 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。中間體 C43 ： 2-(2-異丙基-6-(2-((5-(5-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)戊基)-氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-((5-(5-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)戊基)-氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

在0℃下，向1-(5-羥基戊基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-5-磺醯胺(中間體 A28 ) (500 mg, 1.06 mmol)及2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B1 ) (288 mg, 1.06 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加NaH (127 mg, 60 wt%於礦物油中，3.17 mmol)。然後將混合物在40℃下攪拌12 h。將混合物緩慢傾倒至MeOH (100 mL)中，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(0.54 g, 70.8%)。

LCMS: m/z 727.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.21 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 4H), 6.86-6.82 (m, 5H), 6.55 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.38-4.30 (m, 8H), 3.80 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.28 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(2-異丙基-6-(2-((5-(5-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)戊基)氧基)吡啶-4-基)-苯基)乙酸

在20℃下，向2-(2-(2-((5-(5-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-戊基)氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(700 mg, 0.96 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (7.70 g, 67.5 mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物與MeOH (100 mL)一起研磨，過濾並在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 3:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(430 mg, 91.8%)。

LCMS: m/z 487.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.12 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.79 (br s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.22 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 C44 ： 2-(2-異丙基-6-(6-(2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)乙氧基)-嗒嗪-4-基)苯基)乙酸

步驟A：1-(2-((5-(2-溴-3-異丙基苯基)嗒嗪-3-基)氧基)乙基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺

在0℃下，向1-(2-羥基乙基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A2 ) (640 mg, 1.48 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (89 mg, 2.22 mmol, 60 wt%於礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。然後在0℃下向上述混合物中添加5-(2-溴-3-異丙基苯基)-3-氯嗒嗪(中間體 B9 ) (462 mg, 1.48 mmol)。將所得混合物升溫至20℃且在20℃下攪拌15 h。用H₂ O (50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 2:1至1:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(850 mg, 81.1%)。

LCMS: m/z 708.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.75 (m, 5H), 4.91 (t, 2H), 4.74 (t, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.41-3.36 (m, 1H), 1.24 (d, 6H)。步驟B：(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)

將鋅(3.35 g, 51.3 mmol)於1M HCl水溶液(50 mL)中之混合物在20℃下攪拌0.5 h。過濾混合物且乾燥濾餅以獲得活化鋅。在50℃下在N₂ 下，向活化鋅(2.5 g)及氯(三甲基)矽烷(139 mg, 1.28 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中逐滴添加2-溴乙酸第三丁基酯(2.5 g, 12.82 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至20℃以獲得無色液體狀於THF (30 mL)中之標題化合物(3.34 g，理論量)。步驟C：2-(2-(6-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)乙氧基)嗒嗪-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

在25℃下在N₂ 下，向1-(2-((5-(2-溴-3-異丙基苯基)嗒嗪-3-基)氧基)乙基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(800 mg, 1.13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (0.427 M, 13.3 mL)、XPhos (54 mg, 113 µmol)及Pd₂ (dba)₃ (52 mg, 56.6 µmol)之上述THF溶液。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。用H₂ O (50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水(50 ml × 2)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 1:2至1:3)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(700 mg, 83.3%)。

LCMS: m/z 742.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.95 (d, 4H), 6.74 (d, 4H), 6.72 (d, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, 6H)。步驟D：2-(2-異丙基-6-(6-(2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)乙氧基)嗒嗪-4-基)-苯基)乙酸

向2-(2-(6-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)乙氧基)嗒嗪-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(700 mg, 944 µmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (7 mL)。將混合物在20℃下攪拌12 h。用MeOH (20 mL)處理反應混合物並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由FC (PE : EtOAc, 1:3至0:1且然後DCM : MeOH, 1:0至10:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(300 mg, 71.4%)。

LCMS: m/z 446.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 12.54 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.48-7.35 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.67 (t, 2H), 2.53 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 1.19 (d, 6H)。中間體 C46 ： 2-(4-氰基-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

向2-(4-氰基-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯(中間體 B10 ) (0.5 g, 1.28 mmol, HCl鹽)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (169 mg, 4.23 mmol, 60%純度於礦物油中)及1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ) (648 mg, 1.41 mmol)。將混合物在25℃下在N₂ 下攪拌2 h，然後用飽和NH₄ Cl水溶液(30 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.8 g, 69.9%產率，LCMS上之97.8%純度)。

LCMS: m/z 794.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.16 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (d, 4H), 6.84-6.73 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, 6H)。步驟B：2-(4-氰基-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(1 g, 1.26 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (135 mmol, 10 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.55 g, 87.8%產率，LCMS上之100%純度)。

LCMS: m/z 498.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.35-8.24 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.30 (d, 6H)。未觀察到三種可交換質子。中間體 C47 ： 2-(4-(二氟甲氧基)-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

在25℃下在N₂ 下，向1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ) (930 mg, 2.02 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中一次性添加NaH (202 mg, 5.06 mmol, 60%純度於礦物油中)。將混合物在25℃下攪拌15 min，然後在25℃下在N₂ 下添加THF (20 mL)中之2-(4-(二氟-甲氧基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B11 ) (0.8 g, 2.02 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h，然後用0.5 M HCl水溶液(30 mL)淬滅並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FC (PE : EtOAc, 5:1至4:1)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(1.3 g, 77.0%產率)。

LCMS: m/z 835.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.13 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 6.79-6.75 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.76 (s, 6H), 3.24 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (d, 6H)。步驟B：2-(4-(二氟甲氧基)-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

將2-(2-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-6-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯(1.3 g, 1.56 mmol)於DCM (7 mL)及TFA (94.5 mmol, 7 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應混合物且用MeCN (3 mL)處理殘餘物，然後過濾以獲得濾液。在真空中濃縮濾液且藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.5 g, 59.6%產率)。

LCMS: m/z 539.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。中間體 C48 ： 2-(4-氰基-3-氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(6-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3-氟-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯

在0℃下，向1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ) (583 mg, 1.27 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐份添加NaH (145 mg, 3.63 mmol, 60%純度於礦物油中)。將溶液在0℃下攪拌0.5 h，然後添加2-(4-氰基-3-氟-6-(2-氟-吡啶-4-基)-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B12 ) (450 mg, 1.21 mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌2 h。用EtOH (10 mL)淬滅混合物且在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.61 g, 54.5%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 812.3 (M-TFA+H)⁺ (ES+)。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.15 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 4H), 6.83-6.76 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.09-3.05 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (d, 6H)。未觀察到TFA質子。步驟B：2-(4-氰基-3-氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

將2-(6-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3-氟-2-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯(0.6 g, 648 µmol, TFA鹽)於DCM (3 mL)及TFA (2.63 mL, 35.5 mmol)中之溶液在25℃下攪拌2 h。在真空中濃縮反應混合物並藉由反相急速層析(水(0.1% HCl)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(350 mg, 97.9%產率，HCl鹽)。

LCMS: m/z 516.2 (M-HCl+H)⁺ (ES+)。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.29-8.26 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.25-2.28 (m, 1 H), 1.77 (s, 6H), 1.40 (dd, 6H)。未觀察到三種可交換質子及HCl質子。中間體 C49 ： 2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(6-(2-(2-(4-(N,N -雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-異丙基苯基)-乙酸第三丁基酯

向2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B13 ) (0.5 g, 1.21 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (145 mg, 3.63 mmol, 60%純度於礦物油中)及1-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ) (556 mg, 1.21 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h，然後用MeOH (10 mL)淬滅並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.7 g, 67.5%產率，LCMS上之99.5%純度)。

LCMS: m/z 853.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.15 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08 (d, 4H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.77 (d, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (d, 6H)。步驟B：2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(6-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-異丙基苯基)乙酸第三丁基酯(0.7 g, 821 µmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (94.5 mmol, 7 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.4 g, 72.2%產率，LCMS上之99.3%純度，TFA鹽)。

LCMS: m/z 557.4 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.39 (d, 6H)。未觀察到三種可交換質子及TFA質子。中間體 C50 ： 2-(2-(2-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-(二甲基胺甲醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

在0℃下在N₂ 下，向3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-N,N -二甲基-1H -吡唑-4-甲醯胺(中間體 A29 ) (0.5 g, 942 µmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐份添加NaH (113 mg, 2.83 mmol, 60%純度於礦物油中)。然後添加2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B14 ) (382 mg, 942 µmol, TFA鹽)且將所得混合物在40℃下攪拌6 h。在0℃下用EtOH (30 mL)淬滅混合物，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.05% HCl)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.57 g, 72.2%產率，HCl鹽)。

LCMS: m/z 802.1 (M-HCl+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.13 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 5H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.81-6.67 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.15 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子及HCl質子。步驟B：2-(2-(2-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

將2-(2-(2-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-(二甲基-胺甲醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基-苯基)乙酸(0.55 g, 656 µmol, HCl鹽)於TFA (3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 h。在真空中濃縮溶液且藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(345 mg, 77.8%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 562.2 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.22 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.67 (br s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 7H), 1.80 (s, 6H), 1.24 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子及TFA質子。中間體 C51 ： 2-(2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸第三丁基酯

向2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-4-(甲氧基甲基)-苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B15 ) (0.5 g, 1.34 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (161 mg, 4.02 mmol, 60%純度於礦物油中)及1-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ) (615 mg, 1.34 mmol)。將混合物在25℃下在N₂ 下攪拌12 h，然後用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (20 mL × 3)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.8 g, 72.8%產率，LCMS上之99%純度)。

LCMS: m/z 813.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.14 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00 (dd, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, 6 H)。步驟B：2-(2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-乙酸第三丁基酯(0.8 g, 984 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL, 135 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.4 g, 77.9%產率，LCMS上之99%純度)。

LCMS: m/z 517.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.26 (d, 6H)。未觀察到三種可交換質子。中間體 C52 ： 2-(3-氟-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(6-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-3-氟-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-乙酸第三丁基酯

在25℃下在N₂ 下，向1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A9 ) (564 mg, 1.23 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaH (123 mg, 3.07 mmol, 60%純度於礦物油中)。將反應混合物在25℃下攪拌15 min，然後在25℃下在N₂ 下添加2-(3-氟-6-(2-氟吡啶-4-基)-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸第三丁基酯(中間體 B16 ) (0.48 g, 1.23 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12 h，然後用0.5 M HCl水溶液(10 mL)淬滅並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.8 g, 78.5%產率)。

LCMS: m/z 832.6 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 5H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 5H), 4.60 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)。步驟B：2-(3-氟-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(6-(2-(2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-3-氟-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-苯基)乙酸第三丁基酯(0.7 g, 842 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL, 81.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應混合物且用MeCN (5 mL)處理殘餘物並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.32 g, 71.1%產率)。

LCMS: m/z 535.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.26 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.40 (d, 6H)。未觀察到三種可交換質子。中間體 C53 ： 2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)-甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基-苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

在0℃下，向4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基-苄基)-5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A30 ) (320 mg, 455 µmol, TFA鹽)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (46 mg, 1.14 mmol, 60%純度於礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h，然後添加2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B14 ) (96 mg, 327 µmol, TFA鹽)並將所得混合物在20℃下攪拌0.5 h。將混合物加熱至50℃並保持12 h，然後冷卻至20℃且再添加NaH (64 mg, 1.59 mmol, 60%純度於礦物油中)及2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B14 ) (184 mg, 455 µmol, TFA鹽)。將反應混合物在50℃下攪拌24 h，然後用MeOH (5 mL)淬滅並用1M HCl調節至pH=7。在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(200 mg, 45.1%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 861.4 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ +D₂ O): δ 8.11 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.88 (d, 4H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (d, 4H), 6.59 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.65-3.60 (m, 8H), 3.36-3.31 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.11 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子及TFA質子。步驟B：2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸(200 mg, 205 µmol, TFA鹽)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (4.62 g, 40.5 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h，然後用MeOH (3 mL)處理，過濾並在真空中濃縮濾液。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(134 mg, 88.9%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 621.2 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 12.5 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.18 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 C54 ： 1-(1-((4-(2-(羧基甲基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-甲酸

步驟A：3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-((4-(2-(羧基甲基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H -吡唑-5-甲酸

在0℃下在N₂ 下，向4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A31 ) (250 mg, 348 µmol, TFA鹽)於THF (15 mL)中之溶液中逐份添加NaH (35 mg, 871 µmol, 60%純度於礦物油中)。將混合物在25℃下攪拌30 min，然後添加2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基-苯基)乙酸(中間體 B14 ) (112 mg, 275 µmol, TFA鹽)並將所得混合物在25℃下攪拌1 h。在0℃下用1M HCl水溶液(10 mL)淬滅混合物並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.16 g, 57.9%產率)。

LCMS: m/z 793.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.17 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.01 (d, 4H), 6.88 (dd, 1H), 6.75 (d, 4H), 6.71 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.01-2.98 (m, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.17 (d, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。步驟B：1-(1-((4-(2-(羧基甲基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-甲酸

將3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1-(1-((4-(2-(羧基甲基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-1H -吡唑-5-甲酸(160 mg, 202 µmol)於DCM (3 mL)及TFA (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.13 g, 96.6%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 553.3 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.11 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.24 (d, 6H)。未觀察到四種可交換質子及TFA質子。中間體 C55 ： 2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-(嗎啉基甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-(嗎啉基-甲基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)-乙酸

在0℃下在N₂ 下，向4-氟-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基-苄基)-5-(嗎啉基甲基)-1H -吡唑-3-磺醯胺(中間體 A32 ) (0.3 g, 520 µmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaH (73 mg, 1.82 mmol, 60%純度於礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h，然後在0℃下將2-(4-氟-2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B14 ) (232 mg, 572 µmol, TFA鹽)於THF (1 mL)中之溶液添加至混合物中。將反應混合物在20℃下在N₂ 下攪拌12 h，然後用0.5 M HCl水溶液淬滅並用EtOAc (50 mL × 2)萃取。經無水Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% NH₃ .H₂ O)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.15 g, 34.0%產率)。

LCMS: m/z 848.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.23 (d, 1H), 7.12-7.09 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80-6.76 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.39-3.20 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.26 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-(嗎啉基甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2-(3-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-4-氟-5-(嗎啉基甲基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸(150 mg, 177 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (6.00 mL, 81.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.1 g, 78.3%產率)。

LCMS: m/z 608.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.20 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 7H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.18 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。中間體 C56 ： 2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-((2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙基)胺基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-((2-(4-(N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸

在25℃下在N₂ 下，向1-(1-胺基-2-甲基丙-2-基)-N,N- 雙 ( 4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-磺醯胺(中間體 A33 ) (700 mg, 1.41 mmol, HCl鹽)於2-甲基丁-2-醇(20 mL)中之溶液中添加2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-(((三氟-甲基)磺醯基)氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(中間體 B17 ) (616 mg, 1.41 mmol)、LiHMDS (1 M於THF中，2.83 mL)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基-磺醯基氧基-鈀; 二-第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(112 mg, 141 µmol)。將混合物在90℃下攪拌12 h，然後用1M HCl水溶液(3 mL)淬滅並在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(0.12 g, 11.6%產率)。

LCMS: m/z 730.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (d, 4H), 6.89-6.78 (m, 7H), 4.21 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.26 (d, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。步驟B：2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-((2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-丙基)胺基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

將2-(2-(2-((2-(4-(N,N- 雙 (4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙基)胺基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸(100 mg, 137 µmol)於DCM (0.5 mL)及TFA (0.5 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。在真空中濃縮溶液。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物(82 mg, 99.2%產率，TFA鹽)。

LCMS: m/z 490.3 (M-TFA+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.22-3.01 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (d, 6H)。未觀察到三種可交換質子。中間體 D1 ： 2-(2-異丙基-6-(2-(2-(甲基(1-胺磺醯基六氫吡啶-3-基)胺基)-乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

步驟A：2-(2-(2-(2,2-二乙氧基乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

在0℃下在N₂ 下，向2,2-二乙氧基乙醇(1.47 g, 11.0 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中逐份添加NaH (439 mg, 11.0 mmol, 60%純度於礦物油中)。然後向上述溶液中逐份添加2-(2-(2-氟吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 B1 ) (1.00 g, 3.66 mmol)且將所得混合物在40℃下攪拌3 h。用H₂ O (60 mL)淬滅混合物且然後用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。用鹽水(2 × 50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得無色油狀標題化合物(1.3 g，粗製物)。

LCMS: m/z 388.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.14 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 1.26-1.22 (m, 12H)。未觀察到一種可交換質子。步驟B：2-(2-異丙基-6-(2-(2-側氧基乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-(2-(2,2-二乙氧基乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(1.10 g, 2.84 mmol)於二噁烷(21 mL)及H₂ O (30 mL)中之溶液中添加濃H₂ SO₄ (1.11 g, 11.4 mmol)且將混合物在80℃下攪拌4 h。用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將反應混合物調節至pH 7。在真空中濃縮反應混合物以移除大部分二噁烷。藉由反相急速層析(0.1% TFA於H₂ O-MeCN中)直接純化水層以獲得淺黃色固體狀標題化合物(1.12 g, 84.6%產率經兩步，TFA鹽)。

LCMS: m/z 314.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.58 (d, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95-6.71 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.31-3.11 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 6H)。未觀察到兩種質子。未觀察到TFA質子。步驟C：2-(2-(2-(2-((1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)(甲基)胺基)乙氧基)-吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸

向2-(2-異丙基-6-(2-(2-側氧基乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(330 mg, 772 µmol, TFA鹽)於MeOH (2 mL)及AcOH (0.01 mL)中之溶液中添加3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(248 mg, 1.16 mmol)且將混合物在25℃下攪拌30 min。向上述混合物中添加NaBH₃ CN (146 mg, 2.32 mmol)並將所得混合物在25℃下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(0.1% TFA於H₂ O-MeCN中)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(0.3 g, 62.1%，二TFA鹽)。

LCMS: m/z 512.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.24 (d, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 3.02-2.76 (m, 5H), 2.31-2.28 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。未觀察到TFA質子。步驟D：2-(2-異丙基-6-(2-(2-(甲基(六氫吡啶-3-基)胺基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

向2-(2-(2-(2-((1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)(甲基)胺基)-乙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(0.3 g, 479 µmol，二TFA鹽)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加濃H₂ SO₄ (47 mg, 479 µmol)。然後將混合物在60℃下攪拌12 h。在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(0.1% TFA於H₂ O-MeCN中)純化殘餘物以獲得黃色油狀標題化合物(0.3 g, 81.5%，三TFA鹽)。

LCMS: m/z 426.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.14 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 8H), 3.51-3.25 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 4H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.15-1.77 (m, 3H), 1.24 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。未觀察到TFA質子。步驟E：2-(2-異丙基-6-(2-(2-(甲基(1-胺磺醯基六氫吡啶-3-基)胺基)-乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯

向2-(2-異丙基-6-(2-(2-(甲基(六氫吡啶-3-基)胺基)乙氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(0.25 g, 326 µmol，三TFA鹽)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加DIPEA (168 mg, 1.30 mmol)及硫二醯胺(188 mg, 1.95 mmol)。然後將溶液在微波照射下在110℃下攪拌2 h。在真空中濃縮溶液。藉由反相急速層析(0.1% TFA於H₂ O-MeCN中)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(90 mg, 37.7%，二TFA鹽)。

LCMS: m/z 505.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.21 (d, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 3.69-3.54 (m, 9H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 5H), 2.07-1.78 (m, 4H), 1.24 (d, 6H)。未觀察到兩種可交換質子。未觀察到TFA質子。步驟F：2-(2-異丙基-6-(2-(2-(甲基(1-胺磺醯基六氫吡啶-3-基)胺基)乙氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸

向2-(2-異丙基-6-(2-(2-(甲基(1-胺磺醯基六氫吡啶-3-基)-胺基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(90 mg, 123 µmol，二TFA鹽)於MeOH (3 mL)及H₂ O (2 mL)中之溶液中添加LiOH•H₂ O (21 mg, 491 µmol)且將溶液在40℃下攪拌3 h。用1 M HCl將溶液調節至pH = 7且在真空中濃縮混合物以移除大部分甲醇。藉由反相急速層析(0.1% TFA於H₂ O-MeCN中)純化水層以獲得無色油狀標題化合物(85 mg, 96.3%，二TFA鹽)。

LCMS: m/z 491.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.19 (d, 1H), 7.53-7.27 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.69-3.58 (m, 7H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.19-2.81 (m, 5H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 6H)。未觀察到三種可交換質子。未觀察到TFA質子。 實例之製備 實例 1 ： 16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮

將DMAP (70.8 mg, 0.580 mmol)及EDC (111 mg, 0.580 mmol)添加至2-(2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C2 ) (137 mg, 0.290 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中且將反應在RT下攪拌18 h。藉由酸性製備型HPLC (50-80% MeCN於水中)純化粗產物以提供絮凝白色固體狀標題化合物(10.78 mg, 8%)。

LCMS m/z 455.2 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 453.2 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.93 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。

以下實例『Ex』係遵循實例 1 之一般程序、自『來自』欄中所指示之中間體化合物合成：

Ex	結構	來自	¹ H NMR	LCMS
2	3,16,16-三甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C3	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) (主要構形異構物) δ 11.86 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.57- 3.53 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.87 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	m/z 469.2 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 467.1 (M-H)^- (ES^- )
3	14-[(二甲基胺基)甲基]-6-(丙-2-基)-21-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,23,27-四氮雜-四環[20.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十七-1(25),2(7),3,5, 12(27),13,22(26),23-辛烯-9,11,11-三酮	C1	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 6H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.90 (七重峰，J = 6.4 Hz, 1H), 7.76-2.63 (m, 6H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 526.3 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 524.2 (M-H)^- (ES^- )
4	6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C4	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.03 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 427.1 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 425.2 (M-H)^- (ES^- )
5	13-氟-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C5	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.14 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.96 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 473.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 471.3 (M-H)^- (ES^- )
7	6-(丙-2-基)-19-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,21-二氮雜四環-[18.3.1.1^12,16 .0^2,7 ]二十五-1(23),2(7),3,5,12,14,16(25), 20(24),21-壬烯-9,11,11-三酮	C7	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.40 - 11.46 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.69 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 437.5 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 435.3 (M-H)^- (ES^- )
8	13-氟-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C8	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 445.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 443.3 (M-H)^- (ES^- )
9	22-氧雜-14λ⁶-硫雜-13,24-二氮雜五環-[21.3.1.1^15,19 .0^2,10 .0^5,9 ]二十八-1(26),2,4,9,15(28),16,18, 23(27),24-壬烯-12,14,14-三酮	C9	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.93 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.71 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。	m/z 435.5 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 433.3 (M-H)^- (ES^- )
10	6,14-雙(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,13,14,20-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12,15(24), 19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C10	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.03 - 4.58 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (dt, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 469.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
11	14-(2-羥基丙-2-基)-6-(丙-2-基)-19-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,21-二氮雜四環-[18.3.1.1^12,16 .0^2,7 ]二十五-1(23),2(7),3,5,12(25),13,15, 20(24),21-壬烯-9,11,11-三酮	C11	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 495.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )
12	13-氟-3,16,16-三甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C12	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.07 (s, 1H), 8.35 - 8.18 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.27 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.88 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.15 (dd, J = 18.9, 6.8 Hz, 6H)。	m/z 487.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
13	13-氟-3-甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C13	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.22 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.83 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.15 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 6H)。	m/z 459.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )
14	4,13-二氟-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C14	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 463.7 (M+H)⁺ (ES⁺ )
15	4,13-二氟-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5, 12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C15	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.98 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 491.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )
19	4-氟-13-甲氧基-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2,4,6,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C19	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.74 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。含有兩種質子之峰在3.31 ppm處經水峰掩蔽。	m/z 503.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
21	6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23), 20-辛烯-9,11,11-三酮	C21	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	-
22	4-氟-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C22	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 445.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
24	13,16,16-三甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C24	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.78 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 469.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )

實例 6 ： 16-氟-19,19-二甲基-21-氧雜-14λ⁶-硫雜-13,18,23,27-四氮雜五環[20.3.1.1^15,18 .0^2,10 .0^5,9 ]二十七-1(25),2,4,9,15(27),16,22(26),23-辛烯-12,14,14-三酮

將2-(5-(2-(2-(4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙酸(中間體 C6 ) (45 mg, 0.092 mmol)溶解於NMP (2 mL)中，向其中添加HATU (52 mg, 0.137 mmol)及DIPEA (48 µL, 0.275 mmol)。將反應在RT下攪拌18 h。藉由鹼性製備型HPLC (20-50% MeCN於水中)純化混合物以提供白色固體狀標題化合物(8 mg, 18%)。

LCMS m/z 471.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.12 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H)。實例 17 ： 17-(2-羥基丙-2-基)-22-氧雜-14λ⁶-硫雜-13,24-二氮雜五環-[21.3.1.1^15,19 .0^2,10 .0^5,9 ]二十八-1(26),2,4,9,15,17,19(28),23(27),24-壬烯-12,14,14-三酮

將CDI (57 mg, 0.352 mmol)溶解於MeCN (10 mL)中，向其中添加2-(5-(2-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H -茚-4-基)乙酸(中間體 C17 ) (192 mg, 0.377 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。然後添加MeCN (10 mL)中之DBU (53 µL, 0.355 mmol)且將混合物在RT下攪拌24 h。在真空中濃縮反應且藉由酸性製備型HPLC (35-65% MeCN於水中)純化所得殘餘物以提供白色固體狀標題化合物(6 mg, 3%)。

LCMS m/z 493.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 7.97-7.87 (m, 2H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 5.00-4.79 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H)。未觀察到一種可交換質子。

以下實例『Ex』係遵循實例 17 之一般程序、自『來自』欄中所指示之中間體化合物合成：

Ex	結構	來自	¹ H NMR	LCMS
16	16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C16	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 455.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
18	4-氟-6-(丙-2-基)-18,22-二氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,16,24-三氮雜四環-[21.3.1.0^2,7 .0^12,17 ]二十七-1(26),2(7),3,5,12,14,16,23(27), 24-壬烯-9,11,11-三酮	C18	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 3H), 4.66 - 4.38 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。	m/z 486.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )
20	4',13'-二氟-6'-(丙-2-基)-18'-氧雜-11'λ⁶-硫雜-10',15',20',24'-四氮雜螺-[環丙烷-1,16'-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四]-1'(22'),2'(7'),3',5', 12'(24'),13',19'(23'),20'-辛烯-9',11',11'-三酮	C20	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.35 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 489.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
23	4-氟-13,16,16,24-四甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C23	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 3.42 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 6H)。ⁱ Pr之CH經水峰遮蔽且未觀察到一種可交換質子。	m/z 501.0 (M+H)⁺ (ES⁺ )
25	4-氟-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C25	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.75 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 473.5 (M+H)⁺ (ES⁺ )
26	4,13-二氟-6-(丙-2-基)-19-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,21-二氮雜四環[18.3.1.1^12,16 .0^2,7 ]二十五-1(23),2(7),3,5, 12(25),13,15,20(24),21-壬烯-9,11,11-三酮	C26	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。未觀察到一種可交換質子。	m/z 473.2 (M+H)⁺ (ES⁺ ) m/z 471.3 (M-H)^- (ES^- )
27	6-環丙基-13-氟-16,16-二甲基-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2,4,6,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C27	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.20 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。	m/z 471.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )
28	17,17-二甲基-6-(丙-2-基)-19-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,21-二氮雜四環[18.3.1.1^12,16 .0^2,7 ]二十五-1(23),2(7),3,5,12,14, 16(25),20(24),21-壬烯-9,11,11-三酮	C28	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.95 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 465.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 463.4 (M-H)^- (ES^- )
29	13-甲氧基-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2,4,6,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C29	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.94 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。兩種脂肪族質子經水峰掩蔽。	m/z 485.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
33	16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,13,15,20-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C33	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.67 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 455.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
37	2,2-二甲基-14-(丙-2-基)-4-氧雜-19λ⁶-硫雜-1,6,18,25,27-五氮雜五環-[18.6.1.1^5,9 .0^10,15 .0^21,26 ]二十八-5(28),6,8,10(15),11,13,20(27), 21,23,25-癸烯-17,19,19-三酮	C37	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.51 (s, 1H), 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 42.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.50 (d, J = 25.3 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 27.3 Hz, 6H), 1.31 - 1.13 (m, 6H)。	m/z 528.4 (M+Na)⁺ (ES⁺ )

實例 30 ： 14-環丙基-4-氟-6-(丙-2-基)-19-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,21-二氮雜四環[18.3.1.11^2,16 .0^2,7 ]二十五-1(23),2(7),3,5,12(25),13,15,20(24),21-壬烯-9,11,11-三酮

將2-(2-(2-(3-環丙基-5-胺磺醯基苯乙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基-苯基)乙酸(中間體 C30 ) (150 mg, 293 µmol)溶解於DMF (2 mL)中，向其中添加DMAP (107 mg, 878 µmol)及DIC (111 mg, 0.14 mL, 878 µmol)。將混合物在RT下攪拌48 h。用1 M HCl水溶液(15 mL)稀釋反應並用EtOAc (25 mL)萃取。用鹽水(2 × 25 mL)洗滌有機層，使用相分離器乾燥並在真空中濃縮。藉由FC (0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物以提供白色固體狀標題化合物(30 mg, 20%)。

LCMS m/z 495.5 (M+H)⁺ (ES⁺ ); 493.4 (M-H)^- (ES^- )。

¹ H NMR (DMSO-d₆ ) d 11.91 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 6.96-6.77 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.71 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H)。

以下實例『Ex.』係遵循實例 30 之一般程序、自『來自』欄中所指示之中間體化合物合成：

Ex.	結構	來自	¹ H NMR	LCMS
31	13-氟-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-19-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,21,25-四氮雜-四環[18.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十五-1(23),2(7),3,5, 12(25),13,20(24),21-辛烯-9,11,11-三酮	C31	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.93 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。	m/z 487.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 485.3 (M-H)^- (ES^- )
32	6'-(丙-2-基)-18'-氧雜-11'λ⁶-硫雜-10',14',15',20'-四氮雜-螺[環丙烷-1,16'-四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四n]-1'(22'),2'(7'),3',5', 12'(24'),13',19'(23'),20'-辛烯-9',11',11'-三酮	C32	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.81 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.70 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 1.36 (app br s, 2H), 1.26 (app s, 2H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 453.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
34	3,4,13-三氟-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C34	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.15 (s, 6H)。	m/z 508.9 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 506.9 (M-H)^- (ES^- )
35	3,4-二氟-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C35	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.24 - 1.06 (m, 6H)。	m/z 491.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 489.2 (M-H)^- (ES^- )
36	16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20,24-五氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C36	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.31 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 4.66 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.98 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。	m/z 456.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 454.3 (M-H)^- (ES^- )
38	13-氟-6-(丙-2-基)-23-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,17,25,29-五氮雜五環-[22.3.1.1^12,15 .0^2,7 .0^16,21 ]二十九-1(27),2(7),3,5,12(29),13,16,18, 20,24(28),25-十一烯-9,11,11-三酮	C38	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 5.58 (br s, 2H), 3.49, (br s, 2H) 3.08 (br s, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。	m/z 508.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
39	4,13-二氟-N,N ,16,16-四甲基-9,11,11-三側氧基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-14-甲醯胺	C39	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。	m/z 562.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
40	24-乙基-12-氟-2,2-二甲基-14-(丙-2-基)-4-氧雜-19λ⁶-硫雜-1,6,18,24,27-五氮雜五環-[18.6.1.1^5,9 .0^10,15 .0^21,26 ]二十八-5(28),6,8,10,12,14,20(27), 21(26)-辛烯-17,19,19-三酮	C40	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.23 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.83 (br s, 2H), 1.66 (br s, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。五種脂肪族質子與DMSO及水峰重疊；未觀察到一種可交換質子。	m/z 556.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )
41	4-氟-N,N ,16,16-四甲基-9,11,11-三側氧基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,24-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-14-甲醯胺	C41	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 12.17 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 3.06-2.90 (m, 7H), 1.62 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。一種CH₂ 經水峰掩蔽。	m/z 544.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 542.3 (M-H)^- (ES^- )
42	4,5-二氟-16,16-二甲基-6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,14,15,20-四氮雜-四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(22),2(7),3,5,12(24), 13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮	C42	¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 11.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.39 - 1.21 (m, 6H)。	m/z 491.4 (M+H)⁺ (ES⁺ ) 489.4 (M-H)^- (ES^- )

實例 43 ： 6-(丙-2-基)-22-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,16,24-四氮雜四環-[21.3.1.0^2,7 .0^12,16 ]二十七-1(26),2(7),3,5,12,14,23(27),24-辛烯-9,11,11-三酮

在20℃下，向2-(2-異丙基-6-(2-((5-(5-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)戊基)氧基)-吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C43 ) (330 mg, 678 µmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TEA (275 mg, 2.71 mmol)及BOP (600 mg, 1.36 mmol)。將混合物攪拌0.5 h。然後將DMAP (331 mg, 2.71 mmol)添加至混合物中並將所得混合物在20℃下攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 25mm × 5µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 15%-45%, 9 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(42.8 mg, 13.4%)。

LCMS: m/z 469.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD) δ 8.12 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.44 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.27 (d, 6 H)。未觀察到一種可交換質子。實例 44 ： 6-(丙-2-基)-18-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,15,20,21,24-五氮雜四環-[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(22),2(7),3,5,12(24),13,19(23),20-辛烯-9,11,11-三酮

在20℃下，向2-(2-異丙基-6-(6-(2-(3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)乙氧基)嗒嗪-4-基)苯基)乙酸(中間體 C44 ) (200 mg, 449 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加TEA (182 mg, 1.80 mmol)及BOP (398 mg, 898 µmol)。將混合物在20℃下攪拌1 h，然後添加DMAP (219 mg, 1.80 mmol)並將所得混合物在20℃下攪拌1 h。用TFA將反應混合物調節至pH 7，且然後在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18, 75mm × 30mm × 3µm；移動相：[A：水(0.1%TFA); B: MeCN]; B%: 38%-48%, 7 min)，且然後藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 50mm × 10µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(8.82 mg, 4.59%產率，根據HPLC為99.8%純度)。

LCMS: m/z 428.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ +D₂ O) δ 8.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.92 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 1.15 (d, 6 H)。未觀察到一種可交換質子。實例 45 ： 17-甲基-6-(丙-2-基)-20-氧雜-11λ⁶-硫雜-10,12,17,22-四氮雜-四環[19.3.1.1^12,16 .0^2,7 ]二十六-1(24),2(7),3,5,21(25),22-六烯-9,11,11-三酮

向2-(2-異丙基-6-(2-(2-(甲基(1-胺磺醯基六氫吡啶-3-基)胺基)-乙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 D1 ) (85 mg, 118 µmol，二TFA鹽)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (36 mg, 355 µmol)及BOP (78 mg,177 µmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。向混合物中添加DMAP (43 mg, 355 µmol)且將混合物在25℃下攪拌10 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由反相急速層析(0.1% TFA於H₂ O-MeCN中)且然後藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 25mm × 5µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 18%-48%, 10 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(39.2 mg, 70.1%產率，LCMS上之100%純度)。

LCMS: m/z 473.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.21 (d, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.58-4.39 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 2.69 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.26 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 46 ： 6-異丙基-16,16-二甲基-9,11,11-三側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,14,15,20-四氮雜四- 環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-4-甲腈

向2-(4-氰基-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C46 ) (0.55 g, 1.11 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (447 mg, 4.42 mmol)及BOP (978 mg, 2.21 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h且然後添加DMAP (540 mg, 4.42 mmol)。將反應混合物在25℃下再攪拌1 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物且然後藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 50mm × 10µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 10%-40%, 11 min)純化以獲得白色固體狀標題化合物(114.14 mg, 21.0%產率，LCMS上之97.7%純度)。

LCMS: m/z 480.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.14 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.27 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 47 ： 4-(二氟甲氧基)-6-異丙基-16,16-二甲基-11,11-二側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5,12(24), 13,19,21-八-9-酮

在25℃下，向2-(4-(二氟甲氧基)-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C47 ) (0.5 g, 928 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (376 mg, 3.71 mmol)及BOP (821 mg, 1.86 mmol)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌1 h，且然後在25℃下將DMAP (454 mg, 3.71 mmol)添加至反應混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌20 min，然後在減壓下濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物且然後藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 25mm × 5μm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 16%-46%, 10 min)純化以獲得白色固體狀標題化合物(150 mg, 30.4%產率，HPLC上之98%純度)。

LCMS: m/z 521.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.27 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 48 ： 5-氟-6-異丙基-16,16-二甲基-9,11,11-三側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-辛烯-4-甲腈

向2-(4-氰基-3-氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C48 ) (0.35 g, 634 µmol, HCl鹽)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TEA (257 mg, 2.54 mmol)及BOP (561 mg, 1.27 mmol)。將溶液在25℃下攪拌1 h，然後添加DMAP (232 mg, 1.90 mmol)且將溶液在25℃下再攪拌1 h。在真空中濃縮溶液。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)且然後藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 25mm × 5µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 17%-47%, 9 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(122 mg, 38.3%產率，LCMS上之99.5%純度)。

LCMS: m/z 498.1 (M+H)⁺ (ES+)。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 11.85 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.28 (d, 6H)。實例 49 ： 4-(二氟甲氧基)-5-氟-6-異丙基-16,16-二甲基-11,11-二側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5, 12(24),13,19,21-八-9-酮

向2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟-2-異丙基-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C49 ) (0.4 g, 592 µmol, 99.3%純度，TFA鹽)於DCM (100 mL)中之溶液中添加BOP (524 mg, 1.18 mmol)及TEA (240 mg, 2.37 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(0.1% TFA)純化殘餘物且然後藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 50mm × 10µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 18%-48%, 10 min)純化以獲得白色固體狀標題化合物(115 mg, 35.4%產率，LCMS上之98.7%純度)。

LCMS: m/z 539.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.39 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 50 ： 4-氟-6-異丙基-N ,N ,16,16-四甲基-9,11,11-三側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19, 21-辛烯-13-甲醯胺

向2-(2-(2-(2-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-4-氟-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 C50 ) (150 mg, 222 µmol, TFA鹽)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TEA (84 mg, 833 µmol)及BOP (147 mg, 333 µmol)，且然後將混合物在25℃下攪拌1 h。向混合物中添加DMAP (102 mg, 833 µmol)並將所得混合物在25℃下攪拌12 h。用H₂ O (10 mL)淬滅反應混合物且然後用0.5 M HCl水溶液調節至pH 6。分離各層且用鹽水(30 mL)洗滌有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX-C18, 75mm × 30mm × 3µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 14%-44%, 8 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(65.1 mg, 53.9%產率，LCMS上之100%純度)。

LCMS: m/z 544.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.17 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05-2.97 (m, 7H), 1.71 (s, 6H), 1.23 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 51 ： 6-異丙基-4-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-11,11-二側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19, 21-八-9-酮

向2-(2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C51 ) (0.4 g, 774 μmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (431.0 μL, 3.10 mmol)及BOP (685 mg, 1.55 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h，然後添加DMAP (378 mg, 3.10 mmol)。將所得混合物在25℃下再攪拌1 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物且然後藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 25mm × 5μm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 7%-43%, 9 min)純化以獲得白色固體狀標題化合物(133 mg, 34.0%產率，LCMS上之99%純度)。

LCMS: m/z 499.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.25 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 52 ： 5-氟-6-異丙基-4-(甲氧基甲基)-16,16-二甲基-11,11-二側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,14,15,20-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5, 12(24),13,19,21-八-9-酮

在25℃下，向2-(3-氟-2-異丙基-4-(甲氧基甲基)-6-(2-(2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙氧基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C52 ) (320 mg, 599 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (242 mg, 2.39 mmol)及BOP (529 mg, 1.20 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h，然後在25℃下添加DMAP (146 mg, 1.20 mmol)且將所得混合物攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)、然後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18, 75mm × 30mm × 3μm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 12%-42%, 8 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(98.9 mg, 31.9%產率)。

LCMS: m/z 517.1 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.26 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 53 ： 4,13-二氟-6-異丙基-16,16-二甲基-14-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-甲基]-11,11-二側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-八-9-酮

向2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 C53 ) (120 mg, 163 µmol, TFA鹽)於THF (15 mL)中之溶液中添加TEA (66 mg, 653 µmol)及BOP (144 mg, 327 µmol)。將混合物在20℃下攪拌1 h，然後添加DMAP (80 mg, 653 µmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)且然後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18, 75mm × 30mm × 3µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 18%-48%, 8 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(9.12 mg, 9.26%產率，HPLC上之99.9%純度)。

LCMS: m/z 603.4 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CDCl₃ ): δ 12.22 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.83-3.58 (m, 6H), 3.13-2.80 (m, 12H), 1.80 (s, 6H), 1.24 (d, 6H)。實例 54 ： 4,13-二氟-6-異丙基-16,16-二甲基-14-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-11,11-二側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]-二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-八-9-酮

向1-(1-((4-(2-(羧基甲基)-5-氟-3-異丙基苯基)吡啶-2-基)-氧基)-2-甲基丙-2-基)-4-氟-3-胺磺醯基-1H -吡唑-5-甲酸(中間體 C54 ) (0.13 g, 235 µmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (95 mg, 941 µmol)及BOP (208 mg, 471 µmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h，然後添加DMAP (86 mg, 706 µmol)且將所得混合物再攪拌1 h以達成環化。向混合物中添加TEA (45 mg, 449 µmol)及BOP (199 mg, 449 µmol)且將混合物在25℃下攪拌10 min。然後添加1-甲基-六氫吡嗪(45 mg, 449 µmol)並將所得混合物在25℃下攪拌20 min，然後在真空中濃縮。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)純化殘餘物且進一步藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18, 150mm × 25mm × 5µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 10%-43%, 9 min)純化以獲得白色固體狀標題化合物(27.3 mg, 19.3%產率，LCMS上之98.1%純度)。

LCMS: m/z 617.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.19 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 5H), 3.29-3.08 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 55 ： 4,13-二氟-6-異丙基-16,16-二甲基-14-(嗎啉基甲基)-11,11-二側氧基-18-氧雜-11λ⁶ -硫雜-10,15,20,24-四氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-八-9-酮

向2-(4-氟-2-(2-(2-(4-氟-5-(嗎啉基甲基)-3-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)-6-異丙基苯基)乙酸(中間體 C55 ) (0.1 g, 165 µmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加TEA (67 mg, 658 µmol)及BOP (146 mg, 329 µmol)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5 h，然後添加DMAP (80 mg, 658 µmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12 h，然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18, 75mm × 30mm × 3μm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ); B: MeCN]; B%: 16%-46%, 8min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(15.8 mg, 16.0%產率)。

LCMS: m/z 590.3 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ OD): δ 8.14 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.24 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 56 ： 4-氟-6-異丙基-16,16-二甲基-11,11-二側氧基-11λ⁶ -硫雜-10,14,15,18, 20-五氮雜四環[17.3.1.1^12,15 .0^2,7 ]二十四-1(23),2(7),3,5,12(24),13,19,21-八-9-酮

向2-(4-氟-2-異丙基-6-(2-((2-甲基-2-(4-胺磺醯基-1H -吡唑-1-基)丙基)胺基)吡啶-4-基)苯基)乙酸(中間體 C56 ) (0.08 g, 133 µmol, TFA鹽)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (40 mg, 398 µmol)及BOP (117 mg, 265 µmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h，然後添加DMAP (49 mg, 398 µmol)且將所得混合物再攪拌0.5 h。在真空中濃縮混合物。藉由反相急速層析(水(0.1% TFA)-MeCN)且然後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18, 75mm × 30mm × 3µm；移動相：[A：水(10mM NH₄ HCO₃ ), B: MeCN]; B%: 10%-40%, 8 min)純化殘餘物以獲得白色固體狀標題化合物(19.62 mg, 31.3%產率，LCMS上之99.7%純度)。

LCMS: m/z 472.2 (M+H)⁺ (ES⁺ )。

¹ H NMR (CD₃ CN): δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.21 (d, 6H)。未觀察到一種可交換質子。實例 - 生物研究 NLRP3及細胞焦亡

業內已充分確認，NLRP3之活化導致細胞焦亡且此特徵在臨床疾病之表現方面起重要作用(Yan-gang Liu等人，Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579；Alexander Wree等人，Hepatology, 2014, 59(3), 898-910；Alex Baldwin等人，Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710；Ema Ozaki等人，Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27；Zhen Xie及Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65；Mattia Cocco等人，Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382；T. Satoh等人，Cell Death & Disease, 2013, 4, e644)。因此，預期NLRP3之抑制劑可阻斷細胞焦亡且自細胞釋放促發炎細胞介素(例如IL-1β)。 THP-1細胞：培養及製備

使THP-1細胞(ATCC編號TIB-202)生長於含有L-麩醯胺酸之RPMI (Gibco編號11835)中，其中補充有1mM丙酮酸鈉(Sigma編號S8636)及青黴素(100單位/ml) /鏈黴素(0.1mg/ml) (Sigma編號P4333)於10%胎牛血清(FBS) (Sigma編號F0804)中。使細胞以常規方式傳代且生長至鋪滿(約10⁶ 個細胞/ml)。在實驗當天，收穫THP-1細胞且再懸浮於RPMI培養基(不含FBS)中。然後對細胞計數且藉由台盼藍(Trypan blue) (Sigma編號T8154)檢查存活率(＞90%)。製備適當稀釋物以獲得625,000個細胞/ml之濃度。向此經稀釋細胞溶液添加LPS (Sigma編號L4524)以獲得1µg/ml最終分析濃度(FAC)。將40µl最終製劑等分至96孔盤之每一孔中。將由此製備之板用於化合物篩選。 THP-1細胞焦亡分析

化合物篩選遵循以下逐步分析方法。 1. 種子THP-1細胞(25,000個細胞/孔)含有1.0 µg/ml LPS於經聚D-離胺酸(VWR編號734-0317)塗覆之96孔黑壁透明底細胞培養板中之40 µl RPMI培養基(不含FBS)中 2. 將5 µl化合物(8點半對數稀釋，使用10 µM最高劑量)或媒劑(DMSO 0.1% FAC)添加至適當孔中 3. 在37℃下在5% CO₂ 下培育3hr 4. 將5 µl尼日利亞菌素(nigericin) (Sigma編號N7143) (FAC 5 µM)添加至所有孔 5. 在37℃下在5% CO₂ 下培育1hr 6. 在培育時段結束時，使板在300×g下旋轉3min且去除上清液 7. 然後添加50 µl刃天青(resazurin) (Sigma編號R7017) (FAC 100 µM刃天青於不含FBS之RPMI培養基中)且將板在37℃下在5% CO₂ 下再培育1-2hr 8. 在Envision讀數器中在Ex 560 nm及Em 590 nm下讀取板 9. 將IC₅₀ 資料擬合至非線性回歸方程(log抑制劑對反應-可變斜率4-參數) 96孔盤圖譜

所實施細胞焦亡分析之結果以THP IC₅₀ 彙總於下表1中。人類全血IL-1β釋放分析

對於全身性遞送，當化合物存在於血流內時抑制NLRP3之能力至關重要。為此，根據以下方案研究多種化合物在人類全血中之NLRP3抑制活性。

自志願者供體組之健康供體獲得肝素鋰管中之人類全血。 1. 使含有1 µg/ml LPS之80µl全血在96孔透明底細胞培養板(Corning編號3585)中析出 2. 將10 µl化合物(8點半對數稀釋，使用10 µM最高劑量)或媒劑(DMSO 0.1% FAC)添加至適當孔中 3. 在37℃下在5% CO₂ 下培育3hr 4. 將10 µl尼日利亞菌素(Sigma編號N7143) (10 µM FAC)添加至所有孔 5. 在37℃下在5% CO₂ 下培育1hr 6. 在培育時段結束時，使板在300×g下旋轉5min以使細胞沈澱且去除20 µl上清液並添加至96孔v底板用於IL-1β分析(注意：含有上清液之該等板可儲存在-80℃下以供後期分析) 7. 根據製造商之方案(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1套組AL220F-5000)量測IL-1β 8. 將IC₅₀ 資料擬合至非線性回歸方程(log抑制劑對反應-可變斜率4-參數)

人類全血分析之結果以HWB IC₅₀ 彙總於下表1中。

實例編號	THP IC₅₀	HWB IC₅₀
1	++	++
2	++	+++
3	+	+
4	++	+
5	++++	++++
6	+	ND
7	++	ND
8	++	ND
9	+	ND
10	++	++
11	++++	++
12	+++	+++
13	++	++
14	++	ND
15	++++	++
16	++++	++++
17	+++	++
18	++	ND
19	++++	+++
20	+++	++
21	++	+
22	++	+
23	+	ND
24	+++	++
25	+++++	++++
26	++	ND
27	++	+++
28	++	ND
29	++++	++++
30	+++	ND
31	++	++
32	+++	++++
33	+++	++
34	++++	++
35	+++++	+++
36	++	++
37	+++	++
38	++	++
39	++	++
40	++	++
41	++	++
42	+++++	++++
43	++	ND
44	++	+
45	++	ND
46	++	ND
47	++++	ND
48	++	ND
49	+++	ND
50	+	ND
51	+++++	ND
52	++++	ND
53	+++++	ND
54	+++	ND
55	++++	ND
56	+++++	ND

表 1 ： NLRP3抑制活性(≤0.1 µM = 『+++++』，≤0.5 µM = 『++++』，≤1 µM = 『+++』，≤5 µM = 『++』，≤10 µM = 『+』，未測定= 『ND』)。

如根據表1中所呈現之結果可明瞭，令人驚奇地，儘管本發明之化合物相對於先前技術化合物具有結構差異，但本發明之化合物在細胞焦亡分析及人類全血分析中顯示較高程度之NLRP3抑制活性。

應理解，上文僅藉助實例闡述本發明。該等實例並不意欲限制本發明之範圍。可在不背離本發明之範圍及精神的情況下製得各種修改及實施例，本發明之範圍及精神僅由隨附申請專利範圍界定。

Claims

一種式(I)化合物，
式(I) 其中： J係-SO-、-SO₂ -或-SO(=NR^j )-； Q係O或S； X係-C(R² )₂ -； L係飽和或不飽和伸烴基，其中該伸烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中該伸烴基可視情況地經取代，且其中該伸烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子； -J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L-一起形成環，使得涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子；各R^j 及R¹ 係獨立地選自氫或飽和或不飽和烴基，其中該烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中該烴基可視情況地經取代，且其中該烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子；且各R² 係獨立地選自氫或鹵基、-OH、-NO₂ 、-NH₂ 、-N₃ 、-SH、-SO₂ H、-SO₂ NH₂ 或飽和或不飽和烴基，其中該烴基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中該烴基可視情況地經取代，且其中該烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個雜原子N、O或S，或其中兩個R² 可與其所連接之碳原子一起形成環狀基團，其中該環狀基團可視情況地經取代。
如請求項1之化合物，其中J係-SO₂ -。
如請求項1或2之化合物，其中Q係O。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R¹ 係氫且X係-CH₂ -。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中L係飽和或不飽和伸烴基，其中該伸烴基可為直鏈或具支鏈，其中該伸烴基包括直接連接至X之芳族環狀基團，其中該伸烴基可視情況地包括一或多個其他環狀基團，其中該伸烴基可視情況地經取代，且其中該伸烴基可在其碳骨架中視情況地包括一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子。
如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(Ia)：
式(Ia) 其中： J、R¹ 、Q及X係如前文所定義； -J-N(R¹ )-C(=Q)-X-及-L¹ -L² -L³ -L⁴ -一起形成環，使得涵蓋-J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子； L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代； L² 係伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中該伸烷基、該伸烯基或該伸炔基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中該伸烷基、該伸烯基或該伸炔基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中該伸烷基、該伸烯基或該伸炔基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代； L³ 係鍵、二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代；且 L⁴ 係二價3至7員單環基團、二價5至12員二環基團或二價7至18員三環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。
如請求項6之化合物，其中L¹ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基及/或π鍵結之取代基取代。
如請求項6或7之化合物，其中L² 係伸烷基或伸烯基，其中該伸烷基或該伸烯基可為直鏈或具支鏈，或包括單個單環基團，其中該伸烷基或該伸烯基之主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中該伸烷基或該伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。
如請求項8之化合物，其中L² 係伸烷基或伸烯基，其中該伸烷基或該伸烯基為直鏈或具支鏈，其中該伸烷基或該伸烯基之該主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子置換，且其中該伸烷基或該伸烯基可視情況地經一或多個單價取代基及/或一或多個π鍵結之取代基取代。
如請求項6至9中任一項之化合物，其中L³ 係二價苯基或5員或6員單環雜芳基，其中之任一者可視情況地經一或多個單價取代基取代。
如請求項6至10中任一項之化合物，其中L⁴ 之該二價單環、二環或三環基團之直接連接至X之環係芳族。
如請求項1至11中任一項之化合物，其具有式(Ib)：
式(Ib) 其中： J係-SO-、-SO₂ -或-SO(=NH)-； X係-CH₂ -； -J-NH-C(=O)-X-及-L¹ -L² -L³ -L⁴ -一起形成環，使得涵蓋-J-NH-C(=O)-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中任一者之全部或一部分之最小單環大小為8至30個原子； L¹ 係鍵、二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中該二價3至7員單環基團或該二價7至11員二環基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代； L² 係伸烷基或伸烯基，其中該伸烷基或該伸烯基可為直鏈或具支鏈，或為或包括一或多個環狀基團，其中該伸烷基或該伸烯基之該主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，且其中該伸烷基或該伸烯基可視情況地經一或多個鹵基取代； L³ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中該二價苯基或該5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代； L⁴ 係二價苯基或5員或6員雜芳基，其中該二價苯基或該5員或6員雜芳基可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個取代基R^L 取代； L⁴ 之直接連接至L³ 之環原子處在相對於L⁴ 之直接連接至X之環原子的α位；各R^L 係獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團，及/或連接至L³ 或L⁴ 之同一二價苯基或5員或6員雜芳基之任兩個R^L 可與該二價苯基或該5員或6員雜芳基所連接之原子一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中該稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或兩個側氧基(=O)及/或一個、兩個或三個獨立地選自C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基、-R¹¹ -R¹² 、-R¹¹ -CN、-R¹¹ -N₃ 、-R¹¹ -NO₂ 、-R¹¹ -N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -OR¹³ 、-R¹¹ -COR¹³ 、-R¹¹ -COOR¹³ 、-R¹¹ -CON(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -C(=NR¹³ )N(R¹³ )₂ 、-R¹¹ -C(=NOR¹³ )R¹³ 、-R¹¹ -SO₂ R¹³ 或-R¹¹ -SO₂ N(R¹³ )₂ 基團之取代基取代；各R¹¹ 係獨立地選自鍵或C₁ -C₄ 伸烷基，其中該C₁ -C₄ 伸烷基可為直鏈或具支鏈，或為或包括C₃ -C₄ 伸環烷基，且其中該C₁ -C₄ 伸烷基可視情況地經一或多個鹵基取代；各R¹² 係獨立地選自3至6員環狀基團，其中該3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R¹⁴ 、-OH、-OR¹⁴ 、-NH₂ 、-NHR¹⁴ 及-N(R¹⁴ )₂ 之取代基取代；各R¹³ 係獨立地選自氫或C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基或3至6員環狀基團，其中該3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一個、兩個或三個獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R¹⁴ 、-OH、-OR¹⁴ 、-NH₂ 、-NHR¹⁴ 及-N(R¹⁴ )₂ 之取代基取代，或連接至同一氮原子之任兩個R¹³ 可一起形成C₂ -C₅ 伸烷基或C₂ -C₅ 鹵代伸烷基；且各R¹⁴ 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 鹵代烷基。
如請求項12之化合物，其中L¹ 係二價3至7員單環基團或二價7至11員二環基團，其中該二價3至7員單環基團或該二價7至11員二環基團可視情況地經一或多個鹵基及/或一或多個側氧基(=O)及/或一或多個取代基R^L 取代。
如請求項12或13之化合物，其中L² 係伸烷基或伸烯基，其中該伸烷基或該伸烯基可為直鏈或具支鏈，或包括單個單環基團，其中該伸烷基或該伸烯基之該主鏈中之一或多個碳原子可視情況地經一或多個獨立地選自N及O之雜原子置換，其中該伸烷基或該伸烯基可視情況地經一或多個鹵基取代且其中L² 含有總共2至15個碳、氮及氧原子。
如請求項12至14中任一項之化合物，其中： (i) L⁴ 之該二價苯基或該5員或6員雜芳基在相對於L⁴ 之直接連接至X之該環原子之α'位經C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 鹵代烯基或3至6員環狀基團取代，其中該3至6員環狀基團可視情況地經一或多個鹵基取代；或 (ii) L⁴ 之該二價苯基或該5員或6員雜芳基跨過相對於L⁴ 之直接連接至X之該環原子之α',β'位鄰位稠合至5員或6員環狀基團，其中該鄰位稠合之5員或6員環狀基團視情況地經一或多個鹵基取代。
如請求項1至15中任一項之化合物，其中涵蓋以下之該最小單環大小： (i) -J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分；或 (ii) -J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分；或 (iii) -J-NH-C(=O)-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分；為12至24個原子。
如請求項16之化合物，其中涵蓋以下之該最小單環大小： (i) -J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-及-L-中每一者之全部或一部分；或 (ii) -J-、-N(R¹ )-、-C(=Q)-、-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分；或 (iii) -J-NH-C(=O)-X-、-L¹ -、-L² -、-L³ -及-L⁴ -中每一者之全部或一部分；為14至20個原子。
如請求項1至17中任一項之化合物，其具有式(Ic)：
式(Ic) 其中： A¹ 及A³ 係各自獨立地選自C及N，且A² 、A⁴ 及A⁵ 係各自獨立地選自N、C-H、C-Hal及N-H，使得環A^c 係在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之5員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； m係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁴ 及A⁵ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中該稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中該直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與該伸烷基或該伸烯基所連接之原子一起形成3至7員環狀基團，其中該3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之該二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。
如請求項1至17中任一項之化合物，其具有式(Id)：
式(Id) 其中： A⁶ 及A⁷ 係各自獨立地選自C及N，且A⁸ 、A⁹ 及A¹⁰ 係各自獨立地選自N、C-H、C-Hal及N-H，使得環A^d 係在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之5員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； p係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A⁸ 及A⁹ 或連接至A⁹ 及A¹⁰ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中該稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中該直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與該伸烷基或該伸烯基所連接之原子一起形成3至7員環狀基團，其中該3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之該二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。
如請求項1至17中任一項之化合物，其具有式(Ie)：
式(Ie) 其中： A¹¹ 、A¹² 、A¹³ 及A¹⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環A^e 係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； q係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A¹² 及A¹³ 或連接至A¹³ 及A¹⁴ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中該稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中該直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與該伸烷基或該伸烯基所連接之原子一起形成3至7員環狀基團，其中該3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之該二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。
如請求項1至17中任一項之化合物，其具有式(If)：
式(If) 其中： A¹⁵ 、A¹⁶ 、A¹⁷ 及A¹⁸ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環A^f 係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； r係0、1或2； n係0、1或2；各R^A 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^A 含有總共1至10個碳、氮及氧原子，或其中連接至A¹⁵ 及A¹⁶ 或連接至A¹⁶ 及A¹⁷ 或連接至A¹⁷ 及A¹⁸ 之任兩個R^A 可一起形成稠合5員或6員環狀基團，其中該稠合5員或6員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個獨立地選自側氧基(=O)及R^AA 之基團取代；各R^AA 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AA 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中該直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與該伸烷基或該伸烯基所連接之原子一起形成3至7員環狀基團，其中該3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之該二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。
如請求項1至17中任一項之化合物，其具有式(Ig)：
式(Ig) 其中： A¹⁹ 及A²² 係各自獨立地選自N、CH、CY及CR^AG ，且各A²⁰ 及A²¹ 係獨立地選自O、NH、NR^AGG 、C=O、CH₂ 、CH(Y)、CH(R^AG )、C(Y)₂ 、C(Y)(R^AG )及C(R^AG )₂ ，使得環A^g 在其環結構中含有一或兩個獨立地選自氧及氮之原子； ga係1、2或3，且gb係1、2或3，條件係ga + gb ≤ 5；各Y係獨立地選自F、Cl或Br；各R^AG 係獨立地選自-OH、-NH₂ 、-CN或飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AG 含有總共1至10個碳、氮及氧原子；各R^AGG 係獨立地選自飽和烴基，其中該飽和烴基為直鏈或具支鏈，或係或包括環狀基團，其中該飽和烴基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中該飽和烴基視情況地經一或多個氟基及/或一或兩個側氧基(=O)取代，且其中各R^AGG 含有總共1至10個碳、氮及氧原子； B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 係各自獨立地選自N、C-H及C-Hal，使得環B係6員芳基環或在其環結構中含有一個、兩個或三個氮原子之6員雜芳基環； n係0、1或2；各R^B 係獨立地選自-CN、-NO₂ 、-R^B1 、-OH、-OR^B1 、-NH₂ 、-NHR^B1 或-N(R^B1 )₂ 基團，其中各R^B1 係獨立地選自C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各Hal係獨立地選自F、Cl或Br； L² 係直鏈伸烷基或伸烯基，其中該直鏈伸烷基或伸烯基在其碳骨架中視情況地包括一或兩個獨立地選自O及N之雜原子，其中L² 之鏈長為2至8個原子，且其中L² 可視情況地經一或兩個側氧基(=O)及/或經一或多個基團R^L2 取代，其中各R^L2 係獨立地選自氟、C₁ -C₄ 烷基、-O-(C₁ -C₄ 烷基)、C₁ -C₄ 氟烷基或-O-(C₁ -C₄ 氟烷基)，或其中任兩個R^L2 可與該伸烷基或該伸烯基所連接之原子一起形成3至7員環狀基團，其中該3至7員環狀基團可視情況地經一或多個Hal基團及/或一或兩個側氧基(=O)取代； R⁴ 係選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基或C₃ -C₆ 氟環烷基，且R⁵ 係選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團，或R⁴ 及R⁵ 一起形成選自-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH=CHCH₂ -、-CH₂ CH=CH-、-CH₂ CH₂ O-及-OCH₂ CH₂ -之二價基團，其中由R⁴ 及R⁵ 形成之該二價基團可視情況地經氟取代； R⁶ 及R⁷ 係各自獨立地選自氫、F、Cl、Br或-CN、甲基、氟甲基、-OC(R²⁰ )₃ 或-C(R²⁰ )₂ -OC(R²⁰ )₃ 基團；且各R²⁰ 係獨立地選自氫或F。
一種化合物，其選自由以下組成之群：
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一種如請求項1至23中任一項之化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至23中任一項之化合物、或如請求項24之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項1至23中任一項之化合物或如請求項24之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或如請求項25之醫藥組合物，其用於藥物中。
如請求項26之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，其用於治療或預防疾病、病症或病況，其中該疾病、病症或病況對NLRP3抑制有反應。
如請求項26或27之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，其用於治療或預防疾病、病症或病況，其中該疾病、病症或病況係選自： (i) 發炎； (ii) 自體免疫疾病； (iii) 癌症； (iv) 感染； (v) 中樞神經系統疾病； (vi) 代謝疾病； (vii) 心血管疾病； (viii) 呼吸疾病； (ix) 肝病； (x) 腎病； (xi) 眼部疾病； (xii) 皮膚病； (xiii) 淋巴病況； (xiv) 心理病症； (xv) 移植物抗宿主病； (xvi) 疼痛； (xvii) 與糖尿病相關之病況； (xviii) 與關節炎相關之病況； (xix) 頭痛； (xx) 創傷或燒傷；及 (xxi) 已確定個體攜帶生殖系或體細胞非沉默NLRP3突變之任何疾病。
如請求項26或27之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物，其用於治療或預防疾病、病症或病況，其中該疾病、病症或病況係選自： (i) 隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)； (ii) 穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome，MWS)； (iii) 家族性冷因性自體發炎症候群(FCAS)； (iv) 新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)； (v) 家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，FMF)； (vi) 化膿性關節炎、壞疽性膿皮症及痤瘡症候群(PAPA)； (vii) 高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)； (viii) 腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期症候群(TRAPS)； (ix) 全身性幼年特發性關節炎； (x) 成人發作型史迪爾氏病(adult-onset Still’s disease，AOSD)； (xi) 復發性多發性軟骨炎； (xii) 薛尼茲勒氏症候群(Schnitzler’s syndrome)； (xiii) 史維特症候群(Sweet’s syndrome)； (xiv) 貝賽特氏病(Behcet’s disease)； (xv) 抗合成酶症候群； (xvi) 介白素1受體拮抗劑缺乏(DIRA)；及 (xvii) A20單倍體不足(HA20)。
一種抑制NLRP3之方法，該方法包括使用如請求項1至23中任一項之化合物、或如請求項24之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、或如請求項25之醫藥組合物來抑制NLRP3。