BRPI0614496A2 - derivados de imidazolcarboxamida como inibidores de frutose-1, 6-bisfosfatase, e composições farmacêuticas incluindo este - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZOLCARBOXAMIDA COMO INIBIDORES DE FRUTOSE-1,6-BISFOSFATASE, E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS INCLUINDO ESTE. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), em que A, D, R, R^1^ e X são como definidos na descrição, a um processo para a preparação destes e ao uso terapêutico destes no tratamento de patologias associadas com síndrome de resistência a insulina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZOLCARBOXAMIDA COMO INIBIDORES DE FRUTOSE-1,6-BISFOSFATASE, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS INCLUINDO ES-TE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de imidazolcarboxa-mida que são inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase, à preparação deste e aouso terapêutico deste no tratamento de patologias associadas à síndrome deresistência a insulina.ANTECEDENTES DA TÉCNICA
"Diabetes mellitus" (ou diabete) é uma das doenças mais preva-Ientes no mundo hoje. Indivíduos sofrendo de diabete têm sido divididos emduas classes, a saber, tipo I ou diabetes mellitus dependente de insulina etipo Il ou diabetes mellitus não dependente de insulina (DMNDI). Diabetesmellitus não dependente de insulina (DMNDI) é responsável por aproxima-damente 90% de todos os diabéticos, e estima-se afetar 12 a 14 milhões deadultos apenas nos Estados Unidos (6,6% da população).
DMNDI é caracterizada tanto por hiperglicemia de jejum e au-mentos pós-prandiais exagerados em níveis de glicose plasmática. DMNDI éassociada com uma variedade de complicações em longo prazo, incluindodoenças microvasculares, tais como retinopatia, nefropatia, neuropatia e do-enças macrovasculares, tais como doença de coração coronária.
Estudos numerosos em modelos animais mostram uma relaçãocasual entre complicações em longo prazo e hiperglicemia. Resultados re-centes obtidos pelo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e peloStockholm Prospective Study pela primeira vez têm demonstrado essa rela-ção em homens por mostrar que diabéticos dependentes de insulina têm ummenor risco substancial de desenvolvimento e progressão destas complica-ções se sujeitos a um controle glicêmico mais firme. Espera-se, também,que o controle mais firme beneficie pacientes com DMNDI.
Terapias atuais usadas para o tratamento de pacientes comDMNDI envolvem tanto o controle de fatores de risco cotidianos como inter-venção farmacêutica. Terapia de primeira-linha para pacientes com DMNDIé usualmente um regime estritamente controlado de dieta e exercício, já queum número impressionante de pacientes com DMNDI tem excesso de pesoou são obesos (= 67%) e já que a perda de peso pode melhorar a secreçãode insulina e sensitividade de insulina, levando à normoglicemia.
Normalização de glicose sangüínea ocorre em menos de 30%desses pacientes devido ao compromisso pobre e resposta pobre. Pacientessofrendo de hiperglicemia não controlados apenas por dieta são subseqüen-temente tratados com insulina ou hipoglicemiantes orais. Atualmente, secre-tores de insulina (sulfoniluréias e glinidas), biguanidas (metformin) e sensibi-Iizantes de insulina (glitazona) são as únicas classes de hipoglicemiantesorais disponíveis para DMNDI. O tratamento com sulfoniluréias leva a umaredução eficiente de glicose sangüínea em apenas 70% dos pacientes e emapenas 40% após 10 anos de terapia. Pacientes para os quais dieta e sulfo-niluréias não têm efeitos são então tratados com injeções de insulina diáriasa fim de estabelecer um controle glicêmico adequado.
Embora sulfoniluréias representem uma terapia principal parapacientes com DMNDI, quatro fatores limitam seu sucesso geral. Primeira-mente, como indicado acima, uma grande proporção da população comDMNDI não responde adequadamente à terapia de sulfoniluréia (ou seja,falhas primárias) ou se torna resistente (ou seja, falhas secundárias). Isto èparticularmente verdadeiro no caso de pacientes com DMNDI com DMNDIavançada, devido ao fato de esses pacientes sofrerem de secreção de insu-lina severamente diminuída. Segundamente, uma terapia de sulfoniluréia éassociada com um risco aumentado de episódios hipoglicêmico severo. Ter-ceiramente, hiperinsulinemia crônica é associada com um aumento em do-enças cardiovasculares, embora essa relação seja considerada controversae não-provada. Finalmente, sulfoniluréias são associadas com ganho de pe-so, o que leva a uma piora de sensibilidade de insulina periférica e pode ace-lerar conseqüentemente a progressão da doença.
Resultados recentes do UK Diabetes Prospective Study mostramtambém que pacientes sujeitos à terapia máxima de uma sulfoniluréia, met-morfin, ou uma combinação dos dois, foram incapazes de manter glicemiade jejum normal por um período de seis anos do UK Diabetes ProspectiveStudy, 16. Diabetes, 44, 1249-158 (1995). Esses resultados também ilustrama grande necessidade para terapias alternativas. Três estratégias terapêuti-cas que também poderiam fornecer benefícios adicionais com respeito à sa-úde de pacientes com DMNDI além das terapias atualmente disponíveis in-cluem medicamentos que iriam: (i) prevenir o princípio de DMNDI; (ii) preve-nir complicações diabéticas por bloqueio de eventos danosos precipitadospor hiperglicemia crônica; ou (iii) normalizar níveis de glicose ou pelo menosreduzir níveis de glicose abaixo do limiar reportado para doenças microvas-culares e macrovasculares.
Hiperglicemia no caso de sofredores de DMNDI é associadacom duas anormalidades bioquímicas, a saber, resistência à insulina e se-creção de insulina diminuída. Os papéis relativos dessas anormalidades me-tabólicas na patogênese de DMNDIs têm sido o sujeito de numerosos estu-dos sobre as várias últimas décadas. Estudos feitos em filhos e em parentesde pacientes com DMNDI, em gêmeos monozigóticos e dizigóticos, e empopulações étnicas com uma alta tendência a DMNDI (por exemplo, índiosPima), suportam fortemente a natureza hereditária da doença.
Além da presença de resistência a insulina e secreção de insuli-na diminuída,- os níveis de glicose sangüínea em jejum (GSJ) permanecemnormais no caso de pacientes pré-diabéticos por conta de um estado de hi-perinsulinemia compensatória. Eventualmente, entretanto, a secreção deinsulina é inadequada e leva à hiperinsulinemia de jejum. Com o tempo, onível de insulina diminui. A progressão da doença é caracterizada por níveisde GSJ cada vez maiores e níveis de insulina cada vez menores.
Numerosos estudos clínicos têm tentado definir o defeito primá-rio envolvido durante o aumento progressivo de GSJ. Os resultados dessesestudos mostraram que a produção de glicose hepática (HGP) excessiva é aprimeira razão para o aumento em níveis de HGP, com uma correlação sig-nificante encontrada para HGP e GSJ uma vez que os níveis de GSJ exce-dam 140 mg/dL. Kolterman et al., J. Clin. Invest., 68, 957, (1981); DeFronzo,Diabetes, 37, 667, (1988).
HGP inclui glicose derivada da quebra de glicogênio hepático(glicogenólise) e glicose sintetizada de precursores de carbono-3 (gliconeo-gênese). Um número grande de estudos radioisotópicos, e também váriosestudos usando espectroscopia de 13C-RMN1 mostram que gliconeogêneseé responsável por 50% a 100% da glicose produzida pelo fígado no estadopós-absortivo e que o fluxo de gliconeogênese é excessivo (em 2 ou 3 eta-pas) no caso de pacientes com DMNDI, Magnusson et al., J. Clin invest, 90,1323-1327, (1992); Rothmann et al., Science, 254, 573-76, (1991); Consoliet al., Diabetes, 38, 550-557, (1989).
Gliconeogênese de piruvato é um caminho sintético altamenteregulado que requer onze enzimas. Sete enzimas catalisam reações reversí-veis e são comuns tanto para gliconeogênese como para glicólise. Quatroenzimas catalisam reações específicas para a gliconeogênese, a saber, pi-ruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato carboxiquinase, frutose-1,6-bisfosfatase e glicose-6-fosfatase. O fluxo geral é controlado através de umcaminho biossintético pelas atividades específicas dessas enzimas, as en-zimas que catalisam as etapas correspondentes na direção glicolítica, e peladisponibilidade de substrato. Fatores dietários (glicose, gordura) e hormonais(insulina, glucagon, glicocorticóides, epinefrina) regulam coordenativamenteas atividades enzimáticas nos processos de gliconeogênese e glicólise pormeio de expressão de gene e mecanismos pós-tradução.
Dentre as quatro enzimas específicas para gliconeogênese, fru-tose-1,6-bisfosfatase (referido de aqui em diante como "FBPase") é um alvomuito apropriado para um inibidor de gliconeogênese baseado em conside-rações de eficiência e segurança. Estudos mostram que a natureza usa ociclo FBPase/PFK como um ponto de controle principal (troca metabólica)para determinar se o fluxo metabólico é procedente na direção de glicólise egliconeogênese. Claus et al., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. Edi-tor, págs. 305-321, Elsevier Science, (1992); Regen et al., J. Theor. Bio.,635-658, (1984); Pilkins et al., Annu. Ver. Biochem., 57, 755-783, (1988).FBPase é inibida por frutose-2,6-bisfosfatase na célula. Frutose-2,6-bisfosfatase se liga ao sítio alostérico na enzima.
Inibidores sintéticos de FBPase também têm sido reportados.Maryanoff tem reportado que análogos de frutose-2,6-bisfosfatase inibemFBPase por ligação do sítio de substrato. J. Med. Chem., 106, 7851, (1984);pedido de patente US 4 968 790, (1984). Entretanto, esses compostos mos-tram atividade relativamente baixa e não inibem a produção de glicose emhepatócitos, sem dúvida alguma por conta de penetração de célula pobre.
Numerosos inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase que são úteisno tratamento de diabete tem sido reportados:
- Gruber tem reportado que alguns nucleosídeos que podem abaixar a glico-se sangüínea em todo o animal por inibição de FBPase (EP 0 427 799 B1).Esses compostos exercem sua atividade realizando primeiro uma fosforila-ção ao monofosfato correspondente;
- Gruber et al. (pedido de patente US 5 658 889) tem descrito o uso de inibi-dores do sítio de AMP para FBPase para o tratamento de diabetes;
- Dan et al. (WO 98/39344, WO 00/014095) tem descrito purinas e compos-tos heteroaromáticos novos como inibidores de FBPase;
- Kasibhatla et al. (WO 98/39343) tem descrito fosfonatos de benzimidazolilanovos como inibidores de FBPase;
- Reddy et al. (WO 98/39342) tem descrito indóis e aza-indóis novos comoinibidores de FBPase; ~ . "
- Jaing et al. (WO 01/047935) tem descrito fosfonatos de bisamidato comoinibidores de FBPase específicos para o tratamento de diabetes;
- Bookser et al. (WO 01/066553) tem descrito fosfatos de heterociclo comoinibidores de FBPase específicos para o tratamento de diabetes.
Derivados de imidazolcarboxamida têm sido previamente descri-tos como intermediários sintéticos ou como antiinflamatórios (cf. EP 1 092718, FR 2 208 667, FR 2 149 329, FR 2 181 728).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de imidazolcarboxa-mida novos como inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase que podem ser usa-dos no tratamento de diabete e patologias relacionadas.Mais particularmente, a invenção refere-se a derivados de imi-dazol da fórmula geral (I) abaixo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
R representa um grupo escolhido de: -OH1 -ORe e -NRaRb;
Ra e Rb, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente es-colhidos de um átomo de hidrogênio e um radical Z, ou alternativamente po-dem formar, junto com o átomo de nitrogênio existente nestes, um anel satu-rado ou insaturado possivelmente contendo de 1 a 3 heteroátomos, fundidoou não-fundido, anéis com ou sem ponte possivelmente contendo de 1 a 3heteroátomos, tal(is) anel(éis) sendo possivelmente substituído(s) por 1 ou 3grupos escolhidos de V;
R e representa um grupo escolhido de:
- (C1-C8)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos indepen-dentemente escolhidos de halogênio, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-Ci4)arila;
- (C2-C20)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde-pendentemente escolhidos de halogênio, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-C14)arila;
- (C2-C20)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde-pendentemente escolhidos de halogênio, (C1 -C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-C14)arila;
- (C3-C8)cicloalquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde-pendentemente escolhidos de halogênio, (C1-C8)alquila e (C1-C8)alcóxi;
- (C3-C8)heterocicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos escolhidos deN, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independente-mente escolhidos de halogênio, (C1-C8)alquila e (C1-C8)alcóxi;-(C6-C14)arila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos indepen-dentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C8)alquila,(C1-C8)alcóxi, (C1-C8)alquiltio, (C1-C8)alquilamino, (C6-C14)arila, (C6-C14)arilóxi e (C6-C14)aril-(C1-C8)alcóxi;
- (C6-C14)aril-(C1-C2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos independentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)alquiltio, (C1-C8)alquilamino, (C6-C14JariIa1(C6-C14)arilóxi e (C6-C14)aril-(CrC8)alcóxi;
-(C6-C14)heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos in-dependentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C8)alquila, (C1-Ce)alcóxi, (C1-C8)alquiltio, (C1-C8)alquilamino, (C6-C14)arila,(C6-C14)ariloxi e (C6-C14)aril-(C1-C8)alcóxi; e
-(C6-C14)heteroaril-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogê-nio, (C1-C8)alquila, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8)alquiltio, (C1-C8)alquilamino, (C6-C14)arila, (C6-C14)arilóxi e (C6-C14)ari-(C1-C8)alcóxi;
R1 representa um grupo escolhido de um átomo de hidrogênio e um dos se-guintes grupos:
R2 representa um radical Z;
-A-X-D- representa um grupo em que, independentemente entre A, X e D:• A representa, sem preferência, uma ligação ou um grupo divalente obtidoapós abstração de um átomo de hidrogênio de um radical monovalente es-colhido de:
-(C1-C20)alquiIa, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;
-(C2-C20)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
-(C2-C20)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alcóxi-(C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alquiltio, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alquiltio-(C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alquilamino, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alquilamino-(C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;
• D representa, sem preferência, uma ligação ou um grupo divalente obtidoapós abstração de um átomo de hidrogênio de um radical monovalente es-colhido de:
- (C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;
- (C2-C20)alqueníla, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
- (C2-C20)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alcóxi-(C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (C1-C20)alquiltio-(C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (Ci-C2o)alquilamino-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- Oxi(C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
- óxi(C1-C20)alquenÍla, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;
- óxi(C1-C20)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;- tio(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
- tio(CrC2o)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y; e
- tio(CrC2o)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;
• X representa, sem preferência, uma ligação ou um grupo divalente obtidoapós abstração de um átomo de hidrogênio de um radical monovalente es-colhido de:
-(C6-Ci4)arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos escolhidos independentemente de Y;
-(C5-Ci4)heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido que esse gru-po heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S;
-(C3-C8)CicIoaIquiIa, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y;
-(C4-C8)CicIoaIqueniIa, que pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos independentemente de Y; e
-(C3-C8)heterocicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por umou mais grupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido queesse grupo heterocicloalquila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhi-dos de Ν, O e S;ou alternativamente,
-A-X-D- representa uma ligação simples;Y representa um radical escolhido de hidroxila, tio, halogênio, ciano, trifluo-rometóxixi, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (CrC8)alquila, (Ci-C8)alcóxi, (CrC8)alquilamino, (C6-Ci4JariIa, (C6-Ci4)arilsulfonil-(Ci-C8)alquila, (C6-Ci4)arilóxi, (C6-Ci4)aril-alcóxi, amina, azido,nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoila, (Ci-C8)alquilsulfonila,(Ci-C8)alquilsulfinila, (CrC8)alquiltio e (Ci-C8)alquilsulfonila,
dois grupos Y cada um oriundos de dois átomos vicinais também formandopossivelmente com esses átomos um grupo metilenodióxi; eZ representa um grupo escolhido de:
- (C1-C20)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;
- (C2-C2o)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
- (C2-C2o)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;
- (C6-Ci4)arila ou (C6-Ci4)aril-(Ci-C2o)alquila, (C6-Ci4)arilóxi-(Ci-C2o)alquila,(C6-Ci4)aril-(CrC2o)alcóxi-(Ci-C2o)alquila, (C6-C14)ariltio-(CrC2o)alquila, (C6-Ci4)aril-(Ci-C2o)alquiltio-(Ci-C2o)alquila, o grupo arila de cada um dessesgrupos possivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos escolhidos,sem preferência, de Y;
(C6-Ci4)heteroarila ou (C6-Ci4)heteroaril-(Ci-C2o)alquila, (C6-Ci4)heteroarilóxi-(CrC2o)alquila, (C6-Ci4)heteroaril-(Ci-C2o)alcóxi-(CrC2o)alquila, (C6-C14)heteroariltio-(CrC2o)alquila, (C6-Ci4)heteroaril-(CrC2o)alquiltio-(C1-C2o)alquila, o grupo heteroarila de cada um desses grupospossivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos escolhidos, sempreferência, de Y, sendo entendido que esse grupo heteroarila pode incluirum ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S;
- (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquila-(Ci-C2o)alquila, (C3-C8)cicloalquilóxi-(CrC2o)alquila, (C3-C8)cicloalquil-(Ci-C2o)alcóxi-(Ci-C2o)alquila, (C3-C8)cicloalquiltio-(Ci-C2o)alquila, (C3-C8)cicloalquil-(CrC2o)alquiltio-(Ci-C2o)alquila, o grupo cicloalquila de cada um desses grupos possivelmentesendo substituídos por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, deY;
- (C3-C8)heterocicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila-(CrC2o)alquila, (C3-C8)heterocicloalquilóxi-(CrC2o)alquila, (C3-C8)heterocicloalquil-(CrC2o)alcóxi-(CrC2o)alquila, (C3-C8)heterocicloalquiltio-(C1-C2o)alquila, (C3-C8)heterocicloalquil-(Ci-C2o)alquiltio-(Ci-C2o)alquila, o grupo heterocicloalqui-Ia de cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que essegrupo heterocicloarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos deΝ, O e S;
- (C6-Ci4)aril-(C2-C2o)alquenila e (C6-Ci4)aril-(C2-C2o)alquinila, o grupo arilade cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y; e
- (C6-Ci4)heteroaril-(C2-C2o)alquenila e (C6-Ci4)heteroaril-(C2-C2o)alquinila, ogrupo heteroarila de cada um desses grupos possivelmente sendo substituí-dos por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo enten-dido que esse grupo heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos esco-lhidos de Ν, O e S.
A invenção também se refere às formas tautoméricas, os enanti-ômeros, diastereoisômeos e epímeros e os sais minerais ou orgânicos doscompostos de fórmula geral (I), e também às formas cristalinas, incluindopolimorfismos desses sais e dos compostos de fórmula (I).
A invenção também cobre os isômeros e/ou diastereoisômeros,em forma pura ou como uma mistura em qualquer proporção de dois oumais destes, incluindo misturas racêmicas.
Os compostos de fórmula (I) como definidos acima contendo uma funçãosuficientemente ácida ou uma função suficientemente básica ou ambos, po-dem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de ácidosorgânicos ou minerais e/ou de bases orgânicas ou minerais.Os sais ácidos são, por exemplo, os cloridratos, bromidratos, sulfatos, sulfa-tos de hidrogênio, fosfatos de dihidrogênio, citratos, maleatos, fumaratos,trifluoroacetatos, 2-naftalenossulfonatos e para-toluenossulfonatos.
As bases que podem ser usadas para a formação de sais decompostos de fórmula (I) são bases orgânicas e minerais. Os sais resultan-tes são, por exemplo, os sais formados com metais e especialmente commetais alcalinos, metais alcalino-terrosos e metais de transição (como sódio,potássio, cálcio, magnésio ou alumínio) ou com bases, por exemplo, amôniaou aminas secundárias ou terciárias (como dietilamina, trietilamina, piperidi-na, piperazina ou morfolina) ou com aminoácidos básicos, ou com osaminas(como meglumina) ou com aminoálcoois (como 3-aminobutanol e 2-aminoetanol).A invenção também se refere aos sais quirais usados para a se-paração de racematos.
Por meio de exemplo, os seguintes ácidos quirais são usados:ácido (+)-D-di-0-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-0-0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-0-0'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S,)-(-)-málico, ácido (+)-camfânico, ácido (-)-camfânico,ácido fí-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diil-hidrogenofosfônico, ácido (+)-camfórico,ácido (-)-camfórico, ácido (S>(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou uma mistura de dois ou mais destes.
Aminas quirais podem também ser opcionalmente usadas, porexemplo, quinina, brucina, (S)-1-(benziloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina,(4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1 -fenil-2-p-toliletil-amina, (S)-fenilglicinol, (-)-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol ou (S)-a-metilbenzilamina, ou uma mis-tura de duas ou mais destas.
Os compostos de fórmula (I) acima também envolvem os pró-fármacos desses compostos.
O termo "pró-fármacos" significa compostos em que, quandoadministrados ao paciente, são quimicamente e/ou biologicamente converti-
- dos no corpo vivo em compostos de fórmula (I).
Na presente descrição, os termos usados têm os seguintes sig-nificados, a menos que indicado de outra maneira:
- o termo "alquila" denota um radical de alquila linear ou ramificado. Dentreos radicais (CrC2o)alquila que podem ser especialmente mencionados, demaneira não-limitante, são radicais de metila, etila, propila, isopropila, butila,séc-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decila, dodecila, hexadecila e deoctadecila;
- o termo "alquenila" denota um radical baseado em hidrocarboneto linear ouramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de uma ligaçãodupla. Radicais de (C2-C2o)alquenila que podem ser mencionados, de manei-ra não-limitante, incluem radicais de etenila, prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, pent-2-enila, pent-3-enila e de pent-4-enila;
- o termo "alquinila" denota um radical baseado em hidrocarboneto linear ouramificado contendo uma ou mais insaturações na forma de uma ligaçãotripla, que podem também incluir opcionalmente um ou mais insaturações naforma de ligação dupla. Radicais de (C2-C2o)alquinila que podem ser men-cionados, de maneira não-limitante, incluem radicais de etinila, prop*2-inila,but-2-inila, but-3-inila, pent-2-inila, pent-3-inila e de pent-4-inila;
- o termo "alcóxi" refere-se ao termo "alquil-óxi";
- dentre os "halogênios", menção pode ser feita especialmente a flúor, cloroe bromo;
- o termo "cicloalquila" denota um radical baseado em hidrocarboneto cíclicosaturado opcionalmente substituído, e inclui compostos mono-, bi-, ou tricí-clicos, contendo de 3 a 10 átomos de carbono. Dentre os "cicloalquilas" quepodem ser especialmente mencionados estão radicais de ciclopentila, ciclo-pentadienila, ciclohexila, ciclooctila, ciclodecila e de adamantila, e outros,todos sendo opcionalmente substituídos;
- o termo "cicloalquenila" denota um radical baseado em hidrocarboneto cí-clico saturado opcionalmente substituído, e inclui compostos mono-, bi-, outricíclicos, incluindo uma insaturação na forma de ligação dupla, contendo de3 a 10 átomos de carbono. Dentre os "cicloalquenilas" que podem ser espe-cialmente mencionados estão radicais de ciclopropenila, ciclobutenila, ciclo-pentenila, ciclohexenila, camfenila e norbonenila;
- na presente invenção, o termo "heterocicloalquila" denota tanto heteroci-cloalquilas como heterocicloalquenilas. Esses radicais são opcionalmentesubstituídos e podem ser mono-, bi-, ou tricíclicos e incluem um ou mais he-teroátomos preferivelmente escolhidos de O, S e N, opcionalmente em formaoxidada (no caso de S e N), e também opcionalmente uma ou duas ligaçõesduplas. Preferivelmente, pelo menos um dos anéis inclui de 1 a 4 e mais pre-ferivelmente de 1 a 3 heteroátomos endocíclicos. Vantajosamente, um radi-cal de heterocicloalquila inclui um ou mais anéis, cada um dos quais possu-indo 5 a 8 membros. Exemplos de radicais de heterocicloalquila são: morfo-linila, piperidila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidinila, tetrahidrotienila, dihi-drofurila, tetrahidrofurila, pirazolidinila, 1,3-dioxolanila, pirrolidinila, piranila,dihidropiranila, isoxazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila e pirazolidinila;
- o termo "arila" denota radicais aromáticos monocíclicos ou policíclicos con-tendo de 5 a 14 átomos de carbono, e pelo menos um anel contém um sis-tema conjugado de elétrons pi (π), incluindo grupos biarila, cada um dosquais é possivelmente substituído. Dentre os arilas que podem ser especi-almente mencionados estão radicais de fenila, naftila, bifenila, antrila, fenan-trila e de indenila;
- o termo "heteroarila" denota um radical heterocíclico aromático contendode 5 a 14 átomos endocíclicos, dentre os quais de 1 a 4 átomos são heteroá-tomos, preferivelmente escolhidos de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Dentreos "heteroarilas" que podem ser especialmente mencionados estão furila,benzofurila, tienila, piridila, piridil-N-óxido, pirimidinila, pirazinila, oxazolila,tiazolila, isoxazolila, quinolila, triazolila, piridazinila, pirrolila, imidazolila, inda-zolila, isotiazolila, indolila e oxadiazolila.
Nos compostos de fórmula (I) como definidos acima, se Ra e Rb formaremum anel junto com o átomo de nitrogênio que existe nestes, tal anel é, pormeio de exemplo não-exaustivo, uma morfolina, uma piperidina, uma pipera-zina ou uma pirrolidina.
De acordo com uma primeira modalidade preferida da presenteinvenção, a invenção preocupa-se com derivados de imidazol de fórmulageral (I) como definido acima, em que R representa um radical de hidroxilaou um radical Re, Re preferivelmente representando nesse caso um radical(CrCeJalquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos indepen-dentemente escolhido de halogênio, (CrC8)alquila, (CrC8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (G6-Ci4)arila, os outros substituintes sendo como definidoacima,
as possíveis formas tautoméricas destes e os possíveis enantiômeros, dias-tereoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também"pró-fármacos" destes.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, esta invenção prefe-rivelmente refere-se a compostos de fórmula (I) com uma ou mais das se-guintes características, tomadas separadamente ou como uma combinaçãode duas ou mais destas:
R representa um grupo escolhido de: -OH, -ORe e -NRaRb;
Ra e Rb, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente es-colhidos de um átomo de hidrogênio e um radical Z, ou alternativamente po-dem formar, junto com o átomo de nitrogênio existente nestes, um anel satu-rado ou insaturado de 5 ou 6 membros possivelmente contendo de 1 a 3 he-teroátomos, tal(is) anel(éis) sendo possivelmente substituídos por 1 ou 3grupos escolhidos de Y;
R e representa um radical (CrC8)alquila, opcionalmente substituído por umou mais grupos independentemente escolhidos de halogênio, (CrC8)alquila,(C1-C8)alcóxi, (C3-C8)CiCloaIquiIa e (C6-Ci4)arila;R1 representa um dos seguintes grupos:
R2 representa um radical arila substituído ou não-substituído;
-A-X-D- representa um grupo em que, independentemente entre A, X e D:
• A representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical (CrC2o)alquila e preferivelmente um radical (CrC6)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos,sem preferência, de Y;
• D representa uma ligação; e
• X representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical monovalente escolhido de:
-(C6-Ci4)arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos escolhidos independentemente de Y;
-(Cs-Cujheteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido que esse gru-po heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S;-(C3-C8)cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y;
-(C4-Ce)CiCloaIqueniIa, que pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos independentemente de Y; e-(C3-C8)heterocicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por umou mais grupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido queesse grupo heterocicloalquila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhi-dos de Ν, O e S;
Y representa um radical escolhido de hidroxila, tio, halogênio, ciano, trifluo-rometóxi, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (CrC8)alquila, (CrC8)alcóxi, (Ci-C8)alquilamino, (C6-Ci4)arila, (C6-Ci4JanIoxi,(C6-Ci4)aril-(CrC8)alcóxi, amina, oxo e carbamoila; e
Z representa um grupo escolhido de:
- (Ci-C2o)alquila e preferivelmente (CrC6)alquila opcionalmente substituídopor um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (C2-C2o)alquenila e preferivelmente (C2-C6)alquenila opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (C6-Ci4)arila ou (C6-Ci4)aril-(Ci-C2o)alquila, o grupo arila de cada um des-ses grupos possivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y; e
- (C6-Ci4)heteroarila ou (C6-Ci4)heteroaril-(Ci-C2o)alquila, o grupo heteroarilade cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que essegrupo heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, OeS;
as possíveis formas tautoméricas destes e os possíveis enantiômeros, dias-tereoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também"pró-fármacos" destes.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, a inven-ção refere-se preferencialmente aos compostos de fórmula (I) com as se-guintes características:
R representa um grupo escolhido de: -OH1 -ORe e -NRaRb;Ra e Rb1 que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente es-colhidos de um átomo de hidrogênio e um radical Z, ou alternativamente po-dem formar, junto com o átomo de nitrogênio existente nestes, um anel satu-rado ou insaturado de 5 ou 6 membros possivelmente contendo de 1 a 3 he-teroátomos, tal(is) anel(éis) sendo possivelmente substituídos por 1 ou 3grupos escolhidos de Y;
Re representa um radical (CrC8)alquila, opcionalmente substituído por umou mais grupos independentemente escolhidos de halogênio, (Ci-C8)alquila,(CrCeJalcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-Ci4)arila; e
R1 representa um dos seguintes grupos:
R2 representa um radical arila; e
-A-X-D- representa um grupo em que, independentemente entre A, X e D:
• A representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical (CrC2o)alquila e preferivelmente um radical (CrC6)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos,sem preferência, de Y;
• D representa uma ligação;
• X representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical monovalente escolhido de:
-(C6-Ci4)arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos escolhidos independentemente de Y;
-(C5-Ci4)heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que esse grupoheteróãrila pode incluir um ou mais hètéroátomos escolhidos de Ν, O e S;-(C3-C8)CicIoaIquiIa, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y;
-(C4-C8)CiCloaIqueniIa, que pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos independentemente de Y; e-(C3-C8)heterocicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por umou mais grupos escolhidos independentemente de Y1 sendo entendido quêesse grupo heterocicloalquila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhi-dos de N, O e S; eY representa um radical escolhido de hidroxila, tio, halogênio, ciano, trifluo-rometóxixi, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (CrC8)alquila, (CrC8)alcóxi, (Ci-C8)alquilamino, (C6-Ci4)arila, (C6-Ci4)arilóxi,(C6-Ci4)aril-(CrC8)alcóxi, amina, oxo e carbamoila; e Z representa um grupo escolhido de:
- (CrC2o)alquila e preferivelmente (CrC6)alquila opcionalmente substituídopor um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (C2-C2o)alquenila e preferivelmente (C2-C6)alquenila opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;
- (C6-Ci4)arila ou (C6-Ci4)aril-(Ci-C2o)alquila, o grupo arila de cada um des-ses grupos possivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y; e
- (C6-Ci4)heteroarila ou (C6-Ci4)heteroaril-(CrC20)alquila, o grupo heteroarilade cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que essegrupo heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, Oe S;
as possíveis formas tautoméricas destes e os possíveis enantiômeros, dias-tereoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também"pró-fármacos" destes.
De acordo com ainda outra modalidade preferida, a invençãorefere-se a derivados de imidazolcarboxamida escolhidos de:
• ácido 5-[5-(4-íerc-butilbenzoilamino)-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil]-furan-2- carboxílico;
• ácido 5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1 /-/-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-carboxílico;
• ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-pentilfenil)ureído]-1 /-/-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico;
• ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureído]-1 /V-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico;
• ácido 5-{5-[3-(4-butilfenil)ureído]-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico;• ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(3-fenoxifenil)ureído]-1 H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico;
• ácido 5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-tiofeno-2-carboxílico; e
• ácido 5-(4-terc-butilbenzoilamino)-2-[5-(pirrolidina-1 -carbonil)furan-2-il-metil]-1 /-/-imidazol-4-carboxamida, as possíveis formas tautoméricas destese os possíveis enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros e sais mineraisou orgânicos destes, e também "pró-fármacos" destes.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de a-cordo com os seguintes processos. Os intermediários sintéticos que levamaos compostos de fórmula geral (I) como descrito acima podem ser prepara-dos diretamente de acordo com processos conhecidos (ou após adaptaçõesde processos conhecidos) que estão disponíveis na literatura científica oupatentes e aplicação de patentes ou de Resumos Químicos, bases de dadosonline ou na Internet.
Logo, outro objetivo da presente invenção refere-se a um pro-cesso para a preparação de compostos de fórmula (I) como definido acima,de acordo com o método geral descrito abaixo:
Etapa 1
<formula>formula see original document page 20</formula>
A síntese do composto A2, em que A, X e D são como descritosacima, R' com a mesma definição de R acima, com a exceção do radicalhidroxila, pode ser preparado através da ação de um derivado de mercapta-no, preferivelmente benzil mercaptano, em um derivado de nitrila escolhidode A1, em que A, X, D e R' são como descritos acima, em um solvente, co-mo diclorometano na presença de um ácido clorídrico introduzido em formagasosa no meio reacional.
A reação pode ser feita em uma temperatura variando de -10°Ca 25°C e preferivelmente de 0 a 10°C, sobre um período variando possivel-mente de 1 hora a 72 horas.
O composto A3, em que A, X, D e R' são como descritos acima,é obtido pela reação do tio imino éter A2 com a aminocianoacetamida A4,em um solvente, como etanol ou metanol, na presença de uma base, comohidrogenocarbonato de sódio. A reação pode ser feita a uma temperaturavariando da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente sobconsideração.
O composto A3 pode ser opcionalmente sujeito a uma reação dedesproteção, sob condições padrão conhecidas por aqueles versados natécnica, de acordo com o seguinte esquema:
para gerar o composto A5, em que A, D e X são como definidos acima,os compostos de fórmulas A3 e A5 formando o conjunto de compostos defórmula (I) em que R1 representa um átomo de hidrogênio.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 21</formula>O composto B1, em que A, D, X, R' e R2 são como descritos a-cima, pode ser obtido através da ação de um haleto de ácido de fórmula Hal-CO-R2, em que R2 é como definido acima, no composto A3, na presença deuma base orgânica, como, de maneira não limitante, trietilamina, piridina oudiisopropiletilamina, em um solvente, como acetonitrila, tolueno, diclorome-tano ou tetrahidrofurano.
Uma base mineral, como, de maneira não-limitante, hidrogeno-carbonato de sódio ou carbonato de césio também pode ser usado. Essesderivados de tipo amida podem ser obtidos através de métodos de ativaçãoácidos conhecidos, usando agentes ligantes, como carbonildiimidazol ou, deuma maneira não-limitante, HOBt ou PyBOP.
O composto B2 é obtido usando métodos de desproteção co-nhecidos e, com respeito a isto, menção pode ser especialmente feita ao usode solução de hidróxido de sódio aquosa na presença ou ausência de sol-ventes adicionais, como etanol, metanol ou tetrahidrofurano.
No caso de um éster de íerc-butila, ácido trifluoroacético podeser usado.
Os compostos de fórmulas B1 e B2 formam o conjunto de com-posto de fórmula (I) como definido acima em que R1 representa o grupo:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Os compostos de formula (I) em que R' represente o grupo
<formula>formula see original document page 22</formula>
podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema de reação:<formula>formula see original document page 23</formula>
O composto C1, em que A, D, X, R' e R2 são como definidos a-cima, pode ser obtido através da ação do isocianato de fórmula R2-N=C=O1no composto A3 definido acima, em um solvente, como acetonitrila, tolueno,diclorometano ou tetrahidrofurano.
A reação pode ser feita a uma temperatura variando de O0C aoponto de ebulição do solvente usado.
O composto C2, em que A, D, X, R' e R2 são como definidos a-cima usando métodos de desproteção conhecidos, especialmente usandosolução de hidróxido de sódio aquosa na presença ou ausência de solventesadicionais, como etanol, metanol ou THF.
Os compostos de fórmulas C1 e C2 formam o conjunto de com-postos de fórmula (I) como definido acima, em que R1 representa o grupo:
<formula>formula see original document page 23</formula>
De acordo com uma variante, os compostos de fórmula (I) para aqual R representa o grupo -NRaRb pode ser vantajosamente obtido doscompostos B2 e C2 como definido acima, de acordo com os seguintes es-quemas de reação:
<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>
Os derivados de amida D2 e E2 podem ser obtidos especialmen-te dos ácidos C2 e B2, respectivamente, através de meios convencionais.Por meio de exemplo, o cloreto de ácido sob consideração pode ser reagidocom uma amina. As amidas desejadas podem ser obtidas usando técnicasde anidrido mistas; agentes de ligação, como, de maneira não-limitante, car-bonildiimidazol e carbodiimidàs, como diciclohexilcarbodiimida podem tam-bém ser usados. Agentes de ligação, como HOBt [1 -hidroxibenzotriazole] ouPyBOP [hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris-(pirrolidino)fosfônio]também podem ser usados.
Os compostos da invenção como definidos acima mostram ativi-dade hipoglicemiante e, com respeito a isso, são úteis no tratamento de pa-tologias associadas com síndrome de resistência a insulina.
Especificamente, resistência a insulina é caracterizada por umaredução na ação de insulina (conforme « Presse Médicale », (1997),26(14), 671-677) e é envolvida em um grande número de estados patológi-cos, como diabete e mais particularmente diabete não dependente de insuli-na (diabete tipo Il ou DMNDI), dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial etambém certas complicações microvasculares e macrovasculares, por e-xemplo, ateroesclerose, retinopatia e neuropatia.
Com respeito a isso, referência será feita, por exemplo, a Diabe-tes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications 12,(1998), 110-119 de Horm. Res., 38, (1992), 28-32.
Um objetivo da presente invenção é também, logo, composiçõesfarmacêuticas incluindo, como princípio ativo, pelo menos um composto deacordo com a invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser de formas intencionadas para administração parenteral, oral, retal,permucosa ou percutânea.Eles estarão, logo, em forma de soluções injetáveis ou suspen-sões ou em forma de frascos multidose, na forma de comprimidos normaisou revestidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas de "wafer",cápsulas de gel, pílulas, "cacheis", pós, supositórios ou cápsulas retais, ousoluções ou suspensões, para uso percutâneo em um solvente polar, ou pa-ra uso permucoso.
Os excipientes que são apropriados para tais administraçõessão excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, derivados decelulose ou celulose microcristalina, carbonatos de metais alcalino-terrosos,fosfato de magnésio, amidos, amidos modificados e Iactose em formas sóli-das.
Manteiga de cacau ou estereatos de polietileno glicol são os ex-cipientes preferidos para uso retal.
Água, soluções aquosas, soluções isotônicas ou soluções fisio-lógicas salinas são os veículos mais convenientemente usados para uso pa-rental.
Por exemplo, se os compostos de acordo com a presente inven-ção são administrados oralmente, na forma de comprimidos normais ou re-vestidos, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas de "wafer", cápsulasde gel, pílulas, "cachets" ou pós, a dosagem pode variar entre cerca de 0,1mg/kg e cerca de 100 mg/kg; preferivelmente entre cerca de 0,5 mg/kg ecerca de 50 mg/kg, mais preferivelmente entre 1 mg/kg e 10 mg/kg e maispreferivelmente cerca de 2 mg/kg e cerca de 5 mg/kg.
Assumindo que o peso do paciente a ser tratado possa variarentre 10 kg e 100 kg, e de acordo com a dosagem mencionada acima, oconsumo diário pode estar entre cerca de 1 a 10 mg/dia e cerca de 1000 a10.000 mg/dia, preferivelmente entre 5 a 50 mg/dia e cerca de 500 a 5.000mg/dia, mais preferivelmente entre 10 a 100 mg/dia e cerca de 100 a 1.000mg/dia, e o mais preferivelmente entre 20 a 200 mg/dia e cerca de 50 a 500mg/dia.
Como indicado acima, as formulações da presente invenção quesão apropriados para administração oral pode estar na forma de doses indi-viduais, como comprimidos, "chachets" ou comprimidos revestidos de açú-car, cada um incluindo uma quantidade predeterminada de material ativo; asformulações podem também estar na forma de pós ou grânulos, na forma deuma solução ou uma suspensão em um meio aquoso ou não-aquoso, oualternativamente na forma de uma emulsão líquida de óleo-em-água ou naforma de uma emulsão líquida tipo água-em-óleo. O material ativo podetambém ser administrado na forma de um bolus, pasta ou eletuário.
No caso de diabete não-dependente de insulina, em homens,hiperglicemia é o resultado de dois grandes defeitos: uma diminuição na se-creção de insulina e uma redução na eficiência de insulina em três sítios, a ·saber, o fígado, os músculos e o tecido adiposo.
Pela inibição da gliconeogênese através da inibição da enzima-chave frutose-1,6-bisfosfatase, os compostos da presente invenção são, lo-go, capazes de melhorar a glicemia de pacientes diabéticos não-dependentes de insulina.
Logo, e de acordo com outro aspecto, a presente invenção refe-re-se ao uso de pelo menos um composto de fórmula geral (I), as possíveisformas tautoméricos destas e os possíveis enantiômeros, diastereoisômeros,epímeros e os sais minerais ou orgânicos destes, e também "pró-fármacos"deste, para o tratamento ou prevenção de patologias ou doenças associadascom armazenamento de glicogênio excessivo, como doenças cardiovascula-res, incluindo ateroesclerose, acidentes isquêmicos míocardiais, para o tra-tamento de ou prevenção de diabete tipo Il e doenças associadas com dis-túrbio metabólicos, como hipercolesterolemia ou hiperlipidemia, que são e-xacerbadas por hiperinsulinemia e hiperglicemia.
Os exemplos que seguem ilustram a invenção sem, entretanto,limitá-la. Os materiais iniciais usados são produtos conhecidos ou são prepa-rados de acordo com procedimentos conhecidos.
Ais porcentagens são expressas em uma base em peso, a me-nos que mencionado de outra maneira.
Os compostos foram caracterizados especialmente através dasseguintes técnicas analíticas:Os espectros de RMN foram adquiridos usando um espectrôme-tro de RMN Brüker Advance DPX de 200 MHz ou um espectrômetro BrükerAdvance DPX de 500 MHz.
As massas foram determinadas por HPLC junto com um detectorde massa Agilent Series 1100.
Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos em um bloco Kõfler Lei-ca VMBH.
Produção dos intermediários sintéticos de imidazolcarboxamida
Exemplo 1:
5-clorometilfuran-2-carboxilato de etila
A uma solução de 100 g (0,71 M) de 2-furoato de etila em 250mL de diclorometano são adicionados 30,6 g (1,02 M) de paraformaldeído e25,4 g (0,19 M) de cloreto de zinco. Cloreto de hidrogênio gasoso é passadopelo meio de reação. Uma reação exotérmica é observada, e a temperaturaalcança 35°C. A evolução de gás é mantida até o fim da reação, que é moni-torada por cromatografia em camada fina (TLC). O produto obtido é entãopurificado por cromatografia em sílica usando diclorometano como eluente,para gerar 134,6g de 5-clorometilfuran-2-carboxilato de etila na forma de umóleo incolor.
Rendimento: 98%.
1H RMN (200 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,28 (t, 3H); 4,27 (d, 2H); 4,51 (s;2H); 6,39 (d, 1H);7,02 (d, 1H).
Exemplo 2:
5-cianometilfuran-2-carboxilato de etila
A uma solução de 131,3 g (0,7 M) de 5-clorometilfuran-2-carboxilato de etila em 280 mL de etano são adicionados 68 g de uma solu-ção de cianeto de potássio (1,04 M) e 13,7g (0,15 M) de CuCN em 140 mLde água demineralizada. O meio de reação é aquecido a 40°C com agitaçãopor 18 horas. 68 g adicionais de cianeto de potássio (1,04 M) e 13,7 g (0,15M) de CuCN em 140 mL de água demineralizada são adicionados ao meiode reação, que é mantido a 40°C com agitação por 18 horas adicionais.
Água é então adicionada e a fase aquosa é extraída três vezescom dietil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes comágua e então são secas sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Oóleo obtido é purificado por cromatografia em sílica usando diclorometanocomo eluente, para obter 94,6 g de 5-cianometilfuran-2-carboxilato de etilana forma de um óleo incolor.
Rendimento: 76%.
1H RMN (200 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,36 (t, 3H); 4,36 (q, 2H); 4,41 (s,2H); 6,68 (d, 1H); 7,36 (d, 1H).
Exemplo 3:
Cloridrato de 5-benzilsulfanilcarbonimidoilmetilfuran-2-carboxilato deetila
Cloreto de hidrogênio gasoso é passado por 30 minutos a 10°Catravés de uma solução de 94,5 g (0,53 M) de 5-cianometilfuran-2-carboxilato e 61,9 mL (0,53 M) de benzil mercaptan em 2.000 mL de dietiléter.
Após evaporação sob vácuo, o resíduo é retirado em dietil éterfresco, e um sólido cristaliza, que é isolado por filtração, para gerar 30,5 g de5-benzilsulfanilcarbonimidoilmetilfuran-2-carboxilato de etila na forma de umsólido, que é usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Produção dos compostos de acordo com a invenção
Exemplo 4:
5-(5-amina-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil)furan-2-carboxilato de etila
30,5 g (0,09 M) de 5-benzilsulfanilcarbonimidoilmetilfuran-2-carboxilato de etila, 8,9 g (0,09 M) de aminoacetamida e 7,5 g (0,09 M) dehidrogenocarbonato de sódio em 180 mL de metanol são refluxados comagitação por 5 horas. O produto bruto obtido é purificado por cromatografiaem sílica com uma mistura de diclorometano/metanol (90/10) como eluente,para gerar 17 g de 5-(5-amina-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil)furan-2-carboxilato de etila na forma de um sólido marrom vítreo.1H RMN (200 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,29 (t, 3H); 4,03 (s, 2H); 5,58 (s,2H); 6,46 (s, 1H); 6,72 (s, 2H), 7,26 (s, 1H); 11,47 (s, 1H).
Por meio de exemplo, os seguintes compostos são preparados,opcionalmente com modificações menores, de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 4:
Exemplo 4.2:
[4-(5-amina-4-carbamoil-1 W-imidazol-2-il)fenil]acetato de etila
Fórmula empírica: Ci4Hi6N4O3 = 288,3;
Espectro de massa: 289,1 (M+).
Exemplo 4.3:
4-(5-amina-4-carbamoil-1A/-imidazol-2-il)benzoato de metila
Fórmula empírica: Ci2Hi2N4O3 = 260,49;
Espectro de massa: 261 (M+).
Exemplo 4.4:
[4-(5-amina-4-carbamoii-1/^imidazol-2-ilmetóxi)fenil] acetato de metila
Fórmula empírica: Ci4Hi6N4O4 = 304,29;
Espectro de massa: 305,1 (M+).
Exemplo 4.5:
5-(5-amina-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-il)tiofeno-2-carboxilato de etila
Fórmula empírica: Ci1Hi2N4O3S = 280,3;
Espectro de massa: 279 (M-).
Exemplo 4.6:
5-(5-amina-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil)tiofeno-2-carboxilato deetila
Fórmula empírica: Ci2Hi4N4O3S = 294,33;
Espectro de massa: 293 (M-).
Exemplo 4.7:
5-(5-amina-4-carbamoii-1 W-imidazol-2-il)furan-2-carboxilato de metilaExemplo 4.8:
4-(5-amina-4-carbamoil-1/^imidazol-2-ilmetil)benzoato de metilaExemplo 4.9:
[4-(5-amina-4-carbamoil-1 /f imidazol-2-ilmetil)fenóxi]acetato de etilaExemplo 4.10:
[4-(5-amina-4-carbamoii-1 W-imidazol-2-il)fenóxi]acetato de etilaProdução dos derivados de tipo acilaminoExemplo 5:
5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-carboxilato de etila
Cloreto de 4-propilbenzoila (2 mL; 11,9 mM) são adicionados emforma de gota a 3 g de (10,8 mM) de 5-(5-amina-4-carbamoil-1/-/-imidazol-2-ilmetil)furan-2-carboxilato de etila e 1,8 g de hidrogenocarbonato de sódio(21,6 mM) em 15 mL de THF. O meio de reação é então agitado a 20°C por20 horas. Após adição de água, um precipitado sólido é formado, que é iso-lado e purificado por cromatografia em sílica, usando primeiro uma misturade diclorometano/acetona (90/10) como eluente e então uma mistura de di-clorometano/metanol (90/10) para gerar 2,9 g de 5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-carboxilato de etila na for-ma de um sólido branco.
Rendimento: 57%.
1H RMN (200 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,77 (t, 3H); 1,13 (t, 3H); 1,51 (m,2H); 2,55 (m, 2H); 4,14 (s+m, 4H); 6,30 (s, 1H); 7,08 (m, 3H); 7,31 (d, 2H);7,71 (d, 2H); 11,08 (s, 1H); 12,74 (s, 1H).p.f.: 184-186°C.
Exemplo 6:
Ácido 5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil] fu-ran-2-carboxílico
1,8 g (4,24 mM) de 5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-carboxilato de etila são adicionados a 10 mL deuma mistura de etanol/THF (50-50). 4 mL de uma solução de hidróxido de
sódio 3 N são então adicionados e o meio de reação é mantido a 40°C comagitação por 2 horas. O meio de reação é permitido resfriar e é acidificadocom ácido acético; um sólido se cristaliza. O sólido é filtrado e lavado comágua demineralizada para gerar, após secagem, 1,7 g de ácido 5-[4-carbamoil·5-(4-propilbenzoilamino)-1/-/-imidazol-2-ilmetil]furan-2-carboxílico.
Rendimento: 95%
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,39 (t, 3H); 1,66 (m, 2H); 2,78 (t,2H); 6,55 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 11,22 (s, 1H); 12,85(s. 1Η).
Por meio de exemplo, os seguintes compostos são preparados,opcionalmente com pequenas modificações, de acordo com os procedimen-tos descritos nos Exemplos 5 e 6:
Exemplo 6.2:
Ácido 5-[4-carbamoil-5-(4-clorobenzoilamino)-1A/-imidazol-2-il]furan-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 6,64 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,57 (m,2H); 7,96 (d, 2H).
Exemplo 6.3:
Ácido {4-[4-carbamoil-5-(4-pentilbenzoilamino)-1 W-imidazol-2-ilmetil]fenóxi}acético
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,87 (t, 3H); 1,31 (m, 4H); 1,67 (m,2H); 2,63 (t, 2H); 4,26 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,43(d, 2H); 7,94 (d, 2H).
Exemplo 6.4:
Ácido {4-[4-carbamoil-5-(4-etilbenzoilamino)-1/fimidazol·2-ilm]fenil}acético
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,25 (t, 3H); 2,74 (q, 2H); 3,75 (s,2H); 7,45 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 8,08 (d, 2H).
Exemplo 6.5:
Ácido 4-(4-aminometil-5-isobutirilamino-1 Afimidazol-2-ilmetil)benzóico
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,12 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 2,67 (m,1H); 4,07 (s, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,87 (d, 2H); 10,18 (s, 1H);12,55 (s, 1H).
Exemplo 6.8:
Ácido S-ES^-íerobutilbenzoilaminoH-carbamoil-l/f-imidazol^-ilmetil]furan-2-carboxílico
Exemplo 6.9:
Ácido 5-[5-(4-butilbenzoilamino)-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil] tio-feno-2-carboxílicoExemplo 6.10:Ácido 4-[4-carbamoil-5-(2-metilbenzoilamino)-1 W-imidazol-2-il]fenil} acético
Exemplo 6.11:Ácido {4-[4-carbamoil-5-(4-fluorobenzoilamino)-1 W-imidazol-2-il]fenil}acético
Exemplo 6.12:
Ácido [4-(5-benzoilamino-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-il)fenóxi]acéticoExemplo 6.13:
Ácido {4-[4-carbamoil-5-(4-metilbenzoilamino)-1A/-imidazol-2-ilmetóxi]fenil}acético
Exemplo 6.14:
Ácido 5-(5-benzoilamino-4-carbamoil-1 A^imidazol-2-il)furan-2-carbo-xílico
Exemplo 6.15:Ácido 5-[4-carbamoii-5-(4-fluorobenzoilamino)-1H-imidazol-2-ilmetil]tiofeno-2-carboxíiico
Exemplo 6.16:
Ácido {4-[5-(4-butilbenzoilamino)-4-carbamoil-1 W-imidazol-2-ilmetil] fe-nóxi} acético
Produção dos derivados de tipo uréia
Exemplo 7:Ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-metilbenzil)ureído]-1Afimidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico116,3 mg (0,79 niM) de isocianato de 4-metilbenzila são adicio-nados a 200 mg (0,72 mM) de 5-(5-amina-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-furan-2-carboxilato de etila em 2 mL de THF. O meio de reação é então agi-tado a 20°C por 20 horas. Após adição de água, a mistura é extraída comacetato de etila. Após evaporação sob vácuo, um óleo é obtido. O éster en-tão obtido é então tratado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N em 2 mL de uma mistura de THF/etanoi (50/50) a 20°C por 16 horas. Apósadição de água, um sólido precipita.O sólido é filtrado e lavado com água para gerar 131,7 mg deácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-metilbenzil)ureído]-1H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico.
Rendimento: 46%
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6 + TFA) δ (ppm): 2,3 (s, 3H); 4,31 (s, 2H); 4,57(s, 2H); 6,59 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,22 (d, 3H).
Por meio de exemplo, os seguintes compostos são preparados,opcionalmente com pequenas modificações, de acordo com os procedimen-tos descritos no Exemplo 7:
Exemplo 7.2:
[4-(4-carbamoil-5-{3-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]ureído}-1f/-imidazol-2-ilmetóxi)fenil]acetato de metila
1H RMN (200 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 2,73 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,58 (m,5H); 3,70 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 5,95 (s, 2H); 6,98 (m, 9H); 7,75 (s, 1H); 9,24(s, 1H); 12,44 (s, 1H).
Exemplo 7.3:
(4-{4-carbamoil-5-[3-(3,4-dimetilfenil)ureído]-1 W-imidazol-2-ilmetóxi}fenil)acetato de metila
Fórmula empírica: C23H25N5O5 = 451,47;Espectro de massa: 450 (M+).
Exemplo 7.4:
5-{4-carbamoil-5-[3-(4-pentilfenil)ureído]-1 W-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxilato de etila
Fórmula empírica: C24H29N5O5 = 467,52;Espectro de massa: 466 (M-).
Exemplo 7.5:
Ácido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluorometilfenil)ureído]-1 H-imidazol-2-il}-benzóico
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6 após troca) δ (ppm): 7,70 (d, 2H); 7,80 (d, 2H);8,12 (d, 2H); 8,20 (d, 2H).
Exemplo 7.6:
Ácido 4-{4-carbamoil-5-[3-(3,4-dimetoxifenil)ureído]-1 H-imidazol-2-ilme-til}-benzóico
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6 após troca) δ (ppm): 3,75 (s, 3H); 3,8 (s, 3H);6,93 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,97 (d, 2H); 9,80 (s, 1H); 12,30 (s,1H).
Exemplo 7.7:
Ácido (^{^carbamoil-S-IS-t^clorofeniOureídol-lAf-imidazol^-ilJfenil)-acético
1H RMN (500 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (s, 2H); 7,07 (s, 1H); 7,38 (d,2H); 7,52 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 9,1 (s, 2H); 11,4 (s, 1H).
Exemplo 7.8:
Ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-pentilfenil)ureído]-1 Afimidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico
Exemplo 7.9:
Ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureído]-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico
Exemplo 7.10:
Ácido 5-{5-[3-(4-butilfenil)ureído]-4-carbamoil-1 W-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico
Exemplo 7.11:
Ácido 5-{5-[3-(4-butilfenil)ureído]-4-carbamoil-1H-imidazol-2-il}furan-2-carboxílico
Exemplo 7.12:
Ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(3-fenoxifenil)ureído]-1 W-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico
Exemplo 7.13:
Ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifiuorometilfenil)ureído]-1H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico
Exemplo 7.14:
Ácido {4-[4-carbamoil-5-(3-hexilureído)-1 W-imidazol-2-ilmetóxi]fenil} a-cético
Exemplo 7.15:
Ácido 5-[4-carbamoil-5-(3-ciclohexilureído)-1H-imidazol-2-il]furan-2-carboxílico
Exemplo 7.16:
Ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2-fluorobenzil)ureído]-1 H-imidazol-2-ilmetil}furan-2-carboxílico
Exemplo 7.17:
Ácido [4-(4-carbamoil-5-{3-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]ureído}-1 W-ímidazol-2-ilmetóxi}fenil]acético
Exemplo 7.18:
Ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluoromrtilfenil)ureído]-1/fimidazol-2-ilmeíil}tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 8:
Ácido 5-(4-terc*butilbenzoilamino)-2-(5-ciclopropilcarbamoil furan-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-ilmetil}tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de 150 mg (0,36 mM) de {4-[4-carbamoil-5-(4-terc-butilbenzoilamino)-1/-/-imidazol-2-il]fenóxi}acético em 1,5 mL de DMFsão adicionados 22,9 mg (0,40 M) de ciclopropilamina e 210 mg (0,40 mM)de PyBOP.
Finalmente, 0,2 mL (1,18 mmol) de N-etildiisopropilamina. Omeio de reação é agitado a 20°C por 16 horas. Água demineralizada é entãoadicionada e a mistura e extraída com acetato de etila. A fase orgânica élavada com água demineralizada, seca sobre sulfato de sódio e concentradasob vácuo para gerar um óleo, que cristaliza de diisopropil éter. O sólido éfiltrado com diisopropil éter para gerar 108,3 mg de 5-(4-terí7-butilbenzoilamino)-2-(5-ciclopropilcarbamoilfuran-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Rendimento: 66%
1H RMN (200 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,36 (m, 2H); 0,48 (m, 2H); 1,12 (s,9H); 2,54 (m, 1H); 3,97 (s, 2H); 6,13 (d, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,43(d, 2H); 7,65 (d, 2H); 8,06 (s, 1H); 11,01 (s, 1H); 12,64 (s, 1H).
Por meio de exemplo, os compostos abaixo são preparados, op-cionalmente com pequenas modificações, de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 8:Exemplo 8.2:
2-(4-dietilcarbamoilmetoxifenil)-5-(4-pentilbenzoilamino)-1 W-imidazol-4-carboxamida
Fórmula empírica: C28H35N5O4 = 505,61;Espectro de massa: 504,5 (M-).
Exemplo 8.3:
2-[5-morfolina-4-carbonil)furan-2-ilmetil]-5-(4-propilbenzoilamino)-1/fimidazol-4-carboxamida
Fórmula empírica: C24H27N5O5 = 465,5;Espectro de massa: 464,1 (M-).
Exemplo 8.4:
5-(4-propilbenzoilamino)-2-[5-(pirrolidina-1-carbonil)furan-2-ilmetil]-1 H-imidazol-4-carboxamida
Fórmula empírica: C24H27N5O4 = 449,5;Espectro de massa: 448,1 (M-).
Exemplo 8.5:
5-(4-fer<>butilbenzoilamino)-2-[5-(pirrolidina-1-carbonil)furan-2-ilmetll]-1 H-imidazol-4-carboxamida
Fórmula empírica: C23H29N5O4 = 463,53;Espectro de massa: 492,2 (M-).
Exemplo 8.6:
5-[3-(4-butilfenil)ureído]-2-[5-(piperidina-1-carbonil)furan-2-ilmetil]-1/fimidazol-4-carboxamida
Fórmula empírica: C26H32N6O4 = 492,57;Espectro de massa: 493,1 (M+).
Exemplo 8.7:
2-[4-(2-mofolin-4-il-2-oxoetóxi)fenil]-5-(4-pentilbenzoílamino)-1H-imidazol-4-carboxamida
Exemplo 8.8:
2-(5-isobutilcarbonilfuran>2-ilmetil)-5-(4-propilbenzoilamino)-1H·imidazol-4-carboxam idaExemplo 8.9:
2-(5-dietilcarbonilfuran-2-ilmetil)-5-(4-propilbenzoilamino)-1H-imidazol-4-carboxamidaExemplo 8.10:
5-[3-(4-butilfenil)ureído]-2-(5-dietilcarbamollfuran-2- ilmetil)-1 H-imidazol-4-carboxamida
EXEMPLOS DE ATIVIDADE BIOLÓGICA
Método para medir a inibição de frutose-1,6-bisfosfatase recombinantede fígado humano
A atividade de enzima é medida pelo uso de um método espec-trofotométrico por meio de reações juntando a formação do produto (frutose-
6-fosfato) com a redução de NADP+ através de fosfoglicoisomerase (PGI) eglicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH).
As misturas de reação (250 pL) são preparadas em placas de 96cavidades e são compostas de 20 mM de trietanolamina, pH 7,5, 2 mM deMgCI, 0,1 mM de EDTA, 40 mM de sulfato de amônio, 0,5 mM de NADP, 1U/mL de G6PDH, 1 U/mL de PGI e 0,167 de substrato (frutose-1,6-bisfosfatase).
Os inibidores são preparados a IO 2M em 100% de DMSO etestados a 10'5M (DMSO 0,1% do final).
As reações são iniciadas pela adição da enzima frutose-1,6-bisfosfatase recombinante de fígado humano (hFBPase) e monitoradas por30 minutos a 340 nm, a temperatura ambiente, em um leitor de placas Te-can.<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>

Claims (10)

1. Composto de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 40</formula>em que:R representa um grupo escolhido de: -OH, -ORe e -NRaRb;Ra e Rb, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente es-colhidos de um átomo de hidrogênio e um radical Z, ou alternativamente po-dem formar, junto com o átomo de nitrogênio existente nestes, um anel satu-rado ou insaturado possivelmente contendo de 1 a 3 heteroátomos, fundidoou não-fundido, anéis com ou sem ponte possivelmente contendo de 1 a 3heteroátomos, tal(is) anel(éis) sendo possivelmente substituídos por 1 ou 3grupos escolhidos de Y;Re representa um grupo escolhido de:- (C1-C8)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos indepen-dentemente escolhidos de halogênio, (CrC8)alquila, (Ci-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-Ci4)arila;- (C2-C20)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde-pendentemente escolhidos de halogênio, (CrC8)alquila, (Ci-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-C14)arila;- (C2-C20)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde-pendentemente escolhidos de halogênio, (Ci-C8)alquila, (CrC8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-C14)arila;- (C3-C8)cicloalquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde-pendentemente escolhidos de halogênio, (CrC8)alquila e (Ci-C8)alcóxi;- (C3-C8)heterocicloalquila incluindo um ou mais heteroátomos escolhidos deN, O e S e opcionalmente substituído por um ou mais grupos independente-mente escolhidos de halogênio, (Ci-C8)alquila e (Ci-C8)alcóxi;- (C6-Ci4)arila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos indepen-dentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogênio, (Ci-C8)alquila,(Ci-C8)alcóxi, (CrC8)alquiltiof (Ci-C8)alquilamino, (C6-Ci4)arila, (C6-Ci4)arilóxi e (C6-Ci4)aril-(CrC8)alcóxi;- (C6-Ci4)aril-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos independentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1-C8)alquila, (CrC8)alcóxi, (CrC8)alquiltio, (CrC8)alquilamino, (C6-Ci4)arila,(C6-Ci4)arilóxi e (C6-Ci4)aril-(CrC8)alcóxi;- (C6-Ci4)heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos in-dependentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogênio, (CrC8)alquila, (CrC8)alcóxi, (CrC8)alquiltio, (CrC8)alquilamino, (C6-Ci4)arila,(C6-Cu)arilóxi e (C6-Ci4)aril-(Ci-C8)alcóxi; e- (C6-Ci4)heteroaril-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um oumais grupos independentemente escolhidos de amina, hidroxila, tio, halogê-nio, (CrC8)alquila, (CrC8)alcóxi, (CrC8)alquiltio, (CrC8)alquilamino, (C6-Ci4)arila, (C6-Ci4)arilóxi e (C6-Ci4)aril-(Ci-C8)alcóxi;R1 representa um grupo escolhido de um átomo de hidrogênio e um dos se-guintes grupos:R2 representa um radical Z;-A-X-D- representa um grupo em que, independentemente entre A, X e D:• A representa, sem preferência, uma ligação ou um grupo divalente obtidoapós abstração de um átomo de hidrogênio de um radical monovalente es-colhido de:- (CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;- C2-C2o)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;- (C2-C2o)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;- (C-i-C2o)alcóxi, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;- (CrC2o)alcóxi-(Ci-C2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;- (CrC2o)alquiltio, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;- (C1-C20)alpuiltio-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;- (C1-C20)alquilamino, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;- (C1-C20)alquilamino-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;• D representa, sem preferência, uma ligação ou um grupo divalente obtidoapós abstração de um átomo de hidrogênio de um radical monovalente es-colhido de:- (C1-C2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;- (C2-C2o)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;- (C2-C2o)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;- (Ci-C2o)alcóxi-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;- (CrC2o)alquiltio-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y;- (C1-C20)alquilamino-(CrC2o)alquila, opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;- óxi(Ci-C2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;- óxi(CrC2o)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;- óxi(Ci-C2o)3lquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;- tio(Ci-C2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;- tio(Ci-C2o)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y; e- tio(CrC2o)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos es-colhidos, sem preferência, de Y;• X representa, sem preferência, uma ligação ou um grupo divalente obtidoapós abstração de um átomo de hidrogênio de um radical monovalente es-colhido de:-(C6-Ci4)arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos escolhidos independentemente de Y;-(C5-Ci4)heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido que esse gru-po heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S;-(C3-C8)cicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y;-(C4-Ce)CicIoaIqueniIa, que pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos independentemente de Y; e-(C3-C8)heterocicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por umou mais grupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido queesse grupo heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos deN, OeS;ou alternativamente,-A-X-D- representa uma ligação simples;Y representa um radical escolhido de hidroxila, tio, halogênio, ciano, trifluo-rometóxixi, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (C-rC8)alquila, (CrC8)alcóxi, (CrC8)alquilamino, (C6-Ci4)arila, (C6-Ci4)arilsulfonil-(Ci-C8)alquila, (C6-Ci4)arilóxi, (C6-Ci4)aril-alcóxi, amina, azido,nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoila, (Ci-C8)alquilsulfonila,(CrC8)alquilsulfinila, (CrC8)alquiltio e (CrC8)alquilsulfonila,dois grupos Y cada um oriundos de dois átomos vicinais também formandopossivelmente com esses átomos um grupo metilenodióxi; eZ representa um grupo escolhido de:- (Ci-C2o)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhi-dos, sem preferência, de Y;- (C2-C2o)alquenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos1 sem preferência, de Y;- (C2-C2o)alquinila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y;- (C6-Ci4)arila ou (C6-Ci4)aril-(Ci-C2o)alqiiila, (C6-Ci4)arilóxi-(CrC2o)alquila,(Ce-CuJariKCrC^alcóxHCrC^alquila, (C6-Ci4)ariltio-(CrC20)alquila, (C6-Ci4)aril-(Ci-C2o)alquiltio-(Ci-C20)alquila, o grupo arila de cada um dessesgrupos possivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos escolhidos,sem preferência, de Y;(C6-Ci4)heteroarila ou (C6-Ci4)heteroaril-(CrC2o)alquila, (C6-Ci4)heteroarilóxi-(Ci-C20)alquila, (C6-Ci4)heteroaril-(Ci-C2o)alcóxi-(Ci-C2o)alquila, (C6-Ci4)heteroariltio-(CrC2o)alquila, (C6-Ci4)heteroaril-(CrC2o)alquiltio-(CrC2o)alquila, o grupo heteroarila de cada um desses grupospossivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos escolhidos, sempreferência, de Y, sendo entendido que esse grupo heteroarila pode incluirum ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S;- (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquila-(Ci-C2o)alquila, (C3-C8)cicloalquilóxi-(Ci-C2o)alquila, - (C3-C8)cicloalquil-(Ci-C20)alcóxi-(Ci-C20)alquila, (C3-C8)cicloalquiltio-(Ci -C20)alquila, (C3-C8)cicloalquil-(Ci -C2o)alquiltio-(Ci -C2o)alquila, o grupo cicloalquila de cada um desses grupos possivelmentesendo substituídos por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, deY;- (C3-C8)heterocicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila-(C-i-C2o)alquila, (C3-C8)heterocicloalquilóxi-(CrC2o)alquila, (C3-C8)heterocicloalquil-(CrC20) alcó-xi-(Ci-C20)alquila, (C3-C8)heterocicloalquiltio-(CrC2o)alquila, (C3-C8)heterocicloalquil-(Ci-C20)alquiltio-(Ci-C2o)alquila, o grupo heterocicloalqui-la de cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que essegrupo heterocicloarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos deΝ, O e S;- (C6-Ci4)aril-(C2-C2o)alquenila e (C6-Ci4)aril-(C2-C2o)alquinila, o grupo arilade cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y; e- (C6-Ci4)heteroaril-(C2-C2o)alquenila e (C6-Ci4)heteroaril-(C2-C20)alquinila, ogrupo heteroarila de cada um desses grupos possivelmente sendo substituí-dos por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo enten-dido que esse grupo heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos esco-lhidos de Ν, O e S,as possíveis formas tautoméricas deste e os possíveis enantiômeros, diaste-reoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também "pró-fármacos" deste.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, para qual R re-presenta um radical hidroxila ou um radical Re, Re preferivelmente represen-tando nesse caso um radical (CrC8)alquila, opcionalmente substituído porum ou mais grupos independentemente escolhidos de halogênio, (CrC8)alquila, (Ci-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-Ci4)arila, os outros substi-tuintes sendo como definidos na reivindicação 1,as possíveis formas tautoméricas deste e os possíveis enantiômeros, diaste-reoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também "pró-fármacos" deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 com um ou maisdas seguintes características, tomadas separadamente ou como uma com-binação de duas ou mais destas:R representa um grupo escolhido de: -OH, -ORe e -NRaRb;Ra e Rb, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente es-colhidos de um átomo de hidrogênio e um radical Z, ou alternativamente po-dem formar, junto com o átomo de nitrogênio existente nestes, um anel satu-rado ou insaturado possivelmente contendo de 1 a 3 heteroátomos, tal(is)anel(éis) sendo possivelmente substituídos por 1 ou 3 grupos escolhidos deY;Re representa um radical (CrC8)alquila, opcionalmente substituído por umou mais grupos independentemente escolhidos de halogênio, (Ci-C8)alquila,(CrC8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-Ci4)arila;R1 representa um dos seguintes grupos:<formula>formula see original document page 46</formula>R2 representa um radical arila substituído ou não-substituído;-A-X-D- representa um grupo em que, independentemente entre A, X e D:• A representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical (Ci-C2o)alquila e preferivelmente um radical (CrC6)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos,sem preferência, de Y;• D representa uma ligação;• X representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical monovalente escolhido de:-(C6-Ci4)arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos escolhidos independentemente de Y;-(C5-Ci4)heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido que esse gru-po heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S;-(Cs-Ce)CicIoaIquiIa, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y;-(C4-C8)cicloalquenila, que pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos independentemente de Y; e-(C3-C8)heterocicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por umou mais grupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido queesse grupo heterocicloalquila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhi-dos de Ν, O e S;Y represénta um radical escolhido de hidroxila, tio, halogênio, ciano, trifluo-rometóxi, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (CrC8)alquila, (Ci-C8)alcóxi, (Ci-C8)alquiiamino, (Ce-Cujarila, (C6-C14)arilóxi,(C6-Ci4)aril-(C-i-C8)alcóxi, amina, oxo e carbamoila; eZ representa um grupo escolhido de:-(C1-C20)alqiJila e preferivelmente (C1-C6)alquila opcionalmente substituídopor um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;-(C2-C2o)alquenila e preferivelmente (C2-C6)alquenila opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;-(C6-C14)arila ou (C6-C14)aril-(C1-C20)alquila, o grupo arila de cada um des-ses grupos possivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos esco-lhidos, sem preferência, de Y; e-(C6-C14)heteroarila ou (C6-C14)heteroaril-(C1-C2o)alquila, o grupo heteroarilade cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que essegrupo heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, OeS,as possíveis formas tautoméricas destes e os possíveis enantiômeros, dias-tereoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também"pró-fármacos" destes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 com as seguintescaracterísticas:R representa um grupo escolhido de: -OH, -ORe e -NRaRb;Ra e Rb, que podem ser idênticos ou diferentes, são independentemente es-colhidos de um átomo de hidrogênio e um radical Z, ou alternativamente po-dem formar, junto com o átomo de nitrogênio existente nestes, um anel satu-rado ou insaturado de 5 ou 6 membros possivelmente contendo de 1 a 3 he-teroátomos, tal(is) anel(éis) sendo possivelmente substituídos por 1 ou 3grupos escolhidos de Y;Re representa um radical (C3-C8)alquila, opcionalmente substituído por umou mais grupos independentemente escolhidos de halogênio, (C1-C8)alquila,(C1-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila e (C6-C14)arila; eR1 representa um dos seguintes grupos:<formula>formula see original document page 47</formula>R2 representa um radical arila; e-A-X-D- representa um grupo em que, independentemente entre A, X e D:• A representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical (CrC2o)alquila e preferivelmente um radical (C1-C6)alquila, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos,sem preferência, de Y;• D representa uma ligação;• X representa um grupo divalente obtido após abstração de um átomo dehidrogênio de um radical monovalente escolhido de:-(C6-C14)arila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais gru-pos escolhidos independentemente de Y;-(C5-Ci4)heteroarila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que esse grupoheteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, O e S;-(C3-C8)CiCloaIquiIa, que pode ser opcionalmente substituído por um ou maisgrupos escolhidos independentemente de Y;-(C4-Ce)CiCloaIqueniIa, que pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos escolhidos independentemente de Y; e-(C3-C8)heterocicloalquila, que pode ser opcionalmente substituído por umou mais grupos escolhidos independentemente de Y, sendo entendido queesse grupo heterocicloalquila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhi-dos de N, O e S; eY representa um radical escolhido de hidroxila, tio, halogênio, ciano, trifluo-rometóxixi, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, (C1-C8)alquila, (Ci-C8)alcóxi, (Ci-C8)alquilamino, (C6-Ci4)arila, (C6-C14)arilóxi,(C6-C14)aril-(Ci-C8)alcóxi, amina, oxo e carbamoila; eZ representa um grupo escolhido de:- (Ci-C2o)alquila e preferivelmente (Ci-C6)alquila opcionalmente substituídopor um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;- (C2-C2o)alquenila e preferivelmente (C2-C6)alquenila opcionalmente substi-tu ido por um ou mais grupos escolhidos, sem preferência, de Y;- (C6-Ci4)aiila ou (Ce-C^aril-^^oJalquila, o grupo arila de cada um des-ses grupos possivelmente sendo substituídos por um ou mais grupos esco-Ihidos1 sem preferência, de Y; e- (C6-Ci4)heteroarila ou (C6-C14)heteroaril-(CrC2o)alquila, o grupo heteroarilade cada um desses grupos possivelmente sendo substituídos por um oumais grupos escolhidos, sem preferência, de Y, sendo entendido que essegrupo heteroarila pode incluir um ou mais heteroátomos escolhidos de Ν, Oe S, as possíveis formas tautoméricas destes e os possíveis enantiômeros,diastereoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também"pró-fármacos" destes.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, escolhido de:· ácido 5-[5-(4-íerc-butilbenzoilamino)-4-carbamoil-1Ay-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-carboxílico;• ácido 5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-furan-2-carboxílico;• ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-pentilfenil)ureído]-1 H-imidazol-2-ilmetil}-furan--2-carboxílico;• ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2,6-diisopropilfenil)ureído]-1 /-/-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico;• ácido 5-{5-[3-(4-butilfenil)ureído]-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxílico;· ácido 5-{4-carbamoil-5-[3-(3-fenoxifenil)ureído]-1 H-imidazol-2-ilmetil}-furan--2-carboxílico;• ácido 5-[4-carbamoil-5-(4-propilbenzoilamino)-1 H-imidazol^-ilmetilJ-tiofeno-2-carboxílico; e• ácido 5-(4-ferc-butilbenzoilamino)-2-[5-(pirrolidina-1 -carbonil)furan-2-il-metil]-1/-/-imidazol-4-carboxamida,as possíveis formas tautoméricas destes e os possíveis enantiômeros, dias-tereoisômeros, epímeros e sais minerais ou orgânicos destes, e também"pró-fármacos" destes.
6. Processo para a preparação de um composto como definidoem qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado em que um com-posto A2 é preparado de acordo com o esquema:<formula>formula see original document page 50</formula>em que A, X e D são como descritos na reivindicação 1, R' com a mesmadefinição como R definido acima, com a exceção do radical hidroxila,através da ação de um derivado de mercaptano em um derivado de nitrilaescolhido de A1, em que A, X, D e R' são como descritos acima, em um sol-vente na presença ácido clorídrico introduzido de forma gasosa no meio dereação, a uma temperatura variando de -10°C a 25°C, por 1 hora a 72 horas,cujo composto de fórmula A2 é convertido em um composto de fórmula A3de acordo com o esquema:<formula>formula see original document page 50</formula>em que A, X, D e R' são como descritos acima,por reação do tio imino éter A2 com a aminocianoacetamida A4, em um sol-vente, na presença de uma base, a uma temperatura variando da temperatu-ra ambiente ao ponto de ebulição do solvente sob consideração,e o composto A3 pode ser ou:► opcionalmente sujeito a uma reação de desproteção, sob condições pa-drões conhecidas por aqueles versados na técnica, de acordo com o seguin-te esquema:<formula>formula see original document page 50</formula>para gerar o composto A5, em que A, D e X são como definidos acima,os compostos de fórmulas A3 e A5 formando o conjunto de compostos defórmula (I) em que R1 representa um átomo de hidrogênio;► ou convertido em um composto de fórmula B1, de acordo com o seguinte<formula>formula see original document page 51</formula>em que A, D, X e R' são como descritos acima e R2 é como definido na rei-vindicação 1,através da ação de um haleto de ácido de fórmula HaI-CO-R2, onde R2 écomo definido acima, na presença de uma base orgânica ou mineral, em umsolvente,ou, alternativamente, via métodos de ativação ácidos, usando agentes deligação,o composto B1 sendo então opcionalmente desprotegido para o compostoB2 de acordo com métodos de desproteção conhecidos,os compostos de fórmulas B1 e B2 formando o conjunto de compostos defórmula (I) em que R1 representa o grupo:<formula>formula see original document page 51</formula>► ou, alternativamente, convertido em um composto de fórmula C1, de a-cordo com o seguinte esquema:<formula>formula see original document page 52</formula>em que A, D, X1 R' e R2 são como definidos acima, através da ação do isoci-anato de fórmula R2-N=C=O1 em um solvente, a uma temperatura variandode 0°C ao ponto de ebulição do solvente usado,o composto C1 sendo então opcionalmente desprotegido para o compostoC2 de acordo com métodos de desproteção conhecidos os compostos defórmulas C1 e C2 formando o conjunto de compostos de fórmula (I) em queR1 representa o grupo<formula>formula see original document page 52</formula>
7. Processo de acordo com a reivindicação 6 para a preparaçãodos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e paraos quais R representa o grupo -NRaRb, começando com os compostos B2 eC2 como definido acima, de acordo com os seguintes esquemas de reação:<formula>formula see original document page 52</formula>através da ação do cloreto de ácido sob consideração com uma amina, ouusando técnicas de anidrido mistas, ou alternativamente através da ação deagentes de ligação.
8. Composição farmacêutica incluindo uma quantidade farma-ceuticamente eficiente de pelo menos um composto de fórmula (I) como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou obtida como definida noprocesso da reivindicação 6 ou da reivindicação 7, e um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
9. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 5, ou obtido como definido no processo dareivindicação 6 e da Reivindicação 7, como inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase para a preparação de um medicamento para tratamento de pa-tologias associadas com síndrome de resistência a insulina.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9 para o tratamento ouprevenção de patologias ou doenças associadas com armazenamento deglicogênio excessivo, como doenças cardiovasculares, incluindo ateroescle-rose, acidentes isquêmicos miocardiais, para o tratamento ou prevenção dediabete tipo Il e doenças associadas com distúrbio metabólicos, como hiper-colesterolemia ou hiperlipidemia, que são exacerbadas por hiperinsulinemiae hiperglicemia.
BRPI0614496-9A 2005-08-01 2006-07-07 derivados de imidazolcarboxamida como inibidores de frutose-1, 6-bisfosfatase, e composições farmacêuticas incluindo este BRPI0614496A2 (pt)

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