JPS62190159A - 抗アレルギ−剤および抗血栓症剤としての新規複素環化合物 - Google Patents

抗アレルギ−剤および抗血栓症剤としての新規複素環化合物

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JPS62190159A
JPS62190159A JP62015894A JP1589487A JPS62190159A JP S62190159 A JPS62190159 A JP S62190159A JP 62015894 A JP62015894 A JP 62015894A JP 1589487 A JP1589487 A JP 1589487A JP S62190159 A JPS62190159 A JP S62190159A
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ジョン・ヘンリー・マセール
デニス・マーチン・クブラク
アンソニー・フランク・クレフト・ザ・サード
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 不発明は、抗炎症剤および抗７′）／ルギ・−剤としＣ
有用である、　リポキシゲナーゼ抑制活性およびアナフ
ィラキシ−の遅反応性物質（ＳＲ５−Ａ）拮抗物質活性
を有する新規複索環化合物１こ関Ｊるものであり、該化
合物のいくつかはｌ−ロンボキザンＢ２を抑制する能力
も翁し、そのため抗血枠症冶療において有用である。
発明の背辻 アラキドン酸（ＡＡ　）が咄乳動物（こおいｒ２つの異
なる経路によって代謝されることは公知である。シクロ
オキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝の結果、
ブｂスタグランジンおよび１・Ｉｌンボキサンが生成す
る。プロスタグランジンの生理学的活性は近年ずで−こ
十分に明らか（こされてきた。プロスタグランジンがア
ラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路によりエン
ドペルオキシドＰ　Ｇ　Ｇ　２およびＰＣｌ３から生じ
ることは公知である。これらのエンドペルオキシドもま
たトロンボキザン（Ｔｘ　）Ａ　およびＢ２の前駆物質
である。
′Ｉ″ＸΔ２は血小板凝集を刺激する血管収縮剤である
。
通常の状態では、トロシボｉ・サンの血管収縮特性およ
び血小板凝集特性はシクロオキシゲナーゼ経路１こおい
てエンドペルオキシドから生ずるもう１つの生成物、プ
ロスタサイクリン（ＰＧＩ□月こよってバランスされて
いる。プロスタサイクリンは血小板凝集抑制活性を有す
る血管拡張剤である。
プロスタサイクリン合成が損われおよび／または血小板
の活性化が促進される場合６血栓症および血管収縮が起
こり易い。血小板挙動の異常およびプロスタザイクリン
／′トロンボキサンバランスの変更が糖尿病を有する患
者〔ジョンスンら（Ｊｏｈｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）
　　、アドバンシズ・イン・プロスタグランジン・アン
ド・スロ／ボキサン・リザーヂズ（Ａｄｖ＋ｉｎ　Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄＴｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅ　　ＲｅＳ、）　、第８為％　　１２Ｓ３（１９８０
）参照〕および不安定ｌＳ狭心症を有する患者〔ヒルシ
ュら（Ｈｉｒｓｈ　ｅｔ　ａｌ−）、ジャーナル・オブ
・メデイシン（、Ｌ　Ｍｃｄ、　）、３０４．６８７（
１９８１）参照〕においで観察されている。Ｔ　ｘ　Ａ
　２濃度の増加も゛まだ急性冠動脈結紮に続いて誘発さ
れる初期ボスト梗塞性不整脈のひどさ吉関連つけられて
きた〔コウカ−ら（Ｃｏｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　）、ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　、　２９１．３２３（１
９８１）参照〕。止血および血栓症におりるプロスタノ
イドの役割は、アール・ジエイ・グリグ１／ウスギイ（
Ｒ，Ｊ、　Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ　）　　（シイ・アー
ル・シイ・クリティカル・レビューズ・イン・バイオケ
ミスト　リ　−（ＣＲＣＣｒ１ｔ、　　Ｒｅｖ、　　Ｂ
ｉｏｃｈｍ。　　）　、　　７　。
２９１　（１９８０））　　およびジエイ・ビイ・スミ
ス（Ｊ、　Ｂ、　Ｓｍ１ｔｈ　）　　［アメリカン・ジ
ャー　ナルーオブ・パンロジー（Δｕ＋−Ｊ、　Ｐａｔ
ｈｏｌ−）　、９９　。
７４３　（１９８０）Ｊ　　ｌこよつＵ総括されでいる
。
止血および血栓症における血小板の重要な役割が立証さ
れ、でくるに従い、血栓症、特に動脈血栓症の処置に対
する治療的研究はますます血小板凝集の抑制に焦点を合
せてきた。該問題に対する最も意義ある研究の１つはト
ロンボキサンシンテターゼの選択的抑制およびトロンボ
キサンの拮抗作用の選択的抑制である。また、トロンボ
キサン前駆体エンドペルオキシドはかかる治療によって
影響されないだろうから、管内皮および白血球による代
謝に際し、プロスタサイクリンを抑制する血小板凝集に
転換され、さらに血小板凝集の抑制を補助する後者の強
化が起こるであろう。かくして。
トロンボキサンの生物学的効果を抑制しおよび／または
それらの生合成をコントロールする化合物は抗血栓症治
療においで価値があると考えられる。
ＡＡ代謝の他の経路はりボキシゲナーゼ酵素を含み、そ
の結果ロイコトリエンと呼ばれる多くの酸化生成物が生
じる。後者はＬＴ命名法によって示され、リポキシゲナ
ーゼ代謝経路の最も重要な生成物はロイコトリエンＣお
よびＤ４である。
アナフィラキシ−の遅反応性物質（５Ｒ８−Ａ）と名付
けられる物質は、第１次生成物がＬＴＣ４およびＬＴＤ
４　でありかつ種々の量の他のロイコ）　ＩＪエン代謝
物を有するロイコトリエンの混合物よりなることが示さ
れＣいる〔バッハら（Ｂａｃｈ　ｅｔａｌ、〕、ジャー
ナル・オブ・イミュ／ロジーＵ。
Ｉｍｍｕｎ、　）　、　２１５　％１１５〜１１８　（
１９８０）　：バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケイションズ（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ。
Ｂｉｏｐｈｙ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）、　９
３．１１２１　′ｖ１１２６　（１９８０）参照〕。
これらのロイコトリエンの重要性は、ロイコトリエンが
抗炎症反応に関与し、走化性活性を示し。
リンソーム酵素放出を刺激しおよび即時型過敏症反応に
おいて重要なファクターとしで作用することを示す非常
に多量の証拠が蓄積されつつあることにある。ＬＴＣ４
およびＬＴＤ４　はヒトの気管支のすぐれた気管支収縮
剤であり〔ダーレンら（Ｄａｈｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　
）　、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　。
シ猥、４８４〜４８６　（１９８０）参照〕、もう１つ
のロイコトリエン、ＬＴＢ４　は白血球についでの有力
な走化性ファクターである〔エイ・ダブリュー・フォー
ド・ハットチンソン（Ａ、Ｗ、　Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈ
ｉｎｓｏｎ　）、ジャーナ／ｌ、−オブ・ロイヤル・ソ
サイエテイ・オブ・メデイシン（Ｊ、Ｒｏｙ。
Ｓｏｃ、　Ｍｅｄ、　）　、　７４　、　８３１〜８３
３　（１９８１）参照〕ことが示されている。炎症およ
び過敏症のメディエータとしてのロイコトリエンおよび
遅反応性物質類（ＳＲ３’、）の活性はバイレイおよび
ケイセイ（Ｂａ１ｌｅｙ　ａｎｄ　Ｃａ５ｅｙ　）　、
　　アニュアル・レポーツ・オブ・メディカル・ケミス
トリー（Ａｎｎ、　Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　）、１７，２０３〜２１７　（１９８２）に広範
囲に総括されている。
ロイコトリエンおよびＳＲＳの生物学的活性ならびにＡ
Ａのロイコトリエンへの代謝に導く酵素としてのりポキ
シゲナーゼの生物学的活性は、アレルギー、アナフィラ
キシ−１喘息および炎症の徴候を防止し、除去しまたは
改善する薬剤治療への合理的な研究がこれらの疾患のメ
ディエータの放出を阻止することまたはそれらの効果に
拮抗することのいずれかに焦点を合さなければならない
ことを示す。かくしで、リポキシゲナーゼを抑制するこ
とによりロイコトリエンおよびＳＲ６Ｏ生物学的効果を
抑制しおよび／またはこれらの物質の生合成をコントロ
ールする化合物は、アレルギー性気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎の如き疾患を治療するにおいで、ならびに他の
即時型過敏症反応においで価値があると考えられる。
発明の概要 本発明は式： 〔式中。
Ｘは−Ｃ−または−Ｎ−； ｎ＝０である場合、Ｗは一〇−、−３−、−Ｎ−■ または−ＣＨ−、あるいはｎ＝１である場合、Ｗはを表
わす； Ｙ　は　　−−ＣＨＯ−、−ＯＣＨ，、−、−（二ｌ−
ｌ２Ｓ−、ｎは０〜］： Ｒ１は水素、低級アルキル７低級了ルコキシ３低級アル
カノイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
は二１・Ｏ： Ｒ２は水素または低級アルキル； Ｒ３は低級アルキル６ベルフルオロ低級アルキルマタハ
ベルフルオロフェニル、ただｔ、、Ｘ＝Ｎ。
Ｗ−０またはＳかつｎ＝Ｏである場合、Ｒは低級アルキ
ル以外である〕 て示さｆｌ、る新規化合物およびその医桑上許容される
塩を提供するものである。
発明の詳説 「ハロゲン」なる語はフルオロ、クロロ６およびブロモ
をいう。「低級アルキル」および「低級アルコキシ」Ｃ
よる語は炭素鎖中【こ１〜６個の炭素原子を有する基を
いう。「低級アルカノイル」なる詔（まＲ基が１〜５個
の炭素原子を含有する式％式％ 本発明の化合物は： ＋ｈａ　ｌ−５０２−Ｒ３または（Ｒ３５０２）２０−
ｍ−→−〔式中、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ、Ｒおよびｎは前
記で定義１〜たに同ｊｚ６およびｈａｌはハロゲン基。
例えばクロロまたはブロモを意味する〕の如く、適当な
アニリン誘導体り適当な塩化アルキルスルホニルまたは
アルキルスルポン酸無水物との反応により調製できる。
該反応は有機溶媒中６例えはテトラヒドロフラン中、室
温にて行う。
この反応で用いられる出発のアニリン誘導体はの如く調
製できる。架橋Ｙが−ＣＨ２Ｓ−および−ＣＨ２Ｎ−で
ある化合物は、ニトロフェノールの代すに適当な二トロ
ヂオフェノールまたは二ｌ・ロアニリンを用いて同様Ｅ
こ調製できる。架橋）′が−Ｃ−Ｎ−である化合物は６
適当は塩化アシルまたはアシルＮ−イミダゾ−・ルと適
当なＮ−償１′換ニトロアニリンを用いて調製できる。
。 Ｒ２が低級アルキルである式： を有する本発明の化合物は以下の反応式、：■］ 〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記
で定義したに同じ、およびＺは例えばアルキルハライド
、アルキルサルフェート、アルキルサルフェートナどの
如き通常のアルキル化剤のいずれもであり得るアルキル
化剤Ｒ２Ｚ　の置換可能な部分を意味する〕 に従つでＲが水素である化合物から容易に調製できる。
塩基性窒素を含有する本発明の化合物は、塩酸。
臭化水素酸、硫酸、硝醒、リン酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホンＩ！ｌＩ２．酢酸、クエン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、コハク叡などの如き薬理学上許容さ
れる有機酸および無機酸の塩を包含する薬理学上許容さ
れる塩を形成できる。カルボン酸である。またはヒドロ
キサム酸機能を有する化合物は、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属のカルホキシレートナらびにアンモニア
または塩基性アミン由来の薬理学上許容されるカチオン
のカルボキシレートを形成できる。後者の例はアンモニ
ウム、モノ−、ジー、およびトリメチルア７モ二１７ム
、　モ／　＋、　シーオヨひトリエチルアンモニウム、
モノ−、ジー、およびトリプロピルアンモニウム（イン
およびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベン
ジルジメチルアンモニウム。
シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、
ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム。
モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１
−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、
１−イソプロピルピロリジニウム、１．４−ジメチルピ
ペラジニウム、１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム、２−
メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリ
ジニウム、モノ−１ジーおよびトリエタノールアンモニ
ウム、エチルジェタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモ
ノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル
）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモ
ニウムなどであるがこれらに限定されるものではない。
リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制するそれらの能力の
価値および５ＲＳ−Ａの主要成分であるＬＴＤ　および
ＬＴＣ４の効果に拮抗するそれらの能力によって１本発
明の化合物はこれらのロイコトリエンによって誘発され
る徴候の抑制に有用である。従って、該化合物は、ＬＴ
ＤおよびＬＴＣ４が原因ファクターである疾患、例えば
アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息および他の
ロイコトリエンを介する鼻〜気管支閉塞性気道疾患、な
らびにアレルギー性結膜炎の如き他の即時型過敏症反応
の予防および治療に向けられる。該化合物は特にアレル
ギー性気管支喘息の予防および治療に価値がある。トロ
ンボキサンの合成を抑制するにおいで活性を有しおよび
／またはトロンボキサンの効果に拮抗する化合物は異常
血小板凝集が病理的状態を誘発する疾患の予防および治
療に有用である。かくしで、かかる化合物は急性心筋梗
塞。
疾患の予防的治療に向けられる。
本発明の化合物をアレルギー性気道障害の治療または抗
血栓症治療に用いる場合、それらは錠剤、カプセルなど
の如き経口投与形態に処方できる。
該化合物は単独で、または炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖。
ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン。
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターな
どの如き通常の担体と組合せることにより投与できる。
希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結
合剤１錠剤−崩壊剤などを用いることができる。該化合
物は担体と共にまたはそれす＜シてカプセル化できる。
すべでの場合、該固体および液体の両組酸物における活
性成分の割合は経口投与に際し少くとも所望の活性を与
えるものとする。該化合物はまた非経口的に注射するこ
ともでき、その場合は他の溶質１例えば溶液を等張とす
る十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶液の
形態で用いられる。吸入または吹入による投与用には該
化合物はエアロゾルの形態で利用できる水性または部分
的に水性の溶液に処方できる。
投与量要件は用いる個々の組成物、投与経路、存在する
徴候のひどさおよび治療される個々の患者により変化す
る。治療は、一般に、化合物の最適用ｆｉｔ以下の少量
の投与量で開始する。その後。
該状況下で最適効果に到達するまで投与量を増加する。
一般に１本発明の化合物は最も望ましくはいずれの有害
または有毒な副効果をひき起こすことなく有効な結果を
与える濃度で投与され、かつ単一単位投与量として投与
でき、あるいは所望により、投与量を分割して一日を通
じ適当な時に投与される適宜のサブ単位ともできる。
本発明の化合物のりポキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗物ｆｊ　ｆ、Ｘらびにトロンボキサン抑制効
果は後記実施例にさらに詳しく記載する標準的な薬理学
的方法によって証明できる。
これらの方法はりボキシゲナーゼ生成物５−ＨＥＴＥお
よび５，１２−ジーＨＥＴＥの多形核白血球合成を抑制
する本発明の能力を示し；外因的に投与されたロイコト
リエンにより伝達されるＬＴＣ４およびＬＴＤ、−誘発
気管支庫室に拮抗する化合物の能力を示し；リポキシゲ
ナーゼ抑制物質および気管痙撃の内因性メディエータの
ロイコトリエン拮抗物質としての化合物のｉｎ　ｖｊｖ
ｏ　活性を測定し、およびＴ　ｘ　Ｂ　２　　の合成を
抑制する化合物の能力を測定するものである。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例Ｉ Ｎ−エチル−３−（（２−ベンゾチアゾリル）メトキシ
〕フェニルスルホンアミド Ａ）２−クロロメチルベンゾチアゾール塩化メチレン中
のアミノチオフェノール８．３ｇの溶液に〔アール・ロ
ジャーズおよびディ・シイ・ニールソン（Ｒ，Ｒｏｇｅ
ｒｓ　ａｎｄ　Ｄ、Ｇ、　Ｎｉ１ｓｏｎ　）　Ｉｌケミ
カル・レビューズ（Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　）　、　６
１．１７９　（１９６１）によって記載された方法によ
り調製した〕塩酸メチルクロロアセトイミデート８．６
ｇを０℃にで加える。−晩攪拌しながら反応物を放置し
て室温まで昇温する。混合物を水で３回洗浄し：硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して油を得る。該油を蒸留
して（０，５ｍＨｇにで１２０〜１３５℃）生成物７．
８ｇ（収率７１％）を得る。
Ｂ）３−（（２−ベンゾチアゾリル）メトキシコニトロ
ベンゼン ２−クロロメチルベンゾチアゾール１７．６ｇ。
３−二トロフェノール１３．２ｇ、炭酸セシウム３０ｇ
、炭酸ナトリウム１０ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇおよ
びアセトン６００−の混合物を一晩加熱還流する。混合
物を押退し、得られた溶液を部分的にａ靴する。結晶状
固体が形成され、それを押退し、乾燥しで２２．ｓｇ（
収率８４％）を得る。
融点１５６〜１５７℃ Ｃ）３−（（２−ベンゾチアゾリル）メトキシコアニリ
ン エタノール性塩酸中の３−（（２−ベンゾチアゾリル）
メトキシコニトロベンゼン１８．６ｇの懸濁液に粉末状
の鉄を加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。飽和水
性炭酸水素ナトリウムで中和した後、混合物を塩化メチ
レンで３回抽出する。
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して生成物
ｘ５．１ｇ（収率９０％）を得る。融点１１７〜１２０
℃ Ｄ）　　Ｎ−エチル−３−（（２−ベンゾチアゾリル）
メトキシ〕フェニルスルホンアミド テトラヒドロフラン５０ｍＱ中の３−（（２−ベンゾチ
アゾリル）メトキシコアニリン２．０ｇおよびトリエチ
ルアミン０．７９ｇの溶液に、室温にで。
テトラヒドロフラン中の塩化エタンスルホニル１゜０ｇ
の溶液をゆっくり加える。反応物を１時間攪拌する。混
合物をセライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）の詰物およびシリ
カゲルを通しで押退し、真空中で溶媒を除去して油を得
る。該油をＨＰＬＣによって精製し、ヘキサンから晶出
して生成物１．４ｇ（収率５１％）を得る。融点１１１
〜１１３℃ 元素分析値”＋６Ｈ］６Ｎ２０３Ｓ２として計算値（％
）：　Ｃ，５５，１６：Ｈ，４，６２：Ｎ、８．０３実
測値（％）：　Ｃ，５５，０８：Ｈ，４，６２：Ｎ、８
．１４実施例２ 実施例１の方法２こより２−クロロメチルキノリン、２
−クロロメチルナフタレンまたは２−クロロメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェンおよび適当な試薬を用いて以下の化
合物を調製する： Ａ）Ｎ−（３−［：（２−キノリニル）メトキシ〕フェ
ニル〕エタンスルホンアミド、ｈ点１３’９〜１４１℃ 元素分析値”１８Ｈ１８Ｎ２０３Ｓ・１／２Ｈ２０とし
で計算値（％）：　Ｃ，６１，５２；Ｈ，５，４５：Ｎ
、７．９１実測値（％）：　Ｃ，６１，３２；Ｈ，５，
２２；Ｎ、７．８６８）Ｎ−〔３１（２−キノリニル）
メトキシ〕フェニル〕−１−ブタンスルホンアミド、融
点８９〜９４℃ 元素分析値：Ｃ２ｏＨ２゜Ｎ２０３Ｓ・３／４Ｈ２０と
して計算値（％）：　Ｃ，６２，５５：Ｈ，６，１７：
Ｎ、７．２９実測値（％）：　Ｃ，６２，７３；Ｈ，６
，０２：Ｎ、７．１６Ｃ）Ｎ−（３−（（２−ナフタレ
ニル）メトキシ〕フェニル〕エタンスルホンア−：　ｌ
’、　融点１３１〜１３５℃ 元素分析値：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３・１／２Ｈ２０として
計算値（％）：　Ｃ，６５，１２：Ｈ，５，７５：Ｎ、
４．００実測値（％）：　Ｃ，６５，４５：Ｈ，５，６
５：Ｎ、３．８６Ｄ）Ｎ−［３−（（２−ベンゾ〔ｂ〕
チェニル）メトキシ〕フェニル〕エタンスルホンアミド
、融点１５２〜１５４℃ 元素分析値：Ｃ１□Ｈ１７ＮＯ３Ｓ２として計算値（％
）：　Ｃ，５８，７６；Ｈ，４，９３：Ｎ、４．０３実
測値（％）：　Ｃ，５８，６４：Ｈ，４，５９：Ｎ、４
．０６Ｅ）Ｎ−［３−（（２−ベンゾ（ｂＪチェニル〕
メトキシ〕フェニル〕−１−プロパンス少ホンアミド、
融点１２６〜１２８℃ 元素分析値’　Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ０３Ｓ２として計算値（
％）：　Ｃ，５９，８０；Ｈ，５，２９：Ｎ、３．８７
実測値（％）：　Ｃ，５’Ｊ、６２；Ｈ，５，２２＋Ｎ
、３．７９実施例３ Ｎ−（３−（２−キノリニル）メトキシ〕フェニル〕ト
リフルオロメタンスルホンアミド塩化メチレン中の（ク
ロロメチルキノリンを用いる実施例ＩＢおよびＩＣの方
法により調製した）３−［（２−キノリニル）メトキシ
コアニリン４．０ｇの溶液に０℃にて塩化メチレン中の
トリフルオロメチルスルホン酸無水物の溶液をゆっくり
加える。反応物を放置して室温まで昇温する。混合物を
セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　　およびシリカゲルを通し
で押退し、濃縮して油を得る。杉油をエタノール／水か
ら晶出しで生成物１．７ｇ（収率２８％）を得る。融点
１４４〜１４（５℃ 元素分析値：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ｏ３ＳＦ３・３／４Ｈ２
０として計算値（％）：Ｃ，５１，５７：Ｈ，３，３１
：Ｎ、７．０７実測値（％）：Ｃ，５１，６３：Ｈ，３
，２７：Ｎ、６．７３実施例４ 実施例１の方法により適当な出発物質および試薬を用い
て以下の化合物を調製する： Ａ）　Ｎ−エチル−３−（（１−メチル−２−ベンズイ
ミダゾリル）メトキシ〕フェニルスルホンアミ　ド、融
点１６９〜１７３℃ 元素分析値：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３０３Ｓとして計算値（％
）：　Ｃ，５９，１１；Ｈ，５，５４；Ｎ、１２．１６
実測値（に）：　Ｃ，５８，８７；Ｈ，５，３０；Ｎ、
１２．３２８）　　Ｎ−プロピル−３−（（１−メチル
−２−ベンズイミダゾリル）メトキシロフェニルスルホ
ンアミド、融点１５１〜１５３℃ 元素分析値：Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ３ｏ３Ｓ　　とＬ’ｉ（計
算値（％）：　Ｃ，６０，１４：Ｈ，５，８８：Ｎ、１
１．６９実測値（％）：　Ｃ，６０，３２：Ｈ，５，７
６：Ｎ、１１．６２Ｃ）　Ｎ−ブチル−３−［（１−メ
チル−２−ベンズイミダゾリル）メトキシ〕フェニルス
ルホンアミ　ド、融点１５４〜１５９℃ 元素分析値：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３０３Ｓとして計算値（鰭
）：　Ｃ，５９，６６：Ｈ，６，３２；Ｎ、１０．９８
実測値（％）：　Ｃ，５９，６７：　Ｈ，６，０９；　
Ｎ、１１．１７実施例５ 化合物５−および１２−ヒドロキシエイコサテトラエン
散（５−ＨＥＴＥおよび１２−ＨＥＴＥ　）ならびに５
．１２−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（５，１２
−ジＨＥＴＥ）　　はりポキシゲナ−ゼカスケードにお
ける初期のアラキドン酸酸化生成物であり、炎症応答お
よびアレルギー反応のいくつかの方面を伝達することが
示されでいる。
これは特に５．１２−ジＨＥＴＥに関して当ではまり、
これはＬＴＢ　４とも表わされている〔フォードーヒッ
トチンソン（Ｆｏｒｄ−Ｈｉ　ｔｃｈｉｎｓｏｎ　）。
ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイエテイ・オブ・メ
デイシン（Ｊ、　Ｒｏｙ、　Ｓｏｃ、　Ｍｅｄ、　）　
、　７４゜８３１　（１９８１）参照〕。この実施例の
アッセイではラットグリコーゲンにより引き出され゛た
多形核白血球により５−ＨＥＴＥおよびＬＴＢ４の合成
を抑制する本発明の化合物の能力を測定する。
該アッセイは以下の如くに行う： ６％グリコーゲン１０ｍ（！の腹腔内注射を受けた雌ウ
ィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）ラット（１５０〜２５０ｇ
）から腹膜ＰＭＮを得る。２４時間後、ラットをＣＯ２
窒息により殺し　Ｃａ＋＋およびＭｇ＋１自由ハンクス
の平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いる腹膜洗浄により腹膜
細胞を収集する。腹膜浸出物を４００Ｇにて１０分間遠
心する。遠心後、洗浄流体を除去し、細胞ペレットをＣ
ａ＋＋　および＋＋ Ｍｇ　　ｔらひに１０ｍＭＬ−システィンを含有するＨ
　Ｂ　Ｓ　Ｓ中に２×１０７　細胞／　ｍＱの濃度で再
懸濁する。細胞懸濁液の一部１ｍＱにテスト薬剤または
ビヒクルを加え、３７℃にて１０分間インキユベートス
る。このブレインキュベーションに続き、１０μＭカル
シウムイオノフオア、Ａ２３１８７を０．５μＣｉ（”
Ｃ）　　アラキドン酸と共に加え。
さらに１０分間インキュベートする。氷冷水３ｍＱの添
加およびｐＨ３，５に酸性化することによって反応を停
止する。次いでリポキシゲナーゼ生成物をジエチルエー
テル中に２回抽出する。プールしたエーテル抽出物を窒
素下で蒸発乾固し、残渣を少量のメタノールに再溶解し
、裏がアルミニウムであるプレコートタイプの薄層クロ
マトグラフィー用プレート上にスポットする。次いで、
溶媒系−へキサン：エーテル：酢酸（５０：５０：３）
にて、試料を標品５−ＨＥＴＥ、１２−ＨＥＴＥおよび
５．１２−ジＨＥＴＥと共に共クロマトグラフィーに付
す。クロマトグラフィーの後、５−ＨＥＴＥおよび５，
１２−　ジＨＥＴＥ標品に関する領域をオートラジオグ
ラフィーにより同定し。
切り出し、液体シンチレーションにより定量する。
結果は（”Ｃ）５−ＨＥＴＥ　および［１４Ｃ）ＬＴＢ
４（５、１２−ＨＥＴＥ　）合成の％抑制としで表わす
。
このアッセイで本発明の化合物をテストし、標品とじて
酸化防止剤３−アミノ−１−Ｃｍ−（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕−２−ピラゾリン（ＢＷ７５５Ｃ）を用
い、以下の結果が得られる。
第　　Ｉ　　表 ５０％抑制濃度 （ＩＣ５ｏ）μｍ 実施例の化合物瓜　　５−ＨＥＴＥ　　　ＬＴＢ４ＢＷ
７５５Ｃ４３，０３０，０ ２Ｂ　　　　　　　　　　　１．６　　　　　　　２．
１１００μｍの濃度で本発明の他の化合物をテストし、
以下の％抑制が得られる。
実施例の化合物黒　　　１００μｍでの％抑制２Ａ　　
　　　　　　９３　　　８５ ４Ｃ８８８１ ５０μｍの濃度にてさら番こ本発明の他の化合物をこの
アッセイでテストし、）５０％の抑制を有する化合物の
場合、以下の表では「＋」により表わす。
実施例の化合物朧　　　５０μｍでの〉５０％抑制２Ｄ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋２Ｅ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　＋結果は本発明の化
合物がアラキドン酸リポキシゲナーゼ酸化生成物５−Ｈ
ＥＴＥおよびＬＴＢ４　の合成を抑制するすぐれた活性
を有することを示す。
実施例６ アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物Ｔ　ｘ　
Ｂ　２の合成を抑制する本発明の化合物の能力の測定に
も実施例５の方法を使用する。
このアッセイＳこおいて、実施例５の方法を記載した如
くに行う。しかし、シクロオキシゲナーゼ活性を測定す
るには、溶媒系酢酸エチル：ギ酸（８０：１）および酢
酸エチル：イソオクタン：酢酸：水（１１０：５０：２
０：１００）の上相にて、試料を標品Ｔ　ｘ　Ｂ　２と
共に共クロマトグラフィーｌこ付す。クロマトグラフィ
ーの後、ＴｘＢ２１１ｊｉ品に関する頭載をオートラジ
オグラフィーによって同定し、切り出し、液体シンチレ
ーション法により定量する。
結果を実施例５！こおける如く計算する。
このアッセイで本発明の化合物をテストし、以下の結果
を得る。
第　　ｎ　　表 実施例の化合物高　　　　１００μｍでの％抑制２Ａ　
　　　　　　　　　　　　　　　５６４Ｃ３５ ５０μｍ　の濃度にて、このアッセイで本発明の他の化
合物をテストし、〉５０％の抑制を仔する化合物は「＋
」で示し、以下の結果を得る、：実施例の化合物／［５
０μｍでの５０％抑）ｌ；Ｉｊ２Ｄ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＋２Ｅ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　＋結果は本発明の化合物がアラキドン酸シ
クロオキシゲナーゼ酸化生成物Ｔ　ｘ　Ｂ　２の合成を
抑制するすぐれた活性を有することを示す。
実施例７ この実施例のアッセイでは、外因的に投与したロイコト
リエンＣおよび／またはり、ｔこよりモルモットにおい
て誘発された気管支連撃を抑制する本発明の化合物のｉ
ｎ　ｖｉｖｏ　　活性を測定する。
このアッセイは、本質的には、テスト化合物の５Ｒ３−
Ａ拮抗物質特性の測定である。
このアッセイは以下の如くに行う： 雄のハートレイ（Ｈａｒｔ　Ｉｅｙ　）糸モルモット（
３５０〜６００ｙ）をベントパルビタールナトリウム（
５０η／Ｎｉ、　　ｉ、ｐ、　　）で麻酔する。頚静脈
に薬剤注入用のカニユーレを入れ、頚動脈に血圧をモニ
ターするためのカニユーレを入れる。小型スターリング
（Ｓｔａｒｌｉｎｇ　）ポンプによる人工通気用および
以下に記載する如き呼吸容量変化の間接測定用のカニユ
ーレを気管に入れる。ざら蕎こペントパルビタールナト
リウム（１５■／々、ｉ、ｖ、）を投与して自然呼吸を
阻止する。ロイコトリエンの投与量レベルを変化させる
ことにより、最適な気管支収縮剤応答が対照動物におい
て確立される。
ＬＴＣ４用の静脈内投与量レベルは１〜２μｂ〜の範囲
であり、ＬＴＤ４用には該範囲は０．３〜１μｙ／印で
ある。ＬＴＣ４用のエアロゾル気管支刺激用投与象は１
．６μＭ溶液から、ＬＴＤ４用には２．０μＭ溶液から
得られる。
所定投与量レベルにてのＬＴＣ４またはＬＴＤ４いずれ
かの投与による気管支連撃の誘発の１分または１０分前
薯こ、静脈内投与、胃内投与、エアロゾルによる投与、
または経口投与のいずれかでテスト薬剤を投与する。可
溶薬剤またはロイコｌ−ＩＪエンのエアロゾルは超音波
噴霧器（モナグハン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）　）の作用の
みによって１０秒間ライン中に生成される。エアロゾル
化した薬剤の投与量は溶液濃度積および固定したエアロ
ゾル暴露時間（約１０秒間）により表わす。対照−物番
こは糖剤の代りに食塩水を与える。
呼吸容量変化は線形トランジューサーを介し、ベックマ
ン・ディノブラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄｙｎｏｇｒａｐ
ｈ）レコーダーにその移動揖を記録する目靴付きピスト
ンによって測定する。実験の前後に気管をしつかり押え
ることによって最大気管支収縮剤容量を測定する。１，
３Ｂよび５分における流出容計を記録したチャートから
得る。
１．３および５分における流出容量を最大気管支収縮の
パーセントとして表わす。薬剤の１１１１制効果を決定
するのに、これらの各時間間隔からの組合せた４値を用
いる。
対でないデータ用ｆこスチューデントのｔ−テストを用
いて統計的有意性を決定する。投与量応答曲線を得て、
回帰直線からＥ　Ｄ　ｓ　ｏ投与針を内挿する。
気管支座中の誘発用にＬＴＤ４を用いるこのアッセイで
の本発明の化合物の結果は次のとおりである： 第■表 気管支座業の誘発１０分前に投与された化合物投与ｉｔ
（ｍｇ／〜）％抑制（統計的平均）２Ａ　　　　　　５
０　　　　　８８　８６　８１２Ｂ　　　　　　　５０
　　　　　　０８　４１　　４１２Ｃ５０６１４１５３ ４Ａ　　　　　　　５０　　　　　　８２　８２　７２
４Ｂ　　　　　　　５０　　　　　　９１　　９１　８
６本発明の他の２種の化合物をこのアッセイでテストし
、１．３および５分における流出谷喰で得た値を用いる
以下の計算に基づいて結果を表わす１．３および５分に
おける流出値を用いて容量流出曲線下の面積（ＡＵＧ）
を見積り、最大流出ＡＵＧ　のパーセントとして表わす
（式１）：薬剤効果は適当な対照動物から１与られた％
最大ＡＵＣ値のパーセント抑制として表わす（式２）：
対でないデータ用にスチューデントのｔ−テストを用い
て統計的有意性を決定する（ｐ（０，０５）。
１０および９０％抑制間の点を通る直線状の回帰直線か
ら逆に予想して■Ｃ５ｏ値も決定できる。
本発明の化合物≦こついての結果は以下のとおりである
： 気管支座業の誘発１０分前に投与された化合物２Ｄ　　
　　　　　５０　　　　　１３４Ａ　　　　　　　　　
　　５０　　　　　　　　７２本発明のさらにもう１つ
の化合物についての結果は以下のとおりである： ＊＊ ３　　　２５　　　９８　　０．１ ＊＊胃内投与 結果は本発明の化合物がＬＴＤ４誘発気管支収縮に対し
てすぐれたｉｎ　ｖｉｖｏ　　活性を有することを示す
。
実施例８ この実施例のアッセイでは気管支収縮の内因性メディエ
ータ番こよりモルモット【こおいて誘発された気管文庫
ψを抑制する本発明の化合物のｉｎ　ｖｉｖ。
能力を測定する。
該アッセイは以下の如くに行う： 体重が２５０〜３５０ｙの雄ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）系モルモットを第１日および第３日にニワ）　ＩＪ
卯アルブミン（ＯＡ）（１０■ｉ、ｐ、）に感作し、第
２６日に出発として用いる。該動物をベントパルビター
ルナトリウム（５０■／匂、　　ｉ、ｐ、）で麻酔し、
迷走神経切断を行い、薬剤注入のために頚静脈に、およ
び血圧をモニターするために頚動脈にカニユーレを入れ
る。後記の如く小型スターリング（Ｓｔａｒｌｉｎｇ）
ポンプによる人工１ｍ気用および呼吸容量変化の間接測
定用に気管にカニユーレを入れる。スクシニルコリン（
２１ｎ９／！、ｉ、ｖ、）を投与して自然呼吸を阻止す
る。シクロオキシゲナーゼ抑制物質、インドメタシン（
トリス緩衝液中でｌ０ＩＷ／ＫＳ’、９分にｉ、ｖ、）
　　を投与してアラキドン酸代謝をリポキシゲナーゼ経
路に迂回させる。
１分後、クロルフェニラミン（食塩水中で１．０■／に
９）を投与してアナフィラキシ−気管支収縮のヒスタミ
ン成分を減少させる。（プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールまたは食塩水に溶解した）テスト薬剤
を抗原攻撃の２分または１０分前に十二指腸内投与、胃
内投与またはエアロゾルによる投与のいずれかＧこよっ
て投与する。エアロゾル化０Ａ（１％）の数回の吸気ま
たは食塩中の０．１〜０．３■／〜ＯＡの静脈内投与１
こよってアナフィラキシ−気管支収縮が誘発される。対
照動物には薬剤の代りに溶媒（２ｍｅ／〜ｉ、ｄ、また
は適当なエアロゾル）を与える。
線形トランスジューサーを介しその移＠緻がベックマン
・ディノブラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ
）レコーダー賑こ記録される目盛付きピストン番こよっ
て呼吸容計変化を測定する。実験の最後に気管をしつか
り押えることによって最大気管支収縮剤容量を測定する
。１，３および５分≦こ２ける流出容量を記録したチャ
ートから得る。
１．３および５分における流出値を用いて容置流出曲線
下の面積（ＡＵＧ）を見積り、最大流出ＡＵＧ　のパー
セントとして表わす（式１）：薬剤効果は適当な対照動
物から得た％最大ＡＵＣ値のパーセント抑制として示す
（式２）二対でないデータ用のスチューデントのｔ−テ
ストを用いて統計的有意性を決定する。投与量応答曲線
を得て１回帰直線からＥＤ５ｏ投与量を内挿する。
気管文庫すの誘発用にＬＴＤ４を用いるこのアッセイに
おける本発明の化合物の結果は以下のと８りである： 第　　■　表 卯アルブミンを静脈内投与する攻撃１０分前ｃこ投与し
た化合物 ３　　　　　２５　　　９７　　０．６４Ｂ　　　　　
５０　　　７４ 結果は本発明の化合物がアラキドン酸のりボキシゲナー
ゼ酸化の内因性生成物によって伝達される卯アルブミン
誘発気管文庫傘を抑制する非常番こすぐれたｉｎ　、ｖ
ｉｖｏ　　活性を有することを示す。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｎ−； ｎ＝０である場合、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−または
    ▲数式、化学式、表等があります▼、あるいはｎ＝１で
    ある場合、Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼また
    は▲数式、化学式、表等があります▼、かつ点線は任意
    の二重結合を表わす： Ｙは−ＣＨ＿２Ｏ−、−ＯＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２Ｓ−
    、−ＳＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； ｎは０〜１； Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ；低級ア
    ルカノイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノま
    たはニトロ； Ｒ＾２は水素または低級アルキル； Ｒ＾３は低級アルキル、ベルフルオロ低級アルキルまた
    はペルフルオロフェニル、ただし、Ｘ＝Ｎ、Ｗ＝Ｏまた
    はＳかつｎ＝０である場合、Ｒ＾３は低級アルキル以外
    である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
  2. （２）Ｎ−〔３−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フェ
    ニル〕エタンスルホンアミドある前記第（１）項の化合
    物。
  3. （３）Ｎ−〔３−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フェ
    ニル〕−１−ブタンスルホンアミドである前記第（１）
    項の化合物。
  4. （４）Ｎ−〔３−〔（２−ナフタレニル）メトキシ〕フ
    ェニル〕エタンスルホンアミドである前記第（１）項の
    化合物。
  5. （５）Ｎ−〔３−〔（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メト
    キシ〕フェニル〕エタンスルホンアミドである前記第（
    １）項の化合物。
  6. （６）Ｎ−〔３−〔（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）メト
    キシ〕フェニル〕−１−プロパンスルホンアミドである
    前記第（１）項の化合物。
  7. （７）Ｎ−〔３−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フェ
    ニル〕トリフルオロメタンスルホンアミドである前記第
    （１）項の化合物。
  8. （８）Ｎ−エチル−３−〔（１−メチル−２−ベンズイ
    ミダゾリル）メトキシ〕フェニルスルホンアミドである
    前記第（１）項の化合物。
  9. （９）Ｎ−プロピル−３−〔（１−メチル−２−ベンズ
    イミダゾリル）メトキシ〕フェニルスルホンアミドであ
    る前記第（１）項の化合物。
  10. （１０）Ｎ−ブチル−３−〔（１−メチル−２−ベンズ
    イミダゾリル）メトキシ〕フェニルスルホンアミドであ
    る前記第（１）項の化合物。
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