JPS62190159A - 抗アレルギ−剤および抗血栓症剤としての新規複素環化合物 - Google Patents
抗アレルギ−剤および抗血栓症剤としての新規複素環化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
不発明は、抗炎症剤および抗7′)/ルギ・−剤としC
有用である、 リポキシゲナーゼ抑制活性およびアナフ
ィラキシ−の遅反応性物質(SR5−A)拮抗物質活性
を有する新規複索環化合物1こ関Jるものであり、該化
合物のいくつかはl−ロンボキザンB2を抑制する能力
も翁し、そのため抗血枠症冶療において有用である。
有用である、 リポキシゲナーゼ抑制活性およびアナフ
ィラキシ−の遅反応性物質(SR5−A)拮抗物質活性
を有する新規複索環化合物1こ関Jるものであり、該化
合物のいくつかはl−ロンボキザンB2を抑制する能力
も翁し、そのため抗血枠症冶療において有用である。
発明の背辻
アラキドン酸(AA )が咄乳動物(こおいr2つの異
なる経路によって代謝されることは公知である。シクロ
オキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝の結果、
ブbスタグランジンおよび1・Ilンボキサンが生成す
る。プロスタグランジンの生理学的活性は近年ずで−こ
十分に明らか(こされてきた。プロスタグランジンがア
ラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路によりエン
ドペルオキシドP G G 2およびPCl3から生じ
ることは公知である。これらのエンドペルオキシドもま
たトロンボキザン(Tx )A およびB2の前駆物質
である。
なる経路によって代謝されることは公知である。シクロ
オキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸の代謝の結果、
ブbスタグランジンおよび1・Ilンボキサンが生成す
る。プロスタグランジンの生理学的活性は近年ずで−こ
十分に明らか(こされてきた。プロスタグランジンがア
ラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路によりエン
ドペルオキシドP G G 2およびPCl3から生じ
ることは公知である。これらのエンドペルオキシドもま
たトロンボキザン(Tx )A およびB2の前駆物質
である。
′I″XΔ2は血小板凝集を刺激する血管収縮剤である
。
。
通常の状態では、トロシボi・サンの血管収縮特性およ
び血小板凝集特性はシクロオキシゲナーゼ経路1こおい
てエンドペルオキシドから生ずるもう1つの生成物、プ
ロスタサイクリン(PGI□月こよってバランスされて
いる。プロスタサイクリンは血小板凝集抑制活性を有す
る血管拡張剤である。
び血小板凝集特性はシクロオキシゲナーゼ経路1こおい
てエンドペルオキシドから生ずるもう1つの生成物、プ
ロスタサイクリン(PGI□月こよってバランスされて
いる。プロスタサイクリンは血小板凝集抑制活性を有す
る血管拡張剤である。
プロスタサイクリン合成が損われおよび/または血小板
の活性化が促進される場合6血栓症および血管収縮が起
こり易い。血小板挙動の異常およびプロスタザイクリン
/′トロンボキサンバランスの変更が糖尿病を有する患
者〔ジョンスンら(Johnson et al、 )
、アドバンシズ・イン・プロスタグランジン・アン
ド・スロ/ボキサン・リザーヂズ(Adv+in Pr
ostaglandin andThromboxan
e ReS、) 、第8為% 12S3(1980
)参照〕および不安定lS狭心症を有する患者〔ヒルシ
ュら(Hirsh et al−)、ジャーナル・オブ
・メデイシン(、L Mcd、 )、304.687(
1981)参照〕においで観察されている。T x A
2濃度の増加も゛まだ急性冠動脈結紮に続いて誘発さ
れる初期ボスト梗塞性不整脈のひどさ吉関連つけられて
きた〔コウカ−ら(Coker et al、 )、ネ
イチャー(Nature ) 、 291.323(1
981)参照〕。止血および血栓症におりるプロスタノ
イドの役割は、アール・ジエイ・グリグ1/ウスギイ(
R,J、 Gryglewski ) (シイ・アー
ル・シイ・クリティカル・レビューズ・イン・バイオケ
ミスト リ −(CRCCr1t、 Rev、 B
iochm。 ) 、 7 。
の活性化が促進される場合6血栓症および血管収縮が起
こり易い。血小板挙動の異常およびプロスタザイクリン
/′トロンボキサンバランスの変更が糖尿病を有する患
者〔ジョンスンら(Johnson et al、 )
、アドバンシズ・イン・プロスタグランジン・アン
ド・スロ/ボキサン・リザーヂズ(Adv+in Pr
ostaglandin andThromboxan
e ReS、) 、第8為% 12S3(1980
)参照〕および不安定lS狭心症を有する患者〔ヒルシ
ュら(Hirsh et al−)、ジャーナル・オブ
・メデイシン(、L Mcd、 )、304.687(
1981)参照〕においで観察されている。T x A
2濃度の増加も゛まだ急性冠動脈結紮に続いて誘発さ
れる初期ボスト梗塞性不整脈のひどさ吉関連つけられて
きた〔コウカ−ら(Coker et al、 )、ネ
イチャー(Nature ) 、 291.323(1
981)参照〕。止血および血栓症におりるプロスタノ
イドの役割は、アール・ジエイ・グリグ1/ウスギイ(
R,J、 Gryglewski ) (シイ・アー
ル・シイ・クリティカル・レビューズ・イン・バイオケ
ミスト リ −(CRCCr1t、 Rev、 B
iochm。 ) 、 7 。
291 (1980)) およびジエイ・ビイ・スミ
ス(J、 B、 Sm1th ) [アメリカン・ジ
ャー ナルーオブ・パンロジー(Δu+−J、 Pat
hol−) 、99 。
ス(J、 B、 Sm1th ) [アメリカン・ジ
ャー ナルーオブ・パンロジー(Δu+−J、 Pat
hol−) 、99 。
743 (1980)J lこよつU総括されでいる
。
。
止血および血栓症における血小板の重要な役割が立証さ
れ、でくるに従い、血栓症、特に動脈血栓症の処置に対
する治療的研究はますます血小板凝集の抑制に焦点を合
せてきた。該問題に対する最も意義ある研究の1つはト
ロンボキサンシンテターゼの選択的抑制およびトロンボ
キサンの拮抗作用の選択的抑制である。また、トロンボ
キサン前駆体エンドペルオキシドはかかる治療によって
影響されないだろうから、管内皮および白血球による代
謝に際し、プロスタサイクリンを抑制する血小板凝集に
転換され、さらに血小板凝集の抑制を補助する後者の強
化が起こるであろう。かくして。
れ、でくるに従い、血栓症、特に動脈血栓症の処置に対
する治療的研究はますます血小板凝集の抑制に焦点を合
せてきた。該問題に対する最も意義ある研究の1つはト
ロンボキサンシンテターゼの選択的抑制およびトロンボ
キサンの拮抗作用の選択的抑制である。また、トロンボ
キサン前駆体エンドペルオキシドはかかる治療によって
影響されないだろうから、管内皮および白血球による代
謝に際し、プロスタサイクリンを抑制する血小板凝集に
転換され、さらに血小板凝集の抑制を補助する後者の強
化が起こるであろう。かくして。
トロンボキサンの生物学的効果を抑制しおよび/または
それらの生合成をコントロールする化合物は抗血栓症治
療においで価値があると考えられる。
それらの生合成をコントロールする化合物は抗血栓症治
療においで価値があると考えられる。
AA代謝の他の経路はりボキシゲナーゼ酵素を含み、そ
の結果ロイコトリエンと呼ばれる多くの酸化生成物が生
じる。後者はLT命名法によって示され、リポキシゲナ
ーゼ代謝経路の最も重要な生成物はロイコトリエンCお
よびD4である。
の結果ロイコトリエンと呼ばれる多くの酸化生成物が生
じる。後者はLT命名法によって示され、リポキシゲナ
ーゼ代謝経路の最も重要な生成物はロイコトリエンCお
よびD4である。
アナフィラキシ−の遅反応性物質(5R8−A)と名付
けられる物質は、第1次生成物がLTC4およびLTD
4 でありかつ種々の量の他のロイコ) IJエン代謝
物を有するロイコトリエンの混合物よりなることが示さ
れCいる〔バッハら(Bach etal、〕、ジャー
ナル・オブ・イミュ/ロジーU。
けられる物質は、第1次生成物がLTC4およびLTD
4 でありかつ種々の量の他のロイコ) IJエン代謝
物を有するロイコトリエンの混合物よりなることが示さ
れCいる〔バッハら(Bach etal、〕、ジャー
ナル・オブ・イミュ/ロジーU。
Immun、 ) 、 215 %115〜118 (
1980) :バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケイションズ(Bioche
m。
1980) :バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケイションズ(Bioche
m。
Biophy、 Res、 Commun、 )、 9
3.1121 ′v1126 (1980)参照〕。
3.1121 ′v1126 (1980)参照〕。
これらのロイコトリエンの重要性は、ロイコトリエンが
抗炎症反応に関与し、走化性活性を示し。
抗炎症反応に関与し、走化性活性を示し。
リンソーム酵素放出を刺激しおよび即時型過敏症反応に
おいて重要なファクターとしで作用することを示す非常
に多量の証拠が蓄積されつつあることにある。LTC4
およびLTD4 はヒトの気管支のすぐれた気管支収縮
剤であり〔ダーレンら(Dahlen et al、
) 、ネイチャー(Nature ) 。
おいて重要なファクターとしで作用することを示す非常
に多量の証拠が蓄積されつつあることにある。LTC4
およびLTD4 はヒトの気管支のすぐれた気管支収縮
剤であり〔ダーレンら(Dahlen et al、
) 、ネイチャー(Nature ) 。
シ猥、484〜486 (1980)参照〕、もう1つ
のロイコトリエン、LTB4 は白血球についでの有力
な走化性ファクターである〔エイ・ダブリュー・フォー
ド・ハットチンソン(A、W、 Ford−Hutch
inson )、ジャーナ/l、−オブ・ロイヤル・ソ
サイエテイ・オブ・メデイシン(J、Roy。
のロイコトリエン、LTB4 は白血球についでの有力
な走化性ファクターである〔エイ・ダブリュー・フォー
ド・ハットチンソン(A、W、 Ford−Hutch
inson )、ジャーナ/l、−オブ・ロイヤル・ソ
サイエテイ・オブ・メデイシン(J、Roy。
Soc、 Med、 ) 、 74 、 831〜83
3 (1981)参照〕ことが示されている。炎症およ
び過敏症のメディエータとしてのロイコトリエンおよび
遅反応性物質類(SR3’、)の活性はバイレイおよび
ケイセイ(Ba1ley and Ca5ey ) 、
アニュアル・レポーツ・オブ・メディカル・ケミス
トリー(Ann、 Reports Med、 Che
m、 )、17,203〜217 (1982)に広範
囲に総括されている。
3 (1981)参照〕ことが示されている。炎症およ
び過敏症のメディエータとしてのロイコトリエンおよび
遅反応性物質類(SR3’、)の活性はバイレイおよび
ケイセイ(Ba1ley and Ca5ey ) 、
アニュアル・レポーツ・オブ・メディカル・ケミス
トリー(Ann、 Reports Med、 Che
m、 )、17,203〜217 (1982)に広範
囲に総括されている。
ロイコトリエンおよびSRSの生物学的活性ならびにA
Aのロイコトリエンへの代謝に導く酵素としてのりポキ
シゲナーゼの生物学的活性は、アレルギー、アナフィラ
キシ−1喘息および炎症の徴候を防止し、除去しまたは
改善する薬剤治療への合理的な研究がこれらの疾患のメ
ディエータの放出を阻止することまたはそれらの効果に
拮抗することのいずれかに焦点を合さなければならない
ことを示す。かくしで、リポキシゲナーゼを抑制するこ
とによりロイコトリエンおよびSR6O生物学的効果を
抑制しおよび/またはこれらの物質の生合成をコントロ
ールする化合物は、アレルギー性気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎の如き疾患を治療するにおいで、ならびに他の
即時型過敏症反応においで価値があると考えられる。
Aのロイコトリエンへの代謝に導く酵素としてのりポキ
シゲナーゼの生物学的活性は、アレルギー、アナフィラ
キシ−1喘息および炎症の徴候を防止し、除去しまたは
改善する薬剤治療への合理的な研究がこれらの疾患のメ
ディエータの放出を阻止することまたはそれらの効果に
拮抗することのいずれかに焦点を合さなければならない
ことを示す。かくしで、リポキシゲナーゼを抑制するこ
とによりロイコトリエンおよびSR6O生物学的効果を
抑制しおよび/またはこれらの物質の生合成をコントロ
ールする化合物は、アレルギー性気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎の如き疾患を治療するにおいで、ならびに他の
即時型過敏症反応においで価値があると考えられる。
発明の概要
本発明は式:
〔式中。
Xは−C−または−N−;
n=0である場合、Wは一〇−、−3−、−N−■
または−CH−、あるいはn=1である場合、Wはを表
わす; Y は −−CHO−、−OCH,、−、−(二l−
l2S−、nは0〜]: R1は水素、低級アルキル7低級了ルコキシ3低級アル
カノイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
は二1・O: R2は水素または低級アルキル; R3は低級アルキル6ベルフルオロ低級アルキルマタハ
ベルフルオロフェニル、ただt、、X=N。
わす; Y は −−CHO−、−OCH,、−、−(二l−
l2S−、nは0〜]: R1は水素、低級アルキル7低級了ルコキシ3低級アル
カノイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
は二1・O: R2は水素または低級アルキル; R3は低級アルキル6ベルフルオロ低級アルキルマタハ
ベルフルオロフェニル、ただt、、X=N。
W−0またはSかつn=Oである場合、Rは低級アルキ
ル以外である〕 て示さfl、る新規化合物およびその医桑上許容される
塩を提供するものである。
ル以外である〕 て示さfl、る新規化合物およびその医桑上許容される
塩を提供するものである。
発明の詳説
「ハロゲン」なる語はフルオロ、クロロ6およびブロモ
をいう。「低級アルキル」および「低級アルコキシ」C
よる語は炭素鎖中【こ1〜6個の炭素原子を有する基を
いう。「低級アルカノイル」なる詔(まR基が1〜5個
の炭素原子を含有する式%式% 本発明の化合物は: +ha l−502−R3または(R3502)20−
m−→−〔式中、X、W、Y、R、R、Rおよびnは前
記で定義1〜たに同jz6およびhalはハロゲン基。
をいう。「低級アルキル」および「低級アルコキシ」C
よる語は炭素鎖中【こ1〜6個の炭素原子を有する基を
いう。「低級アルカノイル」なる詔(まR基が1〜5個
の炭素原子を含有する式%式% 本発明の化合物は: +ha l−502−R3または(R3502)20−
m−→−〔式中、X、W、Y、R、R、Rおよびnは前
記で定義1〜たに同jz6およびhalはハロゲン基。
例えばクロロまたはブロモを意味する〕の如く、適当な
アニリン誘導体り適当な塩化アルキルスルホニルまたは
アルキルスルポン酸無水物との反応により調製できる。
アニリン誘導体り適当な塩化アルキルスルホニルまたは
アルキルスルポン酸無水物との反応により調製できる。
該反応は有機溶媒中6例えはテトラヒドロフラン中、室
温にて行う。
温にて行う。
この反応で用いられる出発のアニリン誘導体はの如く調
製できる。架橋Yが−CH2S−および−CH2N−で
ある化合物は、ニトロフェノールの代すに適当な二トロ
ヂオフェノールまたは二l・ロアニリンを用いて同様E
こ調製できる。架橋)′が−C−N−である化合物は6
適当は塩化アシルまたはアシルN−イミダゾ−・ルと適
当なN−償1′換ニトロアニリンを用いて調製できる。
製できる。架橋Yが−CH2S−および−CH2N−で
ある化合物は、ニトロフェノールの代すに適当な二トロ
ヂオフェノールまたは二l・ロアニリンを用いて同様E
こ調製できる。架橋)′が−C−N−である化合物は6
適当は塩化アシルまたはアシルN−イミダゾ−・ルと適
当なN−償1′換ニトロアニリンを用いて調製できる。
。
R2が低級アルキルである式:
を有する本発明の化合物は以下の反応式、:■]
〔式中、W、X、Y、R’、R2,R3およびnは前記
で定義したに同じ、およびZは例えばアルキルハライド
、アルキルサルフェート、アルキルサルフェートナどの
如き通常のアルキル化剤のいずれもであり得るアルキル
化剤R2Z の置換可能な部分を意味する〕 に従つでRが水素である化合物から容易に調製できる。
で定義したに同じ、およびZは例えばアルキルハライド
、アルキルサルフェート、アルキルサルフェートナどの
如き通常のアルキル化剤のいずれもであり得るアルキル
化剤R2Z の置換可能な部分を意味する〕 に従つでRが水素である化合物から容易に調製できる。
塩基性窒素を含有する本発明の化合物は、塩酸。
臭化水素酸、硫酸、硝醒、リン酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホンI!lI2.酢酸、クエン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、コハク叡などの如き薬理学上許容さ
れる有機酸および無機酸の塩を包含する薬理学上許容さ
れる塩を形成できる。カルボン酸である。またはヒドロ
キサム酸機能を有する化合物は、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属のカルホキシレートナらびにアンモニア
または塩基性アミン由来の薬理学上許容されるカチオン
のカルボキシレートを形成できる。後者の例はアンモニ
ウム、モノ−、ジー、およびトリメチルア7モ二17ム
、 モ/ +、 シーオヨひトリエチルアンモニウム、
モノ−、ジー、およびトリプロピルアンモニウム(イン
およびノルマル)、エチルジメチルアンモニウム、ベン
ジルジメチルアンモニウム。
ベンゼンスルホンI!lI2.酢酸、クエン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、コハク叡などの如き薬理学上許容さ
れる有機酸および無機酸の塩を包含する薬理学上許容さ
れる塩を形成できる。カルボン酸である。またはヒドロ
キサム酸機能を有する化合物は、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属のカルホキシレートナらびにアンモニア
または塩基性アミン由来の薬理学上許容されるカチオン
のカルボキシレートを形成できる。後者の例はアンモニ
ウム、モノ−、ジー、およびトリメチルア7モ二17ム
、 モ/ +、 シーオヨひトリエチルアンモニウム、
モノ−、ジー、およびトリプロピルアンモニウム(イン
およびノルマル)、エチルジメチルアンモニウム、ベン
ジルジメチルアンモニウム。
シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、
ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム。
ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム。
モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、1
−メチルピペリジニウム、4−エチルモルホリニウム、
1−イソプロピルピロリジニウム、1.4−ジメチルピ
ペラジニウム、1−n−ブチル−ピペリジニウム、2−
メチルピペリジニウム、1−エチル−2−メチルピペリ
ジニウム、モノ−1ジーおよびトリエタノールアンモニ
ウム、エチルジェタノールアンモニウム、n−ブチルモ
ノエタノールアンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル
)メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモ
ニウムなどであるがこれらに限定されるものではない。
−メチルピペリジニウム、4−エチルモルホリニウム、
1−イソプロピルピロリジニウム、1.4−ジメチルピ
ペラジニウム、1−n−ブチル−ピペリジニウム、2−
メチルピペリジニウム、1−エチル−2−メチルピペリ
ジニウム、モノ−1ジーおよびトリエタノールアンモニ
ウム、エチルジェタノールアンモニウム、n−ブチルモ
ノエタノールアンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル
)メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモ
ニウムなどであるがこれらに限定されるものではない。
リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制するそれらの能力の
価値および5RS−Aの主要成分であるLTD および
LTC4の効果に拮抗するそれらの能力によって1本発
明の化合物はこれらのロイコトリエンによって誘発され
る徴候の抑制に有用である。従って、該化合物は、LT
DおよびLTC4が原因ファクターである疾患、例えば
アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息および他の
ロイコトリエンを介する鼻〜気管支閉塞性気道疾患、な
らびにアレルギー性結膜炎の如き他の即時型過敏症反応
の予防および治療に向けられる。該化合物は特にアレル
ギー性気管支喘息の予防および治療に価値がある。トロ
ンボキサンの合成を抑制するにおいで活性を有しおよび
/またはトロンボキサンの効果に拮抗する化合物は異常
血小板凝集が病理的状態を誘発する疾患の予防および治
療に有用である。かくしで、かかる化合物は急性心筋梗
塞。
価値および5RS−Aの主要成分であるLTD および
LTC4の効果に拮抗するそれらの能力によって1本発
明の化合物はこれらのロイコトリエンによって誘発され
る徴候の抑制に有用である。従って、該化合物は、LT
DおよびLTC4が原因ファクターである疾患、例えば
アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支喘息および他の
ロイコトリエンを介する鼻〜気管支閉塞性気道疾患、な
らびにアレルギー性結膜炎の如き他の即時型過敏症反応
の予防および治療に向けられる。該化合物は特にアレル
ギー性気管支喘息の予防および治療に価値がある。トロ
ンボキサンの合成を抑制するにおいで活性を有しおよび
/またはトロンボキサンの効果に拮抗する化合物は異常
血小板凝集が病理的状態を誘発する疾患の予防および治
療に有用である。かくしで、かかる化合物は急性心筋梗
塞。
疾患の予防的治療に向けられる。
本発明の化合物をアレルギー性気道障害の治療または抗
血栓症治療に用いる場合、それらは錠剤、カプセルなど
の如き経口投与形態に処方できる。
血栓症治療に用いる場合、それらは錠剤、カプセルなど
の如き経口投与形態に処方できる。
該化合物は単独で、または炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖。
ン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖。
ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン。
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターな
どの如き通常の担体と組合せることにより投与できる。
シメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターな
どの如き通常の担体と組合せることにより投与できる。
希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結
合剤1錠剤−崩壊剤などを用いることができる。該化合
物は担体と共にまたはそれす<シてカプセル化できる。
合剤1錠剤−崩壊剤などを用いることができる。該化合
物は担体と共にまたはそれす<シてカプセル化できる。
すべでの場合、該固体および液体の両組酸物における活
性成分の割合は経口投与に際し少くとも所望の活性を与
えるものとする。該化合物はまた非経口的に注射するこ
ともでき、その場合は他の溶質1例えば溶液を等張とす
る十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶液の
形態で用いられる。吸入または吹入による投与用には該
化合物はエアロゾルの形態で利用できる水性または部分
的に水性の溶液に処方できる。
性成分の割合は経口投与に際し少くとも所望の活性を与
えるものとする。該化合物はまた非経口的に注射するこ
ともでき、その場合は他の溶質1例えば溶液を等張とす
る十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶液の
形態で用いられる。吸入または吹入による投与用には該
化合物はエアロゾルの形態で利用できる水性または部分
的に水性の溶液に処方できる。
投与量要件は用いる個々の組成物、投与経路、存在する
徴候のひどさおよび治療される個々の患者により変化す
る。治療は、一般に、化合物の最適用fit以下の少量
の投与量で開始する。その後。
徴候のひどさおよび治療される個々の患者により変化す
る。治療は、一般に、化合物の最適用fit以下の少量
の投与量で開始する。その後。
該状況下で最適効果に到達するまで投与量を増加する。
一般に1本発明の化合物は最も望ましくはいずれの有害
または有毒な副効果をひき起こすことなく有効な結果を
与える濃度で投与され、かつ単一単位投与量として投与
でき、あるいは所望により、投与量を分割して一日を通
じ適当な時に投与される適宜のサブ単位ともできる。
または有毒な副効果をひき起こすことなく有効な結果を
与える濃度で投与され、かつ単一単位投与量として投与
でき、あるいは所望により、投与量を分割して一日を通
じ適当な時に投与される適宜のサブ単位ともできる。
本発明の化合物のりポキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗物fj f、Xらびにトロンボキサン抑制効
果は後記実施例にさらに詳しく記載する標準的な薬理学
的方法によって証明できる。
リエン拮抗物fj f、Xらびにトロンボキサン抑制効
果は後記実施例にさらに詳しく記載する標準的な薬理学
的方法によって証明できる。
これらの方法はりボキシゲナーゼ生成物5−HETEお
よび5,12−ジーHETEの多形核白血球合成を抑制
する本発明の能力を示し;外因的に投与されたロイコト
リエンにより伝達されるLTC4およびLTD、−誘発
気管支庫室に拮抗する化合物の能力を示し;リポキシゲ
ナーゼ抑制物質および気管痙撃の内因性メディエータの
ロイコトリエン拮抗物質としての化合物のin vjv
o 活性を測定し、およびT x B 2 の合成を
抑制する化合物の能力を測定するものである。
よび5,12−ジーHETEの多形核白血球合成を抑制
する本発明の能力を示し;外因的に投与されたロイコト
リエンにより伝達されるLTC4およびLTD、−誘発
気管支庫室に拮抗する化合物の能力を示し;リポキシゲ
ナーゼ抑制物質および気管痙撃の内因性メディエータの
ロイコトリエン拮抗物質としての化合物のin vjv
o 活性を測定し、およびT x B 2 の合成を
抑制する化合物の能力を測定するものである。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例I
N−エチル−3−((2−ベンゾチアゾリル)メトキシ
〕フェニルスルホンアミド A)2−クロロメチルベンゾチアゾール塩化メチレン中
のアミノチオフェノール8.3gの溶液に〔アール・ロ
ジャーズおよびディ・シイ・ニールソン(R,Roge
rs and D、G、 Ni1son ) Ilケミ
カル・レビューズ(Chem、 Rev、 ) 、 6
1.179 (1961)によって記載された方法によ
り調製した〕塩酸メチルクロロアセトイミデート8.6
gを0℃にで加える。−晩攪拌しながら反応物を放置し
て室温まで昇温する。混合物を水で3回洗浄し:硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して油を得る。該油を蒸留
して(0,5mHgにで120〜135℃)生成物7.
8g(収率71%)を得る。
〕フェニルスルホンアミド A)2−クロロメチルベンゾチアゾール塩化メチレン中
のアミノチオフェノール8.3gの溶液に〔アール・ロ
ジャーズおよびディ・シイ・ニールソン(R,Roge
rs and D、G、 Ni1son ) Ilケミ
カル・レビューズ(Chem、 Rev、 ) 、 6
1.179 (1961)によって記載された方法によ
り調製した〕塩酸メチルクロロアセトイミデート8.6
gを0℃にで加える。−晩攪拌しながら反応物を放置し
て室温まで昇温する。混合物を水で3回洗浄し:硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して油を得る。該油を蒸留
して(0,5mHgにで120〜135℃)生成物7.
8g(収率71%)を得る。
B)3−((2−ベンゾチアゾリル)メトキシコニトロ
ベンゼン 2−クロロメチルベンゾチアゾール17.6g。
ベンゼン 2−クロロメチルベンゾチアゾール17.6g。
3−二トロフェノール13.2g、炭酸セシウム30g
、炭酸ナトリウム10g、ヨウ化カリウム0.5gおよ
びアセトン600−の混合物を一晩加熱還流する。混合
物を押退し、得られた溶液を部分的にa靴する。結晶状
固体が形成され、それを押退し、乾燥しで22.sg(
収率84%)を得る。
、炭酸ナトリウム10g、ヨウ化カリウム0.5gおよ
びアセトン600−の混合物を一晩加熱還流する。混合
物を押退し、得られた溶液を部分的にa靴する。結晶状
固体が形成され、それを押退し、乾燥しで22.sg(
収率84%)を得る。
融点156〜157℃
C)3−((2−ベンゾチアゾリル)メトキシコアニリ
ン エタノール性塩酸中の3−((2−ベンゾチアゾリル)
メトキシコニトロベンゼン18.6gの懸濁液に粉末状
の鉄を加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。飽和水
性炭酸水素ナトリウムで中和した後、混合物を塩化メチ
レンで3回抽出する。
ン エタノール性塩酸中の3−((2−ベンゾチアゾリル)
メトキシコニトロベンゼン18.6gの懸濁液に粉末状
の鉄を加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。飽和水
性炭酸水素ナトリウムで中和した後、混合物を塩化メチ
レンで3回抽出する。
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して生成物
x5.1g(収率90%)を得る。融点117〜120
℃ D) N−エチル−3−((2−ベンゾチアゾリル)
メトキシ〕フェニルスルホンアミド テトラヒドロフラン50mQ中の3−((2−ベンゾチ
アゾリル)メトキシコアニリン2.0gおよびトリエチ
ルアミン0.79gの溶液に、室温にで。
x5.1g(収率90%)を得る。融点117〜120
℃ D) N−エチル−3−((2−ベンゾチアゾリル)
メトキシ〕フェニルスルホンアミド テトラヒドロフラン50mQ中の3−((2−ベンゾチ
アゾリル)メトキシコアニリン2.0gおよびトリエチ
ルアミン0.79gの溶液に、室温にで。
テトラヒドロフラン中の塩化エタンスルホニル1゜0g
の溶液をゆっくり加える。反応物を1時間攪拌する。混
合物をセライ) (Ce1ite )の詰物およびシリ
カゲルを通しで押退し、真空中で溶媒を除去して油を得
る。該油をHPLCによって精製し、ヘキサンから晶出
して生成物1.4g(収率51%)を得る。融点111
〜113℃ 元素分析値”+6H]6N203S2として計算値(%
): C,55,16:H,4,62:N、8.03実
測値(%): C,55,08:H,4,62:N、8
.14実施例2 実施例1の方法2こより2−クロロメチルキノリン、2
−クロロメチルナフタレンまたは2−クロロメチルベン
ゾ〔b〕チオフェンおよび適当な試薬を用いて以下の化
合物を調製する: A)N−(3−[:(2−キノリニル)メトキシ〕フェ
ニル〕エタンスルホンアミド、h点13’9〜141℃ 元素分析値”18H18N203S・1/2H20とし
で計算値(%): C,61,52;H,5,45:N
、7.91実測値(%): C,61,32;H,5,
22;N、7.868)N−〔31(2−キノリニル)
メトキシ〕フェニル〕−1−ブタンスルホンアミド、融
点89〜94℃ 元素分析値:C2oH2゜N203S・3/4H20と
して計算値(%): C,62,55:H,6,17:
N、7.29実測値(%): C,62,73;H,6
,02:N、7.16C)N−(3−((2−ナフタレ
ニル)メトキシ〕フェニル〕エタンスルホンア−: l
’、 融点131〜135℃ 元素分析値:C19H19NO3・1/2H20として
計算値(%): C,65,12:H,5,75:N、
4.00実測値(%): C,65,45:H,5,6
5:N、3.86D)N−[3−((2−ベンゾ〔b〕
チェニル)メトキシ〕フェニル〕エタンスルホンアミド
、融点152〜154℃ 元素分析値:C1□H17NO3S2として計算値(%
): C,58,76;H,4,93:N、4.03実
測値(%): C,58,64:H,4,59:N、4
.06E)N−[3−((2−ベンゾ(bJチェニル〕
メトキシ〕フェニル〕−1−プロパンス少ホンアミド、
融点126〜128℃ 元素分析値’ Cl8H19N03S2として計算値(
%): C,59,80;H,5,29:N、3.87
実測値(%): C,5’J、62;H,5,22+N
、3.79実施例3 N−(3−(2−キノリニル)メトキシ〕フェニル〕ト
リフルオロメタンスルホンアミド塩化メチレン中の(ク
ロロメチルキノリンを用いる実施例IBおよびICの方
法により調製した)3−[(2−キノリニル)メトキシ
コアニリン4.0gの溶液に0℃にて塩化メチレン中の
トリフルオロメチルスルホン酸無水物の溶液をゆっくり
加える。反応物を放置して室温まで昇温する。混合物を
セライト(Celite) およびシリカゲルを通し
で押退し、濃縮して油を得る。杉油をエタノール/水か
ら晶出しで生成物1.7g(収率28%)を得る。融点
144〜14(5℃ 元素分析値:C17H13N2o3SF3・3/4H2
0として計算値(%):C,51,57:H,3,31
:N、7.07実測値(%):C,51,63:H,3
,27:N、6.73実施例4 実施例1の方法により適当な出発物質および試薬を用い
て以下の化合物を調製する: A) N−エチル−3−((1−メチル−2−ベンズイ
ミダゾリル)メトキシ〕フェニルスルホンアミ ド、融
点169〜173℃ 元素分析値:C17H19N303Sとして計算値(%
): C,59,11;H,5,54;N、12.16
実測値(に): C,58,87;H,5,30;N、
12.328) N−プロピル−3−((1−メチル
−2−ベンズイミダゾリル)メトキシロフェニルスルホ
ンアミド、融点151〜153℃ 元素分析値:Cl8H21N3o3S とL’i(計
算値(%): C,60,14:H,5,88:N、1
1.69実測値(%): C,60,32:H,5,7
6:N、11.62C) N−ブチル−3−[(1−メ
チル−2−ベンズイミダゾリル)メトキシ〕フェニルス
ルホンアミ ド、融点154〜159℃ 元素分析値:C19H23N303Sとして計算値(鰭
): C,59,66:H,6,32;N、10.98
実測値(%): C,59,67: H,6,09;
N、11.17実施例5 化合物5−および12−ヒドロキシエイコサテトラエン
散(5−HETEおよび12−HETE )ならびに5
.12−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(5,12
−ジHETE) はりポキシゲナ−ゼカスケードにお
ける初期のアラキドン酸酸化生成物であり、炎症応答お
よびアレルギー反応のいくつかの方面を伝達することが
示されでいる。
の溶液をゆっくり加える。反応物を1時間攪拌する。混
合物をセライ) (Ce1ite )の詰物およびシリ
カゲルを通しで押退し、真空中で溶媒を除去して油を得
る。該油をHPLCによって精製し、ヘキサンから晶出
して生成物1.4g(収率51%)を得る。融点111
〜113℃ 元素分析値”+6H]6N203S2として計算値(%
): C,55,16:H,4,62:N、8.03実
測値(%): C,55,08:H,4,62:N、8
.14実施例2 実施例1の方法2こより2−クロロメチルキノリン、2
−クロロメチルナフタレンまたは2−クロロメチルベン
ゾ〔b〕チオフェンおよび適当な試薬を用いて以下の化
合物を調製する: A)N−(3−[:(2−キノリニル)メトキシ〕フェ
ニル〕エタンスルホンアミド、h点13’9〜141℃ 元素分析値”18H18N203S・1/2H20とし
で計算値(%): C,61,52;H,5,45:N
、7.91実測値(%): C,61,32;H,5,
22;N、7.868)N−〔31(2−キノリニル)
メトキシ〕フェニル〕−1−ブタンスルホンアミド、融
点89〜94℃ 元素分析値:C2oH2゜N203S・3/4H20と
して計算値(%): C,62,55:H,6,17:
N、7.29実測値(%): C,62,73;H,6
,02:N、7.16C)N−(3−((2−ナフタレ
ニル)メトキシ〕フェニル〕エタンスルホンア−: l
’、 融点131〜135℃ 元素分析値:C19H19NO3・1/2H20として
計算値(%): C,65,12:H,5,75:N、
4.00実測値(%): C,65,45:H,5,6
5:N、3.86D)N−[3−((2−ベンゾ〔b〕
チェニル)メトキシ〕フェニル〕エタンスルホンアミド
、融点152〜154℃ 元素分析値:C1□H17NO3S2として計算値(%
): C,58,76;H,4,93:N、4.03実
測値(%): C,58,64:H,4,59:N、4
.06E)N−[3−((2−ベンゾ(bJチェニル〕
メトキシ〕フェニル〕−1−プロパンス少ホンアミド、
融点126〜128℃ 元素分析値’ Cl8H19N03S2として計算値(
%): C,59,80;H,5,29:N、3.87
実測値(%): C,5’J、62;H,5,22+N
、3.79実施例3 N−(3−(2−キノリニル)メトキシ〕フェニル〕ト
リフルオロメタンスルホンアミド塩化メチレン中の(ク
ロロメチルキノリンを用いる実施例IBおよびICの方
法により調製した)3−[(2−キノリニル)メトキシ
コアニリン4.0gの溶液に0℃にて塩化メチレン中の
トリフルオロメチルスルホン酸無水物の溶液をゆっくり
加える。反応物を放置して室温まで昇温する。混合物を
セライト(Celite) およびシリカゲルを通し
で押退し、濃縮して油を得る。杉油をエタノール/水か
ら晶出しで生成物1.7g(収率28%)を得る。融点
144〜14(5℃ 元素分析値:C17H13N2o3SF3・3/4H2
0として計算値(%):C,51,57:H,3,31
:N、7.07実測値(%):C,51,63:H,3
,27:N、6.73実施例4 実施例1の方法により適当な出発物質および試薬を用い
て以下の化合物を調製する: A) N−エチル−3−((1−メチル−2−ベンズイ
ミダゾリル)メトキシ〕フェニルスルホンアミ ド、融
点169〜173℃ 元素分析値:C17H19N303Sとして計算値(%
): C,59,11;H,5,54;N、12.16
実測値(に): C,58,87;H,5,30;N、
12.328) N−プロピル−3−((1−メチル
−2−ベンズイミダゾリル)メトキシロフェニルスルホ
ンアミド、融点151〜153℃ 元素分析値:Cl8H21N3o3S とL’i(計
算値(%): C,60,14:H,5,88:N、1
1.69実測値(%): C,60,32:H,5,7
6:N、11.62C) N−ブチル−3−[(1−メ
チル−2−ベンズイミダゾリル)メトキシ〕フェニルス
ルホンアミ ド、融点154〜159℃ 元素分析値:C19H23N303Sとして計算値(鰭
): C,59,66:H,6,32;N、10.98
実測値(%): C,59,67: H,6,09;
N、11.17実施例5 化合物5−および12−ヒドロキシエイコサテトラエン
散(5−HETEおよび12−HETE )ならびに5
.12−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(5,12
−ジHETE) はりポキシゲナ−ゼカスケードにお
ける初期のアラキドン酸酸化生成物であり、炎症応答お
よびアレルギー反応のいくつかの方面を伝達することが
示されでいる。
これは特に5.12−ジHETEに関して当ではまり、
これはLTB 4とも表わされている〔フォードーヒッ
トチンソン(Ford−Hi tchinson )。
これはLTB 4とも表わされている〔フォードーヒッ
トチンソン(Ford−Hi tchinson )。
ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイエテイ・オブ・メ
デイシン(J、 Roy、 Soc、 Med、 )
、 74゜831 (1981)参照〕。この実施例の
アッセイではラットグリコーゲンにより引き出され゛た
多形核白血球により5−HETEおよびLTB4の合成
を抑制する本発明の化合物の能力を測定する。
デイシン(J、 Roy、 Soc、 Med、 )
、 74゜831 (1981)参照〕。この実施例の
アッセイではラットグリコーゲンにより引き出され゛た
多形核白血球により5−HETEおよびLTB4の合成
を抑制する本発明の化合物の能力を測定する。
該アッセイは以下の如くに行う:
6%グリコーゲン10m(!の腹腔内注射を受けた雌ウ
ィスター(Wistar )ラット(150〜250g
)から腹膜PMNを得る。24時間後、ラットをCO2
窒息により殺し Ca++およびMg+1自由ハンクス
の平衡塩溶液(HBSS)を用いる腹膜洗浄により腹膜
細胞を収集する。腹膜浸出物を400Gにて10分間遠
心する。遠心後、洗浄流体を除去し、細胞ペレットをC
a++ および++ Mg tらひに10mML−システィンを含有するH
B S S中に2×107 細胞/ mQの濃度で再
懸濁する。細胞懸濁液の一部1mQにテスト薬剤または
ビヒクルを加え、37℃にて10分間インキユベートス
る。このブレインキュベーションに続き、10μMカル
シウムイオノフオア、A23187を0.5μCi(”
C) アラキドン酸と共に加え。
ィスター(Wistar )ラット(150〜250g
)から腹膜PMNを得る。24時間後、ラットをCO2
窒息により殺し Ca++およびMg+1自由ハンクス
の平衡塩溶液(HBSS)を用いる腹膜洗浄により腹膜
細胞を収集する。腹膜浸出物を400Gにて10分間遠
心する。遠心後、洗浄流体を除去し、細胞ペレットをC
a++ および++ Mg tらひに10mML−システィンを含有するH
B S S中に2×107 細胞/ mQの濃度で再
懸濁する。細胞懸濁液の一部1mQにテスト薬剤または
ビヒクルを加え、37℃にて10分間インキユベートス
る。このブレインキュベーションに続き、10μMカル
シウムイオノフオア、A23187を0.5μCi(”
C) アラキドン酸と共に加え。
さらに10分間インキュベートする。氷冷水3mQの添
加およびpH3,5に酸性化することによって反応を停
止する。次いでリポキシゲナーゼ生成物をジエチルエー
テル中に2回抽出する。プールしたエーテル抽出物を窒
素下で蒸発乾固し、残渣を少量のメタノールに再溶解し
、裏がアルミニウムであるプレコートタイプの薄層クロ
マトグラフィー用プレート上にスポットする。次いで、
溶媒系−へキサン:エーテル:酢酸(50:50:3)
にて、試料を標品5−HETE、12−HETEおよび
5.12−ジHETEと共に共クロマトグラフィーに付
す。クロマトグラフィーの後、5−HETEおよび5,
12− ジHETE標品に関する領域をオートラジオグ
ラフィーにより同定し。
加およびpH3,5に酸性化することによって反応を停
止する。次いでリポキシゲナーゼ生成物をジエチルエー
テル中に2回抽出する。プールしたエーテル抽出物を窒
素下で蒸発乾固し、残渣を少量のメタノールに再溶解し
、裏がアルミニウムであるプレコートタイプの薄層クロ
マトグラフィー用プレート上にスポットする。次いで、
溶媒系−へキサン:エーテル:酢酸(50:50:3)
にて、試料を標品5−HETE、12−HETEおよび
5.12−ジHETEと共に共クロマトグラフィーに付
す。クロマトグラフィーの後、5−HETEおよび5,
12− ジHETE標品に関する領域をオートラジオグ
ラフィーにより同定し。
切り出し、液体シンチレーションにより定量する。
結果は(”C)5−HETE および[14C)LTB
4(5、12−HETE )合成の%抑制としで表わす
。
4(5、12−HETE )合成の%抑制としで表わす
。
このアッセイで本発明の化合物をテストし、標品とじて
酸化防止剤3−アミノ−1−Cm−(トリフルオロメチ
ル)フェニル〕−2−ピラゾリン(BW755C)を用
い、以下の結果が得られる。
酸化防止剤3−アミノ−1−Cm−(トリフルオロメチ
ル)フェニル〕−2−ピラゾリン(BW755C)を用
い、以下の結果が得られる。
第 I 表
50%抑制濃度
(IC5o)μm
実施例の化合物瓜 5−HETE LTB4BW
755C43,030,0 2B 1.6 2.
1100μmの濃度で本発明の他の化合物をテストし、
以下の%抑制が得られる。
755C43,030,0 2B 1.6 2.
1100μmの濃度で本発明の他の化合物をテストし、
以下の%抑制が得られる。
実施例の化合物黒 100μmでの%抑制2A
93 85 4C8881 50μmの濃度にてさら番こ本発明の他の化合物をこの
アッセイでテストし、)50%の抑制を有する化合物の
場合、以下の表では「+」により表わす。
93 85 4C8881 50μmの濃度にてさら番こ本発明の他の化合物をこの
アッセイでテストし、)50%の抑制を有する化合物の
場合、以下の表では「+」により表わす。
実施例の化合物朧 50μmでの〉50%抑制2D
+2E
+結果は本発明の化
合物がアラキドン酸リポキシゲナーゼ酸化生成物5−H
ETEおよびLTB4 の合成を抑制するすぐれた活性
を有することを示す。
+2E
+結果は本発明の化
合物がアラキドン酸リポキシゲナーゼ酸化生成物5−H
ETEおよびLTB4 の合成を抑制するすぐれた活性
を有することを示す。
実施例6
アラキドン酸シクロオキシゲナーゼ酸化生成物T x
B 2の合成を抑制する本発明の化合物の能力の測定に
も実施例5の方法を使用する。
B 2の合成を抑制する本発明の化合物の能力の測定に
も実施例5の方法を使用する。
このアッセイSこおいて、実施例5の方法を記載した如
くに行う。しかし、シクロオキシゲナーゼ活性を測定す
るには、溶媒系酢酸エチル:ギ酸(80:1)および酢
酸エチル:イソオクタン:酢酸:水(110:50:2
0:100)の上相にて、試料を標品T x B 2と
共に共クロマトグラフィーlこ付す。クロマトグラフィ
ーの後、TxB211ji品に関する頭載をオートラジ
オグラフィーによって同定し、切り出し、液体シンチレ
ーション法により定量する。
くに行う。しかし、シクロオキシゲナーゼ活性を測定す
るには、溶媒系酢酸エチル:ギ酸(80:1)および酢
酸エチル:イソオクタン:酢酸:水(110:50:2
0:100)の上相にて、試料を標品T x B 2と
共に共クロマトグラフィーlこ付す。クロマトグラフィ
ーの後、TxB211ji品に関する頭載をオートラジ
オグラフィーによって同定し、切り出し、液体シンチレ
ーション法により定量する。
結果を実施例5!こおける如く計算する。
このアッセイで本発明の化合物をテストし、以下の結果
を得る。
を得る。
第 n 表
実施例の化合物高 100μmでの%抑制2A
564C35 50μm の濃度にて、このアッセイで本発明の他の化
合物をテストし、〉50%の抑制を仔する化合物は「+
」で示し、以下の結果を得る、:実施例の化合物/[5
0μmでの50%抑)l;Ij2D
+2E
+結果は本発明の化合物がアラキドン酸シ
クロオキシゲナーゼ酸化生成物T x B 2の合成を
抑制するすぐれた活性を有することを示す。
564C35 50μm の濃度にて、このアッセイで本発明の他の化
合物をテストし、〉50%の抑制を仔する化合物は「+
」で示し、以下の結果を得る、:実施例の化合物/[5
0μmでの50%抑)l;Ij2D
+2E
+結果は本発明の化合物がアラキドン酸シ
クロオキシゲナーゼ酸化生成物T x B 2の合成を
抑制するすぐれた活性を有することを示す。
実施例7
この実施例のアッセイでは、外因的に投与したロイコト
リエンCおよび/またはり、tこよりモルモットにおい
て誘発された気管支連撃を抑制する本発明の化合物のi
n vivo 活性を測定する。
リエンCおよび/またはり、tこよりモルモットにおい
て誘発された気管支連撃を抑制する本発明の化合物のi
n vivo 活性を測定する。
このアッセイは、本質的には、テスト化合物の5R3−
A拮抗物質特性の測定である。
A拮抗物質特性の測定である。
このアッセイは以下の如くに行う:
雄のハートレイ(Hart Iey )糸モルモット(
350〜600y)をベントパルビタールナトリウム(
50η/Ni、 i、p、 )で麻酔する。頚静脈
に薬剤注入用のカニユーレを入れ、頚動脈に血圧をモニ
ターするためのカニユーレを入れる。小型スターリング
(Starling )ポンプによる人工通気用および
以下に記載する如き呼吸容量変化の間接測定用のカニユ
ーレを気管に入れる。ざら蕎こペントパルビタールナト
リウム(15■/々、i、v、)を投与して自然呼吸を
阻止する。ロイコトリエンの投与量レベルを変化させる
ことにより、最適な気管支収縮剤応答が対照動物におい
て確立される。
350〜600y)をベントパルビタールナトリウム(
50η/Ni、 i、p、 )で麻酔する。頚静脈
に薬剤注入用のカニユーレを入れ、頚動脈に血圧をモニ
ターするためのカニユーレを入れる。小型スターリング
(Starling )ポンプによる人工通気用および
以下に記載する如き呼吸容量変化の間接測定用のカニユ
ーレを気管に入れる。ざら蕎こペントパルビタールナト
リウム(15■/々、i、v、)を投与して自然呼吸を
阻止する。ロイコトリエンの投与量レベルを変化させる
ことにより、最適な気管支収縮剤応答が対照動物におい
て確立される。
LTC4用の静脈内投与量レベルは1〜2μb〜の範囲
であり、LTD4用には該範囲は0.3〜1μy/印で
ある。LTC4用のエアロゾル気管支刺激用投与象は1
.6μM溶液から、LTD4用には2.0μM溶液から
得られる。
であり、LTD4用には該範囲は0.3〜1μy/印で
ある。LTC4用のエアロゾル気管支刺激用投与象は1
.6μM溶液から、LTD4用には2.0μM溶液から
得られる。
所定投与量レベルにてのLTC4またはLTD4いずれ
かの投与による気管支連撃の誘発の1分または10分前
薯こ、静脈内投与、胃内投与、エアロゾルによる投与、
または経口投与のいずれかでテスト薬剤を投与する。可
溶薬剤またはロイコl−IJエンのエアロゾルは超音波
噴霧器(モナグハン(Monaghan) )の作用の
みによって10秒間ライン中に生成される。エアロゾル
化した薬剤の投与量は溶液濃度積および固定したエアロ
ゾル暴露時間(約10秒間)により表わす。対照−物番
こは糖剤の代りに食塩水を与える。
かの投与による気管支連撃の誘発の1分または10分前
薯こ、静脈内投与、胃内投与、エアロゾルによる投与、
または経口投与のいずれかでテスト薬剤を投与する。可
溶薬剤またはロイコl−IJエンのエアロゾルは超音波
噴霧器(モナグハン(Monaghan) )の作用の
みによって10秒間ライン中に生成される。エアロゾル
化した薬剤の投与量は溶液濃度積および固定したエアロ
ゾル暴露時間(約10秒間)により表わす。対照−物番
こは糖剤の代りに食塩水を与える。
呼吸容量変化は線形トランジューサーを介し、ベックマ
ン・ディノブラフ(Beckman Dynograp
h)レコーダーにその移動揖を記録する目靴付きピスト
ンによって測定する。実験の前後に気管をしつかり押え
ることによって最大気管支収縮剤容量を測定する。1,
3Bよび5分における流出容計を記録したチャートから
得る。
ン・ディノブラフ(Beckman Dynograp
h)レコーダーにその移動揖を記録する目靴付きピスト
ンによって測定する。実験の前後に気管をしつかり押え
ることによって最大気管支収縮剤容量を測定する。1,
3Bよび5分における流出容計を記録したチャートから
得る。
1.3および5分における流出容量を最大気管支収縮の
パーセントとして表わす。薬剤の1111制効果を決定
するのに、これらの各時間間隔からの組合せた4値を用
いる。
パーセントとして表わす。薬剤の1111制効果を決定
するのに、これらの各時間間隔からの組合せた4値を用
いる。
対でないデータ用fこスチューデントのt−テストを用
いて統計的有意性を決定する。投与量応答曲線を得て、
回帰直線からE D s o投与針を内挿する。
いて統計的有意性を決定する。投与量応答曲線を得て、
回帰直線からE D s o投与針を内挿する。
気管支座中の誘発用にLTD4を用いるこのアッセイで
の本発明の化合物の結果は次のとおりである: 第■表 気管支座業の誘発10分前に投与された化合物投与it
(mg/〜)%抑制(統計的平均)2A 5
0 88 86 812B 50
08 41 412C50614153 4A 50 82 82 72
4B 50 91 91 8
6本発明の他の2種の化合物をこのアッセイでテストし
、1.3および5分における流出谷喰で得た値を用いる
以下の計算に基づいて結果を表わす1.3および5分に
おける流出値を用いて容量流出曲線下の面積(AUG)
を見積り、最大流出AUG のパーセントとして表わす
(式1):薬剤効果は適当な対照動物から1与られた%
最大AUC値のパーセント抑制として表わす(式2):
対でないデータ用にスチューデントのt−テストを用い
て統計的有意性を決定する(p(0,05)。
の本発明の化合物の結果は次のとおりである: 第■表 気管支座業の誘発10分前に投与された化合物投与it
(mg/〜)%抑制(統計的平均)2A 5
0 88 86 812B 50
08 41 412C50614153 4A 50 82 82 72
4B 50 91 91 8
6本発明の他の2種の化合物をこのアッセイでテストし
、1.3および5分における流出谷喰で得た値を用いる
以下の計算に基づいて結果を表わす1.3および5分に
おける流出値を用いて容量流出曲線下の面積(AUG)
を見積り、最大流出AUG のパーセントとして表わす
(式1):薬剤効果は適当な対照動物から1与られた%
最大AUC値のパーセント抑制として表わす(式2):
対でないデータ用にスチューデントのt−テストを用い
て統計的有意性を決定する(p(0,05)。
10および90%抑制間の点を通る直線状の回帰直線か
ら逆に予想して■C5o値も決定できる。
ら逆に予想して■C5o値も決定できる。
本発明の化合物≦こついての結果は以下のとおりである
: 気管支座業の誘発10分前に投与された化合物2D
50 134A
50 72本発明のさらにもう1つ
の化合物についての結果は以下のとおりである: ** 3 25 98 0.1 **胃内投与 結果は本発明の化合物がLTD4誘発気管支収縮に対し
てすぐれたin vivo 活性を有することを示す
。
: 気管支座業の誘発10分前に投与された化合物2D
50 134A
50 72本発明のさらにもう1つ
の化合物についての結果は以下のとおりである: ** 3 25 98 0.1 **胃内投与 結果は本発明の化合物がLTD4誘発気管支収縮に対し
てすぐれたin vivo 活性を有することを示す
。
実施例8
この実施例のアッセイでは気管支収縮の内因性メディエ
ータ番こよりモルモット【こおいて誘発された気管文庫
ψを抑制する本発明の化合物のin viv。
ータ番こよりモルモット【こおいて誘発された気管文庫
ψを抑制する本発明の化合物のin viv。
能力を測定する。
該アッセイは以下の如くに行う:
体重が250〜350yの雄ハートレイ(Hartle
y)系モルモットを第1日および第3日にニワ) IJ
卯アルブミン(OA)(10■i、p、)に感作し、第
26日に出発として用いる。該動物をベントパルビター
ルナトリウム(50■/匂、 i、p、)で麻酔し、
迷走神経切断を行い、薬剤注入のために頚静脈に、およ
び血圧をモニターするために頚動脈にカニユーレを入れ
る。後記の如く小型スターリング(Starling)
ポンプによる人工1m気用および呼吸容量変化の間接測
定用に気管にカニユーレを入れる。スクシニルコリン(
21n9/!、i、v、)を投与して自然呼吸を阻止す
る。シクロオキシゲナーゼ抑制物質、インドメタシン(
トリス緩衝液中でl0IW/KS’、9分にi、v、)
を投与してアラキドン酸代謝をリポキシゲナーゼ経
路に迂回させる。
y)系モルモットを第1日および第3日にニワ) IJ
卯アルブミン(OA)(10■i、p、)に感作し、第
26日に出発として用いる。該動物をベントパルビター
ルナトリウム(50■/匂、 i、p、)で麻酔し、
迷走神経切断を行い、薬剤注入のために頚静脈に、およ
び血圧をモニターするために頚動脈にカニユーレを入れ
る。後記の如く小型スターリング(Starling)
ポンプによる人工1m気用および呼吸容量変化の間接測
定用に気管にカニユーレを入れる。スクシニルコリン(
21n9/!、i、v、)を投与して自然呼吸を阻止す
る。シクロオキシゲナーゼ抑制物質、インドメタシン(
トリス緩衝液中でl0IW/KS’、9分にi、v、)
を投与してアラキドン酸代謝をリポキシゲナーゼ経
路に迂回させる。
1分後、クロルフェニラミン(食塩水中で1.0■/に
9)を投与してアナフィラキシ−気管支収縮のヒスタミ
ン成分を減少させる。(プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールまたは食塩水に溶解した)テスト薬剤
を抗原攻撃の2分または10分前に十二指腸内投与、胃
内投与またはエアロゾルによる投与のいずれかGこよっ
て投与する。エアロゾル化0A(1%)の数回の吸気ま
たは食塩中の0.1〜0.3■/〜OAの静脈内投与1
こよってアナフィラキシ−気管支収縮が誘発される。対
照動物には薬剤の代りに溶媒(2me/〜i、d、また
は適当なエアロゾル)を与える。
9)を投与してアナフィラキシ−気管支収縮のヒスタミ
ン成分を減少させる。(プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールまたは食塩水に溶解した)テスト薬剤
を抗原攻撃の2分または10分前に十二指腸内投与、胃
内投与またはエアロゾルによる投与のいずれかGこよっ
て投与する。エアロゾル化0A(1%)の数回の吸気ま
たは食塩中の0.1〜0.3■/〜OAの静脈内投与1
こよってアナフィラキシ−気管支収縮が誘発される。対
照動物には薬剤の代りに溶媒(2me/〜i、d、また
は適当なエアロゾル)を与える。
線形トランスジューサーを介しその移@緻がベックマン
・ディノブラフ(Beckman Dynograph
)レコーダー賑こ記録される目盛付きピストン番こよっ
て呼吸容計変化を測定する。実験の最後に気管をしつか
り押えることによって最大気管支収縮剤容量を測定する
。1,3および5分≦こ2ける流出容量を記録したチャ
ートから得る。
・ディノブラフ(Beckman Dynograph
)レコーダー賑こ記録される目盛付きピストン番こよっ
て呼吸容計変化を測定する。実験の最後に気管をしつか
り押えることによって最大気管支収縮剤容量を測定する
。1,3および5分≦こ2ける流出容量を記録したチャ
ートから得る。
1.3および5分における流出値を用いて容置流出曲線
下の面積(AUG)を見積り、最大流出AUG のパー
セントとして表わす(式1):薬剤効果は適当な対照動
物から得た%最大AUC値のパーセント抑制として示す
(式2)二対でないデータ用のスチューデントのt−テ
ストを用いて統計的有意性を決定する。投与量応答曲線
を得て1回帰直線からED5o投与量を内挿する。
下の面積(AUG)を見積り、最大流出AUG のパー
セントとして表わす(式1):薬剤効果は適当な対照動
物から得た%最大AUC値のパーセント抑制として示す
(式2)二対でないデータ用のスチューデントのt−テ
ストを用いて統計的有意性を決定する。投与量応答曲線
を得て1回帰直線からED5o投与量を内挿する。
気管文庫すの誘発用にLTD4を用いるこのアッセイに
おける本発明の化合物の結果は以下のと8りである: 第 ■ 表 卯アルブミンを静脈内投与する攻撃10分前cこ投与し
た化合物 3 25 97 0.64B
50 74 結果は本発明の化合物がアラキドン酸のりボキシゲナー
ゼ酸化の内因性生成物によって伝達される卯アルブミン
誘発気管文庫傘を抑制する非常番こすぐれたin 、v
ivo 活性を有することを示す。
おける本発明の化合物の結果は以下のと8りである: 第 ■ 表 卯アルブミンを静脈内投与する攻撃10分前cこ投与し
た化合物 3 25 97 0.64B
50 74 結果は本発明の化合物がアラキドン酸のりボキシゲナー
ゼ酸化の内因性生成物によって伝達される卯アルブミン
誘発気管文庫傘を抑制する非常番こすぐれたin 、v
ivo 活性を有することを示す。
Claims (10)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Xは▲数式、化学式、表等があります▼または−N−; n=0である場合、Wは−O−、−S−、−N−または
▲数式、化学式、表等があります▼、あるいはn=1で
ある場合、Wは▲数式、化学式、表等があります▼また
は▲数式、化学式、表等があります▼、かつ点線は任意
の二重結合を表わす: Yは−CH_2O−、−OCH_2−、−CH_2S−
、−SCH_2−、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼; nは0〜1; R^1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ;低級ア
ルカノイル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノま
たはニトロ; R^2は水素または低級アルキル; R^3は低級アルキル、ベルフルオロ低級アルキルまた
はペルフルオロフェニル、ただし、X=N、W=Oまた
はSかつn=0である場合、R^3は低級アルキル以外
である] で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 - (2)N−〔3−〔(2−キノリニル)メトキシ〕フェ
ニル〕エタンスルホンアミドある前記第(1)項の化合
物。 - (3)N−〔3−〔(2−キノリニル)メトキシ〕フェ
ニル〕−1−ブタンスルホンアミドである前記第(1)
項の化合物。 - (4)N−〔3−〔(2−ナフタレニル)メトキシ〕フ
ェニル〕エタンスルホンアミドである前記第(1)項の
化合物。 - (5)N−〔3−〔(2−ベンゾ〔b〕チエニル)メト
キシ〕フェニル〕エタンスルホンアミドである前記第(
1)項の化合物。 - (6)N−〔3−〔(2−ベンゾ〔b〕チエニル)メト
キシ〕フェニル〕−1−プロパンスルホンアミドである
前記第(1)項の化合物。 - (7)N−〔3−〔(2−キノリニル)メトキシ〕フェ
ニル〕トリフルオロメタンスルホンアミドである前記第
(1)項の化合物。 - (8)N−エチル−3−〔(1−メチル−2−ベンズイ
ミダゾリル)メトキシ〕フェニルスルホンアミドである
前記第(1)項の化合物。 - (9)N−プロピル−3−〔(1−メチル−2−ベンズ
イミダゾリル)メトキシ〕フェニルスルホンアミドであ
る前記第(1)項の化合物。 - (10)N−ブチル−3−〔(1−メチル−2−ベンズ
イミダゾリル)メトキシ〕フェニルスルホンアミドであ
る前記第(1)項の化合物。
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