KR20090045398A - 설폰아미드 유도체 - Google Patents

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KR20090045398A
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Abstract

약학 조성물의 형태로 사용될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터가 제공된다:
화학식 I
Figure 112009018326250-PCT00011
상기 식에서,
L, R1, R2, m 및 n은 청구항 1에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

설폰아미드 유도체{SULFONAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 프럭토오즈-1,6-비스포스파타아제(FBPase) 저해제로서 유용한 신규한 설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112009018326250-PCT00001
상기 식에서,
L은 -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -S-S-, 사이클로알킬렌 또는 페닐렌이고, 이때 페닐렌은 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할 로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-C(O)O, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 치환체가 함께 결합되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 두 치환체가 함께 -(CH2)2-4-이거나; 또는
b) 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m은 2, 3 또는 4이고,
n은 2, 3 또는 4이거나; 또는
L이 사이클로알킬렌 또는 페닐렌인 경우, 페닐렌은 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있고, m 및 n은 또한 1이 될 수 있고;
N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일-이미노카보닐)]비스(3,4-다이메틸벤젠설폰아미드)인 화합물은 제외된다.
본 발명은 FBPase, 즉 AMP에 의해 알로스테릭하게(allosterically) 조절되고 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트의 프럭토오즈-6-포스페이트로의 가수분해에 책임있는 당신생(gluconeogenesis)의 속도-제한 효소의 저해제인 신규한 화학적 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신규한 FBPase AMP 자리 저해제이고, 사람 및 수의학적 약제 모두에 적합한 유용한 약리학적 성질을 갖는다.
FBPase의 저해제로서, 그리고 글루코즈-6-포스페이트, 즉 글루코즈, 글리코겐, ATP, 아미노산, 뉴클레오타이드, NADPH 등을 생성하는 다양한 본질적인 대사성 경로를 위한 통상적인 전구체를 나타내는 대사산물로 역전환되는 프럭토오즈-6-포스페이트의 생성의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 신체 항상성의 조절 및 대사성 기능장애의 예방과 관련된 매우 다양한 징후를 갖는다.
FBPase의 저해제로서, 그리고 간에서, 또는 신장 또는 장과 같은 글루코즈를 생성할 수 있는 다른 장기에서 당신생의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 저혈당제이고 당뇨병, 특히 유형 II 및 유형 I 당뇨병(NIDDM 및 IDDM), 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT)와 같은 글루코즈 항상성의 장애의 치료 및/또는 예방, 및 대부분의 주요 성분이 인슐린 내성인(IGT가 있거나 없는) 대사성 증후군(MetS, 증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군으로도 기술됨), 비만, 이상지혈증, 고혈압, 프로트롬빅 및 염증전 상태의 전개의 예방에 지시된다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 당뇨 합병증 또는 당뇨 관련 질병, 예를 들어 심근병증, 거대 혈관 죽상경화성 장애(예컨대, 관상, 뇌혈관 및 말초 동맥 질환), 미세 혈관 질병(예컨대, 망막병증, 백내장, 실명 및 신장병증), 신경병증(말초 신경병증 및 교감 신경 장애), 당뇨성 괴사, 감염 또는 우울증 등의 예방 및/또는 치료에 지시된다.
또한, ATP의 해당 생성(glycolytic production)을 증가시킬 수 있는 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트의 축적을 야기하는 FBPase의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 항허혈제로서 세포보호 효과를 갖고 허혈-유도된 조직 손상을 예방하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 조직 손상의 급성 관리가 유리할 수 있는 다양한 허혈성 및 염증성 상태(예컨대, 수술 후 외상, 심근경색증, 울혈심부전증, 발작, 겸상적혈구병 등)에 사용될 수 있고, 또한 심장보호에, 심장기능 및 운동에 대한 내성 향상에, 적혈구 및 폐내피 기능 향상에, 이식에서 기관보전 등에 유용하다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 천식 발작, 고혈압, 죽상경화증 등의 치료 및 맥아들(McArdle) 병(GSD-유형 V) 등과 같은 특정 과잉 글리코겐 저장 질병의 관리에 사용될 수도 있다.
또한, FBPase의 저해제로서, 그리고 그로 인한 당신생 경로로부터 프럭토오즈-6-포스페이트 및 글루코즈-6-포스페이트[이들은 헥소오즈 대사의 다른 경로(예컨대, 당단백질, 글리코스핑고리피드 또는 글리코스아미노글리칸의 생합성을 위해 사용된 아미노-당/헥소스아민의 합성, 및 프로테오글리칸 및 공액 글루쿠로나이드의 전구체인 글루쿠로네이트를 유도하는 유론산 경로 등) 또는 통상의 방향족 생합성 경로(뉴클레오타이드 및 아미노산 합성)를 위한 탄소 공급원을 공급하고 환원성 생합성(지방형성, 스테로이드생성)을 위한 NADPH를 생성하는 펜토오즈 포스페이트 경로(PPP, 포스포글루코네이트 경로로도 칭함)에 대한 전구체로서 기능한다]의 생성의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 또한 비만, 죽상경화증, 염증, 알츠하이머병, 암 또는 과량의 점액 생성 및 알러지성 천식과 같은 호흡기 장애, 과량의 계면 활성제 합성, 낭섬유증 등과 같은 다양한 질병의 예방 및/또는 관리에도 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 또는 다른 FBPase 동형체의 증가된 발현 및/또는 활성과 관련된 임의의 질병, 증후군, 징후 또는 기관 기능장애에 사용될 수 있되, FBPase 상향조절이 정상 신체 기능을 지키는 데 유리할 수 있는 특정 결핍, 예컨대 GSD-유형 0(글리코겐 합성효소 결핍)과 같은 특정 글리코겐 저장 장애는 당연히 제외한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하고 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히 이들은 FBPase 저해제이고 당뇨병(예: 유형 I, 유형 II 및 유형 III 당뇨병), 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 대사성 증후군, 인슐린 내성, 이상지혈증, 비만, 고혈압, 죽상경화증, 당뇨 합병증, 염증, 호흡기 질병 또는 허혈증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 대사성 증후군, 당뇨 합병증 및 허혈증의 예방 및/또는 전개의 방지 및/또는 치료가 바람직하다. 특히 당뇨병 유형 II 및 당뇨병 유형 I의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 위에서 언급한 염 및 에스터 자체, 및 치료학적 활성 물질로서 그들의 용도, 상기 화합물의 제조방법, 중간체, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 함유하는 약학 조성물 및 약제, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증, 특히 당뇨병 유형 II 및 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도이다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학적 항상성의 관리를 위해 지시된 하나 이상의 부가적인 활성 물질과 임의의 적절한 비율로 혼합될 수 있다. 이러한 물질은 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 조절자(PPAR 알파, 감마, 델타 작용물질, 특히 로지글리타존 및 피오글리타존과 같은 티아졸린다이온과 함께)와 같은 인슐린 민감제, 인슐린 분비촉진제(글리부라이드, 글리메피라이드 및 글리피자이드와 같은 설포닐유레아, 및 메글리티나이드 레파글리나이드 및 네이트글리나이드와 같은 비-설포닐유레아 분비촉진제), 인슐린, 메트포민, 알파-글루코시다아제 저해제(예컨대, 아카보즈, 미글리톨), 글루카곤형 펩타이드(GLP-1) 유사체(예컨대, 엑세나타이드), 다이펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV) 저해제, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글리코겐 신타아제 키나아제-3 저해제, 11-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1 저해제, 카니틴 팔미토일트랜스퍼라아제-1 저해제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루카곤 수용체 길항제, 아데노신(A2B) 수용체 작용제, 아밀린 작용제(예컨대, 프람린타이드), 리파아제 저해제(예컨대, 오를리스태트) 또는 대사성 기능이상의 치료 및/또는 예방에 유용한 가치있는 약리학적 성질을 나타내는 임의의 다른 합성 또는 천연 물질일 수 있다.
본 명세서에서, "알킬" 또는 "저급 알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 뷰틸, 이소뷰틸, tert-뷰틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 및 이성질체성 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 환식 알킬기를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다.
"알콕시" 또는 "저급 알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 일반식 저급 알킬-O-의 기를 의미하고, 이때 "저급 알킬"이란 용어는 상기 주어진 의미를 갖고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-뷰톡시, 이소뷰톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"티오-알콕시" 또는 "티오-저급 알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬-S- 또는 저급 알킬-S-의 기를 의미하고, 이때 "알킬" 또는 "저급 알킬"이란 용어는 상기 주어진 의미를 갖는다.
"할로-저급 알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미하고, 이때 1 내지 5 개의 수소 원자는 할로젠, 바람직하게는 플루오로로 치환된다. 바람직한 예는 펜타플루오로에틸, 특히 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로메틸이다.
"할로-저급 알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 일반식 할로-저급 알킬-O-의 기를 의미하고, 이때 "할로-저급 알킬"이란 용어는 상기 정의한 바와 같다.
"하이드록시-저급 알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미하고, 이때 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자는 하이드록시기로 대체된다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
"사이클로알킬렌"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 4 내지 6의 환식 알킬렌기를 의미한다. 사이클로알킬렌의 예는 사이클로헥실렌이다.
"아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 할로젠, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 나이트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 선택적으로 수반하는, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다. 예컨대, 알킬, 할로젠, 알콕시, 트라이플루오로메톡시, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다. 바람직한 예는 페닐 또는 알킬, 할로젠 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 페닐이다.
"아릴옥시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-O-기를 의미하고, 이때 "아릴"이란 용어는 상기 주어진 의미를 갖는다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 5 원 내지 10 원 헤테로사이클을 의미한다. 필요에 따라, 하나 이상의 탄소 원자상에서 예컨대, 할로젠, 알킬, 알콕시, 옥소 등에 의해 및/또는 2 급 질소 원자상에서(즉, -NH-) 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해 또는 3 급 질소 원자상에서(즉, =N-) 옥시도에 의해 치환될 수 있고, 할로젠, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피라조일, 이미다조일(예컨대, 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카보닐-이미다졸-4-일), 피라조일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 헥사하이드로-피리미디닐, 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴(예컨대, 2-인돌릴), 퀴놀릴(예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴 및 1-옥시도-2-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예컨대, 1-이소퀴놀릴 및 3-이소퀴놀릴), 테트라하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 퀴녹살리닐이다. 옥사졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 및 피롤리디닐이 바람직하고, 이때 옥사졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴 및 피롤리디닐은 알킬, 할로젠 및 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
"헤테로사이클릴-저급 알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 헤테로사이클릴-알킬기를 의미하고, 이때 "헤테로사이클릴" 및 "저급 알킬"이란 용어는 상기 정의한 바와 같다.
"아미노"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 질소 원자를 통해 결합된 1 급, 2 급 또는 3 급 아미노기를 의미하고, 2 급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 수반하고 3 급 아미노기는 2 개의 유사한 또는 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 수반하거나 2 개의 질소 치환체는 함께 고리를 형성하고, 예컨대, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1 급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노이다.
"아미도"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)-아미노기를 의미하고, 이때 "아미노"란 용어는 상기 정의한 바와 같다.
"할로젠"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
"카보닐"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)- 기를 의미한다.
"아릴-저급 알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-알킬기를 의미하고, 이때 "아릴" 및 "저급 알킬"이란 용어는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는 벤질이다.
"옥시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -O- 기를 의미한다.
"하이드록시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -OH 기를 의미한다.
"나이트로"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -NO2 기를 의미한다.
"시아노"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -CN 기를 의미한다.
"티오"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, -S- 기를 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 방향족 5 원 내지 10 원 1 환식 또는 2 환식 헤테로사이클을 의미하고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴의 바람직한 예는 퓨라닐, 티오페닐 및 벤조다이옥실이다. 또한, 보다 바람직한 헤테로아릴기는 티아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라디지닐, 옥사졸릴 및 이소옥사졸릴이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 다른 쪽으로 불리하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 의미한다. 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 바람직하게는 염화수소산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 또한 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다(이에 제한되지 않음). 유기 염기로부터 유도된 염은 1 급, 2 급 및 3 급 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함한다(이에 제한되지 않음).
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 용매화는 제작 공정 중에 이루어지거나 발생할 수 있는데, 예컨대 화학식 I의 초기의 무수 화합물의 검습 성질의 결과로서 발생할 수 있다(수화). 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 생체 내에서 모 화합물로 역전환할 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도될 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 신진대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물은 신진대사적으로 불안정한 에스터와 유사하고, 이는 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있고, 본 발명의 범위 내에 있다.
보다 자세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009018326250-PCT00002
상기 식에서,
L은 -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -S-S-, 사이클로알킬렌 또는 페닐렌이고, 이때 페닐렌은 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-C(O)O, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 치환체가 함께 결합되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 두 치환체가 함께 -(CH2)2-4-이거나; 또는
b) 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m은 2, 3 또는 4이고,
n은 2, 3 또는 4이거나; 또는
L이 사이클로알킬렌 또는 페닐렌인 경우, 페닐렌은 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있고, m 및 n은 또한 1이 될 수 있고;
N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일-이미노카보닐)]비스(3,4-다이메틸벤젠설폰아미드)인 화합물은 제외된다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 탄소를 함유하고 광학적으로 순수한 거울상체, 거울상체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
치환기가 다음과 같은 상기 정의된 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
L은 -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -S-S- 또는 사이클로알킬렌이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
b) 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
m은 2, 3 또는 4이고,
n은 2, 3 또는 4이거나; 또는
L이 사이클로알킬렌인 경우, m 및 n은 또한 1이 될 수 있다.
L이 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S-S- 또는 사이클로알킬렌인 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는, L은 -CH2- 또는 -S-이다. L에 가능한, 다른 특정 부분 또한 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미도, 아미노 및 나이트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
b) 티오페닐, 퓨라닐 및 벤조다이옥실로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시-카보닐, 시아노 및 하이드록시-저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 것이다.
보다 바람직하게는, R1 및 R2가 서로 독립적으로, SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 할로젠, 저급 알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이다. 보다 더 바람직하게는, R1 및 R2가 서로 동일하고 3-클로로-페닐, 3-메틸-페닐, 3-플루오로-페닐 또는 3-하이드록시-페닐이다.
상기 기술된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, 식에서 R1 및 R2가 서로 독립적으로, 저급 알킬로 선택적으로 치환된 티오페닐인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2 모두 5-메틸-티오펜이다.
R1 = R2 이면, 대칭인 화합물이 수득되고, 이는 바람직한 실시양태이다. 그러나, 종종 R1 ≠ R2인 비대칭 화합물 또한 본 발명에 따른 바람직한 실시양태이다.
또한, m이 2 또는 3인 경우 바람직하다. n이 2 또는 3인 경우 또한 바람직하다. m 및 n이 1이고, L이 사이클로헥실렌인 화합물 또한 바람직하다.
-(CH2)m-L-(CH2)n- 기가 -(CH2)6-, -(CH2)7-, (CH2)5- 또는 -(CH2)2-S-(CH2)2-인 화합물이 특히 바람직하고, 가장 바람직하게는 -(CH2)6- 또는 -(CH2)7-이다.
R1 또는 R2가 페닐인 경우, 이들은 본 발명에 따라 SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환된다. 특히 바람직하게는, 이러한 페닐 잔기가 메타 위치에서 치환체 외에 더 이상의 치환체를 갖지 않는다. 다른 실시양태에서, 페닐 잔기는 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환될 수 있다. 메타 위치의 치환체 및 선택적인 1 또는 2 개의 추가 치환체 모두 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 페닐기상의 두 치환체가 이들이 결합한 페닐 잔기에서의 두 개의 탄소 원자와 함께 환식 부분을 이루는 추가의 화합물이 바람직하다.
페닐 잔기에서의 하나 이상의 치환체가 염소, 불소, 브롬, 메틸, 에틸, NH2, NO2, OH, -CO-NH2, CN 및 -O-CH3로부터 선택되거나 상기 두 치환체가 함께 -O-C(CH3)2-O- 또는 -O-CH2-O- 부분을 이루는 화합물이 보다 바람직하다.
보다 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 헤테로아릴, 특히 헤테로원자(특히, 한 개의 산소 또는 한 개의 황 원자)를 가진 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 잔기는 바람직하게는 한 개의 치환체를 갖는다. 하나 이상의 치환체가 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시-카보닐 및 하이드록시-저급 알킬, 특히 브롬, 염소, 메틸, -C(O)-O-CH3 및 하이드록시에틸로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴 잔기에서의 치환체는 저급 알킬, 특히 메틸이거나 헤테로아릴은 치환체를 갖지 않는다.
상기 정의된 다른 바람직한 화합물은, 식에서 R1 및 R2가 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬-C(O)O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 치환체가 함께 결합되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 두 치환체가 함께 -(CH2)3-이거나; 또는
b) 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬 및 저급 알콕시-저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물이다.
바람직하게는, R1 및 R2가 서로 독립적으로, SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고, 하이드록시 및 저급 알킬-C(O)O로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2가 서로 동일하고 3-하이드록시-페닐 또는 3-아세틸-페닐이다.
다른 바람직한 화합물은, 상기 식에서 R1 및 R2가 서로 독립적으로, 저급 알킬 및 저급 알콕시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 티오페닐인 화합물이다. 보다 바람직하게는 R1 및 R2가 서로 동일하고 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-3-일, 5-메틸-티오펜-2-일 또는 5-(2-메톡시에틸)-4-메틸-티오펜-2-일이다.
하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터가 바람직한 예이다:
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[옥탄-1,8-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[옥시비스(프로판-3,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[사이클로헥산-1,4-다이일비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드) 시스/트랜스 혼합물;
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-아미노벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-나이트로벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-브로모티오펜-2-설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-클로로티오펜-2-설폰아미드);
N,N'-[티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]다이티오펜-2-설폰아미드;
N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[옥탄-1,8-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드);
다이메틸 5,5'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이티오펜-2-카복실레이트;
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-브로모벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠-설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-하이드록시메틸)티오펜-2-설폰아미드;
N,N-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-브로모퓨란-2-설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸퓨란-2-설폰아미드);
다이메틸 5,5'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이(2-퓨로에이트);
3,3'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이벤즈아미드;
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-시아노티오펜-2-설폰아미드;
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메톡시벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-에틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(2,2-다이메틸-1,3-벤조다이옥솔-5-설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(1,3-벤조다이옥솔-5-설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(하이드록시메틸)퓨란-2-설폰아미드];
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,4-다이메톡시벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로-4-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로-4-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,5-다이메틸벤젠설폰아미드); 및
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,4-다이하이드록시벤젠설폰아미드).
하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터가 특히 바람직한 예이다:
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠-설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠-설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로벤젠설폰아미드);
N,N'-[티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드); 및
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시-벤젠설폰아미드).
하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터가 바람직한 다른 예이다:
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-사이클로프로필벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드];
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(4-메틸티오펜-2-설폰아미드);
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(4-브로모티오펜-2-설폰아미드);
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]다이인단-5-설폰아미드;
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[3-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드];
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)티오펜-3-설폰아미드];
3-메틸-N-({6-[({[3-(트라이플루오로메틸)페닐]설포닐}카바모일)아미노]헥실}카바모일)벤젠설폰아미드;
N,N'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(4-플루오로-3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰아미드];
헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌) 다이아세테이트;
N,N'-[헥스-3-인-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[(2-클로로-1,4-페닐렌)비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)퓨란-3-설폰아미드];
N,N'-[(2-플루오로-1,4-페닐렌)비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)티오펜-3-설폰아미드];
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)퓨란-3-설폰아미드];
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드);
N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드); 및
헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌) 다이아세테이트.
하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터가 특히 바람직한 다른 예이다:
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드];
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드);
N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드); 및
헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌) 다이아세테이트.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009018326250-PCT00003
Figure 112009018326250-PCT00004
[상기 식에서, R1, R2, L, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다].
반응은 하이드로시안산의 염, 바람직하게는 금속 시안산염, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 시안산염, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 시안산염, 보다 바람직하게는 시안산 나트륨의 존재하에 바람직하게 수행된다. 바람직하게는, 시안산염 및 화학식 VIII의 화합물은 피리딘과 같은 3 급 아민과 함께 착화합물을 형성한다. 화학식 VI의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 당 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법에 의해 편리하게 수행될 수 있는데, 예컨대 화학식 VIII의 화합물로부터 유도된 착화합물을 아세토나이트릴과 같은 불활성 용매 중의 피리딘과 같은 3 급 아민 염기의 존재하에 78 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 40 ℃, 가장 바람직하게는 실온에서 시안산 나트륨과 같은 금속 시안산염과 반응시킨다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 정의된 방법에 따라 제조된 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 합성 경로 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식으로 제시된다. 반응을 수행하고 결과 생성물을 정제하는데 요구되는 기술은 당 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 하기 공정 설명에 사용되는 치환체 및 표시는 달리 지시되지 않는 한 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 3 및 제조예 1 내지 69에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식에서, -(CH2)m-L-(CH2)n- 부분은 X로 나타내었다.
Figure 112009018326250-PCT00005
화학식 II의 대칭성 다이아민을 다이-tert-뷰틸다이카보네이트와 같은 상업적으로 입수가능한 다이-알킬 다이카보네이트로부터 제자리 유도될 수 있는 화학식 III의 중간체와의 반응 또는 알릴클로로포메이트 또는 벤질클로로포메이트와 같은 클로로폼산의 에스터의 적절한 불활성 용매(예컨대, 에터, 바람직하게는 다이에틸 에터 및 테트라하이드로퓨란, 에스터, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 방향족, 바람직하게는 톨루엔, 알칸, 바람직하게는 헥산 및 헵탄 및 할로젠화된 알칸, 바람직하게는 다이클로로메탄 및 클로로폼) 중에서 적당량의 이미다졸과의 반응에 의해 화학식 IV(여기서, Pg 기는 tert-뷰틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐과 같은 알킬옥시카보닐기로 예시되는 보호기를 나타낸다)의 한 번 보호된 다이아민으로 전환할 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 당 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 아세토나이트릴과 같은 불활성 용매 중에서 m-톨릴설포닐클로라이드와 같은 설포닐 클로라이드, 시안산 나트륨과 같은 금속 시안산염, 및 피리딘과 같은 3 급 아민 염기로부터 유도된 착화합물과의 반응에 의해 화학식 V의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 V의 화합물을, 예컨대 tert-뷰틸옥시카보닐 보호기의 경우 적절한 산(예컨대, 폼산 및 트라이플루오로아세트산)의 처리와 같은 표준 방법, 예컨대 벤질옥시카보닐 보호기의 경우 가수소분해 또는 바비투르산, 다이메돈(dimedon) 또는 트라이-n-뷰틸틴하이드라이드와 같은 적절한 알릴 수용체에 알릴기를 팔라듐(0) 촉매 전달에 의해 탈보호화하여 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환하기 위한 상기 언급한 방법을 적용하여 화학식 I의 화합물을 화학식 VI의 화합물로부터 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 통상 7.00 내지 10.00의 적절한 pH에서 물에 용해시키고 역상 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화 나트륨과 같 은 적절한 염기를 동량으로 가하여 물에 용해시키고 동결건조시켜 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009018326250-PCT00006
R1 및 R2가 동일한 특별한 경우, 출발 물질의 두 아미노기의 존재에 대해 화학량론을 조절하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환하기 위한 상기 언급한 방법을 적용함으로써, 화학식 II의 화합물로부터 상응하는 화학식 IA의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112009018326250-PCT00007
선택적으로, 화학식 VII의 화합물을 다이메틸폼아미드와 같은 불활성 용매 중에서 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화 나트륨과 같은 적절한 염기와 반응시킨 후 화학식 II의 화합물을 2:1의 비율로 처리하여 화학식 IA의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 IA의 화합물을 통상 7.00 내지 10.00의 적절한 pH에서 물에 용해시키고 역상 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 화학식 IA의 화합물을 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기를 동량으로 가하여 물 에 용해시키고 동결건조시켜 화학식 IA의 화합물을 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
치료 활성 물질로 사용하기 위한 상기 기술된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가 목적이다.
본 발명의 추가 목적은 효소 프럭토오즈-1,6-비스포스파타아제와 연관된 장애에 의해 야기되는 질병, 바람직하게는 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물이다.
상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이 또한 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이고, 당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명의 추가 목적은 상기 기술된 임의의 공정에 따라 제조된 화학식 I에 따른 화합물이다.
상기 기술한 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방 방법이 또한 바람직하다. 당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
분석 절차
FBPase 분석 설명:
사람 간 FBPase에 대한 본 발명의 화합물의 저해 활성을 평가하기 위해 하기 시험을 수행하였다(Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN).
효소 제조: 사람 간 FBPase cDNA(NM_000507)를 오리젠 테크놀로지즈 인코포레이티드(Origene Technologies, Inc.)로부터 구입하고, E.coli 중 발현을 위한 벡터에서 서브클로닝하고 시퀀싱(sequencing)하였다. 재조합 사람 간 FBPase(hlFBPase)를 문헌[El-Maghrabi, M.R. et al. "Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli." J Biol Chem 268:9466-9472, 1993]에 의해 기술된 것과 유사하게 열 변성을 사용하는 하기 프로토콜에 따라 정제하였다. 요컨대, 매우 높은 수준의 가용성이고 활성인 사람 간 FBPase를 일시적으로 발현하는 E.coli 세포를 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM DTT 중에서 부유시키고 프렌치 프레스(French press)에 의해 분해(lysis)시켰다. 가용성 추출물을 65 ℃에서 5 분 동안 열변성시키고, 불용성의 변성된 단백질을 원심분리에 의해 제거하였다. 이어서 추출물을 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM DTT와 평형을 이룬 바이오래드 마크로-프렙 하이 Q 칼럼(BioRad Macro-Prep High Q column)에 적용하였고, 그 안의 유동물(FBPase 활성을 가짐)을 수집하고 20 mM HEPES pH 7.2, 1 mM DTT와 평형을 이룬 바이오래드 마크로-프렙 HS 칼럼에 적용하였다. 이어서 증가하는 NaCl 농도의 구배를 HS 칼럼에 적용하고 분획을 수집하였다. 활성 FBPase를 함유하는 분획을 풀 링하고 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT에서 평형을 이룬 세파크릴 S200 칼럼(Sephacryl S200 column)상에서 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 효소 제조의 순도는 질량 분석기로 평가할 때 90 %보다 컸다.
생체 외 활성: 재조합 사람 간 FBPase(hlFBPase) 활성을 효소에 의한 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트의 가수분해로부터 야기되는 무기 포스페이트 방출을 측정하여 평가하였다. 문헌[Baykov A.A et al., "Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays". Anal. Biochem., 171:266-270, 1988]에 기술된 바와 같이, 무기 포스페이트를 암모늄 몰리브데이트/말라카이트 그린 시약으로 착물화한 후 620 nm에서 분광광도계에 의해 용이하게 정량화할 수 있다. 효소 반응을 문헌[Wright S.W. et al., "Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and X-ray crystallography". J.Med.Chem. 45:3865-3877, 2002]에 기술된 절차의 변형으로 수행하였다. 구체적으로, 반응을 알로스테릭 저해제의 존재 또는 부재하에 100 ㎕의 최종 부피의 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 반응을 50 mM HEPES-KOH 완충액 pH 7.2, 2mM MgCl2, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 50 μM 프럭토오즈-1,6-비스포스페이트 및 1 % DMSO를 함유하는 반응 혼합물에 25 ng의 hlFBPase를 가하여 시작하였다. 실온에서 50분 배양 후, 방출된 포스페이트를, 물 중 0.03 % 말라카이트 그린, 0.2 % 암모늄 몰리브데이트, 0.05 % 트리톤 X-100 및 0.7 M H2SO4를 함유하는 150 ㎕의 암모늄 몰리브데이트/말라카이트 그린 시약을 가함으로써 10 분 동안 착색된 착화합물을 형성하도록 하고, 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고 0.2 μm 필터를 통해 여과하였다. 이들 조건하에, 분석은 시간에 대해 선형이었고 620 nm에서 분광광도계 판독 후 FBPase 저해를 탐지할 수 있었다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표 화합물을 사용하여 상기 분석에서 얻은 결과를 하기 표에 나타낸다:
화합물 FBPase 분석 IC50 (nM)
실시예 1 17
실시예 8 22
상기 기술된 바와 같은 화합물은 1.0 μM 내지 1 nM의 IC50 값을 갖는다. 바람직한 화합물은 500 내지 1 nM의 IC50 값을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 200 내지 1 nM의 IC50 값을 갖는다. 이들 결과는 상기 시험을 이용하여 얻었다.
생체 내 활성: 본 발명의 대표 화합물의 당 저하 활성이 성체 수컷 당뇨병 db/db 마우스에서 급성 치료 후 증명되었다. db/db 마우스(12-20 주령)를 잭슨 래보러토리즈(Jackson laboratories)로부터 구매하였고, 혈당 수준에 대한 화합물의 시간-과정 효과를 형광계 방법(Glucotrend systems (Roche AG))을 사용하여 꼬리 정맥 샘플링으로부터 측정하였다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 약제로서 사용할 수 있다(예컨대, 약학 제제의 형태로). 약학 제제는 체내로 투여할 수 있 는데, 예컨대 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로), 비강 내(예컨대, 코 스프레이 형태로), 에어로졸 배합물 또는 직장 내(예컨대, 좌약의 형태로)로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로 투여될 수 있는데, 근육 내 또는 정맥 내(예컨대, 주사액의 형태로)로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 보조제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 보조제는 예컨대, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형물 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 보조제는 예컨대, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 등이다.
주사 용액을 위한 적절한 보조제는 예컨대, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약을 위한 적절한 보조제는 예컨대, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고형물 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산 화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료상 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 예컨대, 효소 프럭토오즈-1,6-비스포스파타아제와 연관된 장애에 의해 야기되는 질병, 특히 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우의 개별적 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 바람직하게는 1 내지 3 회의 개별 용량(예컨대, 동일량으로 이루어질 수 있다)으로 분할된, 약 0.1 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg 체중(예컨대, 개인당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적절할 것이다. 그러나, 상기 제공된 상한치는 명확히 지시된 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
그러므로 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 적어도 추가의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 효소 프럭토오즈-1,6-비스포스파타아제와 연관된 장애에 의해 야기되는 질병, 특히 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효소 프럭토오즈-1,6-비스포스파타아제와 연관된 장애에 의 해 야기되는 질병, 특히 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증, 보다 특히 당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
상기 언급된 질병 중에서, 당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I이 바람직하고, 특히 당뇨병 유형 II가 바람직하다.
본 발명은 이후 비제한적인 실시예로써 설명된다.
실시예 1
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
다이메틸폼아미드(20 ml) 중의 클로로벤젠설폰아미드(2.53 g)의 용액에 오일 중의 수소화 나트륨(55 %, 0.50 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성 용액에 다이메틸폼아미드(10 ml) 중의 헥사메틸렌 다이이소시아네이트(1.0 g)의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 생성 용액에 메탄올(1.0 ml)을 가했다. 용매를 높은 진공에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 물(100 ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다(2 회). 1 N 염산을 가하여 수층의 pH를 약 9에서 1.2로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 메탄올로부터 재결정화시키고 높은 진공하에 일정한 중량까지 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(2.57 g, 융점 193-195 ℃).
실시예 2
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
아세토나이트릴(20 ml) 중의 시안산 나트륨(1.00 g)의 현탁액에 피리딘(0.80 g) 및 m-클로로페닐설포닐클로라이드(2.11 g)를 가하고 혼합물을 약 40 ℃에서 3 시간 동안 초음파 수조에서 초음파 처리하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 생성되는 약간 주황색의 맑은 모액을 아세토나이트릴(20 ml) 중의 헵타메틸렌다이아민(0.65 g)의 용액에 교반하면서 가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 157-165 ℃).
실시예 3
N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 시스타민으로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 165-167 ℃, MS (ISN) M-H+= 587.2; 585.2).
실시예 4
N,N'-[옥탄-1,8-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 옥타메틸렌다이아민으로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 178-181 ℃).
실시예 5
N,N'-[옥시비스(프로판-3,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 비스(3-아미노프로필) 에터로 대체하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 565.1 (100 %); 567.1 (99 %)).
실시예 6
N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 펜타메틸렌다이아민으로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(MS: (ISP)M+H+= 537.3 (26 %); 539.1 (16 %)).
실시예 7
N,N'-[사이클로헥산-1,4-다이일비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠 설폰아미드) 시스/트랜스 혼합물
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 1,4-사이클로헥산비스(메틸아민)으로 대체하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 575.4 (25 %); 577.4 (46 %)).
실시예 8
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 m-톨릴설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 219-220 ℃).
실시예 9
N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 트랜스-3-헥센-1,6-다이아민으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 547.1 (100 %); 549.1 (78 %)).
실시예 10
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 m-플루오로페닐설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (융점 199-200 ℃).
실시예 11
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-아미노벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-아미노벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 178-180 ℃).
실시예 12
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-나이트로벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-나이트로벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 201-202 ℃).
실시예 13
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-브로모티오펜-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-브로모티오펜-2-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 203-204 ℃).
실시예 14
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-클로로티오펜-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-클로로티오펜-2-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 189-191 ℃).
실시예 15
N,N'-[티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 2,2'-티오비스(에틸아민)로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 156-159℃).
실시예 16
N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 3에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 172-175 ℃).
실시예 17
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]다이티오펜-2-설폰아미드
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 티오펜-2-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 201-202 ℃).
실시예 18
N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 5에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 170-172 ℃).
실시예 19
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 8에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 163-165 ℃).
실시예 20
N,N'-[옥탄-1,8-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 189-191 ℃).
실시예 21
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-메틸티오펜-2-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 185-187 ℃).
실시예 22
다이메틸 5,5'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이티오펜-2-카복실레이트
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-설파모일-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스터로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 170-172 ℃).
실시예 23
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-브로모벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 m-브로모페닐설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 178-180 ℃).
실시예 24
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-하이드록시-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 101-102 ℃).
실시예 25
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(하이드록시메틸)티오펜-2-설폰아미드]
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-하이 드록시메틸-티오펜-2-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 128-130 ℃).
실시예 25b
5-하이드록시메틸-티오펜-2-설폰산아미드
출발 물질인 5-하이드록시메틸-티오펜-2-설폰산아미드를 하기와 같이 5-설파모일-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 제조하였다.
테트라하이드로퓨란(8 ml) 중의 5-설파모일-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스터(0.442 g)의 용액에 리튬보로하이드라이드(0.044 g)를 가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물에 다른 리튬보로하이드라이드(0.088 g)를 가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 20 시간 동안 환류시켰다. 생성 현탁액은 물 및 에틸 아세테이트로 분할되었다. 층을 분리하고 유기층을 실리카 젤 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(0.300 g, 융점 70-71 ℃).
실시예 26
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-브로모퓨란-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-브로모퓨란-2-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 183-185 ℃).
출발 물질인 5-브로모퓨란-2-설폰아미드를 하기와 같이 2,5-다이브로모퓨란으로부터 제조하였다.
테트라하이드로퓨란(80 ml) 중의 2,5-다이브로모퓨란(8.00 g)의 용액에 -78 ℃에서 다이에틸 에터 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 2 M 용액(17.5 ml)을 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 현탁액에 약 6.0 ml의 액체 설퍼다이옥사이드(드라이아이스 응축기)를 적가하고 이에 의해 용액이 생성되었다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 및 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 일정한 중량까지 건조시켜 6.76 g의 백색 고체를 수득하였다.
물(20 ml) 중의 상기 고체(2.1 g)의 용액에 아세트산 나트륨(0.90 g) 및 하이드록실아민-O-설폰산(1.24 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.05 g, 융점 98-99 ℃).
실시예 27
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸퓨란-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-메틸퓨란-2-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 170-171 ℃).
출발 물질인 5-메틸퓨란-2-설폰아미드를 하기와 같이 5-브로모퓨란-2-설폰아미드로부터 제조하였다.
1,2-다이메톡시에탄(8 ml) 중의 5-브로모퓨란-2-설폰아미드(0.452 g)의 용액에 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0.24 g), 물(3 ml) 중의 탄산 나트륨(0.536 g)의 용액, 및 테트라하이드로퓨란(0.6 ml) 및 1,2-다이메톡시에탄(2.0 ml) 중의 트라이메틸보록신(0.528 g)의 용액을 가하고 혼합물을 가열하여 18 시간 동안 환류시켰다. 진한 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 층을 분리하고 유기층을 실리카 젤상의 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(0.239 g, 115-116 ℃).
실시예 28
다이메틸 5,5'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이(2-퓨로에이트)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 2-퓨란카르복실산, 5-(아미노설포닐)-메틸 에스터로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 203-204 ℃).
실시예 29
3,3'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이벤즈아미드
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-설파모일벤즈아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 192-194 ℃).
실시예 30
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-시아노티오펜-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-시아 노-티오펜-2-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 192-194 ℃).
실시예 31
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메톡시벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-메톡시-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 194-196 ℃).
실시예 32
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-에틸벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-에틸-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 185-186 ℃).
실시예 33
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(2,2-다이메틸-1,3-벤조다이옥솔-5-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 210-212 ℃).
실시예 34
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(1,3-벤조다이옥솔-5-설폰아 미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 벤조[1,3]다이옥솔-5-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 197-199 ℃).
실시예 35
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(하이드록시메틸)퓨란-2-설폰아미드]
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-하이드록시메틸-퓨란-2-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 129-130 ℃).
출발 물질인 5-하이드록시메틸-퓨란-2-설폰산아미드를 실시예 25b와 유사하게 하되 5-설파모일-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스터를 5-설파모일-퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터로 대체하여 수득하였다.
실시예 36
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,4-다이메톡시벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3,4-다이메톡시벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 211-213 ℃).
실시예 37
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로-4-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-플루오로-4-메틸-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 185-187 ℃).
실시예 38
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로-4-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-클로로-4-메틸-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 183-185 ℃).
실시예 39
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,5-다이메틸벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3,5-다이메틸벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 215-217 ℃).
실시예 40
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,4-다이메틸벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3,3-다이메틸벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 41
3-클로로-N-{[6-({[(3-메틸페닐)설포닐]카바모일}아미노)헥실]카바모일} 벤젠설폰아미드
아세토나이트릴(2 ml) 중의 시안산 나트륨(0.047 g)의 현탁액에 피리딘(0.042 g) 및 m-클로로페닐설포닐클로라이드(0.111 g)를 가하고 혼합물을 약 1 시간 동안 아르곤하에 초음파 수조에서 휘저었다. 현탁액이 가라앉게 하였다. 맑은 상청액을 주사기로 수집하여(1.0 ml) 아세토나이트릴(2 ml) 중의 실시예 41a의 생성물인 N-[(6-아미노헥실)카바모일]-3-메틸벤젠설폰아미드(0.05 g)의 현탁액에 가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 증발시키고 잔여물을 1 M 수산화 나트륨에 용해시키고 0.1 M 수산화 나트륨 내지 0.1 M 수산화 나트륨 : 아세토나이트릴 = 7 : 3의 구배를 가진 MCI 젤상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 약 10 ml로 농축시켰다. 25 % 염산을 가하여 pH를 2.00으로 조절하였다. 여과에 의해 백색 침전물을 수집하여 일정한 중량까지 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(0.030 g, 융점 187-189 ℃).
실시예 41a
N-[(6-아미노헥실)카바모일]-3-메틸 벤젠설폰아미드
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
아세토나이트릴(20 ml) 중의 시안산 나트륨(0.47 g)의 현탁액에 피리딘(0.42 g) 및 m-메틸페닐설포닐클로라이드(0.95 g)를 가하고 혼합물을 약 1 시간 동안 아르곤하에 초음파 수조에서 휘저었다. 생성 현탁액을 아세토나이트릴(10 ml) 중의 N-모노-tert-뷰틸옥시카보닐헥사메틸렌다이아민(0.500 g)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 다이클로로메탄 및 1 N 수산화 나트륨 사이에 분할하였다. 층을 분리하고 수층을 시트르산을 가하여 산성화시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 두 번째 유기층을 반 농축된 염수로 세척하고 실리카 젤상의 크로마토그래피(헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켰다. 잔여물을 트라이플루오로아세트산(5 ml)에 녹이고 실온에서 4 시간 동안 유지하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 메탄올에 녹이고 실리카 젤상의 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 : 암모니아 = 19 : 1 : 0.1 내지 7 : 3 : 0.2의 구배로)로 정제하였다. 생성물 분획을 흡입기 진공하에 농축하여 결정화시켰다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(0.180 g, 융점 186.7-187.4 ℃).
실시예 42
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-사이클로프로필벤젠설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 3-사이클로프로필벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 190-192 ℃).
실시예 42a
3-사이클로프로필벤젠설폰아미드
테트라하이드로퓨란(5 ml) 중의 1-브로모-3-사이클로프로필-벤젠(0.985 g)의 용액에 -78 ℃에서 헥산 중의 n-뷰틸리튬의 1.6 M 용액(2.81 ml)을 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 생성 현탁액에 과량(약 1.5 ml)의 이산화 황(드라이아이스 냉각 트랩으로 응축된)을 적가하고 혼합물을 실온에서 무두질되도록 하였다. 생성 현탁액을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 세척하고 높은 진공하에 일정한 중량까지 건조시켜 0.67 g의 밝은 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 물(5.0 ml) 및 나트륨 아세테이트(0.467 g)에 용해시키고 하이드록실아민-O-설폰산(0.604 g)을 가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하여 침전물을 형성시켰다. 고체를 수집하고 물로 세척하고 일정한 중량까지 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(0.44 g, 융점 71.5-72.9 ℃).
실시예 43
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드]
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설포닐클로라이드를 5-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-티오펜-2-설포닐 클로라이드로, 헵타메틸렌다이아민을 헥사메틸렌다이아민으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 637.2).
실시예 43a
2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-티오펜
무수 다이에틸 에터 중의 2-브로모-3-메틸티오펜(CAS 14282-76-9, 1.5 g, 8.5 mmol)을 함유하는 용액 일부를 무수 다이에틸 에터 중의 마그네슘(308 mg, 12.7 mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 적가하여 혼합물을 환류시켰다. 나머지 용액을 적가했다. 무수 다이에틸 에터 중의 톨루엔-4-설폰산 2-메톡시-에틸 에스터(2.9 g, 12.7 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 적가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액으로 급냉시키고 tert-뷰틸메틸 에터로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 이수화물로 건조시키고 n-헵탄 및 tert-뷰틸메틸 에터를 용리제로 사용하여 실리카 젤상에서 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(490 mg, GC-MS (EI) M=156).
실시예 43b
5-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-티오펜-2-설포닐 클로라이드
설퍼릴 클로라이드(0.26 g, 1.9 mmol)를 아르곤 대기하에 0 ℃에서 무수 DMF(0.14 ml, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 적가하여 백색 고체를 생성시켰다. 15 분 후, 2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-티오펜(250 mg, 1.6 mmol)을 가하고 혼합물을 100 ℃까지 가온하고 용융물을 추가로 45 분 동안 교반하였다. 부순 얼음을 가하 고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 회) 혼합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘 이수화물), 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질의 고체를 실리카 젤상에서 정제하였다(에틸 아세테이트/n-헵탄)(밝은 황색 오일, 220 mg, GC-MS (EI): M=254).
실시예 44
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(4-메틸티오펜-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 4-메틸-티오펜-2-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 196-197 ℃).
실시예 45
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 4-아미노메틸-벤질아민으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 570.4).
실시예 46
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 5-메틸티오펜-3-설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 169-171 ℃).
실시예 46a
5-메틸-티오펜-3-설폰산아미드
실시예 42a와 유사하게 하되 1-브로모-3-사이클로프로필-벤젠을 4-브로모-2-메틸-티오펜으로 대체하고 n-뷰틸리튬 대신 t-뷰틸리튬을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 102-104.3 ℃).
실시예 47
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(4-브로모티오펜-2-설폰아미드)
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 4-브로모-티오펜-2-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 182-183 ℃).
실시예 48
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 4-아미노메틸-벤질아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 529.4).
실시예 49
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]다이인단-5-설폰아미드
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 인단-5- 설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 168-169 ℃).
실시예 50
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 4-아미노메틸-벤질아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 605.4).
실시예 51
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[3-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드]
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로벤젠설폰아미드를 3-메톡시메틸-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 160-162 ℃).
실시예 51a
3-메톡시메틸-벤젠설폰아미드
실시예 42a와 유사하게 하되 1-브로모-3-사이클로프로필-벤젠을 1-브로모-3-메톡시메틸-벤젠으로 대체하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 200.1).
실시예 52
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)티오펜-3-설폰아미드]
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로벤젠설폰아미드를 5-메톡시메틸-티오펜-3-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 154-156 ℃).
실시예 52a
5-메톡시메틸-티오펜-3-설폰산아미드
실시예 42a와 유사하게 하되 1-브로모-3-사이클로프로필-벤젠을 4-브로모-2-메톡시메틸-티오펜(CAS 141832-35-1)으로 대체하고, n-뷰틸리튬 대신 t-뷰틸리튬을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 74.2-75.7 ℃).
실시예 53
3-메틸-N-({6-[({[3-(트라이플루오로메틸)페닐]설포닐}카바모일)아미노]헥실}카바모일)벤젠설폰아미드
실시예 41과 유사하게 하되 m-클로로벤젠설폰아미드를 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 563.2).
실시예 54
N,N'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 3-아미노메틸-벤질아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 528.9).
실시예 55
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(4-플루오로-3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 4-아미노메틸-벤질아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸-4-플루오로-벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 673.2).
실시예 56
N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰아미드]
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 4-아미노메틸-벤질아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-트라이플루오로메틸-4-플루오로-벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 673.2).
실시예 57
헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌)다이아세테이트
아세트산 무수물(5.0 ml) 중의 N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드)(0.103 g)(실시예 24)의 현탁액에 N',N'-다이메틸아미노피리딘(0.005 g)을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고 아세트산 무수물로 세척하고 일정한 중량까지 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(융점 180-182 ℃).
실시예 58
N,N'-[헥스-3-인-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 헥스-3-인-1,6-다이아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸-벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 505.0).
실시예 59
N,N'-[(2-클로로-1,4-페닐렌)비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 4-아미노메틸-3-클로로-벤질아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸-벤젠설포닐클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 563.1).
실시예 59a
4-아미노메틸-3-클로로-벤질아민
출발 물질인 4-아미노메틸-3-클로로-벤질아민을 하기와 같이 1,4-비스-브로모메틸-2-클로로-벤젠으로부터 제조하였다. 다이메틸폼아미드(2.5 ml) 중의 1,4-비스-브로모메틸-2-클로로-벤젠(470 mg) 및 소듐아자이드(225 mg)의 현탁액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에터로 추출하였다. 그 후 혼합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 남은 잔여물의 일부분(233 mg)을 메탄올(5 ml)에 용해시키고 염화 주석(II)(962 mg)을 0 ℃에서 일부분씩 가했다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 3 N 수산화 나트륨 (12 ml)에 용해시키고 이 용액을 염화 나트륨으로 포화시키고 클로로폼으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조시키고(황산 나트륨) 증발시키고 남은 물질을 크로마토그래피로 정제하였다(다이클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아 19 : 1 : 0.1 및 9 : 0.9 : 0.1). 4-아미노메틸-3-클로로-벤질아민을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(76 mg).
실시예 60
N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)퓨란-3-설폰아미드]
실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로벤젠설폰아미드를 5-메톡시메틸-퓨란-3-설폰산으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 149-150 ℃).
실시예 60a
5-메톡시메틸-퓨란-3-설폰산아미드
실시예 42a와 유사하게 하되 1-브로모-3-사이클로프로필-벤젠을 4-브로모-2-메톡시메틸-퓨란으로 치환하고 n-뷰틸리튬 대신 t-뷰틸리튬을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 73.2-75.3 ℃).
실시예 60b
4-브로모-2-메톡시메틸-퓨란
다이메틸설폭사이드(10 ml) 중의 (4-브로모-퓨란-2-일)-메탄올(1.062 g)의 용액에 오일 중의 수소화 나트륨(55 %, 0.288 g) 및 아이오도메탄(0.56 ml)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할하였다. 층을 분리하고, 유기층을 시트르산(물 중 10 %), 물, 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤상의 크로마토그래피로 정제하여 0.731 g의 밝은 황색 액체를 수득하였다.
실시예 61
N,N'-[(2-플루오로-1,4-페닐렌)비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 하되 헵타메틸렌다이아민을 4-아미노메틸-3-플루오로-벤질아민으로, m-클로로페닐설포닐클로라이드를 3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 547.0).
실시예 61a
4-아미노메틸-3-플루오로-벤질아민
출발 물질인 4-아미노메틸-3-플루오로-벤질아민을 실시예 59a의 4-아미노메틸-3-클로로-벤질아민에 대해 기술된 바와 같이 1,4-비스-브로모메틸-2-플루오로-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 62
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드)
다이메틸폼아미드(10 ml) 중의 5-메틸-티오펜-3-설폰산아미드(실시예 46a)(0.35 g)의 용액에 오일 중의 수소화 나트륨(55 %, 0.080 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 용액에 헵타메틸렌 다이이소시아네이트 (CAS 18020-78-5, 0.180 g)를 적가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고 구배(물 0-50 % 아세토나이트릴)를 가진 100 ml의 MCI 젤상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 1 N 염산을 가하여 pH를 2.00가지 조절함으로써 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 일정한 중량까지 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(0.24 g, MS (ISN) M-H+= 536.0).
실시예 63
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)티오펜-3-설폰아미드]
실시예 62에 기술된 과정과 유사하게 하되 5-메틸-티오펜-3-설폰산아미드를 5-메톡시메틸-티오펜-3-설폰산아미드(실시예 52a)로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 130-131 ℃).
실시예 64
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)퓨란-3-설폰아미드]
실시예 62에 기술된 과정과 유사하게 하되 5-메틸-티오펜-3-설폰산아미드를 5-메톡시메틸-퓨란-3-설폰산아미드(실시예 60a)로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 138-139 ℃).
실시예 65
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드)
실시예 62에 기술된 과정과 유사하게 하되 5-메틸-티오펜-3-설폰산아미드를 3-하이드록시-벤젠설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 162-163 ℃).
실시예 66
N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아 미드)
실시예 9에 기술된 과정과 유사하게 하되 m-클로로페닐설폰아미드를 m-톨릴설폰아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(MS (ISN) M-H+= 507.0).
실시예 67
N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드)
실시예 62에 기술된 과정과 유사하게 하되 5-메틸-티오펜-3-설폰산아미드를 4-메틸-티오펜-2-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 172-173 ℃).
실시예 68
N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드)
실시예 62에 기술된 과정과 유사하게 하되 5-메틸-티오펜-3-설폰산아미드를 5-메틸-티오펜-2-설폰산아미드로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 192-193 ℃).
실시예 69
헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌)다이아세테이트
실시예 57에 기술된 과정과 유사하게 하되 N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드)(실시예 24)를 N,N'-[헵탄-1,7-다이일 비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드)(실시예 65)로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(융점 170-171 ℃).
실시예 A
화학식 I의 화합물을 다음 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서, 자체로서 공지된 방법으로 사용할 수 있다:
정제 당
활성 성분 200 mg
미세결정성 셀룰로오즈 155 mg
옥수수 전분 25 mg
활석 25 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 20 mg
425 mg
실시예 B
화학식 I의 화합물을 다음 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서, 자체로서 공지된 방법으로 사용할 수 있다:
캡슐 당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토오즈 95.0 mg
활석 4.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
220.0 mg

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112009018326250-PCT00008
    상기 식에서,
    L은 -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -S-S-, 사이클로알킬렌 또는 페닐렌이고, 이때 페닐렌은 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-C(O)O, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 치환체가 함께 결합되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 두 치환체가 함께 -(CH2)2-4-이거나; 또는
    b) 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알 콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    m은 2, 3 또는 4이고,
    n은 2, 3 또는 4이거나; 또는
    L이 사이클로알킬렌 또는 페닐렌인 경우, 페닐렌은 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있고, m 및 n은 또한 1이 될 수 있고;
    N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일-이미노카보닐)]비스(3,4-다이메틸벤젠설폰아미드)인 화합물은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L이 -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -S-, -S-S- 또는 사이클로알킬렌이고;
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    b) 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 아미도, 아미노, 나이트로, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시 및 할로-저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 2, 3 또는 4이거나; 또는
    L이 사이클로알킬렌인 경우, m 및 n은 또한 1이 될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이 -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S-S- 또는 사이클로알킬렌인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -CH2- 또는 -S-인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할 로젠, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미도, 아미노 및 나이트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    b) 티오페닐, 퓨라닐 및 벤조다이옥실로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시-카보닐, 시아노 및 하이드록시-저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 할로젠, 저급 알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 동일하고 3-클로로-페닐, 3-메틸-페닐, 3-플루오로-페닐 또는 3-하이드록시-페닐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, 저급 알킬로 선택적으로 치환된 티오페닐인 화 합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 모두 5-메틸-티오펜인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, a) SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되고 선택적으로 1 또는 2 개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 이때 치환체는 할로젠, 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬-C(O)O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 두 치환체가 함께 결합되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 두 치환체가 함께 -(CH2)3-이거나; 또는
    b) 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 할로젠, 저급 알킬 및 저급 알콕시-저급 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, SO2 부분에 대해 메타 위치에 치환체로 치환되 고 하이드록시 및 저급 알킬-C(O)O로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 동일하고 3-하이드록시-페닐 또는 3-아세틸-페닐인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로, 저급 알킬 및 저급 알콕시-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 티오페닐인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 동일하고 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-3-일, 5-메틸-티오펜-2-일 또는 5-(2-메톡시에틸)-4-메틸-티오펜-2-일인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 2 또는 3인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2 또는 3인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 및 n이 1이고 L이 사이클로헥실렌인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[옥탄-1,8-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[옥시비스(프로판-3,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[사이클로헥산-1,4-다이일비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드) 시스/트랜스 혼합물;
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-아미노벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-나이트로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-브로모티오펜-2-설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-클로로티오펜-2-설폰아미드);
    N,N'-[티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[다이티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]다이티오펜-2-설폰아미드;
    N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[옥탄-1,8-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드);
    다이메틸 5,5'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이티오펜-2-카복실레이트;
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-브로모벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠-설폰아미 드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-하이드록시메틸)티오펜-2-설폰아미드;
    N,N-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-브로모퓨란-2-설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸퓨란-2-설폰아미드);
    다이메틸 5,5'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이(2-퓨로에이트);
    3,3'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐)]다이벤즈아미드;
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-시아노티오펜-2-설폰아미드;
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메톡시벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-에틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(2,2-다이메틸-1,3-벤조다이옥솔-5-설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(1,3-벤조다이옥솔-5-설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(하이드록시메틸)퓨란-2-설폰아미드];
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,4-다이메톡시벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로-4-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로-4-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,5-다이메틸벤젠설폰아미드); 및
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3,4-다이하이드록시벤젠설폰아미드).
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠-설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠-설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-플루오로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[티오비스(에탄-2,1-다이일이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[펜탄-1,5-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미 드); 및
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시-벤젠설폰아미드).
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-사이클로프로필벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드];
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(4-메틸티오펜-2-설폰아미드);
    N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(4-브로모티오펜-2-설폰아미드);
    N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]다이인단-5-설폰아미드;
    N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[3-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드];
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)티오펜-3-설폰아미드];
    3-메틸-N-({6-[({[3-(트라이플루오로메틸)페닐]설포닐}카바모일)아미노]헥실}카바모일)벤젠설폰아미드;
    N,N'-[1,3-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(4-플루오로-3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌이미노카보닐)]비스[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰아미드];
    헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌) 다이아세테이트;
    N,N'-[헥스-3-인-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[(2-클로로-1,4-페닐렌)비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)퓨란-3-설폰 아미드];
    N,N'-[(2-플루오로-1,4-페닐렌)비스(메틸렌이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)티오펜-3-설폰아미드];
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(메톡시메틸)퓨란-3-설폰아미드];
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드);
    N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드); 및
    헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌) 다이아세테이트.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    N,N'-[헥산-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스[5-(2-메톡시에틸)-4-메틸티오펜-2-설폰아미드];
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-3-설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-하이드록시벤젠설폰아미드);
    N,N'-[(3E)-헥스-3-엔-1,6-다이일비스(이미노카보닐)]비스(3-메틸벤젠설폰아미드);
    N,N'-[헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐)]비스(5-메틸티오펜-2-설폰아미드); 및
    헵탄-1,7-다이일비스(이미노카보닐이미노설포닐-3,1-페닐렌) 다이아세테이트.
  22. 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112009018326250-PCT00009
    화학식 VIII
    Figure 112009018326250-PCT00010
    상기 식에서,
    R1, R2, L, m 및 n은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 22 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 추가의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 유형 II, 당뇨병 유형 I, 당뇨병 유형 III, 공복혈당장애(IFG), 내당능장애(IGT), 당뇨 합병증 또는 허혈증의 치료 및/또는 예방 방법.
  30. 제 30 항에 있어서,
    당뇨병 유형 II 또는 당뇨병 유형 I의 치료 및/또는 예방 방법.
  31. 상기에서 기술된 발명.
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