TW200823173A - Sulfonamide derivatives - Google Patents

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TW200823173A
TW200823173A TW096135973A TW96135973A TW200823173A TW 200823173 A TW200823173 A TW 200823173A TW 096135973 A TW096135973 A TW 096135973A TW 96135973 A TW96135973 A TW 96135973A TW 200823173 A TW200823173 A TW 200823173A
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iminocarbonyl
diylbis
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hexane
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Wolfgang Haap
Paul Hebeisen
Eric A Kitas
Philipp Christoph Kohler
Holger Kuehne
Armin Ruf
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Hoffmann La Roche
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Description

200823173 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作FBPase抑制劑之新穎磺醯胺衍生 物。 【發明内容】 本發明尤其關於式⑴化合物，
其中 L 為 _CH2_、-CH=CH-、-C三C-、-0-、-S-、-S-S_、伸環 烷基或伸苯基，其中伸苯基可視情況經_素取代； R1及R2彼此獨立為 a)苯基，其係經相對於S〇2部分為間位之取代基及視情 況1至2個額外取代基取代，該等取代基獨立選自由了 列各基團組成之群：_素、低碳烷基、環烷基、羥 基、低碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基-羰 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、羥基-低碳烷基、 鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、低碳烷基一 C(0)0、雜環基、雜環基-低碳烷基、芳基、芳基-低 碳烷基、芳氧基及鹵基-低碳烷氧基或兩個取代基結 合在一起連同與其連接之碳原子形成一環且該等兩個 取代基一起為-(CH2)2-4-;或 124788.doc -6- 200823173 b)雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個獨立選自由不列各 基團組成之群之取代基取代：_素、低碳烧基、經 基、低碳烧氧基、硫代-低碳烧氧基、低碳烧氧基-幾 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、經基-低碳烧基、 鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、雜環基、雜 環基-低碳烧基、芳基、芳基-低碳烧基、芳氧基及_ 基-低碳烷氧基； m為2、3或4 ; η為2、3或4;或若L為伸環烧基或伸苯基，該伸苯基可 視情況經鹵素取代，則m及η亦可為1 ; 及其醫藥學上可接受之鹽或酯，且其中該化合物不為 Ν，Ν’-[二硫代雙（乙烷-2，！-二基-亞胺基羰基）]雙（3,4_二甲基 苯磺醯胺）。 本發明係關於為果糖-1，6-雙磷酸酶（FBPase)抑制劑之新 穎化合物，該FBPase為由AMP異位調控且負責使果糖_丨6一 雙磷酸水解為6-磷酸果糖之葡糖新生之限速酶。本發明化 合物代表新穎FBPase AMP位點抑制劑且具有有價值的適 用於人類及獸醫之藥理特性。 作為FBPase及可逆地轉化為6_磷酸葡萄糖（代表產生葡 萄糖、肝糖、ATP、胺基酸、核苷酸、NADpH等之不同基 本代謝路徑之常見前驅物之代謝物）之6_磷酸果糖產生之抑 制劑，本發明化合物具有與處理體内穩態及預防代謝功能 障礙相關之較大範圍之適應症。 124788.doc 200823173 作為肝或能夠產生葡萄糖之其他器官（如腎或腸）中之 FBPase及葡糖新生抑制劑，本發明化合物為降血糖藥劑 (hypoglycaemic agent)且顯示其用於治療及/或預防葡萄糖 穩態病症，諸如糖尿病（尤其為Π型及I型糖尿病（NIDDM及 IDDM))、空腹血糖異常（IFG)、葡萄糖耐受性異常（IGT)且 用於預防代謝症候群（MetS，亦稱作症候群X或胰島素抵抗 症候群）之病症進程，該代謝症候群之最重要組成為胰島 素抵抗（伴有或不伴有IGT)、肥胖、血脂異常、高血壓、 血栓形成前及發炎前狀態。據此，亦顯示本發明化合物用 於預防及/或治療糖尿病併發症或糖尿病相關疾病，諸如 心肌症、包括冠狀動脈、腦血管及外周動脈病之大血管動 脈粥樣硬化症、包括視網膜病變、白内障、失明及腎炎之 微血管病、神經病（外周神經病及交感神經病症）、糖尿病 性壞死、感染或抑鬱症等。 此外’作為引起能夠增加糖分解產生Ατρ之果糖_1，6_雙 磷酸積累之FBPase之抑制劑，本發明化合物具有如抗缺血 藥劑之細胞保護效應且適用於預防缺血引起之組織損傷。 因此，本發明化合物可用於各種缺血及炎症，其中可有益 於組織損傷之急性處理，諸如外科創傷、心肌梗塞、充血 性心臟衰竭、中風、鐮狀細胞病等且進一步用於心臟保 護；用於改良心臟功能及對運動之耐受性；用於改良紅血 球及肺内皮功能；用於移植器官保存等。據此，本發明化 合物亦可用以治療哮喘發作、高血壓、動脈粥樣硬化等及 用於處理某些肝糖過量儲存病，諸如乂仏以卜病…型gsd 124788.doc 200823173 病）及其他。 亦作為FBPase之抑制劑從而作為由葡糖新生路徑產生6_ 碟酸果糖及6-填酸葡萄糖的抑制劑，該等6-填酸果糖及6-磷酸葡萄糖用作其他路徑己醣代謝（例如合成用於生物合 成糖蛋白、鞘醣脂或葡糖胺聚糖之胺基_糖/己胺醣）之前驅 物’及產生葡萄糖醛酸鹽之糖醛酸路徑等之前驅物（一種 蛋白聚糖及共輛葡萄糖苷酸之前驅物），或填酸戊糖路徑 (PPP ’亦稱作磷酸葡糖酸鹽路徑）之前驅物，該磷酸戊糖 路徑路徑提供常見芳族生物合成路徑（核苷酸及胺基酸合 成）之碳來源且產生用於還原生物合成（脂肪生成、類固醇 生成）之NADPH，本發明化合物可進一步用於預防及/或處 理一大組疾病，包括肥胖、動脈粥樣硬化、炎症、阿茲海 默病（Alzheimer disease)、癌症或呼吸道病症（諸如黏液產 生過畺及過敏性哮喘、界面活性劑合成過量、囊腫性纖維 化等）。 ' 此外，本發明化合物可用於發現與一種或另一種FBpase 同功異型物表現及/或活性增加相關之任何疾病、症候 群、症狀或器官功能障礙，顯而易見排除FBPase上調可有 益於確保正常身體功能之某些缺乏症，例如某些肝糖儲存 疾病，諸如0型GSD(肝糖合成酶缺乏症）。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯為新穎的且具 有有價值的藥理特性。詳言之，其為FBPase抑制劑且可用 於預防及/或治療糖尿病（諸如J型糖尿病、π型糖尿病及m 型糖尿病）、空腹血糖異常（IFG)、葡萄糖耐受性異常 124788.doc 200823173 (IG，T)、代謝症候群1島素抵抗、血脂異常、肥胖、高 血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病併發症、炎症、呼吸道疾病 或局部缺血。較佳為預防以下疾病及/或預防以下疾病之 進程及/或治療以下疾病：„型糖尿病、〗型糖尿病、m型 糖尿病、空腹血糖異常（IFG)、葡萄糖耐受性異常（igt)、 代謝症候群、糖尿病併發症及局部缺血。特別較佳為預防 及/或治療II型糖尿病及I型糖尿病。 本發明之目標為式I化合物及其上述鹽及酯本身及其用 作/Π療活性物質之用途；製造該等化合物、中間物、醫藥 組合物、含有該化合物、其醫藥學上可接受之鹽及酯之藥 劑之方法；使用該等化合物、酯及鹽預防及/或治療疾 病’特別是治療及/或預防II型糖尿病、I型糖尿病、111型 糖尿病、空腹血糖異常（IFG)、葡萄糖耐受性異常（I(3T)、 糖尿病併發症或局部缺血，尤其為π型糖尿病及I型糖尿病 之用途。 可將本發明化合物與一或多種顯示用於處理人及獸内穩 態之額外活性物質以任何合適比率組合。該等物質可為胰 島素增感劑，諸如過氧化體增殖活化受體調節劑（PPARa、 γ、δ促效劑，尤其為售嗤烧二_，諸如梵帝雅（rosiglitazone) 及吡格列酮（pioglitazone))、胰島素分泌促進劑（磺醯脲， 諸如優降糖（glyburide)、麩胱甘肽（glimepiride)及格列甲嗪 (glipizide);及非續醯脲分泌促進劑，諸如美格替耐 (meglitinides)諾和隆（repaglinide)及那格列奈（nateglinide))、胰 島素、二甲雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑（例如醣祿（acarbose)、 124788.doc -10- 200823173 米格列醇（miglitol))、升糖素樣肽（GLP-1)類似物（例如艾塞 那肽（exenatide))、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑、肝糖 碟酸化酶抑制劑、肝糖合成酶激酶-3抑制劑、1丨^-經基類 固醇脫氫酶-1抑制劑、肉驗棕櫚醢基轉移酶_ 1抑制劑、糖 皮質激素受體拮抗劑、升糖素受體拮抗劑、腺皆（A2B)受體 促效劑、支鏈澱粉促效劑（例如普蘭林肽（pramlintide))、脂 肪酶抑制劑（例如羅氏鮮（orlistat))或表現適用於治療及/或 預防代謝功能障礙之有價值藥理特性之任何其他合成或天 然物質。 在本說明書中，單獨或組合之術語”烷基”或”低碳烷基，， 表示具有1至8個碳原子之直鏈、支鏈烧基，較佳為具有1 至6個碳原子之直鏈、支鏈烷基，且特別較佳為具有1至4 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，直鏈及支鏈基之實 例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，較佳為 甲基及乙基，且最佳為甲基。 單獨或組合之術語”環烷基"係指具有3至8個碳原子之環 烧基且較佳為具有3至6個碳原子之環烷基。C3-C8環烷基 之實例為環丙基、甲基—環丙基、二甲基環丙基、環丁 基、甲基-環丁基、環戊基、曱基_環戊基、環己基、甲基_ 環己基、二甲基-環己基、環庚基及環辛基。 單獨或組合之術語”烷氧基"或”低碳烷氧基”係指式低碳 烧基-Ο-之基團（其中術語，，低碳烷基”具有先前提供之意 義）’諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 124788.doc 200823173 氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，較佳為甲氧 基及乙氧基且最佳為曱氧基。 單獨或組合之術語”硫代-烷氧基”或"硫代-低碳烷氧基” 係指基團烷基-s-或低碳烷基-s-，其中術語"烷基π及，，低碳 烷基’’具有先前提供之意義。 單獨或組合之術語”鹵基-低碳烷基”表示如先前所定義之 低碳烧基，其中一至五個氫原子經齒素，較佳經氟取代。 較佳實例為五氟乙基且尤其為三氟甲基及二氟甲基。 單獨或組合之術語” _基·低碳烷氧基，，表示式_基_低碳 烷基-0-之基團，其中術語”鹵基-低碳烷基”係如前所定 義。 單獨或組合之術語"羥基-低碳烷基”表示如前所定義之低 碳烧基’其中一或多個氫原子，較佳一個氫原子經羥基置 換。羥烷基之實例為羥甲基及羥乙基。 單獨或組合之術語’’伸環烷基”表示具有3至8個碳原子且 較佳4至6個碳原子之伸環烷基。伸環烷基之實例為伸環己 基。 單獨或組合之術語”芳基"表示苯基或萘基，較佳視情況 具有一或多個取代基（較佳一至三個）之苯基，該等取代基 各自獨立選自下列各基團：鹵素、三氟甲基、二斤 一氣甲氧 基、胺基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、胺甲酿美、 烷氧基胺甲醯基、亞曱二氧基、羧基、烷氧基羰基、^基
Ik基、烧胺基幾基、二烧胺基羰基、經基 浴 ^ 确基、烷基· S〇2…胺基-s〇2_、環烷基及其類似物。實例為苯基或萘 124788.doc -12- 200823173 基:尤其為視情況經—至三個，較佳一 “基’該等取代基獨立選自坑基、#素、燒氧2= 甲減、料及三Μ基。較佳㈣為苯基或經—至三個 代^苯""/。㊉個）獨立選自μ、_素及絲基之取代基取 "單獨或組合之術語"芳氧基，，表示芳基办基，其中術語 方基具有先前提供之意義。 —單獨或組合之術語"雜環基"表示含有-或多個選自氮、 ^及硫之雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5至10員雜 壤。若需要，其於一或多個碳原子處（例如）經南素、炫 基、烷氧基、侧氧基等取代及/或於第二氮原子（亦即_ΝΗ-) 處經烷基、環烧基、芳烧氧基減、烧酿基、苯基或苯基 烷基取代或於第二氮原子（亦即=Ν_)處經氧離子基取代， 其中i素、烷基、環烷基及烷氧基較佳。該等雜環基之實 例為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 吡唑基、咪唑基（例如咪唑_4_基及^苯甲氧羰基-咪唑_4_ 基）、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、六氫嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吲哚基（例如2_吲哚 基）、喹啉基（例如2-喹啉基、3-喹啉基及^氧離子基_2_喹 琳基）、異喹琳基（例如1-異喹琳基及3-異喹琳基）、四氫喹 啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基及喹喏啉基。較佳為噁唑 基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、1，2,3-噻二唑基及咄咯啶 基，其中°惡嗤基、ϋ塞吩基、°比峻基、。塞唾基、ι，2,3-嗟二 唑基及吡咯啶基視情況經一至三個，較佳一或兩個獨立選 124788.doc •13- 200823173 自烷基、齒素及環烷基（尤其為環己基）之取代基取代。 單獨或組合之術語”雜環基-低碳烷基”表示雜環基-烷 基，其中術語”雜環基”及”低碳烷基”係如先前所定義。 單獨或組合之術語”胺基”表示經由氮原子結合之第一胺 基、苐二胺基或第二胺基，其中第二胺基具有烧基或環烧 基取代基且第三胺基具有兩個類似或不同之烷基或環烷基 取代基或兩個氮取代基一起形成環，諸如_nh2、曱胺基、 乙胺基、^•甲fe基、《—乙胺基、甲基-乙胺基、吼嘻咬-1 _ 基或N-哌啶基等，較佳為第一胺基、二甲胺基及二乙胺基 及尤其為二甲胺基。 單獨或組合之術語π醯胺基’’表示基團-C(O)-胺基，其中 術語”胺基”係如先前所定義。 單獨或組合之術語"齒素”表示氟、氣、溴或碘且較佳為 氟、氣或溴。 單獨或組合之術語·’羰基"表示-c(o)-基團。 單獨或組合之術語”芳基-低碳烷基”表示芳基_燒基，其 中術語”芳基”及”低碳烷基”係如先前所定義。較佳為节 基。 單獨或組合之術語”氧基"表示-0-基團。 單獨或組合之術語π羥基"表示基團-OH。 單獨或組合之術語”硝基"表示-Ν02基團。 單獨或組合之術語’•氰基”表示基團-CN。 單獨或組合之術語π硫代”表示基團-S-基團。 早獨或組合之術语’’雜方基”表不含有1或2個選自广 ^ 124788.doc -14- 200823173 及硫之雜原子之芳族5至10員單環或二環雜環。雜芳基之 較佳實例H南基、嘆吩基及苯幷二氧雜環戊烯基:此 外，嗟唾基、嗟吩基"比咬基、喷咬基、派噪基…惡峻基 及異噁嗤基為其他較佳之雜芳基。 術語”醫藥學上可接受之鹽"係指料㈣驗或游離酸之 生物有效性及特性之彼等鹽，該等鹽並非為生物學上的或 不合乎需要的。鹽係由無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、确酸、碌酸及其類似物，較佳鹽酸）及有機酸（諸如乙 酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二 酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉 桂酸、扁桃酸、甲確酸、乙續酸、對甲苯續酸、水揚酸、 N-乙酿基半胱胺酸及其類似物）形成。此外，此等鹽可由 將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼 之鹽包括（但不限於）鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂 鹽及其類似物。衍生自#機驗之鹽包括（但不限…第 胺、!二胺及第三胺，包括天然產生之經取代胺之經取代 胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂（諸如異丙胺、三甲胺、 二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N_ 乙基底咬〇辰咬、多胺樹脂及其類似物）之鹽。 式1化合物亦可為經溶劑化的，例如水合的。溶劑化作 用可於製造方法之過程中實現或可(例如)由於式⑴初始無 水化合物之吸濕性而發生（水合作用）。術語醫藥學上可接 受之鹽亦包括生理學上可接受之溶劑合物。 "醫樂學上可接受之酯"意謂通式⑴化合物可於官能基處 124788.doc •15- 200823173 衍生以提供能夠於活體内轉化回母體化合物之衍生物。該 荨化合物之實例包括生理學上可接受且易於代謝之g旨衍生 物，諸如甲氧基甲酯、甲基硫代甲基酯及特戊醯氧甲基 酯。此外，類似於易於代謝之酯，能夠於活體内產生通式 ⑴之母體化合物之通式⑴化合物之任何生理學上可接受之 等效物在本發明之範疇内。 更詳言之，本發明係關於式（I)化合物，
S XRt~ 异一 B K_(CH2)m_L 一 (CH2)n—K
(I) 其中 L 為-CH2-、、-CeC-、_0-、_S-、-S-S·、伸環 烷基或伸苯基，其中伸苯基可視情況經幽素取代； R1及R2彼此獨立為 a)苯基，其係經相對於S〇2部分為間位之取代基及視情 況1至2個額外取代基取代，該等取代基獨立選自由丁 列各基團組成之群：鹵素、低碳烷基、環烷基、經 基、低碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基-幾 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、羥基-低碳烷基、 鹵基-低碳烧基、低碳烧氧基-低礙烧基、低碳燒 基-c(o)o、雜環基、雜環基_低碳烷基、芳基、芳基_ 低碳烧基、芳氧基及鹵基-低碳烷氧基或兩個取代基 結合在一起連同與其連接之碳原子形成一環且該等兩 個取代基一起為_(CH2)2-4_ ;或 124788.doc -16- 200823173 b)雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個獨立選自由下列各 基團組成之群之取代基取代：鹵素、低碳烧基、經 基、低碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烧氧基_幾 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、經基-低碳烧基、 鹵基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、雜環基、雜 環基-低碳烷基、芳基、芳基-低碳烷基、芳氧基及鹵 基-低碳炫》氧基； m為2、3或4 ; η為2、3或4 ;或若L為伸環烷基或伸苯基，該伸苯基可 視情況經ί素取代，則m及η亦可為1 ; 及其醫藥學上可接受之鹽或酯，且其中該化合物不為 Ν，Ν*-[二硫代雙（乙烷-2，1-二基-亞胺基羰基）]雙（3,4_二甲基 苯磺醯胺）。 式I化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異 構體、對映異構體混合物（例如外消旋體）、光學純非對映 異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋體或非 對映異構外消旋體之混合物形式存在。 較佳為式〗化合物及其醫藥學上可接受之鹽，特別是式工 化合物。 如上所定義之較佳式（I)化合物為彼等化合物，其中 • S - S -或伸環 L· 為-CH2-、-CH=CH-、-CsC-、^ 烧基； R1及R2彼此獨立為 a)苯基，其係經相對於該S〇部分 2丨刀馬間位之取代基及視 124788.doc -17- 200823173 情況1至2個額外取代基取代，該等取代基係獨立選自 由下列各基團組成之群：_素、低碳烧基、經基、低 碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基_羰基、醯 胺基、胺基、硝基、氰基、經基-低碳烧基、_基_低 碳烷基、雜環基、雜環基-低碳烷基、芳基、芳基-低 碳烷基、芳氧基及_基-低碳烷氧基；或 b)雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個獨立選自由下列各 基團組成之群之取代基取代：鹵素、低碳烷基、經 基、低碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基_幾 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、經基_低碳烧基、 鹵基-低碳烷基、雜環基、雜環基-低碳烷基、芳基、 芳基-低碳烷基、芳氧基及鹵基-低碳烷氧基； m為2、3或4 ; η為2、3或4;或若L為伸環烧基，則m及η亦可為1。
如上所述之較佳式（I)化合物為彼等化合物，其中L 為-CH2-、-CH=CH-、-〇_、_s_、-S-S-或伸環烷基。更佳 地，L為-CHr或。可能用於l之不同特定部分亦個別構 成較佳實施例。 本發明之其他較佳北合物為彼等化合物，其中R 1及R2彼 此獨立為 a)苯基，其係經相對於S〇2部分為間位之取代基及視情 況1至2個額外取代基取代，該等取代基係獨立選自由 下列各基團組成之群：_素、低碳烷基、羥基、低碳 烷氧基、醯胺基、胺基及硝基；或 124788.doc -18- 200823173 b)選自由下列各基團組成之群之雜芳基：噻吩基、呋喃 基及苯幷二氧雜環戊烯基，該雜芳基視情況經1至3個 獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基-羰基、氰基及羥基-低碳 烷基。 更佳地，R1及R2彼此獨立為苯基，該苯基係經相對於 S〇2部分為間位之取代基取代，其中該取代基係經選自由 下列各基團組成之群·鹵素、低碳燒基及經基。甚至更佳 地，R1及R2相同且為3·氣-苯基、3_甲基·苯基、3_氟苯基 或3 -經基-苯基。 如上所述之式（I)之其他較佳化合物為彼等化合物，其中 R1及R2彼此獨立為視情況經低碳烷基取代之噻吩基。更佳 地，R1及R2皆為5-甲基-嘆吩。 若W=R2’貝m得對稱化合物，其為一較佳實施例。然 而，通常根據本發明R^R2之不對稱化合物亦較佳。 此外’較佳地m為2或3。n為2或3亦較佳。 為伸環己基之化合物亦較佳。 特別較佳為基團·（(：Η2)π1·Μ(：Η2)η·表示基團_(CH2)6_ ' -(ch2)7- ^ -(ch2)5.^-(ch2)2-s-(ch2)2. , t,^.(CH2)6. 或_(CH2)7-之化合物。 當R1或R2為苯基時’其係根據本發明係經相對於抑部 分為間位之取代基取代。特別較佳地，該苯基殘基除間位 之取代基以外不具有其他取代基。在其他實施例中，苯基 殘基視情況可經-至兩個額外取代基取代。間位取代基及 124788.doc -19- 200823173 視情況可選之一或兩個額外取代基係獨立選自由下列各基 團組成之群··齒素、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、硫 代-低奴烧氧基、低碳烧氧基-幾基、醯胺基、胺基、硝 基、氰基、羥基-低碳烷基、函基_低碳烷基、雜環基、雜 環基-低碳烷基、芳基、芳基_低碳烷基、芳氧基及幽基_低 碳烷氧基。以額外化合物為佳，其中苯基上之兩個取代基 連同與其結合之苯基殘基上之兩個碳原子形成環狀部分。 更佳為苯基殘基上之一或多個取代基係選自C1、F、 Br、甲基、乙基、Nh2、N〇2、〇H、c〇 腿2、⑶或 〇_ CH3或其中兩個取代基一起形成_0-C(CH3)2-〇-或-〇-CH2-0-部分之化合物。 在較佳實施例中，Rl及R2彼此獨立為雜芳基，詳言之， 具有一個雜原子，尤其為一個〇或一個s原子之雜芳基。雜 芳基殘基較佳具有一個取代基。若存在一或多個取代基， 則其較佳係選自_素、低碳烷基、低碳烷氧基羰基及羥 基低碳烷基，尤其選自Br、C卜甲基、_C(0)-0_Ch3及羥 乙基。在特別較佳實施例中，雜芳基殘基處之取代基為低 奴烧基’尤其為甲基，或雜芳基不具有取代基。 如上所定義之其他較佳化合物為彼等化合物，其中R1及 R2彼此獨立為 a)笨基，其係經相對於s〇2部分為間位之取代基及視情 况經1至2個額外取代基取代，該等取代基係獨立選 自由下列各基團組成之群：幽素、低碳烷基、環烷 基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基—低碳烷 124788.doc -20· 200823173 基、低碳烷基-c(o)o，或兩個取代基結合在一起以 連同與其連接之碳原子形成一環且該等兩個取代基 起為-(CH2)3-;或 b)雜芳基，該雜芳基係視情況經丨至3個獨立選自由下列 各基團組成之群之取代基取代··鹵素、低碳烷基及低 碳烷氧基-低碳烷基。 更佳地，R1及R2彼此獨立為苯基，該苯基係經相對於 S〇2部分為間位之取代基取代，其中該取代基係選自由下 列各基團組成之群：羥基及低碳烷*_c(〇)〇。更佳地，r1 及R2相同且為3-羥基-苯基或3-乙醯基_苯基。 其他較佳化合物為彼等化合物，其中！^及R2彼此獨立為 視情況經1至2個獨立選自低碳烷基及低碳烷氧基_低碳烷 基之取代基取代的H塞吩基。更佳地，R1及R2相同且為心甲 基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基、5-甲基_噻吩-2-基或 5(2 -甲氧基乙基）·4 -甲基-嘆吩-2-基。 較佳式（I)化合物之實例為彼等選自由下列各物組成之群 之化合物： N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺醯 胺）、 N，N’-[庚烧-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯_磺醯 胺）、 N，N’-[二硫代雙（乙烷-2,1-二基亞胺基羰基）]雙（3-氣笨石黃 醯胺）、 N，NL[辛烧-1，8-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣笨磺醯 124788.doc • 21 · 200823173 胺）、 N，N’-[氧基雙（丙烷-3，1-二基亞胺基羰基乃雙（3_氣苯磺醯 胺）、 Ν，Ν^[戊烷-1，5-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺醯 胺）、 N，N’-[環己烷-1，4-二基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-氯苯 磺醯胺）順/反混合物、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-曱基苯磺醯 胺）、 N，N’-[(3E)-己-3-烯-1,6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氯苯 石黃醢胺）、 N，N’-[己烷-1，6·二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氟苯磺醯 胺）、 Ν，Ν’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-胺基苯磺醯 胺）、 Ν，Ν’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-硝基苯磺醯 胺）、 Ν,Ν’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-溴噻吩-2-磺醯 胺）、 Ν，：ΝΓ-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-氯噻吩-2-磺醯 胺）、 Ν，Ν’-[硫代雙（乙烷-2,1-二基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺 醯胺）、 Ν，Ν·-[二硫代雙（乙烷-2，1-二基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯 124788.doc -22- 200823173 磺醯胺）、 N，Nf-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]二噻吩-2-磺醯胺、 N，N’-[戊烷-1，5-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 N，N’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 N，N’-[辛烷-1，8-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩-2-磺 醯胺）、 5,5’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基）]二噻 吩_2_曱酸二曱酯、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_溴苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-羥基苯-磺醯 胺）、 N，N’-[己烷_1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-羥基甲基）噻 吩-2-磺醯胺、 N，N-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-溴呋喃-2-磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5·甲基呋喃-2-磺 醯胺）、 5,5^[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基）]二（-糠 酸二曱酯）、 124788.doc -23- 200823173 3,3’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基）]二苯 甲醯胺、 N，N’·[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-氰基噻吩-2-磺 醯胺、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲氧基苯磺醯 胺）、 Ν,Ν’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-乙基苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1,6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（2,2-二甲基_ι，3-苯幷二氧雜環戊烯-5-磺醯胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（1，3·笨幷二氧雜 環戊烯_5_磺醯胺）、 N，N«-[己烷_1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(羥基甲基）呋 喃-2-績酿胺]、 N，N’·[己烷-1,6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,4-二甲氧基苯 石黃醢胺）、 N，N’-[己烷_1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氟甲基苯石黃 醯胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氯-4-甲基苯石黃 醯胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,5_二甲基苯績 醯胺）及 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,4-二羥基苯石黃 醯胺）， 124788.doc -24- 200823173 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 特別較佳式（I)化合物之實例為彼等選自由下列各物組成 之群之化合物： N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氯苯-磺醯 胺）、 N，N’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氯苯_磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3·曱基苯磺醯 ' 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氟苯磺醯 胺）、 Ν，>Γ-[硫代雙（乙烷-2，1-二基亞胺基羰基）]雙（3_曱基苯磺 醯胺）、 N，N’-[戊烷-1，5-二基雙（亞胺基羰基）]雙曱基苯磺醯 胺）、 i N，N’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_曱基苯磺醯 胺）、 n，n’-[己烧_1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（5_甲基噻吩-續 •醯胺）及 • n’n [己& ι’6__基雙（亞胺基裁基）]雙（3_經基·苯石黃酿 胺）， 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 較佳式⑴化合物之其他實例為彼等選自由下列各物組成 之群之化合物： 124788.doc -25- 200823173 N，N，-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-環丙基苯磺醯 胺）、 Ν,Ν1-[己烷_1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(2·甲氧基乙 基）-4-甲基噻吩-2-磺醯胺]、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（4-甲基噻吩-2-磺 醯胺）、 1^，：^-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-氯苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩-3-磺 醯胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（4-溴噻吩-2-磺醯 胺）、 >?，!^-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺 醯胺）、 Ν，Ν·-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]二氫茚-5-磺醯胺、 1^，1^’-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-氯_4-氟苯 磺醯胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[3-(甲氧基曱基） 苯確醯胺]、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(甲氧基曱基） ϋ塞吩-3 -項酿胺]、 3-甲基-Ν-({6-[({[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺甲醯基） 胺基]己基}胺甲醯基）苯磺醯胺、 1^，1^-[1，3-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯石黃 124788.doc -26- 200823173 醯胺）、 N，N，-[l，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（4-氟-3-甲基 苯磺醯胺）、 N，N’-[1，4-伸苯基雙（亞曱基亞胺基羰基）]雙Ο氟-3-(三氟 甲基）苯磺醯胺]、 己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基-3,1-伸苯基） 二乙酸酯、 N，N’-[己-3-炔-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 N，N’-[(2-氣-1，4_伸苯基）雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3_甲 基苯續醯胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(甲氧基甲基） 呋喃-3-磺醯胺]、 N，N’-[(2-氟-1，4-伸苯基）雙（亞甲基亞胺基羰基雙（3-甲 基苯確醯胺）、 N，Nf-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩_3_磺 醯胺）、 Ν，Ν·-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5_(甲氧基甲基） σ塞吩-3 -續醯胺]、 Ν，Ν*-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5_(甲氧基甲基） 咬喃-3 -績酿胺]、 Ν，Ν’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_羥基苯磺醯 胺）、 Ν，ΝΓ-[(3Ε)-己-3-烯-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲基 124788.doc -27- 200823173 苯磺醯胺）、 N，Nf-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基 苯磺醯胺）、 N，N’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰棊）]雙（5-甲基噻吩-2-磺 醯胺）及 庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基-3,1-伸苯基） 二乙酸酯， 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 『特別較佳式（I)化合物之其他實例為彼等選自由下列各物 組成之群之化合物： N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(2-甲氧基乙 基）-4-甲基噻吩_2_磺醯胺]、 N，N’-[庚烧-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5_甲基噻吩磺 醯胺）、 N，N’-[庚烧-1，7_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_羥基苯磺醯 胺）、 f \ ^ N，N’-[(3E)-己_3_烯- i，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲基 苯磺醯胺）、 N，N —[庚燒β1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩-2-磺 . 醯胺）及 、 庚烷―1，7-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基-3,1-伸苯基） 二乙酸酯， 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 施例中’本發明係關於製備如上所定義之式⑴ 124788.doc -28- (VI) 200823173 化合物之方法，該方法包含使式（VI)化合物
〇 II S-N Ν Η
N—(CH2)-L-(CH2)—ΝΗ2 與式（VIII)化合物反應， 0 II 2 Cl—S-R2 〇 (VIII), 其中R1、R2、L、m及η係如以上所定義。 δ亥反應較佳地係在氫氰酸之鹽，較佳金屬氰酸鹽，更佳 驗金屬或鹼土金屬氰酸鹽，更佳在鹼金屬氰酸鹽，更佳地 在氰酸納存在下進行。較佳地，氰酸鹽及式（νιπ)化合物 連同第三胺（諸如吡啶）形成複合物。將式（VI)化合物轉化 為式（I)化合物可藉由熟習此項技術者眾所熟知之方法便利 地進行’例如藉由在78。〇至1〇〇。〇，較佳_1(rCS4(rc範圍 内之溫度下，最佳地在室溫下與衍生自通式（VIII)化合物 及金屬氰酸鹽（諸如氰酸鈉）之複合物在第三胺鹼（諸如吡 咬）存在下於惰性溶劑（諸如乙腈）中反應。 本發明之另一實施例係關於根據如上所定義之方法製造 之如上所定義的化合物。 本發明式I化合物之製備可以連續或收斂合成途徑進 打。本發明之合成係以以下流程展示。進行該反應及所得 產物之純化所需之技術為彼等熟習此項技術者已知。除非 124788.doc •29- 200823173 另有所指’否則於以下方法描述中所使用之取代基及指數 具有以上所提供之意義。 【實施方式】 式I化合物可如流程L3及製備實例i_69所展示製備。起 始物質為已知化合物或可藉由於此項技術中眾所熟知之方 法製備。在以下流程中，-(CH2)m_L-(CH2)n-部分係以X表 示0 流程1 ο (III) R1—S二0 0 Ν 一 Χ-Ν Μ (II) N-X-N-Pg -^ N-X-N-Pg (IV) (V) R1—S二0 〇 Ν-Χ-Ν (VI) 〇 五0 R11-N 八 N-X-N 八N-这-R2 0 Ο (I) 可藉由與可自市售二碳酸二烷基酯（諸如二碳酸二第三 丁基醋）原位衍生之通式（III)中間物反應或藉由使氯甲酸之 醋（諸如氯甲酸烯丙酯或氣甲酸苄酯）與適當量之咪唑於合 適惰性溶劑（諸如醚，較佳乙醚或四氫呋喃；酯，較佳乙 酸乙酯，芳族物，較佳甲苯；烷烴，較佳己烷及庚烷及鹵 化烷烴，較佳二氯甲烷及氣仿）中反應，將通式（II)之對稱 二胺轉化為通式GV)之單保護二胺，其中基團Pg表示保護 基該保遵基係以燒氧基毅基例示’諸如第三丁氧基羰 124788.doc 200823173 基、烯丙氧基羰基或苯甲氧羰基。 可藉由熟習此項技術者已知之方法將通式（IV)化合物轉 化為通式（V)化合物，例如藉由與衍生自磺醯氣（諸如間甲 苯基磺醯氣）、金屬氰酸鹽（諸如氰酸鈉）及第三胺鹼（諸如 吼啶）之複合物於諸如乙腈之惰性溶劑中反應。通式化 合物可藉由標準方法去保護，諸如（例如）在第三丁氧基幾 基保護基之情況下以適當酸（例如甲酸及三氟乙酸）處理， 或（例如）在苄氧基羰基保護基之情況下藉由氫解；或藉由 將烯丙基鈀（0)催化轉化為合適烯丙基受體（諸如巴比妥 酸、雙甲酮（dimedon)或氫化三正丁基錫）以產生通式（VI) 化合物。藉由應用上述方法將通式（IV)化合物轉化為通式 (V)化合物，可自通式（VI)化合物獲得通式⑴化合物。可 將通式（I)化合物在通常7.00至10.00之合適pH值下溶解於 水中且藉由逆相層析純化。可將通式⑴化合物藉由將其溶 解於水中，添加等量之合適鹼（諸如金屬氫氧化物，較佳 氫氧化鈉）且凍乾而轉化為其鹽。 通式（IA)化合物之製備程序 流程2 Ο 0X X R-S-N N-X-N N-S-R 〇 0 〇 0 N-X - N (II) 在R1及R2相同之特定情況下，可藉由應用上述將通式 (IV)化合物轉化為通式（v)化合物的方法，調節化學計量以 使得於起始物質中存在兩個胺基，自通式（π)化合物獲得 (IA) 124788.doc -31 - 200823173 對應之通式（ΙΑ)化合物。 流程3 〇~N-X-N=r=〇 (N) N-S-R (VII) 鹼
0 RiN 〇 叉
N-X-N 又 〇 II N"*S**R 6 (ΙΑ) 或者，可藉由使通式（νπ)化合物與合適鹼（諸如金屬氫 化物，較佳氫化鈉）在惰性溶劑（諸如二甲基曱醯胺）中反 應，Ik後以2:1比率之通式（Π)化合物處理而獲得通式（ΙΑ) 化合物。可將通式（ΙΑ)化合物在通常7.〇〇至1〇 〇〇之合適ρΗ 值下溶解於水中且藉由逆相層析純化。可將通式（ΙΑ)化合 物藉由將其溶解於水中，添加等量之合適鹼（諸如金屬氫 氧化物’較佳氫氧化鈉）且凍乾而轉化為其鹽。 如上所述用作治療活性物質之式Ϊ化合物為本發明之另 一目標。 本發明之另一目標為用於製備供預防及/或治療由與 酶，即果糖-1，6-雙磷酸酶相關之病症引起之疾病之藥劑的 式1化合物，該等疾病較佳為π型糖尿病、I型糖尿病、ΙΠ 型糖尿病、空腹血糖異常（IFG)、葡萄糖耐受性異常 (IGT)、糖尿病併發症或局部缺血。 同樣較佳為包含所述式I化合物及治療上惰性載劑之醫 藥組合物。 本發明之另一較佳實施例為所述式I化合物用於製備供 治療及/或預防下列各疾病之藥劑·· II型糖尿病、I型糖尿 病、III型糖尿病、空腹血糖異常（IFG)，葡萄糖耐受性異 124788.doc -32- 200823173 常（IGT)、糖尿病併發症或局部缺血且特別較佳用於治療 及/或預防II型糖尿病或I型糖尿病之藥劑的用途。 本發明之另一目標為根據任一所述方法製造之式I化合 物。 同樣較佳為用於治療及/或預防下列各疾病之方法：II型 糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹血糠異常（IFG)、 葡萄糖耐受性異常（IGT)、糖尿病併發症或局部缺血，該 方法包含投與有效量之所述式I化合物。較佳為用於治療 及/或預防II型糖尿病及I型糖尿病之此方法。 檢定程序 FBPase檢定描述： 進行以下測試來評估本發明化合物對人類肝FBPase之抑 制活性（Swissprot資料庫參考P09467，登錄F16P—HUMAN)。 酶製備：人類肝FBPase cDNA(NM—000507)係自 Origene Technologies，Inc購得，於表現於大腸桿菌之載體中次選 殖且定序。重組人類肝FBPase(hlFBPase)係根據以下使用 類似於 El-Maghrabi 等人所述[El-Maghrabi，M.R.等人 ’’Isolation of a human liver fructose -1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli.ff J Biol Chem 268:9466-9472，1993·]之熱變性之方案純化。簡 言之，將瞬時表現極高含量可溶及活性人類肝FBPase之大 腸桿菌細胞懸浮於20 mM pH值為7.5之Tris-HCl、1 mM EDTA ' 1 mM DTT中且藉由法式高壓破碎機溶胞。使可溶 萃取物在65°C下熱變性5 min且將不溶、變性蛋白藉由離心 124788.doc -33· 200823173 移除。接著將萃取物施加於經20 mM pH值為7·5 iTris-HC1、1 mM EDTA、1 mM DTT平衡之BioRad Macro-Prep High Q管柱，且收集流過物（含有FBPase活性）且將其施加 於經 20 mM pH 值為 7.2 之 HEPES、1 mM DTT 平衡之 BioRad Macro-Prep HS管柱。接著將NaCl濃度增加梯度施加於HS 管柱且收集溶離份。混合含有活性FBPase之溶離份且將其 於經 20 mM pH 值為 7.5 之 Tris-HCM、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM DTT平衡之Sephacryl S200管柱上藉由尺寸 排外層析進一步純化。如質譜法所評定酶製劑之純度係 >90%。 活體外活性：重組人類肝FBPase(hlFBPase)活性係經由 量測由果糖-1，6-雙磷酸藉由酶水解產生之無機磷酸鹽釋放 來檢定。如Baykov A.A.等人於[Baykov Α·Α等人， ,fMalachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays'1. Anal. Biochem.，171:266-270, 1988]中所述，無機磷酸鹽可於與鉬酸 銨/孔雀綠試劑複合後藉由620 nm之光譜測定法而容易地 定量。藉由修正Wright S.W·等人[Wright S.W·等人， !fAnilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis，in vitro characterization，and X_ray crystallography’丨· J.Med.Chem· 45:3865-3877, 2002]所述之程序進 行酵素性反應。詳言之，該反應係在異位抑制劑存在或不 存在下以100 μΐ之最終體積於96孔培養盤中進行。反應係 藉由將25 ng hlFBPase添加至含有50 mM pH值為7.2之 124788.doc -34- 200823173 HEPES-KOH緩衝液、2 mM MgCl2、2 mM EDTA、1 mM DTT，50 μΜ果糖-1，6-雙磷酸及1% DMSO之反應混合物中 而開始。在室溫下培育50分鐘後，藉由添加在室溫下攪拌 30 min且經由0·2 μιη過濾、器過濾、之水中含有0.03%孔雀 綠、0.2%鉬酸銨、0.05% Triton Χ-100及 0.7 M H2S04之 150 μΐ鉬酸銨/孔雀綠試劑而使所釋放之磷酸鹽經10 min形成有 色複合物。在此等條件下，檢定隨時間為線性的且能夠偵 測在620 nm下以光譜測定讀出後之FBPase抑制。 " 在使用本發明之代表性化合物作為測試化合物之以上檢 定中所獲得之結果係展示於下表中： 化合物 FBPase 檢定 IC5〇(nM) 實例1 17 實例8 22 上述化合物具有1.0 μΜ至1 nM之IC5G值；較佳化合物具 有500至1 nM之IC5G值。更佳化合物具有200至1 nM之IC50 值。此等結果已藉由使用前述測試獲得。 活體内活性：於雄性成年及糖尿病db/db小鼠體内急性 處理後表明本發明之代表性化合物之葡萄糖降低活性。 db/db小鼠（12-20週大）係自Jackson實驗室購得且化合物對 血糖含量之時程效應係使用螢光法（Glucotrend系統（Roche AG))由尾部靜脈取樣量測。 可將式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯用作藥劑 (例如醫藥製劑形式）。醫藥製劑可内部投與，諸如口服（例 如以鍵劑、經包衣鍵劑、糖衣藥丸、硬膠囊及軟膠囊、溶 124788.doc -35- 200823173 液、乳液或懸浮液）、鼻内（例如以鼻内 、 調配物或經直腸(例如以栓劑形式)投與：鈇"“：務高’ 非經腸實現，諸如關或靜 投樂亦可 1脸斗、TVU人k V』如M注射溶液形式）〇 可將式I化a物及其醫藥學上可接 性、無機或有機佐劑加工以生產 |及S曰以醫藥惰 M MM 1 ^錠劑、經包衣錠劑、糖衣 杂丸及硬膠囊。可使用乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑 石、硬脂酸或其鹽等(例如)用作 之該等佐劑。 糖衣樂丸及硬膠囊 用於軟膠囊之合適佐劑為（例如）植物油、蠘、脂肪、半 固體物質及液態多元醇等。 Τ 產生溶液及糖聚之合適佐劑為(例如)水、多 糖、轉化糖等。 注射溶液之合適佐劑為(例如)水、醇、多元醇、甘 植物油等。 / ' 栓劑之合適佐劑為（例如）天然或硬化油、蠟、脂肪、半 固體或液態多元醇等。 此外’醫藥製财含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩 定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用二 改&渗透;1之鹽、緩衝液、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可含 有其他治療上有價值之物質。 3 根據本發明，式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽可（例 如)用於預防及/或治療由與酶，即果糖]，。雙磷酸酶相關 之病症引起之疾病，該等疾病尤其為„型糖尿病、1型糖尿 病、III型糖尿病、空腹血糖異f(IFG)、葡萄糖耐受性異 124788.doc -36· 200823173 常（IGT)、糖尿病併發症或局部缺血。劑量可於廣泛範圍 内變化且當然將與各特定情況之個體要求相配合。一般而 言’在口服投與情況下，每公斤體重約0.1 mg至！〇〇 mg， 較佳每公斤體重約〇·5 111§至10 mg(例如每人約3〇〇 mg)，較 佳地分為1-3次可（例如）由相同量組成之個別劑量之每曰劑 量應為適當的。然而應清楚，當顯示需要時，可超過以上 所列之上限。 本發明因此亦關於包含以上所定義之化合物及治療上惰 性之載劑之醫藥組合物。此外，本發明係關於包含以上所 定義之化合物及至少另一活性成份之醫藥組合物。 此外’本發明係關於用作治療活性物質，特別是用於治 療及/或預防由與酶，即果糖·i，6-雙磷酸酶相關之病症引 起之疾病之如上所定義之化合物，該等疾病尤其為π型糖 尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、空腹血糖異常（IFG)、葡 萄糖耐受性異常（IGT)、糖尿病併發症或局部缺血。 本發明亦關於如上所述之化合物用於製備供治療及/或 預防由與酶，即果糖-1，6-雙磷酸酶相關之病症引起之疾病 之藥劑的用途，該等疾病尤其為II型糖尿病、I型糖尿病、 ΠΙ型糖尿病、空腹血糖異常（IFG)、葡萄糖耐受性異常 (IGT)、糖尿病併發症或局部缺血，更詳言之為η型糖尿病 或I型糖尿病。 在另一實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防下 列各疾病之方法· II型糖尿病、I型糖尿病、III型糖尿病、 空腹血糖異常（IFG)、葡萄糖耐受性異常（IGT)、糖尿病併 124788.doc 37· 200823173 發症或局部缺血， 化合物。 該方法包含投與有效量之如 上所定義之 在上述疾病中，Π型糖尿病或〗型糖尿病較佳，尤其為II 型糖尿病。 # 後文以非限制性實例說明本發明。 實例 實例1 N，N’-[己烷-1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氯苯磺醯胺） 在2.53 g氯苯磺醯胺於2〇 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添 加油中55%之0.50 g氫化鈉且將混合物在室溫下攪拌15小 時。在所得溶液中添加1〇 g二異氰酸己二酯於1〇如二甲 基甲醯胺中之溶液且將混合物在室溫下攪拌2〇小時。在所 得溶液中添加1.0 ml甲醇。在高度真空下藉由蒸餾移除溶 劑。將殘餘物溶解於1〇〇 ml水中且以5〇 ml乙酸乙酯萃取 (兩次）。藉由添加1 N鹽酸使水相之pH值自大約9酸化至 1 ·2。將固體藉由過濾收集，以水洗滌，自甲醇再結晶且 在面度真空下乾燥至恆定重量產生2.57 g在193-195°C下溶 融之呈白色晶體之標題化合物。 實例2 Ν，Ν^[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺醯胺） 在1.00氰酸鈉於20 ml乙腈中之懸浮液中添加〇.80 g吡啶 及2.il g間氣苯基磺醯氯且將混合物在大約40°C下於超音 浴中超音波降解處理3 h。藉由過濾移除固體。在攪拌下 將所得淺黃色-橘黃色透明母液添加至0.65 g庚二胺於20 124788.doc -38- 200823173 ml乙腈中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌丨匕。 將產物藉由過濾收集且自甲醇再結晶以產生在i57_ 165°C下熔融之呈白色晶體之標題化合物。 實例3 N，N _[一硫代雙（乙烷_2，；^二基亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺 醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以胱胺取代庚二胺，獲得 在165-167°C下熔融之呈白色晶體之標題化合物。MS (ISN) M-H+=587.2; 585.2 實例4 N，N’-[辛烷-i，8-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以辛二胺取代庚二胺，獲 得在178-181°C下熔融之呈白色晶體之標題化合物。 實例5 N，N’-[氧基雙（丙烷。山二基亞胺基羰基雙（3_氯苯磺醯 胺） 類似於實例2中所述之程序，以雙（3_胺丙基）醚取代庚二 胺’獲得呈白色發泡體之標題化合物。MS (ISN) M-H+=565.1 (100%)； 567.1 (99%) 實例6 N，N’-[戊烷-1，5-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以戊二胺取代庚二胺，獲 得呈白色晶體之標題化合物。MS: (ISP)M+H+=537_3 (26%); 539.1 (16%) 124788.doc -39- 200823173 實例7 N，N’-[環己烷-1，4-二基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-氯苯 磺醯胺）順/反混合物 類似於實例2中所述之程序，以i，4-環己烷雙（甲基胺）取 代庚二胺，獲得呈白色發泡體之標題化合物。MS (ISN) M-H+=575.4 (25%); 577.4 (46%) 實例8 Ν，Ν^[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以間甲苯基磺醯胺取代間 氯苯基磺醯胺，獲得在219-220°C下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例9 N，N’-[(3E)-己-3-烯-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氣苯 磺醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以反-3·己烯-1，6-二胺取代 庚二胺，獲得呈白色固體之標題化合物。MS (ISN) M-H+=547.1 (100%); 549.1 (78%) 實例10 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氟基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以間氟苯基磺醯氣取代間 氣苯基石黃醢氣’獲付在199-200 °C下溶融之呈白色晶體之 標題化合物。 124788.doc -40- 200823173 實例11 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-胺基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以3-胺基苯磺醯胺取代間 氣苯基磺醯胺，獲得在178-180°C下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例12 N，N’-[己烧-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-硝基苯>6黃醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以3-硝基苯磺醯胺取代間 氯苯基磺醯胺，獲得在201-202°C下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例13 N，N’-[己烷_1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-溴噻吩-2-磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以5-溴噻吩-2-磺醯胺取代
V 間氣苯基磺醯胺，獲得在203_204°c下熔融之呈白色晶體 之標題化合物。 實例14 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-氣噻吩-2-磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以5-氯噻吩-2_磺醯胺取代 間氯苯基磺醯胺，獲得在189-19 TC下熔融之呈白色晶體 之標題化合物。 124788.doc -41 - 200823173 實例15 Ν，Ν·-[硫代雙（乙烷-2,1 -二基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺 醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以2,2,硫代雙（乙基胺）取代 庚一胺且以3 -甲基本石買醢氣取代間氣苯基石黃醢氣，獲得在 15 6-15 9°C下熔融之呈白色晶體之標題化合物。 實例16 Ν，Ν·-[二硫代雙（乙烷-2，1-二基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯 磺醯胺） 類似於實例3中所述之程序，以3_曱基苯磺醯氣取代間 氣苯基磺醯氣，獲得在172_175t下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例17 N，N’-[己烷-l，6-二基雙（亞胺基羰基）]二噻吩_2_磺醯胺
題化合物。 實例18
二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲基苯磺醯
標題化合物。 甲基苯石黃醯氣取代間 容融之呈白色晶體之 實例19 124788.doc -42- 200823173 N，N -[庚烷-i，7_二基雙（亞胺基羰基w雙甲基苯磺醯 胺） 類似於實例8中所述之程序，以3_曱基苯磺醯氣取代間 氯苯基石頁醯氣，獲得在^3-1651下溶融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例20 N，N -[辛烷-i，8_二基雙（亞胺基羰基雙曱基苯磺醯 胺） 類似於實例2中所述之程序，以3甲基苯績&氣取代間 氣苯基石κ酿氣’獲得在189_191。〇下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例21 N，N -[己烷-i，6_二基雙（亞胺基羰基雙（5_甲基噻吩-磺 醯胺） 類似於實例1中所述之程序，以5·甲基嘆吩_2_績醯胺取 ( 代間氯苯基嶒醯胺，獲得在185-1871下熔融之呈白色晶 體之標題化合物。 實例22 5,5’-[己烷-i，6_二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基）]二噻 吩-2-甲酸二甲g旨 類似於實例1中所述之程序，以5_胺磺醯基-噻吩_2_甲酸 甲西曰取代間氣笨基石黃酿胺，獲得在ΐ7(Μ72^下溶融之呈 白色晶體之標題化合物。 實例23 124788.doc -43- 200823173 N，N’-[己烧-1，6-二基雙（亞胺基羰基雙（3-溴基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以間溴苯基磺醯胺取代間 氣苯基磺醯胺，獲得在178-180°C下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例24 N，Nf-[己烧-1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_羥基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以3 -羥基·苯磺醯胺取代間 氣苯基磺醯胺，獲得在10^021下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例25 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(羥甲基）噻吩_ 2-磺醯胺] 類似於實例1中所述之程序，以5-經甲基-嗟吩-2-石黃酸酿 胺取代間氣苯基磺醯胺，獲得在128-130°C下熔融之呈白 色晶體之標題化合物。 實例25b 5_羥甲基-噻吩_2_磺酸醯胺 起始物質5-羥甲基-噻吩-2-磺酸醯胺係如下由5-胺石黃醯 基-π塞吩-2-甲酸曱酯製備。 在0.442 g 5-胺磺醯基·噻吩-2_甲酸甲酯於8 ml四氫呋喃 中之溶液中添加0.044 g硼氫化鋰且將混合物在室溫下授掉 20 h。在所得混合物中又添加〇〇88 g硼氫化鋰且將混合物 在室溫下攪拌2 h且在回流下進行20 h。將所得懸浮液於水 124788.doc -44 - 200823173 與乙1文乙S曰之間分〉谷。使各相分離且將有機相藉由秒膠層 析以乙酸乙酯純化產生0.300 g在70-7rc下熔融之呈白色 晶體之標題化合物。 實例26 Ν，Ν·_[己烧-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-溴吱喃_2_續醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以5-溴呋喃-2-磺醯胺取代 間氯苯基磺醯胺，獲得在183-1851：下熔融之呈白色晶體 之標題化合物。 起始物質5-溴呋喃-2-磺醯胺係如下由2,5-二溴ϋ夫喃製 備。 在- 78C下在8.00 g 2，5-二漠吱喃於80 ml四氫吱η南中之溶 液中逐滴添加17.5 ml 2 Μ氯化異丙基鎂於乙醚中之溶液且 將混合物在-78°C下攪拌3 h。在所得懸浮液中逐滴添加大 約6.0 ml液態二氧化硫（乾冰冷凝器），藉此產生溶液。將 混合物在-78°C下攪拌30 min且在室溫下攪拌2 h。將所形 成之固體藉由過濾收集且乾燥至恆定重量以產生6·76 §白 色固體。 在2.1 g此固體於20 ml水中之溶液中添加〇·9〇 g乙酸鈉及 1·24 g羥胺-〇-石黃酸且將混合物在室溫下攪拌18小時。藉由 過濾收集產物以產生1.05 g在98-99°C下熔融之呈白色固體 之標題化合物。 實例27 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基雙（5-曱基呋喃_2_磺 124788.doc -45- 200823173 醯胺）
類似於實例1中所述 ι - 代間氯苯基磺醯胺， 體之標題化合物。 甲基呋喃-2-磺醯胺係如下由％溴呋喃_2_磺醯 起始物質5 - 胺製備。 在〇_452 g 5-溴呋喃-2-磺醯胺於8 ml 1，2·二甲氧基乙烷 之溶液中添加0.24 g肆三苯基膦鈀，〇·536 §碳酸鈉於3 ml 水中之溶液及0.528 g三甲基環三硼氧烷於〇·6 mlra氫呋喃 中之溶液及2.0 ml 1，2-二甲氧基乙烧且將混合物經18匕加 熱至回流。將深色反應混合物於水與乙酸乙g旨之間分溶。 使各相分離且將有機相藉由矽膠層析以庚烷：乙酸乙酯=2: i 純化以產生0.239 g在115-116°C下熔融之呈白色晶體之標 題化合物。 實例28 5,5’-[己烷-1,6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基）]二（2-糠酸二曱酯） 類似於實例1中所述之程序，以2·呋喃曱酸、5-(胺基磺 醯基）-、甲酯取代間氣苯基磺醯胺，獲得在203-204°C下熔 融之呈白色晶體之標題化合物。 實例29 3,3，-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基幾基亞胺基績醯基）]二苯 甲醯胺 類似於實例1中所述之程序’以3 -胺石黃醯基苯甲酿胺取 124788.doc -46- 200823173 代間氣苯基磺醯胺，獲得在192_194°C下熔融之呈白色晶 體之標題化合物。 實例30 N，Nf-[己烧·1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-氰基噻吩-2-磺 醯胺） 類似於實例1中所述之程序，以5-氰基-噻吩-2-磺酸醯胺 取代間氣苯基磺醯胺，獲得在192-194°C下熔融之呈白色 晶體之標題化合物。 實例31 N，NH；己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲氧基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以3-甲氧基-苯磺醯胺取代 間氯苯基磺醯胺，獲得在194-196°C下熔融之呈白色晶體 之標題化合物。 實例32 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-乙基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以3-乙基·苯磺醯胺取代間 氯苯基磺醯胺，獲得在185-186°C下熔融之呈白色晶體之 標題化合物。 實例33 N，N’-[己烷_1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（2,2_甲基_1，3_苯 幷'一氧雜環戍稀-5-續酿胺） 類似於實例1中所述之程序，以2,2-二甲基-苯幷[ι，3]二 124788.doc -47- 200823173 氧雜環戊烯-5-磺酸醯胺取代間氯苯基磺醯胺，獲得在以^ 212 C下熔融之呈白色晶體之標題化合物。 實例34 N，N’-[己烧-i，6-二基雙（亞胺基羰基雙（1，3_苯幷二氧雜 環戊烯-5-磺醯胺） 類似於實例1中所述之程序，以苯幷二氧雜環戊烯_ 5-磺酸醯胺取代間氣苯基磺醯胺，獲得在i97-199<t下熔融 之呈白色晶體之標題化合物。 實例35 Ν，Ν·-[己烧-i，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5_(羥甲基）呋喃_ 2-磺醯胺] 類似於實例1中所述之程序，以5-經甲基-吱喃_2_石黃酸酿 胺取代間氣苯基磺醯胺，獲得在129-130°C下熔融之呈白 色晶體之標題化合物。 起始物質5-羥甲基-呋喃磺酸醯胺係類似於實例25b， 藉由以5-胺磺醯基-呋喃_2_甲酸曱酯取代5_胺磺醯基·噻吩_ 2-甲酸甲酯而獲得。 實例36 N，NL[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,4-二甲氧基苯 石黃酿胺） 類似於實例1中所述之程序，以3,4-二甲氧基苯磺醯胺取 代間氣苯基磺醯胺，獲得在211_213°C下熔融之呈白色晶體 之標題化合物。 實例37 124788.doc -48- 200823173 N’N’·[己烧-1’6-二基雙（亞胺基幾基）]雙（3_氣·心甲基苯績 酿胺） 類似於實例1中所述之程序，以3·氟·4_m黃酿胺取 代間氣苯基％醯胺，獲得在185_187。。下熔融之呈白色晶 體之標題化合物。 實例38 [己H，6·二基雙（亞胺基幾基）]雙（3-氯-4-甲基苯石黃 醯胺） 類似於實例1中所述之程序，以3氣·4甲基_苯績酿胺取 代間氯苯基㈣胺，獲得在183_185。(：下炼融之呈白色晶 體之標題化合物。 實例39 N，N，-[己烷_1，心二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,5-二曱基苯磺 醯胺） 類似於實例1中所述之程序，以3,5-二甲基苯石黃酿胺取代 間亂苯基崎醯胺’獲得在215_21rc下溶融之呈白色晶體 之標題化合物。 實例40 N，N-[己烷-1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,4_二甲基苯磺 醯胺） 類似於實例1中所述之程序，以3,3-二甲基苯石黃酿胺取代 間氣苯基料胺，獲得呈白色晶體之標題化合物。 實例41 3-氯-N-{[6-({[(3-甲基笨基）續醯基]胺甲醯基}胺基）己 124788.doc -49- 200823173 基]胺甲醯基}苯磺醯胺 在0.047氰酸鈉於2 ml乙腈中之懸浮液中添加〇〇42 g吡 啶及0.111 g間氯苯基磺醯氯且將混合物在氬下於超音浴中 攪拌大約1 h。使懸浮液沈澱。將透明上清液以注射器〇 ml)收集且添加至〇 〇5 g實例41a之產物#_[(6•胺基己基）胺 甲醯基]-3-甲基苯磺醯胺於2 ml乙腈中之懸浮液中且將混 合物在室溫下h且保持在室溫下達18h。蒸發混合物 且將殘餘物溶解於丨Μ氫氧化鈉中且以〇1 M氫氧化鈉至 0·1 Μ氫氧化鈉：乙腈=7:3之梯度藉由聽消膠層析純化。 收集產物溶離份且將其濃縮至大約1〇 ml。藉由添加25%鹽 酸將pH值調節至2·00。藉由過濾收集白色沈澱且將其乾燥 至恆定重量以產生0.030 g在187_189^下熔融之呈白色晶 體之標題化合物。 實例41a ，[(6·胺基己基）胺曱醯基卜弘甲基苯磺醯胺 起始物質係如下製備。 在〇·47氰酸鈉於20 ml6腈中之懸浮液中添加〇42 g吡啶 及〇·95 g間甲基苯基績酿氯且將混合物在氬下於超音浴中 攪拌大約1 h。將所得懸浮液添加至〇5〇〇 g N_單第三丁氧 基羰基己二胺於10 ml乙腈中之溶液中且將混合物在室溫 下㈣2 h。蒸發溶劑且將殘餘物於二氯甲燒與ι n氯氧化 納之間分溶。使各相分離且將水相藉由添加摔檬酸酸化且 以-乳甲烧萃取。將第：有機相以半濃鹽水洗務且以庚 烧：乙藉由料層析純化^收集且蒸發產物溶離 124788.doc -50- 200823173 伤。將殘餘物溶解於5 ml三氟乙酸中且保持在室溫下達4匕。 蒸發溶劑且將殘餘物溶解於甲醇中且以二氣甲烷：甲醇： 氰X 19 · 1 · 0 · 1至7 · 3:0 · 2之梯度藉由石夕膠層析純化。將產物 /谷離伤在吸氣器真空下濃縮，藉此產生結晶。將產物自甲 醇再結晶以產生〇·18〇 g在i 86.74 87.4。〇下熔融之呈白色結 晶之標題化合物。 實例42 N，W-[己烷_1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-環丙基苯磺醯 胺） 類似於實例1中所述之程序，以3·環丙基苯磺醯胺取代 間氣本基績醯胺’獲得在19〇_192。〇下溶融之呈白色晶體 之標題化合物。 實例42a 3-環丙基苯磺醯胺 在-78°C下在0_985 g 1_溴-3-環丙基-苯於5 ml四氫呋喃中 之溶液中逐滴添加2.81 ml 1.6 Μ正丁基鋰於己烷中之溶 液。將混合物在-78°C下攪拌1.5 h。在所得懸浮液中逐滴 添加過量（大約1.5 ml)二氧化硫（以乾冰冷卻收集器冷凝）且 使混合物至室溫。將所得懸浮液在室溫下攪拌45 min。藉 由過濾收集固體，將其以庚烷洗滌且在高度真空下乾燥至 恒定重量以產生0.67 g淺黃色固體。將此物質溶解於5·〇 ml 水中且添加〇·467 g乙酸鈉及0.604 g羥胺-Ο-磺酸。將反應 混合物在周圍溫度下攪拌30 min，藉此形成沈澱。收集固 體且將其以水洗滌且乾燥至恆定重量以產生0.44 g在71.5· 124788.doc 51 200823173 72 · 9 °C下熔融之呈淺黃色固體之標題化合物。 實例43 N，N’-[己燒-1，6·二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(2-甲氧基乙 基）—4 -甲基σ塞吩-2 -績酿胺] 類似於實例2中所述之程序，以5-(2_甲氧基-乙基）-4_甲 基-噻吩-2-磺醯氣取代間氣苯基磺醯氯且以己二胺取代庚 二胺，獲得呈白色固體之標題化合物。MS (ISN) Μ· H+=637.2 實例43a 2-(2-甲氧基-乙基）-3 -甲基吩 將於無水乙醚中含有2-溴-3-曱基噻吩匚八8 14282-76-9(1.5 g，8.5 mmol)之溶液之部分逐滴添加至鎂（3〇8 mg， 12·7 mmol，1.5當量）於無水乙醚中之懸浮液中直至混合物 開始回流。逐滴添加剩餘溶液。在室溫下逐滴添加曱苯-4_ 石黃酸2_甲氧基-乙酯（2·9 g，12.7 mmol，1.5當量）於無水乙醚 中之溶液，接著使混合物回流兩小時。冷卻至室溫後，將 混合物以飽和氣化銨溶液中止且以第三丁基甲基醚萃取。 將經合併有機萃取物以水及鹽水洗滌，經二水合硫酸鎂乾 燥且以溶離劑正庚烷及第三丁基甲醚矽膠純化。獲得呈淺 黃色油之標題化合物：490 mg，GC-MS (El) M=156。 實例43b 5·(2-甲氧基-乙基）_4-甲基-噻吩-2-磺醯氯 在〇°C下’在氬氣氛下將硫醯氣（0·26 g，1.9 mmol)逐滴添 加至無水DMF之攪拌溶液（〇· 14 ml，1.9 mmol)中，致使形 124788.doc -52- 200823173 成白色固體。15 min後，添加2-(2·甲氧基-乙基）-3-甲基- 嗟吩（250 mg，1.6 mmol)且使混合物溫至100°C且進一步攪 拌溶融物45 min。添加碎冰且以乙酸乙酯萃取反應混合物 (兩次）且將經合併有機萃取物以水、鹽水洗滌，乾燥（二水 合硫酸鎮），過濾且在減壓下濃縮。將粗固體以矽膠（乙酸乙酯/ 正庚烧）純化：淺黃色油狀物，220 mg，GC-MS (El): M=254。 實例44 N，N，-[己烧-1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（4_甲基噻吩_2_磺 醯胺） 類似於實例1中所述之程序，以4-甲基-噻吩-2-磺酸醯胺 取代間氣苯基續醯胺，獲得在196-197£5(：：下熔融之呈白色 晶體之標題化合物。 實例45 N，N’-[1，4-伸苯基雙（亞曱基亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺醯 胺） \ 類似於實例2中所述之程序，以心胺甲基_节胺取代庚二 胺，獲得呈白色固體之標題化合物。MS(ISN)M-H+=570.4 實例46 N，N，-[己烧-M·二基雙（亞胺基幾基）]雙（5_甲基嘆吩 醯胺） 、 類似於實例1中所t ^ 坏4之&序，以5_甲基噻吩_3_碏醯 代間氣苯基磺醯胺，赛f 。 八 獲侍在169-17TC下熔融之呈白声曰 體之標題化合物。 實例46a 124788.doc -53- 200823173 5 -甲基-嗟吩-3-續酸醯胺 類似於實例42a， 基-苯且使用第三 以4-溴-2-曱基-噻吩取代1·滇_3_環丙 「基鋰代替正丁基鋰，獲得在1〇2- 104.3 C下熔融之呈白色固體之標題化合物。 實例47 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（4-溴噻吩_2_磺醯 胺） 、 類似於實例1中所述之程序，以4_溴_噻吩_2_磺酸醯胺取 代間氯苯基磺醯胺，獲得在i 82_丨83。〇下熔融之呈白色晶 體之標題化合物。 實例48 1^，；^’-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3_甲基苯磺 醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以4_胺曱基_节胺取代庚二 胺且以3-甲基苯磺醯氯取代間氯苯基磺醯氯，獲得呈無色 固體之標題化合物。MS (ISN) Μ-Η+=529·4 實例49 Ν，Ν’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]二氫茚磺醯胺 類似於實例1中所述之程序，以氳茚_5_磺酸醯胺取代間 氯苯磺醯胺，獲得在l68_169ac下熔融之呈白色固體之標 題化合物。 實例50 N，N’-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3_氣_4_氟苯 石黃醯胺） 124788.doc -54- 200823173 類似於實例2中所述之程序，以4_胺甲基-苄胺取代庚二 胺且以3-氯-4-氟-苯磺醯氯取代間氣苯基磺醯氣，獲得呈 灰白色固體之標題化合物。MS (ISN) Μ-Η+=605·4 實例51 Ν，Ν’-[己烷-1，6·二基雙（亞胺基羰基）]雙[3-(甲氧基甲基） 苯磺醯胺] 類似於實例1中所述之程序，以3_甲氧基甲基-苯磺醯胺 取代間氣苯磺醯胺，獲得在160-1 62°C下熔融之呈白色固 體之標題化合物。 實例51a 3 -甲氧基甲基-苯石黃醯胺 類似於實例42a，以1-溴-3-甲氧基甲基-苯取代1-溴-3_環丙 基-苯，獲得呈油狀物之標題化合物。MS (ISN) M-H+=200.1 實例52 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(甲氧基甲基） σ塞吩-3 -績醯胺] 類似於實例1中所述之程序，以5-曱氧基曱基-噻吩-3-磺 酸醯胺取代間氯苯磺醯胺，獲得在154-156°C下熔融之呈 白色固體之標題化合物。 實例52a 5-甲氧基甲基-噻吩-3-磺酸醯胺 類似於實例42a，以4-溴-2-甲氧基甲基-噻吩 (CAS 141 832-35-1)取代1-溴-3-環丙基-苯且使用第三丁基 經代替正丁基鋰，獲得在74.2-75.7°C下熔融之呈白色固體 124788.doc •55- 200823173 之標題化合物。 實例53 3-曱基-Ν-({6·[({[3-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺甲醯基） 胺基]己基}胺甲醯基）苯磺醯胺 類似於實例41，以3-三氟甲基-苯磺醯胺取代間氯笨石黃 醯胺，獲得呈白色固體之標題化合物。MS (ISN) Μ_ H =563.2 實例54 1^，1^-[1，3-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-甲基笨石黃 醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以3-胺甲基-苄胺取代庚二 胺且以3-甲基苯磺醯氣代替間氯苯基磺醯氣，獲得呈淺黃 色固體之標題化合物。MS (ISN) Μ-Η+=528·9 實例55 >1，：^-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（4_氟_3_甲基 , 苯磺醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以4-胺甲基-苄胺取代庚二 胺且以3-甲基-4-氟苯磺醯氣取代間氣苯基磺醯氯，獲得 呈灰白色固體之標題化合物。MS (ISN) μ_η+=673·2 實例56 Ν，Ν -[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙[4_氟_3气三氟 甲基）苯磺醯胺] 類似於實例2中所述之程序，以心胺甲基节胺取代庚二 胺且以t 一狀T 1-4-鼠-笨磺醯氯取代間氣苯基磺醯氯， 124788.doc -56 - 200823173 獲得呈淺黃色固體之標題化合物。 MS (ISN) M-H+=673.2 實例57 己烧1,6 - 一基雙（亞胺基碳基亞胺基確醢基_3，1_伸笨基） 二乙酸酯 在0.103 g N，N’-[己烷-i，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_羥 基苯磺醯胺）（實例24)於5·〇 ml乙酸酐中之懸浮液中添加 0·005 g N’，N’二曱胺基吡啶且將混合物在周圍溫度下攪拌 24 h。藉由過濾收集所得固體且將其以乙酸酐洗滌且乾燥 至匣疋重里以產生在18〇_182。〇下熔融之呈白色晶體之標 題化合物。 ’ 實例58 n’n -[mi，6·:基雙（亞胺基羰基）]雙π甲基苯續醯
色固體之標題化合物 實例59 以己-3-炔-1，6_二胺取代庚 1氯苯基磺醯氯，獲得呈白 N，N，- [(2-氯·伸苯基）雙（亞甲基 亞胺基羰基）]雙（3-甲 基苯磺醯胺）
124788.doc -57- 200823173 4-胺甲基_3-氣-苄胺 起始物質4-胺甲基-3-氣-苄胺係如下由ι，4-雙-溴曱基 氯-苯製備。將1，4-雙-溴甲基-2_氯-苯（470 mg)及疊氮化鈉 (225 mg)於二甲基曱醯胺（2.5 mi)中之懸浮液在6〇。〇下搜拌 2小時。接著將反應混合物以水稀釋且以乙_萃取。接著 將經合併有機萃取物以水洗滌，乾燥（Na2S〇4)且蒸發。將 部分剩餘殘餘物（233 mg)溶解於甲醇（5 ml)中且在〇°c下逐 份添加氯化錫（11)(962 mg)。接著將反應混合物在室溫下攪 拌隔夜。移除溶劑且將殘餘物溶解於3 N氫氧化鈉（i2 mi) 中且使此溶液以氣化鈉飽和且以氣仿萃取。將經合併萃取 物乾燥（硫酸鈉）且蒸發且將剩餘物質以層析（二氯甲烷/甲 醇/虱水19:1:0.1至9:0.9:0.1)純化。獲得呈淺黃色油狀物之 4-胺甲基-3-氯-节胺（76 mg)。 實例60 N，N'-[己烷-i，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5_(甲氧基甲基） 呋喃-3_磺醯胺] 類似於實例丨中所述之程序，以5_甲氧基甲基_呋喃_3-磺 酉文ι胺取代間氯苯磺醯胺，獲得在149_丨5〇。〇下熔融之呈 白色固體之標題化合物。 實例60a 5甲氧基甲基-σ夫喃-3-石黃酸醯胺 類似於實例42a，以4-漠-2-甲氧基甲基_呋喃取代^溴-^ f丙基笨且使用第二丁基鋰代替正丁基鋰，獲得在乃.2_ 75.3°C下熔融之呈白色固體之標題化合物。 124788.doc -58- 200823173 實例60b 4-溴-2-甲氧基甲基-呋喃 在1.062 g (4-溴-呋喃-2-基）-甲醇於10 mi二甲亞砜中之 溶液中添加0.288油中之氫化鈉（55%)及〇 56 ml碘甲烷且將 反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物於乙酸乙醋 與水之間分溶。使各相分離；將有機相以檸檬酸（水中 1 〇%)、水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在 減壓下蒸發。將殘餘物以石夕膠層析純化以產生m 1 g淺黃 色液體。 實例61 N，N^[(2-氟_1，4-伸苯基）雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3_甲 基苯續醯胺） 類似於實例2中所述之程序，以4_胺甲基_3_氟_苄胺取代 庚一胺且以3-甲基-苯磺醯氣取代間氯苯基磺醯氣，獲得呈 灰白色固體之標題化合物。MS (ISN) Μ·Η+=547_0 實例61 a ‘胺曱基-3-氟-苄胺 起始物質4-胺甲基_3_氟·苄胺係如關於實例59a中之心胺 曱基親^苄胺所述由1，4-雙溴曱基-2-氟-苯製備。 實例62 N’N -[庚燒-1，7_二基雙（亞胺基羰基雙（5_曱基噻吩磺 醯胺） 〇 3 5 〇 c 田试 • s I-噻吩·3_磺酸醯胺（實例46a)於10 ml二甲 基甲酿胺中之^、:交x /奋/夜中添加0.080 g油中55%之氫化鈉且將混 124788.doc -59- 200823173 合物在室溫下㈣3G min。在所得溶液中逐滴添加G⑽g 二異氰酸庚二酯（CAS】8〇2〇_78_5)且將混合物在室溫下攪 拌2 h。蒸發溶劑且將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。 使各相分離將水相以乙酸乙醋洗務且以—梯度（水憾 乙腈）藉由100 ml MCI凝膠層析純化。收集產物溶離份且 藉由添W N鹽酸將阳值調節至2〇〇來使產物沈澱。藉由 過;慮收木固體且將其以水洗務且乾燥至丨互定重量以產生 〇·24 g呈白色粉末之標題化合物。MS (isn) M-h+=536 〇 實例63 N，N’-[庚烷-丨，'二基雙（亞胺基羰基）]雙[5_(甲氧基甲基） 噻吩-3-磺醯胺] 類似於實例62中所述之程序，以5_曱氧基曱基-噻吩_3-磺酸醯胺（實例52a)取代5_甲基-噻吩_3_磺酸醯胺，獲得在 130-13 1°C下熔融之呈白色固體之標題化合物。 實例64 Ν，Ν·-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5_(甲氧基曱基） 呋喃-3-磺醯胺] 類似於實例62中所述之程序，以5_甲氧基甲基-呋喃-3_ 磺酸醯胺（實例60a)取代5-甲基-噻吩-3-磺酸醯胺，獲得在 138-139°C下熔融之呈白色固體之標題化合物。 實例65 N，N’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_羥基苯磺醯 胺） 類似於實例62中所述之程序，以3-羥基-苯磺醯胺取代5- 124788.doc -60- 200823173 甲基-噻吩-3-¾酸醯胺，獲得在162_163。〇下熔融之呈白色 固體之標題化合物。 實例66 N，Nf_[(3E)-己-3_埽二基雙（亞胺基幾基）]雙（3_甲基 苯績醯胺） 類似於實例9中所述之程序，以間甲苯基石黃醯胺取代間 氣苯基S!胺，獲得呈白色固體之標題化合物。Ms (ι§ν) Μ-Η+=507·0 實例67 Ν，Ν’-[(3Ε)-己-3-烯]，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲基 苯磺醯胺） 類似於實例62中所述之程序，以‘甲基-噻吩_2_磺酸醯 胺取代5-甲基-噻吩_3_磺酸醯胺，獲得在172_173它下熔融 之呈白色固體之標題化合物。 實例68 N，N’-[庚烷-i，7-二基雙（亞胺基羰基乃雙（5_曱基噻吩_2_磺 醯胺） 類似於實例62中所述之程序，以5_甲基-噻吩磺酸醯 胺取代5-甲基-嗟吩_3_磺酸醯胺，獲得在192_193。(：下熔融 之呈白色固體之標題化合物。 實例69 庚烧―1，7-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基-3,1-伸苯基） 二乙酸g旨 類似於實例57中所述之程序，以N，N，-[庚烷-1，7-二基雙 124788.doc -61 · 200823173 (亞胺基羰基）]雙（3-羥基苯磺醯胺）（實例65)取代N，N，_[己 烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_羥基苯磺醯胺實例2句， 獲得在17(M71°C下熔融之呈白色固體之標題化合物。 實例A 式I化合物可以本身 之錠劑之活性成份： 已知之方式用作生產具有以下組成 每錠 活性成份 200 mg 微晶纖維素 15 5 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥丙基甲基纖維素 20 mg 425 mg
實例B 式I化合物可以本身已知之方式用作生產具有以下組成之 , 膠囊之活性成份： 、 i 每膠囊 100.0 mg 20.0 mg 95.0 mg 4.5 mg 0.5 mg 220.0 mg 活性成份 玉米澱粉 乳糖 滑石 硬脂酸鎂 124788.doc -62-

Claims (1)

  1. 200823173 十、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物
    N-(CH2)-L-(CH2)-N 又 ktr2 〇 (I) L 為-CH2·、-CH=CH·、-C^C-、-〇-、-S-、-S-S-、伸環 烧基或伸苯基，其中伸苯基可視情況經_素取代； R1及R2彼此獨立為 a) 苯基，其係經相對於S〇2部分為間位之取代基及視情 況1至2個額外取代基取代，該等取代基係獨立選自由 下列各基團組成之群：鹵素、低碳烷基、環烷基、羥 基、低碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基_羰 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、羥基_低碳烷基、鹵 基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、低碳烷基_ C(〇)〇、雜環基、雜環基-低碳烷基、芳基、芳基_低碳 燒基、^氧基及_基-低碳烧氧基或兩個取代基結合在 一起連同與其連接之碳原子形成一環且該等兩個取代 基一起為-(CH2)2-4_，或 b) 雜芳基，該雜芳基視情況經丨至3個獨立選自由下列各 基團組成之群之取代基取代：齒素、低碳烷基、羥 基、低碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基-羰 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、羥基-低碳烷基、鹵 基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、雜環基、雜環 124788.doc 200823173 基-低碳烷基、芳基、芳基-低碳烷基、芳氧基及自基_ 低碳烷氧基； m為2、3或4 ; η為2、3或4 ;或若L為伸環烷基或伸苯基，該伸苯基 可視情況經函素取代，則m及η亦可為1 ; 及其醫藥學上可接受之鹽或酯，且其中該化合物不為 Ν，Ν-[^一硫代雙（乙烧-2,1-二基-亞胺基藏基）]雙（3,4 -二甲 基苯磺醯胺）。 2·如請求項1之化合物，其中 L 為-CH〗-、-CH=CH-、-CeC-、-0-、-S-、-S-S-或伸碌 烷基； R1及R2彼此獨立為 a) 苯基，其係經相對於該S〇2部分為間位之取代基及視 情況1至2個額外取代基取代，該等取代基係獨立選自 由下列各基團組成之群：鹵素、低碳烷基、羥基、低 碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基-羰基、醯 胺基、fe基、确基、鼠基、技基-低碳烧基、_基·低 碳烷基、雜環基、雜環基-低碳烷基、芳基、芳基_低 碳烧基、芳氧基及齒基-低碳烧氧基；或 b) 雜芳基，該雜芳基視情況經1至3個獨立選自由下列各 基團組成之群之取代基取代：鹵素、低碳烷基、羥 基、低碳烷氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷氧基_幾 基、醯胺基、胺基、硝基、氰基、羥基-低碳烷基、鹵 基-低碳烷基、雜環基、雜環基-低碳烷基、芳基、芳 124788.doc 200823173 基-低碳烷基、芳氧基及齒基_低碳烷氧基； m為2、3或4 ; η為2 3或4，或右l為伸環烧基，則爪及η亦可為1。 3·如請求項1或2之化合物，其中乙 、-S-、-S-S-或伸環烧基。 4·如請求項1或2之化合物，其中l為-CH2-或-S-。 5.如請求項1或2之化合物，其中Ri及R2彼此獨立為 a) 苯基，其係經相對於該S〇2部分為間位之取代基及視 情況1至2個額外取代基取代，該等取代基係獨立選自 由下列各基團組成之群：_素、低碳烷基、羥基、低 碳烧氧基、醯胺基、胺基及硝基；或 b) 選自由下列各基團組成之群之雜芳基：噻吩基、咬喃 基及苯幷二氧雜環戊烯基，該雜芳基視情況經1至3個 獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基-羰基、氰基及羥基_低碳 烷基。 6·如請求項1或2之化合物，其中R1及R2彼此獨立為苯基， 該苯基係經相對於該S〇2部分為間位之取代基取代，其 中該取代基係選自由下列各基團組成之群：鹵素、低碳 烧基及經基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2相同且為3_氣-苯 基、3 -甲基-苯基、3 -氟-苯基或3-經基-苯基。 8. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2彼此獨立為視情況 經低碳烧基取代之嗟吩基。 124788.doc 200823173 9.如請求項1或2之化合物，其中Ri&R2皆為5_甲基_嗟吩。 10·如請求項1或2之化合物，其中以及汉2彼此獨立為 a) 苯基’其係經相對於該s〇2部分為間位之取代基及視 情況經1至2個額外取代基取代，該等取代基係獨立選 自由下列各基團組成之群：鹵素、低碳烧基、環烧 基、羥基、齒基-低碳烷基、低碳烷氧基__低碳烷基、 低碳烧基-C(0)0，或兩個取代基結合在一起以連同 , 與其連接之碳原子形成一環且該等兩個取代基一起 為-(CH2)3-;或 b) 雜芳基’該雜芳基視情況經1至3個獨立選自由下列各 基團組成之群之取代基取代：_素、低碳烷基及低碳 烧氧基-低碳烧基。 11·如請求項10之化合物，其中R1及R2彼此獨立為苯基，該 苯基係經相對於該S〇2部分為間位之取代基取代，其中 該取代基係選自由下列各基團組成之群：羥基及低碳烷 〆 基-C(〇)〇 〇 k 12.如请求項11之化合物，其中R1及R2相同且為3_羥基-苯基 或3-乙醯基·苯基。 13·如請求項10之化合物，其中ri&r2彼此獨立為視情況經 1至2個獨立選自低碳烷基及低碳烷氧基-低碳烷基之取代 基取代的噻吩基。 14·如請求項13之化合物，其中R1及R2相同且為4-甲基-噻 力2基、5-甲基塞吩-3-基、5-甲基·π塞吩_2_基或5(2-曱 氧基乙基）_4_甲基_噻吩_2_基。 124788.doc 200823173 15.如請求項1或2之化合物，其中m為2或3。 16·如請求項1或2之化合物，其中η為2或3。 17. 如請求項1或2之化合物，其中m及η為1且L為伸環己基。 18. 如請求項1或2之化合物，其係選自由下列各物組成之 群： Ν，Ν’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氣苯磺醯 胺）、 Ν，Ν’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氣苯-磺醯 胺）、 Ν，Ν’-[二硫代雙（乙烷-2，1-二基亞胺基羰基）]雙（3_氣笨 磺醯胺）、 Ν，Ν’-[辛烷-1，8-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺醯 胺）、 Ν，Ν’-[氧基雙（丙烷-n-二基亞胺基羰基）]雙（3_氣苯磺 醯胺）、 N，N’-[戊烷-1，5-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氯苯磺醯 胺）、 N，Nf-[環己烧-l，4-二基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-氣 本石頁酸胺）順/反混合物、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 Ν，Ν·-[(3Ε)·己-3-烯-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氣苯 磺醯胺）、 Ν，Ν’-[己烧-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氟苯磺醯 124788.doc 200823173 胺）、 N，N，_[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-胺基苯磺醯 胺）、 N，N，-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-硝基苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷_1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-溴噻吩_2-磺 醯胺）、 N，Nf-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-氣噻吩-2-磺 醯胺）、 N，N’-[硫代雙（乙烷-2，1-二基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯 磺醯胺）、 Ν,Ν’-[二硫代雙（乙烷-2,1-二基亞胺基羰基）]雙（3-甲基 苯磺醯胺）、 Ν，Ν -[己烧- ΐ，6-二基雙（亞胺基叛基）]二嗟吩-2 -石黃酿 胺、 Ν，Ν’_[戊烷-1，5-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3·甲基苯磺醯 胺）、 Ν，Ν’~[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 Ν，Ν’·[辛烷-1，8-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 Ν’Ν 4已烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩-2-磺醢胺）、 124788.doc 200823173 吩-2-甲酸二甲酯、 N，N’-[己烷-1,6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_溴苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基雙（3_羥基苯磺醯 胺）、 N，N*-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基雙[5_經基甲基户塞 吩-2-磺醯胺、 N，N-[己烷-1,6-二基雙（亞胺基羰基雙（5_溴呋喃-2-磺 醢胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基雙（5_甲基呋喃-2-績醯胺）、 5,5’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基二 (2-糠酸二甲酯）、 3,3^[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基二苯 甲醯胺、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-氰基噻吩_2_ 石黃醢胺、 N，N’-[己烷-l，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲氧基苯磺 醯胺）、 N，NL[己烷二基雙(亞胺基羰基）]雙（3_乙基苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷_ι，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（2,2-二甲基_ 1，3-苯幷二氧雜環戊烯-5_磺醯胺）、 N，N’-[己燒<，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（1，3•苯幷二氧 124788.doc 200823173 雜環戊烯_5-磺醯胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(羥基甲基） 呋喃-2-磺醯胺]、 N，N’-[己烷-1,6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,4-二甲氧基 苯磺醯胺）、 N，N’_[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氟-4-甲基苯 磺醯胺）、 N，N’-[己烷-i，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氣-4-甲基苯 磺醯胺）、 N，N’-[己烷-i，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,5_二甲基苯 磺醯胺）及 N，N’·[己烧-i，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3,二羥基苯 磺醯胺）， 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 19·如請求項丨或2之化合物，其係選自由下列各物組成之 群： N，N’·[己烧-：ι，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氣苯_磺醯 胺）、 N，N’-[庚烧-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_氯苯_磺醯 胺）、 N，N’-[己烧-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲基苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烧-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-氟苯磧醯 胺）、 124788.doc 200823173 Ν，Ν·-[硫代雙（乙烷-2,1-二基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯 確醯胺）、 N，N’-[戊烷-1，5-二基雙（亞胺基羰基雙（3-甲基笨磺醯 胺）、 N，N’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯 胺）、 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基雙（5-甲基噻吩_2_ 磺醯胺），及 N，N’-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-羥基-苯磺醯 胺）， 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 2〇 ·如叫求項1或2之化合物，其係選自由下列各物組成之 群： N，N、己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-環丙基苯磺 醯胺）、 N，N、已烧-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(2-甲氧基乙 基）-4、甲基噻吩_2_磺醯胺]、 N，N’、[已烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（4-甲基噻吩·2_ 磺醯胺）、 Ν’Ν^[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-氯苯磺 醢胺）、 Ν，Ν、[已烧-1，6·二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩_3_ 石黃酸胺）、 Ν’Ν、[已烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（4-溴噻吩-2-磺 124788.doc 200823173 醯胺）、 1^^-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯 磺醯胺）、 N，N，-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]二氫茚-5-磺醯 胺、 N，N’-[l，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-氣-4-氟 苯績醯胺）、 Ν,Ν1-[己烷-1,6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[3-(甲氧基甲 基）苯磺醯胺]、 N，Nf-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(甲氧基甲 基）噻吩-3-磺醯胺]、 3-甲基-Ν-({6-[({[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺甲醯基） 胺基]己基}胺甲醯基）苯磺醯胺、 >^，>^-[1，3-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯 石黃酿胺）、 1^，1^-[1，4-伸苯基雙（亞曱基亞胺基羰基）]雙（4-氟-3-甲 基苯磺醯胺）、 队>^-[1，4-伸苯基雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙[4-氟-3-(三 氟甲基）苯磺醯胺]、 己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基-3，1-伸苯 基）二乙酸酯、 Ν，Ν’-[己-3-炔-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺 醯胺）、 Ν，Ν^[(2-氣-1，4-伸苯基）雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3- 124788.doc -10· 200823173 甲基苯磺醯胺）、 N，N，-[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(甲氧基甲 基）呋喃-3-磺醯胺]、 N，N，-[(2-氟-1，4-伸苯基）雙（亞甲基亞胺基羰基）]雙（3-甲基苯磺醯胺）、 N，N，-[庚烷-1，二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩-3_ 磺醯胺）、 N，N，-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(甲氧基甲 基）噻吩-3-磺醯胺]、 N，Nf-[庚烷-1,7-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(甲氧基甲 基）u夫喊-3-續醯胺]、 N，N’-[庚烷-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-羥基苯磺醯 胺）、 N，NL[(3E)-己-3-烯-1，6_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲基 苯石黃酿胺）、 N，NL[(3E)-己-3-烯_1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_甲基 苯續酿胺）、 N’N ·[庚燒-1，7-二基雙（亞胺基羰基）]雙（5 -甲基嗟吩_2_ 石黃醯胺），及 庚燒二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基-3,1-伸苯 基）二乙酸酯， 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 21 ·如請求項； 、或2之化合物，其係選自由下列各物組成之 群： 124788.doc 11 200823173 Ν，Μ·[己烷-1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙[5-(2-甲氧基乙 基）-4-甲基噻吩_2•磺醯胺]、 N，N’-[庚烧-；ι，7_二基雙（亞胺基羰基）]雙（5-甲基噻吩 磺醯胺）、 N，N’-[庚燒-i，7_二基雙（亞胺基羰基）]雙（3_羥基苯磺醯 胺）、 Ν，Ν’·[(3Ε)_己_3_烯_1，6-二基雙（亞胺基羰基）]雙（3-甲基 苯石黃酿胺）、 Ν，Ν·-[庚烧-1，7_二基雙（亞胺基羰基雙（5_甲基噻吩_2_ 磺醯胺），及 庚烧-1，7-二基雙（亞胺基羰基亞胺基磺醯基-3,1-伸苯 基）二乙酸酯， 及其醫藥學上可接受之鹽或酯。 22. —種製備如請求項上至21中任一項之式⑴化合物之方 法，該方法包含使式（VI)化合物 i? X R~\fW ij—(CH2)nTL-(CH2)n—NH2 (VI) 與式（VIII)化合物反應， ο II 2 Cl—S-R2 II 〇 (viii), 其中R1、R2、L、m及n係如請求項1至21中任—項所定 23. 如請求項1或2之化合物’其係如請求項22之方法製造。 124788.doc -12· 200823173 24· 種i藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化 合物及治療上惰性之載劑。 25. —種醫藥組合物，其包含如請求項i至21中任一項之化 合物及至少另一活性成份。 26·如請求項丨或2之化合物，其係用作治療活性物質。 27. —種如請求項1至21中任一項之化合物之用途其係用 於製備供治療及/或預防下列各疾病之藥劑：„型糖尿 ， ㉟、1型糖尿病、111型糖尿病、空腹血糖異常（IFG)、葡 萄糖耐受性異常（IGT)、糖尿病併發症或局部缺血。 28. 如β月求項27之用途’其係用於製備供治療及/預防η型糖 尿病或I型糖尿病之藥劑。 124788.doc •13· 200823173 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: R (CH T L)m- "2 C —( NHΟΛ NH- ONSNO NH 〇人 R I OMMSMMO- NH \)/ 124788.doc
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