JP2003507361A - グルコース取り込みアゴニストとしての新規ナフチルスルホン酸および関連化合物 - Google Patents

グルコース取り込みアゴニストとしての新規ナフチルスルホン酸および関連化合物

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Abstract

(57)【要約】 新規なナフチルスルホン酸および関連化合物により高血糖、特にII型糖尿病に関連する身体状態を治療する方法。任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール；Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル；ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−または−ＳＯ２Ｏ−；各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキルである］で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリンによるインスリン受容体の活性化を強化し、細胞へのグルコースの取り込みを刺激するのに有用である。種々の抗糖尿病化合物および該抗糖尿病化合物を含む医薬組成物もまた開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） （ａ）技術分野 本発明は、インスリン依存性グルコース取り込みを強化する手段に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、インスリン受容体キナーゼを活性化し、グルコース取
り込みを増加させる化合物に関する。また本発明は、ヒトの高血糖、特にII型糖
尿病を治療する方法に関する。
【０００２】 （ｂ）関連技術の記載 代謝におけるペプチドおよびタンパク質による機能の多くにおいては、高い特
異性をもって受容体と相互作用する。インスリン受容体は、事実上はすべての細
胞に存在し、かつ肝臓、骨格筋および脂肪組織の細胞で特に高密度で存在する。
インスリンによるインスリン受容体の刺激は炭水化物の代謝および貯蔵に必須の
要素である。 糖尿病は、インスリンホルモンの内分泌が不十分である（Ｉ型）かまたは内在
性または外在性インスリンにある程度の耐性を持つインスリン受容体介在シグナ
ル経路を保有する（II型または非インスリン依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ（non-in
sulin-dependent diabetes mellitus））かのいずれかである。II型糖尿病は、
最も一般的な糖尿病であり、産業国において人口の約５％が罹患している。II型
糖尿病において、肝臓、骨格筋および脂肪などの主要インスリン応答性組織は、
インスリン耐性を示す。（HaringおよびMehnertのDiabetologia、３６：１７６
−１８２（１９９３）；HaringらのDiabetologia、３７、補遺２：Ｓ１４９−５
４（１９９４））。II型糖尿病におけるインスリン耐性は、複雑であり、多因子
的であるが、インスリン受容体からグルコース輸送系およびグリコーゲンシンタ
ーゼへの障害のあるシグナルによって引き起こされるものと考えられる。インス
リン受容体キナーゼの障害は、シグナル欠陥の病原に関係している。多くの非糖
尿病個体において、インスリン耐性も見出され、疾患の進行において根源的な病
原ファクターである（ReavenのDiabetes、３７：１５９５−１６０７（１９９８
））。
【０００３】 インスリン受容体に関する多くの情報が知られている。受容体は、２つの同じ
αおよび２つの同じβ鎖からなる４つの別箇のサブユニットからなる。βサブユ
ニットは、チロシンキナーゼ活性およびＡＴＰ結合部位を含む。インスリン受容
体は、細胞質チロシンキナーゼドメインにある重要な（ｋｅｙ）チロシン残基の
自己ホスホリル化によって活性化される。この自己ホスホリル化は、続いて起こ
るインスリン受容体の活性にとって必要である。自己ホスホリル化は、活性化さ
れた受容体キナーゼを安定させ、細胞内シグナルタンパク質に関連するホスホリ
ル化カスケードが得られる。
【０００４】 現在、II型糖尿病の治療のためのアプローチには薬理学的に制限がある。イン
スリンが、一般に、治療薬として用いられるが、インスリンを注射しなければな
らないという不利点がある。幾つかのインスリンのペプチド類縁体がこれまでに
記載されているが、分子量が約５０００ダルトン以下のもので活性を保持するも
のはない。インスリン受容体のβサブユニット上の部位と相互作用する幾つかの
ペプチドが、その受容体上のインスリンの活性を強化することが明らかにされて
いる（Kole.ら、J.Biol.Chem.、２７１：３１６１９−３１６２６（１９９６）
；KasuyaらのBiochem.Biophys.Res.Commun.、２００：７７７−８３（１９９４
））。Kohanskiらは、基礎的な効果を生み出すが、インスリン作用を強化するこ
とはほとんど無い、いろいろなポリカチオン性化学種を報告している（Kohanski
のJ.Biol.Chem.、２６４：２０９８４−９１（１９８９）；ＸｕらのBiochemist
ry、３０：１１８１１−１９（１９９１））。これらのペプチドは、明らかに、
インスリン受容体の細胞質キナーゼドメインで作用する。
【０００５】 さらに、ある非ペプチド成分は、ペプチドホルモンのアゴニスト特性を強化す
るが、インスリン受容体キナーゼに直接作用するとは考えられないことが見出さ
れている。たとえば、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの脂肪細胞分化
を強化する能力が記載されている（KletzienらのMol.Pharmacol、４１：３９３
−３９８（１９９２））。これらのチアゾリジンジオンは、標的組織のインスリ
ンへの応答を強化する強力な抗糖尿病化合物のクラスを代表する（KobayashiのD
iabetes、４１：４７６（１９９２））。チアゾリジンジオンは、脂肪細胞分化
に関連する核転写因子であるペルオキシソームプロリフェレーター活性化受容体
γ（ＰＰＡＲγ）のスイッチを入れ（KliewerらのJ.Biol.Chem.、２７０：１２
９５３（１９９５））、インスリン受容体キナーゼに直接的影響をもたない。現
在用いられている他の抗糖尿病薬としては、インスリン 分泌促進薬（スルホニ
ルウレアなど）および肝臓のグルコース生産を阻害するビグアニド（メトフォル
ミンなど）の両方が挙げられる。今日までに、インスリン受容体上のインスリン
の活性化効果を模することができる非ペプチド物質は発見されていない。
【０００６】 スラミン、アゾ染料および関連化合物などの種々のポリアニオンスルホン酸誘
導体は、当業界で公知であり、種々の疾患徴候に対する強力な治療薬として確立
されている。スラミン（１９１７年に記載）は、数多く研究されているポリスル
ホン酸である（DresselのJ.Chem.Ed.、３８：５８５（１９６１）；DresselのJ.
Chem.Ed.、３９：３２０（１９６２））。それは、駆虫薬および抗原生動物薬と
しての用途をもつ。さらに最近では、それは、あるトリおよびマウスレトロウイ
ルス中の逆転写酵素に対するインヒビターとして記載されている（De ClercqのC
ancer Letter、８：９（１９７９）；MitsuyaらのScience、２２６：１７２（１
９８４）；GaglialdiらのCancer Chemother.Pharmacol.、４１：１１７（１９８
８）；DoukasらのCancer Res.、５５：５１６１（１９９５）；MohanらのAntivi
ral Chem.、２：２１５（１９９１））。スラミンに関連する数多くの化合物が
存在する。報告されているほとんどのスラミン類縁体は、各アリール環上に多数
のスルホン酸官能基をもつ。最近の研究では、ポリアニオンスラミン類縁体が、
抗血管形成、抗増殖活性を有することが示されている（GaglialdiらのCancer Ch
emother.Pharmacol.、４１：１１７（１９８８）；DoukasらのCancer Res.、５
５：５１６１（１９９５）；MohanらのAntiviral Chem.、２：２１５（１９９１
））。完全なインヒビターとして、特許文献に多数のビスナフチルスルホン酸が
記載されている（ＵＳ４１２１７３０、ＵＳ４１２９５９１、ＵＳ４１２０８９
１、ＵＳ４１０２９１７、ＵＳ４０５１１７６）。さらに、ポリスルホン酸化ナ
フタレンアゾ化合物を開示する数多くのアゾ染料特許がある（ＤＥ１９５２１５
８９、ＵＳ３７１６３６８、ＤＥ２２１６５９２、ＦＲ１５７８５５６）。記録
液（recording liquid）として、ビスナフタレンウレア ２−スルホンアミド
３−アゾ化合物が、唯一報告されている。しかし、高血糖または糖尿病の治療に
有用なスラミン類縁体またはアゾ染料は示唆されていない。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は、細胞へのグルコース取り込みを強化するナフタレンスルホン酸およ
び関連化合物を含む医薬組成物、ナフタレンスルホン酸および関連化合物ならび
にこれらの医薬組成物および化合物を用いる哺乳動物におけるグルコース取り込
みを強化する方法に関する。 １つの態様において、本発明は、(ｉ)医薬的に許容しうる担体および(ii)有効
成分として、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式
(Ｉ)：
【化１６】 式(Ｉ) ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
(Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３；および Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
ルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【０００８】 第２の態様において、本発明は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を
、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激するのに十分な量の本発明の第１の態
様の化合物と接触させることを含むインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する
方法を提供する。 第３の態様において、本発明は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を
、インスリン受容体を活性化またはインスリン受容体のインスリン活性化を強化
するのに十分な量の本発明の第１の態様の化合物と接触させることを含むインス
リン受容体を活性化するかまたはインスリンによるインスリン受容体の活性化を
強化する方法を提供する。哺乳動物においてインスリン受容体を活性化するため
のインスリンの能力を強化することは、哺乳動物に本発明の第１の態様の化合物
を投与することによって達成される。
【０００９】 第４の態様において、インスリン受容体を提示する細胞へのグルコース取り込
みを刺激する方法における本発明の第１の態様の化合物の使用を提供する。イン
スリン受容体を提示する細胞へのグルコース取り込みを刺激するこの方法は、細
胞へのグルコース取り込みを刺激するのに十分な量の本発明の第１の態様の化合
物をインスリンの存在下で細胞と接触させることを含む。哺乳動物における細胞
へのグルコース取り込みは、哺乳動物に本発明の第１の態様の化合物を投与する
ことによって達成される。 本発明の他の態様は、ヒトなどの哺乳動物の高血糖、Ｉ型糖尿病またはII型糖
尿病の治療における本発明の第１の態様の化合物の使用に関する。これらの治療
方法はすべて、治療上有効量の本発明の第１の態様の化合物を哺乳動物に投与す
ることを含む。必要に応じて、該治療方法は、インスリンを哺乳動物に投与する
ことを含んでもよい。
【００１０】 本発明の他の態様は、各Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、Ｒ１ １ −置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換アリール、アリール(低級)アルキル
、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換へテロアリール（低
級）アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリルまたは低級アルケ
ニル；各Ｒ１１が、独立して、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキ
ル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリ
ル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｃ(
Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１２ ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ１３ ２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１２、−
ＳＯ２ＮＲ１２ ２または−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２；および各Ｒ１２およびＲ１３ が、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリー
ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、
置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、
アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキルである；ただし、Ｒ １０ がナフチルならば、ｖは０であり、各−ＷＹ−が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−または−
ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−ならば、(ｉ)Ｚは、−ＳＯ２ＯＨでなく、(ii)Ｒ１またはＲ２が
、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５ならば、Ｒ１３は、アリールでも置換アリールでもない；
式(Ｉ)の化合物に関する。本発明の別の態様において、医薬的に許容しうる担体
および有効成分として本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】 （発明の詳細な記載） （ａ）定義および一般的パラメーター 「アルキル」または「アルキルオキシ」における「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２ ０ の一価の炭化水素部分を意味し、直鎖、分岐鎖または環状であってよい。「低
級アルキル」、「ハロ低級アルキル」、「アリール（低級）アルキル」または「
ヘテロアリール（低級）アルキル」における「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０ アルキルを意味する。用語「低級アルキル」としては、メチル、エチル、イソプ
ロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル
またはシクロへキシルメチルなどの基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６低級アルキルが
好ましい。
【００１２】 「置換アルキル」または「置換低級アルキル」は、それぞれ、典型的には、ア
リール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、−ＯＲ
、−ＳＲ、−ＣＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＯ２Ｏ
Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２または−Ｎ
ＲＣＯＲ（ここで、Ｒは、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ’−置換低級アル
キル、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級
）アルキル、Ｒ’−置換アリール（低級）アルキルまたはアリール（低級）アル
キルであり、各Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シア
ノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである）など
の基で、モノ−、ジ−またはトリ置換されたアルキルまたは低級アルキルである
。シアノ、ハロ、低級アルキルオキシ、チオ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシ
からなる群から選ばれる１〜３の置換基で置換された置換アルキルまたは置換低
級アルキルが特に好ましい。
【００１３】 用語「ハロ低級アルキル」は、１〜３のハロ基で置換された低級アルキルを意
味し、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ３ＣＣｌ３などの基がさらに例示
される。
【００１４】 「アリール」、「アリールオキシ」および「アリール（低級）アルキル」にお
ける「アリール」は、６〜２０の環の炭素原子を含み、単環（例えば、フェニル
）または２もしくはそれ以上の縮合環、好ましくは２〜３の縮合環（例えばナフ
チル）、あるいは単結合で結合した２もしくはそれ以上の芳香環、好ましくは２
〜３の芳香環（例えばビフェニル）を有する芳香族炭化水素から導かれる基を意
味する。アリールは、好ましくはＣ６−Ｃ１６、さらに好ましくはＣ６〜Ｃ１４ である。
【００１５】 「置換アリール」は、アルキル、Ｒ’−置換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ
、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＮＲ２または−Ｎ
ＲＣＯＲ（ここで、各Ｒは独立して、水素、低級アルキル、Ｒ’−置換低級アル
キル、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級
）アルキル、アリール（低級）アルキルまたはＲ’−置換アリール（低級）アル
キルであり、各Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シア
ノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである）など
の基で、独立して単一または複数、置換されたアリール基である。置換アリール
は、上記基のいずれかの組み合わせで１から７個置換されてもよい。しかし、モ
ノ−、ジ−またはトリ置換された置換アリールが好ましい。置換アリールにおけ
る特に好ましい置換基は、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シアノ、チ
オ、ニトロ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシである。−ＳＯ２Ｏ
Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ２（ここで、Ｒは水素または
低級アルキルである）なる基もまた、本発明の化合物における置換アリールの特
に好ましい置換基である。
【００１６】 「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「ヘ
テロアリール」は、５〜１４の環原子を含み、そのうちの１〜５が、Ｎ、Ｏまた
はＳから独立して選ばれるヘテロ原子である、芳香族炭化水素から導かれる基を
意味し、単環、縮合ヘテロ環および縮合炭素環およびヘテロ芳香族環が含まれる
（例えばチエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサ
ゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、プリニル、イソキノリル、プテリジ
ニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリルなど）。
【００１７】 「置換ヘテロアリール」は、アルキル、Ｒ’−置換アルキル、ハロ、シアノ、
ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＯＯＣＲ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ
、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＮＲ２また
はＮＲＣＯＲ（ここで、各Ｒは独立して、水素、低級アルキル、Ｒ’−置換低級
アルキル、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（
低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたはＲ’−置換アリール（低級）
アルキルであり、各Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、
シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである）
などの１〜３の置換基を有していてもよい。さらに、ヘテロアリールにおける任
意の２つの隣接する置換基が場合により一緒になって、低級アルキレンジオキシ
を形成していてもよい。置換ヘテロアリールにおける特に好ましい置換基には、
ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル
、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノが含まれる。
【００１８】 「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、５〜１４の環原子を含
み、そのうちの１〜５が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれるヘテロ原子であ
る脂肪族の、環状炭化水素から導かれる基を意味する。単環（例えば、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルなど）が好ましい。
【００１９】 「置換ヘテロシクリル」は、１〜３の置換基、好ましくはアルキル、Ｒ’−置
換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＯＯＣＲ、
−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＯＲ、
−ＮＲ２、−ＣＯＮＲ２またはＮＲＣＯＲ（ここで、各Ｒは独立して、水素、低
級アルキル、Ｒ’−置換アルキル、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたはＲ’
−置換アリール（低級）アルキルであり、各Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロ
、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキ
ルまたはアミノである）のような置換基を有していてもよい。置換ヘテロシクリ
ルにおける好ましい置換基には、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シア
ノ、チオ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシが含まれる。
【００２０】 「アリール（低級）アルキル」は、上で定義されたアリールで置換された低級
アルキル基を意味する。「置換アリール（低級）アルキル」は、その基のアリー
ル部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３の置換基を有するアリール
（低級）アルキル基を意味する。
【００２１】 「ヘテロアリール（低級）アルキル」は、上で定義したヘテロアリールで置換
された低級アルキル基を意味する。「置換ヘテロアリール（低級）アリール」は
、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３の
置換基を有するヘテロアリール（低級）アルキル基を意味する。
【００２２】 「低級アルキルオキシ」は、Ｒが低級アルキルである−ＯＲ基を意味する。 「低級アルケニル」は、特定の炭素原子数または炭素原子数に特に限定がない
ならば、炭素数１０個以下の分枝または非分枝の不飽和Ｃ２−Ｃ１０基のいずれ
かを意味する。低級アルケニルの例としては、種々の異性体においてのエテニル
、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる（ここで、
不飽和結合は、基のいずれの位置でもよい）。 「ハロ」は、ブロモ、ヨード、フルオロまたはクロロを意味する。
【００２３】 「非妨害性置換基」は、ある特定の化合物に存在する場合、例えば、インスリ
ン受容体のキナーゼ活性を刺激してインスリン受容体を活性化する、またはイン
スリン受容体をディスプレイしている細胞内へのグルコースの取り込みを刺激す
るその化合物の能力など、その化合物の特定の所望の生物活性を実質的に減少し
ないあるいはそうでなければ阻害しない置換基を意味する。非妨害性置換基の存
在によって、その化合物の生物活性が約３０％を越えて不利に影響を及ぼされる
ことはない。好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生物活性を約１０％
未満でしか減少させない。最も好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生
物活性を検出可能な程度まで減少させない。しかし、その化合物における非妨害
性置換基の存在の効果が中立である必要はない。例えば、非妨害性置換基は、場
合により、その化合物の特定の生物活性を増加するかもしれない。適当な非妨害
性置換基には、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−Ｏ
Ｒおよび−ＮＲ２（ここで、各Ｒは独立して、水素、低級アルキルまたは置換低
級アルキルである）が含まれるがこれに限定されない。
【００２４】 「医薬的に許容し得る塩」は、無機もしくは有機の酸または無機もしくは有機
の塩基から得られる任意の塩であってよい。用語「医薬的に許容し得るアニオン
」は、そのような酸付加塩のアニオンを意味する。用語「医薬的に許容し得るカ
チオン」は、塩基の付加により形成するカチオンを意味する。塩および／または
アニオンもしくはカチオンは、生物学的あるいはそれ以外に、望ましくないよう
にならないよう選ぶ。 「立体異性体」は、同じ共有結合の順序を有しているが、空間におけるそれら
原子の相対的な配置が異なる化合物を意味する。
【００２５】 「分子内塩」または「両性イオン」は、アミノ基の窒素原子の孤立電子対にお
いて、カルボキシル基からプロトンが転移することによって形成し得る。 「治療上有効量」は、疾患を処置するために哺乳類へ投与する場合、その量が
、その疾患に対するそのような処置を達成するのに十分であることを意味する。
【００２６】 哺乳類において疾患を「処置すること」または疾患の「処置」には、以下のも
のが含まれる： （１）その疾患になりやすいが、まだその疾患を経験していないかまたはその疾
患の症状が表れていない哺乳類において、その疾患の発生を阻止すること； （２）その疾患を阻害すること、即ちその疾患の進行を制止すること；または （３）その疾患を軽減すること、即ちその疾患の後退をもたらすこと。 インスリン受容体に関して「そのキナーゼ部分」とは、インスリン受容体の細
胞質チロシンキナーゼドメインを意味する。 本発明化合物の製造の工程を記載するために用いる表現「本質的に公知の作法
で」は、類縁化合物の製造において類似した工程または当業界で公知の工程を意
味する。
【００２７】 （ｂ）化合物およびその医薬組成物 本発明の１つの態様は、(ｉ)医薬的に許容しうる担体および(ii)有効成分とし
て、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式(Ｉ)：
【化１７】 式(Ｉ) ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
(Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル； Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
ル； 各Ｚは、非妨害性置換基；および 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する
。 左のリンカーは、その指向性を示すために、単に−ＹＷ−として記載する。 医薬組成物は、哺乳動物の細胞へのグルコース取り込みの刺激あるいは高血糖
、Ｉ型糖尿病またはII型糖尿病の治療などの哺乳動物の疾患の治療に有用である
。
【００２８】 本発明の他の態様は、各Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、Ｒ１ １ −置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換アリール、アリール(低級)アルキル
、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換へテロアリール（低
級）アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリルまたは低級アルケ
ニル；各Ｒ１１が、独立して、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキ
ル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリ
ル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｃ(
Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１２ ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ１３ ２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１２、−
ＳＯ２ＮＲ１２ ２または−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２；および各Ｒ１２およびＲ１３ が、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリー
ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、
置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、
アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキルである；ただし、Ｒ １０ がナフチルならば、ｖは０であり、各−ＷＹ−が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−または−
ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−ならば、(ｉ)Ｚは、−ＳＯ２ＯＨでなく、(ii)Ｒ１またはＲ２が
、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５ならば、Ｒ１３は、アリールでも置換アリールでもない；
式(Ｉ)の化合物に関する。
【００２９】 化合物(Ｉ)が、式(ＩＩ)：
【化１８】 式(ＩＩ) ［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、ｖ、Ｚ、−ＷＹ−およびｘは、前記化合物
(Ｉ)と同意義であり、必要に応じて、単一の立体異性体または立体異性体の混合
物もしくは医薬的に許容しうるその塩の形態をとる］ で示される化合物であるのが好ましい。 化合物(Ｉ)および(ＩＩ)のＲ１０が、アリールまたは置換アリールであるのが
好ましい。アリールまたは置換アリールが、ナフチルまたは置換ナフチルである
のが好ましい。他に、アリールまたは置換アリールが、フェニルまたは置換フェ
ニルであるのが好ましい。別の好ましい具体例においては、Ｒ１０は、ヘテロア
リールまたは置換ヘテロアリールである。たとえば、Ｒ１０は、キノリニルであ
る。 化合物(Ｉ)および(ＩＩ)においては、ｖが１、２または３ならば、各Ｒ８が、
独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、−
ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ９ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ９ 、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、水素または低
級アルキルである）であるのが好ましい。特に好ましい具体例においては、Ｒ８ は、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、
低級アルキルオキシ、チオまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、低級アルキ
ルまたは水素である）である。化合物(Ｉ)および(ＩＩ)においては、ｖが０であ
るのが好ましい。
【００３０】 他の好ましい化合物(Ｉ)は、式(ＩＩＩ)：
【化１９】 式(ＩＩＩ) ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−ＷＹ−、Ｚおよびｘは、独立して、前記化合物(
Ｉ)と同意義であり、必要に応じて、単一の立体異性体または立体異性体の混合
物もしくは医薬的に許容しうるその塩の形態をとる］ で示される化合物である。
【００３１】 特に好ましい化合物(ＩＩＩ)は、式(ＩＶ)：
【化２０】 式(ＩＶ) ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−ＷＹ−、Ｚおよびｘは、独立して、前記化合物(
Ｉ)と同意義であり、必要に応じて、単一の立体異性体または立体異性体の混合
物もしくは医薬的に許容しうるその塩の形態をとる］ で示される化合物である。
【００３２】 化合物(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)における各非妨害性置換基Ｚは、
独立して、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ１４、−Ｏ
Ｒ１４または−ＮＲ１４ ２（ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、低級アルキ
ルまたは置換低級アルキルである）であるのが好ましい。各Ｚは、低級アルキル
、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ、チオ、アミノ、ニト
ロまたはヒドロキシであるのが好ましい。好ましい化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)において
、各ｘは、０または１である。最も好ましい化合物において、各ｘは、０である
。
【００３３】 好ましい化合物(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)においては、Ｒ１は、ア
ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ ４ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール
、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキルまたはヘテロアリ
ール（低級）アルキル、へテロアリール（低級）アルキルであり、Ｒ２は、水素
または低級アルキルである。Ｒ１が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５または
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ４であり、Ｒ２が、水素または低級アルキルであるのが最も好まし
い。 本発明の好ましい具体例においては、化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)のＲ３は、−ＳＯ２ ＯＲ６または−ＳＯ２ＮＲ６ ２である。本発明の好ましい化合物においては、Ｒ ３ は、−ＳＯ２ＯＨである。別の好ましい具体例においては、Ｒ３は、−Ｃ(Ｏ)
ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリルである。たとえば、Ｒ３は、−Ｃ
(Ｏ)ＯＨである。
【００３４】 好ましい化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)においては、各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水
素、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換アリール、アリ
ール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換
へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリ
ルまたは低級アルケニル；各Ｒ１１は、独立して、アリール、置換アリール、ア
ルキル、置換アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ１２、
−ＳＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１ ２ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３ ２、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳＯ２Ｒ１２、−Ｓ
Ｏ２ＯＲ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２ ２または−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２；および各Ｒ １２ およびＲ１３が、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリ
ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（
低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換
ヘテロシクリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキルで
ある。
【００３５】 さらに好ましい化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)においては、Ｒ４は、低級アルキル、Ｒ１ １ −置換低級アルキル、アリール、Ｒ１１−置換アリール、アリール(低級)アル
キル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル
またはへテロアリールであり、Ｒ５は、水素または低級アルキルである。 各Ｒ１１が、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３；および各Ｒ１２およびＲ１３が
、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級アルキル、アリール、Ｒ１ ５ −置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリー
ル(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)アルキル；各Ｒ１５が、独
立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハ
ロ低級アルキルまたは低級アルキルオキシであるのが好ましい。
【００３６】 好ましい化合物(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)においては、各−ＷＹ−
リンカーは、独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２ＮＲ７ −、−ＮＲ７ＳＯ２−または−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−である。１つの具体例にお
いて、各−ＷＹ−リンカーは、−ＳＯ２ＮＲ７−または−ＮＲ７ＳＯ２−である
。他の具体例において、各−ＷＹ−リンカーは、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−である
。特に好ましい具体例において、各−ＷＹ−リンカーは、独立して、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ７−または−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−である。各−ＷＹ−リンカーが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ −である化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)が最も好ましい。
【００３７】 化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)においては、各Ｒ７が水素であるのが好ましい。 −ＷＹ−リンカーが同一である化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)が好ましい。このことは、
化合物(ＩＩＩ)および(ＩＶ)において、特に真実である。化合物(ＩＩＩ)および
(ＩＶ)において、Ｒ３置換基が互いに同一であり、Ｒ３基が結合するナフチルま
たは置換ナフチル基もまた互いに同一であるのが好ましい。しかし、この対称性
は不可欠なものではない。たとえば、化合物(ＩＶ)において、一方のＲ３が、−
Ｃ(Ｏ)ＯＨであり、他方のＲ３が、−ＳＯ２ＯＨであってもよい。 １つ以上の好ましい置換基を含む化合物(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)または(ＩＶ)
が、特に好ましい。ある化合物が、もう１つの化合物よりも、より好ましい置換
基を含むならば、最初の化合物は、もう１つの化合物よりも好ましい。たとえば
、置換基(Ｚ)ｘ、Ｒ１、Ｒ２および−ＷＹ−に好ましい基を含む化合物(ＩＶ)が
、置換基(Ｚ)ｘおよび−ＷＹ−のみに好ましい基を含む化合物(Ｉ)よりも好まし
い。
【００３８】 好ましい化合物(Ｉ)の例は、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物
の形態である、式(Ｖ)：
【化２１】 化合物(Ｖ) ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級
アルキル、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール
（低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)
アルキル；および Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および ｘは、０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００３９】 特に好ましい化合物は、ｘが０；Ｒ７が水素；Ｒ３が−ＳＯ３Ｈ；およびＲ４ がＲ１１−置換フェニル(ここで、各Ｒ１１は、独立して、低級アルキル、Ｒ１
５−置換低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ、チオ、アミノ、ア
ミド、ニトロまたはヒドロキシ)である化合物(Ｖ)である。
【００４０】 他の好ましい化合物(Ｉ)は、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物
の形態である、式(ＶＩ)：
【化２２】 化合物(ＶＩ) ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級
アルキル、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール
（低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)
アルキル；および Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および ｘは、０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００４１】 別の好ましい化合物(Ｉ)は、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物
の形態である、式(ＶＩＩ)：
【化２３】 化合物(ＶＩＩ) ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級アルキル、ア
リール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アル
キル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)アルキル； 各Ｒ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまた
はＲ１５−置換アリール(低級)アルキル； Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および ｘは、０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００４２】 さらなる好ましい化合物(Ｉ)は、任意に単一の立体異性体または立体異性体混
合物の形態である、式(ＶＩＩＩ)：
【化２４】 化合物(ＶＩＩＩ) ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
置換ヘテロアリール； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ニトロ、ハロ
、シアノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ ９ 、−ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−
ＳＯ２ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ１０は、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１５−
置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級
アルキル、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール
（低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)
アルキル；および Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および 各ｘは、独立して、０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００４３】 各Ｒ３が−ＳＯ３Ｈまたはテトラゾリルであり、各Ｒ７が水素である化合物(
Ｖ)〜(ＶＩＩＩ)が、特に好ましい。別の化合物では、各Ｒ３が−ＣＯＯＨであ
り、各Ｒ７が水素である。
【００４４】 本発明医薬組成物および方法に用いるのに適した本発明化合物として、 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、 ５−([３−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； ５−([３−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； ５−([３−[(４−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； ５−([３−[(３−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([３−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([３−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([３−[(４−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； ５−([３−[(３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； ５−([３−[(３−ニトロ−４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸； ２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)安息香酸； ２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)−４,５−ジクロロ安息香酸； ５−([３−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； ２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)−３,５−ジクロロ安息香酸； ２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)−６−ヒドロキシ安息香酸； ５−([３−(フェニルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カ
ルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(アセチルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]
フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(２−ナフチルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル
)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(１−ナフチルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル
)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−[(２−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； (３Ｓ)−３−アミノ−３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カル
バモイル]フェニル]カルバモイル)プロピオン酸； ３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)−３−フェニルプロピオン酸； ３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)−２−フェニルプロピオン酸； ５−([５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]−３−[(２−スルホフェ
ニル)カルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸； ３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)安息香酸； ４−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)安息香酸； ３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カ
ルバモイル)プロピオン酸； ５−([３−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチ
ル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)
カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(４−ピリジルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル
)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(３−ピリジルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル
)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(２−フェニルアセチルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)
カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(２−フェノキシアセチルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル
)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−(２−オキソ−２−(２−キノリル)アセチルアミノ)−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−([３−[２−(４−メチルフェノキシ)アセチルアミノ]−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸； ５−([３−[２−(４−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸； ５−[(３−[３−[Ｎ−(４−メチルフェニル)カルバモイル]プロパノイルアミ
ノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ
]ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−[２−(４−メチルフェニル)アセチルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([３−[２−(３−クロロフェニル)アセチルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([５−[(３−アミノ−４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−３−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸； ５−([５−(２−(２−ナフチルオキシ)アセチルアミノ)−３−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([５−[(７−メトキシベンゾ[ｄ]フラン−２−イル)カルボニルアミノ]−
３−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフ
タレン−２−スルホン酸； ５−([３−[(フェニルスルホニル)アミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)
カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフチ
ル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−[(３−[[(４−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−[(３−[[(４−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スル
ホン酸； ５−[(３−[[(４−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スル
ホン酸； ５−[(３−[[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スルホ
ン酸； ５−([３−[(１−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフチ
ル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−[(３−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン
−２−スルホン酸； ５−[(５−[[ベンジルスルホニル]アミノ]−３−[Ｎ−(６−スルホナフチル)
カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スルホン酸； ５−[(３−[[(３−クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−[(３−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−[(３−[[(２−クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−[(３−[[(２−メチルフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−[(３−[[(３−メチルフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−[(３−[[(４−メチルフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−[(３−[[(２−メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２
−スルホン酸； ５−[(３−[[(３−メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２
−スルホン酸； ５−[(３−[[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２
−スルホン酸； ５−([３−[(フェニルアミノ)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフ
チル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−ヒドロ
キシナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸； ５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−(Ｎ−ナフチルカ
ルバモイル)フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； ５−([３−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−(Ｎ−(８−キノリ
ル)カルバモイル)フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸； (２Ｓ)−２−([５−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−３−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)−３−フェニルプ
ロピオン酸； ５−([３−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルフ
ァモイルナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−
スルホン酸； ５−([５−[Ｎ−(６−カルボキシナフチル)カルバモイル]−３−[(４−メチル
フェニル)カルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ]ナフタレン−２−カル
ボン酸； ５−([３−アミノ−５−[Ｎ−メチル−Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイ
ル]フェニル]−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸；お
よび ５−([５−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−３−[Ｎ−メチル−Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]−Ｎ−メチルカルボニルアミノ
)ナフタレン−２−スルホン酸； ならびに医薬的に許容しうるその塩が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。これらの化合物の合成および説明を、実施例１〜１１に概説する。
【００４５】 本発明のある特定の化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を含んでいても
よい。そのような場合では、すべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれる
。本発明の化合物には、個々に単離された立体異性体並びにそのような立体異性
体の混合物が含まれる。 本発明の化合物にはさらに、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩
、カチオンおよびアニオンが含まれ、これらは、本明細書に記載された方法およ
び医薬組成物において有用である。
【００４６】 医薬的に許容し得る塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と
反応することができるときに形成し得る塩が含まれる。典型的には、親化合物を
、過剰のアルカリ試薬、例えば適当なカチオンを含む、水酸化物、カーボネート
またはアルコキシドなどで処理する。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＮＨ４ ＋な
どのカチオンが、医薬的に許容し得る塩に存在するカチオンの例である。Ｎａ＋ 塩は特に有用である。従って、許容し得る無機塩基には、水酸化カルシウム、水
酸化カリウム,炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。塩は、有機
塩基、例えば第１アミン、第２アミンおよび第３アミン、天然の置換アミンなど
の置換アミンおよびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン２−ジメチルアミノ
エタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン
、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、
Ｎ−エチルピペリジンなどの環状アミンなどの有機塩基を用いて調製することも
できる。
【００４７】 本発明の化合物が塩基性基を含んでいるならば、酸付加塩を調製することがで
きる。その化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物と、過剰量の酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸な
ど、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸
、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチ
ル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロ
ピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１,２−エタン
ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ク
ロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウノウスルホン酸、
４−メチル−ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グル
コヘプタン酸、グルコン酸、４,４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラ
ウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、
ステアリン酸、ムコン酸などから、標準的な方法で調製する。 本発明のある特定の化合物は分子内塩または両性イオンを形成する。 本発明の医薬組成物は、好ましい化合物(Ｉ)を含む。たとえば、医薬組成物は
、有効成分として、化合物(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)、(ＶＩ)、(ＶＩＩ)
または(ＶＩＩＩ)を含む。しかし、本発明化合物のいずれかを含む医薬組成物が
企図される。すべての場合において、本発明医薬組成物は、医薬的に許容しうる
担体も含む。
【００４８】 本発明化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液剤または凍結乾燥粉末剤と
して製剤化することができる。粉末剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬的
に許容される担体を加えることによって再組成することができる。液状製剤は一
般に、緩衝化された等張性水溶液である。適当な希釈剤の例は、正常等張性塩類
溶液、水中の５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモ
ニウム溶液である。このような製剤は非経口投与用に特に適当であるが、経口投
与用に用いることもできる。賦形剤、例えばポリビニルピロリジノン、ゼラチン
、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、
塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを加えるのが望ましいこともある。別
法では、これらの化合物を、経口投与用にカプセル化、錠剤化、あるいはエマル
ジョンまたはシロップ中で調製することができる。医薬的に許容される固形また
は液状担体を加えて、組成物を高めるか、あるいは安定化するか、あるいは組成
物の調製を容易にすることができる。液状担体には、シロップ、ラッカセイ油、
オリーブ油、グリセリン、塩類溶液、アルコールおよび水が含まれる。固形担体
には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、ジヒドレート、白土、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天また
はゼラチンが含まれる。担体にはまた、持続放出物質、例えばモノステアリン酸
グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、あるいはワックスととも
に含ませてもよい。固形担体の量は変化するが、好ましくは約２０ｍｇ〜約１ｇ
／用量単位の範囲であろう。医薬調製物は、錠剤用には、必要な場合に、粉砕、
混合、顆粒化、および圧縮を含み；硬ゼラチンカプセル剤用には粉砕、混合、お
よび充填を含む製薬業における慣用技術にしたがって作成する。液状担体を用い
る場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性または非水
性懸濁剤の剤型であろう。このような液状製剤を直接ｐ.ｏ.投与するか、あるい
は軟ゼラチンカプセルに充填することができる。 適当な医薬組成物の具体例をいくつか、以下の実施例１５〜１７に記載する。 典型的には、本発明の医薬組成物を、高血糖、Ｉ型糖尿病、およびＩＩ型糖尿
病、またはこれらのいずれかの疾患状態の組み合わせの処置においての、この医
薬組成物の用途を示すラベルを有する容器内にパッケージングする。
【００４９】 （ｃ）本発明化合物の使用方法 本発明化合物は、キナーゼドメインに結合し、受容体の自己リン酸化を刺激す
ることがわかっている（以下の実施例１２）。さらに、これらの化合物は培養線
維芽細胞内へのグルコース輸送に作用するインスリンの能力を高めることがわか
っている（以下の実施例１３）。この化合物はまた、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて
、血中グルコースレベル低下させることがわかっている（図１および２、実施例
１４）。
【００５０】 本発明化合物のインスリン受容体の自己リン酸化刺激能および細胞内へのグル
コース取り込み刺激能（以下の特定の実施例１２〜１４で示される）は、糖尿病
患者の処置および管理におけるその有用性を示す。いずれの理論と結び付けるこ
とも意図しないが、本発明化合物は、インスリン受容体のキナーゼ機能に対して
直接作用し、インスリン結合部位における結合に関してインスリンと必ずしも拮
抗せず、またインスリンによって示されるものと同様の機構によって受容体の活
性化に作用しないと考えられる。したがって、これらは直接キナーゼを活性化し
、自己リン酸化させ、インスリンの作用を増強し、外因性基質をリン酸化する受
容体のキナーゼ機能を活性化し、一般に脂肪細胞およびインスリン受容体含有細
胞によるグルコース取り込みの増加に作用し、ならびに糖尿病患者において血中
グルコースを低下させることができる。したがって、本発明化合物の活性のおか
げで、これらを用いて、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリン
によるインスリン受容体の活性化を高め、細胞グルコース取り込みのインスリン
による刺激を高め、糖尿病患者においてグルコースの取り込みを刺激することが
できる。したがって、本発明化合物は糖尿病の治療に有用である。
【００５１】 本発明の１つの態様は、インスリン受容体のキナーゼ活性の刺激方法に関する
。本方法は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体の
キナーゼ活性を刺激するのに十分な量の本発明化合物と接触させることを含む。
インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激することにより、自己リン酸化ならびに
外因性基質のリン酸化の両者が高められる。インスリン受容体のキナーゼ活性の
刺激はインビボまたはインビトロで生じ得る。
【００５２】 本発明化合物は、インスリン受容体における刺激活性を示し、その後糖尿病性
疾患における潜在的治療効果に関する循環グルコースレベルを低下させることが
示された。同様に、インスリン受容体、したがって循環グルコースに対して同じ
作用を示す他の化合物は糖尿病疾患の処置に有用である可能性がある。本特許出
願内で特許請求されている化合物をモデルとして用いて、インスリン受容体に対
して作用し、それにより糖尿病患者においてグルコースの循環レベルを低下させ
る他の新規物質を発見できる。これらの物質を利用して、新規インスリン受容体
ゴニスト／アクチベーター（活性化剤）およびグルコース低下治療物質を発見す
るプロセスの工程は以下のように達成できる。この化合物は、以下のような他の
化合物の発見に必要な、確認、最適化、ならびに標準化アッセイに利用すること
ができる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激する物質； ２．インスリン受容体を活性化／刺激する物質； ３．細胞および組織内へのグルコース取り込みを刺激する物質； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させる物質； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させる物質； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害する物質； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害する物質。
【００５３】 これらの化合物は、以下のようなアッセイにおいて改善された活性を示す化合物
を発見するためのベンチマークとして利用することができる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激するもの； ２．インスリン受容体を活性化／刺激するもの； ３．細胞および組織内へのグルコース取り込みを刺激するもの； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させるもの； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させるもの； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害するもの； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害するもの。
【００５４】 試験化合物のライブラリー内において構造的または化学的性質を比較し、ならび
に／あるいは構造的または化学的性質をマッチさせるアルゴリズムと組み合わせ
、以下のようなバイオアッセイにおける活性を示す化合物を発見するのにこれら
の化合物を利用できる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激するもの； ２．インスリン受容体を活性化／刺激するもの； ３．細胞および組織内へのグルコース取り込みを刺激するもの； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させるもの； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させるもの； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害するもの； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害するもの。
【００５５】 分子相互作用をモデル化する目的で構造的を比較し、ならびに／あるいは構造を
マッチさせるアルゴリズムと組み合わせて、以下のようなバイオアッセイにおけ
る活性を示す化合物を発見するのにこれらの化合物を利用できる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激するもの； ２．インスリン受容体を活性化／刺激するもの； ３．細胞および組織内へのグルコース取り込みを刺激するもの； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させるもの； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させるもの； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害するもの； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害するもの。
【００５６】 本発明の別の態様では、インスリン受容体、またはそのキナーゼ部分を、この
インスリン受容体の活性化に十分な量の本発明化合物と接触させることによって
このインスリン受容体を活性化する。標的とされるインスリン受容体は、場合に
より、哺乳類細胞の表面に存在し得る。このような場合、接触は、化合物または
その医薬組成物を哺乳類に投与することによって行う。
【００５７】 別の態様では、本発明の化合物を用いて、インスリン受容体を表示する細胞内
へのグルコースの取り込みを刺激する。この方法は、場合によりインスリンの存
在下、細胞を、グルコースの細胞内への取り込みを刺激するのに十分な量の本発
明化合物と接触させることを含む。標的化細胞は、場合により、哺乳動物内にあ
ってよく、次いで、化合物またはその医薬組成物を哺乳動物に投与することによ
って、受容体を化合物と接触させる工程を行うことができる。
【００５８】 哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血糖の治療方法もまた、本発明の別の態
様によって提供される。哺乳動物の高血糖を治療する方法は、治療上有効量の本
発明化合物またはその医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。場合により
、この方法は、高血糖に関する１つまたはそれ以上のさらなる治療または処置形
態で哺乳動物を処置することをさらに含み得る。例えば、１つの方法は、本発明
化合物に加えて外因性インスリンを哺乳類に投与することを含み得る。別法とし
て、本発明化合物を、非インスリン薬物または高血糖に関する他の別の処置と組
み合わせて哺乳動物に投与することができる。個々の薬物の量はそれだけでは治
療目的の最適状態に及ばないものであってよいが、哺乳動物に投与される薬物の
組み合わせのトータル量は治療有効量でなければならない。
【００５９】 インスリン投与の非常に危険な副作用は、昏睡および可能性として死に関して
潜在性を有するインスリン誘導性高血糖である。この問題は、インスリンに対し
て予期できない応答を示すか、あるいは高度に変化するレベルの循環グルコース
を有する糖尿病患者において非常に深刻であり得る。これらの患者では、これら
の化合物を治療用量に及ばないインスリンと同時投与することによって、糖尿病
患者がインスリンを過剰に服用し、昏睡および死のような深刻な結果を被る可能
性を最小にする。これらの化合物は、インスリンの存在または不存在下で、低血
糖の誘導を不可能にすることがわかる。これらはインスリンの有効性を増大させ
るが、低血糖のような真のインスリン様作用を示さないことがわかる。したがっ
てこれらの化合物は有効なインスリン毒性緩和剤（safeners）である。
【００６０】 本発明のさらに別の態様は、哺乳動物におけるＩ型糖尿病の治療方法に関する
。この方法は、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を哺乳動物に
投与することを含む。好ましい態様では、哺乳類はヒトである。Ｉ型糖尿病の治
療方法は、場合により、Ｉ型糖尿病に関する１つまたはそれ以上のさらなる治療
または処置で哺乳動物を処置することをさらに含み得る。例えば、インスリンを
哺乳動物に投与してもよい。哺乳動物にデリバリーされるインスリンの量は、本
発明化合物と組み合わせた場合に治療上有効量であるべきである。しかし、本発
明化合物と組み合わせて哺乳動物にデリバリーされる量は、単独で哺乳動物にデ
リバリーされる場合の治療上有効である量よりも少ないのが好ましい。本発明の
いずれの治療のおいても、投与されるインスリンは、天然源から単離されるかま
たは組換えから単離されるかのいずれかであることが理解される。さらに、本発
明のいずれの治療おいても、インスリン類縁体でインスリンを置き換えることが
できる。
【００６１】 本発明のさらに別の態様では、本発明化合物またはその医薬組成物を用いて、
哺乳動物のＩＩ型糖尿病を治療する。この方法は、治療上有効量の本発明化合物
またはその医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。再び、好ましい対象は
ヒトである。さらに、本発明の他の治療方法と同様に、この方法は、例えばイン
スリンを哺乳動物に投与することのような、ＩＩ型糖尿病に関する１つまたはそ
れ以上のさらなる治療形態で哺乳類を処置することをさらに含み得る。
【００６２】 したがって本発明化合物またはその医薬組成物を用いて、その処置を必要とし
ている患者におけるグルコース取り込みを高める。この処置方法は、有効量の本
発明の選択化合物を、好ましくは医薬的担体に分散して、非経口的に、ならびに
経口的に投与することを含む。活性成分の用量単位は、一般に０．０１〜１００
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜３
０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、これは、当業者であれば、投与経路、患
者の年齢および状態に応じて容易に決定できる。急性または慢性疾患に関して、
これらの用量単位を１日当たり１〜１０回投与することができる。本発明化合物
を本発明にしたがって投与する場合、許容できない中毒学的作用は予期されない
。
【００６３】 本発明化合物は、処置される患者および患者の症状の性質に適当な任意の経路
で投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下
注射を含む注射、局所適用、鼻腔スプレー、坐剤などを介する経粘膜または経皮
デリバリーによる投与が含まれ、あるいは経口投与してもよいが、これらに限定
されない。製剤は、場合により、リポソーム性製剤、エマルジョン、粘膜を横切
って薬物を投与するように設計された製剤または経皮製剤であってよい。これら
の投与方法のそれぞれに関して適当な製剤は、例えば Remington's Pharmaceuti
cal Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA に見出
すことができる。
【００６４】 (ｄ)本発明化合物の製造方法 本発明の別の態様は、化合物(Ｉ)の製造方法である。本発明化合物は、有機化
学の慣例法によってそれ自体公知の作法において製造される。幾つかの場合、保
護基を導入し、後に除去する。アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル基にとって
適当な保護基は Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, S
econd Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991 に記載されている。幾
つかの場合、特定の反応を行うために官能基の活性化が必要である。たとえば、
カルボン酸の活性化は、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers, New York, 1989 に記載の多くの異なる試薬を用いることによって
達成される。
【００６５】 それ自体公知の作法において、アミノ基をアシル化またはアルキル化すること
によって本発明化合物を製造することができる。たとえば、アシル化の手順を反
応工程式(Ｉ)に示す。アルキル化においては、化合物にアルキル基を付加するか
またはアルキル基で置換する。アルキル化は、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＴ
ＨＦなどの適当な溶媒中、０〜１６０℃、典型的には約２５℃にて還流すること
により、達成され、１〜１８時間が必要である。それ自体公知の作法で縮合反応
を行うことにより、同様に化合物を合成することができる。たとえば、縮合手順
を反応工程式(ＩＩ)に示す。縮合反応においては、２つまたはそれ以上の分子を
組み合わせることにより、水またはＨＣｌなどの単純な物質が放出される。縮合
反応は、５０〜１２５℃の温度にて、有機合成において用いられる多くの出発物
質のいずれかを添加することにより生じる。分子内縮合反応であってもよい。
【００６６】 縮合反応においては、分子を構成するサブ構造、α、βおよびγから化合物(
Ｉ)を組み立てる。サブ構造、α、βおよびγを主たる方法クレームに示す。こ
の組み立ては、リンカー−ＷＹ−を形成することが可能な反応性基を必要とする
。たとえば、活性化されたサブ構造αとサブアセンブリβ−γの縮合またはサブ
アセンブリα−βと活性化されたサブ構造γの縮合または活性化されたサブ構造
αおよびγとサブ構造βの縮合を必要とする。後者の場合、サブ構造αおよびγ
のアイデンティティは、反応生成物の混合物を避けるのが好ましい。(α−β−
α)成分のような化合物(Ｉ）を組み立てるためには、１つの活性化されたサブ構
造βを２つのサブ構造αと反応させる（反応工程式(Ｖ)参照）。 反応工程式(Ｉ)または(ＩＩ)に示すように、それ自体公知の作法にて、ニトロ
基を還元することによって式(Ｉ)の成分を製造してもよい。反応工程式(ＩＶ)に
示すように、化合物(Ｉ)のエステル体を加水分解して、化合物の塩または遊離酸
を形成することができる。加水分解において、塩基の存在下、水またはアルカノ
ールとの反応によってエステルを鹸化することができる。加水分解は、酸または
塩基によって触媒され、１８時間程度を必要とする。
【００６７】 化合物(Ｉ)を製造するためのさらに他の慣例方法は、置換基の合成または置換
基の変換を必要とする。たとえば、ブロモ置換基をヒドロキシ基に変換すること
、あるいはその逆を行うことができる。 さらに、本発明化合物の医薬的に許容しうる塩ならびにその対応する遊離塩基
を製造し、本発明化合物のいずれかの割合のラセミ混合物を分割して、その立体
異性体を得る。塩形成においては、酸の水素イオンの全部または一部を１つまた
はそれ以上の塩基のカチオンで置き換える水性水酸化ナトリウムまたはトリエチ
ルアミンといったような塩基試薬を添加することにより遊離酸を変換して塩を形
成する。 異化の実施例に示すように、あるいは当業者に公知の方法で例示した合成を変
更することにより、本発明化合物を合成することができる。
【００６８】 (ｅ)実施例 以下の実施例により、本発明を説明する。実施例は、本発明の範囲を制限する
ことを意図するものではなく、本発明化合物の作成方法および用途を示すために
提供されるものである。 実施例１：５−([３−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２
−スルホン酸（化合物７）の合成 本発明にしたがう合成経路の１つを下記反応工程式(Ｉ)において概略する。 反応工程式(Ｉ)
【化２５】 ピリジン中、過剰の塩化チオニルの作用により、５−ニトロベンゼン−１，３
−ジカルボン酸（化合物１）をジ酸クロリド（５−ニトロベンゼン−１，３−ジ
カルボニルクロリド（化合物２））に変換した。次いで、ジ酸クロリドを２当量
の５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（化合物３）と反応させて、ビスアミ
ド（５−([３−ニトロ−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル
]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸（化合物４））を得た。酸水溶
液中、塩化第一スズを用いて化合物４のニトロ基を還元して、５−([３−アミノ
−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナ
フタレン−２−スルホン酸（化合物５）を得た。化合物５を３−メチルベンゾイ
ルクロリド（化合物６）と反応させて、化合物７を得た。
【００６９】 ５−([３−ニトロ−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]
カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸（化合物４）の製造 ５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボン酸(１０．５６ｇ、０．０５モル)を
塩化チオニル（１８ｍｌ、０．１６５モル）に懸濁し、次いで、ピリジン（１０
ｍｌ）に加えた。溶液が透明になるまで混合物を室温にて攪拌し、次いで、さら
に１時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを減圧除去した。 ５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（２２．３３ｇ、０．１０モル）をピ
リジン（１５０ｍｌ）に懸濁し、ジオキサンおよびＣＨＣｌ３（５０：５０）（
５０ｍｌ）中の上記ジ酸クロリドに加え、１〜２時間激しく攪拌した。粗生成物
をジオキサンで沈殿させた。ブフナー漏斗にて油状生成物を集めた。褐色の油状
生成物を水（５００ｍｌ）に溶解し、次いで、３０分間にわたって沈殿させた。
ろ過により固体物質を集めた。収量は１６．２ｇであった。
【００７０】 ５−([３−アミノ−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]
カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸（化合物５）の製造 塩化第１スズ・２水和物（７．００ｇ、３１．０ミリモル）を濃ＨＣｌ（３５
ｍｌ）に溶解し、氷浴で０〜５℃に冷却した。混合物を室温にて２〜３時間激し
く攪拌し、次いで、氷浴で冷却した。白色固体物質をろ過により集め、濃ＨＣｌ
（３×１５ｍｌ）、６ＮのＨＣｌ（３×１５ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（４×２
０ｍｌ）で洗浄した。次いで、デシケーター中で固体を乾燥し、５．６５ｇを得
た。
【００７１】 ５−([３−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸（化合物７）の製造 化合物５（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）およびスル
ホラン（２ｍｌ）に懸濁し、３−メチルベンゾイルクロリド（０．０３０ml、０
．２３ミリモル）を加えた。室温にて約１６時間攪拌した。反応混合物が透明に
なり、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）によって固体物質を沈殿さ
せた。固体物質をろ過により集め、ＴＨＦで３回洗浄した。オフホワイト粉末８
０ｍｇを得た。
【００７２】 実施例２：５−([３−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２
−スルホン酸（化合物７）の合成 ピリジン（５ｍｌ）に懸濁した化合物５（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）お
よびスルホラン（２ｍｌ）に３−メチルベンゾイルクロリド（２３μＬ、０．１
７２ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度にて１６時間攪拌した。さらに３−
メチルベンゾイルクロリド（１２μＬ、０．０８５ミリモル）を加え、反応物を
さらに２時間攪拌した。メタノール（０．５ｍｌ）を加えて過剰の酸クロリドを
停止させる。ＴＨＦ（１００ｍｌ）反応生成物を沈殿させ、減圧ろ過して集め、
所望生成物７８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定
し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００７３】 実施例３：２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]
フェニル]カルバモイル)安息香酸（化合物１７）の合成 ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁した化合物５（１００ｍｇ、０．１
７ミリモル）に無水フタル酸（５０ｍｇ、０．３３７ミリモル）を加えた。反応
物を周囲温度にて１６時間攪拌した。さらに無水フタル酸（２５ｍｇ、０．１７
ミリモル）を加え、反応物をさらに２４時間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を
加えて反応生成物を沈殿させ、減圧ろ過して集め、所望生成物７４ｍｇを得た。 １ Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、
純度を評価した。
【００７４】 実施例４：別の式(Ｖ)の化合物の合成 実施例１〜３に概略した手順と同様の手順を用いて、表１に示す以下の化合物
を製造した。当業者であれば、実施例１〜３に記載した手順を容易に変更して、
広範囲の一連の式(Ｖ)の化合物を製造することができる。たとえば、実施例１の
反応工程式(Ｉ)において、化合物６の代わりに種々の別の酸クロリドを用いて、
種々の異なる式(Ｖ)の化合物を製造することができる。
【化２６】
【００７５】 表１ 上記表１に示す化合物のＩＵＰＡＣ名を以下の表２に列挙する。ＩＵＰＡＣ名
は、ChemInnovation Software, Inc.製Chemistry ４Ｄ Draw(商標)を用いて作成
した。
【００７６】 表２ 化合物７：５−([３−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２
−スルホン酸 化合物８：５−([３−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２
−スルホン酸 化合物９：５−([３−[(４−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸 化合物１０：５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸 化合物１１：５−([３−[(３−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物１２：５−([３−[(４−フルオロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物１３：５−([３−[(３−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物１４：５−([３−[(４−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸 化合物１５：５−([３−[(３−ニトロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸 化合物１６：５−([３−[(３−ニトロ−４−メチルフェニル)カルボニルアミ
ノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ
)ナフタレン−２−スルホン酸 化合物１７：２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)安息香酸 化合物１８：２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)−４,５−ジクロロ安息香酸 化合物１９：５−([３−[(４−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸 化合物２０：２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)−３,５−ジクロロ安息香酸 化合物２１：２−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)−６−ヒドロキシ安息香酸 化合物２２：５−([３−(フェニルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
酸 化合物２３：５−([３−(アセチルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)
カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸 化合物２４：５−([３−(２−ナフチルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸 化合物２５：５−([３−(１−ナフチルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸 化合物２６：(３Ｓ)−３−アミノ−３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホ
ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルバモイル)プロピオン酸 化合物２７：３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)−３−フェニルプロピオン酸 化合物２８：３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)−２−フェニルプロピオン酸 化合物２９：５−([５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]−３−[(２
−スルホフェニル)カルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−
２−スルホン酸 化合物３０：３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)安息香酸 化合物３１：４−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)安息香酸 化合物３２：３−(Ｎ−[３,５−ビス[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル
]フェニル]カルバモイル)プロピオン酸 化合物３３：５−([３−(シクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−
スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−ス
ルホン酸 化合物３４：５−([３−(２−フリルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸 化合物３５：５−([３−(４−ピリジルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸 化合物３６：５−([３−(３−ピリジルカルボニルアミノ)−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸 化合物３７：５−([３−(２−フェニルアセチルアミノ)−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸 化合物３８：５−([３−(２−フェノキシアセチルアミノ)−５−[Ｎ−(６−ス
ルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸 化合物３９：５−([３−(２−オキソ−２−(２−キノリル)アセチルアミノ)−
５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフ
タレン−２−スルホン酸 化合物４０：５−([３−[２−(４−メチルフェノキシ)アセチルアミノ]−５−
[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物４１：５−([３−[２−(４−メトキシフェニル)アセチルアミノ]−５−
[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物４２：５−[(３−[３−[Ｎ−(４−メチルフェニル)カルバモイル]プロ
パノイルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カル
ボニルアミノ]ナフタレン−２−スルホン酸 化合物４３：５−([３−[２−(４−メチルフェニル)アセチルアミノ]−５−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物４４：５−([３−[２−(３−クロロフェニル)アセチルアミノ]−５−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物４５：５−([５−[(３−アミノ−４−メチルフェニル)カルボニルアミ
ノ]−３−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ
)ナフタレン−２−スルホン酸 化合物４６：５−([５−(２−(２−ナフチルオキシ)アセチルアミノ)−３−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物４７：５−([５−[(７−メトキシベンゾ[ｄ]フラン−２−イル)カルボ
ニルアミノ]−３−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニ
ルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸
【００７７】 実施例５：５−[(３−[[(４−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン
−２−スルホン酸（化合物５０）の合成 ピリジン（５ｍｌ）およびスルホラン（２ｍｌ）に懸濁した化合物５（１００
ｍｇ、０．１７ミリモル）に４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３６mｇ
、０．１７２ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度にて１６時間攪拌した。さ
らに４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１８mｇ、０．０８５ミリモル）
を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。ＴＨＦを加えて反応生成物を沈殿させ
、減圧ろ過して集めた。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、
ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００７８】 実施例６：別の式(ＶＩ)の化合物の合成 当業界で公知の手順を用い、実施例５に記載の合成法を変更することにより、
表３に挙げた化合物を製造した。
【化２７】
【００７９】 表３ 上記表３に示す化合物のＩＵＰＡＣ名を以下の表４に列挙する。ＩＵＰＡＣ名
は、ChemInnovation Software, Inc.製Chemistry ４Ｄ Draw(商標)を用いて作成
した。
【００８０】 表４ 化合物４８：５−([３−[(フェニルスルホニル)アミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸 化合物４９：５−([３−[(２−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−[Ｎ−(６−
スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−ス
ルホン酸 化合物５０：５−[(３−[[(４−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物５１：５−[(３−[[(４−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]−５−
[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物５２：５−[(３−[[(４−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]−５−
[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物５３：５−[(３−[[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−５−[
Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレ
ン−２−スルホン酸 化合物５４：５−([３−[(１−ナフチルスルホニル)アミノ]−５−[Ｎ−(６−
スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−ス
ルホン酸 化合物５５：５−[(３−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)スルホニル]アミ
ノ]−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ
]ナフタレン−２−スルホン酸 化合物５６：５−[(３−[[ベンジルスルホニル]アミノ]−３−[Ｎ−(６−スル
ホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スルホ
ン酸
【００８１】 実施例７：５−[(３−[[(２−クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−５
−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフタ
レン−２−スルホン酸（化合物５９）の合成 ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）に溶解した化合
物５（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）に２−クロロフェニルイソシアネート（
２５μＬ、０．２０７ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度にて１６時間攪拌
した。さらに２−クロロフェニルイソシアネート（１２μＬ、０．１０３ミリモ
ル）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。ＴＨＦを加えて反応生成物を沈殿
させ、減圧ろ過して集め、所望化合物５７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量
分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００８２】 実施例８：別の式(ＶＩＩ)の化合物の合成 当業界で公知の手順を用い、実施例７に記載の合成法を変更することにより、
表３に挙げた化合物を製造した。
【化２８】
【００８３】 表５ 上記表５に示す化合物のＩＵＰＡＣ名を以下の表６に列挙する。ＩＵＰＡＣ名
は、ChemInnovation Software, Inc.製Chemistry ４Ｄ Draw(商標)を用いて作成
した。
【００８４】 表６ 化合物５７：５−[(３−[[(３−クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−
５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフ
タレン−２−スルホン酸 化合物５８：５−[(３−[[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−
５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフ
タレン−２−スルホン酸 化合物５９：５−[(３−[[(２−クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−
５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフ
タレン−２−スルホン酸 化合物６０：５−[(３−[[(２−メチルフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−
５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフ
タレン−２−スルホン酸 化合物６１：５−[(３−[[(３−メチルフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−
５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフ
タレン−２−スルホン酸 化合物６２：５−[(３−[[(４−メチルフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]−
５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナフ
タレン−２−スルホン酸 化合物６３：５−[(３−[[(２−メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]
−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナ
フタレン−２−スルホン酸 化合物６４：５−[(３−[[(３−メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]
−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナ
フタレン−２−スルホン酸 化合物６５：５−[(３−[[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニルアミノ]
−５−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル)カルボニルアミノ]ナ
フタレン−２−スルホン酸 化合物６６：５−([３−[(フェニルアミノ)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６
−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−
スルホン酸
【００８５】 実施例９：５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(
６−ヒドロキシナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
−２−スルホン酸ナトリウム（化合物８２）の合成 反応工程式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)および下記に概略した手順にしたが
って、化合物８２を合成した。 反応工程式(ＩＩ)
【化２９】 ３−アミノ−５−(メトキシカルボニル)安息香酸（化合物６８）の製造 ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したモノ−メチル−５−ニトロイソフタレート（ま
たは５−(メトキシカルボニル)−３−ニトロ安息香酸）（化合物６７）（２．７
５ｇ）に、１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加えた。反応物を４５ｐｓ
ｉの水素雰囲気下、Parr水素発生器に置き、１６時間震とうした。セライトで減
圧ろ過して固体パラジウム触媒を除去し、ろ液に１ＮのＨＣｌジエチルエーテル
溶液（５ｍｌ）を加えた。１２時間攪拌後、減圧ろ過により固体を集め、酢酸エ
チルで洗浄した。これにより所望生成物１．８２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲおよび
質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００８６】 ３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−(メトキシカルボニル)安
息香酸（化合物７０）の製造 化合物６８（０．５７６ｇ、２．４９ミリモル）にＴＨＦ（１０ｍｌ）、水（
１０ｍｌ）および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ）を加えた。この
溶液にＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−クロロベンジルクロリド（化合物６９）の溶液
（３４１μＬ、２．７４ミリモル）および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．
６ｍｌ）を少量ずつ交互に加えた。添加中、反応物のｐＨをｐＨ試験紙でチェッ
クし、ｐＨ８以上に維持した。添加完了後、ＴＬＣにより幾らかの化合物６８が
残っていることがわかった。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−クロロベンジルクロリド
（化合物６９）（１５０μＬ、１．２１ミリモル）およびｐＨ８以上を維持する
のに十分な量の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いて、上記手順を繰り返した
。ＴＬＣ分析により化合物６８の完全消費がわかった後、反応物を酢酸エチルお
よび０．５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。次いで、水層を６ＮのＨＣｌ
で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ
過し、揮発物を減圧除去した。得られる残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテル（
５０／５０）で処理して、白色固体を形成し、減圧ろ過により集めた。これによ
り所望生成物０．６０４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物
を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００８７】 ３−(クロロカルボニル)−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−(
メトキシカルボニル)安息香酸メチル（化合物７１）の製造 化合物７０（０．３１９ｇ、０．９６ミリモル）に塩化チオニル（８ｍｌ）を
加え、得られる懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、ピリジン５滴を加
えた。反応物は即座に均質な溶液になった。３０分後、揮発物を減圧除去し、ク
ロロホルム（１０ｍｌ）を加え、２回減圧除去した。これにより固体生成物が得
られ、これを特性付与せずに用いた。
【００８８】 反応工程式(ＩＩＩ)
【化３０】
【００８９】 ５−(アセチルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸（化合物７３）の製造 ５−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（化合物７２）（２９．３ｇ、０．１
３モル）に、ピリジン（４０ｍｌ）および無水酢酸（２６ｍｌ）を加えた。得ら
れる懸濁液を周囲温度で攪拌した。２４時間後、得られる溶液をメタノール（６
０ｍｌ）で希釈した。次いで、メタノール（１００ｍｌ）中のナトリウム（３．
６ｇ、０．１５６モル）の溶液を加えた。固体沈殿物が形成された後、ジエチル
エーテル（２００ｍｌ）を加え、懸濁物を攪拌した。減圧ろ過により固体を集め
、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより所望生成物３８．９ｇ（０．１１モ
ル）を得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰ
ＬＣにより、純度を評価した。
【００９０】 ５−(アセチルアミノ)ナフタレン−２−スルホニルクロリド（化合物７４）の
製造 化合物７３（３８．９ｇ、０．１１モル）に酸塩化リン（５２ｍｌ）、スルホ
ラン（１０５ｍｌ）、アセトニトリル（１０５ｍｌ）およびジメチルアセトアミ
ド（４ｍｌ）を加えた。得られる懸濁液を周囲温度で２４時間攪拌した。さらに
各１０ｍｌのスルホランおよびアセトニトリルを加え、反応温度を５０℃に上げ
た。２時間後、反応物は不透明になった。反応温度を２５℃に下げ、次いで、反
応物を氷１リットル上にあけた。すべての氷が溶けた後、得られる固体を減圧ろ
過して集め、冷水で洗浄した。これにより所望生成物３３．５ｇ（０．１１モル
）を得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃにより、純度を評価した。
【００９１】 ５−(アセチルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸４−メチルフェニル（化合
物７５）の製造 氷／水浴で冷却したピリジン（１００ｍｌ）中のｐ−クレゾール（１５．７ｍ
ｌ、１５０ミリモル）に化合物７４（２７．７ｇ、９７．６ミリモル）の半分を
加えた。１０分後、化合物７４の残り半分を加えた。さらに１０分後、反応物か
ら冷浴を取り外し、周囲温度まで暖めた。反応物を氷上にあけ、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を０．１ＮのＨＣｌ水溶液、次いで、１．２５ＮのＮａＯＨ
水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、揮発物を減
圧除去した。残渣を酢酸エチル／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、所
望生成物（１１．９ｇ、３３．５ミリモル）を得た。ろ液から揮発物を除去し、
さらに所望生成物（１０．５ｇ、２９．５ミリモル）を単離した。１Ｈ ＮＭＲ
および質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価し
た。
【００９２】 ５−アミノナフタレン−２−スルホン酸４−メチルフェニル（化合物７６）の
製造 化合物７５（９．０５ｇ、０．０３モル）にジオキサン（４０ｍｌ）および６
ＮのＨＣｌ水溶液（１２０ｍｌ）を加えた。反応懸濁液を７５℃で７時間加熱し
た。得られる溶液を室温まで冷却し、１０ＮのＮａＯＨ水溶液で中和してｐＨ１
０にした。反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、ろ過し、減圧蒸発して体積を小さくした。次いで、１ＮのＨＣｌジエチルエ
ーテル溶液（５０ｍｌ）を加えて、固体を形成し、減圧ろ過により集めた。これ
により所望生成物８．５７ｇ（０．０２モル）を得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量
分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００９３】 反応工程式(ＩＶ)
【化３１】
【００９４】 ５−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−３−(Ｎ−[６−[(４−メチル
フェニル)オキシスルホニル]ナフチル]カルバモイル)安息香酸メチル（化合物７
７）の製造 化合物７１（０．３４ｇ、０．９６ミリモル）に化合物７６（０．３３ｇ、０
．９６ミリモル）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびピリジン（１６２μＬ）
を加えた。１６時間後、反応物を酢酸エチルから０．５ＮのＨＣｌ水溶液で２回
抽出した。次いで、有機層を１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層
を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、揮発物を減圧除去した。得られる残渣
をジクロロメタンから２回ストリップし、得られる固体をジクロロメタンに懸濁
した。減圧ろ過により固体を集めた。これにより所望生成物０．２８ｇ（０．４
４ミリモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００９５】 ５−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−３−(Ｎ−[６−[(４−メチル
フェニル)オキシスルホニル]ナフチル]カルバモイル)安息香酸（化合物７８）の
製造 化合物７７（０．２８ｇ、０．４４ミリモル）にＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、
均質な溶液を形成した。次いで、１Ｎ水酸化リチウム溶液（２．２４ｍｌ、２．
２４ミリモル）を加えた。これにより得られた固体を水（１５ｍｌ）を加えて溶
解した。１０時間後、反応物のｐＨを１まで下げ、揮発性ＴＨＦを回転蒸発によ
り除去した。得られる固体を減圧ろ過により集めた。これにより所望生成物０．
２８ｇ（０．４４ミリモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成
物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００９６】 ５−([３−(クロロカルボニル)−５−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミ
ノ]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸４−メチルフェニ
ル（化合物７９）の製造 化合物７８（２３．４ｍｇ、３８．１マイクロモル）に塩化チオニル（０．５
ｍｌ）を加えた。懸濁液を周囲温度で１時間攪拌した。次いで、アセトニトリル
（１ｍｌ）を加えた。さらに１時間後、懸濁液のままである反応物に１ｍｌのＴ
ＨＦを加えた。反応溶液は、１時間以内に均質になった。さらに３０分攪拌後、
揮発物を減圧除去し、得られる残渣をクロロホルムから２回ストリップした。こ
れにより固体生成物が得られ、これを特性付与せずに用いた。
【００９７】 ５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−ヒドロ
キシナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸４−メチルフェニル（化合物８１）の製造 化合物７９(２４．１ｍｇ、３８．１マイクロモル）にジクロロメタン（１０
ｍｌ）、次いで、ジクロロメタン：ＴＨＦ（１：１）（５０ｍｌ）に溶解した５
−アミノ−２−ナフトール（化合物８０）（１６．７ｍｇ、１０５マイクロモル
）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルおよび
１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、揮
発物を減圧除去した。得られる残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルで
処理し、黄色溶液および固体沈殿を形成した。減圧ろ過により固体を集め、所望
化合物１５ｍｇ（１９．９マイクロモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析
により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価した。
【００９８】 ５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−ヒドロ
キシナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸ナトリウム（化合物８２）の製造 化合物８１（１２．０ｍｇ、１５．０マイクロモル）にメタノール（４００μ
Ｌ）を加えた。この攪拌懸濁液にメタノール中の１．３７Ｍナトリウムメトキシ
ド溶液（４００μＬ）を加えた。懸濁液はただちに均質になった。反応物を周囲
温度で４０時間攪拌した。６ＮのＨＣｌで反応物を酸性化してｐＨ１にし、揮発
物を回転蒸発により除去した。得られる個体を水（０．５ｍｌ）に懸濁し、遠心
分離により固体を集めた。これにより所望生成物１０ｍｇ（１５マイクロモル）
を得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣ
により、純度を評価した。
【００９９】 実施例１０：他の式(ＶＩＩＩ)の化合物の合成 当業界で公知の手順を用い、実施例９に記載の合成法を変更することにより、
表７に挙げた化合物を製造した。
【化３２】
【０１００】 表７
【表１】 上記表７に示す化合物のＩＵＰＡＣ名を以下の表８に列挙する。ＩＵＰＡＣ名
は、ChemInnovation Software, Inc.製Chemistry ４Ｄ Draw(商標)を用いて作成
した。
【０１０１】 表８ 化合物８２：５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−ヒドロキシナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタ
レン−２−スルホン酸ナトリウム 化合物８３：５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−(Ｎ
−ナフチルカルバモイル)フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
ン酸 化合物８４：５−([３−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−(Ｎ
−(８−キノリル)カルバモイル)フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−
スルホン酸 化合物８５：(２Ｓ)−２−([５−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−
３−[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)−３
−フェニルプロピオン酸 化合物８６：５−([３−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
−(６−スルファモイルナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナ
フタレン−２−スルホン酸
【０１０２】 実施例１１：５−([５−[Ｎ−(６−カルボキシナフチル)カルバモイル]−３−
[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン−２−カルボン酸（化合物９１）の合成 反応工程式(Ｖ)および下記に概略した手順にしたがって、化合物９１を合成し
た。 反応工程式(Ｖ)
【化３３】
【０１０３】 ３−(メトキシカルボニル)−５−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]安
息香酸メチル（化合物８８）の製造 クロロホルム（５０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｌ
、６．００ミリモル）に懸濁した５−アミノ−３−(メトキシカルボニル)安息香
酸メチル（１．２０ｇ、５．７４ミリモル）にクロロホルム（１０ｍｌ）中のｐ
−トルイルクロリド（８３６μＬ、６．３２ミリモル）を３０分かけて加えた。
反応物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、さらにジイソピロピルエチルアミ
ン（１００μＬ、０．６０ミリモル）およびｐ−トルイルクロリド（１００μＬ
、０．７６ミリモル）を加えた。３０分後、回転蒸発により揮発物を除去し、得
られる残渣を酢酸エチルに溶解し、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いで、水で抽
出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、揮発物を減圧除去した
。これにより所望化合物１．８６ｇ（５．６８ミリモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
および質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度を評価し
た。
【０１０４】 ５−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゼン−１,３−ジカルボン
酸（化合物８９）の製造 メタノール（５０ｍｌ）に懸濁した化合物８８（１．５０ｇ、４．５８ミリモ
ル）に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１１ｍｌ、１１ミリモル）を加えた。懸濁液を周
囲温度で１６時間攪拌した。これにより得られたほとんど透明な溶液をろ過して
少量の不溶物質を除去した。回転蒸発によりメタノールをろ液から除去し、１Ｎ
のＨＣｌで水溶液のｐＨを１まで下げた。得られる固体沈殿を減圧ろ過により集
め、水で洗浄した。これにより所望化合物１．３７ｇ（４．５７ミリモル）を得
た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣによ
り、純度を評価した。
【０１０５】 ５−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゼン−１,３−ジカルボニ
ルクロリド（化合物９０）の製造 化合物８９（４０．０ｍｇ、１３．４ミリモル）に塩化チオニル（２ｍｌ）を
加えた。得られる懸濁液を１６時間攪拌した。次いで、ピリジン（１００μＬ）
を加えた。３０分後、反応物は、透明な溶液になった。反応物をさらに４時間攪
拌した。揮発物を減圧除去し、クロロホルム（１０ｍｌ）を加え、２回減圧除去
した。得られた固体生成物を特性付与せずに用いた。
【０１０６】 ５−([５−[Ｎ−(６−カルボキシナフチル)カルバモイル]−３−[(４−メチルフ
ェニル)カルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−カルボ
ン酸（化合物９１）の製造 クロロホルム（３ｍｌ）に溶解した化合物９０（１３．４ミリモル）に、ピリ
ジン（４ｍｌ）に溶解した化合物（５−アミノ−２−ナフトエ酸）（Price，C.C
.；Michel，R.H.のJ.Amer.Chem.Soc.、７４、３６５２（１９５２）を参照）（
５０．０ｍｇ、２６．７ミリモル）を加えた。反応溶液を周囲温度で１６時間攪
拌した。ジエチルエーテルを加えて沈殿を形成し、遠心分離によって集めた。こ
の固体をメタノールに溶解し、２日間静置した。微細な粉末を遠心分離により集
め、ＲＰ−ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％Ｔ
ＦＡ；緩衝液Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％ＴＦＡ）により精
製した。これにより所望化合物１．１ｇ（１．７３マイクロモル）を得た。１Ｈ
ＮＭＲおよび質量分析により、生成物を同定し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより、純度
を評価した。
【０１０７】 実施例１２：別のビスナフチルスルホン酸の合成 実施例１〜３に記載した手順を用いて表９に示す化合物を製造した。
【化３４】 表９ 上記表９に示す化合物のＩＵＰＡＣ名を以下の表１０に列挙する。ＩＵＰＡＣ
名は、ChemInnovation Software, Inc.製Chemistry ４Ｄ Draw(商標)を用いて作
成した。
【０１０８】 表１０ 化合物９２：５−([３−アミノ−５−[Ｎ−メチル−Ｎ−(６−スルホナフチル
)カルバモイル]フェニル]−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)ナフタレン−２−スル
ホン酸 化合物９３：５−([５−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−３−[Ｎ
−メチル−Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]−Ｎ−メチルカル
ボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン酸
【０１０９】 実施例１３：３２Ｐ細胞質キナーゼドメイン(ＣＫＤ)自己リン酸化反応アッセ
イ ヒトインスリン受容体(ＣＫＤ)の完全なβ−キナーゼドメインをバキュロウィ
ルスにおいて発現し、精製した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、２ｍＭ ＭｎＣｌ ２ 、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２(最終量５０μｌ)溶液中のＣＫＤ(４．０μｇ/ｍｌ)を
、５０μＭ ＡＴＰおよび５μＣｉ３２Ｐ−ＡＴＰ(３０００Ｃｉ/mmol)と組み合
わせた。試験化合物またはビヒクル(ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ))を最終濃
度１％ＤＭＳＯになるように添加した。この混合液を室温で１０分間インキュベ
ートした。この反応は２００ｍＭ ＥＤＴＡ１０μｌを添加することによって停
止させた。３０μｌ量を取り出し、６×レムリ(Laemmeli)ドデシル硫酸ナトリウ
ム(ＳＤＳ)処理バッファー５μｌと混合し、５分間で９４℃に加熱した。その後
、この一部２０μｌをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに流した。ＣＫＤバンド中に含まれ
る放射能をゲルのリン光体イメージングまたは切り出したバンドのシンチレーシ
ョン・カウントによって定量した。 このアッセイに関する結果を以下の表１１に示す。リン酸化を促進させる化合
物の効能をビヒクルレベルについての％として表した。
【０１１０】 表１１
【表２】
【表３】
【表４】
【０１１１】 実施例１４：グルコース輸送活性アッセイ ３Ｔ３ Ｌ１繊維芽細胞(ＡＴＣＣ)を１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)を含むダル
ベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)において培養した。２４ウエルプレートに密
度３×１０４細胞／ウエルの細胞をまいた。２日後に集密に達し、この細胞を０
．５ｍＭ イソブチルメチルキサンチン(ＩＢＭＸ)、１μＭ デキサメタゾンおよ
び１．７μＭ インスリンを用いて３日間処理した。その後、この細胞を１．７
μＭ インスリンを含む培地に移し、さらに２日処理した。この細胞をさらに４
日間、培地に維持した。最終的にこの細胞を一晩ＤＭＥＭ中の０．１％ウシ血清
アルブミン(ＢＳＡ)において血清飢餓させた。 後日、この培地を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ Ｃ
ａＣｌ２、１．４７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４(ｐＨ７．４)と交換し、これに実験化合
物またはビヒクル(ＤＭＳＯ)のいずれかを添加した。インスリンまたはビヒクル
(０．０１％ＢＳＡ)をアッセイバッファー(それぞれ試験化合物またはビヒクル
を含む)で希釈し、最終濃度５．６ｎＭにした。３７℃で３０分間インキュベー
トした後、５μＣｉ/ｍｌ１４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを添加し、３
７℃でさらに３０分間インキュベートし続けた。その後、この細胞を氷冷ＰＢＳ
/２０ｍＭグルコースで３回洗浄し、溶解バッファー(５０ｍＭ ヘペス ｐＨ７．
６、１％トリトンＸ−１００)２５０μｌ中に室温で３０分間溶解させた。溶解
物中の放射能をシンチレーションカウントによって定量した。 １４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは一旦細胞に輸送されると、放出され
ない。従って、グルコース輸送は溶解物中の放射線量に対して比例する。グルコ
ース輸送について、ビヒクルコントロールの標準偏差と試験試料の最大標準偏差
との合計(一般にビヒクルコントロールの１５０％)よりも大きいグルコース輸送
の増加を生み出すのに必要な化合物濃度をＥＣ(有効濃度)として記録した。 グルコース輸送活性アッセイの結果を下記表１２に示す。
【０１１２】 表１２
【表５】
【０１１３】 実施例１５：ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースレベルの決定 ７〜９週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウス(ジャクソン研究所、バー・ハーバー、メ
イン)を血中グルコースレベルに対する化合物の効果の実験に用いた。動物を１
２時間／１２時間、明／暗周期下に置き、暗い期間の後すぐ(午前７時)に実験を
開始した。この時点で食物を取り除き、最終血中グルコース測定を終えた後に戻
した。 ＰＢＳ(リン酸バッファー生理食塩水、ギブコ、BRL)を用いて、１００Ｕ/ｍＬ
ストックインスリンを１：２００に希釈し、インスリン(０．５Ｕ/ｍｌ、ヒュ
ーマリンＲ、カタログＨＩ-２０１、リリー、インディアナポリス、インディア
ナ)を調製した。化合物はＰＢＳまたはＰＢＳ中の２０％ＤＭＳＯのいずれかの
ビヒクル中で調製した。 ５〜１０の動物(平均体重４０〜５０ｇ)をそれぞれの処理条件に用いた。この
動物にＰＢＳ中の０．０１ＵインスリンまたはＰＢＳ単独のいずれかを皮下注射
し、続いて化合物０．１ｍＬまたはベヒクルを腹膜内に導入した。薬剤またはビ
ヒクルを投与した後０分、１５分、３０分、１時間、２時間および４時間に血液
試料を尻尾から採取した。グルコース測定はグルコメーターおよびグルコースス
トリップ(Bayer)を用いて行なった。得られるデータを図１および２に示す。 図１はｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースレベルにおけるインスリンと組み合
わせた化合物８の硬化を示す。リン酸バッファー生理食塩水(ＰＢＳ)中のインス
リンまたはＰＢＳ中の化合物１５およびインスリンを用いて注射を行なった後の
種々の時点における血中グルコースレベルを示す。血中グルコースレベルを「０
時間」の値のパーセンテージとして示す。 図２はｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースレベルにおけるインスリンと組み合
わせた化合物１０の効果を示す。化合物１０、そのビヒクル（ＤＭＳＯ）および
ＰＢＳ中のインスリンをｄｂ／ｄｂマウスに注射した後の、種々の時点における
血中グルコースレベルを示す。ＰＢＳ中のインスリンまたはＰＢＳとＤＭＳＯの
いずれかを注射した後の種々の時点における血中グルコースレベルもまた比較の
ために示す。
【０１１４】 実施例１３：３Ｔ３−ＨＩＲ細胞における効果 ６ウエル皿にて１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で３Ｔ３−ＨＩＲ細胞を成長さ
せた。９０％集密に達した後、ＤＭＥＭ中の０．１％ＢＳＡで細胞を１６時間血
清飢餓にした。３７℃、２．５ｎＭのインスリンの存在または不在下にて、３．
２、１０、３２、５６および１００μＭの化合物で細胞を１５分間刺激した。溶
解バッファーに細胞を溶解し、各サンプルからの全細胞溶解物２０μｇを８％Ｓ
ＤＳ−ＰＡＧＥにて分離し、イモビロン（Immobilon）−Ｐ膜に移し、抗ホスホ
チロシン抗体でプローブした。インスリン受容体β−サブユニットおよびＩＲＳ
−１タンパク質バンドを同定し、ホスホイメージャー（Molecular Dynamics）で
定量し、そのオートラジオグラムを図３に示す。
【０１１５】 実施例１７：経口医薬組成物調製−固形製剤 経口投与のための医薬組成物を以下の成分： ％ｗ/ｗ 本発明の化合物 １０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ デンプン ２．０％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．０％ 微晶質セルロース ８６．５％ を調合することによって製造し得る。 この混合物は錠剤に圧縮し得、または硬ゼラチンカプセルに充填し得る。 この錠剤は塗膜形成剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、色素
(例えば、二酸化チタン)および可塑剤(例えば、フタル酸ジエチル)の懸濁液を散
布し、溶媒の蒸発によってフィルムを乾燥させることでコートし得る。このフィ
ルムコートは錠剤重量の２．０％〜６．０％、好ましくは約３．０％であってよ
い。
【０１１６】 実施例１８：経口医薬組成物調製−カプセル剤 経口投与に適する本発明の化合物の医薬組成物を以下の成分： ％ｗ/ｗ 本発明の化合物 ２０％ ポリエチレングリコール ８０％ を調合することによっても製造し得る。 医薬成分は必要であれば濃稠化剤を含む液体担体中に分散または溶解される。
そして、この製剤は適切な技術によって軟ゼラチンカプセル剤に封入される。
【０１１７】 実施例１９：非経口投与用医薬組成物 非経口投与用医薬組成物は以下の成分： 好ましいレベル 本発明の化合物 １．０％ 生理食塩水 ９９．０％ を調合することによって製造し得る。 この溶液を滅菌し、滅菌容器に入れ密封した。
【０１１８】 上記明細書中において引用する文献の全ては、引例により本明細書中に包含さ
れる。本発明の範囲および意図から逸脱することのない、本発明の種々の改良お
よび変法は、当業者には明白であろう。しかし、本発明は特に好ましい態様に関
連して記載するものであって、特許請求する本発明がこのような特定の態様に極
度に制限されるべきものではないと理解すべきである。実際は、本発明を実施す
るために記載する方法の種々の改良は当業者に明白であり、特許請求の範囲内に
あることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースレベルにおける、インスリン
と組み合わせた本発明化合物（化合物８）の効果を示す。
【図２】 ｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースレベルにおける、インスリン
と組み合わせた他の本発明化合物（化合物１０）の効果を示す。
【図３】 ３Ｔ３ ＨＩＲ細胞における化合物８の効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 ４Ｈ００６ 31/343 31/343 31/4409 31/4409 31/455 31/455 31/47 31/47 31/498 31/498 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/21 Ｃ０７Ｃ 311/21 311/46 311/46 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 213/82 213/82 215/40 215/40 241/44 241/44 307/68 307/68 307/85 307/85 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シ・ソンユアン アメリカ合衆国94555カリフォルニア州フ レモント、オセロ・ドライブ4347番 (72)発明者 ブイ・ブイ・エス・ブイ・マンチェム・プ ラサド アメリカ合衆国94080カリフォルニア州サ ウス・サンフランシスコ、ナンバー3025、 ウエスト・オレンジ・アベニュー849番 (72)発明者 マイケル・アール・コズロウスキー アメリカ合衆国94303カリフォルニア州パ ロ・アルト、エッジウッド・ドライブ1643 番 (72)発明者 スティーブン・アール・ショウ アメリカ合衆国94065カリフォルニア州レ ッドウッド・ショアーズ、メンドシノ・ウ ェイ204番 (72)発明者 ロバート・ティ・ラム アメリカ合衆国94306カリフォルニア州パ ロ・アルト、バロン・アベニュー781番 (72)発明者 ルイーズ・ロビンソン アメリカ合衆国94070カリフォルニア州サ ン・カルロス、ローズウッド・アベニュー 1349番 (72)発明者 ジョン・ウォン・パーク アメリカ合衆国94608カリフォルニア州エ メリービル、ナンバー6212、シェルマウン ド6401番 Ｆターム(参考） 4C031 KA03 4C037 MA03 4C055 AA01 BA01 CA02 CA58 CB11 DA58 DB11 FA01 FA15 FA37 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BA06 BC17 BC28 BC52 GA16 MA01 MA04 NA14 ZC35 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA09 JA14 KA17 MA01 MA04 NA14 ZC35 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB27

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態であ
    る、式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
    (Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
    級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
    アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
    一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
    Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
    する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
    独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
    Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
    Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、ア
    リール、Ｒ１１−置換アリール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリー
    ル(低級)アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロ
    シクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリルまたは低級アルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３； 各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール(低級)アルキ
    ル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシ
    クリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ ９ 、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ９ ２、
    −Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ９、−
    ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
    ル； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、
    置換ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、
    低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ １２ 、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＮＲ１２ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３ ２ 、−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−ＯＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１２、−ＳＯ２ ＮＲ１２ ２または−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２；および 各Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級ア
    ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシ
    クリル、置換ヘテロシクリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低
    級)アルキルである； ただし、Ｒ１０がナフチルならば、ｖは０であり、各−ＷＹ−が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −または−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−ならば、Ｚは−ＳＯ２ＯＨでなく；およびＲ１また
    はＲ２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５ならば、Ｒ１３はアリールでも置換アリールでもな
    い］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 各Ｚが、独立して、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ
    、ニトロ、−ＳＲ１４、−ＯＲ１４または−ＮＲ１４ ２；および各Ｒ１４が、独
    立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 各Ｚが、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオ
    キシ、シアノ、ハロ、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシである請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 各ｘが、０である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ３が、−ＳＯ２ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ ６ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリルである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３が、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはテトラゾリルで
    ある請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態であ
    る、式： 【化２】 で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ１０が、アリールまたは置換アリール、ヘテロアリールま
    たは置換ヘテロアリールである請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１０が、ナフチルまたは置換ナフチル、フェニルまたは置
    換フェニルである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｖが１、２または３ならば、各Ｒ８が、独立して、水素、
    低級アルキル、置換低級アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９ 、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ ９ ２ 、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２ または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；およびＲ９が、独立して、水素または低級アルキ
    ルである請求項７記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 各Ｒ８が、独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アル
    キル、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、低級アルキルオキシ、チオまたは−Ｃ(
    Ｏ)ＯＲ９；およびＲ９が、独立して、水素または低級アルキルである請求項１
    ０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｖが、０である請求項７記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態で
    ある、式： 【化３】 で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態で
    ある、式： 【化４】 で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】 各Ｚが、独立して、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハ
    ロ、ニトロ、−ＳＲ１４、−ＯＲ１４または−ＮＲ１４ ２；および各Ｒ１４が、
    独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである請求項１、７、１
    ３または１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 各Ｚが、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキル
    オキシ、シアノ、ハロ、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシである請求項１
    ５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 各ｘが、０である請求項１、７または１３記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ３が、−ＳＯ２ＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ
    Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリルである請求項１、７、１３または１
    ４記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ３が、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはテトラゾリル
    である請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ１が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５または−Ｓ(
    Ｏ)２Ｒ４；およびＲ２が、水素または低級アルキルである請求項１、７、１３
    または１４記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ４が、低級アルキル、Ｒ１１−置換低級アルキル、アリ
    ール、Ｒ１１−置換アリール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール
    (低級)アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキルまたはへテロアリール；およ
    びＲ５が、水素または低級アルキルである請求項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 各Ｒ１１が、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール
    、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、
    シアノ、アミノ、チオ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ
    (Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３；各Ｒ１２お
    よびＲ１３が、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級アルキル、ア
    リール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アル
    キル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)アルキル；お
    よび各Ｒ１５が、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ
    、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは低級アルキルオキシである請求項２１
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 各−ＷＹ−リンカーが、独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−
    ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−または−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｎ
    Ｒ７−である請求項１、７、１３または１４記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 各−ＷＹ−リンカーが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−である請求項２
    ３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態で
    ある、式： 【化５】 ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
    リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
    ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
    ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
    置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
    オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
    (Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級
    アルキル、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    （低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)
    アルキル；および Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
    級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
    、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および ｘは、０、１または２である］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  26. 【請求項２６】 各Ｒ３が−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはテトラゾリル；
    および各Ｒ７が水素である請求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ｘが０；Ｒ７が水素；Ｒ３が−ＳＯ３Ｈ；およびＲ４がＲ １１ −置換フェニル(ここで、各Ｒ１１は、独立して、低級アルキル、Ｒ１５−
    置換低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ、チオ、アミノ、アミド
    、ニトロまたはヒドロキシ)である請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態で
    ある、式： 【化６】 ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
    リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
    ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
    ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
    置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
    オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
    (Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級
    アルキル、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    （低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)
    アルキル；および Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
    級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
    、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および ｘは、０、１または２である］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  29. 【請求項２９】 各Ｒ３が−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはテトラゾリル；
    および各Ｒ７が水素である請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態で
    ある、式： 【化７】 ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
    リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
    ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
    ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
    置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
    オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
    (Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級アルキル、ア
    リール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アル
    キル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)アルキル； 各Ｒ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級アルキル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまた
    はＲ１５−置換アリール(低級)アルキル； Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
    級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
    、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および ｘは、０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  31. 【請求項３１】 各Ｒ３が−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはテトラゾリル；
    および各Ｒ７が水素である請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態で
    ある、式： 【化８】 ［式中、Ｒ４は、アルキル、Ｒ１１−置換アルキル、アリール、Ｒ１１−置換ア
    リール、アリール(低級)アルキル、Ｒ１１−置換アリール(低級)アルキル、ヘテ
    ロアリール（低級）アルキル、Ｒ１１−置換ヘテロアリール（低級）アルキル、
    ヘテロシクリル、Ｒ１１−置換ヘテロシクリル、へテロアリールまたはＲ１１−
    置換ヘテロアリール； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ニトロ、ハロ
    、シアノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ ９ 、−ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−
    ＳＯ２ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；および 各Ｒ９は、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ１０は、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１５−
    置換ヘテロアリール； 各Ｒ１１は、独立して、アリール、Ｒ１５−置換アリール、低級アルキル、Ｒ １５ −置換低級アルキル、ヘテロアリール、ニトロ、ハロ、シアノ、アミノ、チ
    オ、−ＯＲ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｃ
    (Ｏ)ＮＲ１３ ２または−ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１３； 各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、Ｒ１５−置換低級
    アルキル、アリール、Ｒ１５−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    （低級）アルキル、アリール(低級)アルキルまたはＲ１５−置換アリール(低級)
    アルキル；および Ｒ１５は、独立して、ハロ、チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
    級アルキルまたは低級アルキルオキシ； Ｚは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、ハロ
    、チオ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシ；および 各ｘは、独立して、０、１または２である］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  33. 【請求項３３】 各Ｒ３が−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはテトラゾリル；
    および各Ｒ７が水素である請求項３２記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ４が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、
    カルボキシ、ヒドロキシまたはスルホで必要に応じて置換されたフェニルまたは
    ナフチル、フェニル、フェニルオキシ、低級アルキルフェニルオキシ、低級アル
    コキシフェニル、低級アルキルフェニル、ハロフェニル、アミノ、カルボキシ、
    ナフチルオキシまたは低級アルキルフェニルカルバモイルで必要に応じて置換さ
    れた低級アルキル、低級アルコキシで必要に応じて置換されたシクロヘキシル、
    フリル、ピリジル、キノキサリルまたはベンゾフラニル；Ｒ２が、水素；および
    必要に応じて、Ｒ１０が、ヒドロキシまたはスルホニル，キノリニル，またはカ
    ルボキシで必要に応じて置換された低級アルキルで必要に応じて置換されたナフ
    チル、またはヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニルである請求項１記載
    の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  35. 【請求項３５】 ５−([３−[(４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５
    −[Ｎ−(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタ
    レン−２−スルホン酸； ５−([３−[(４−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スル
    ホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホ
    ン酸； ５−([３−[(３−クロロフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ−(６−スルホ
    ナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン−２−スルホン
    酸； ５−([３−[(３−ニトロ−４−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−５−[Ｎ
    −(６−スルホナフチル)カルバモイル]フェニル]カルボニルアミノ)ナフタレン
    −２−スルホン酸； からなるグループから選ばれる請求項３４記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 (ａ)有効成分として請求項１記載の化合物；および(ｂ)医
    薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 高血糖、Ｉ型糖尿病またはII型糖尿病からなるグループか
    ら選ばれる哺乳動物の疾患状態を治療するための医薬組成物であって、(ａ)医薬
    的に許容しうる担体；および(ｂ)有効成分として、任意に単一の立体異性体また
    は立体異性体混合物の形態である、式： 【化９】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
    (Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
    級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
    アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
    一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
    Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
    する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
    独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
    Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
    Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
    置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
    テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
    アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
    ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
    級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
    、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
    ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
    ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
    ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
    クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル；および Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
    ルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する方法であって
    、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体のキナーゼ活
    性を刺激するのに十分な量の、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物
    の形態である、式： 【化１０】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
    (Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
    級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
    アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
    一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
    Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
    する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
    独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
    Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
    Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
    置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
    テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
    アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
    ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
    級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
    、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
    ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
    ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
    ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
    クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル；および Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
    ルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に接触させることを含む方法
    。
  39. 【請求項３９】 インスリン受容体を活性化する方法であって、インスリン
    受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体を活性化するのに十分な量
    の、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式： 【化１１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
    (Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
    級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
    アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
    一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
    Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
    する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
    独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
    Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
    Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
    置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
    テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
    アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
    ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
    級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
    、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
    ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
    ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
    ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
    クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル；および Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
    ルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に接触させることを含む方法
    。
  40. 【請求項４０】 インスリン受容体を提示している細胞へのグルコース取り
    込みを刺激する方法であって、細胞を、細胞へのグルコース取り込みを刺激する
    のに十分な量の、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である
    、式： 【化１２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
    (Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
    級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
    アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
    一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
    Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
    する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
    独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
    Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
    Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
    置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
    テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
    アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
    ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
    級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
    、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
    ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
    ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
    ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
    クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル；および Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
    ルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に接触させることを含む方法
    。
  41. 【請求項４１】 高血糖、Ｉ型糖尿病またはII型糖尿病からなるグループか
    ら選ばれる哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、哺乳動物に、治療上有
    効量の、任意に単一の立体異性体または立体異性体混合物の形態である、式： 【化１３】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
    (Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
    級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
    アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
    一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
    Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
    する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
    独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
    Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
    Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
    置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
    テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
    アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
    ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
    級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
    、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
    ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
    ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
    ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
    クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル；および Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
    ルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
  42. 【請求項４２】 さらに、該哺乳動物を該疾患状態の他の治療形態で処置す
    ることを含む請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 高血糖、Ｉ型糖尿病またはII型糖尿病からなるグループか
    ら選ばれる哺乳動物の疾患状態の治療用薬剤の製造における、式： 【化１４】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリー
    ル、置換アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ
    (Ｏ)２Ｒ４、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ４、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低
    級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）
    アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と
    一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルもしくは
    Ｒ１およびＲ２は、酸素であって、結合する窒素と一緒になって−ＮＯ２を形成
    する； Ｒ３は、Ｂ環上の置換基であって、−ＳＯ２ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＳＯ ２ ＮＲ６ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６ ２またはテトラゾリル； ナフチルおよびフェニル間のリンカー−ＷＹ−は、ナフチルのＡ環を交差し、
    独立して、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−
    、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳ
    Ｏ２ＮＲ７−、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＯＳ
    Ｏ２−または−ＳＯ２Ｏ−； 各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
    置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘ
    テロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロ
    アリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたは低級ア
    ルケニル； 各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または低級アルキル； 各Ｚは、非妨害性置換基； 各ｘおよびｖは、独立して、０、１、２または３； 各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール(低
    級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル
    、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、低級アルケニル、ニトロ、ハロ、シア
    ノ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ９、−
    ＮＲ９ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９ ２、−ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＯＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９ ２または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９； 各Ｒ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
    換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）ア
    ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
    クリル、アリール(低級)アルキルまたは置換アリール(低級)アルキル；および Ｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
    ルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
  44. 【請求項４４】 式(Ｉ)： 【化１５】 ［式中、Ｒ１〜Ｒ１３、リンカー−ＷＹ−、Ｚ、ｘおよびｖは請求項１と同意義
    である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、 (ａ)それ自体公知の作法において、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つが水素で
    ある該化合物をアシル化またはアルキル化すること；または (ｂ)それ自体公知の作法において、該化合物のサブ構造αを該化合物のサブ構
    造β−γと、または該化合物のサブ構造γを該化合物のサブ構造α−βと、また
    は該化合物のサブ構造βを該化合物のサブ構造α−γと縮合すること（サブ構造
    αおよびγが同一であることが好ましい）；または (ｃ)エステル体の該化合物を加水分解して該化合物の塩または遊離酸を形成す
    ること；または (ｄ)Ｒ１およびＲ２の両方が酸素であって、結合する窒素原子と一緒になって
    −ＮＯ２を形成する該化合物を還元して、Ｒ１およびＲ２が水素である該化合物
    を形成すること；または (ｅ)それ自体公知の作法において、該化合物の置換基を合成すること；または (ｆ)該化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容しうる酸付加塩を得
    ること；または (ｇ)該化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を得ること；
    または (ｈ)該化合物の塩を変換して、式(Ｘ)で示される化合物の他の医薬的に許容し
    うる塩を得ること；または (ｉ)該化合物のいずれかの割合のラセミ混合物を分割して、その立体異性体を
    得ること；を含む方法。
  45. 【請求項４５】 インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリン受
    容体を活性化させ、次いで、インスリン受容体を提示している細胞へのグルコー
    スの取り込みを刺激する機能をもつ化合物を得るためおよび／または開発するた
    めのモデルとしての請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  46. 【請求項４６】 治療有効性を達成するために、潜在的に治療有効量以下の
    用量のインスリンと該化合物の共投与を含む、高血糖、Ｉ型糖尿病またはII型糖
    尿病からなるグループから選ばれる哺乳動物の疾患状態の治療のための請求項１
    〜３５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  47. 【請求項４７】 請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物の機能に似
    た機能をもつ化合物の製造方法であって、 (ａ)請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物に関して、インスリン受容
    体のキナーゼ活性の刺激を決定するためのスクリーニングに試験化合物を付し；
    次いで (ｂ)もし、該試験化合物がインスリン受容体のキナーゼ活性を示すならば、そ
    れを製造する；ことを含む方法。
  48. 【請求項４８】 バイオアッセイを有効化、最適化または標準化するための
    請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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