EA006704B1 - Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы - Google Patents

Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы Download PDF

Info

Publication number
EA006704B1
EA006704B1 EA200200095A EA200200095A EA006704B1 EA 006704 B1 EA006704 B1 EA 006704B1 EA 200200095 A EA200200095 A EA 200200095A EA 200200095 A EA200200095 A EA 200200095A EA 006704 B1 EA006704 B1 EA 006704B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
carbonylamino
phenyl
carbamoyl
ness
Prior art date
Application number
EA200200095A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200095A1 (ru
Inventor
Уэйн Р. Спивак
Ши Сонюйянь
В.В.С.В. Манчем Прасад
Майкл Р. Козловски
Стивен Р. Скоу
Роберт Т. Лум
Луиз Робинсон
Джеонг Веонг Парк
Original Assignee
Телик, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Телик, Инк. filed Critical Телик, Инк.
Publication of EA200200095A1 publication Critical patent/EA200200095A1/ru
Publication of EA006704B1 publication Critical patent/EA006704B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулыгде Rозначает -C(O)R, -SORили -C(O)NHR; R, каждый независимо, означает ОН, -SOOH, -SONH, -С(О)ОН или тетразолил; Rвыбирают из группы, включающей C-Салкил [необязательно замещенный одним или двумя карбоксильными аминогруппами, фенилами (необязательно замещенными одним галогеном, C-Салкилом или C-Салкокси), фенилокси (необязательно замещенным одним галогеном, C-Салкилом или C-Салкокси), нафтил или нафтилокси], фенил или нафтил (каждый необязательно замещенный 1-3 галогенами, гидрокси, C-Салкилами, C-Салкилокси, нитро, карбокси, серой или амино) или фуранил, пиридинил, хиноксалин или бензо[b]фуранил (каждый независимо замещенный одним галогеном, гидрокси, C-Салкилом, C-Салкокси, нитро, карбокси, серой или амино); R, каждый независимо друг от друга, означает водород или C-Салкил, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, включающей это соединение, к способу лечения гипергликемии, диабета типа I и II и к применению соединений для получения лекарственного средства для лечения указанных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к способам, фармацевтическим композициям и соединениям для усиления инсулинозависимого поглощения глюкозы. Соединения по изобретению активируют киназу инсулинового рецептора, приводя к повышенной чувствительности к инсулину и усилению поглощения глюкозы. В частности, изобретение относится к применению соединений в способах для лечения пациентов с гипергликемией и особенно для лечения диабета типа II.
(б) Описание уровня техники
Среди многочисленных функций, осуществляемых пептидами и белковыми гормонами в ходе метаболизма, имеется способность взаимодействовать с рецепторами с высокой специфичностью. Рецептор инсулина присутствует фактически на всех клетках и в высоких концентрациях на клетках печени, скелетных мышц и жировой ткани. Стимуляция инсулинового рецептора является существенным элементом метаболизма и накопления углеводов.
Больные диабетом или лишены достаточной эндогенной секреции инсулинового гормона (тип I), или имеют опосредованный инсулиновым рецептором сигнальный путь, который устойчив к эндогенному или экзогенному инсулину (тип II или инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ)). Диабет типа II является наиболее распространенной формой диабета, поражающей около 5% населения развитых стран. У больных диабетом типа II большинство восприимчивых к инсулину тканей, таких как печень, скелетная мышца и жировая ткань, обладают устойчивостью к инсулину (Наппд, МейпегГ Όίαόοίοίοβία. 36:176-182 (1993); Наппд и др., О1аЬе1о1од1а, 37 8ирр1., 2:с.149-54 (1994)). Устойчивость к инсулину при диабете типа II является сложной и, очевидно, многофакторной, но, по-видимому, вызывается нарушенным сигналом от инсулинового рецептора к транспортной системе глюкозы и гликогенсинтазе. Недостаточность киназы инсулинового рецептора вовлечена в патогенез этого сигнального дефекта. Инсулиновая резистентность найдена также у многих пациентов, не страдающих диабетом, и может быть основным этиологическим фактором в развитии заболевания (Веауеп, П1аЬе1ек, 37:1595-1607 (1988)).
Известна значительная информация, касающаяся самого рецептора инсулина. Рецептор состоит из четырех отдельных субъединиц, включающих две идентичные α- и две идентичные β-цепи. βСубъединица имеет тирозинкиназную активность и АТФ-связывающие сайты. Инсулиновый рецептор активируется аутофосфорилированием ключевых остатков тирозина в своем цитоплазматическом тирозинкиназном домене. Это аутофосфорилирование необходимо для последующей активности инсулинового рецептора. Аутофосфорилироваие стабилизирует киназу активированного рецептора, приводя к аскаду фосфорилирования, включающему внутриклеточные сигнальные белки.
В настоящее время подходы к лечению диабета типа II ограничены. Для лечения в настоящее время используют инсулин, но это невыгодно, поскольку инсулин должен быть инъецирован и поскольку его чрезвычайная эффективность требует тщательного титрования дозы. Несмотря на то, что описаны некоторые пептидные аналоги инсулина, ни один из них с молекулярной массой ниже 5000 Да не сохраняет его активность. Некоторые пептиды, которые взаимодействуют с сайтами на β-субъединице инсулинового рецептора, проявили усиление активности инсулина на его рецепторе (Ко1е и др., 1. Вю1. С1ет., 271:31619-31626(1996); Какиуа и др., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 200:777-83 (1994)). Койаикк! и др. сообщили о разнообразных поликатионных веществах, которые вызывают базальный эффект, но лишь незначительно усиливают действие инсулина (Койапккц 1. Вю1. С1ет., 264:20984-91 (1989); Хи и др., Вюсйет151гу, 30:11811-19 (1991)). Очевидно, эти пептиды действуют на цитоплазматическом киназном домене инсулинового рецептора.
Кроме того, было найдено, что некоторые непептидные компоненты усиливают агонистические свойства пептидных гормонов, но ни один из них, по-видимому, не действует на киназу инсулинового рецептора. Например, описана способность тиазолидиндионов, таких как пиоглитазон, усиливать дифференцировку адипоцитов (КЗеШеп и др., Мо1. РйагтасоБ, 41:393 (1992)). Эти тиазолидиндионы представляют класс потенциальных антидиабетических соединений, которые усиливают ответ тканеймишеней на инсулин (КоЬауакЫ, Э1аЬе1е5, 41:476 (1992)). Тиазолидиндионы действуют на неизвестном сайте ниже самого рецептора инсулина и не оказывают прямого воздействия на киназу инсулинового рецептора. Применяемые в настоящее время другие антидиабетические агенты включают как средства, усиливающие секрецию инсулина (такие, как сульфонилмочевины), так и бигуаниды (такие, как метформин), которые ингибируют печеночный выброс глюкозы. До настоящего времени не удалось обнаружить непептидные вещества, которые могут имитировать активирующий эффект инсулина на инсулиновый рецептор.
Разнообразные производные полианионных сульфокислот, включая сурамин, азокрасители и родственные соединения, известны специалистам и были созданы в качестве потенциальных терапевтических средств для ряда болезненных симптомов. Сурамин, описанный в 1917 году, представляет собой полисульфокислоту, которая широко исследована (Эгеккек 1. С1ет. Еб., 38:585 (1961), Эгеккек 1. С1ет. Еб., 39:320 (1962)). Сурамин применяется в терапии как антигельминтное и антипротозойное средство. Позднее он был описан как ингибитор обратной транскриптазы некоторых птичьих и мышиных ретровирусов
- 1 006704 (Эе С1егсс|, Сапсег Ьейег, 8:9 (1979); Мйкиуа и др., 8с1епсе, 226:172 (1984)). Существует большое количество соединений, родственных сурамину. Большинство сураминовых аналогов, о которых сообщено, имеют многочисленные функциональные сульфокислотные группы в каждом ароматическом кольце. Недавние исследования указывают на то, что полианионные сураминовые аналоги обладают антиангиогенной, антипролиферативной активностью и противовирусной активностью (СадНагФ и др., Сапсег СйешоФег. РйагшасоГ 41:117 (1988); Эонках и др., Сапсег Кек., 55:5161 (1995); Мойап и др., Λπΐίνίηΐ Сйеш.. 2:215 (1991)). Многие другие биснафтилсульфокислоты описаны в патентной литературе как ингибиторы комплемента (патенты США №№4132730, 4129591, 4120891, 41029176, 4051176). Кроме того, имеется множество патентов на азокрасители (патент Германии № 19521589, патент США № 3716368, патент Германии № 2216592, патент Франции № 1578556), которые раскрывают полисульфированные нафталиназопроизводные. Однако ни один из аналогов сурамина или азокрасителей не предложен для применения в лечении гипергликемии или диабета.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим нафталинсульфоновые кислоты и родственные соединения, которые усиливают поглощение глюкозы в клетках, к нафталинсульфоновым кислотам и родственным соединениям и к способам усиления поглощения глюкозы у млекопитающих с применением данных фармацевтических композиций и соединений.
В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим (ί) фармацевтически приемлемый носитель и (ίί) в качестве активного ингредиента соединение формулы I
Формула I
К1 и К2 означают независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -С(О)ЫК4К5, -8(О)2К4, -8(О)2ОК4, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил или (низш.)алкенил, или
К1 и К2 означают вместе с присоединенным азотом гетероарил С3-С9, гетероциклил С3-С5, или как К1, так и К2 означают кислород и вместе с присоединенным азотом образуют -ЫО2;
К3 означает заместитель в кольце В и означает -8О2ОК6, -С(О)ОК6, -8О2ЫК62, -С(О)ЫК62 или тетра золил;
каждый линкер -^У- между нафтилом и фенилом отделяет кольцо А нафтила и означает независимо друг от друга -С(О)ЫК7-, -ЫК7С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -СН=СН-, -Ы^СЩ-, -СН2ЫК7-, -Ш'ОМК -, -ЫК7С(О)О-, -ОС(О)ЫК7-, -ЫК78О2О-, -О8О2ЫК7-, -ОС(О)О-, -8О2ЫК7-, -ΝΚ78Ο2-, -О8О2- или -8О2О-;
К4 и К5 означают каждый независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероа-рил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил;
К6 и К7 означают каждый независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
К8 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -Ок9, -8К9, -С(О)К9, -оС(О)К9, -С(О)ОК9, -ЫК92, -С(О)ЫК92, -ЫК9С(О)К9, -О8О2К9, -8О2ОК9, -8О2ЫК92 или -ЫК98О2К9;
К9 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил;
Ζ означает каждый немешающий заместитель;
х и ν означают каждый независимо друг от друга 0, 1, 2 или 3; и
К10 означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, необязательно в виде одного стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемую соль.
Во втором аспекте изобретение обеспечивает способ стимуляции киназной активности инсулинового рецептора, включающий контакт инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по первому аспекту данного изобретения в количестве, достаточном для стимуляции киназной активности
- 2 006704 инсулинового рецептора.
В третьем аспекте данное изобретение обеспечивает способ активации инсулинового рецептора или усиление активации инсулинового рецептора с помощью инсулина, включающий контакт инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по первому аспекту данного изобретения в количестве, достаточном для активации инсулинового рецептора или усиления активации инсулинового рецептора под действием инсулина. Усиление способности инсулина активировать его рецептор у млекопитающих может быть достигнуто введением млекопитающему соединения по первому аспекту данного изобретения.
В четвертом аспекте изобретение обеспечивает применение соединения по первому аспекту данного изобретения в способе стимуляции поглощения глюкозы клетками, которые обладают рецептором инсулина. Данный способ стимуляции поглощения глюкозы клетками, которые обладают рецептором инсулина, включает контакт клеток в присутствии инсулина с соединением по первому аспекту данного изобретения в количестве, достаточном для стимуляции поглощения глюкозы клетками. На поглощение глюкозы клетками у млекопитающего можно повлиять введением ему соединения по первому аспекту данного изобретения.
Другие аспекты изобретения связаны с применением соединения по первому аспекту данного изобретения в лечении гипергликемии, диабета типа I или типа II у млекопитающего, такого как человек. Все эти способы лечения включают этап введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по первому аспекту данного изобретения. Необязательно способы лечения могут также включать введение млекопитающему инсулина.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы I, в которой каждый К4 и К5 означают независимо друг от друга водород, алкил, Кп-замещенный алкил, арил, Кп-замещенный арил, арил(низш.)алкил, Кп-замещенный арил(низш.)алкил, Кп-замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный Кп-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил; каждый К11 означает независимо друг от друга арил, замещенный арил, алкил, замещенный алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -ОК12, -8К12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -ЫК122, -С(О)ЫК132, -ЫК12С(О)К13, -О8О2К12, -8О2ОК12, -8О2ЫК12 или -ЫК128О2К12; и каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещений арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил; при условии, что если К10 означает нафтил, ν означает 0 и каждый -^У- означает -С(О)№.7 -или -№.7С(О)-, то (ί) Ζ не означает -8О2ОН; и (ίί) если К1 или К2 означают -С(О)№.4К5, то К13 не означает ни арил, ни замещенный арил. Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и данные соединения по изобретению в качестве активных ингредиентов.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано влияние соединения по изобретению, соединения 8, в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей ЙЬ/ЙЬ, полученных скрещиванием особей, устойчивых к инсулину.
На фиг. 2 показано влияние другого соединения по изобретению, соединения 10, в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей ЙЬ/ЙЬ.
На фиг. 3 показано влияние соединения 8 на клетки линии 3Т3 ШК.
Подробное описание изобретения (а) Определения и общие параметры
Термин «алкил», как в «алкиле» или «алкокси», означает одновалентный углеводородный остаток С1-С20, который может быть линейным, разветвленным или циклическим. Термин «(низш.)алкил», как в «(низш.)алкиле», «гало-ид(низш.)алкиле», «арил(низш.)алкиле» или «гетероарил(низш:)алкиле», означает алкил С1-С10. Термин «(низш.)алкил» включает такие углеводородные остатки, как метил, этил, изопропил, пропил, бутил, изобутил, втор, -бутил, трет, -бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклопропилметил, циклогексил или циклогексилметил. Предпочтительными являются (низш.)алкилы С1-С6.
Термин «замещенный алкил» или «замещенный (низш.)алкил» означает алкил или (низш.)алкил, соответственно, который обычно моно-, ди- или тризамещен таким остатком, как арил, К'-замещенный арил, гетероарил, нитро, циано, галоид, -ОК, -8К, -СОК, -ОС(О)К, -С(О)ОК, -ЫК2, -8О2ОК, -О8О2К, -8О2№.2, -№.8О2К, -СО№2 или -№.СОК, где каждый К означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К'-замещенный (низш.)алкил, арил, К'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, К'-замещенный арил(низш.)алкил или арил(низш.)алкил, и каждый К' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Замещенные алкилы или замещенные (низш.)алкилы, которые замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галоида, (низш.)алкокси, тио, нитро, амино или гидрокси, являются особенно предпочтительными.
Термин «галоид(низш.)алкил» означает (низш.)алкил, замещенный одним-тремя атомами галоида и далее иллюстрируется в качестве примера такими радикалами, как -СЕ3, -СН2СЕ3 и -СН2СС13.
- 3 006704
Термин «арил», как в «ариле», «арилокси» и «арил(низш.)алкиле, означает радикал, происходящий от ароматического углеводорода, содержащего 6-20 кольцевых атомов углерода, имеющего одно кольцо (например, фенил) или два либо несколько конденсированных колец, предпочтительно 2-3 конденсированных кольца (например, нафтил), или два либо несколько ароматических колец, предпочтительно 2-3 ароматических кольца, которые связаны одинарной связью (например, бифенил). Предпочтителен арил С6-С16 и даже более предпочтителен арил С6-С!4.
Термин «замещенный арил» означает любой арильный радикал, который замещен, многократно или однократно, таким остатком, как алкил, Я'-замещенный алкил, галоид, циано, нитро, -8Я, -ОН, -СОЯ, -ОСОЯ, -8О2ОЯ, -О8О2Я, -8О2ЫЯ2, -ПЯ8О2Я, -СООЯ, -ΝΚ2, -СОИЯ2 или -ПЯСОЯ, где каждый Я означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, Я'-замещенный (низш.)алкил, арил, Я'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш)алкил или Я'-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый Я' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Замещенный арил может быть замещен от одного до семи раз с любой комбинацией радикалов, перечисленных выше. Однако предпочтительными являются моно-, ди- или тризамещенные арилы. Особенно предпочтительными заместителями в замещенном ариле являются (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, галоид, циано, тио, нитро, амино, (низш.)алкокси или гидрокси. Радикалы -8О2ОЯ, -8О2ПЯ2, -СООЯ и -СОПЯ2, в которых Я означает водород или (низш.)алкил, также являются особенно предпочтительными заместителями замещенных арилов в соединениях по настоящему изобретению.
Термин «гетероарил», как в «гетероариле» и «гетероарил(низш.)алкиле», означает радикал, происходящий от ароматического углеводорода, содержащего 5-14 кольцевых атомов, из которых 1-5 являются гетероатомами, выбранными независимо друг от друга из Ν, О или 8, и включает моноциклические, конденсированные гетероциклические, конденсированные карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца (например, тиенил, фурил, пирролил, пиримидинил, изоксазолил, оксазолил, индолил, изобензофуранил, пуринил, изохинолил, птеридинил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил, хинолил и т.д.).
«Замещенный гетероарил» может иметь один-три заместителя, таких как алкил, Я'-замещенный алкил, галоид, циано, нитро, -8Я, -ОЯ, -СОЯ, -ООСЯ, -8о2ОЯ, -О8О2Я, -8О2ПЯ2, -ПЯ8О2Я, -СООЯ, -ПЯ2, -СОПЯ2 или -ПЯСОЯ, где каждый Я означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, Я'замещенный (низш.)алкил, арил, Я'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или Я'-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый Я' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Кроме того, любые два смежных заместителя в гетероариле необязательно могут образовать вместе (низш.)алкилендиоксигруппу. Особо предпочтительные заместители в замещенном гетероариле включают гидрокси, галоид, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино.
Термин «гетероциклил» означает радикал, происходящий от алифатического циклического углеводорода, содержащего 5-14 кольцевых атомов, из которых 1-5 являются гетероатомами, выбранными независимо друг от друга из Ν, О или 8. Предпочтительными являются моноциклические кольца (например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил и т.д.).
«Замещенный гетероциклил» может иметь один-три заместителя, предпочтительно такие заместители, как алкил, Я'-замещенный алкил, галоид, циано, нитро, -8Я, -ОЯ, -СОЯ, -ООСЯ, -8О2ОЯ, -О8О2Я, -8О2ПЯ2, -ПЯ8О2Я, -СООЯ, -ПЯ2 или -ПЯСОЯ, где каждый Я означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, Я'-замещенный алкил, арил, Я'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или Я'-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый Я' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Предпочтительные заместители в замещенном гетероциклиле включают (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, галоид, циано, тио, амино, (низш.)алкилокси или гидрокси.
Термин «арил(низш.)алкил» означает (низш.)алкильный радикал, который замещен арилом, как определено ранее. Термин «замещенный арил(низш.)алкил» означает арил(низш.)алкильный радикал, содержащий один-три заместителя в арильной части или алкильной части радикала, или в обеих частях.
Термин «гетероарил(низш.)алкил» означает (низш.)алкильный радикал, который замещен гетероарилом, как определено ранее. Термин «замещенный гетероарил(низш.)алкил» означает гетероарил(низш.)алкильный радикал, содержащий один-три заместителя в гетероарильной части, или в алкильной части радикала, или в обеих частях.
Термин «(низш.)алкилокси» означает радикал -ОЯ, в котором Я означает (низш.)алкил.
Термин «(низш.)алкенил» означает любую разветвленную или неразветвленную ненасыщенную группу С2-С10, содержащую заданное число атомов углерода или до 10 атомов углерода, если нет ограничения по числу заданных атомов углерода; и содержащую 1 или несколько двойных связей в группе. В качестве примеров (низш.)алкенил иллюстрируется этенилом, пропенилом, бутенилом, пентенилом и гексенилом в их различных изомерных формах, в которых ненасыщенные связи или ненасыщенная связь могут располагаться в группе где угодно.
Термин «галоид» означает бром, йод, фтор или хлор.
- 4 006704
Термин «немешающий заместитель» означает заместитель, который, присутствуя в данном соединении, фактически не снижает или иным способом не подавляет его конкретную желаемую биологическую активность, такую как способность соединения стимулировать киназную активность инсулинового рецептора, активировать инсулиновый рецептор или стимулировать поглощение глюкозы в клетках, обладающих рецептором инсулина. Наличие немешающего заместителя не должно оказывать отрицательного воздействия на биологическую активность соединения более чем примерно на 30%. Предпочтительно немешающий заместитель понижает биологическую активность соединения менее чем примерно на 10%. Наиболее предпочтительно немешающий заместитель не понижает биологическую активность соединения до какого-либо определяемого значения. Однако эффект присутствия немешающего заместителя в соединении не должен быть нейтральным. Например, немешающий заместитель может необязательно повышать конкретную биологическую активность соединения. Приемлемые немешающие заместители включают, но без ограничения, алкил, замещенный алкил, циано, галоид, нитро, -8Н, -ОН и - ΝΚ2, где каждый Н независимо друг от друга означает водород, (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил.
«Фармацевтически приемлемая соль» может быть любой солью, полученной из неорганической или органической кислоты либо неорганического или органического основания. Термин «фармацевтически приемлемый анион» относится к аниону таких кислотно-аддитивных солей. Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к катиону, образованному присоединением основания. Выбираемые соль и/или анион либо катион не должны быть биологически или каким-либо другим образом нежелательными.
Термин «стереоизомеры» означает соединения, которые имеют одинаковую последовательность ковалентных связей и отличаются относительным расположением их атомов в пространстве.
«Внутренние соли» или «цвиттер-ионы» могут быть образованы переносом протона от карбоксильной группы к свободной паре электронов атома азота в аминогруппе.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает, что количество, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания достаточно, чтобы повлиять на такое лечение заболевания.
Термины «обработка» или «лечение» заболевания у млекопитающего включают:
(1) предупреждение развития заболевания у млекопитающего, которое может быть предрасположенным к нему, но еще не проявляет или не обнаруживает симптомы болезни, (2) подавление заболевания, т.е. остановка его развития, или (3) ослабление заболевания, т.е. индукция регрессии заболевания.
По отношению к рецептору инсулина термин «киназная часть его» означает домен цитоплазматической тирозинкиназы инсулинового рецептора.
Выражение «до некоторой степени известным по сути», используемое при описании способов получения соединений по изобретению, относится к аналогичным способам или способам, известным в данной области для получения аналогичных соединений.
(б) Соединения и их фармацевтические композиции
Один аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают (ί) фармацевтически приемлемый носитель и (ίί) в качестве активного ингредиента соединение формулы I
Формула I где Н1 и Н2 означают независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, -С(О)Н4, -С(О)ОН4, -ί.’(Ο)ΝΗΉ5. -8(О)2Н4, -8(О)2ОН4, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил или (низш.)алкенил, или
Н1 и Н2 означают вместе с присоединенным азотом гетероарил С3-С9, гетероциклил С3-С5, или как Н1, так и Н2 означают кислород и вместе с присоединенным азотом образуют -ЯО2;
Н3 означает заместитель в кольце В и означает -8О2ОН6, -С(О)ОН6, -8О2МН62, -С(О)МН62 или тетразолил;
линкер -^У- между нафтилом и фенилом отделяет кольцо А нафтила и означает каждый независимо друг от друга -С(О)МН7-, -МН7 С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -СН=СН-, ЙМН’СЩ-, -СНЯВ7-, -МН7С(О)МН7-, -МН7С(О)О-, -ОС(ОЖ7-, -МН78О2О-, -О8О2МН7-, -ОС(О)О-, -8О;\Н -, -ΝΤ^-, -О8О2- или -8О2О-;
Н4 и Н5 означают каждый независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил
- 5 006704 или (низш.)алкенил;
К6 и К7 означают каждый независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
Я8 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -ОК9, -8К9, -С(О)К9, -ОС(О)К9, -С(О)ОК9, -ΝΚ92, -С(О)ЫК92, -ЫК9С(О)К9, -О8О2К9, -8О2ОК9, -8О;\1К'; или ^98О2К9,
К9 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил,
К10 означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, Ζ означает каждый немешающий заместитель, и х и ν означают каждый независимо друг от друга 0, 1, 2 или 3, необязательно в виде одного стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемую соль.
Левый линкер обозначается как -У^- просто для того, чтобы указать на его направленность.
Данный фармацевтический состав применим для стимуляции поглощения глюкозы клетками млекопитающего или для лечения болезненного состояния млекопитающего, такого как гипергликемия, диабет типа I и диабет типа II.
Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I, в которой каждый К4 и К5 означают независимо друг от друга водород, алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный Кп-гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил; каждый К11 означает независимо друг от друга арил, замещенный арил, алкил, замещенный алкил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замешенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -Ок12, -8К12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -ΝΗ' -. -С(О)Б1К13 2, -ЫК12С(О)К13, -О8О2К12, -8О2ОК12, -8О21МК12 или -1МК128О2К12; и каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещений арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил; при условии, что если К10 означает нафтил, ν означает 0 и каждый -^У- означает -С(О)ЯК7- или -МК7С(О)-, то (ί) Ζ не означает -8О2ОН; и (и) если К1 или К2 означают -С(О)МК4К5, то К13 не означает ни арил, ни замещенный арил.
Предпочтительно соединениями формулы I являются соединения формулы II
Формула II где каждый К'-К3, К8, К10, ν, Ζ, -^У- и х имеют значения, приведенные ранее для соединений формулы I, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
В соединениях формул I и II заместитель К10 означает предпочтительно арил или замещенный арил. Арилом или замещенным арилом являются предпочтительно нафтил или замещенный нафтил. В качестве альтернативы арилом или замещенным арилом может быть фенил или замещенный фенил. В альтернативном предпочтительном варианте воплощения изобретения К10 означает гетероарил или замещенный гетероарил. Например, К10 может означать хинолил.
В соединениях формулы I или II, если ν означает 1, 2 или 3, то предпочтительно каждый К8 означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, нитро, галоид, циано, -ОК9, -8К9, -С(О)К9, -ОС(О)К9, -С(О)ОК9, -ΝΚ92, -С(О)ЫК92, -1МК9С(О)К9, -О8О2К9, -8О2ОК9 или -МК98О2К9, где К9 означает водород или (низш.)алкил. В особо предпочтительном варианте воплощения изобретения К9 означает водород, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, нитро, галоид, циано, амино, (низш.)алкилокси, тио или -С(О)ОК9, где К9 означает (низш.)алкил или водород. В соединениях формулы I и II число ν означает предпочтительно ноль.
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы III
- 6 006704
Формула III где каждый заместитель К1, К2, К3, -νΥ-, Ζ и х независимо друг от друга имеют значения, как в формуле I, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными соединениями формулы III являются соединения формулы IV
Формула IV где каждый заместитель К1, К2, К3, -νΥ-, Ζ и х независимо друг от друга имеют значения, как в формуле I, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно каждый немешающий заместитель Ζ в соединениях формул I, II, III и IV означает независимо друг от друга алкил, замещенный алкил, циано, галоид, нитро, -8К14, -ОК14 или -ΝΒ14 2, где каждый К14 означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил. Предпочтительно каждый Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси. В предпочтительных соединениях формул Σ-Γν каждый х означает 0 или 1. В наиболее предпочтительных соединениях каждый х означает 0.
В предпочтительных соединениях формул I, II, III и IV заместитель К1 означает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, -С(О)К4 , -С(О)ОК4, -Ο^ΝΉ4^, -8(О)2К4, -8(О)2ОК4, гетероарил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкил, и К2 означает водород или (низш.)алкил. Наиболее предпочтительно К1 означает -С(О)К4, -Ο^ΝΒ4^ или -8О2К4, и К2 означает водород или (низш.)алкил.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения К3 в соединениях формул означает -8О2ОК6 или -8ОХКЛ. В предпочтительных соединениях по изобретению К3 означает -8О2ОН. В альтернативном предпочтительном варианте воплощения изобретения К3 означает взамен -С(О)ОК6, -С(О)1МК6 2 или тетразолил. Например, К3 может означать -С(О)ОН.
В предпочтительных соединениях формул НШ каждый К4 и К5 означают независимо друг от друга водород, алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный К11гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил, где каждый К11 означает независимо друг от друга арил, замещенный арил, алкил, замещенный алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -ОК12, -8К12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -\К;;. -С(О)1\1К122, -\К'С(ОЖ;. -О8О2К12, -8О2ОК12, -8О2№12 2 или -NК128О2К12, и каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил.
В дополнительных предпочтительных соединениях формул НШ заместитель К4 означает (низш.)алкил, К11-замещенный (низш.)алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил, и К5 означает водород или (низш.)алкил.
Предпочтительно каждый К11 означает независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)1МК13 2 или -NК12С(О)К13, каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или (низш.)алкилокси.
- 7 006704
В предпочтительных соединениях формул I, II, III и IV каждый линкер -^У- означает независимо друг от друга -Ο(Θ)ΝΚ7-, -ΝΚ7Ο(Θ)-, -8Θ2ΝΚ7-, -ΝΚ78Θ2- или -ΝΚ7Ο(Θ)ΝΚ7-. В одном варианте воплощения изобретения каждый линкер -^У- означает -8Θ2ΝΚ7- или -ΝΚ78Θ2-. В другом варианте воплощения изобретения каждый линкер -^У- означает -ΝΚ Ο(Θ)ΝΚ7 -. В одном особо предпочтительном варианте воплощения изобретения каждый линкер -^У- означает независимо друг от друга -С(О)ЫК7- или -ΝΚ7Ο(Θ)-. Соединения формул МУ где каждый линкер -^У- означает -0(Ό)ΝΧ. являются наиболее предпочтительными.
В соединениях формул МУ каждый К7 означает предпочтительно водород.
Предпочтительными являются соединения формул МУ, в которых линкеры -^У- идентичны. Это особенно справедливо для соединений формул III и IV. Предпочтительно также, что в соединениях формул III и IV заместители К3 идентичны друг другу и нафтильные или замещенные нафтильные группы, с которыми соединены радикалы К3, также идентичны друг другу. Однако эта симметрия не является необходимой. Например, в соединении формулы IV один К3 может означать -С(О)ОН, а другой К3 может означать -8О2ОН.
Соединения формулы I, II, III или IV, содержащие более одного предпочтительного заместителя, особенно предпочтительны. Если соединение содержит больше предпочтительных заместителей, чем второе соединение, то первое соединение имеет преимущество над вторым. Например, соединения формулы IV, содержащие предпочтительные радикалы для заместителей (Ζ)χ, К1, К2 и -^У-, предпочтительнее соединений формулы I, содержащих предпочтительные радикалы только для заместителей (Ζ)χ и -^У-.
Примеры предпочтительных соединений формулы I включают соединения формулы V к4
Формула V где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)\К' ; 2 или -\КС(О)Н';;
К12 и К13 означают каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил; и
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Особо предпочтительной группой являются соединения формулы V, где х означает ноль;
К7 означает водород;
К3 означает -8О3Н; и
К4 означает К11-замещенный фенил, где каждый К11 означает независимо друг от друга (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, амидо, нитро или гидрокси.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы VI
Формула VI
- 8 006704 где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, Незамещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ЧК132 -С(О)ОК12, -С(О)ЧК132 или -ΝΚ12С(О)К13;
К12 и К13 означают каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил; и
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Альтернативные предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы VII
Формула VII где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга, арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)^ЧК13 2 или ^К12С(О)К13;
К12 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил;
К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил;
К13 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил;
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные предпочтительные соединения формулы I представлены формулой VIII
Р*
Формула VIII где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
- 9 006704
К8 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, нитро, галоид, циано, -ОК9, -8К9, -С(О)К9 , -ОС(О)К9, -С(О)ОК9, -ΝΚ92, -0(0)ΝΚ92, -ΝΚ90(0)Κ9, -О8О2К9, -8О2ОК9, -8О;\'К '; или -\'К'8О;К'; и
К9 означает каждый независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
К10 означает арил, К15-замещенный арил, гетероарил или К15-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)1\1К13 2 или ^К12С(О)К13;
К12 и К13 означают каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил; и
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает каждый независимо друг от друга 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формул У-У111 особенно предпочтительны, когда каждый К3 означает -8О3Н или тетразолил, и каждый К7 означает водород. Альтернативно каждый К3 означает -СООН, и каждый К7 означает водород.
Соединения по настоящему изобретению, пригодные для применения в фармацевтических композициях и способах по изобретению, включают, но без ограничения, следующие соединения:
5-({3-[(3-метилфенил)карбониламино]-5-Щ[-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3- [(4-метоксифенил)карониламино] -5-[№(б-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-фторфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-фторфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-метоксифенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-нитрофенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-нитрофенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-нитро-4-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
2-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота;
2-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-4,5-дихлорбензойная кислота;
5-({3-[(4-хлорфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
2-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-3,5-дихлорбензойная кислота;
2- (Ν- {3,5 -бис[№(б-сульфонафтил)карбамоил] фенил }карбамоил)-б-гидроксибензойная кислота;
5-({3-(фенилкарбониламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота;
5-({3-(ацетиламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-нафтилкарбониламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(1-нафтилкарбониламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(2-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
(38)-3-амино-3-Щ-{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)пропановая кислота;
3- (№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-3-фенилпропановая кислота;
3-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-2-фенилпропановая кислота;
- 10 006704
5-({5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]-3-[(2-сульфофенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
3- (Ы-{3,5-бис[М-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбамоил)бензойная кислота;
4- (Ы-{3,5-бис[М-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота;
3-(Ы-{3,5-бис[М-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбамоил)пропановая кислота;
5- ({3-(циклогексилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-фурилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин2-сульфоновая кислота;
5-({3-(4-пиридилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(3-пиридилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-фенилацетиламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота;
5-({3-(2-феноксиацетиламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-оксо-2-(2-хинолил)ацетиламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(4-метилфенокси)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{3-[Ы-(4-метилфенил)карбамоил]пропаноиламино}-5-[М-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(4-метилфенил)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(3-хлорфенил)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-[(3-амино-4-метилфенил)карбониламино]-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-(2-(2-нафтилокси)ацетиламино)-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-[(7-метоксибензо [б] фуран-2-ил)карбониламино] -3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3- [(фенилсульфонил)амино]-5- [Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(2-нафтилсульфонил)амино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-метилфенил)сульфонил] амино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(1 -нафтилсульфонил)амино]-5- [Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(5-{ [бензилсульфонил] амино }-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино] нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(3 -хлорфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-хлорфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(2-хлорфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(2-метилфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(3 -метилфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбонил
- 11 006704 амино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-метилфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(2-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(3-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(4-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(фениламино)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-(Ы-нафтилкарбамоил)фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-(Ы-(8-хинолил)карбамоил)фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
(28)-2-({5-[(4-метилфенил)карбониламино]-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)-3-фенилпропановая кислота;
5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфамоилнафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-[Ы-(6-карбоксинафтил)карбамоил]-3-[(4-метилфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-карбоновая кислота;
5-({3-амино-5-[Ы-метил-Х-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}-Х-метилкарбониламино)нафталин2-сульфоновая кислота; и
5-({5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-[Ы-метил-Х-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}-Хметилкарбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, и их фармацевтически приемлемые соли.
Синтезы и описания данных соединений приведены в примерах 1-11.
Некоторые соединения по изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров. В таких случаях все стереоизомеры также охватываются объемом данного изобретения. Соединения по изобретению включают выделенные в индивидуальном состоянии стереоизомеры, а также смеси таких стереоизомеров.
Фармацевтически приемлемые соли, катионы и анионы соединений по изобретению также охвачены настоящим изобретением и применяются в способах и фармацевтических композициях, описанных в изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, которые могут образоваться, если присутствуют кислотные протоны, способные реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Обычно исходное соединение обрабатывают избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащего соответствующий катион. Примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях, являются такие катионы, как Να'. К+, Са2+ и ΝΗ4 +. Соли Να' являются особенно пригодными. Следовательно, приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли могут быть также получены с использованием органических оснований, таких как соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, и циклических аминов, включая изопрпиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Νэтилпиперидин и тому подобное.
Если соединения по изобретению содержат основную группу, то может быть получена кислотноаддитивная соль. Кислотно-аддитивные соли соединений получают стандартным способом в подходящем растворителе из исходного соединения и избытка кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота (образующая сульфатные и бисульфатные соли), азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, салициловая кислота, η-толуолсульфокислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, молочная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, ηхлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4- 12 006704 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, 4,4'метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная) кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюкуроновая кислота, глютаминовая кислота, 3гидрокси-2-нафтойная кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное.
Некоторые из соединений образуют внутренние соли или цвиттерионы.
Фармацевтические композиции по изобретению преимущественно содержат предпочтительное соединение формулы I. Например, фармацевтическая композиция может содержать в качестве активного ингредиента соединение формулы II, III, IV, V, VI, VII или VIII. Однако предполагаются фармацевтические композиции, которые содержат любое из соединений по изобретению. Во всех случаях фармацевтические композиции по изобретению включают также фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть разработаны в виде растворов или лиофилизированных порошков для парентерального введения. Перед употреблением содержание влаги в порошке может быть восстановлено прибавлением соответствующего разбавителя или другого фармацевтически приемлемого носителя. Жидкая лекарственная форма обычно представляет собой забуференный изотонический водный раствор. Примерами подходящих разбавителей являются обычный изотонический физиологический раствор, 5% декстроза в воде или забуференный раствор ацетата натрия или аммония. Такие лекарственные формы особенно подходят для парентерального введения, но могут также применяться для перорального введения. Может быть желательным добавление наполнителей. Таких, как поливинилпирролидон, желатин, гидроксицеллюлоза, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия или цитрат натрия. В качестве альтернативы эти соединения могут быть инкапсулированы, таблетированы или получены в виде эмульсии или сиропа для перорального введения. Могут быть добавлены фармацевтически приемлемые твердые или жидкие носители, чтобы усилить или стабилизировать композицию или облегчить приготовление композиции. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин, физиологический раствор, спирты и воду. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, гипс, стеарат магния или стеариновую кислоту, тальк, пектин, гуммиарабик, агар или желатин. Носитель может также включать материал с замедленным высвобождением, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, один или с воском. Количество твердого носителя изменяется, но предпочтительно будет между примерно 20 мг и примерно 1 г на дозированную единицу. Фармацевтические препараты получают, следуя общепринятым методикам фармации, включающим измельчение, смешивание, гранулирование и при необходимости прессование в случае таблеточных форм; или измельчение, смешивание и заполнение для лекарственных форм в виде твердых желатиновых капсул. Если используется жидкий носитель, препарат будет в форме сиропа, эликсира, эмульсии или водной либо неводной суспензии. Такая жидкая лекарственная форма может быть введена непосредственно перорально или заключенной в мягкую желатиновую капсулу. Некоторые специфические образцы применимых фармацевтических композиций описаны ниже в примерах 15-17.
Как правило, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению была бы упакована в емкость с наклейкой, указывающей на применение фармацевтической композиции в лечении гипергликемии, диабета типа I либо диабета типа II или сочетания проявлений этих заболеваний.
(в) Способы применения соединений по данному изобретению
Найдено, что соединения по изобретению связываются с киназным доменом и стимулируют аутофосфорилирование рецептора (пример 12, ниже). Кроме того, показано, что данные соединения усиливают способность инсулина воздействовать на транспорт глюкозы в культивированные клетки фибробластов (пример 13, ниже). Показано также, что соединения снижают уровни глюкозы в крови у мышей ЙЬ/ЙЬ (фиг. 1 и 2, пример 14).
Способность соединений по изобретению стимулировать аутофосфорилирование инсулинового рецептора и стимулировать поглощение глюкозы клетками, что продемонстрировано ниже в специальных примерах 12-14, указывает на их полезность в лечении и ведении пациентов с диабетом. Безотносительно к какой-либо теории считается, что соединения по данному изобретению действуют непосредственно на киназную функцию инсулинового рецептора и необязательно конкурируют с инсулином за связывание в инсулинсвязывающем сайте, также не влияют на активацию рецептора по механизму, подобному тому, который присущ инсулину. Таким образом, они способны непосредственно активировать киназу для аутофосфорилирования, потенцировать эффект инсулина, активировать киназную функцию рецептора при фосфорилировании экзогенных субстратов и влиять на повышенное поглощение глюкозы адипоцитами и вообще клетками, имеющими рецепторы инсулина, и снижать содержание глюкозы в крови у пациентов с диабетом. Соответственно на основании активности соединений по изобретению они могут применяться для стимуляции киназной активности инсулинового рецептора, для усиления активации инсулинового рецептора инсулином, для усиления стимуляции инсулином поглощения глюкозы в клетках и стимуляции поглощения глюкозы у пациентов с диабетом. Таким образом, соединения по данному изобретению применимы в лечении диабета.
В одном аспекте изобретение относится к способу стимуляции киназной активности инсулинового рецептора. Этот способ включает контакт инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы стимулировать киназную активность ин
- 13 006704 сулинового рецептора. При стимуляции киназной активности инсулинового рецептора одновременно усиливается аутофосфорилирование, а также фосфорилирование экзогенных субстратов. Стимуляция киназной активности инсулинового рецептора может происходить или ίη νίνο, или ίη νίίτο.
Показано, что соединения по изобретению обладают стимулирующим действием на инсулиновый рецептор с последующим снижением циркулирующих уровней глюкозы в крови для потенциального терапевтического эффекта при заболевании диабетом. Подобным образом другие соединения, проявляющие такие же воздействия на инсулиновый рецептор и, следовательно, на циркуляцию глюкозы, являются потенциальными для применения в лечении диабета. Соединения, заявленные в пределах данного патента, могут использоваться в качестве модели для открытия других новых агентов, которые действуют на инсулиновый рецептор и тем самым снижают циркулирующие уровни глюкозы у пациентов с диабетом. Этапы в способе, по которому эти агенты могут использоваться для открытия новых агонистов/активаторов инсулиновых рецепторов и понижающих уровень глюкозы терапевтических агентов, можно успешно выполнить следующим образом. Соединения могут использоваться для того, чтобы подтвердить достоверность, оптимизировать и стандартизовать анализы, необходимые для открытия других соединений, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях.
7. Подавляют липолиз у млекопитающих.
Эти соединения могут использоваться в качестве эталонного теста для открытия соединений, проявляющих в испытаниях улучшенную активность, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях.
7. Подавляют липолиз у млекопитающих.
В комбинации с алгоритмами для сравнения структур или химических свойств и/или равноценных структур или химических свойств внутри библиотек исследуемых веществ эти соединения могут использоваться для открытия соединений, обладающих активностью в биологических испытаниях, соединений, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях.
7. Подавляют липолиз у млекопитающих.
В комбинации с алгоритмами для сравнения структур и/или равноценных структур с целью моделирования молекулярных взаимодействий эти соединения могут использоваться для открытия соединений, обладающих активностью в биологических исследованиях, соединений, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях. Подавляют липолиз у млекопитающих.
В другом аспекте по изобретению инсулиновый рецептор активируется путем контакта инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по изобретению в количестве, достаточном для инсулиновой активации его рецептора, необязательно в присутствии инсулина. Инсулиновый рецептормишень необязательно может находиться на поверхности клетки млекопитающего. В таком случае контакт осуществляется введением млекопитающему соединения или его фармацевтической композиции.
Еще в одном аспекте по изобретению соединения по изобретению применяют для стимуляции поглощения глюкозы клетками, обладающими рецептором инсулина. Данный способ включает контакт
- 14 006704 клеток с соединением по изобретению, необязательно в присутствии инсулина и в количестве, достаточном для стимуляции поглощения глюкозы клетками. Клетки-мишени необязательно могут быть у млекопитающего, и этап контакта рецептора с соединением может осуществляться введением млекопитающему соединения или его фармацевтической композиции.
Способ лечения гипергликемии у млекопитающего, предпочтительно у человека, предусмотрен другим аспектом изобретения. Способ лечения гипергликемии у млекопитающего включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. Необязательно способ в дальнейшем включает лечение млекопитающего с помощью дополнительного вида терапии для гипергликемии. Например, один способ может также включать введение млекопитающему инсулина в дополнение к соединениям по изобретению. В качестве альтернативы соединения по изобретению могут вводиться млекопитающему в комбинации с неинсулиновым препаратом или в сочетании с другим альтернативным курсом лечения гипергликемии. Общее количество комбинации препаратов, введенных млекопитающему, должно быть терапевтически эффективным, хотя количества каждого из индивидуальных препаратов могут по отдельности быть субоптимальными для терапевтических целей.
Очень опасным побочным эффектом введения инсулина является гипогликемия, индуцированная инсулином, с потенциальной комой и, возможно, смертью. Эта проблема может стать довольно острой у пациентов с диабетом, у которых проявляется непредсказуемая реакция на инсулин или сверхизменчивые уровни циркулирующей в крови глюкозы. Для таких пациентов совместное введение соединений по изобретению и субтерапевтических доз инсулина снизит до минимума возможность того, что пациенту с диабетом будет передозирован инсулин, и он пострадает от тяжелых последствий, таких как кома или смерть. Данные соединения, по-видимому, неспособны вызвать гипогликемию в присутствии инсулина. По-видимому, они повышают эффективность инсулина, но не проявляют эффекты мимикрии истинного инсулина, подобные гипогликемии. Таким образом, данные соединения являются эффективными детоксикантами инсулина.
Еще один аспект изобретения относится к способу лечения диабета типа I у млекопитающих. Данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающим является человек. Способ необязательно может включать далее лечение млекопитающего с помощью дополнительного вида терапии для диабета типа I. Например, инсулин может также вводиться млекопитающему. Количество инсулина, доставляемое млекопитающему, должно быть терапевтически эффективным количеством при совместном применении с соединением по изобретению. Однако количество инсулина, доставляемое млекопитающему, в сочетании с соединением по изобретению, предпочтительно меньше того количества, которое было бы терапевтически эффективным при введении млекопитающему одного инсулина. Понятно, что инсулин, который вводят при любых способах лечения по данному изобретению, может быть или выделенным из природного источника, или может быть или выделенным из природного источника, или рекомбинантным. Кроме того, аналог инсулина может заменять инсулин при любых способах лечения но настоящему изобретению.
Еще в дополнительных аспектах по изобретению соединения по изобретению или их фармацевтические композиции применяют для лечения диабета типа II у млекопитающего. Данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. Снова предпочтительным субъектом является человек. Снова, как и другие способы лечения по изобретению, данный способ может в дальнейшем включать лечение млекопитающего с помощью дополнительного вида терапии для диабета типа II, такого как введение млекопитающему инсулина.
Соединения по изобретению или их фармацевтические композиции применяют для усиления поглощения глюкозы у пациентов, которым необходимо такое лечение. Способ лечения включает парентеральное или пероральное введение эффективного количества выбранного соединения, предпочтительно диспергированного в фармацевтическом носителе. Эффективные дозы соединения по изобретению обычно выбирают в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/кг, предпочтительно 0,01-100 мг/кг и более предпочтительно 1-30 мг/кг, но они будут легко определены специалистом в этой области в зависимости от пути введения, возраста и состояния пациента. Стандартные дозы можно вводить один-десять раз ежедневно в случае острого или хронического заболевания. Не ожидаются никакие неприемлемые токсикологические эффекты, если соединения по изобретению вводят в соответствии с настоящим изобретением.
Соединения по изобретению или их фармацевтические композиции могут быть введены любым путем, применимым к пациенту, подвергающемуся лечению, и характеру его симптомов. Пути введения без ограничения охватывают введение с помощью инъекции, включая внутривенную, внутрибрюшинную, внутримышечную и подкожную инъекцию, путем трансмукозальной или трансдермальной доставки, посредством местного применения, назального аэрозоля, суппозитория и тому подобного, или могут включать пероральное введение. Лекарственные формы необязательно могут быть липосомальными лекарственными формами, эмульсиями, лекарственными формами, создаваемыми для введения препарата через мембраны слизистой оболочки, или трансдермальными лекарственными формами. При
- 15 006704 менимые лекарственные формы для каждого из этих способов введения можно найти, например, в ИеттдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек, последнее издание, изд-во Маск РиЬИкЫпд Сотрапу, Еак1оп, РА.
(г) Способы получения соединений по изобретению
Другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы I. Соединения по изобретению получают обычными способами органической химии, до некоторой степени известными по сути. В отдельных случаях могут быть введены и затем удалены защитные группы. Применимые защитные группировки для амино, гидроксильной и карбоксильной групп описаны в монографии Сгееп и др., РгсИесЕуе Сгоирк т Огдатс 8упЛек1к, второе издание, изд-во 1оЬп \УПеу апб 8опк, №\ν Уогк, 1991. В некоторых случаях для осуществления реакции требуется активация функциональных групп. Например, активация карбоновых кислот может быть достигнута с использованием большого числа различных реагентов, как описано у Ьагоск, Сотргейепкгуе Огдатс ТгапкГогтабопк, изд-во УСН РиЬИкйегк, №\ν Уогк, 1989.
Соединения по изобретению могут быть получены ацилированием или алкилированием аминогруппы, до некоторой степени известными по сути. Например, подробности ацилирования приведены на реакционной схеме I. При алкилировании алкильная группа присоединяется или замещает соединение. Алкилирование проходит в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, ДМФ или ТГФ, при 0-160°С, обычно примерно при 25°С кипении, и требует 1-18 ч. Подобным образом соединения могут быть синтезированы с помощью реакций конденсации, до некоторой степени известных по сути. Например, подробности конденсации приведены на реакционной схеме IV. В реакции конденсации при соединении двух или нескольких молекул выделяется простое вещество, такое как вода или НС1. Реакция конденсации может происходить при присоединении какого-либо из многочисленных исходных веществ, используемых в органических синтезах, при температуре между 50 и 125°С. Реакция конденсаии может быть также внутримолекулярной.
В реакции конденсации соединения формулы I компонуют из субструктур α, β и γ, которые образуют молекулу. Субструктуры α, β и γ приведены в основном пункте формулы изобретения на способ. В компоновку молекулы вовлекаются реагирующие группы, способные образовать линкер -№Ζ-, Например, образование молекулы может включать конденсацию активированной субструктуры α с готовой субструктурой β-γ или конденсацию готовой субструктуры α-β с активированной субструктурой γ, или конденсацию субструктур α и γ с субструктурой β. В последнем случае предпочтительна идентичность субструктур α и γ, чтобы избежать образования смесей продуктов реакции. Для того, чтобы соединять такие компоненты формулы I (α-β-γ), одна активированная субструктура β может реагировать с двумя субструктурами α (см. реакционную схему V).
Компоненты формулы I могут быть также получены восстановлением нитрогруппы, до некоторой степени известным по сути, как показано на реакционных схемах I или II. Сложный эфир соединения формулы I может быть гидролизован с образованием соли или свободной кислоты, как показано на реакционной схеме IV. При гидролизе сложный эфир может омыляться при взаимодействии с водой или с алканолом в присутствии основания. Гидролиз катализируется кислотой или основанием и может потребовать такой продолжительности времени, как 18 ч.
Дальнейшие общеизвестные способы получения соединений формулы I включают введение или превращение заместителей. Например, бром в качестве заместителя может быть превращен в гидроксигруппу, и наоборот.
Кроме того, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению, а также соответствующие им свободные основания, и рацемическая смесь соединения по изобретению в любых соотношениях может быть разделена с образованием его стереоизомера. При образовании соли свободную кислоту превращают в соль путем прибавления основного реагента, такого как водный раствор гидроксида натрия или триэтаноламина, который заменяет все или часть водородных ионов кислоты одним или несколькими катионами основания.
Соединения по изобретению могут быть синтезированы, как показано в следующих примерах, или путем модификации приведенных в примерах синтезов способами, известными специалистам в этой области.
(д) Примеры
Последующие примеры служат иллюстрацией данного изобретения. Примеры никоим образом не ограничивают объем данного изобретения, а представлены для того, чтобы показать, как получать и применять соединения по изобретению.
Пример 1. Синтез 5-({3-[{3-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 7)
Один из синтетических путей по настоящему изобретению представлен ниже на реакционной схеме I
- 16 006704
Превращали №нитробензол-1,3-дикарбоновую кислоту, соединение 1, в дихлорангидрид кислоты (5-нитробензол-1,3-дикарбонилхлорид, соединение 2) действием избытка тионилхлорида в пиридине. Далее дихлорангидрид кислоты реагировал с 2 эквивалентами 5-амино-2-нафталинсульфоновой кислоты, соединением 3, давая бисамид (5-({3-нитро-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фе-нил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновую кислоту, соединение 4). Нитрогруппу в соединении 4 восстанавливали с использованием дихлорида олова в водном кислотном растворе, получая 5-({3-амино-5-[№(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновую кислоту, соединение 5. Соединение 5 реагировало с 3-метилбензоилхлоридом, соединением 6, с образованием соединения 7.
Получение 5-({3-нитро-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 4)
Суспендировали 10,56 г (0,05 моля) 5-нитробензол-1,3-дикарбоновой кислоты в 18 мл (0,165 моля) тионилхлорида и затем прибавляли 10 мл пиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения и затем перемешивали в течение еще одного часа. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме.
Суспендировали 22,33 г (0,10 моля) 5-амино-2-нафталинсульфоновой кислоты в 150 мл пиридина и прибавляли к описанному выше дихлорангидриду кислоты в 50 мл диоксана и хлороформа (50:50) при интенсивном перемешивании в течение 1-2 ч. Неочищенный продукт осаждали диоксаном. Маслянистый продукт собирали на воронке Бюхнера. Маслянистый продукт коричневого цвета растворяли в 500 мл воды, затем давали осаждаться в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием. Получали 16,2 г.
Получение 5-({3-амино-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 5)
Растворяли 7,00 г (31,0 ммоль) дигидрата дихлорида олова в 35 мл концентрированной НС1 и охлаждали до 0-5°С в бане со льдом. Раствор одной порцией прибавляли к 7,5 г (9,6 ммоля) соединения 4. Смесь тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч, затем охлаждали в бане со льдом. Твердое белое вещество собирали фильтрованием и промывали концентрированной НС1 (15 мл х 3), 6 н. НС1 (15 мл х 3) и 1 н. НС1 (20 мл х 4). Затем твердое вещество сушили в эксикаторе и получали 5,65 г.
Получение 5-({3-[(3 -метилфенил)карбониламино] -5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 7)
Суспендировали 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5 в 5 мл пиридина и 2 мл сульфолана и прибавляли 0,030 мл (0,23 ммоля) 3-метилбензоилхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Реакционная смесь становилась прозрачным раствором, твердое вещество осаждали тетрагидрофураном (ТГФ) (100 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали трижды ТГФ. Получали 80 мг не совсем белого порошка.
Пример 2. Синтез 5-({3-[(3-метилфенил)карбониламино]-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 7)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, суспендированного в 5 мл пиридина и 2 мл сульфолана, прибавляли 23 мкл (0, 172 ммоля) 3-метилбензоилхлорида. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 12 мкл (0,085 ммоля) 3-метилбензоилхлорида и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение еще 2 ч. Избыток
- 17 006704 хлорангидрида гасили добавлением 0,5 мл метанола. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ (10 мл) и собирали фильтрованием в вакууме, получая 78 мг требуемого соединения. Продукты идентифицировали с помощью 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 3. Синтез 2-(№{3,5-бис|Л-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойной кислоты (соединение 17)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, растворенного в 10 мл диметилформамида, прибавляли 50 мг (0,337 ммоля) фталевого ангидрида. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 25 мг (0,17 ммоля) фталевого ангидрида, реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ (100 мл) и собирали фильтрованием в вакууме, получая 74 мг требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 4. Синтез дополнительных соединений формулы V
Следующие соединения, приведенные в табл. 1, получали с использованием методик, подобных тем, которые описаны в примерах 1-3. Методики, описанные в примерах 1-3, могут быть легко модифицированы специалистами для получения обширного набора соединений формулы V. Например, использование различных альтернативных хлорангидридов кислот вместо соединения 6 в реакционной схеме примера 1 дало бы множество различных соединений формулы V.
в4
Таблица 1
Соед. К4 К2
7 3-метилфенил н
8 4-метил фенил н
9 4-метоксифенил н
10 3-хлорфенил н
11 3-фторфенил н
12 4-фторфенил н
13 3-метоксифенил н
14 4-нитрофенил н
15 3-нитрофенил н
16 З-нитро-4-метилфенил н
17 2-карбоксифенил н
- 18 006704
18 4,5-дихлор-2-карбоксифенил Н
19 4-хлорфенил н
20 3,6-дихлор-2-карбоксифенил н
21 2-карбокси-З-гидроксифенил н
22 фенил н
23 метил н
24 2-нафтил н
25 1-нафтил н
26 2-карбокси-1 -аминоэтил н
27 2-карбокси-1 -фенилэтил н
28 2-карбокси-2-фенилэтил н
29 2-сульфофенил н
30 3-карбоксифенил н
31 4-карбоксифенил н
32 2-карбоксиэтил н
33 циклогексил н
34 2-фурил н
35 4-пиридил н
36 3-пиридил н
37 фенилметил и
38 феноксиметил н
39 2-хиноксалил н
40 4-метилфеноксиметил н
41 4-метоксифенилметил н
42 2-[(4-метилфенил)карбамоил]этил н
43 4-метилфенилметил н
44 3-хлорфенилметил н
45 З-амино-4-метилфенил н
46 (2-нафтилокси)метил н
47 7-метоксибензо[Ь]фуран-2-ил н
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 1, перечислены ниже в табл. 2. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения Сйеш181гу 4Ό Эппу от СНетБтотаиоп 8оП\\'аге, !пе.
- 19 006704
Таблица 2
Соед. Название по номенклатуре ИЮПАК
7 5-({3-[(3-метилфенил)карбониламино]-5-[Н-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
8 5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[Н-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота
9 5-({3-[(4-метоксифенил)карбониламино]-5-[1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
10 5-({3-[(3-хлорфепил)карбониламино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил[фенил [карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота
11 5-({3-[(3-фторфенил)карбониламино]-5-[Т1-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
12 5-({3-[(4-фторфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
13 5-({3-[(3-метоксифенил)карбониламино]-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил[фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
14 5-({3-[(4-нитрофенил)карбониламино]-5-[К-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
15 5-({34(3-нитрофенил)карбониламино]-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
16 5-({3-[(3-нитро-4-метилфенил)карбониламино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
17 2-(Ν-{3,5-6ηο[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил[бензойная кислота
18 2-(М-{3,5-бис[Н-(6-сул1>фонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил)-4,5дихлорбензойная кислота
19 5-({3-[(4-хлорфенил)карбониламино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил [фенил} карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
20 2-(М-(3,5-бис[Н-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил)-3,5дихлорбензойная кислота
21 2-(Н-{3,5-бис[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил)-6гидроксибензойная кислота
22 5-({3-(фенилкарбониламино)-5-[Н-(6- сул ьфонафтил)карбамоил [фенил } карбониламино[н афталин-2сульфоновая кислота
- 20 006704
23 5-({3-(ацетиламино)-5-|Ъ!-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
24 5-({3-(2-иафтилкарбониламино)-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
25 5-({3-(1-нафтилкарбониламино)-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота
26 (35)-3-амино-3-(Н-{3,5-бис[Н-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)пропановая кислота
27 3-(Ν-{3,5-бис[Н-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил [карбамоил)-3фенилпропановая кислота
28 3-(Ъ!-{3,5-бисЩ-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-2фенилпропановая кислота
29 5-({5-Щ-(6-сульфонафтил)карбамоил]-3-[(2сульфофенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
30 3-(Ν-{3,5-6πϋ[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота
31 4-(Ν-{3,5-6ηο[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота
32 3-(Ν-{3,5-6ηο[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил1фенил[карбамоил')пропановая кислота
33 5-({3-(циклогексилкарбониламино)-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
34 5-({3-(2-фурилкарбониламино)-5-[Ь1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
35 5-({3-(4-пиридилкарбониламино)-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
36 5-({3-(3-пиридилкарбониламино)-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
37 5-({3-(2-фенилацетиламино)-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
38 5-({3-(2-феноксиацетиламино)-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
39 5-({3-(2-оксо-2-(2-хинолил)ацетиламино)-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
40 5-({3-[2-(4-метилфенокси)ацетиламино]-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
41 5-('{3-[2-(4-метоксифенил)ацетиламиио]-5-[\-(6- сульфонафтил)карбамоил!фенил}карбониламино)нафталин-2-
- 21 006704
42 5-[(3-{3-Щ-(4-метилфенил)карбамоил]пропаноиламино}-5-[И-(бсул ьфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино] нафталин-2сульфоновая кислота
43 5-({3-[2-(4-метилфенил)ацетиламино]-5-[И-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбон илам ино)нафтапин-2сульфоновая кислота
44 5-({3-[2-(3-хлорфенил)ацетиламино]-5-[Г1-(6- сул ьфонафтил)карбамоил] фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота
45 5-({5-[(3-амино-4-метилфенил)карбониламино]-3-[1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота
46 5-({5-(2-(2-нафтилокси)ацетиламино)-3-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
47 5-({5-[(7-метоксибензо[<1]фуран-2-ил)карбониламино]-3-[Г1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфооновая кислота
Пример 5. Синтез 5-[(3-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-5-[Я-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 50)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, суспендированного в 5 мл пиридина и 2 мл сульфолана, прибавляли 36 мг (0,172 ммоля) 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 18 мг (0,085 ммоля) 4-хлорбензолсульфонилхлорида и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение еще 2 ч. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ и собирали фильтрованием в вакууме. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 6. Синтез дополнительных соединений формулы VI
Соединения, перечисленные в табл. 3, получали модификацией синтеза, описанного в примере 5, с использованием методик, хорошо известных специалистам.
Таблица 3
Соед. К4 К2
48 фенил н
49 2-нафтил н
50 4-хлорфенил н
51 4-фторфенил н
52 4-метоксифенил н
53 4-метилфенил н
54 1 -нафтил н
55 2,4,6-триметилфенил н
56 фенилметил н
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 3, перечислены ниже в табл. 4. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения СйешЩту 4Ό Эппс от ΓΊιαηΙηηοναΙίοη 8ой^аге, 1пс.
- 22 006704
Таблица 4
Соед. Название по номенклатуре ИЮПАК
48 5-({3-[(фенилсульфонил)амино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
49 5-({3-[(2-нафтилсульфонил)амино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафтал ин-2сульфоновая кислота
50 5-[(3-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота
51 5-Г(3-([(4-фторфенил)сульфонил1амино}-5-ГН-(6-
сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота
52 5-[(3-{[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота
53 5-[(3-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота .
54 5-({3-[(1-нафтилсульфонил)амино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота
55 5-[(3-{[(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]амино}-5-[1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота
56 5-[(3-{[бензилсульфонил]амино}-3-[Е1-(б- сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота
Пример 7. Получение 5-[(3-{[(2-хлорфенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 59)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, растворенного в 10 мл диметилфор-мамида и 1 мл пиридина, прибавляли 25 мкл (0,207 ммоля) 2-хлорфенилизоцианата. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 12 мкл (0,103 ммоля) 2-хлорфенилизоцианата и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ и собирали фильтрованием в вакууме, получая 57 мг требуемого соединения. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 8. Синтез дополнительных соединений формулы VII
Соединения, приведенные в табл. 5, получали модификацией синтеза, описанного в примере 7, с использованием методик, хорошо известных специалистам.
Таблица 5
Соед. К1 К2
57 3-хлорфенил н
58 4-хлорфенил н
59 2-хлорфенил н
60 2-метилфенил н
61 3-метилфенил н
62 4-метилфенил н
63 2-метоксифенил н
64 3-метоксифенил н
65 4-метоксифенил н
66 фенил н
- 23 006704
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 5, перечислены ниже в табл. 6. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения Сйеш1к1ту 4Ό Όη\ν от ΟιοιηΙηηοναΙίοη 8ой^ате, 1пс.
Таблица 6
Название по номенклатуре ИЮПАК
5-[(3-{[(3-хлорфенил)амино]карбониламио}-5-[1Ч-(6сул ьфонафтил)карбамоил (фенил )карбониламино]нафтал ин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-[(3-{[(4-хлорфенил)амино]карбониламино}-5-[Р1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-КЗ-{[(2-хлорфенил)амнно'[ карбониламино }-5-[Ν-(6-________ сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота___________________________________
5-((3-( [(2-метилфенил )амино]карбониламино}-5-(14-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота___________________________________
5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбониламино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота_____________________________________
5-[(3-{[(4-метилфенил)амино]карбониламино}-5-[Р1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота___________________________________
5-[(3-{[(2-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота__________'___________________________
5-[(3-{[(3-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-[(3-{[(4-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-({3-[(фениламино)карбониламино]-5-[Н-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
Пример 9. Синтез натриевой соли 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 82)
Соединение 82 синтезировали в соответствии с методиками, представленными на реакционных схемах II, III и IV, и как описано ниже.
Реакционная схема II
Получение 3-амино-5-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (соединение 68)
К 2,75 г монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты (или 5-(метоксикарбонил)-3нитробензойной кислоты), соединения 67, растворенного в 30 мл ТГФ, прибавляли 100 мг 10% палладия на угле. Реакционную смесь помещали в прибор Парра для гидрирования при давлении водорода 45 фунтов/дюйм2 и встряхивали в течение 16 ч. Твердый палладиевый катализатор удаляли фильтрованием через слой целита в вакууме и к фильтрату прибавляли 5 мл 1 н. НС1 в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 12 ч твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и промывали этилацетатом. Получали 1,82 г требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 'Н-ЯМР и
- 24 006704 масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (соединение 70)
К 0,576 г (2,49 ммоля) соединения 68 прибавляли 10 мл ТГФ, 10 мл воды и 2,6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. К данному реакционному раствору прибавляли по отдельности небольшими порциями раствор 341 мкл (2,74 ммоля) 3-хлорбензоилхлорида (соединение 69) в 5 мл ТГФ и 2,6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. В ходе прибавления рН реакционного раствора контролировали с помощью бумажного индикатора, в реакционной смеси поддерживали значение рН выше 8. По окончании прибавления по данным ТСХ оставалось некоторое количество соединения 68. Описанную выше методику повторяли, используя 150 мкл (1,21 ммоля) 3-хлорбензоилхлоида в 5 мл ТГФ и дополнительный 1 н. водный раствор гидроксида натрия для поддержания значения рН реакционного раствора выше 8. После того, как анализ методом ТСХ показал полное исчезновение соединения 68, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и 0.5 н. водным раствором бикарбоната натрия. Затем водный слой подкисляли 6 н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток обрабатывали смесью этилацетат/диэтиловый эфир 50/50 с образованием твердого белого вещества, которое собирали фильтрованием в вакууме. Получали 0,604 г требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 'НЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение метилового эфира 3-(хлоркарбонил)-5-[(3-хлорфенил)карбониламино]бензойной кислоты (соединение 71)
К 0,319 г (0,96 ммоля) соединения 70 прибавляли 8 мл тионилхлорида, полученную суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем прибавляли 5 капель пиридина. Реакционная смесь мгновенно становилась гомогенным раствором. Через 30 мин летучие вещества удаляли в вакууме и дважды прибавляли и удаляли в вакууме хлороформ (10 мл). Получали твердый продукт, который использовали без характеристики.
Реакционная схема III
Получение 5-(ацетиламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 73)
К 29,3 г (0,13 моля) 5-амино-2-нафталинсульфоновой кислоты (соединение 72) прибавляли 40 мл пиридина и 26 мл уксусного ангидрида. Полученную суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Через 24 ч полученный раствор разбавляли 60 мл метанола. Затем прибавляли раствор 3,6 г (0,156 моля) натрия в 100 мл метанола. После того, как начал образовываться твердый осадок, прибавляли 200 мл диэтилового эфира и суспензию перемешивали. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и промывали диэтиловым эфиром. Получали 38,9 г (0,11 моля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 5-(ацетиламино)нафталин-2-сульфонилхлорида (соединение 74)
К 38,9 г (0,11 моля) соединения 73 прибавляли 52 мл хлорокиси фосфора, 105 мл сульфолана, 105 мл ацетонитрила и 4 мл диметилацетамида. Полученную суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Прибавляли дополнительно по 10 мл сульфолана и ацетонитрила, температуру реакционной смеси повышали до 50°С. Через 2 ч реакционная смесь становилась непрозрачной. Температуру реакционной смеси снижали до 25°С, затем реакционной содержимое выливали на 2 л льда. После того, как весь лед расплавился, полученное твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и промывали холодной водой. Получали 33,5 г (0,11 моля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью оф-ВЭЖХ.
Получение 4-метилфенилового эфира 5-(ацетиламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 75)
К 15,7 мл (150 ммолей) η-крезола в 100 мл пиридина, охлажденных в бане со смесью лед/вода, при
- 25 006704 бавляли половину от 27,7 г (97,6 ммоля) соединения 74. Через 10 мин прибавляли остающуюся половину соединения 74. Еще через 10 мин убирали охлаждающую баню, реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 0,1 н. водным раствором НС1, затем 1,25 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси этипацетат/трет.-бутилметиловый эфир, получая 11,9 г (33,5 ммоля) требуемого продукта. Из фильтрата удаляли летучие вещества и выделяли дополнительные 10,5 г (29,5 ммоля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 'Н-ЯМР и массспектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 4-метилфенилового эфира 5-аминонафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 76)
К 9,05 г (0,03 моля) соединения 75 прибавляли 40 мл диоксана и 120 мл 6 н. водного раствора НС1. Реакционную суспензию нагревали до 75°С в течение 7 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 10 н. водным раствором гидроксида натрия до рН 10. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и уменьшали в вакууме до небольшого объема. Затем прибавляли 50 мл 1 н. раствора НС1 в диэтиловом эфире для образования твердого вещества, собранного фильтрованием в вакууме. Получали 8,57 г (0,02 моля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Реакционная схема IV
Получение метилового эфира 5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-Щ-{6-[(4-метилфенил)оксисульфонил]нафтил)карбамоил)бензойной кислоты (соединение 77)
К 0,34 г (0,96 ммоля) соединения 71 прибавляли 0,33 г (0,96 ммоля) соединения 76, 15 мл дихлорметана и 162 мкл пиридина. Через 16 ч реакционную смесь дважды экстрагировали из этилацетата 0,5 н. водным раствором НС1. Затем органический слой экстрагировали 1М водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток дважды соупаривали с дихлорметаном, и образующееся твердое вещество суспендировали в дихлорметане. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме. Получали 0,28 г (0,44 ммоля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью оф-ВЭЖХ.
Получение 5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-Щ-{6-[(4-метилфенил)оксисульфонил]нафтил}карбамоил)бензойной кислоты (соединение 78)
К 0,28 г (0,44 ммоля) соединения 77 прибавляли 50 мл ТГФ для образования гомогенного раствора. Затем прибавляли 2,24 мл (2,24 ммоля) 1 н. водного раствора гидроксида лития. Образовалось твердое вещество, которое растворяли добавлением 15 мл воды. Через 10 ч снижали рН реакционной смеси до 1, летучий ТГФ удаляли с помощью роторного испарителя. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме. Получали 0,28 г (0,44 ммоля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
- 26 006704
Получение 4-метилфенилового эфира 5-({3-(хлоркарбонил)-5-[(3-хлорфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 79)
К 23,4 мг (38,1 мкмоля) соединения 78 прибавляли 0,5 мл тионилхлорида. Суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем прибавляли 1 мл ацетонитрила. Еще через час реакционная смесь оставалась суспензией, поэтому прибавляли 1 мл ТГФ. Реакционная смесь становилась гомогенной в течение часа. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин летучие вещества удаляли в вакууме, полученный остаток дважды соупаривали с хлороформом. Получали твердый продукт, который использовали без характеристики.
Получение 4-метилфенилового эфира 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 81)
К 24,1 мг (38,1 мкмоля) соединения 79 прибавляли 10 мл дихлорметана, затем 16,7 мг (105 мкмолей) 5-амино-2-нафтола (80), растворенного в 5 мл смеси дихлорметан:ТГФ, 1:1. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и 1 н. водным раствором НС1. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток обрабатывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром с образованием желтого раствора и твердого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме, получая 15 мг (19,9 мкмоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с использованием 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение натриевой соли 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 82)
К 12,0 мг (15,0 мкмолей) соединения 81 прибавляли 400 мкл метанола. К данной перемешиваемой суспензии прибавляли 400 мкл 1,37 М раствора метилата натрия в метаноле. Суспензия быстро становилась гомогенной. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 40 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 с 6 н. НС1, летучие вещества удаляли с помощью роторного испарителя. Полученное твердое вещество суспендировали в 0,5 мл воды, твердое вещество собирали центрифугированием. Получали 10 мг (15 мкмолей) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 10. Синтез дополнительных соединений формулы VIII
Модификацией синтезов, описанных в примере 9, с использованием методик, хорошо известных специалистам, получали соединения, представленные ниже в табл. 7.
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 7, перечислены ниже в табл. 8. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения
Таблица 7
Соед. № К4 к10
82 νν
М уи
83 νν ХтХ
и ум
84 ХуХ
Ц\н, ММ
85 Μ хг V
86 τν
- 27 006704
СНетМгу 4Ό Эгате от СНеиПппоуаиоп 8ойтеате, Шс.
Таблица 8
Соед. № Название по номенклатуре ИЮПАК
82 Натриевая соль 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновой кислоты
83 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-(1Ч- нафтилкарбамоил)фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота
84 5-({3-[(4-метилфенил')карбонпламино]-5-(Н-(8- хинол ил )карбамоил)фенил} карбонилам ино)нафтал и н-2-сульфоновая кислота
85 (25)-2-(( 5-[(4-мет ил фен ил)карбон илам ηηο]-3-[Ν-(6сульфонафти л)карбамоил ]фенил} карбонил амино)-3фенилпропановая кислота
86 5-((3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[М-(6сульфамоилнафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота
Пример 11. Синтез 5-({-5-[№(6-карбоксинафтил)карбамоил]-3-[(4-метилфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-карбоновой кислоты (соединение 91)
Соединение 91 синтезировали в соответствии с методиками, приведенными на реакционной схеме V и описанными ниже.
Получение метилового эфира 3-(метоксикарбонил)-5-[(4-метилфенил)карбониламино]бензойной кислоты (соединение 88)
К 1,20 г (5,74 ммоля) метилового эфира 5-амино-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты, соединения 87, суспендированного в 50 мл хлороформа и 1,05 мл (6,00 ммолей) диизопропилэтиламина, прибавляли 836 мкл (6,32 ммоля) п-толуилхлорида в 10 мл хлороформа в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем прибавляли еще 100 мкл (0,60 ммоля) диизопропилэтиламина и 100 мкл (0,76 ммоля) п-толуилхлорида в 2 мл хлороформа. Через 30 мин летучие вещества удаляли с помощью роторного испарителя, полученный остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 0,1н. водным №1ОН с последующей экстракцией водой. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Получали 1,86 г (5,68 ммоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 5-[(4-метилфенил)карбониламино]бензол-1,3-дикарбоновой кислоты (соединение 89)
К 1,50 г (4,58 ммоля) соединения 88, суспендированного в 50 мл метанола, прибавляли 11 мл (11 ммолей) 1М водного раствора ЫОН. Суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Получали почти прозрачный раствор, который фильтровали для удаления небольшого количества нерастворимого материала. Метанол удаляли из фильтрата с помощью роторного испарителя, рН водного раствора снижали до 1 с 1н. НС1. Образующийся твердый осадок собирали фильтрованием в вакууме и промывали водой. Получали 1,37 г (4,57 ммоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
- 28 006704
Получение 5-[(4-метилфенил)карбониламино]бензол-1,3-дикарбонилхлорида (соединение 90)
К 40,0 мг (13,4 ммоля) соединения 89 прибавляли 2 мл тионилхлорида. Полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Затем прибавляли 100 мкл пиридина. Реакционная смесь становилась прозрачным раствором через 30 мин. Реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение дополнительных 4 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, дважды прибавляли и удаляли в вакууме хлороформ (10 мл). Получали твердый продукт, который использовали без характеристики.
Получение 5-({5-[№(6-карбоксинафтил)карбамоил]-3-[(4-метилфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-карбоновой кислоты (соединение 91)
К 13,4 ммоля соединения 90, растворенного в 3 мл хлороформа, прибавляли 50,0 мг (26,7 ммоля) 5амино-2-нафтойной кислоты (см. Росе С.С., М1сйе1 Κ.Η. 1. Атег. С11ст. 8ос. 74, 3652 (1952)), растворенной в 4 мл пиридина. Реакционный раствор оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли диэтиловый эфир для образования осадка, который собирали центрифугированием. Данное твердое вещество растворяли в метаноле и оставляли стоять в течение 2 дней. Мелкий осадок собирали центрифугированием, и целевое соединение очищали с помощью офВЭЖХ (буфер А: 5% ацетонитрил, 95% вода, 0,05% ТФУ; буфер Б: 95% ацетонитрил, 5% вода, 0,05% ТФУ). Получали 1,1 мг (1,73 мкмоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 'Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 12. Синтез дополнительных биснафталинсульфоновых кислот
Следующие дополнительные соединения, приведенные в табл. 9, получали с использованием методик, описанных в примерах 1-3.
О О
Таблица 9
Соед. К1 к2 к3
92 Ν-метил- (б-сульфонафтил)амино н Ν-метил- (б-сульфонафтил)амино
93 Ν-метил- (б-сульфонафтил)амино 3-хлорбензоил Ν-метил(б-сульфонафтил)амино
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 9, перечислены ниже в табл. 10. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения СИепиЩу 4Ό Ога\у от ΟκιηΙηηοναΙίοη Зой^аге, 1пс.
Таблица 10
Соед. Название по номенклатуре ИЮПАК
92 5-({3-амино-5-[М-метил-М-(6-сульфонафтил)карбамоилЗфенил}-М- метилкарбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота
93 5-({5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-[Ы-метил-1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}-Цметилкарбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота
Пример 13. Исследование аутофосфорилирования 32Р-цитоплазматического киназного домена (СКО)
Полный β-киназный домен человеческого рецептора инсулина (СКО) экспрессировали в бакуловирусе и очищали от него. СКО (4,0 мкг/мл) в растворе, состоящем из 50 мМ трис-НС1, 2 мМ МпС12, 10 мМ МдС12 (конечный объем 50 мкл), объединяли с 50 мкмолями АТФ и 5 мкКи 32Р-АТФ (3000 Ки/ммоль). Исследуемое соединение или наполнитель (ДМСО) прибавляли до конечной концентрации ДМСО, составляющей 1%. Смесь инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращали добавлением 10 мкл 200 мМ ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусной кислоты). Отбирали 30 мкл объема, смешивали с 5 мкл 6Х обработочного буфера ЬаеттеН с додецилсульфатом натрия (8Ώ8) и нагревали до 94°С в течение 5 мин. Затем аликвоту 20 мкл прогоняли в 808-РАСЕ (в электрофорезе на полиакриламидном геле с 8Ό8). Радиоактивность, включенную в полосу СКО, определяли количественно проявлением геля на фосфор или счетом вырезанных полос в сцинтилляционной камере.
Результаты данного исследования приведены в табл. 11. Эффективность соединения в усилении фосфорилирования выражали в процентах от уровня наполнителя.
- 29 006704
Таблица 11
Со ед.
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
Активность(% от контроля)
93,3
130,5
125,3
123,1
94
88,6
83,7
81,7
88,2
99,9
92,7
95,3
99
84,9
104,3
75,9
86,8
89,6
83,7
91,4
161,2
84,6
75,6
84,1
159,2
109,9
122,5
119,5
105,9
123,2
113,2
84,7
96,9
130,7
136,6
116,7
124,2
- 30 006704
44
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
124,8
114,2
109,3
123,8
133,0
111,1
105,7
46,5
121,6
102,4
109,6
106,4
120,4
97,5
114,6
102,8
94,4
58,3
85,9
115,5
Пример 14. Активность транспорта глюкозы
Фибробласты линии 3Т3 Ь1 (АТСС, Американская коллекция культур тканей) выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ) с 10% эмбриональной бычьей сывороткой (ЕВ8, среда). Клетки помещали в 24-луночные планшеты при плотности 3х104 клеток/лунку. Через два дня после того, как слияние было достигнуто, клетки обрабатывали в течение 3 дней с 0,5 мМ изобутилметилксантином (ГВМХ), 1 мкМ дексаметазоном с добавлением 1,7 мкМ инсулина. Затем клетки переносили в среду с 1,7 мкМ инсулином еще на 2 дня. Клетки поддерживали в среде в течение дополнительных 4 дней. В конце клетки, испытывающие недостаток в среде в течение ночи, находились в 0,1% бычьем сывороточном альбумине (В8А) в ΌΜΕΜ.
На следующий день культуральную среду заменяли на среду, содержащую 150 мМ №С1, 1,7 мМ КС1, 0,9 мМ СаС12, 1,47 мМ К2НРО4 (рН 7,4), к которой прибавляли или экспериментальные соединения, или их носитель (ДМСО). Инсулин или его носитель (0,01% В8А) разбавляли в буфере для анализа (содержащем исследуемое соединение или носитель, соответственно) до конечной концентрации 5,6 нМ. После инкубации в течение 30 мин при 37°С прибавляли 14С-2-дезокси-О-глюкозу и продолжали инкубацию в течение дополнительных 30 мин при 37°С. Затем клетки трижды промывали охлажденной льдом смесью ЗФР/20 мМ глюкоза и лизолем в 250 мкл лизисного буфера [50 мМ НЕРЕ8 (Ν-2гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота) рН 7,6, 1% тритон Х-100] в течение 30 мин при комнатной температуре. Радиоактивность лизата оценивали количественно с помощью счета в сцинтилляционной камере.
Однажды транспортированная в клетку 14С-2-дезокси-О-глюкоза не высвобождается из нее. Следовательно, глюкозный транспорт пропорционален количеству радиоактивности лизата. Концентрация соединения, необходимая для того, чтобы обеспечить повышение транспорта глюкозы, величина которого больше суммы стандартного отклонения контрольного носителя и самого большого стандартного отклонения исследуемого образца (обычно 150% от контрольного носителя), была обозначена как ЕС (эффективная концентрация).
Результаты исследования активности транспорта глюкозы приведены ниже в табл. 12.
- 31 006704
Таблица 12
Соед.
7
8
9
10
11
13
15
16
17
18
19
21
22
23
39
40
83
45
ЕСзо (мкМ)
>250
3
10
20
20
200
240
20
>250
>250
150
>250
200
>250
100
>250
90
9
Пример 15. Определение уровня глюкозы в крови у мышей линии бЬ/бЬ
В исследовании влияния соединений на уровни глюкозы в крови использовали мышей-самцов линии бЬ/бЬ в возрасте 7-9 недель (1аскеоп ЬаЬогаЮпех Ваг НагЬог, Мате). Животных содержали при свето-темновом цикле 12 ч/12 ч, начинали эксперимент сразу после темного периода (7 ч утра). В это время убирали корм и возвращали его после того, как было проведено последнее измерение глюкозы в крови.
Инсулин (0,5 ед./мл, Нити1т Я, Са1а1од Ш-201, Ы11у. !пб1апаро118, !пб1апа) готовили разведением 1:200 100 ед./мл исходного инсулина с ЗФР (физиологическим раствором с фосфатным буфером, С1Ьсо, ВЯЬ). Соединения подготавливали в носителе, состоящем или из ЗФР, или 20% ДМСО в ЗФР.
Для каждого условия обработки использовали 5-10 животных (средняя масса 40-50 г). Животным с помощью инъекции вводили подкожно или 0,01 ед. инсулина в ЗФР, затем 0,1 мл соединения, или его носитель внутрибрюшинно. Образцы крови брали из хвостовой вены через 0, 15, 30 мин, 1, 2 и 4 ч после введения препарата или носителя. Измерения глюкозы проводили с помощью глюкометра и глюкозных полосок (Вауег). Полученные данные приведены на фиг. 1 и 2.
Фиг. 1 показывает влияние соединений 8 в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей линии бЬ/бЬ. Уровни глюкозы в крови показаны в различные временные точки после инъекций или с инсулином в физиологическом растворе с фосфатным буфером (ЗФР), или с соединением 8 и инсулином в ЗФР. Уровни глюкозы в крови выражены в процентах от значений в нулевое время.
Фиг. 2 показывает влияние соединения 10 в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей линии бЬ/бЬ. Уровни глюкозы в крови в различные временные точки показаны после инъекции мышам бЬ/бЬ соединения 10, его носителя (ДМСО) и инсулина в ЗФР. Для сравнения показаны также уровни глюкозы в крови в различные временные точки после инъекций или инсулина в ЗФР или ЗФР и ДМСО.
Пример 16. Влияние на клетки 3Т3-НГЯ
Клетки линии 3Т3-НГЯ выращивали в ЭМЕМ с 10% РВ8 в 6-луночных чашках. После достижения 90% слияния клетки выдерживали при недостатке сыворотки с 0,1% В8А в ЭМЕМ в течение 16 ч. Клетки стимулировали с 3,2, 10, 32, 56 и 100 мкМ соединения в присутствии или в отсутствие 2,5 нМ инсулина в течение 15 мин при 37°С. Клетки растворяли в лизисном буфере, и 20 мкг общего клеточного лизата от каждого образца разделяли в 8% 8Э8-РАСЕ, переносили на мембрану ЬптоЬПоп-Р и исследовали с антифосфотирозиновым антителом. Полосы β-субъединицы рецептора инсулина и белка ГЯ8-1 идентифицировали и оценивали количественно с использованием прибора РЬоерЬоптадег (фирмы Мо1еси1аг Эупатке) и авторадиограммы, показанной на фиг. 3.
Пример 17. Приготовление пероральной фармацевтической композиции - твердой лекарственной формы
Фармацевтическая композиция для перорального введения может быть приготовлена смешиванием следующих веществ:
- 32 006704 % мас./мас.
Соединение по изобретению10
Стеарат магния0,5
Крахмал2,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза1,0
Микрокристаллическая целлюлоза86,5
Смесь может быть спрессована в таблетки или помещена в жесткие желатиновые капсулы.
Таблетки могут иметь покрытие при нанесении суспензии пленкообразующего вещества (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), пигмента (например, диоксида титана), пластификатора (например, диэтилфталата) и высушивании пленки путем упаривания растворителя. Пленочное покрытие может составлять 2,0-6,0% от массы таблетки, предпочтительно примерно 3,0%.
Пример 18. Приготовление пероральной фармацевтической композиции - капсулы
Фармацевтическая композиция соединения по изобретению, применимая для перорального введения, может быть приготовлена путем смешивания следующих веществ:
% мас./мас.
Соединение по изобретению 20
Полиэтиленгликоль 80
Лекарственное соединение диспергируют или растворяют в жидком носителе с добавлением загущающего агента, если необходимо. Затем смесь заключают в мягкую желатиновую капсулу с помощью подходящего способа.
Пример 19. Фармацевтическая композиция для парентерального введения
Фармацевтическая композиция для парентерального введения может быть приготовлена смешиванием следующих веществ:
Предпочтительный уровень
Соединение по изобретению 1,0%
Физиологический раствор 99,0%
Раствор стерилизуют и запаивают в стерильные емкости. Все документы, цитированные в приведенном выше описании, включены в изобретение в виде ссылок. Для специалистов будут очевидными различные модификации и варианты по настоящему изобретению, без отхода от объема и сущности изобретения. Несмотря на то, что в описании изобретения приведены специфические предпочтительные варианты его воплощения, следует понимать, что изобретение, как оно заявлено, не должно незаконно ограничиваться такими специфическими вариантами воплощения. В действительности, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые очевидны для специалистов в этой области техники, охвачены объемом следующих пунктов формулы изобретения.

Claims (12)

  1. где К1 означает -С(О)К4 5 -ЗО2К4 или -С(О)^ЧНК4;
    К3, каждый независимо, означает ОН, -ЗО2ОН, -ЗО2^ЧН2, -С(О)ОН или тетразолил;
    К4 выбирают из группы, включающей С1-С6алкил (необязательно замещенный одним или двумя карбонильными аминогруппами), фенилами (необязательно замещенными одним галогеном, С1С6алкилом или С1-С6алкоокси), фенилокси (необязательно замещенным одним галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси), нафтил или нафтилокси, фенил или нафтил (каждый необязательно замещенный 1-3 галогенами, гидрокси, С1-С6алкилами, С1-С6акилокси, нитро, карбокси, серой или амино) или фуранил, пиридинил, хиноксалин или бензо [Ь] фуранил (каждый независимо замещенный одним галогеном, гидрокси, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, нитро, карбокси, серой или амино);
    К7, каждый независимо друг от друга, означает водород или С1-С6алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К3 означает -ЗО2ОН, -С(О)ОН или тетразолил и
    К7 означает водород.
  3. 3. Соединение по п.2, где каждый К3 означает -ЗО2ОН.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 означает -С(О)К4.
  5. 5. Соединение по п.5, где К4 означает фенил (необязательно замещенный 1-3 галогенами, гидрокси,
    - 33 006704
    С1-Сбалкилами, С1-Сбалкоокси, нитро, карбокси, серами или амино).
  6. 6. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из 5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбонил- амино)нафталин-2-сульфоновой кислоты,
    5-({-3-[(4-метоксифенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты,
    5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты,
    5-({3-[(3-нитро-4-метилфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 означает -8О2К4.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 означает -С(О)ННК4.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9 для лечения гипергликемии, диабета типа I и диабета типа II.
  11. 11. Способ лечения гипергликемии, диабета типа I и диабета типа II, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или композиции по п.9.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии, диабета типа I и диабета типа II.
    - 34 006704
EA200200095A 1999-07-29 2000-07-28 Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы EA006704B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14644499P 1999-07-29 1999-07-29
PCT/US2000/020909 WO2001012591A1 (en) 1999-07-29 2000-07-28 Novel naphthylsulfonic acids and related compounds as glucose uptake agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200095A1 EA200200095A1 (ru) 2002-06-27
EA006704B1 true EA006704B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=22517390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200095A EA006704B1 (ru) 1999-07-29 2000-07-28 Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6653321B1 (ru)
EP (1) EP1200396A1 (ru)
JP (1) JP2003507361A (ru)
KR (1) KR100639544B1 (ru)
CN (1) CN1282641C (ru)
AR (1) AR031524A1 (ru)
AU (1) AU773828B2 (ru)
BR (1) BR0012836A (ru)
CA (1) CA2377668C (ru)
CZ (1) CZ2002234A3 (ru)
EA (1) EA006704B1 (ru)
FR (2) FR2796942B1 (ru)
HK (1) HK1046268B (ru)
HU (1) HUP0202168A3 (ru)
IL (2) IL147032A0 (ru)
IT (1) ITTO20000745A1 (ru)
MX (1) MXPA02001023A (ru)
NO (1) NO20020425L (ru)
NZ (1) NZ516249A (ru)
PL (1) PL353359A1 (ru)
TR (1) TR200200250T2 (ru)
TW (1) TWI256384B (ru)
UA (1) UA74555C2 (ru)
WO (1) WO2001012591A1 (ru)
ZA (1) ZA200200128B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2241867T3 (es) * 2000-09-07 2005-11-01 Telik, Inc. Amidas del acido bencenotricarboxilico como activadores del receptor de insulina.
US6528037B2 (en) 2000-10-11 2003-03-04 Telik, Inc. Method for determining whether a compound is an insulin receptor kinase activator
US20130261130A1 (en) * 2010-11-01 2013-10-03 Shaheen Ahmed Neurotrypsin inhibitors
CN104557695A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN106831567A (zh) * 2015-02-12 2017-06-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104557698A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104557700A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104592112A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104592113A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104610143A (zh) * 2015-02-12 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH488212A (de) 1967-09-01 1970-03-31 Ciba Geigy Photographisches Material
US4118232A (en) 1971-04-07 1978-10-03 Ciba-Geigy Ag Photographic material containing sulphonic acid group containing disazo dyestuffs
CA987310A (en) 1971-04-07 1976-04-13 Ciba-Geigy Ag Azo dyestuffs, their manufacture and use
US4051176A (en) 1976-05-10 1977-09-27 American Cyanamid Company Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds
US4129591A (en) 1976-10-27 1978-12-12 American Cyanamid Company Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts
US4102917A (en) * 1977-06-01 1978-07-25 American Cyanamid Company Substituted phenyl naphthalenesulfonic acids
US4120891A (en) 1977-07-01 1978-10-17 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
US4132730A (en) * 1977-07-29 1979-01-02 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
US4229371A (en) * 1977-07-29 1980-10-21 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acid intermediates
WO1992022610A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Azo-dye derivatives exhibiting anti-hiv activity
US5589510A (en) 1994-06-02 1996-12-31 Fuji Immunopharmaceuticals Corp. Method for inhibiting retroviral infection by administering a naphthalenesulfonic acid compound
DE19521589A1 (de) 1995-06-14 1996-12-19 Bayer Ag Polyfunktionelle Azoreaktivfarbstoffe
CA2278023A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Telik, Inc. Modulators of insulin receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
FR2796942A1 (fr) 2001-02-02
FR2796942B1 (fr) 2003-02-07
AU773828B2 (en) 2004-06-10
CN1365354A (zh) 2002-08-21
US6653321B1 (en) 2003-11-25
EP1200396A1 (en) 2002-05-02
CA2377668A1 (en) 2001-02-22
AR031524A1 (es) 2003-09-24
JP2003507361A (ja) 2003-02-25
ZA200200128B (en) 2003-04-07
TR200200250T2 (tr) 2002-05-21
MXPA02001023A (es) 2003-07-21
IL147032A0 (en) 2002-08-14
AU6506600A (en) 2001-03-13
CA2377668C (en) 2008-12-02
KR100639544B1 (ko) 2006-10-27
FR2830531A1 (fr) 2003-04-11
HUP0202168A2 (en) 2002-10-28
NZ516249A (en) 2004-03-26
ITTO20000745A0 (it) 2000-07-28
TWI256384B (en) 2006-06-11
IL147032A (en) 2006-08-01
UA74555C2 (en) 2006-01-16
ITTO20000745A1 (it) 2002-01-28
NO20020425D0 (no) 2002-01-28
HK1046268B (zh) 2007-09-07
HK1046268A1 (en) 2003-01-03
WO2001012591A1 (en) 2001-02-22
BR0012836A (pt) 2002-04-30
HUP0202168A3 (en) 2005-04-28
CN1282641C (zh) 2006-11-01
CZ2002234A3 (cs) 2002-06-12
PL353359A1 (en) 2003-11-17
KR20020033746A (ko) 2002-05-07
FR2830531B1 (fr) 2006-09-22
EA200200095A1 (ru) 2002-06-27
NO20020425L (no) 2002-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5178526B2 (ja) 化合物、組成物および方法
JP5301284B2 (ja) 特定の化学物質、組成物および方法
US6458998B1 (en) Naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
EP4074703B1 (en) Pyridinyl-(aza)indolsulfonamides
JP2000511883A (ja) ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
JP2012097093A (ja) 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
JP7404616B2 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用
CN115304583B (zh) 靶向抑制clk2的5-吡啶-1h-吲唑类化合物及其应用
EA006704B1 (ru) Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы
EP4361141A1 (en) Protein degradation agent
BR112014019402B1 (pt) Composto 2-aril-benzofuran-7-carboxamida, ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo e método para a preparação do composto
WO2018219204A1 (zh) 一类新型苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
WO2017148417A1 (zh) 一种2,3-环氧丁二酰衍生物及其制备方法和用途
CN110305125B (zh) 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
EP2551262A1 (en) Glutamate derivatives or salts thereof
EP2554165A1 (en) Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity
US6479548B2 (en) Substituted stilbenes as glucose uptake enhancers
TW202140442A (zh) Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
TW202140443A (zh) Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
Bukhari et al. Novel oxadiazole derivatives as potent inhibitors of α-amylase and α-glucosidase enzymes: Synthesis, in vitro evaluation, and molecular docking studies
EP1315695B1 (en) Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators
TW202339760A (zh) 用於預防或治療心臟衰竭(hf)之組合物
JP4324687B2 (ja) ２−（３−ニトロベンゾイル）安息香酸誘導体を有効成分とする医薬
JP2023506321A (ja) 心臓病の治療のための心筋細胞増殖活性を有する複素環式誘導体の使用
CN111825619A (zh) 一种苯并咪唑类衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU