EA006704B1 - Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы - Google Patents
Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы Download PDFInfo
- Publication number
- EA006704B1 EA006704B1 EA200200095A EA200200095A EA006704B1 EA 006704 B1 EA006704 B1 EA 006704B1 EA 200200095 A EA200200095 A EA 200200095A EA 200200095 A EA200200095 A EA 200200095A EA 006704 B1 EA006704 B1 EA 006704B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- carbonylamino
- phenyl
- carbamoyl
- ness
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 226
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 22
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 title description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title 1
- -1 carboxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 182
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 168
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 61
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- QRINZTQSWJICPD-UHFFFAOYSA-N nitrosulfanylformic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])SC(=O)O QRINZTQSWJICPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 255
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 157
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 116
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 19
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 131
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 89
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 60
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 60
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 60
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 59
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 59
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 47
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 35
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 33
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 33
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 32
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 9
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 8
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 7
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 4
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- UWPJYQYRSWYIGZ-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 UWPJYQYRSWYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- WWDSPPVZVSODRU-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 5-[[3-carbonochloridoyl-5-[(3-chlorobenzoyl)amino]benzoyl]amino]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C(NC(=O)C=2C=C(C=C(NC(=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=2)C(Cl)=O)=CC=C2)C2=C1 WWDSPPVZVSODRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNXKDQADKPMZJL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 5-acetamidonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound C=1C=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 FNXKDQADKPMZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASCTHHUOWXHPS-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PASCTHHUOWXHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSXZTISIBWOLQI-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylbenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1 QSXZTISIBWOLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZMUCRQJNUEMPL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylbenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 QZMUCRQJNUEMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- FTDFHQPBIRIGPC-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 5-aminonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C(N)=CC=C2)C2=C1 FTDFHQPBIRIGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHWDGJDQYAFHM-UHFFFAOYSA-N 2-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O CAHWDGJDQYAFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUNZTWHHYFIELT-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorobenzoyl)amino]-5-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NC(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 RUNZTWHHYFIELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGKQIDRZUUHAR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 QGGKQIDRZUUHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzophenone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURUHHBCJWGOPD-UHFFFAOYSA-N 5-acetamidonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1 CURUHHBCJWGOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRNQPXXILMXNH-UHFFFAOYSA-N 5-acetamidonaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1 SWRNQPXXILMXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVOBQVZYYPJXCK-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 XVOBQVZYYPJXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIVUAREQFICPK-UHFFFAOYSA-N 5-nitrobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1 OHIVUAREQFICPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100346189 Caenorhabditis elegans mpc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940127519 Insulin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- 102000001702 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068964 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- OATUHJJOSYMAEF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-[(4-methylbenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NC(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 OATUHJJOSYMAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEKPYXUDJRABNK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(=O)OC)=C1 DEKPYXUDJRABNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 102000047882 human INSR Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCONUDVCOYYXQF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbonochloridoyl-5-[(3-chlorobenzoyl)amino]benzoate Chemical compound ClC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NC(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 BCONUDVCOYYXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004950 naphthalene Polymers 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Polymers 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YWPOLRBWRRKLMW-UHFFFAOYSA-M sodium;naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 YWPOLRBWRRKLMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулыгде Rозначает -C(O)R, -SORили -C(O)NHR; R, каждый независимо, означает ОН, -SOOH, -SONH, -С(О)ОН или тетразолил; Rвыбирают из группы, включающей C-Салкил [необязательно замещенный одним или двумя карбоксильными аминогруппами, фенилами (необязательно замещенными одним галогеном, C-Салкилом или C-Салкокси), фенилокси (необязательно замещенным одним галогеном, C-Салкилом или C-Салкокси), нафтил или нафтилокси], фенил или нафтил (каждый необязательно замещенный 1-3 галогенами, гидрокси, C-Салкилами, C-Салкилокси, нитро, карбокси, серой или амино) или фуранил, пиридинил, хиноксалин или бензо[b]фуранил (каждый независимо замещенный одним галогеном, гидрокси, C-Салкилом, C-Салкокси, нитро, карбокси, серой или амино); R, каждый независимо друг от друга, означает водород или C-Салкил, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, включающей это соединение, к способу лечения гипергликемии, диабета типа I и II и к применению соединений для получения лекарственного средства для лечения указанных заболеваний.
Description
Настоящее изобретение относится к способам, фармацевтическим композициям и соединениям для усиления инсулинозависимого поглощения глюкозы. Соединения по изобретению активируют киназу инсулинового рецептора, приводя к повышенной чувствительности к инсулину и усилению поглощения глюкозы. В частности, изобретение относится к применению соединений в способах для лечения пациентов с гипергликемией и особенно для лечения диабета типа II.
(б) Описание уровня техники
Среди многочисленных функций, осуществляемых пептидами и белковыми гормонами в ходе метаболизма, имеется способность взаимодействовать с рецепторами с высокой специфичностью. Рецептор инсулина присутствует фактически на всех клетках и в высоких концентрациях на клетках печени, скелетных мышц и жировой ткани. Стимуляция инсулинового рецептора является существенным элементом метаболизма и накопления углеводов.
Больные диабетом или лишены достаточной эндогенной секреции инсулинового гормона (тип I), или имеют опосредованный инсулиновым рецептором сигнальный путь, который устойчив к эндогенному или экзогенному инсулину (тип II или инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ)). Диабет типа II является наиболее распространенной формой диабета, поражающей около 5% населения развитых стран. У больных диабетом типа II большинство восприимчивых к инсулину тканей, таких как печень, скелетная мышца и жировая ткань, обладают устойчивостью к инсулину (Наппд, МейпегГ Όίαόοίοίοβία. 36:176-182 (1993); Наппд и др., О1аЬе1о1од1а, 37 8ирр1., 2:с.149-54 (1994)). Устойчивость к инсулину при диабете типа II является сложной и, очевидно, многофакторной, но, по-видимому, вызывается нарушенным сигналом от инсулинового рецептора к транспортной системе глюкозы и гликогенсинтазе. Недостаточность киназы инсулинового рецептора вовлечена в патогенез этого сигнального дефекта. Инсулиновая резистентность найдена также у многих пациентов, не страдающих диабетом, и может быть основным этиологическим фактором в развитии заболевания (Веауеп, П1аЬе1ек, 37:1595-1607 (1988)).
Известна значительная информация, касающаяся самого рецептора инсулина. Рецептор состоит из четырех отдельных субъединиц, включающих две идентичные α- и две идентичные β-цепи. βСубъединица имеет тирозинкиназную активность и АТФ-связывающие сайты. Инсулиновый рецептор активируется аутофосфорилированием ключевых остатков тирозина в своем цитоплазматическом тирозинкиназном домене. Это аутофосфорилирование необходимо для последующей активности инсулинового рецептора. Аутофосфорилироваие стабилизирует киназу активированного рецептора, приводя к аскаду фосфорилирования, включающему внутриклеточные сигнальные белки.
В настоящее время подходы к лечению диабета типа II ограничены. Для лечения в настоящее время используют инсулин, но это невыгодно, поскольку инсулин должен быть инъецирован и поскольку его чрезвычайная эффективность требует тщательного титрования дозы. Несмотря на то, что описаны некоторые пептидные аналоги инсулина, ни один из них с молекулярной массой ниже 5000 Да не сохраняет его активность. Некоторые пептиды, которые взаимодействуют с сайтами на β-субъединице инсулинового рецептора, проявили усиление активности инсулина на его рецепторе (Ко1е и др., 1. Вю1. С1ет., 271:31619-31626(1996); Какиуа и др., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 200:777-83 (1994)). Койаикк! и др. сообщили о разнообразных поликатионных веществах, которые вызывают базальный эффект, но лишь незначительно усиливают действие инсулина (Койапккц 1. Вю1. С1ет., 264:20984-91 (1989); Хи и др., Вюсйет151гу, 30:11811-19 (1991)). Очевидно, эти пептиды действуют на цитоплазматическом киназном домене инсулинового рецептора.
Кроме того, было найдено, что некоторые непептидные компоненты усиливают агонистические свойства пептидных гормонов, но ни один из них, по-видимому, не действует на киназу инсулинового рецептора. Например, описана способность тиазолидиндионов, таких как пиоглитазон, усиливать дифференцировку адипоцитов (КЗеШеп и др., Мо1. РйагтасоБ, 41:393 (1992)). Эти тиазолидиндионы представляют класс потенциальных антидиабетических соединений, которые усиливают ответ тканеймишеней на инсулин (КоЬауакЫ, Э1аЬе1е5, 41:476 (1992)). Тиазолидиндионы действуют на неизвестном сайте ниже самого рецептора инсулина и не оказывают прямого воздействия на киназу инсулинового рецептора. Применяемые в настоящее время другие антидиабетические агенты включают как средства, усиливающие секрецию инсулина (такие, как сульфонилмочевины), так и бигуаниды (такие, как метформин), которые ингибируют печеночный выброс глюкозы. До настоящего времени не удалось обнаружить непептидные вещества, которые могут имитировать активирующий эффект инсулина на инсулиновый рецептор.
Разнообразные производные полианионных сульфокислот, включая сурамин, азокрасители и родственные соединения, известны специалистам и были созданы в качестве потенциальных терапевтических средств для ряда болезненных симптомов. Сурамин, описанный в 1917 году, представляет собой полисульфокислоту, которая широко исследована (Эгеккек 1. С1ет. Еб., 38:585 (1961), Эгеккек 1. С1ет. Еб., 39:320 (1962)). Сурамин применяется в терапии как антигельминтное и антипротозойное средство. Позднее он был описан как ингибитор обратной транскриптазы некоторых птичьих и мышиных ретровирусов
- 1 006704 (Эе С1егсс|, Сапсег Ьейег, 8:9 (1979); Мйкиуа и др., 8с1епсе, 226:172 (1984)). Существует большое количество соединений, родственных сурамину. Большинство сураминовых аналогов, о которых сообщено, имеют многочисленные функциональные сульфокислотные группы в каждом ароматическом кольце. Недавние исследования указывают на то, что полианионные сураминовые аналоги обладают антиангиогенной, антипролиферативной активностью и противовирусной активностью (СадНагФ и др., Сапсег СйешоФег. РйагшасоГ 41:117 (1988); Эонках и др., Сапсег Кек., 55:5161 (1995); Мойап и др., Λπΐίνίηΐ Сйеш.. 2:215 (1991)). Многие другие биснафтилсульфокислоты описаны в патентной литературе как ингибиторы комплемента (патенты США №№4132730, 4129591, 4120891, 41029176, 4051176). Кроме того, имеется множество патентов на азокрасители (патент Германии № 19521589, патент США № 3716368, патент Германии № 2216592, патент Франции № 1578556), которые раскрывают полисульфированные нафталиназопроизводные. Однако ни один из аналогов сурамина или азокрасителей не предложен для применения в лечении гипергликемии или диабета.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим нафталинсульфоновые кислоты и родственные соединения, которые усиливают поглощение глюкозы в клетках, к нафталинсульфоновым кислотам и родственным соединениям и к способам усиления поглощения глюкозы у млекопитающих с применением данных фармацевтических композиций и соединений.
В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим (ί) фармацевтически приемлемый носитель и (ίί) в качестве активного ингредиента соединение формулы I
Формула I
К1 и К2 означают независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, -С(О)К4, -С(О)ОК4, -С(О)ЫК4К5, -8(О)2К4, -8(О)2ОК4, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил или (низш.)алкенил, или
К1 и К2 означают вместе с присоединенным азотом гетероарил С3-С9, гетероциклил С3-С5, или как К1, так и К2 означают кислород и вместе с присоединенным азотом образуют -ЫО2;
К3 означает заместитель в кольце В и означает -8О2ОК6, -С(О)ОК6, -8О2ЫК62, -С(О)ЫК62 или тетра золил;
каждый линкер -^У- между нафтилом и фенилом отделяет кольцо А нафтила и означает независимо друг от друга -С(О)ЫК7-, -ЫК7С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -СН=СН-, -Ы^СЩ-, -СН2ЫК7-, -Ш'ОМК -, -ЫК7С(О)О-, -ОС(О)ЫК7-, -ЫК78О2О-, -О8О2ЫК7-, -ОС(О)О-, -8О2ЫК7-, -ΝΚ78Ο2-, -О8О2- или -8О2О-;
К4 и К5 означают каждый независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероа-рил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил;
К6 и К7 означают каждый независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
К8 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -Ок9, -8К9, -С(О)К9, -оС(О)К9, -С(О)ОК9, -ЫК92, -С(О)ЫК92, -ЫК9С(О)К9, -О8О2К9, -8О2ОК9, -8О2ЫК92 или -ЫК98О2К9;
К9 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил;
Ζ означает каждый немешающий заместитель;
х и ν означают каждый независимо друг от друга 0, 1, 2 или 3; и
К10 означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, необязательно в виде одного стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемую соль.
Во втором аспекте изобретение обеспечивает способ стимуляции киназной активности инсулинового рецептора, включающий контакт инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по первому аспекту данного изобретения в количестве, достаточном для стимуляции киназной активности
- 2 006704 инсулинового рецептора.
В третьем аспекте данное изобретение обеспечивает способ активации инсулинового рецептора или усиление активации инсулинового рецептора с помощью инсулина, включающий контакт инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по первому аспекту данного изобретения в количестве, достаточном для активации инсулинового рецептора или усиления активации инсулинового рецептора под действием инсулина. Усиление способности инсулина активировать его рецептор у млекопитающих может быть достигнуто введением млекопитающему соединения по первому аспекту данного изобретения.
В четвертом аспекте изобретение обеспечивает применение соединения по первому аспекту данного изобретения в способе стимуляции поглощения глюкозы клетками, которые обладают рецептором инсулина. Данный способ стимуляции поглощения глюкозы клетками, которые обладают рецептором инсулина, включает контакт клеток в присутствии инсулина с соединением по первому аспекту данного изобретения в количестве, достаточном для стимуляции поглощения глюкозы клетками. На поглощение глюкозы клетками у млекопитающего можно повлиять введением ему соединения по первому аспекту данного изобретения.
Другие аспекты изобретения связаны с применением соединения по первому аспекту данного изобретения в лечении гипергликемии, диабета типа I или типа II у млекопитающего, такого как человек. Все эти способы лечения включают этап введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по первому аспекту данного изобретения. Необязательно способы лечения могут также включать введение млекопитающему инсулина.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы I, в которой каждый К4 и К5 означают независимо друг от друга водород, алкил, Кп-замещенный алкил, арил, Кп-замещенный арил, арил(низш.)алкил, Кп-замещенный арил(низш.)алкил, Кп-замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный Кп-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил; каждый К11 означает независимо друг от друга арил, замещенный арил, алкил, замещенный алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -ОК12, -8К12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -ЫК122, -С(О)ЫК132, -ЫК12С(О)К13, -О8О2К12, -8О2ОК12, -8О2ЫК12 или -ЫК128О2К12; и каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещений арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил; при условии, что если К10 означает нафтил, ν означает 0 и каждый -^У- означает -С(О)№.7 -или -№.7С(О)-, то (ί) Ζ не означает -8О2ОН; и (ίί) если К1 или К2 означают -С(О)№.4К5, то К13 не означает ни арил, ни замещенный арил. Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и данные соединения по изобретению в качестве активных ингредиентов.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано влияние соединения по изобретению, соединения 8, в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей ЙЬ/ЙЬ, полученных скрещиванием особей, устойчивых к инсулину.
На фиг. 2 показано влияние другого соединения по изобретению, соединения 10, в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей ЙЬ/ЙЬ.
На фиг. 3 показано влияние соединения 8 на клетки линии 3Т3 ШК.
Подробное описание изобретения (а) Определения и общие параметры
Термин «алкил», как в «алкиле» или «алкокси», означает одновалентный углеводородный остаток С1-С20, который может быть линейным, разветвленным или циклическим. Термин «(низш.)алкил», как в «(низш.)алкиле», «гало-ид(низш.)алкиле», «арил(низш.)алкиле» или «гетероарил(низш:)алкиле», означает алкил С1-С10. Термин «(низш.)алкил» включает такие углеводородные остатки, как метил, этил, изопропил, пропил, бутил, изобутил, втор, -бутил, трет, -бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклопропилметил, циклогексил или циклогексилметил. Предпочтительными являются (низш.)алкилы С1-С6.
Термин «замещенный алкил» или «замещенный (низш.)алкил» означает алкил или (низш.)алкил, соответственно, который обычно моно-, ди- или тризамещен таким остатком, как арил, К'-замещенный арил, гетероарил, нитро, циано, галоид, -ОК, -8К, -СОК, -ОС(О)К, -С(О)ОК, -ЫК2, -8О2ОК, -О8О2К, -8О2№.2, -№.8О2К, -СО№2 или -№.СОК, где каждый К означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К'-замещенный (низш.)алкил, арил, К'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, К'-замещенный арил(низш.)алкил или арил(низш.)алкил, и каждый К' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Замещенные алкилы или замещенные (низш.)алкилы, которые замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галоида, (низш.)алкокси, тио, нитро, амино или гидрокси, являются особенно предпочтительными.
Термин «галоид(низш.)алкил» означает (низш.)алкил, замещенный одним-тремя атомами галоида и далее иллюстрируется в качестве примера такими радикалами, как -СЕ3, -СН2СЕ3 и -СН2СС13.
- 3 006704
Термин «арил», как в «ариле», «арилокси» и «арил(низш.)алкиле, означает радикал, происходящий от ароматического углеводорода, содержащего 6-20 кольцевых атомов углерода, имеющего одно кольцо (например, фенил) или два либо несколько конденсированных колец, предпочтительно 2-3 конденсированных кольца (например, нафтил), или два либо несколько ароматических колец, предпочтительно 2-3 ароматических кольца, которые связаны одинарной связью (например, бифенил). Предпочтителен арил С6-С16 и даже более предпочтителен арил С6-С!4.
Термин «замещенный арил» означает любой арильный радикал, который замещен, многократно или однократно, таким остатком, как алкил, Я'-замещенный алкил, галоид, циано, нитро, -8Я, -ОН, -СОЯ, -ОСОЯ, -8О2ОЯ, -О8О2Я, -8О2ЫЯ2, -ПЯ8О2Я, -СООЯ, -ΝΚ2, -СОИЯ2 или -ПЯСОЯ, где каждый Я означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, Я'-замещенный (низш.)алкил, арил, Я'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш)алкил или Я'-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый Я' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Замещенный арил может быть замещен от одного до семи раз с любой комбинацией радикалов, перечисленных выше. Однако предпочтительными являются моно-, ди- или тризамещенные арилы. Особенно предпочтительными заместителями в замещенном ариле являются (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, галоид, циано, тио, нитро, амино, (низш.)алкокси или гидрокси. Радикалы -8О2ОЯ, -8О2ПЯ2, -СООЯ и -СОПЯ2, в которых Я означает водород или (низш.)алкил, также являются особенно предпочтительными заместителями замещенных арилов в соединениях по настоящему изобретению.
Термин «гетероарил», как в «гетероариле» и «гетероарил(низш.)алкиле», означает радикал, происходящий от ароматического углеводорода, содержащего 5-14 кольцевых атомов, из которых 1-5 являются гетероатомами, выбранными независимо друг от друга из Ν, О или 8, и включает моноциклические, конденсированные гетероциклические, конденсированные карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца (например, тиенил, фурил, пирролил, пиримидинил, изоксазолил, оксазолил, индолил, изобензофуранил, пуринил, изохинолил, птеридинил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил, хинолил и т.д.).
«Замещенный гетероарил» может иметь один-три заместителя, таких как алкил, Я'-замещенный алкил, галоид, циано, нитро, -8Я, -ОЯ, -СОЯ, -ООСЯ, -8о2ОЯ, -О8О2Я, -8О2ПЯ2, -ПЯ8О2Я, -СООЯ, -ПЯ2, -СОПЯ2 или -ПЯСОЯ, где каждый Я означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, Я'замещенный (низш.)алкил, арил, Я'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или Я'-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый Я' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Кроме того, любые два смежных заместителя в гетероариле необязательно могут образовать вместе (низш.)алкилендиоксигруппу. Особо предпочтительные заместители в замещенном гетероариле включают гидрокси, галоид, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино.
Термин «гетероциклил» означает радикал, происходящий от алифатического циклического углеводорода, содержащего 5-14 кольцевых атомов, из которых 1-5 являются гетероатомами, выбранными независимо друг от друга из Ν, О или 8. Предпочтительными являются моноциклические кольца (например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил и т.д.).
«Замещенный гетероциклил» может иметь один-три заместителя, предпочтительно такие заместители, как алкил, Я'-замещенный алкил, галоид, циано, нитро, -8Я, -ОЯ, -СОЯ, -ООСЯ, -8О2ОЯ, -О8О2Я, -8О2ПЯ2, -ПЯ8О2Я, -СООЯ, -ПЯ2 или -ПЯСОЯ, где каждый Я означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, Я'-замещенный алкил, арил, Я'-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или Я'-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый Я' означает независимо друг от друга гидрокси, галоид, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или амино. Предпочтительные заместители в замещенном гетероциклиле включают (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, галоид, циано, тио, амино, (низш.)алкилокси или гидрокси.
Термин «арил(низш.)алкил» означает (низш.)алкильный радикал, который замещен арилом, как определено ранее. Термин «замещенный арил(низш.)алкил» означает арил(низш.)алкильный радикал, содержащий один-три заместителя в арильной части или алкильной части радикала, или в обеих частях.
Термин «гетероарил(низш.)алкил» означает (низш.)алкильный радикал, который замещен гетероарилом, как определено ранее. Термин «замещенный гетероарил(низш.)алкил» означает гетероарил(низш.)алкильный радикал, содержащий один-три заместителя в гетероарильной части, или в алкильной части радикала, или в обеих частях.
Термин «(низш.)алкилокси» означает радикал -ОЯ, в котором Я означает (низш.)алкил.
Термин «(низш.)алкенил» означает любую разветвленную или неразветвленную ненасыщенную группу С2-С10, содержащую заданное число атомов углерода или до 10 атомов углерода, если нет ограничения по числу заданных атомов углерода; и содержащую 1 или несколько двойных связей в группе. В качестве примеров (низш.)алкенил иллюстрируется этенилом, пропенилом, бутенилом, пентенилом и гексенилом в их различных изомерных формах, в которых ненасыщенные связи или ненасыщенная связь могут располагаться в группе где угодно.
Термин «галоид» означает бром, йод, фтор или хлор.
- 4 006704
Термин «немешающий заместитель» означает заместитель, который, присутствуя в данном соединении, фактически не снижает или иным способом не подавляет его конкретную желаемую биологическую активность, такую как способность соединения стимулировать киназную активность инсулинового рецептора, активировать инсулиновый рецептор или стимулировать поглощение глюкозы в клетках, обладающих рецептором инсулина. Наличие немешающего заместителя не должно оказывать отрицательного воздействия на биологическую активность соединения более чем примерно на 30%. Предпочтительно немешающий заместитель понижает биологическую активность соединения менее чем примерно на 10%. Наиболее предпочтительно немешающий заместитель не понижает биологическую активность соединения до какого-либо определяемого значения. Однако эффект присутствия немешающего заместителя в соединении не должен быть нейтральным. Например, немешающий заместитель может необязательно повышать конкретную биологическую активность соединения. Приемлемые немешающие заместители включают, но без ограничения, алкил, замещенный алкил, циано, галоид, нитро, -8Н, -ОН и - ΝΚ2, где каждый Н независимо друг от друга означает водород, (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил.
«Фармацевтически приемлемая соль» может быть любой солью, полученной из неорганической или органической кислоты либо неорганического или органического основания. Термин «фармацевтически приемлемый анион» относится к аниону таких кислотно-аддитивных солей. Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к катиону, образованному присоединением основания. Выбираемые соль и/или анион либо катион не должны быть биологически или каким-либо другим образом нежелательными.
Термин «стереоизомеры» означает соединения, которые имеют одинаковую последовательность ковалентных связей и отличаются относительным расположением их атомов в пространстве.
«Внутренние соли» или «цвиттер-ионы» могут быть образованы переносом протона от карбоксильной группы к свободной паре электронов атома азота в аминогруппе.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает, что количество, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания достаточно, чтобы повлиять на такое лечение заболевания.
Термины «обработка» или «лечение» заболевания у млекопитающего включают:
(1) предупреждение развития заболевания у млекопитающего, которое может быть предрасположенным к нему, но еще не проявляет или не обнаруживает симптомы болезни, (2) подавление заболевания, т.е. остановка его развития, или (3) ослабление заболевания, т.е. индукция регрессии заболевания.
По отношению к рецептору инсулина термин «киназная часть его» означает домен цитоплазматической тирозинкиназы инсулинового рецептора.
Выражение «до некоторой степени известным по сути», используемое при описании способов получения соединений по изобретению, относится к аналогичным способам или способам, известным в данной области для получения аналогичных соединений.
(б) Соединения и их фармацевтические композиции
Один аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают (ί) фармацевтически приемлемый носитель и (ίί) в качестве активного ингредиента соединение формулы I
Формула I где Н1 и Н2 означают независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, -С(О)Н4, -С(О)ОН4, -ί.’(Ο)ΝΗΉ5. -8(О)2Н4, -8(О)2ОН4, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил или (низш.)алкенил, или
Н1 и Н2 означают вместе с присоединенным азотом гетероарил С3-С9, гетероциклил С3-С5, или как Н1, так и Н2 означают кислород и вместе с присоединенным азотом образуют -ЯО2;
Н3 означает заместитель в кольце В и означает -8О2ОН6, -С(О)ОН6, -8О2МН62, -С(О)МН62 или тетразолил;
линкер -^У- между нафтилом и фенилом отделяет кольцо А нафтила и означает каждый независимо друг от друга -С(О)МН7-, -МН7 С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, -СН=СН-, ЙМН’СЩ-, -СНЯВ7-, -МН7С(О)МН7-, -МН7С(О)О-, -ОС(ОЖ7-, -МН78О2О-, -О8О2МН7-, -ОС(О)О-, -8О;\Н -, -ΝΤ^-, -О8О2- или -8О2О-;
Н4 и Н5 означают каждый независимо друг от друга водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил
- 5 006704 или (низш.)алкенил;
К6 и К7 означают каждый независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
Я8 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -ОК9, -8К9, -С(О)К9, -ОС(О)К9, -С(О)ОК9, -ΝΚ92, -С(О)ЫК92, -ЫК9С(О)К9, -О8О2К9, -8О2ОК9, -8О;\1К'; или ^98О2К9,
К9 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил,
К10 означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, Ζ означает каждый немешающий заместитель, и х и ν означают каждый независимо друг от друга 0, 1, 2 или 3, необязательно в виде одного стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемую соль.
Левый линкер обозначается как -У^- просто для того, чтобы указать на его направленность.
Данный фармацевтический состав применим для стимуляции поглощения глюкозы клетками млекопитающего или для лечения болезненного состояния млекопитающего, такого как гипергликемия, диабет типа I и диабет типа II.
Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I, в которой каждый К4 и К5 означают независимо друг от друга водород, алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный Кп-гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил; каждый К11 означает независимо друг от друга арил, замещенный арил, алкил, замещенный алкил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замешенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -Ок12, -8К12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -ΝΗ' -. -С(О)Б1К13 2, -ЫК12С(О)К13, -О8О2К12, -8О2ОК12, -8О21МК12 или -1МК128О2К12; и каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещений арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил; при условии, что если К10 означает нафтил, ν означает 0 и каждый -^У- означает -С(О)ЯК7- или -МК7С(О)-, то (ί) Ζ не означает -8О2ОН; и (и) если К1 или К2 означают -С(О)МК4К5, то К13 не означает ни арил, ни замещенный арил.
Предпочтительно соединениями формулы I являются соединения формулы II
Формула II где каждый К'-К3, К8, К10, ν, Ζ, -^У- и х имеют значения, приведенные ранее для соединений формулы I, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
В соединениях формул I и II заместитель К10 означает предпочтительно арил или замещенный арил. Арилом или замещенным арилом являются предпочтительно нафтил или замещенный нафтил. В качестве альтернативы арилом или замещенным арилом может быть фенил или замещенный фенил. В альтернативном предпочтительном варианте воплощения изобретения К10 означает гетероарил или замещенный гетероарил. Например, К10 может означать хинолил.
В соединениях формулы I или II, если ν означает 1, 2 или 3, то предпочтительно каждый К8 означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, нитро, галоид, циано, -ОК9, -8К9, -С(О)К9, -ОС(О)К9, -С(О)ОК9, -ΝΚ92, -С(О)ЫК92, -1МК9С(О)К9, -О8О2К9, -8О2ОК9 или -МК98О2К9, где К9 означает водород или (низш.)алкил. В особо предпочтительном варианте воплощения изобретения К9 означает водород, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, нитро, галоид, циано, амино, (низш.)алкилокси, тио или -С(О)ОК9, где К9 означает (низш.)алкил или водород. В соединениях формулы I и II число ν означает предпочтительно ноль.
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы III
- 6 006704
Формула III где каждый заместитель К1, К2, К3, -νΥ-, Ζ и х независимо друг от друга имеют значения, как в формуле I, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными соединениями формулы III являются соединения формулы IV
Формула IV где каждый заместитель К1, К2, К3, -νΥ-, Ζ и х независимо друг от друга имеют значения, как в формуле I, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно каждый немешающий заместитель Ζ в соединениях формул I, II, III и IV означает независимо друг от друга алкил, замещенный алкил, циано, галоид, нитро, -8К14, -ОК14 или -ΝΒ14 2, где каждый К14 означает независимо друг от друга водород, (низш.)алкил или замещенный (низш.)алкил. Предпочтительно каждый Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси. В предпочтительных соединениях формул Σ-Γν каждый х означает 0 или 1. В наиболее предпочтительных соединениях каждый х означает 0.
В предпочтительных соединениях формул I, II, III и IV заместитель К1 означает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, -С(О)К4 , -С(О)ОК4, -Ο^ΝΉ4^, -8(О)2К4, -8(О)2ОК4, гетероарил, арил(низш.)алкил, замещенный арил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкил, и К2 означает водород или (низш.)алкил. Наиболее предпочтительно К1 означает -С(О)К4, -Ο^ΝΒ4^ или -8О2К4, и К2 означает водород или (низш.)алкил.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения К3 в соединениях формул означает -8О2ОК6 или -8ОХКЛ. В предпочтительных соединениях по изобретению К3 означает -8О2ОН. В альтернативном предпочтительном варианте воплощения изобретения К3 означает взамен -С(О)ОК6, -С(О)1МК6 2 или тетразолил. Например, К3 может означать -С(О)ОН.
В предпочтительных соединениях формул НШ каждый К4 и К5 означают независимо друг от друга водород, алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный К11гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил или (низш.)алкенил, где каждый К11 означает независимо друг от друга арил, замещенный арил, алкил, замещенный алкил, замещенный гетероарил, гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, (низш.)алкенил, нитро, галоид, циано, -ОК12, -8К12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -\К;;. -С(О)1\1К122, -\К'С(ОЖ;. -О8О2К12, -8О2ОК12, -8О2№12 2 или -NК128О2К12, и каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил(низш.)алкил или замещенный арил(низш.)алкил.
В дополнительных предпочтительных соединениях формул НШ заместитель К4 означает (низш.)алкил, К11-замещенный (низш.)алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил, и К5 означает водород или (низш.)алкил.
Предпочтительно каждый К11 означает независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)1МК13 2 или -NК12С(О)К13, каждый К12 и К13 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил, и каждый К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил или (низш.)алкилокси.
- 7 006704
В предпочтительных соединениях формул I, II, III и IV каждый линкер -^У- означает независимо друг от друга -Ο(Θ)ΝΚ7-, -ΝΚ7Ο(Θ)-, -8Θ2ΝΚ7-, -ΝΚ78Θ2- или -ΝΚ7Ο(Θ)ΝΚ7-. В одном варианте воплощения изобретения каждый линкер -^У- означает -8Θ2ΝΚ7- или -ΝΚ78Θ2-. В другом варианте воплощения изобретения каждый линкер -^У- означает -ΝΚ Ο(Θ)ΝΚ7 -. В одном особо предпочтительном варианте воплощения изобретения каждый линкер -^У- означает независимо друг от друга -С(О)ЫК7- или -ΝΚ7Ο(Θ)-. Соединения формул МУ где каждый линкер -^У- означает -0(Ό)ΝΧ. являются наиболее предпочтительными.
В соединениях формул МУ каждый К7 означает предпочтительно водород.
Предпочтительными являются соединения формул МУ, в которых линкеры -^У- идентичны. Это особенно справедливо для соединений формул III и IV. Предпочтительно также, что в соединениях формул III и IV заместители К3 идентичны друг другу и нафтильные или замещенные нафтильные группы, с которыми соединены радикалы К3, также идентичны друг другу. Однако эта симметрия не является необходимой. Например, в соединении формулы IV один К3 может означать -С(О)ОН, а другой К3 может означать -8О2ОН.
Соединения формулы I, II, III или IV, содержащие более одного предпочтительного заместителя, особенно предпочтительны. Если соединение содержит больше предпочтительных заместителей, чем второе соединение, то первое соединение имеет преимущество над вторым. Например, соединения формулы IV, содержащие предпочтительные радикалы для заместителей (Ζ)χ, К1, К2 и -^У-, предпочтительнее соединений формулы I, содержащих предпочтительные радикалы только для заместителей (Ζ)χ и -^У-.
Примеры предпочтительных соединений формулы I включают соединения формулы V к4
Формула V где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)\К' ; 2 или -\КС(О)Н';;
К12 и К13 означают каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил; и
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Особо предпочтительной группой являются соединения формулы V, где х означает ноль;
К7 означает водород;
К3 означает -8О3Н; и
К4 означает К11-замещенный фенил, где каждый К11 означает независимо друг от друга (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, амидо, нитро или гидрокси.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы VI
Формула VI
- 8 006704 где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, Незамещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ЧК132 -С(О)ОК12, -С(О)ЧК132 или -ΝΚ12С(О)К13;
К12 и К13 означают каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил; и
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Альтернативные предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы VII
Формула VII где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга, арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)^ЧК13 2 или ^К12С(О)К13;
К12 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил;
К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил;
К13 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил;
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные предпочтительные соединения формулы I представлены формулой VIII
Р*
Формула VIII где К4 означает алкил, К11-замещенный алкил, арил, К11-замещенный арил, арил(низш.)алкил, К11-замещенный арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, К11-замещенный гетероарил(низш.)алкил, гетероциклил, К11-замещенный гетероциклил, гетероарил или К11-замещенный гетероарил;
- 9 006704
К8 означает каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, нитро, галоид, циано, -ОК9, -8К9, -С(О)К9 , -ОС(О)К9, -С(О)ОК9, -ΝΚ92, -0(0)ΝΚ92, -ΝΚ90(0)Κ9, -О8О2К9, -8О2ОК9, -8О;\'К '; или -\'К'8О;К'; и
К9 означает каждый независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
К10 означает арил, К15-замещенный арил, гетероарил или К15-замещенный гетероарил;
К11 означает каждый независимо друг от друга арил, К15-замещенный арил, (низш.)алкил, К15замещенный (низш.)алкил, гетероарил, нитро, галоид, циано, амино, тио, -ОК12, -С(О)К12, -ОС(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)1\1К13 2 или ^К12С(О)К13;
К12 и К13 означают каждый независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, К15-замещенный (низш.)алкил, арил, К15-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К15-замещенный арил(низш.)алкил; и
К15 означает независимо друг от друга галоид, тио, амино, нитро, циано, гидрокси, (низш.)алкил или (низш.)алкилокси;
Ζ означает (низш.)алкил, галоид(низш.)алкил, (низш.)алкилокси, циано, галоид, тио, амино, нитро или гидрокси; и х означает каждый независимо друг от друга 0, 1 или 2, необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формул У-У111 особенно предпочтительны, когда каждый К3 означает -8О3Н или тетразолил, и каждый К7 означает водород. Альтернативно каждый К3 означает -СООН, и каждый К7 означает водород.
Соединения по настоящему изобретению, пригодные для применения в фармацевтических композициях и способах по изобретению, включают, но без ограничения, следующие соединения:
5-({3-[(3-метилфенил)карбониламино]-5-Щ[-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3- [(4-метоксифенил)карониламино] -5-[№(б-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-фторфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-фторфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-метоксифенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-нитрофенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-нитрофенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-нитро-4-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
2-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота;
2-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-4,5-дихлорбензойная кислота;
5-({3-[(4-хлорфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
2-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-3,5-дихлорбензойная кислота;
2- (Ν- {3,5 -бис[№(б-сульфонафтил)карбамоил] фенил }карбамоил)-б-гидроксибензойная кислота;
5-({3-(фенилкарбониламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота;
5-({3-(ацетиламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-нафтилкарбониламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(1-нафтилкарбониламино)-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(2-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
(38)-3-амино-3-Щ-{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)пропановая кислота;
3- (№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-3-фенилпропановая кислота;
3-(№{3,5-бисЩ-(б-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-2-фенилпропановая кислота;
- 10 006704
5-({5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]-3-[(2-сульфофенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
3- (Ы-{3,5-бис[М-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбамоил)бензойная кислота;
4- (Ы-{3,5-бис[М-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота;
3-(Ы-{3,5-бис[М-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбамоил)пропановая кислота;
5- ({3-(циклогексилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-фурилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин2-сульфоновая кислота;
5-({3-(4-пиридилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(3-пиридилкарбониламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-фенилацетиламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота;
5-({3-(2-феноксиацетиламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин2-сульфоновая кислота;
5-({3-(2-оксо-2-(2-хинолил)ацетиламино)-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(4-метилфенокси)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{3-[Ы-(4-метилфенил)карбамоил]пропаноиламино}-5-[М-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(4-метилфенил)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[2-(3-хлорфенил)ацетиламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-[(3-амино-4-метилфенил)карбониламино]-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-(2-(2-нафтилокси)ацетиламино)-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-[(7-метоксибензо [б] фуран-2-ил)карбониламино] -3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3- [(фенилсульфонил)амино]-5- [Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(2-нафтилсульфонил)амино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-метилфенил)сульфонил] амино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(1 -нафтилсульфонил)амино]-5- [Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(5-{ [бензилсульфонил] амино }-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино] нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(3 -хлорфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-хлорфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(2-хлорфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(2-метилфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(3 -метилфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбонил
- 11 006704 амино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{ [(4-метилфенил)амино] карбониламино }-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(2-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(3-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-[(3-{[(4-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(фениламино)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-(Ы-нафтилкарбамоил)фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота;
5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-(Ы-(8-хинолил)карбамоил)фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
(28)-2-({5-[(4-метилфенил)карбониламино]-3-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)-3-фенилпропановая кислота;
5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфамоилнафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
5-({5-[Ы-(6-карбоксинафтил)карбамоил]-3-[(4-метилфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-карбоновая кислота;
5-({3-амино-5-[Ы-метил-Х-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}-Х-метилкарбониламино)нафталин2-сульфоновая кислота; и
5-({5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-[Ы-метил-Х-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}-Хметилкарбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота;
необязательно в виде единственных стереоизомеров или смесей стереоизомеров, и их фармацевтически приемлемые соли.
Синтезы и описания данных соединений приведены в примерах 1-11.
Некоторые соединения по изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров. В таких случаях все стереоизомеры также охватываются объемом данного изобретения. Соединения по изобретению включают выделенные в индивидуальном состоянии стереоизомеры, а также смеси таких стереоизомеров.
Фармацевтически приемлемые соли, катионы и анионы соединений по изобретению также охвачены настоящим изобретением и применяются в способах и фармацевтических композициях, описанных в изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, которые могут образоваться, если присутствуют кислотные протоны, способные реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Обычно исходное соединение обрабатывают избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащего соответствующий катион. Примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях, являются такие катионы, как Να'. К+, Са2+ и ΝΗ4 +. Соли Να' являются особенно пригодными. Следовательно, приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли могут быть также получены с использованием органических оснований, таких как соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, и циклических аминов, включая изопрпиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Νэтилпиперидин и тому подобное.
Если соединения по изобретению содержат основную группу, то может быть получена кислотноаддитивная соль. Кислотно-аддитивные соли соединений получают стандартным способом в подходящем растворителе из исходного соединения и избытка кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота (образующая сульфатные и бисульфатные соли), азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, салициловая кислота, η-толуолсульфокислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, молочная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, ηхлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4- 12 006704 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, 4,4'метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная) кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюкуроновая кислота, глютаминовая кислота, 3гидрокси-2-нафтойная кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное.
Некоторые из соединений образуют внутренние соли или цвиттерионы.
Фармацевтические композиции по изобретению преимущественно содержат предпочтительное соединение формулы I. Например, фармацевтическая композиция может содержать в качестве активного ингредиента соединение формулы II, III, IV, V, VI, VII или VIII. Однако предполагаются фармацевтические композиции, которые содержат любое из соединений по изобретению. Во всех случаях фармацевтические композиции по изобретению включают также фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть разработаны в виде растворов или лиофилизированных порошков для парентерального введения. Перед употреблением содержание влаги в порошке может быть восстановлено прибавлением соответствующего разбавителя или другого фармацевтически приемлемого носителя. Жидкая лекарственная форма обычно представляет собой забуференный изотонический водный раствор. Примерами подходящих разбавителей являются обычный изотонический физиологический раствор, 5% декстроза в воде или забуференный раствор ацетата натрия или аммония. Такие лекарственные формы особенно подходят для парентерального введения, но могут также применяться для перорального введения. Может быть желательным добавление наполнителей. Таких, как поливинилпирролидон, желатин, гидроксицеллюлоза, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия или цитрат натрия. В качестве альтернативы эти соединения могут быть инкапсулированы, таблетированы или получены в виде эмульсии или сиропа для перорального введения. Могут быть добавлены фармацевтически приемлемые твердые или жидкие носители, чтобы усилить или стабилизировать композицию или облегчить приготовление композиции. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин, физиологический раствор, спирты и воду. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, гипс, стеарат магния или стеариновую кислоту, тальк, пектин, гуммиарабик, агар или желатин. Носитель может также включать материал с замедленным высвобождением, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, один или с воском. Количество твердого носителя изменяется, но предпочтительно будет между примерно 20 мг и примерно 1 г на дозированную единицу. Фармацевтические препараты получают, следуя общепринятым методикам фармации, включающим измельчение, смешивание, гранулирование и при необходимости прессование в случае таблеточных форм; или измельчение, смешивание и заполнение для лекарственных форм в виде твердых желатиновых капсул. Если используется жидкий носитель, препарат будет в форме сиропа, эликсира, эмульсии или водной либо неводной суспензии. Такая жидкая лекарственная форма может быть введена непосредственно перорально или заключенной в мягкую желатиновую капсулу. Некоторые специфические образцы применимых фармацевтических композиций описаны ниже в примерах 15-17.
Как правило, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению была бы упакована в емкость с наклейкой, указывающей на применение фармацевтической композиции в лечении гипергликемии, диабета типа I либо диабета типа II или сочетания проявлений этих заболеваний.
(в) Способы применения соединений по данному изобретению
Найдено, что соединения по изобретению связываются с киназным доменом и стимулируют аутофосфорилирование рецептора (пример 12, ниже). Кроме того, показано, что данные соединения усиливают способность инсулина воздействовать на транспорт глюкозы в культивированные клетки фибробластов (пример 13, ниже). Показано также, что соединения снижают уровни глюкозы в крови у мышей ЙЬ/ЙЬ (фиг. 1 и 2, пример 14).
Способность соединений по изобретению стимулировать аутофосфорилирование инсулинового рецептора и стимулировать поглощение глюкозы клетками, что продемонстрировано ниже в специальных примерах 12-14, указывает на их полезность в лечении и ведении пациентов с диабетом. Безотносительно к какой-либо теории считается, что соединения по данному изобретению действуют непосредственно на киназную функцию инсулинового рецептора и необязательно конкурируют с инсулином за связывание в инсулинсвязывающем сайте, также не влияют на активацию рецептора по механизму, подобному тому, который присущ инсулину. Таким образом, они способны непосредственно активировать киназу для аутофосфорилирования, потенцировать эффект инсулина, активировать киназную функцию рецептора при фосфорилировании экзогенных субстратов и влиять на повышенное поглощение глюкозы адипоцитами и вообще клетками, имеющими рецепторы инсулина, и снижать содержание глюкозы в крови у пациентов с диабетом. Соответственно на основании активности соединений по изобретению они могут применяться для стимуляции киназной активности инсулинового рецептора, для усиления активации инсулинового рецептора инсулином, для усиления стимуляции инсулином поглощения глюкозы в клетках и стимуляции поглощения глюкозы у пациентов с диабетом. Таким образом, соединения по данному изобретению применимы в лечении диабета.
В одном аспекте изобретение относится к способу стимуляции киназной активности инсулинового рецептора. Этот способ включает контакт инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы стимулировать киназную активность ин
- 13 006704 сулинового рецептора. При стимуляции киназной активности инсулинового рецептора одновременно усиливается аутофосфорилирование, а также фосфорилирование экзогенных субстратов. Стимуляция киназной активности инсулинового рецептора может происходить или ίη νίνο, или ίη νίίτο.
Показано, что соединения по изобретению обладают стимулирующим действием на инсулиновый рецептор с последующим снижением циркулирующих уровней глюкозы в крови для потенциального терапевтического эффекта при заболевании диабетом. Подобным образом другие соединения, проявляющие такие же воздействия на инсулиновый рецептор и, следовательно, на циркуляцию глюкозы, являются потенциальными для применения в лечении диабета. Соединения, заявленные в пределах данного патента, могут использоваться в качестве модели для открытия других новых агентов, которые действуют на инсулиновый рецептор и тем самым снижают циркулирующие уровни глюкозы у пациентов с диабетом. Этапы в способе, по которому эти агенты могут использоваться для открытия новых агонистов/активаторов инсулиновых рецепторов и понижающих уровень глюкозы терапевтических агентов, можно успешно выполнить следующим образом. Соединения могут использоваться для того, чтобы подтвердить достоверность, оптимизировать и стандартизовать анализы, необходимые для открытия других соединений, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях.
7. Подавляют липолиз у млекопитающих.
Эти соединения могут использоваться в качестве эталонного теста для открытия соединений, проявляющих в испытаниях улучшенную активность, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях.
7. Подавляют липолиз у млекопитающих.
В комбинации с алгоритмами для сравнения структур или химических свойств и/или равноценных структур или химических свойств внутри библиотек исследуемых веществ эти соединения могут использоваться для открытия соединений, обладающих активностью в биологических испытаниях, соединений, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях.
7. Подавляют липолиз у млекопитающих.
В комбинации с алгоритмами для сравнения структур и/или равноценных структур с целью моделирования молекулярных взаимодействий эти соединения могут использоваться для открытия соединений, обладающих активностью в биологических исследованиях, соединений, которые:
1. Активируют/стимулируют цитоплазматический киназный домен инсулинового рецептора или киназу инсулинового рецептора.
2. Активируют/стимулируют инсулиновый рецептор.
3. Стимулируют поглощение глюкозы в клетках и тканях.
4. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у млекопитающих.
5. Снижают циркулирующие уровни глюкозы у человека.
6. Подавляют липолиз в клетках и тканях. Подавляют липолиз у млекопитающих.
В другом аспекте по изобретению инсулиновый рецептор активируется путем контакта инсулинового рецептора или его киназной части с соединением по изобретению в количестве, достаточном для инсулиновой активации его рецептора, необязательно в присутствии инсулина. Инсулиновый рецептормишень необязательно может находиться на поверхности клетки млекопитающего. В таком случае контакт осуществляется введением млекопитающему соединения или его фармацевтической композиции.
Еще в одном аспекте по изобретению соединения по изобретению применяют для стимуляции поглощения глюкозы клетками, обладающими рецептором инсулина. Данный способ включает контакт
- 14 006704 клеток с соединением по изобретению, необязательно в присутствии инсулина и в количестве, достаточном для стимуляции поглощения глюкозы клетками. Клетки-мишени необязательно могут быть у млекопитающего, и этап контакта рецептора с соединением может осуществляться введением млекопитающему соединения или его фармацевтической композиции.
Способ лечения гипергликемии у млекопитающего, предпочтительно у человека, предусмотрен другим аспектом изобретения. Способ лечения гипергликемии у млекопитающего включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. Необязательно способ в дальнейшем включает лечение млекопитающего с помощью дополнительного вида терапии для гипергликемии. Например, один способ может также включать введение млекопитающему инсулина в дополнение к соединениям по изобретению. В качестве альтернативы соединения по изобретению могут вводиться млекопитающему в комбинации с неинсулиновым препаратом или в сочетании с другим альтернативным курсом лечения гипергликемии. Общее количество комбинации препаратов, введенных млекопитающему, должно быть терапевтически эффективным, хотя количества каждого из индивидуальных препаратов могут по отдельности быть субоптимальными для терапевтических целей.
Очень опасным побочным эффектом введения инсулина является гипогликемия, индуцированная инсулином, с потенциальной комой и, возможно, смертью. Эта проблема может стать довольно острой у пациентов с диабетом, у которых проявляется непредсказуемая реакция на инсулин или сверхизменчивые уровни циркулирующей в крови глюкозы. Для таких пациентов совместное введение соединений по изобретению и субтерапевтических доз инсулина снизит до минимума возможность того, что пациенту с диабетом будет передозирован инсулин, и он пострадает от тяжелых последствий, таких как кома или смерть. Данные соединения, по-видимому, неспособны вызвать гипогликемию в присутствии инсулина. По-видимому, они повышают эффективность инсулина, но не проявляют эффекты мимикрии истинного инсулина, подобные гипогликемии. Таким образом, данные соединения являются эффективными детоксикантами инсулина.
Еще один аспект изобретения относится к способу лечения диабета типа I у млекопитающих. Данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления изобретения млекопитающим является человек. Способ необязательно может включать далее лечение млекопитающего с помощью дополнительного вида терапии для диабета типа I. Например, инсулин может также вводиться млекопитающему. Количество инсулина, доставляемое млекопитающему, должно быть терапевтически эффективным количеством при совместном применении с соединением по изобретению. Однако количество инсулина, доставляемое млекопитающему, в сочетании с соединением по изобретению, предпочтительно меньше того количества, которое было бы терапевтически эффективным при введении млекопитающему одного инсулина. Понятно, что инсулин, который вводят при любых способах лечения по данному изобретению, может быть или выделенным из природного источника, или может быть или выделенным из природного источника, или рекомбинантным. Кроме того, аналог инсулина может заменять инсулин при любых способах лечения но настоящему изобретению.
Еще в дополнительных аспектах по изобретению соединения по изобретению или их фармацевтические композиции применяют для лечения диабета типа II у млекопитающего. Данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. Снова предпочтительным субъектом является человек. Снова, как и другие способы лечения по изобретению, данный способ может в дальнейшем включать лечение млекопитающего с помощью дополнительного вида терапии для диабета типа II, такого как введение млекопитающему инсулина.
Соединения по изобретению или их фармацевтические композиции применяют для усиления поглощения глюкозы у пациентов, которым необходимо такое лечение. Способ лечения включает парентеральное или пероральное введение эффективного количества выбранного соединения, предпочтительно диспергированного в фармацевтическом носителе. Эффективные дозы соединения по изобретению обычно выбирают в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/кг, предпочтительно 0,01-100 мг/кг и более предпочтительно 1-30 мг/кг, но они будут легко определены специалистом в этой области в зависимости от пути введения, возраста и состояния пациента. Стандартные дозы можно вводить один-десять раз ежедневно в случае острого или хронического заболевания. Не ожидаются никакие неприемлемые токсикологические эффекты, если соединения по изобретению вводят в соответствии с настоящим изобретением.
Соединения по изобретению или их фармацевтические композиции могут быть введены любым путем, применимым к пациенту, подвергающемуся лечению, и характеру его симптомов. Пути введения без ограничения охватывают введение с помощью инъекции, включая внутривенную, внутрибрюшинную, внутримышечную и подкожную инъекцию, путем трансмукозальной или трансдермальной доставки, посредством местного применения, назального аэрозоля, суппозитория и тому подобного, или могут включать пероральное введение. Лекарственные формы необязательно могут быть липосомальными лекарственными формами, эмульсиями, лекарственными формами, создаваемыми для введения препарата через мембраны слизистой оболочки, или трансдермальными лекарственными формами. При
- 15 006704 менимые лекарственные формы для каждого из этих способов введения можно найти, например, в ИеттдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек, последнее издание, изд-во Маск РиЬИкЫпд Сотрапу, Еак1оп, РА.
(г) Способы получения соединений по изобретению
Другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы I. Соединения по изобретению получают обычными способами органической химии, до некоторой степени известными по сути. В отдельных случаях могут быть введены и затем удалены защитные группы. Применимые защитные группировки для амино, гидроксильной и карбоксильной групп описаны в монографии Сгееп и др., РгсИесЕуе Сгоирк т Огдатс 8упЛек1к, второе издание, изд-во 1оЬп \УПеу апб 8опк, №\ν Уогк, 1991. В некоторых случаях для осуществления реакции требуется активация функциональных групп. Например, активация карбоновых кислот может быть достигнута с использованием большого числа различных реагентов, как описано у Ьагоск, Сотргейепкгуе Огдатс ТгапкГогтабопк, изд-во УСН РиЬИкйегк, №\ν Уогк, 1989.
Соединения по изобретению могут быть получены ацилированием или алкилированием аминогруппы, до некоторой степени известными по сути. Например, подробности ацилирования приведены на реакционной схеме I. При алкилировании алкильная группа присоединяется или замещает соединение. Алкилирование проходит в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, ДМФ или ТГФ, при 0-160°С, обычно примерно при 25°С кипении, и требует 1-18 ч. Подобным образом соединения могут быть синтезированы с помощью реакций конденсации, до некоторой степени известных по сути. Например, подробности конденсации приведены на реакционной схеме IV. В реакции конденсации при соединении двух или нескольких молекул выделяется простое вещество, такое как вода или НС1. Реакция конденсации может происходить при присоединении какого-либо из многочисленных исходных веществ, используемых в органических синтезах, при температуре между 50 и 125°С. Реакция конденсаии может быть также внутримолекулярной.
В реакции конденсации соединения формулы I компонуют из субструктур α, β и γ, которые образуют молекулу. Субструктуры α, β и γ приведены в основном пункте формулы изобретения на способ. В компоновку молекулы вовлекаются реагирующие группы, способные образовать линкер -№Ζ-, Например, образование молекулы может включать конденсацию активированной субструктуры α с готовой субструктурой β-γ или конденсацию готовой субструктуры α-β с активированной субструктурой γ, или конденсацию субструктур α и γ с субструктурой β. В последнем случае предпочтительна идентичность субструктур α и γ, чтобы избежать образования смесей продуктов реакции. Для того, чтобы соединять такие компоненты формулы I (α-β-γ), одна активированная субструктура β может реагировать с двумя субструктурами α (см. реакционную схему V).
Компоненты формулы I могут быть также получены восстановлением нитрогруппы, до некоторой степени известным по сути, как показано на реакционных схемах I или II. Сложный эфир соединения формулы I может быть гидролизован с образованием соли или свободной кислоты, как показано на реакционной схеме IV. При гидролизе сложный эфир может омыляться при взаимодействии с водой или с алканолом в присутствии основания. Гидролиз катализируется кислотой или основанием и может потребовать такой продолжительности времени, как 18 ч.
Дальнейшие общеизвестные способы получения соединений формулы I включают введение или превращение заместителей. Например, бром в качестве заместителя может быть превращен в гидроксигруппу, и наоборот.
Кроме того, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению, а также соответствующие им свободные основания, и рацемическая смесь соединения по изобретению в любых соотношениях может быть разделена с образованием его стереоизомера. При образовании соли свободную кислоту превращают в соль путем прибавления основного реагента, такого как водный раствор гидроксида натрия или триэтаноламина, который заменяет все или часть водородных ионов кислоты одним или несколькими катионами основания.
Соединения по изобретению могут быть синтезированы, как показано в следующих примерах, или путем модификации приведенных в примерах синтезов способами, известными специалистам в этой области.
(д) Примеры
Последующие примеры служат иллюстрацией данного изобретения. Примеры никоим образом не ограничивают объем данного изобретения, а представлены для того, чтобы показать, как получать и применять соединения по изобретению.
Пример 1. Синтез 5-({3-[{3-метилфенил)карбониламино]-5-Щ-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 7)
Один из синтетических путей по настоящему изобретению представлен ниже на реакционной схеме I
- 16 006704
Превращали №нитробензол-1,3-дикарбоновую кислоту, соединение 1, в дихлорангидрид кислоты (5-нитробензол-1,3-дикарбонилхлорид, соединение 2) действием избытка тионилхлорида в пиридине. Далее дихлорангидрид кислоты реагировал с 2 эквивалентами 5-амино-2-нафталинсульфоновой кислоты, соединением 3, давая бисамид (5-({3-нитро-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фе-нил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновую кислоту, соединение 4). Нитрогруппу в соединении 4 восстанавливали с использованием дихлорида олова в водном кислотном растворе, получая 5-({3-амино-5-[№(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновую кислоту, соединение 5. Соединение 5 реагировало с 3-метилбензоилхлоридом, соединением 6, с образованием соединения 7.
Получение 5-({3-нитро-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 4)
Суспендировали 10,56 г (0,05 моля) 5-нитробензол-1,3-дикарбоновой кислоты в 18 мл (0,165 моля) тионилхлорида и затем прибавляли 10 мл пиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения и затем перемешивали в течение еще одного часа. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме.
Суспендировали 22,33 г (0,10 моля) 5-амино-2-нафталинсульфоновой кислоты в 150 мл пиридина и прибавляли к описанному выше дихлорангидриду кислоты в 50 мл диоксана и хлороформа (50:50) при интенсивном перемешивании в течение 1-2 ч. Неочищенный продукт осаждали диоксаном. Маслянистый продукт собирали на воронке Бюхнера. Маслянистый продукт коричневого цвета растворяли в 500 мл воды, затем давали осаждаться в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием. Получали 16,2 г.
Получение 5-({3-амино-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 5)
Растворяли 7,00 г (31,0 ммоль) дигидрата дихлорида олова в 35 мл концентрированной НС1 и охлаждали до 0-5°С в бане со льдом. Раствор одной порцией прибавляли к 7,5 г (9,6 ммоля) соединения 4. Смесь тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч, затем охлаждали в бане со льдом. Твердое белое вещество собирали фильтрованием и промывали концентрированной НС1 (15 мл х 3), 6 н. НС1 (15 мл х 3) и 1 н. НС1 (20 мл х 4). Затем твердое вещество сушили в эксикаторе и получали 5,65 г.
Получение 5-({3-[(3 -метилфенил)карбониламино] -5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил] фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 7)
Суспендировали 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5 в 5 мл пиридина и 2 мл сульфолана и прибавляли 0,030 мл (0,23 ммоля) 3-метилбензоилхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Реакционная смесь становилась прозрачным раствором, твердое вещество осаждали тетрагидрофураном (ТГФ) (100 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали трижды ТГФ. Получали 80 мг не совсем белого порошка.
Пример 2. Синтез 5-({3-[(3-метилфенил)карбониламино]-5-[№(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 7)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, суспендированного в 5 мл пиридина и 2 мл сульфолана, прибавляли 23 мкл (0, 172 ммоля) 3-метилбензоилхлорида. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 12 мкл (0,085 ммоля) 3-метилбензоилхлорида и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение еще 2 ч. Избыток
- 17 006704 хлорангидрида гасили добавлением 0,5 мл метанола. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ (10 мл) и собирали фильтрованием в вакууме, получая 78 мг требуемого соединения. Продукты идентифицировали с помощью 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 3. Синтез 2-(№{3,5-бис|Л-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойной кислоты (соединение 17)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, растворенного в 10 мл диметилформамида, прибавляли 50 мг (0,337 ммоля) фталевого ангидрида. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 25 мг (0,17 ммоля) фталевого ангидрида, реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ (100 мл) и собирали фильтрованием в вакууме, получая 74 мг требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 4. Синтез дополнительных соединений формулы V
Следующие соединения, приведенные в табл. 1, получали с использованием методик, подобных тем, которые описаны в примерах 1-3. Методики, описанные в примерах 1-3, могут быть легко модифицированы специалистами для получения обширного набора соединений формулы V. Например, использование различных альтернативных хлорангидридов кислот вместо соединения 6 в реакционной схеме примера 1 дало бы множество различных соединений формулы V.
в4
Таблица 1
Соед. | К4 | К2 |
7 | 3-метилфенил | н |
8 | 4-метил фенил | н |
9 | 4-метоксифенил | н |
10 | 3-хлорфенил | н |
11 | 3-фторфенил | н |
12 | 4-фторфенил | н |
13 | 3-метоксифенил | н |
14 | 4-нитрофенил | н |
15 | 3-нитрофенил | н |
16 | З-нитро-4-метилфенил | н |
17 | 2-карбоксифенил | н |
- 18 006704
18 | 4,5-дихлор-2-карбоксифенил | Н |
19 | 4-хлорфенил | н |
20 | 3,6-дихлор-2-карбоксифенил | н |
21 | 2-карбокси-З-гидроксифенил | н |
22 | фенил | н |
23 | метил | н |
24 | 2-нафтил | н |
25 | 1-нафтил | н |
26 | 2-карбокси-1 -аминоэтил | н |
27 | 2-карбокси-1 -фенилэтил | н |
28 | 2-карбокси-2-фенилэтил | н |
29 | 2-сульфофенил | н |
30 | 3-карбоксифенил | н |
31 | 4-карбоксифенил | н |
32 | 2-карбоксиэтил | н |
33 | циклогексил | н |
34 | 2-фурил | н |
35 | 4-пиридил | н |
36 | 3-пиридил | н |
37 | фенилметил | и |
38 | феноксиметил | н |
39 | 2-хиноксалил | н |
40 | 4-метилфеноксиметил | н |
41 | 4-метоксифенилметил | н |
42 | 2-[(4-метилфенил)карбамоил]этил | н |
43 | 4-метилфенилметил | н |
44 | 3-хлорфенилметил | н |
45 | З-амино-4-метилфенил | н |
46 | (2-нафтилокси)метил | н |
47 | 7-метоксибензо[Ь]фуран-2-ил | н |
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 1, перечислены ниже в табл. 2. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения Сйеш181гу 4Ό Эппу от СНетБтотаиоп 8оП\\'аге, !пе.
- 19 006704
Таблица 2
Соед. | Название по номенклатуре ИЮПАК |
7 | 5-({3-[(3-метилфенил)карбониламино]-5-[Н-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
8 | 5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[Н-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота |
9 | 5-({3-[(4-метоксифенил)карбониламино]-5-[1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
10 | 5-({3-[(3-хлорфепил)карбониламино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил[фенил [карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота |
11 | 5-({3-[(3-фторфенил)карбониламино]-5-[Т1-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
12 | 5-({3-[(4-фторфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
13 | 5-({3-[(3-метоксифенил)карбониламино]-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил[фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
14 | 5-({3-[(4-нитрофенил)карбониламино]-5-[К-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
15 | 5-({34(3-нитрофенил)карбониламино]-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
16 | 5-({3-[(3-нитро-4-метилфенил)карбониламино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
17 | 2-(Ν-{3,5-6ηο[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил[бензойная кислота |
18 | 2-(М-{3,5-бис[Н-(6-сул1>фонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил)-4,5дихлорбензойная кислота |
19 | 5-({3-[(4-хлорфенил)карбониламино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил [фенил} карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
20 | 2-(М-(3,5-бис[Н-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил)-3,5дихлорбензойная кислота |
21 | 2-(Н-{3,5-бис[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил[карбамоил)-6гидроксибензойная кислота |
22 | 5-({3-(фенилкарбониламино)-5-[Н-(6- сул ьфонафтил)карбамоил [фенил } карбониламино[н афталин-2сульфоновая кислота |
- 20 006704
23 | 5-({3-(ацетиламино)-5-|Ъ!-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
24 | 5-({3-(2-иафтилкарбониламино)-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
25 | 5-({3-(1-нафтилкарбониламино)-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота |
26 | (35)-3-амино-3-(Н-{3,5-бис[Н-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)пропановая кислота |
27 | 3-(Ν-{3,5-бис[Н-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил [карбамоил)-3фенилпропановая кислота |
28 | 3-(Ъ!-{3,5-бисЩ-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)-2фенилпропановая кислота |
29 | 5-({5-Щ-(6-сульфонафтил)карбамоил]-3-[(2сульфофенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
30 | 3-(Ν-{3,5-6πϋ[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота |
31 | 4-(Ν-{3,5-6ηο[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбамоил)бензойная кислота |
32 | 3-(Ν-{3,5-6ηο[Ν-(6- сульфонафтил)карбамоил1фенил[карбамоил')пропановая кислота |
33 | 5-({3-(циклогексилкарбониламино)-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
34 | 5-({3-(2-фурилкарбониламино)-5-[Ь1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
35 | 5-({3-(4-пиридилкарбониламино)-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
36 | 5-({3-(3-пиридилкарбониламино)-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
37 | 5-({3-(2-фенилацетиламино)-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
38 | 5-({3-(2-феноксиацетиламино)-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
39 | 5-({3-(2-оксо-2-(2-хинолил)ацетиламино)-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
40 | 5-({3-[2-(4-метилфенокси)ацетиламино]-5-[Ц-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
41 | 5-('{3-[2-(4-метоксифенил)ацетиламиио]-5-[\-(6- сульфонафтил)карбамоил!фенил}карбониламино)нафталин-2- |
- 21 006704
42 | 5-[(3-{3-Щ-(4-метилфенил)карбамоил]пропаноиламино}-5-[И-(бсул ьфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино] нафталин-2сульфоновая кислота |
43 | 5-({3-[2-(4-метилфенил)ацетиламино]-5-[И-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбон илам ино)нафтапин-2сульфоновая кислота |
44 | 5-({3-[2-(3-хлорфенил)ацетиламино]-5-[Г1-(6- сул ьфонафтил)карбамоил] фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота |
45 | 5-({5-[(3-амино-4-метилфенил)карбониламино]-3-[1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота |
46 | 5-({5-(2-(2-нафтилокси)ацетиламино)-3-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
47 | 5-({5-[(7-метоксибензо[<1]фуран-2-ил)карбониламино]-3-[Г1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфооновая кислота |
Пример 5. Синтез 5-[(3-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-5-[Я-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 50)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, суспендированного в 5 мл пиридина и 2 мл сульфолана, прибавляли 36 мг (0,172 ммоля) 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 18 мг (0,085 ммоля) 4-хлорбензолсульфонилхлорида и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение еще 2 ч. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ и собирали фильтрованием в вакууме. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 6. Синтез дополнительных соединений формулы VI
Соединения, перечисленные в табл. 3, получали модификацией синтеза, описанного в примере 5, с использованием методик, хорошо известных специалистам.
Таблица 3
Соед. | К4 | К2 |
48 | фенил | н |
49 | 2-нафтил | н |
50 | 4-хлорфенил | н |
51 | 4-фторфенил | н |
52 | 4-метоксифенил | н |
53 | 4-метилфенил | н |
54 | 1 -нафтил | н |
55 | 2,4,6-триметилфенил | н |
56 | фенилметил | н |
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 3, перечислены ниже в табл. 4. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения СйешЩту 4Ό Эппс от ΓΊιαηΙηηοναΙίοη 8ой^аге, 1пс.
- 22 006704
Таблица 4
Соед. | Название по номенклатуре ИЮПАК |
48 | 5-({3-[(фенилсульфонил)амино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота |
49 | 5-({3-[(2-нафтилсульфонил)амино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафтал ин-2сульфоновая кислота |
50 | 5-[(3-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота |
51 | 5-Г(3-([(4-фторфенил)сульфонил1амино}-5-ГН-(6- |
сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота | |
52 | 5-[(3-{[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота |
53 | 5-[(3-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота . |
54 | 5-({3-[(1-нафтилсульфонил)амино]-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота |
55 | 5-[(3-{[(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]амино}-5-[1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота |
56 | 5-[(3-{[бензилсульфонил]амино}-3-[Е1-(б- сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота |
Пример 7. Получение 5-[(3-{[(2-хлорфенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 59)
К 100 мг (0,17 ммоля) соединения 5, растворенного в 10 мл диметилфор-мамида и 1 мл пиридина, прибавляли 25 мкл (0,207 ммоля) 2-хлорфенилизоцианата. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительные 12 мкл (0,103 ммоля) 2-хлорфенилизоцианата и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Продукт реакции осаждали при добавлении ТГФ и собирали фильтрованием в вакууме, получая 57 мг требуемого соединения. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 8. Синтез дополнительных соединений формулы VII
Соединения, приведенные в табл. 5, получали модификацией синтеза, описанного в примере 7, с использованием методик, хорошо известных специалистам.
Таблица 5
Соед. | К1 | К2 |
57 | 3-хлорфенил | н |
58 | 4-хлорфенил | н |
59 | 2-хлорфенил | н |
60 | 2-метилфенил | н |
61 | 3-метилфенил | н |
62 | 4-метилфенил | н |
63 | 2-метоксифенил | н |
64 | 3-метоксифенил | н |
65 | 4-метоксифенил | н |
66 | фенил | н |
- 23 006704
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 5, перечислены ниже в табл. 6. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения Сйеш1к1ту 4Ό Όη\ν от ΟιοιηΙηηοναΙίοη 8ой^ате, 1пс.
Таблица 6
Название по номенклатуре ИЮПАК
5-[(3-{[(3-хлорфенил)амино]карбониламио}-5-[1Ч-(6сул ьфонафтил)карбамоил (фенил )карбониламино]нафтал ин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-[(3-{[(4-хлорфенил)амино]карбониламино}-5-[Р1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-КЗ-{[(2-хлорфенил)амнно'[ карбониламино }-5-[Ν-(6-________ сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота___________________________________
5-((3-( [(2-метилфенил )амино]карбониламино}-5-(14-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота___________________________________
5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбониламино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота_____________________________________
5-[(3-{[(4-метилфенил)амино]карбониламино}-5-[Р1-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота___________________________________
5-[(3-{[(2-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[Ы-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота__________'___________________________
5-[(3-{[(3-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-[(3-{[(4-метоксифенил)амино]карбониламино}-5-[М-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил)карбониламино]нафталин-2сульфоновая кислота____________________________________
5-({3-[(фениламино)карбониламино]-5-[Н-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновая кислота
Пример 9. Синтез натриевой соли 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 82)
Соединение 82 синтезировали в соответствии с методиками, представленными на реакционных схемах II, III и IV, и как описано ниже.
Реакционная схема II
Получение 3-амино-5-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (соединение 68)
К 2,75 г монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты (или 5-(метоксикарбонил)-3нитробензойной кислоты), соединения 67, растворенного в 30 мл ТГФ, прибавляли 100 мг 10% палладия на угле. Реакционную смесь помещали в прибор Парра для гидрирования при давлении водорода 45 фунтов/дюйм2 и встряхивали в течение 16 ч. Твердый палладиевый катализатор удаляли фильтрованием через слой целита в вакууме и к фильтрату прибавляли 5 мл 1 н. НС1 в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 12 ч твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и промывали этилацетатом. Получали 1,82 г требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 'Н-ЯМР и
- 24 006704 масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (соединение 70)
К 0,576 г (2,49 ммоля) соединения 68 прибавляли 10 мл ТГФ, 10 мл воды и 2,6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. К данному реакционному раствору прибавляли по отдельности небольшими порциями раствор 341 мкл (2,74 ммоля) 3-хлорбензоилхлорида (соединение 69) в 5 мл ТГФ и 2,6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. В ходе прибавления рН реакционного раствора контролировали с помощью бумажного индикатора, в реакционной смеси поддерживали значение рН выше 8. По окончании прибавления по данным ТСХ оставалось некоторое количество соединения 68. Описанную выше методику повторяли, используя 150 мкл (1,21 ммоля) 3-хлорбензоилхлоида в 5 мл ТГФ и дополнительный 1 н. водный раствор гидроксида натрия для поддержания значения рН реакционного раствора выше 8. После того, как анализ методом ТСХ показал полное исчезновение соединения 68, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и 0.5 н. водным раствором бикарбоната натрия. Затем водный слой подкисляли 6 н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток обрабатывали смесью этилацетат/диэтиловый эфир 50/50 с образованием твердого белого вещества, которое собирали фильтрованием в вакууме. Получали 0,604 г требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 'НЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение метилового эфира 3-(хлоркарбонил)-5-[(3-хлорфенил)карбониламино]бензойной кислоты (соединение 71)
К 0,319 г (0,96 ммоля) соединения 70 прибавляли 8 мл тионилхлорида, полученную суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем прибавляли 5 капель пиридина. Реакционная смесь мгновенно становилась гомогенным раствором. Через 30 мин летучие вещества удаляли в вакууме и дважды прибавляли и удаляли в вакууме хлороформ (10 мл). Получали твердый продукт, который использовали без характеристики.
Реакционная схема III
Получение 5-(ацетиламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 73)
К 29,3 г (0,13 моля) 5-амино-2-нафталинсульфоновой кислоты (соединение 72) прибавляли 40 мл пиридина и 26 мл уксусного ангидрида. Полученную суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Через 24 ч полученный раствор разбавляли 60 мл метанола. Затем прибавляли раствор 3,6 г (0,156 моля) натрия в 100 мл метанола. После того, как начал образовываться твердый осадок, прибавляли 200 мл диэтилового эфира и суспензию перемешивали. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и промывали диэтиловым эфиром. Получали 38,9 г (0,11 моля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 5-(ацетиламино)нафталин-2-сульфонилхлорида (соединение 74)
К 38,9 г (0,11 моля) соединения 73 прибавляли 52 мл хлорокиси фосфора, 105 мл сульфолана, 105 мл ацетонитрила и 4 мл диметилацетамида. Полученную суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Прибавляли дополнительно по 10 мл сульфолана и ацетонитрила, температуру реакционной смеси повышали до 50°С. Через 2 ч реакционная смесь становилась непрозрачной. Температуру реакционной смеси снижали до 25°С, затем реакционной содержимое выливали на 2 л льда. После того, как весь лед расплавился, полученное твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и промывали холодной водой. Получали 33,5 г (0,11 моля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью оф-ВЭЖХ.
Получение 4-метилфенилового эфира 5-(ацетиламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 75)
К 15,7 мл (150 ммолей) η-крезола в 100 мл пиридина, охлажденных в бане со смесью лед/вода, при
- 25 006704 бавляли половину от 27,7 г (97,6 ммоля) соединения 74. Через 10 мин прибавляли остающуюся половину соединения 74. Еще через 10 мин убирали охлаждающую баню, реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 0,1 н. водным раствором НС1, затем 1,25 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси этипацетат/трет.-бутилметиловый эфир, получая 11,9 г (33,5 ммоля) требуемого продукта. Из фильтрата удаляли летучие вещества и выделяли дополнительные 10,5 г (29,5 ммоля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 'Н-ЯМР и массспектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 4-метилфенилового эфира 5-аминонафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 76)
К 9,05 г (0,03 моля) соединения 75 прибавляли 40 мл диоксана и 120 мл 6 н. водного раствора НС1. Реакционную суспензию нагревали до 75°С в течение 7 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 10 н. водным раствором гидроксида натрия до рН 10. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и уменьшали в вакууме до небольшого объема. Затем прибавляли 50 мл 1 н. раствора НС1 в диэтиловом эфире для образования твердого вещества, собранного фильтрованием в вакууме. Получали 8,57 г (0,02 моля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Реакционная схема IV
Получение метилового эфира 5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-Щ-{6-[(4-метилфенил)оксисульфонил]нафтил)карбамоил)бензойной кислоты (соединение 77)
К 0,34 г (0,96 ммоля) соединения 71 прибавляли 0,33 г (0,96 ммоля) соединения 76, 15 мл дихлорметана и 162 мкл пиридина. Через 16 ч реакционную смесь дважды экстрагировали из этилацетата 0,5 н. водным раствором НС1. Затем органический слой экстрагировали 1М водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток дважды соупаривали с дихлорметаном, и образующееся твердое вещество суспендировали в дихлорметане. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме. Получали 0,28 г (0,44 ммоля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью оф-ВЭЖХ.
Получение 5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-Щ-{6-[(4-метилфенил)оксисульфонил]нафтил}карбамоил)бензойной кислоты (соединение 78)
К 0,28 г (0,44 ммоля) соединения 77 прибавляли 50 мл ТГФ для образования гомогенного раствора. Затем прибавляли 2,24 мл (2,24 ммоля) 1 н. водного раствора гидроксида лития. Образовалось твердое вещество, которое растворяли добавлением 15 мл воды. Через 10 ч снижали рН реакционной смеси до 1, летучий ТГФ удаляли с помощью роторного испарителя. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме. Получали 0,28 г (0,44 ммоля) требуемого продукта. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
- 26 006704
Получение 4-метилфенилового эфира 5-({3-(хлоркарбонил)-5-[(3-хлорфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 79)
К 23,4 мг (38,1 мкмоля) соединения 78 прибавляли 0,5 мл тионилхлорида. Суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем прибавляли 1 мл ацетонитрила. Еще через час реакционная смесь оставалась суспензией, поэтому прибавляли 1 мл ТГФ. Реакционная смесь становилась гомогенной в течение часа. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин летучие вещества удаляли в вакууме, полученный остаток дважды соупаривали с хлороформом. Получали твердый продукт, который использовали без характеристики.
Получение 4-метилфенилового эфира 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 81)
К 24,1 мг (38,1 мкмоля) соединения 79 прибавляли 10 мл дихлорметана, затем 16,7 мг (105 мкмолей) 5-амино-2-нафтола (80), растворенного в 5 мл смеси дихлорметан:ТГФ, 1:1. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и 1 н. водным раствором НС1. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали, летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток обрабатывали дихлорметаном и диэтиловым эфиром с образованием желтого раствора и твердого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме, получая 15 мг (19,9 мкмоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с использованием 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение натриевой соли 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 82)
К 12,0 мг (15,0 мкмолей) соединения 81 прибавляли 400 мкл метанола. К данной перемешиваемой суспензии прибавляли 400 мкл 1,37 М раствора метилата натрия в метаноле. Суспензия быстро становилась гомогенной. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 40 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 с 6 н. НС1, летучие вещества удаляли с помощью роторного испарителя. Полученное твердое вещество суспендировали в 0,5 мл воды, твердое вещество собирали центрифугированием. Получали 10 мг (15 мкмолей) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с использованием 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 10. Синтез дополнительных соединений формулы VIII
Модификацией синтезов, описанных в примере 9, с использованием методик, хорошо известных специалистам, получали соединения, представленные ниже в табл. 7.
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 7, перечислены ниже в табл. 8. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения
Таблица 7
Соед. № | К4 | к10 |
82 | νν | |
М | уи | |
83 | νν | ХтХ |
и | ум | |
84 | ХуХ | |
Ц\н, | ММ | |
85 | Μ | хг V |
86 | τν |
- 27 006704
СНетМгу 4Ό Эгате от СНеиПппоуаиоп 8ойтеате, Шс.
Таблица 8
Соед. № | Название по номенклатуре ИЮПАК |
82 | Натриевая соль 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6гидроксинафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2сульфоновой кислоты |
83 | 5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-(1Ч- нафтилкарбамоил)фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота |
84 | 5-({3-[(4-метилфенил')карбонпламино]-5-(Н-(8- хинол ил )карбамоил)фенил} карбонилам ино)нафтал и н-2-сульфоновая кислота |
85 | (25)-2-(( 5-[(4-мет ил фен ил)карбон илам ηηο]-3-[Ν-(6сульфонафти л)карбамоил ]фенил} карбонил амино)-3фенилпропановая кислота |
86 | 5-((3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[М-(6сульфамоилнафтил)карбамоил]фенил} карбонил амино)нафталин-2сульфоновая кислота |
Пример 11. Синтез 5-({-5-[№(6-карбоксинафтил)карбамоил]-3-[(4-метилфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-карбоновой кислоты (соединение 91)
Соединение 91 синтезировали в соответствии с методиками, приведенными на реакционной схеме V и описанными ниже.
Получение метилового эфира 3-(метоксикарбонил)-5-[(4-метилфенил)карбониламино]бензойной кислоты (соединение 88)
К 1,20 г (5,74 ммоля) метилового эфира 5-амино-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты, соединения 87, суспендированного в 50 мл хлороформа и 1,05 мл (6,00 ммолей) диизопропилэтиламина, прибавляли 836 мкл (6,32 ммоля) п-толуилхлорида в 10 мл хлороформа в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем прибавляли еще 100 мкл (0,60 ммоля) диизопропилэтиламина и 100 мкл (0,76 ммоля) п-толуилхлорида в 2 мл хлороформа. Через 30 мин летучие вещества удаляли с помощью роторного испарителя, полученный остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 0,1н. водным №1ОН с последующей экстракцией водой. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Получали 1,86 г (5,68 ммоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Получение 5-[(4-метилфенил)карбониламино]бензол-1,3-дикарбоновой кислоты (соединение 89)
К 1,50 г (4,58 ммоля) соединения 88, суспендированного в 50 мл метанола, прибавляли 11 мл (11 ммолей) 1М водного раствора ЫОН. Суспензию оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Получали почти прозрачный раствор, который фильтровали для удаления небольшого количества нерастворимого материала. Метанол удаляли из фильтрата с помощью роторного испарителя, рН водного раствора снижали до 1 с 1н. НС1. Образующийся твердый осадок собирали фильтрованием в вакууме и промывали водой. Получали 1,37 г (4,57 ммоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 1 Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
- 28 006704
Получение 5-[(4-метилфенил)карбониламино]бензол-1,3-дикарбонилхлорида (соединение 90)
К 40,0 мг (13,4 ммоля) соединения 89 прибавляли 2 мл тионилхлорида. Полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Затем прибавляли 100 мкл пиридина. Реакционная смесь становилась прозрачным раствором через 30 мин. Реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение дополнительных 4 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, дважды прибавляли и удаляли в вакууме хлороформ (10 мл). Получали твердый продукт, который использовали без характеристики.
Получение 5-({5-[№(6-карбоксинафтил)карбамоил]-3-[(4-метилфенил)карбониламино]фенил}карбониламино)нафталин-2-карбоновой кислоты (соединение 91)
К 13,4 ммоля соединения 90, растворенного в 3 мл хлороформа, прибавляли 50,0 мг (26,7 ммоля) 5амино-2-нафтойной кислоты (см. Росе С.С., М1сйе1 Κ.Η. 1. Атег. С11ст. 8ос. 74, 3652 (1952)), растворенной в 4 мл пиридина. Реакционный раствор оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли диэтиловый эфир для образования осадка, который собирали центрифугированием. Данное твердое вещество растворяли в метаноле и оставляли стоять в течение 2 дней. Мелкий осадок собирали центрифугированием, и целевое соединение очищали с помощью офВЭЖХ (буфер А: 5% ацетонитрил, 95% вода, 0,05% ТФУ; буфер Б: 95% ацетонитрил, 5% вода, 0,05% ТФУ). Получали 1,1 мг (1,73 мкмоля) требуемого соединения. Продукт идентифицировали с помощью 'Н-ЯМР и масс-спектрометрии, чистоту оценивали с помощью офВЭЖХ.
Пример 12. Синтез дополнительных биснафталинсульфоновых кислот
Следующие дополнительные соединения, приведенные в табл. 9, получали с использованием методик, описанных в примерах 1-3.
О О
Таблица 9
Соед. | К1 | к2 | к3 |
92 | Ν-метил- (б-сульфонафтил)амино | н | Ν-метил- (б-сульфонафтил)амино |
93 | Ν-метил- (б-сульфонафтил)амино | 3-хлорбензоил | Ν-метил(б-сульфонафтил)амино |
Названия по номенклатуре ИЮПАК соединений, приведенных выше в табл. 9, перечислены ниже в табл. 10. Названия по номенклатуре ИЮПАК получены с использованием программного обеспечения СИепиЩу 4Ό Ога\у от ΟκιηΙηηοναΙίοη Зой^аге, 1пс.
Таблица 10
Соед. | Название по номенклатуре ИЮПАК |
92 | 5-({3-амино-5-[М-метил-М-(6-сульфонафтил)карбамоилЗфенил}-М- метилкарбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота |
93 | 5-({5-[(3-хлорфенил)карбониламино]-3-[Ы-метил-1Ч-(6сульфонафтил)карбамоил]фенил}-Цметилкарбониламино)нафталин-2-сульфоновая кислота |
Пример 13. Исследование аутофосфорилирования 32Р-цитоплазматического киназного домена (СКО)
Полный β-киназный домен человеческого рецептора инсулина (СКО) экспрессировали в бакуловирусе и очищали от него. СКО (4,0 мкг/мл) в растворе, состоящем из 50 мМ трис-НС1, 2 мМ МпС12, 10 мМ МдС12 (конечный объем 50 мкл), объединяли с 50 мкмолями АТФ и 5 мкКи 32Р-АТФ (3000 Ки/ммоль). Исследуемое соединение или наполнитель (ДМСО) прибавляли до конечной концентрации ДМСО, составляющей 1%. Смесь инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращали добавлением 10 мкл 200 мМ ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусной кислоты). Отбирали 30 мкл объема, смешивали с 5 мкл 6Х обработочного буфера ЬаеттеН с додецилсульфатом натрия (8Ώ8) и нагревали до 94°С в течение 5 мин. Затем аликвоту 20 мкл прогоняли в 808-РАСЕ (в электрофорезе на полиакриламидном геле с 8Ό8). Радиоактивность, включенную в полосу СКО, определяли количественно проявлением геля на фосфор или счетом вырезанных полос в сцинтилляционной камере.
Результаты данного исследования приведены в табл. 11. Эффективность соединения в усилении фосфорилирования выражали в процентах от уровня наполнителя.
- 29 006704
Таблица 11
Со ед. |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
17 |
18 |
19 |
20 |
21 |
22 |
23 |
24 |
25 |
26 |
27 |
28 |
29 |
30 |
31 |
32 |
33 |
34 |
35 |
36 |
37 |
38 |
39 |
40 |
41 |
42 |
43 |
Активность(% от контроля) |
93,3 |
130,5 |
125,3 |
123,1 |
94 |
88,6 |
83,7 |
81,7 |
88,2 |
99,9 |
92,7 |
95,3 |
99 |
84,9 |
104,3 |
75,9 |
86,8 |
89,6 |
83,7 |
91,4 |
161,2 |
84,6 |
75,6 |
84,1 |
159,2 |
109,9 |
122,5 |
119,5 |
105,9 |
123,2 |
113,2 |
84,7 |
96,9 |
130,7 |
136,6 |
116,7 |
124,2 |
- 30 006704
44 |
48 |
49 |
50 |
51 |
52 |
53 |
54 |
55 |
56 |
57 |
58 |
59 |
60 |
61 |
62 |
63 |
64 |
65 |
66 |
124,8 |
114,2 |
109,3 |
123,8 |
133,0 |
111,1 |
105,7 |
46,5 |
121,6 |
102,4 |
109,6 |
106,4 |
120,4 |
97,5 |
114,6 |
102,8 |
94,4 |
58,3 |
85,9 |
115,5 |
Пример 14. Активность транспорта глюкозы
Фибробласты линии 3Т3 Ь1 (АТСС, Американская коллекция культур тканей) выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ) с 10% эмбриональной бычьей сывороткой (ЕВ8, среда). Клетки помещали в 24-луночные планшеты при плотности 3х104 клеток/лунку. Через два дня после того, как слияние было достигнуто, клетки обрабатывали в течение 3 дней с 0,5 мМ изобутилметилксантином (ГВМХ), 1 мкМ дексаметазоном с добавлением 1,7 мкМ инсулина. Затем клетки переносили в среду с 1,7 мкМ инсулином еще на 2 дня. Клетки поддерживали в среде в течение дополнительных 4 дней. В конце клетки, испытывающие недостаток в среде в течение ночи, находились в 0,1% бычьем сывороточном альбумине (В8А) в ΌΜΕΜ.
На следующий день культуральную среду заменяли на среду, содержащую 150 мМ №С1, 1,7 мМ КС1, 0,9 мМ СаС12, 1,47 мМ К2НРО4 (рН 7,4), к которой прибавляли или экспериментальные соединения, или их носитель (ДМСО). Инсулин или его носитель (0,01% В8А) разбавляли в буфере для анализа (содержащем исследуемое соединение или носитель, соответственно) до конечной концентрации 5,6 нМ. После инкубации в течение 30 мин при 37°С прибавляли 14С-2-дезокси-О-глюкозу и продолжали инкубацию в течение дополнительных 30 мин при 37°С. Затем клетки трижды промывали охлажденной льдом смесью ЗФР/20 мМ глюкоза и лизолем в 250 мкл лизисного буфера [50 мМ НЕРЕ8 (Ν-2гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота) рН 7,6, 1% тритон Х-100] в течение 30 мин при комнатной температуре. Радиоактивность лизата оценивали количественно с помощью счета в сцинтилляционной камере.
Однажды транспортированная в клетку 14С-2-дезокси-О-глюкоза не высвобождается из нее. Следовательно, глюкозный транспорт пропорционален количеству радиоактивности лизата. Концентрация соединения, необходимая для того, чтобы обеспечить повышение транспорта глюкозы, величина которого больше суммы стандартного отклонения контрольного носителя и самого большого стандартного отклонения исследуемого образца (обычно 150% от контрольного носителя), была обозначена как ЕС (эффективная концентрация).
Результаты исследования активности транспорта глюкозы приведены ниже в табл. 12.
- 31 006704
Таблица 12
Соед. |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
13 |
15 |
16 |
17 |
18 |
19 |
21 |
22 |
23 |
39 |
40 |
83 |
45 |
ЕСзо (мкМ) |
>250 |
3 |
10 |
20 |
20 |
200 |
240 |
20 |
>250 |
>250 |
150 |
>250 |
200 |
>250 |
100 |
>250 |
90 |
9 |
Пример 15. Определение уровня глюкозы в крови у мышей линии бЬ/бЬ
В исследовании влияния соединений на уровни глюкозы в крови использовали мышей-самцов линии бЬ/бЬ в возрасте 7-9 недель (1аскеоп ЬаЬогаЮпех Ваг НагЬог, Мате). Животных содержали при свето-темновом цикле 12 ч/12 ч, начинали эксперимент сразу после темного периода (7 ч утра). В это время убирали корм и возвращали его после того, как было проведено последнее измерение глюкозы в крови.
Инсулин (0,5 ед./мл, Нити1т Я, Са1а1од Ш-201, Ы11у. !пб1апаро118, !пб1апа) готовили разведением 1:200 100 ед./мл исходного инсулина с ЗФР (физиологическим раствором с фосфатным буфером, С1Ьсо, ВЯЬ). Соединения подготавливали в носителе, состоящем или из ЗФР, или 20% ДМСО в ЗФР.
Для каждого условия обработки использовали 5-10 животных (средняя масса 40-50 г). Животным с помощью инъекции вводили подкожно или 0,01 ед. инсулина в ЗФР, затем 0,1 мл соединения, или его носитель внутрибрюшинно. Образцы крови брали из хвостовой вены через 0, 15, 30 мин, 1, 2 и 4 ч после введения препарата или носителя. Измерения глюкозы проводили с помощью глюкометра и глюкозных полосок (Вауег). Полученные данные приведены на фиг. 1 и 2.
Фиг. 1 показывает влияние соединений 8 в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей линии бЬ/бЬ. Уровни глюкозы в крови показаны в различные временные точки после инъекций или с инсулином в физиологическом растворе с фосфатным буфером (ЗФР), или с соединением 8 и инсулином в ЗФР. Уровни глюкозы в крови выражены в процентах от значений в нулевое время.
Фиг. 2 показывает влияние соединения 10 в комбинации с инсулином на уровни глюкозы в крови у мышей линии бЬ/бЬ. Уровни глюкозы в крови в различные временные точки показаны после инъекции мышам бЬ/бЬ соединения 10, его носителя (ДМСО) и инсулина в ЗФР. Для сравнения показаны также уровни глюкозы в крови в различные временные точки после инъекций или инсулина в ЗФР или ЗФР и ДМСО.
Пример 16. Влияние на клетки 3Т3-НГЯ
Клетки линии 3Т3-НГЯ выращивали в ЭМЕМ с 10% РВ8 в 6-луночных чашках. После достижения 90% слияния клетки выдерживали при недостатке сыворотки с 0,1% В8А в ЭМЕМ в течение 16 ч. Клетки стимулировали с 3,2, 10, 32, 56 и 100 мкМ соединения в присутствии или в отсутствие 2,5 нМ инсулина в течение 15 мин при 37°С. Клетки растворяли в лизисном буфере, и 20 мкг общего клеточного лизата от каждого образца разделяли в 8% 8Э8-РАСЕ, переносили на мембрану ЬптоЬПоп-Р и исследовали с антифосфотирозиновым антителом. Полосы β-субъединицы рецептора инсулина и белка ГЯ8-1 идентифицировали и оценивали количественно с использованием прибора РЬоерЬоптадег (фирмы Мо1еси1аг Эупатке) и авторадиограммы, показанной на фиг. 3.
Пример 17. Приготовление пероральной фармацевтической композиции - твердой лекарственной формы
Фармацевтическая композиция для перорального введения может быть приготовлена смешиванием следующих веществ:
- 32 006704 % мас./мас.
Соединение по изобретению10
Стеарат магния0,5
Крахмал2,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза1,0
Микрокристаллическая целлюлоза86,5
Смесь может быть спрессована в таблетки или помещена в жесткие желатиновые капсулы.
Таблетки могут иметь покрытие при нанесении суспензии пленкообразующего вещества (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), пигмента (например, диоксида титана), пластификатора (например, диэтилфталата) и высушивании пленки путем упаривания растворителя. Пленочное покрытие может составлять 2,0-6,0% от массы таблетки, предпочтительно примерно 3,0%.
Пример 18. Приготовление пероральной фармацевтической композиции - капсулы
Фармацевтическая композиция соединения по изобретению, применимая для перорального введения, может быть приготовлена путем смешивания следующих веществ:
% мас./мас.
Соединение по изобретению 20
Полиэтиленгликоль 80
Лекарственное соединение диспергируют или растворяют в жидком носителе с добавлением загущающего агента, если необходимо. Затем смесь заключают в мягкую желатиновую капсулу с помощью подходящего способа.
Пример 19. Фармацевтическая композиция для парентерального введения
Фармацевтическая композиция для парентерального введения может быть приготовлена смешиванием следующих веществ:
Предпочтительный уровень
Соединение по изобретению 1,0%
Физиологический раствор 99,0%
Раствор стерилизуют и запаивают в стерильные емкости. Все документы, цитированные в приведенном выше описании, включены в изобретение в виде ссылок. Для специалистов будут очевидными различные модификации и варианты по настоящему изобретению, без отхода от объема и сущности изобретения. Несмотря на то, что в описании изобретения приведены специфические предпочтительные варианты его воплощения, следует понимать, что изобретение, как оно заявлено, не должно незаконно ограничиваться такими специфическими вариантами воплощения. В действительности, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые очевидны для специалистов в этой области техники, охвачены объемом следующих пунктов формулы изобретения.
Claims (12)
- где К1 означает -С(О)К4 5 -ЗО2К4 или -С(О)^ЧНК4;К3, каждый независимо, означает ОН, -ЗО2ОН, -ЗО2^ЧН2, -С(О)ОН или тетразолил;К4 выбирают из группы, включающей С1-С6алкил (необязательно замещенный одним или двумя карбонильными аминогруппами), фенилами (необязательно замещенными одним галогеном, С1С6алкилом или С1-С6алкоокси), фенилокси (необязательно замещенным одним галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси), нафтил или нафтилокси, фенил или нафтил (каждый необязательно замещенный 1-3 галогенами, гидрокси, С1-С6алкилами, С1-С6акилокси, нитро, карбокси, серой или амино) или фуранил, пиридинил, хиноксалин или бензо [Ь] фуранил (каждый независимо замещенный одним галогеном, гидрокси, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, нитро, карбокси, серой или амино);К7, каждый независимо друг от друга, означает водород или С1-С6алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1, гдеК3 означает -ЗО2ОН, -С(О)ОН или тетразолил иК7 означает водород.
- 3. Соединение по п.2, где каждый К3 означает -ЗО2ОН.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 означает -С(О)К4.
- 5. Соединение по п.5, где К4 означает фенил (необязательно замещенный 1-3 галогенами, гидрокси,- 33 006704С1-Сбалкилами, С1-Сбалкоокси, нитро, карбокси, серами или амино).
- 6. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из 5-({3-[(4-метилфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбонил- амино)нафталин-2-сульфоновой кислоты,5-({-3-[(4-метоксифенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты,5-({3-[(3-хлорфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты,5-({3-[(3-нитро-4-метилфенил)карбониламино]-5-[Ы-(6-сульфонафтил)карбамоил]фенил}карбониламино)нафталин-2-сульфоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
- 7. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 означает -8О2К4.
- 8. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 означает -С(О)ННК4.
- 9. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9 для лечения гипергликемии, диабета типа I и диабета типа II.
- 11. Способ лечения гипергликемии, диабета типа I и диабета типа II, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или композиции по п.9.
- 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии, диабета типа I и диабета типа II.- 34 006704
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14644499P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
PCT/US2000/020909 WO2001012591A1 (en) | 1999-07-29 | 2000-07-28 | Novel naphthylsulfonic acids and related compounds as glucose uptake agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200095A1 EA200200095A1 (ru) | 2002-06-27 |
EA006704B1 true EA006704B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=22517390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200095A EA006704B1 (ru) | 1999-07-29 | 2000-07-28 | Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6653321B1 (ru) |
EP (1) | EP1200396A1 (ru) |
JP (1) | JP2003507361A (ru) |
KR (1) | KR100639544B1 (ru) |
CN (1) | CN1282641C (ru) |
AR (1) | AR031524A1 (ru) |
AU (1) | AU773828B2 (ru) |
BR (1) | BR0012836A (ru) |
CA (1) | CA2377668C (ru) |
CZ (1) | CZ2002234A3 (ru) |
EA (1) | EA006704B1 (ru) |
FR (2) | FR2796942B1 (ru) |
HK (1) | HK1046268B (ru) |
HU (1) | HUP0202168A3 (ru) |
IL (2) | IL147032A0 (ru) |
IT (1) | ITTO20000745A1 (ru) |
MX (1) | MXPA02001023A (ru) |
NO (1) | NO20020425L (ru) |
NZ (1) | NZ516249A (ru) |
PL (1) | PL353359A1 (ru) |
TR (1) | TR200200250T2 (ru) |
TW (1) | TWI256384B (ru) |
UA (1) | UA74555C2 (ru) |
WO (1) | WO2001012591A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200200128B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6600069B2 (en) | 2000-09-07 | 2003-07-29 | Telik, Inc. | Benzene tricarboxylic acid derivatives as insulin receptor activators |
US6528037B2 (en) | 2000-10-11 | 2003-03-04 | Telik, Inc. | Method for determining whether a compound is an insulin receptor kinase activator |
EP2635559A2 (en) * | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Neurotune AG | Neurotrypsin inhibitors |
CN106749002A (zh) * | 2015-02-12 | 2017-05-31 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途 |
CN104892505A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-09-09 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途 |
CN104557695A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-04-29 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途 |
CN106800532A (zh) * | 2015-02-12 | 2017-06-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途 |
CN104592113A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-05-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途 |
CN104557698A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-04-29 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途 |
CN104592112A (zh) * | 2015-02-12 | 2015-05-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH488212A (de) | 1967-09-01 | 1970-03-31 | Ciba Geigy | Photographisches Material |
CA987310A (en) | 1971-04-07 | 1976-04-13 | Ciba-Geigy Ag | Azo dyestuffs, their manufacture and use |
US4118232A (en) | 1971-04-07 | 1978-10-03 | Ciba-Geigy Ag | Photographic material containing sulphonic acid group containing disazo dyestuffs |
US4051176A (en) * | 1976-05-10 | 1977-09-27 | American Cyanamid Company | Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds |
US4129591A (en) | 1976-10-27 | 1978-12-12 | American Cyanamid Company | Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts |
US4102917A (en) * | 1977-06-01 | 1978-07-25 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl naphthalenesulfonic acids |
US4132730A (en) * | 1977-07-29 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Ureylene naphthalene sulfonic acids |
US4120891A (en) | 1977-07-01 | 1978-10-17 | American Cyanamid Company | Ureylene naphthalene sulfonic acids |
US4229371A (en) * | 1977-07-29 | 1980-10-21 | American Cyanamid Company | Ureylene naphthalene sulfonic acid intermediates |
AU2226092A (en) | 1991-06-14 | 1993-01-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Azo-dye derivatives exhibiting anti-hiv activity |
US5589510A (en) | 1994-06-02 | 1996-12-31 | Fuji Immunopharmaceuticals Corp. | Method for inhibiting retroviral infection by administering a naphthalenesulfonic acid compound |
DE19521589A1 (de) | 1995-06-14 | 1996-12-19 | Bayer Ag | Polyfunktionelle Azoreaktivfarbstoffe |
DE69830301T2 (de) | 1997-01-15 | 2006-02-02 | Telik Inc., South San Francisco | Modulatoren von insulinrezeptor-aktivität |
-
2000
- 2000-07-28 HU HU0202168A patent/HUP0202168A3/hu unknown
- 2000-07-28 PL PL00353359A patent/PL353359A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 KR KR1020027001279A patent/KR100639544B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 WO PCT/US2000/020909 patent/WO2001012591A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-28 UA UA2002021548A patent/UA74555C2/uk unknown
- 2000-07-28 US US09/628,206 patent/US6653321B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 AU AU65066/00A patent/AU773828B2/en not_active Ceased
- 2000-07-28 IL IL14703200A patent/IL147032A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-28 MX MXPA02001023A patent/MXPA02001023A/es active IP Right Grant
- 2000-07-28 NZ NZ516249A patent/NZ516249A/xx unknown
- 2000-07-28 EA EA200200095A patent/EA006704B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 CA CA002377668A patent/CA2377668C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 CZ CZ2002234A patent/CZ2002234A3/cs unknown
- 2000-07-28 EP EP00952351A patent/EP1200396A1/en not_active Withdrawn
- 2000-07-28 IT IT2000TO000745A patent/ITTO20000745A1/it unknown
- 2000-07-28 JP JP2001516892A patent/JP2003507361A/ja not_active Withdrawn
- 2000-07-28 CN CNB008109060A patent/CN1282641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 FR FR0009979A patent/FR2796942B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 AR ARP000103918A patent/AR031524A1/es unknown
- 2000-07-28 TR TR2002/00250T patent/TR200200250T2/xx unknown
- 2000-07-28 BR BR0012836-8A patent/BR0012836A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-28 TW TW089115112A patent/TWI256384B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-11 IL IL147032A patent/IL147032A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 ZA ZA200200128A patent/ZA200200128B/xx unknown
- 2002-01-28 NO NO20020425A patent/NO20020425L/no unknown
- 2002-10-24 HK HK02107735.3A patent/HK1046268B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 FR FR0214025A patent/FR2830531B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5178526B2 (ja) | 化合物、組成物および方法 | |
EP4074703B1 (en) | Pyridinyl-(aza)indolsulfonamides | |
JP5301284B2 (ja) | 特定の化学物質、組成物および方法 | |
US6458998B1 (en) | Naphthalene ureas as glucose uptake enhancers | |
JP2000511883A (ja) | ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター | |
JP2012097093A (ja) | 心疾患を治療するための置換尿素誘導体 | |
JP7404616B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用 | |
CN115304583B (zh) | 靶向抑制clk2的5-吡啶-1h-吲唑类化合物及其应用 | |
EA006704B1 (ru) | Нафтилсульфоновые кислоты и родственные соединения в качестве агонистов поглощения глюкозы | |
EP4361141A1 (en) | Protein degradation agent | |
BR112014019402B1 (pt) | Composto 2-aril-benzofuran-7-carboxamida, ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo e método para a preparação do composto | |
WO2018219204A1 (zh) | 一类新型苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 | |
WO2017148417A1 (zh) | 一种2,3-环氧丁二酰衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110305125B (zh) | 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
EP2551262A1 (en) | Glutamate derivatives or salts thereof | |
EP2554165A1 (en) | Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity | |
US6479548B2 (en) | Substituted stilbenes as glucose uptake enhancers | |
TW202140442A (zh) | Phd抑制劑化合物、組成物及使用方法 | |
TW202140443A (zh) | Phd抑制劑化合物、組成物及使用方法 | |
EP1315695B1 (en) | Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators | |
CN115536638B (zh) | 一种三氮唑类化合物及其应用 | |
TW202339760A (zh) | 用於預防或治療心臟衰竭(hf)之組合物 | |
JP4324687B2 (ja) | 2−(3−ニトロベンゾイル)安息香酸誘導体を有効成分とする医薬 | |
EA040041B1 (ru) | Сульфонамиды в качестве агонистов gpr40 и gpr120 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |